HUP0400691A2

HUP0400691A2 - Pirimidinamin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, mint angiogenézis modulátorok

Info

Publication number: HUP0400691A2
Application number: HU0400691A
Authority: HU
Inventors: Amogh Boloor; Mui Cheung; Ronda Davis; Philip Anthony Harris; Kevin Hinkle; Robert Anthony Mook; Jeffery Alan Stafford; James Marvin Veal
Original assignee: Glaxo Group Limited
Priority date: 2000-12-21
Filing date: 2001-12-19
Publication date: 2004-07-28
Also published as: US7262203B2; DK2311825T3; US8114885B2; US7858626B2; ATE430742T1; BE2010C030I2; NO2010020I2; CY2010014I2; EP2311825A1; MXPA03005696A; LU91710I2; AU2002246723B2; ES2556946T3; US20100105712A1; WO2002059110A1; NO20032831D0; NO2022001I1; FR10C0037I2; KR20040011448A; KR100847169B1

Abstract

A találmány tárgyát a (I), (II), (III) és (IV) általános képletűpirimidinszármazékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyászatikészítmények képezik; a találmány szerinti vegyületek és készítményekeredményesen alkalmazhatók VEGFR2 inhibitorként. A találmány tárgyáhoztartozik a fent említett vegyületek alkalmazása is gyógyászatikészítmények előállítására. Az (I)-(IV) általános képletűvegyületekben a szubsztituensek jelentése igen sokféle lehet, ígypéldául D jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, aholX1 jelentése hidrogénatom, alkil-, halogénalkil- vagyhidroxialkilcsoport; X2 jelentése hidrogénatom, alkil-, halogénalkil-,-C(O)R1 vagy aralkilcsoport; X3 jelentése hidrogénatom vagyhalogénatom, X4 jelentése hidrogénatom, alkil-, halogénalkil-,heteroaralkil-, cianoalkil-, -(CH2)pC=CH(CH2)tH, -(CH2)pC<C(CH2)tHvagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, p értéke 1, 2 vagy 3, t értéke0 vagy 1, W jelentése N vagy C-R, ahol R jelentése hidrogénatom,halogénatom vagy cianocsoport; Q1 jelentése hidrogénatom, halogénatom,1-2 szénatomos halogénalkil-, 1-2 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomosalkoxi- vagy 1-2 szénatomos halogénalkoxi-csoport, Q2 jelentése A1vagy A2; Q3 jelentése A1, amennyiben Q2 jelentése A2 és Q3 jelentéseA2, amennyiben Q2 jelentése A1; ahol A1 jelentése hidrogénatom,halogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos halogénalkil-, -OR'és A2 jelentése -(Z)m-(Z1)-(Z2)- csoport, ahol Z jelentése CH2 és mértéke 0, 1, 2 vagy 3 vagy Z jelentése -NR2 és m értéke 0 vagy 1 vagyZ jelentése oxigénatom és m értéke 0 vagy 1 vagy Z jelentése CH2NR2 ésm értéke 0 vagy l; Z1 jelentése S(O)2, S(O) vagy C(O) és Z2 jelentésealkil-, -NR3R4, aril-, arilamino-, aralkil-, aralkoxi- vagyheteroarilcsoport, R1 jelentése alkilcsoport; R2, R3 és R4 jelentéseegymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, cikloalkil-, -S(O)2R5 vagy-C(O)R5 csoport; R5 jelentése alkil- vagy cikloalkilcsoport. Ó

Description

^ ^P04 °⁶⁹’ KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY.........

Pirimid inam in-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, mint angiogenézis modulátorok

A találmány tárgyát pirimidin-származékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények képezik; a találmány tárgyához tartozik a vegyületek alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására, valamint a készítmények előállítására szolgáló eljárás is. A találmány szerinti pirimidin-származékok eredményesen alkalmazhatók nem megfelelő vagy rendellenes angiogenézissel kapcsolatos betegségek kezelésére.

Az angiogenézis (érképződés) új vérerek kifejlődését jelenti a meglévő érhálózatból. Az érképződésnél az alábbiak játszanak szerepet: (i) a belhámsejtek aktiválása; (ii) fokozott érpermeabilitás; (iii) az alap membrán ezt követő feloldódása és a plazma komponensek kilépése, ami ideiglenes, fibringélből álló extracelluláris mátrix képződéséhez vezet; (iv) a belhámsejtek burjánzása és mobilizálódása; (v) a mobilizált belhámsejtek újraszerveződése működőképes kapillárisok képzésére; (vi) hajszálérkacs képződése; (vii) a membrán alapzat lerakódása, valamint perivaszkuláris sejtek felszaporodása az újonnan képződött sejtek kialakítására. A normális érképződés a szövet növekedés során jelentkező folyamat, kezdve az embrionális fejlődéstől egészen az érett korig, majd a felnőtt korban a viszonylagos nyugalom időszaka áll be. Normális érképződés aktiválódik a sejtgyógyulás folyamata alatt is, valamint a női reproduktív ciklus bizonyos szakaszaiban. A nem megfelelő vagy patológiás érképződést összefüggésbe hozták néhány betegséggel, ideértve a különböző recehártya betegségeket, iskémiás betegséget, ateroszklerózist, krónikus gyulladásos rendellenességeket és a rák betegségeket. Az érképződés szerepét a különböző betegségeknél a szakirodalomban részletesen ismertették [például Fan és munkatársai: Trends in Pharmacol Sci., 16, 54Aktaszámunk: 99021-5194G-SBE

-66; Shawver és munkatársai: DDT 2. kötet, 2. szám, 1997. február; Folkmann, Nature Medicine, 1, 27-31 (1995)]

A rákos megbetegedéseknél megállapították, hogy a szilárd tumorok növekedése függ az érképződéstől. A leukémiás állapotok elő5 rehaladásánál, valamint a rosszindulatú hasvízkórral kapcsolatos folyadék összegyülemlésénél és a mellhártya izzadmány kialakulásánál szintén pro-angiogén faktorok játszanak szerepet [lásd: Folkmann, J., J. Nat'l. Cancer Inst., 82, 4-6 (1990)]. Következésképpen a pro angiogén útvonal megcélzásával egy általánosan követett stratégiát 10 választunk, amelynek segítségével ezideig ki nem elégített szükségletekre új gyógyászati készítmények dolgozhatók ki.

Az angiogenézis folyamatának középpontjában az érbelhám növekedési faktor (VEGF) és ennek receptorai állnak, ezeket érbelhám növekedési faktor receptoroknak (VEGFR-k) nevezik. A VEGF és 15 VEGFR-ek lényeges szerepet játszanak a szilárd daganatok érképzésében a haematopoietikus (vérképzéssel kapcsolatos) rákos betegségek előrehaladásában, és az ér permeabilitás modulálásában; ezen folyamatok tanulmányozására a szakemberek nagy figyelmet szentelnek. A VEGF egy polipeptid, amit nem megfelelő vagy patológiás érkép20 ződéssel hoznak összefüggésbe [Pinedo, Η. M. és munkatársai: The Oncologist, 5, 9001, 2000. április 1-2], A VEGFR-ek fehérje tirozin kinázok (PTK-k), amelyek a fehérjékben lévő speciális tirozin csoportok foszforilezését katalizálják, amely fehérjék részt vesznek a sejtszaporodás, differenciálódás és túlélés szabályozásában [Wilks, 25 A. F., Progress in Growth Factor Research, 2, 97-111 (1990); S. A. Courtneidge, Dev. Suppl., 57-64. oldal (1993); Cooper, J. A., Semin. Cell. Biol., 5(6), 377-387 (1994); Paulson R. F., Semin. Immunol., 7(4), 267-277 (1995); Chan, A. C., Curr. Opin. Immunol., 8(3), 394-401 (1996)].

A VEGF vonatkozásában három PTK receptort azonosítottak: VEGFR1 (Flt-1); VEGFR2 (Flk-1 és KDR), valamint a VEGFR3

- 3 (Flt-4) receptort. Ezen receptorok részt vesznek az érképződésben, valamint a jelátvitelben [Mustonen, T. és munkatársai: J. Cell. Bioi., 129, 895-898 (1995); Ferrara és Davis-Smyth, Endocrine Reviews, 18(1), 4-25 (1997); McMahon, G., The Oncologist, 5, 90001, 2000. 5 április 3-10. ] .

Különösen nagy érdeklődésre tarthat számot a VEGFR2, ami elsősorban a belhámsejtekben expresszálódó transz-membrán PTK receptor. A VEGF által történő VEGFR2 aktiválása kritikus lépést képez a jelátviteli útvonalon, ami daganat érképződést indít el. A VEGF 10 expresszálás lényeges a daganatos sejtek kialakulásánál, és fel is fokozódhat némely stimulusra adott válaszként. Ezen stimulusokhoz tartozik a hipoxia, ahol a VEGF expresszálódás felszabályozódik mind a daganatos, mind az ezt körülvevő gazda szövetekben. A VEGF ligandum oly módon aktiválja a VEGFR2-t, hogy az extracelluláris 15 VEGF kötés helyhez kapcsolódik. Ez a VEGFR-ek receptor dimerizációjához és a VEGFR2 intracelluláris kináz doménjében a tirozincsoport autofoszforilezéséhez vezet. A kináz dómén oly módon működik, hogy az ATP-ről egy foszfátcsoportot a tirozin maradékra visz át, így kötés helyeket létesít a jeladó fehérjék számára a VEGFR20 -2-től lefelé, ami végső soron érképződést indít el [Ferrara és Davis-Smyth, Endocrine Reviews, 18(1), 4-25 (1997); McMahon, G., The Oncologist, 5. kötet, 90001, 3-10, 2000. április].

Következésképpen a VEGFR2 kináz dómén antagonizálásával blokkolható lenne a tirozincsoport foszforilezése, és ez megszakít25 hatja az érképződés kialakulását. Különösen a VEGFR2 kináz dómén ATP kötés helyének a gátlása megakadályozhatja az ATP kötést, és a tirozin csoport foszforilezését. A VEGFR2-vel kapcsolatos ezen pro-angiogenézis jelátvitel útvonal félbeszakítása ezért gátolhatja a daganatoknál az érképződést, és így hatásos kezelési módszert biztosít30 hat rákos betegségek vagy a nem megfelelő érképződéssel kapcsolatos egyéb rendellenességek esetében.

- 4 Jelen találmány feltalálói új pirimidin-származékokat állítottak elő, amelyek gátolják a VEGFR-2 kináz aktivitást. Ezen pirimidin-származékok eredményesen alkalmazhatók a rákos betegségek, valamint a nem megfelelő érképzéssel összefüggésben álló rendellenességek kezelésére.

A találmány rövid ismertetése

A találmány egyik megoldását képezik az (I) általános képletü vegyületek vagy ezek sói, szolvátjai vagy fiziológiailag működőképes származékai, ahol a képletben

D jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletü csoport, ahol

Xi jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos halogénalkil- vagy 1-4 szénatomos hidroxialkilcsoport;

X2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos halogénalkil-, -C(0)R¹ vagy aralkilcsoport;

X3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

X₄ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos halogénalkil-, heteroaralkil-, cianoalkil-, -(CH₂)_pC=CH(CH₂)_tH, -(CH₂)_pC=C(CH₂)_tH vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, p értéke 1, 2 vagy 3, t értéke 0 vagy 1,

W jelentése N vagy C-R, ahol R jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy cianocsoport;

Qi jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-2 szénatomos halogénalkil-, 1-2 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos alkoxi- vagy 1-2 szénatomos halogénalkoxi-csoport,

Q₂ jelentése A¹ vagy A²;

Q₃ jelentése A¹, amennyiben Q2 jelentése A² és Q3 jelentése A², amennyiben Q₂ jelentése A¹;

ahol

A¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos halogénalkil-, -OR¹ és

- 5 A jelentése -(Z)_m-(Z )-(Z²)- általános képletű csoport, ahol Z jelentése CH₂ és m értéke 0, 1, 2 vagy 3 vagy Z jelentése -NR² és m értéke 0 vagy 1 vagy Z jelentése oxigénatom és m értéke 0 vagy 1 vagy

Z jelentése -CH₂NR² és m értéke 0 vagy 1;

Z¹ jelentése S(O)₂, S(O) vagy C(O) és

Z² jelentése 1-4 szénatomos alkil-, -NR³R⁴, aril-, arilamino-, aralkil-, aralkoxi- vagy heteroarilcsoport,

R¹ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R², R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szén- atomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, -S(O)₂R⁵ vagy -C(O)R⁵ általános képletű csoport;

R⁵ jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; továbbá amennyiben Z jelentése oxigénatom, úgy Z¹ jelentése S(O)₂ és amenynyiben D jelentése (a) általános képletű csoport, úgy X₂ jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos halogénalkil-, -C(O)R’ vagy aralkilcsoport.

A találmány egy másik megoldását képezik a (II) általános kép20 letű vegyületek vagy ezek sója, szolvátja vagy fiziológiailag működőképes származéka, ahol a képletben

X₂ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos 25 halogénalkil-, -CÍOjR¹ vagy aralkilcsoport;

X3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

X₄ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos halogénalkil-, heteroaralkil-, cianoalkil-, -(CH₂)_pC=CH(CH₂)_tH, -(CH₂)_pCsC(CH₂)tH vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 30 p értéke 1, 2 vagy 3, t értéke 0 vagy 1,

- 6 W jelentése N vagy C-R, ahol R jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy cianocsoport;

Qz jelentése A¹ vagy A²;

Q₃ jelentése A¹, amennyiben Q2 jelentése A² és X3 jelentése A², amennyiben Q₂ jelentése A¹;

ahol

A jelentése -(Z)_m-(Z¹)-(Z²)- általános képletű csoport, ahol

Z jelentése CH₂ és m értéke 0, 1, 2 vagy 3 vagy

Z jelentése -NR² és m értéke 0 vagy 1 vagy

Z jelentése oxigénatom és m értéke 0 vagy 1 vagy

Z jelentése -CH₂NR² és m értéke 0 vagy 1;

Z¹ jelentése S(O)₂, S(O) vagy C(O) és

R¹ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R², R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, -S(O)₂R⁵ vagy -C(O)R⁵ általános képletű csoport;

R⁵ jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; és amennyiben Z jelentése oxigénatom, úgy Z¹ jelentése S(O)₂ képletű csoport.

A találmány harmadik megoldását képezik a (III) általános képletű vegyületek vagy ezek sója, szolvátja vagy fiziológiailag működőképes származéka, ahol a képletben

- 7 X₂ jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos halogénalkilvagy C(O)R^J általános képletű csoport;

X₃ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

Q₂ jelentése A¹ vagy A²;

ahol

A² jelentése -(Z)n,-(Z*)-(Z²)- általános képletű csoport, ahol

Z jelentése CH₂ és m értéke 0, 1, 2 vagy 3 vagy

Z jelentése -NR² és m értéke 0 vagy 1 vagy

Z jelentése oxigénatom és m értéke 0 vagy 1 vagy

Z jelentése -CH₂NR² általános képletű csoport és m értéke 0 vagy 1;

Z¹ jelentése S(O)₂, S(O) vagy C(O) és

R¹ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

- 8 R jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; továbbá amennyiben Z jelentése oxigénatom, úgy Z¹ jelentése S(O)₂ általános képletű csoport.

A találmány negyedik megoldását képezik a (IV) általános képletű vegyületek vagy ezek sói, szolvátjai vagy fiziológiailag működőképes származékai, ahol a képletben

X₂ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos halogénalkil-, -C(O)R általános képletű csoport vagy aralkilcsoport;

X3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

X₄ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos halogénalkil-, heteroaralkil-, cianoalkil-, -(CH₂)_pC=CH(CH₂)_tH, -(CH₂)_pCsC(CH₂)_tH vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, p értéke 1, 2 vagy 3, t értéke 0 vagy 1,

W jelentése N vagy C-R, ahol R jelentése hidrogénatom, halo20 génatom vagy cianocsoport;

Q₂ jelentése A¹ vagy A²;

ahol

A¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos halogénalkil-, -OR¹ és $θ A jelentése -(Z)_m-(Z¹)-(Z²)- általános képletű csoport, ahol

Z jelentése CH₂ es m értéke 0, 1, 2 vagy 3 vagy

Z jelentése -NR² és m értéke 0 vagy 1 vagy

- 9 Z jelentése oxigénatom és m értéke 0 vagy 1 vagy

Z jelentése -CH₂NR² és m értéke 0 vagy 1;

Z¹ jelentése S(O)₂, S(O) vagy C(O) és

R¹ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; és amennyiben Z jelentése oxigénatom, úgy Z¹ jelentése S(O)₂ képletű csoport.

A találmány ötödik aspektusát képezik a gyógyászati készítmények, amelyek gyógyászatilag hatásos mennyiségben (I) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját, szolvátját vagy fiziológiailag funkciokepes származékát tartalmazzak egy vagy több gyógyászatilag megfelelő vivőanyag, hígítószer és segédanyag mellett.

A találmány hatodik aspektusát képezi eljárás olyan rendellenesség kezelésére emlősöknél, amely rendellenességet a nem megfelelő VEGFR2 aktivitás mediálja; ezen eljárás során az emlősnek gyógyászatilag hatásos mennyiségben (I) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját, szolvátját vagy fiziológiailag működőképes származékát adjuk.

A találmány hetedik aspektusát képezi az (I) általános képletű vegyületek vagy ezek sóinak, szolvátjainak vagy fiziológiailag működőképes származékainak alkalmazása gyógyászati kezelésre.

A találmány nyolcadik aspektusát képezi az (I) általános képletű vegyületek vagy ezek sóinak, szolvátjainak vagy fiziológiailag működőképes származékainak alkalmazása a nem megfelelő VEGFR2 aktivitás által médiáit rendellenességek kezelésére adható gyógyászati készítmények előállítására.

- 10 A találmány kilencedik aspektusát képezi egy eljárás emlősöknél olyan rendellenesség kezelésére, ahol a rendellenességet a nem megfelelő VEGFR2 aktivitás mediálja; az eljárás során a kezelt emlősnek gyógyászatilag hatásos mennyiségben (i) (I) általános képletű vegyü5 letet vagy ennek sóját, szolvátját vagy fiziológiailag működőképes származékát és (ii) a növekedési faktor receptor funkcióját gátló szert adunk.

A találmány tizedik aspektusát eljárás képezi olyan rendellenességek kezelésére emlősöknél, amely rendellenességre jellemző a nem 10 megfelelő érképződés; ezen eljárás során az emlősnek gyógyászatilag hatásos mennyiségben (I) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját, szolvátját vagy fiziológiailag működőképes származékát adjuk.

A találmány tizenegyedik aspektusát képezi egy eljárás rák betegség kezelésére emlősöknél; ahol a kezelés során az emlősnek gyó15 gyászatilag hatásos mennyiségben (I) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját, szolvátját vagy fiziológiailag működőképes származékát adjuk.

A találmány tizenkettedik megoldását képezi egy eljárás rák betegség kezelésére emlősöknél, ahol a kezelés során az emlősnek gyó20 gyászatilag hatásos mennyiségű (i) (I) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját, szolvátját vagy fiziológiailag működőképes származékát, továbbá (ii) legalább egy további rákellenes terápiás kezelést adunk.

A találmány részletes ismertetése ²⁵ A leírásban szereplő hatásos mennyiség egy gyógyszer vagy gyógyászati készítmény olyan mennyiségét jelenti, amely a kutató vagy klinikai orvos áltál elemi kívánt biológiai vagy gyógyászati hatást váltja ki egy szövetben, szervezetben állatnál vagy humán személynél. Ezen túlmenően a gyógyászatilag hatásos mennyiség kife- jezés bármely olyan mennyiséget jelent, ami azon személynél, aki nem kapott ilyen mennyiséget, egy betegség, rendellenesség vagy mellék

- 11 hatás jobb kezelését, gyógyulását, megelőzését vagy javulását vagy a betegség vagy rendellenesség előrehaladási sebességének csökkenését eredményezi. A kifejezés magában foglalja a normális fiziológiai funkciók fokozására elegendő hatásos mennyiséget is.

A leírásban szereplő rövid szénláncú kifejezés 1-6 szénatomos csoportra vonatkozik.

A leírásban szereplő alkil kifejezés egyenes vagy elágazó láncú 1-12 szénatomos szénhidrogén csoportot jelent, ami adott esetben szubsztituálva lehet rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkilszulfonil-, rövid szénláncú alkilszulfanil-, rövid szénláncú alkilszulfenil-, rövid szénláncú alkilszulfonil-, oxo-, merkapto-, adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált amino-, karboxi-, adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált karbamoil-; adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált aminoszulfonil-, nitro- vagy rövid szénláncú perfluoralkilcsoport közül választott csoporttal, ahol többszörös szubsztitúció is megengedett. Az alkil csoportokra példaként a korlátozás szándéka nélkül említjük meg az η-butil-, n-pentil-, izobutil- és izopropilcsoportot valamint hasonlókat.

A leírásban szereplő 1-4 szénatomos alkil kifejezés olyan fentiek szerint definiált alkilcsoportra vonatkozik, amely legalább egy, de legfeljebb 4 szénatomot tartalmaz. Az 1-4 szénatomos alkilcsoportokra a korlátozás szándéka nélkül példaként megemlítjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, izobutil- és n-butil-csoportot.

Fentiekhez hasonlóan az 1-2 szénatomos alkil valamint az 1-3 szénatomos alkil kifejezés olyan fentiek szerint definiált alkilcsoportra vonatkozik, amely legalább egy, de legfeljebb 2, illetőleg 3 szénatomot tartalmaz. A találmány szerinti megoldásnál eredményesen alkalmazható 1-2 szénatomos alkil- és 1-3 szénatomos alkilcsoportokra példaként említjük a metil-, etil-, n-propil- és izopropilcsoportot.

A leírásban szereplő alkilén kifejezés egyenes vagy elágazó láncú kétértékű, 1-10 szénatomos szénhidrogéncsoportra vonatkozik,

- 12 ami adott esetben szubsztituálva lehet rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkilszulfanil-, rövid szénláncú alkilszulfeml-, rövid szénláncú alkilszulfonil-, oxo-, hidroxil-, merkapto-, adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált amino-, 5 karboxi-, adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált karbamoil-, adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált aminoszulfonil-, nitro-, cianocsoport, halogénatom és rövid szénláncú perfluoralkilcsoport közül választott csoporttal, ahol a többszörös szubsztitúció is megengedett. Az alkilén csoportokra példaként a korlátozás szándéka nél10 kül megemlítjük a metilén-, etilén-, η-propilén-, n-butiléncsoportot és hasonlókat.

A leírásban szereplő 1-3 szénatomos alkilén és 1-4 szénatomos alkilén kifejezés olyan fentiek szerint definiált alkiléncsoportra vonatkozik, amely legalább egy, de legfeljebb három, illetőleg 4 szén15 atomot tartalmaz. Az 1-3 szénatomos alkilén kifejezésre példaként a korlátozás szándéka nélkül megemlítjük a metilén-, etilén- és n-propilén-csoportot.

A leírásban szereplő halogénatom vagy halo kifejezés fluoratomra (-F), klóratomra (-Cl), brómatomra (-Br) vagy jódatomra (-1) 20 vonatkozik.

A leírásban szereplő 1-4 szénatomos halogén-alkil kifejezés olyan egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogénre vonatkozik, amelyben legalább egy, de legfeljebb 4 szénatom van jelen, és ahol a csoport legalább egy, fentiek szerint definiált halogénatommal van szubsztituálva. A találmány szerinti megoldásnál eredményesen alkalmazható egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos halogén-alkil csoportokra példaként a korlátozás szándéka nélkül megemlítjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, izobutil- és n-butil-csoportot, amelyek egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal, így példá30 ul fluoratommal, klóratommal, brómatommal és jódatommal vannak szubsztituálva.

- 13 A fentiekhez hasonlóan az 1-2 szénatomos halogénalkil és az 1-3 szenatomos halogénalkil kifejezések olyan egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogéncsoportot jelentenek, amelyek legalább egy, de legfeljebb 2 illetőleg 3 szénatomot tartalmaznak, és amelyek legalább 5 egy fentiek szerint definiált halogénatommal vannak szubsztituálva. A találmány szerinti megoldásnál eredményesen alkalmazható egyenes vagy elágazó láncú 1-2 szénatomos halogénalkil és 1-3 szénatomos halogénalkil csoportokra példaként a korlátozás szándéka nélkül megemlítjük az egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal, 10 így például fluoratommal, klóratommal, brómatommal és/vagy jódatommal szubsztituált metil-, etil-, n-propil- és izopropilcsoportot.

A leírásban szereplő hidroxi kifejezés -OH képletü csoportot jelent.

A leírásban szereplő 1-4 szénatomos hidroxi-alkil kifejezés 15 olyan egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogéncsoportot jelent, amely legalább egy, de legfeljebb 4 szénatomot tartalmaz, és amely csoport legalább 1, fentiek szerint definiált hidroxilcsoporttal van szubsztituálva. Az egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos hidroxialkilcsoportokra példaként a korlátozás szándéka nélkül megemlítjük 20 azon metil-, etil-, propil-, izopropil-, izobutil- és n-butil-csoportot, amelyek egy vagy több hidroxilcsoporttal vannak egymástól függetlenül szubsztituálva.

A leírásban szereplő 3-7 szénatomos cikloalkil kifejezés 3-7 szénatomból álló nemaromás gyűrűs szénhidrogén gyűrűt jelent, amely 25 adott esetben 1-4 szénatomos alkilén kapcsoló csoportot hordoz, amin keresztül a gyűrű kapcsolódik. A 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportokra a korlátozás szándéka nélkül példaként megemlítjük a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptilcsoportokat.

A leírásban szereplő heterociklusos vagy heterociklil kifejezés 3-12 tagból álló nemaromás gyűrűt jelent, amely lehet telítetlen vagy egy vagy több telítetlen kötést tartalmazhat, továbbá amelyben

- 14 egy vagy több heteroatom szubsztitúció van jelen S, SO, SO₂, O és N közül választva, amely gyűrű adott esetben szubsztituálva van, szubsztituensként választható rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkilszulfanil-, rövid szénláncú 5 alkilszulfenil-, rövid szénláncú alkilszulfonil-, oxo-, hidroxil-, merkapto-, adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált amino-, karboxi-, adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált karbamoil-, adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált aminoszulfonil-, nitro-, cianocsoport, halogénatom vagy rövid szénláncú perfluoralkilcsoport közül, 10 ahol a többszörös szubsztitúció megengedett. Ezen gyűrű adott esetben egy vagy több további heterociklil gyűrűvel vagy cikloalkil gyűrűvel lehet kondenzálva. A heterociklil csoportokra példaként említjük meg a korlátozás szándéka nélkül a tetrahidrofurán, pirán, 1,4-dioxán, 1,3-dioxán, piperidin, pirrolidin, morfolin, tetrahidrotio15 pirán, tetrahidrotiofén gyűrűket és hasonlókat.

A leírásban szereplő aril kifejezés adott esetben szubsztituált benzolgyűrűt vagy adott esetben olyan szubsztituált benzolgyűrűt jelent, amely egy vagy több, adott esetben szubsztituált benzolgyűrűvel van kondenzálva és így például antracén, fenantrén vagy naftalin gyű20 rűs rendszert képez. Adott esetben jelenlévő szubsztituensként választható például rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkilszulfanil-, rövid szénláncú alkilszulfenil-, rövid szénlancu alkilszulfonil-, 0x0-, hidroxil-, merkapto-, adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált amino-, karboxi-, tetrazolil-, adott esetben 25 alkilcsoporttal szubsztituált karbamoil-csoport; adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált aminoszulfonil-, acil-, aroil-, heteroaroil-, aciloxi-, aroiloxi-, heteroaroiloxi-, alkoxikarbonil-, nitro-, cianocsoport, halogénatom, rövid szénláncú perfluoralkil-, heteroaril- vagy arilcsoport közül, ahol a többszörös szubsztitúció megengedett. Az 30 arilcsoportokra példaként a korlátozás szándéka nélkül megemlíthető a fenil-, 2-naftil-, 1 -naftil- és bifenilcsoport, valamint ezek szubsztituált származékai.

- 15 A leírásban szereplő aralkil kifejezés fentiek szerint definiált aril- vagy heteroarilcsoportot jelent, ezen csoport magában foglalja a szubsztituálatlan vagy szubsztituált származékokat is, amelyek fentiek szerint definiált rövid szénláncú alkilén kapcsoló csoporton keresztül 5 kapcsolódnak. A leírásban szereplő heteroaralkil kifejezés beletartozik az aralkil fogalmába. A heteroaralkil kifejezés fentiek szerint definiált heteroarilcsoportot jelent, amely rövid szénláncú, fentiek szerint definiált alkilén kapcsoló csoporton keresztül kapcsolódik. Az aralkil csoportokra, ideértve a heteroaralkil csoportokat is, 10 példaként említjük meg a korlátozás szándéka nélkül a benzil-, fenilpropil-, 2-piridilmetil-, 4-piridilmetil-, 3-izoxazolilmetil-, 5-metil-3-izoxazolilmetil- és 2-imidazoliletil-csoportot.

A leírásban szereplő arilamino kifejezés olyan fentiek szerint definiált aril- vagy heteroarilcsoportot jelent, amely egy -NR²- kép15 letű aminocsoporton keresztül kapcsolódik, ahol a képletben R² jelentése a fentiekben megadottal azonos.

A leírásban szereplő heteroaril kifejezés monociklusos, 5-7-tagból álló aromás gyűrűt vagy kondenzált biciklusos aromás gyűrűs rendszert jelent, amely két monociklusos 5-7-tagú aromás gyűrűből 20 áll. Ezen heteroaril gyűrűk egy vagy több nitrogénatomot, kénatomot és/vagy oxigén heteroatomot tartalmaznak, ahol az N-oxidok és kén-oxidok, valamint dioxidok lehetséges heteroatom szubsztitúciót képeznek, ahol ezen csoportok adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozhatnak az alábbiak közül választva: rövid szénláncú alkil-, rövid 25 szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkilszulfanil-, rövid szénláncú alkilszulfenil-, rövid szénláncú alkilszulfonil-, oxo-, hidroxil-, merkapto-, adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált amino-, karboxil-, tetrazolil-, adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált karbamoil-csoport; adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált 30 aminoszulfonil-, acil-, aroil-, heteroaroil-, aciloxi-, aroiloxi-, heteroaroiloxi-, alkoxikarbonil-, nitro-, cianocsoport, halogénatom, rövid szénláncú perfluoralkil-, heteroaril- vagy arilcsoport, ahol a

- 16 többszörös szubsztitúció megengedett. A heteroaril csoportokra példaként megemlítjük a furán, tiofén, pírról, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, izoxazol, oxadiazol, tiadiazol, izotiazol, piridin, piridazin, pirazin, pirimidin, kinolin, izokinolin, 5 benzofurán, benzotiofén, indol, valamint indazol gyűrűket, továbbá ezek szubsztituált változatait.

A leírásban szereplő alkoxi kifejezés R_aO-csoportot jelent, ahol R_a jelentése fentiek szerint definiált alkilcsoport; továbbá az 1-2 szénatomos alkoxi kifejezés olyan R_aO-csoportra vonatkozik, 10 amelyben R_a jelentése fentiek szerint definiált 1-2 szénatomos alkilcsoport.

A leírásban szereplő halogénalkoxi kifejezés olyan R_aO- csoportot jelent, amelyben R_a jelentése fentiek szerint definiált halogénalkilcsoport, továbbá az 1-2 szénatomos halogénalkoxi ki15 fejezés olyan R_aO-csoportra vonatkozik, ahol R_a jelentése fentiek szerint definiált 1-2 szénatomos halogénalkilcsoport.

A leírásban szereplő aralkoxi kifejezés olyan R_bR_aO- általános képletű csoportra vonatkozik, amelyben R_a jelentése fentiek szerint definiált alkiléncsoport és R_b jelentése fentiek szerint definiált aril20 csoport.

A leírásban szereplő alkilszulfanil kifejezés R_aS- képletű csoportra vonatkozik, amelyben R_a jelentése fentiek szerint definiált alkilcsoport.

A leírásban szereplő alkilszulfenil kifejezés R_aS(O)- képletű 25 csoportra vonatkozik, amelyben R_a jelentése fentiek szerint definiált alkilcsoport.

A leírásban szereplő alkilszulfonil kifejezés R_aSO₂- képletű csoportra vonatkozik, amelyben R_a jelentése fentiek szerint definiált alkilcsoport.

A leírásban szereplő oxo kifejezés =0 csoportra vonatkozik.

A leírásban szereplő merkapto kifejezés -SH-csoportot jelent.

A leírásban szereplő karboxi kifejezés -C00H csoportot jelent.

.··. .··.“·« J

- 17 A leírásban szereplő ciano kifejezés -CN csoportot jelent.

A leírásban szereplő cianoalkil kifejezés -R_aCN csoportra vonatkozik, ahol a képletben R_a jelentése 1-3 szénatomos fentiek szerint definiált alkiléncsoport. A cianoalkil csoportokra példaként említjük meg a korlátozás szándéka nélkül a cianometil-, cianoetil- és cianopropilcsoportot.

A leírásban szereplő aminoszulfonil kifejezés -SO₂NH₂ csoportra vonatkozik.

A leírásban szereplő karbamoil kifejezés a -C(O)NH₂ csoportra vonatkozik.

A leírásban szereplő szulfanil kifejezés jelentése -S-.

A leírásban szereplő szulfenil kifejezés jelentése -S(O)-.

A leírásban szereplő szulfonil kifejezés -S(O)₂- vagy -SO₂vagy -S(O₂) csoportot jelent.

A leírásban szereplő acil kifejezés R_aC(O)- csoportot jelent, ahol R_a jelentése a fentiek szerint definiált alkil-, cikloalkil- vagy heterociklilcsoport.

A leírásban szereplő aroil kifejezés R_aC(O)- általános képletű csoportot jelent, amelyben R_a jelentése fentiek szerint definiált arilcsoport.

A leírásban szereplő heteroaroil kifejezés R_aC(O)- általános képletű csoportot jelent, amelyben R_a jelentése fentiek szerint definiált heteroarilcsoport.

A leírásban szereplő alkoxikarbonil kifejezés R_aOC(O)- általános képletű csoportot jelent, amelyben R_a jelentése fentiek szerint definiált alkilcsoport.

A leírásban szereplő aciloxi kifejezés R_aC(O)O- általános képletű csoportot jelent, amelyben R_a jelentése alkil-, cikloalkil- vagy heterociklilcsoport.

A leírásban szereplő aroiloxi kifejezés R_aC(O)O- általános képletű csoportot jelent, amelyben R_a jelentése fentiek szerint definiált arilcsoport.

A leírásban szereplő heteroaroiloxi kifejezés R_aCO)O- általános kepletű csoportot jelöl, amelyben R_a jelentése fentiek szerint definiált heteroarilcsoport.

A leírásban szereplő adott esetben kifejezés azt jelenti, hogy 5 az ezzel jelölt eset bekövetkezik vagy nem következik be, és a kifejezés magában foglalja mindkét esetet, azt, amely bekövetkezik, és azt is, amely nem következik be.

A leírásban szereplő fiziológiailag működőképes származék kifejezés a találmány szerinti vegyület bármely olyan gyógyászatilag 10 megfelelő származékára vonatkozik (például észterre vagy amidra), amely emlősnek beadva képes találmány szerinti vegyületet vagy ennek hatásos metabolitját leadni (közvetlenül vagy közvetve). Ezen származékok a szakember számára ismertek, és alkalmazhatók szükségtelen kísérletezés nélkül is, itt hivatkozunk a szakirodalomban 15 megtalálható ismertetésre [Burger: Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5. kiadás, 1. kötet: Principles and Practice; amely művet találmányunknál referenciaként tekintjük a fiziológiailag működőképes származékok leírása tekintetében] .

A leírásban szereplő szolvát kifejezés a feloldott anyagnak egy 20 oldószerrel különböző sztöchiometrikus arányban képezett komplexére vonatkozik (a feloldott anyag kifejezés találmányunknál (I), (II), (III) vagy (IV) általános képletű vegyületet vagy e vegyület sóját vagy fiziológiailag működőképes származékát jelenti). Ezen oldószerek a találmány megoldásainál nem zavarják a feloldott anyag biológi25 ai hatását. A megfelelő oldószerekre példaként említjük meg a korlátozás szándéka nélkül a vizet, metanolt, etanolt valamint ecetsavat. Előnyösen oldószerként gyógyászatilag megfelelő oldószert használunk. A gyógyászatilag megfelelő oldószerekre példaként említjük a vizet, etanolt és ecetsavat. Az alkalmazott oldószerek közül legelő30 nyösebb a víz.

A (I), (II), (III) és (IV) általános képletű vegyületek egy vagy több kristály alakban képesek kikristályosodni, ezt a jelenséget poliOf*: ’ ,ί.» **·’ *>< ·

- 19 morfizmusnak nevezik; mindezen polimorf alakok (polimorfok) az (I), (II), (III) és (IV) általános képletű vegyületek körébe tartoznak. A polimorfizmus általában a hőmérséklet változás vagy nyomásváltozás vagy mindkettő hatására alakul ki vagy pedig a kristályosítási folyamatban mutatkozó eltérések eredményezik. A polimorfok ismert módon különböző fizikai tulajdonságok alapján különböztethetők ^meg> így például a röntgen-diffrakciós mintázat alapján, az oldékonyság és olvadáspont alapján.

A leírásban szereplő szubsztituált kifejezés a leírásban megemlített szubsztituensre vagy szubsztituensekre vonatkozik, és hacsak másképp nincs feltüntetve, többszörös szubsztitúció lehetséges.

A találmány szerinti vegyületek némelyike egy vagy több királis atomot tartalmazhat, és így vagy más módon képes két enantiomer formájában képződni. A találmány szerinti vegyületekhez tartoznak az enantiomerek elegyei, valamint a tisztított enantiomerek és az enantiomerekben feldúsított elegyek. Ezen kívül a találmány oltalmi körébe tartoznak az (I), (II), (III) és (IV) általános képletű vegyületek egyedi izomerjei, továbbá a teljes mértékben vagy részben kiegyensúlyozott elegyei. A találmány tárgyához tartoznak az (I), (II), (III) vagy (IV) általános képletű vegyületek különálló izomerjei is, valamint ezen izomerek elegyei, ahol egy vagy több királis központ invertálva van.

Meg kívánjuk jegyezni, hogy az (I), (II), (III) vagy (IV) általános képletű vegyületek tautomereket is képezhetnek. Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a találmány szerinti vegyületek összes tautomerje és a tautomerek elegyei, közelebbről a (III) általános képletű vegyületek a találmány szerinti vegyületek oltalmi körébe tartoznak, ideértve a (III) általános képletű vegyületeket is.

Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a továbbiakban bemutatott megoldások az (I), (II), (III) és (IV) fentiek szerint definiált általános képletek alá tartozó vegyületekre vonatkoznak, hacsak az egyes képleteknél nem szerepel speciális korlátozás vagy egyébként nincsenek

- 20 korlátozva. Hangsúlyozni kívánjuk ezen kívül, hogy a találmány szerinti megoldásokhoz tartozik az (I), (II), (in) és (IV) általános képletű vegyületek alkalmazása is, valamint e vegyületeket tartalmazó készítmények.

Az egyik megoldásnál D jelentése (a) vagy (c) általános képletü csoport.

Egy másik megoldásnál D jelentése (c) általános képletü csoport.

Egy további megoldásnál D jelentése (a) általános képletü csoport.

Nyilvánvaló, hogy a D csoport a jellel bemutatott szabad vegyértékkötésen keresztül kapcsolódik az (I) általános képletü vegyület megjelölt nitrogénatomjához. A megfelelő kapcsolódást a (II), (III) vagy (IV) általános képletü vegyületek esetében részletesen szemléltetjük, és az alábbi példákban mutatjuk be.

Az egyik megoldás szerint Xi jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. Egy előnyös megoldás szerint Xi jelentése metil- vagy etilcsoport. Még előnyösebb az a megoldás, ahol X! jelentése metilcsoport.

Egy adott megoldás szerint X₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. Egy előnyös megoldás szerint X₂ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. Egy még előnyösebb megoldásnál X₂jelentése hidrogénatom. Egy további előnyös megoldásnál X₂ jelentése metilcsoport.

Az egyik megoldás szerint X₃ jelentése halogénatom. Egy előnyös megoldás szerint X₃ jelentése hidrogénatom.

Egy adott megoldásnál X₄ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, cianoalkil- vagy -C(H₂)_pOC(CH₂)_tH képletü csoport. Egy előnyös megoldásnál X₄ jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil-, cianometil- vagy -C(H₂)_pC^C(CH₂)_tH képletü csoport, amelyben p értéke 1 és t értéke 0. Egy még előnyösebb megoldásnál X₄ jelentése metilcsoport.

- 21 Az egyik megoldás szerint Xi jelentése metil- vagy etilcsoport, X₂ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, X₃ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom és X4 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil-, cianometil- vagy -C(H₂)_pCsC(CH₂)_tH képletű csoport, amelyben p értéke 1 és t értéke 0. Egy előnyös megoldás szerint Xi jelentése metilcsoport, X₂ jelentése hidrogénatom, X₃ jelentése hidrogénatom, X₄ jelentése metilcsoport. Egy további előnyös megoldásnál Xi jelentése metilcsoport, X₂ jelentése metilcsoport, X₃ jelentése hidrogénatom és X4 jelentése metilcsoport.

Egy előnyös megoldásnál D jelentése (c) általános képletű csoport, ahol Xi jelentése metilcsoport, X₂ jelentése hidrogénatom, X₃jelentése hidrogénatom és X4 jelentése metilcsoport.

Egy további előnyös megoldás szerint D jelentése (a) általános képletű csoport, ahol Xi jelentése metilcsoport, X₂ jelentése metilcsoport, X₃ jelentése hidrogénatom és X₄ jelentése metilcsoport.

Az egyik megoldásnál W jelentése N. Egy másik megoldásnál W jelentése C-R, ahol R jelentése H, F vagy Cl. Egy előnyös megoldásnál W jelentése N, C-H, C-F vagy C-CN. Egy még előnyösebb megoldásnál W jelentése C-F vagy C-H. Egy legelőnyösebb megoldásnál W jelentése C-H.

Egy másik megoldásnál Qi jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-2 szénatomos alkil- vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport. Egy előnyös megoldásnál Qi jelentése hidrogénatom, klóratom, metil- vagy metoxicsoport.

Az egyik megoldásnál Q₂ jelentése A¹ és Q3 jelentése A². Egy másik megoldásnál Q2 jelentése A² és Q₃ jelentése A¹.

Az egyik megoldásnál Q₂ jelentése A² és Q3 jelentése A¹, ahol A¹jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-3 szénatomos halogénalkilcsoport, és A² jelentése -(Z)m-(Z^l)-(Z²) általános képletű csoport, ahol Z jelentése CH2, továbbá m értéke 0, 1, 2 vagy 3 vagy Z jelentése -NR² és m értéke 0 vagy 1 vagy Z jelentése -CH2NR² és m értéke 0 vagy 1; Z¹ jelentése S(O)₂, S(O) vagy C(O) továbbá Z² je

- 22 lentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, -NR³R⁴, ahol R², R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. Egy előnyös megoldásnál Q2 jelentése A² és Q3 jelentése A¹, ahol A¹ jelentése hidrogénatom vagy klóratom, továbbá A² jelentése -(Z)m-(Z^l)-(Z²) általános képletű csoport, ahol Z jelentése CH2, továbbá m értéke 0, 1, 2 vagy 3; Z¹ jelentése S(O)₂; valamint Z² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.

Az egyik megoldás szerint Q₂ jelentése A¹ és Q3 jelentése A², ahol A¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, továbbá A² jelentése -(Z)m-(Z¹)-(Z²) általános képletű csoport, ahol Z jelentése CH2 és m értéke 0, 1, 2 vagy 3 vagy Z jelentése -NR² és m értéke 0 vagy 1 vagy Z jelentése -CH2NR² és m értéke 0 vagy 1; Z¹ jelentése S(O)2, S(O) vagy C(O) továbbá Z² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, -NR³R⁴, ahol R², R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport közül választott. Egy előnyös megoldásnál Q2 jelentése A¹és Q3 jelentése A , ahol A¹ jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy klóratom, továbbá A² jelentése -(Ζ^Ζ¹)^²) általános képletű csoport, ahol Z jelentése CH2, továbbá m értéke 0, 1, 2 vagy 3; Z¹ jelentése S(O)₂; továbbá Z² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -NR³R⁴, ahol R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport közül választott.

Az egyik megoldásnál Xi jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; X₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; X₃ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom; továbbá X₄ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, ciano-alkil- vagy -(CH₂)_pOC(CH₂)_tH; W jelentése N; Qi jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-2 szénatomos alkil- vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport, továbbá Q₂ jelentése A² és Q3 jelentése A¹, ahol A¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-3 szénatomos halogénalkilcsoport, és A jelentése -(Z)m-(Z¹)-(Z²) általános képletű csoport, ahol Z jelentése CH₂ továbbá m értéke 0, 1, 2 vagy 3; vagy Z jelentése -NR², ahol

- 23 m értéke 0 vagy 1 vagy Z jelentése CH₂NR², továbbá m értéke 0 vagy 1; Z jelentése S(O)₂ vagy C(O); továbbá Z² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -NR³R⁴, ahol R², R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport közül választott.

Az egyik megoldás szerint Xi jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; X₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; X₃ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom; továbbá X₄ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, ciano-alkil- vagy -(CH₂)_pC=C(CH₂)_tH; W jelentése C-R, ahol R jelentése H, F, Cl vagy CN; Qi jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-2 szénatomos alkil- vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport, továbbá Q₂ jelentése A² és Q3 jelentése A¹, ahol A¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-3 szénatomos halogénalkilcsoport, és A² jelentése -(Z)m-(Z’)-(Z²) általános képletü csoport, ahol Z jelentése CH2 továbbá m értéke 0, 1, 2 vagy 3; vagy Z jelentése -NR², ahol m értéke 0 vagy 1 vagy Z jelentése CH2NR², továbbá m értéke 0 vagy 1; Z¹ jelentése S(O)₂ vagy C(O); továbbá Z² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -NR³R⁴, ahol R², R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport közül választott.

Az egyik megoldásnál Xi jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; X₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; X₃ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom; továbbá X₄ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, cianoalkil- vagy -(CH₂)_pC=C(CH₂)tH; W jelentése N; Qi jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-2 szénatomos alkil- vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport, továbbá Q₂ jelentése A¹ és Q3 jelentése A², ahol A¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-3 szénatomos halogénalkilcsoport, és A² jelentése -(Z)m-(Z¹)-(Z²) általános képletü csoport, ahol Z jelentése CH2 továbbá m értéke 0, 1, 2 vagy 3; vagy Z jelentése -NR², ahol m értéke 0 vagy 1 vagy Z jelentése CH2NR², továbbá m értéke 0 vagy

1, Z jelentése S(O)₂, S(O) vagy C(O); továbbá Z² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -NR³R⁴, ahol R², R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport közül választott.

Az egyik megoldásnál Xi jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; X₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; X₃ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom; továbbá X₄ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, cianoalkil- vagy -(CH₂)pCsC(CH₂)_tH; W jelentése C-R, ahol R jelentése H, F, Cl vagy CN; Qj jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-2 szénatomos alkilvagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport, továbbá Q₂ jelentése A¹ és Q3 jelentése A², ahol A¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-3 szénatomos halogénalkilcsoport, és A² jelentése -(Z)m-(Z¹)-(Z²) általános képletű csoport, ahol Z jelentése CH2 továbbá m értéke 0, 1, 2 vagy 3; vagy Z jelentése -NR², ahol m értéke 0 vagy 1 vagy Z jelentése -CH2NR², továbbá m értéke 0 vagy 1; Z¹ jelentése S(O)₂, S(O) vagy C(O); továbbá Z² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -NR³R⁴, ahol R², R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport közül választott.

Egy további megoldásnál Xj jelentése metil- vagy etilcsoport; X₂jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; X₃ jelentése hidrogénatom; továbbá X₄ jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil-, cianometil- vagy -(CH₂)_pC=C(CH₂)_tH, ahol p értéke 1 és t értéke 0; W jelentése N, C-H, C-F, C-CN; Qi jelentése hidrogénatom, klóratom vagy metoxicsoport; Q₂ jelentése A¹ és Q3 jelentése A², ahol A¹ jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy klóratom, és A² jelentése -(Z)m-(Z¹)-(Z²) általános képletű csoport, ahol Z jelentése CH2 továbbá m értéke 0, 1, 2 vagy 3; vagy Z jelentése -NR², ahol m értéke 0 vagy 1 vagy Z jelentése -CH2NR², továbbá m értéke 0 vagy 1; Z¹ jelentése S(O)₂, S(O) vagy C(O); továbbá Z² jelentése 1-4 szénatomos

- 25 alkilcsoport vagy -NR³R⁴, ahol R², R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.

Az egyik megoldás szerint Xj jelentése metil- vagy etilcsoport; X₂ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; X₃ jelentése hidrogénatom; továbbá X₄ jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil-, cianometil- vagy -(CH₂)_pC=C(CH₂)_tH, ahol p értéke 1 és t értéke 0; W jelentése C-H vagy C-F; Qi jelentése hidrogénatom, klóratom, metil- vagy metoxicsoport; Q₂ jelentése A¹ és Q3 jelentése A², ahol A¹jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy klóratom, és A² jelentése -(Z)m-(Z')-(Z²) általános képletű csoport, ahol Z jelentése CH2, továbbá m értéke 0, 1, 2 vagy 3; vagy Z jelentése -NR², ahol m értéke 0 vagy 1 vagy Z jelentése -CH2NR² képletű, és m értéke 0 vagy 1; Z¹jelentése S(O)₂, S(O) vagy C(O); továbbá Z² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -NR³R⁴, továbbá R², R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom és 1-4 szénatomos alkilcsoport közül választott.

Az egyik megoldás szerint Xi jelentése metilcsoport; X₂ jelentése hidrogénatom; X₃ jelentése hidrogénatom és X₄ jelentése metilcsoport; W jelentése C-H; Qi jelentése hidrogénatom, metilcsoport, klóratom vagy metoxicsoport; Q₂ jelentése A¹ és Q3 jelentése A², ahol A¹ jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy klóratom és A² jelentése -(Z)m-(Zⁱ)-(Z²) általános képletű csoport, ahol Z jelentése CH2 és m értéke 0, 1, 2 vagy 3; vagy Z jelentése -NR² és m értéke 0 vagy 1 vagy Z jelentése -CH2NR² és m értéke 0 vagy 1; Z¹ jelentése S(O)₂, S(O) vagy C(O); továbbá Z² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -NR³R⁴, továbbá R², R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom és 1-4 szénatomos alkilcsoport közül választott.

Egy további előnyös megoldás szerint D jelentése (c) általános képletű csoport, amelyben Xi jelentése metilcsoport, X₂ jelentése hidrogénatom; X₃ jelentése hidrogénatom, továbbá X₄ jelentése metilcsoport; W jelentése C-H; Qi jelentése hidrogénatom, klóratom, metilcsoport vagy metoxicsoport; Q₂ jelentése A¹ és Q₃ jelentése A², ahol

- 26 A¹ jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy klóratom, és A² jelentése -(Z)m-(Z¹)-(Z²) általános képletű csoport, ahol Z jelentése CH2 és m értéke 0, 1, 2 vagy 3; vagy Z jelentése -NR², ahol m értéke 0 vagy 1 vagy Z jelentése -CH2NR², és m értéke 0 vagy 1; Z¹ jelentése S(O)2, S(O) vagy C(O); továbbá Z² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -NR R , továbbá R², R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom és 1-4 szénatomos alkilcsoport közül választott.

Egy további megoldás szerint Xi jelentése metilcsoport; X₂ jelentése metilcsoport; X₃ jelentése hidrogénatom; továbbá X₄ jelentése metilcsoport; W jelentése C-H; Q! jelentése hidrogénatom, klóratom, metilcsoport vagy metoxicsoport; Q₂ jelentése A¹ és Q3 jelentése A², ahol A¹ jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy klóratom, és A²jelentése -(Z)m-(Z¹)-(Z²) általános képletű csoport, ahol Z jelentése CH₂ és m értéke 0, 1, 2 vagy 3; vagy Z jelentése -NR², ahol m értéke 0 vagy 1 vagy Z jelentése -CH2NR², és m értéke 0 vagy 1; Z¹ jelentése S(O)2, S(O) vagy C(O); továbbá Z² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -NR³R⁴, ahol R², R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom és 1-4 szénatomos alkilcsoport közül választott.

Egy további előnyös megoldás szerint D jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben Xi jelentése metilcsoport, X₂ jelentése metilcsoport; X₃ jelentése hidrogénatom, továbbá X₄ jelentése metilcsoport; W jelentése C-H; Qi jelentése hidrogénatom, klóratom, metilcsoport vagy metoxicsoport; Q₂ jelentése A¹ és Q3 jelentése A², ahol A¹ jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy klóratom, és A²jelentése -(Z)m-(Z )-(Z ) általános képletű csoport, ahol Z jelentése CH₂ és m értéke 0, 1, 2 vagy 3; vagy Z jelentése -NR² és m értéke 0 vagy 1 vagy Z jelentése -CH2NR² és m értéke 0 vagy 1; Z¹ jelentése S(O)2, S(O) vagy C(O); továbbá Z² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -NR³R⁴, továbbá R², R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom és 1-4 szénatomos alkilcsoport közül választott.

- 27 Egy további megoldás szerint Xi jelentése metilcsoport; X₂ jelentése hidrogénatom; X₃ jelentése hidrogénatom; továbbá X₄ jelentése metilcsoport; W jelentése C-F; Qi jelentése hidrogénatom, klóratom vagy metoxicsoport; Q₂ jelentése A¹ és Q3 jelentése A², ahol A¹5 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy klóratom, és A² jelentése -(Z)m-(Z’)-(Z²) általános képletű csoport, ahol Z jelentése CH2 és m értéke 0, 1, 2 vagy 3; vagy Z jelentése -NR², ahol m értéke 0 vagy 1 vagy Z jelentése -CH2NR² és m értéke 0 vagy 1; Z¹ jelentése S(O)₂, S(O) vagy C(O); továbbá Z² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport 10 vagy -NR R , továbbá R², R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom és 1-4 szénatomos alkilcsoport közül választott.

A találmány szerinti vegyületek vagy ezek sói, szolvátjai vagy fiziológiailag működőképes származékai közül speciális példaként mutatjuk be az alábbi vegyületeket:

N²-[5-(etilszulfonil)-2-metoxifenil]-5-fluor-N⁴-metil-N⁴-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin;

- ({5-fluor-4-[metil(3-metil- lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil} amino)-4-metoxi-N-metilbenzolszulfonamid;

5-fluor-N -metil-N -(3-metil~lH-indazol-6-il)-N²-{3- [(metilszulfo20 nil)metil]fenil}-2,4-pirimidindiamin;

- ({5-fluor-4-[metil(3-metil- lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil} amino)-N-izopropilbenzolszulfonamid;

5-fluor-N²-[5-(izopropilszulfonil)-2-metoxifenil]-N⁴-metil-N⁴-(3-metil- lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin;

N-[5-({5-fluor-4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil} amino)-2-metilfenil]metánszulfonamid;

5-fluor-N -metil-N -(3-metil-lH-indazol-6-il)-N²-[4-(metilszulfonil)fenil]-2,4-pirimidindiamin;

N⁴-(3-etil-lH-indazol-6-il)-5-fluor-N⁴-metil-N²-{3-[(metilszulfo30 nil)metil]fenil}-2,4-pirimidindiamin;

4-({5-fluor-4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid;

- 28 N⁴-etil-5-fluor-N²-[2-metoxi-5-(metilszulfonil)fenil]-N⁴-(3-metiI-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin;

[4-({5-fluor-4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}-amino)fenil]-N-metilmetánszulfonamid;

5-fluor-N²-{3-[(izopropilszulfonil)metil]fenil}-N⁴-metil-N⁴-(3-metil- lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin;

3-({5-fluor-4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}-amino)-4-metoxibenzamid;

4-({5-fluor-4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}-amino)-3-metoxibenzolszulfonamid;

N²-(3-metil-lH-indazol-6-il)-N⁴-{3-[(metilszulfonil)metil]fenil}-

-1,3,5-tr iazin-2,4-diamin trifluoracetát;

N²-metil-N²-(3-metil-lH-indazol-6-il)-N⁴-{3-[(metilszulfbnil)metil]fenil )-1,3,5-triazin-2,4-diamin;

N²-[5-(etilszulfonil)-2-metoxifenil]-N⁴-metil-N⁴-(3-metil-lH-indazol-

-6-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin;

A^-[2-metil-5-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-l,3,5-triazin-2-il)amino)fenil]metánszulfonamid;

N²-metil-N²-(3-metil - lH-indazol-6-il)-N⁴-[3-(metilszulfonil)fenil]-1,3,5-tri azin-2,4-diamin;

N-[4-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-l,3,5-triazin-2-il}amino)fenil]acetamid;

3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil)amino)benzolszulfonamid;

N²-[5-(etilszulfonil)-2-metoxifenil]-N⁴-metil-N⁴-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin;

N⁴-metil-N⁴-(3-metil-lH-indazol-6-il)-N²-{3-[(metilszulfonil)metil]fenil)-2,4-pirimidindiamin;

N-izopropil-3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil)amino)benzolszulfonamid;

N-ciklopropil-3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid;

- 29 N⁴-etil-N²-[5-(etilszulfonil)-2-metoxifenil]-N⁴-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin;

N-[3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]metánszulfonamid;

N²-{3- [(izopropilszulfonil)metil] fenil} -N⁴-metil-N⁴-(3-metil-IH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin;

N²-{4-[(izopropilszulfonil)metil]fenil)-N⁴-metil-N⁴-(3-metil-lH-indazoi-6-il)-2,4-pirimidindiamin;

N²-[5-(izobutilszulfonil)-2-metoxifenil]-N⁴-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin;

N-[3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]acetamid;

N-[3-({4-[etil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil)amino)fenil]acetamid;

N²-(2-metoxi-5-{ [(5-metil-3-izoxazolil)metil]szulfonil)fenil)-N⁴-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin;

4-metoxi-3-({4-[(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid;

N²-[5-(izopropilszulfonil)-2-metoxifenil]-N⁴-metil-N⁴-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin;

N²-[5-(etilszulfonil)-2-metoxifenil]-N⁴-izopropil-N⁴-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin;

N⁴-(lH-indazol-6-il)-N⁴-metil-N²-{ 3-[(metilszulfonil)metil]fenil )-2,4-pirimidindiamin;

N⁴-(l,3-dimetil-lH-indazol-6-il)-N⁴-metil-N²- {3- [ (metilszulfonil)-

-metil] -fenil} -2,4-pirimidindiamin;

N⁴-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-N⁴-metil-N²-{3-[(metilszulfonil)metil]fenil)-2,4-pirimidindiamin;

N⁴-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-N²-[5-(etilszulfonil)-2-metoxifenil]-N⁴-metil-2,4-pirimidindiamin;

- 30 l-[4-metoxi-3-({4-[(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]-1 -propánon;

4-metoxi-N-[3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]benzolszulfonamid;

4-metoxi-N-metil-3-({4-[(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid;

[(3-metil-lH-indazol-6-il)(2-{4-[(metilszulfonil)metil]anilino}-4-pirimidinil)amino]acetonitril;

[{2-[5-(etilszulfonil)-2-metoxianilino]-4-pirimidinil}(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]acetonitril;

[(3-metil-lH-indazol-6-il)(2-{3-[(metilszulfonil)metil]anilino}-4-pirimidinil)amino]acetonitril;

4-metoxi-N-metil-3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid;

4-( {4-[metil (3-metil- lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil} amino)benzamid;

3-metoxi-4-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid;

N⁴-etinil-N⁴-(3-metil-lH-indazol-6-il)-N²-{3-[(metilszulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidindiamin;

3-({4-[(3-metil-lH-indazol-6-il)(2-propinil)amino]-2-pirimidinil}amino)-benzolszulfonamid;

4-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)-amino ] -2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid;

N⁴-metil-N⁴-(3-metil- IH-i nd azol-6-il)-N²- [ 3-(metilszulfonil)fenil]-2,4-pirimidindiamin;

4-metoxi-3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid;

N²-[5-(etilszulfonil)-2-metoxifenil]-N⁴-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin;

3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzamid;

- 31 N²-[4-(etilszulfonil)fenil]-N⁴-metil-N⁴-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin;

N-[4-({4-[metil(3-metil- lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzil]etánszulfonamid;

N- [3-( {4-metil-(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzil]metánszulfonamid;

2-klór-5-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid;

2-klór-4-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid;

4-klór-3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid;

3-metil-4-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid;

2-metil-5-({4-[metil(3-metil-l H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid;

4-metil-3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid;

N⁴-metil-N⁴-{3-metil-lH-indazol-6-il)-N²-[3-(metilszulfinil)fenil]-2,4-pirimidindiamin;

N²-[2-fluor-5-(metilszulfonil)fenil]-N⁴-metil-N⁴-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin;

N²-[2-metoxi-5-(metilszulfonil)fenil]-N⁴-metil-N⁴-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin;

5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzolszulfonamid;

3-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)benzolszulfonamid;

2-[4-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)fenil]etánszulfonamid;

N⁴-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-N⁴-metil-N²-{4-[(metilszulfonil)metil]fenil}pirimidin-2,4-diamin;

- 32 3-({4-[[3-(hidroximetil)-2-metil-2H-indazol-6-il](metil)amino]pirimidin-2-il Jami no)benzol szu Ifonamid;

3^-({⁴-[(l,2-dimetil-lH-benzimidazol-5-il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)benzolszulfonamid;

⁵ 3-({4-[(2-benzil-l-metil-lH-benzimidazol-5-il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)benzolszulfonamid;

- ( { 4-[(2-etil-3-metil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]pirimidin-2-il} amino)benzolszulfonamid;

^3-({4-[[2-(3 -klórbenzil)-3 -metil-2H-indazol-6-il](metil)amino]pirimi10 din-2-il}amino)benzolszulfonamid;

3-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)-amino ] -l,3,5-triazin-2-il}amino)benzolszulfonamid; és ⁵-({⁴-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]-l,3,5-triazin-2-ilJamino)-2-metilbenzolszulfonamid.

^{15 A} találmány szerinti sók tipikusan gyógyászatilag megfelelő sók. A gyógyászatilag megfelelő sók fogalmába tartoznak a találmány szerinti vegyületek nemtoxikus sói. A találmány szerinti vegyületek sóihoz tartoznak az (I) általános képletű vegyületek valamely szubsztituensén lévő nitrogénatommal képzett savaddíciós sók. A sók közül reprezentatív példaként említjük meg az alábbiakat: acetát, benzolszulfonát, benzoát, hidrogén-karbonát, biszulfát, bitartarát, borát, bromid, kalcium-edetát, kamzilát, karbonát, klorid, klavulanát, citrát, dihidroklorid, edetát, ediszilát, esztolát, ezilát, fumarát, gluceptát, glükonát, glutamát, glikollilarzanilát, hexilrezorcinát, hidrabamin, hidrobromid, hidroklorid, hidroxinaftoát, jodid, izetionát, laktát, laktobionát, laurát, malát, maleát, mandelát, mezilát, metilbromid, metilnitrát, metilszulfát, monokálium-maleát, mukát, napszilát, nitrát, N-metil-glukamin, oxalát, pamoát (embonát), palmitát, pantotenát, foszfát/difoszfát, poligalakturonát, kálium, szalicilát, nátrium, sztearát, szubacetát, szukcinát, tannát, tartarát, teoklát, tozilát, trietjodid, trimetilammónium és valerát sók. Egyéb gyógyászatilag nem megfelelő sók eredményesen alkalmazhatók a ta

- 33 lálmány szerinti vegyületek előállításánál, ezek a találmány további aspektusát képezik.

Noha terápiás célra adhatók az (I) általános képletü vegyületek, valamint ezek sói, szolvátjai és fiziológiailag működőképes származékai gyógyászatilag hatásos mennyiségben önmagukban is, azonban a hatóanyagokat célszerű gyógyászati készítmények formájában beadni. Ennek értelmében a találmány tárgyához tartoznak a gyógyászati készítmények is, amelyek terápiásán hatásos mennyiségben (I) általános képletü vegyületeket, ezek sóit, szolvátjait és fiziológiailag működőképes származékait tartalmazzák egy vagy több gyógyászatilag megfelelő vivőanyag, hígítószer vagy segédanyag mellett. Az (I) általános képletü vegyületeket és ezek sóit, szolvátjait és fiziológiailag funkcióképes származékait a fentiekben ismertettük. A vivőanyagoktól, hígítószerektől és segédanyagoktól elvárjuk, hogy ezek a készítmény többi komponenseivel kompatibilisek legyenek, és ne fejtsenek ki káros hatást a kezelt betegre. A találmány másik aspektusát képezi a gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárás is, amelynek során (I) általános képletü vegyületet vagy ennek sóját, szolvátját vagy fiziológiailag működőképes származékát egy vagy több gyógyászatilag megfelelő vivőanyaggal, hígítószerrel vagy segédanyaggal elegyítjük.

A gyógyászati készítmények készülhetnek dózisegységek formájában, amelyek előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak dózisegységenként. Egy ilyen egység tartalmazhat például 0,5 mg - 1 mg, előnyösen 1 mg - 700 mg (I) általános képletü vegyületet, függően a kezelt beteg állapotától, a beadás módjától, a kezelt beteg korától, testtömegétől és állapotától. Előnyösek azok a dózisegység formájában előállított készítmények, amelyek egy egységben a hatóanyag napi dózisát vagy ennél kisebb részletét tartalmazzák. A gyógyászati készítmények a gyógyszer-technológiából jól ismert módszerek bármelyikével készülhetnek.

,· it·’ t.t.

- 34 A gyógyászati készítmények adhatók bármely megfelelő úton, például orálisan (ideértve a bukkális vagy szublinguális beadást), rektálisan, nazálisán, helyi úton (ideértve a bukkális, szublinguális vagy transzdermális beadást), vaginálisan vagy parenterálisan (ideértve a szubkután, intramuszkuláris, intravénás vagy intradermális beadási utat). A készítmények előállíthatok a gyógyszerészeiből ismert bármely módszer szerint, így például a hatóanyagot vivőanyagokkal vagy segédanyagokkal elkeverve.

Az orális beadásra szánt gyógyászati készítmények készülhetnek különálló egységek formájában, így kapszulák vagy tabletták alakjában; porok vagy granulátumok formájában; készíthetők vizes vagy nemvizes folyékony oldatok vagy szuszpenziók; bevételre alkalmas habok; vagy olaj-a-vízben típusú folyékony emulziók vagy víz-az-olajban típusú folyékony emulziók.

így például az orális beadásra készített tabletták vagy kapszulák esetében a hatóanyagot kombinálhatjuk orális célra alkalmas nemtoxikus gyógyászatilag megfelelő közömbös vivőanyaggal, így etanollal, glicerinnel, vízzel vagy hasonlóval. Porokat készíthetünk oly módon, hogy a vegyületet megfelelően finom méretűre őröljük, majd hasonlóképpen finomra őrölt gyógyászati vivőanyaggal, mint étkezésre alkalmas szénhidráttal, mint például keményítővel vagy mannittal elkeverjük. A készítményben jelen lehetnek ezen kívül ízanyagok, konzerválószerek, diszpergálószerek és színezékek is.

A kapszulák előállításánál úgy járunk el, hogy fentiek szerint por elegyeket készítünk, majd ezeket zselatin tokokba töltjük. A töltési műveletet megelőzően a por elegyhez csúsztatószereket adhatunk, mint kolloidális szilícium-dioxidot, talkumot, magnézium-sztearátot, kalcium-sztearátot vagy szilárd polietilén-glikolt. A por elegyhez adhatunk szétesést elősegítő szert vagy szolubilizálószert is, mint agar-agart, kalcium-karbonátot vagy nátrium-karbonátot annak érdekében, hogy a hatóanyag hozzáférhetőségét javítsuk a kapszula bevétele után.

- 35 Ezen túlmenően, amennyiben kívánatos vagy szükséges, az elegyhez adhatunk megkötőszereket, csúsztatószereket, szétesést elősegítő szereket, valamint színezékeket is. A megfelelő megkötőanyagokhoz tartozik a keményítő, zselatin, természetes cukrok, mint glükóz vagy β-laktóz, kukoricából származó édesítőszerek, természetes és szintetikus gumik, mint akácia, tragakant vagy nátrium-alginát, karboxi-metil-cellulóz, polietilén-glikol, viaszok és hasonlók. Ezen dózis alakokhoz alkalmazható csúsztatószerként számításba jöhetnek az alábbiak: nátrium-oleát, nátrium-sztearát, magnézium-sztearát, nátrium-benzoát, nátrium-acetát, nátrium-klorid és hasonlók. A szétesést elősegítő szerek közül megemlítjük a korlátozás szándéka nélkül a keményítőt, metil-cellulózt, agart, bentonitot, xantángumit és hasonlókat. A tabletták készítésénél például úgy járunk el, hogy por elegyet készítünk, ezt szárazon vagy nedvesen granuláljuk, az elegyhez csúsztatószert és szétesést elősegítő szert adunk, majd a granulátumot tabletta formájában préseljük. A por elegy előállításánál úgy járunk el, hogy a megfelelően elporított hatóanyagot hígítószerrel vagy fentiekben ismertetett segédanyagokkal, adott esetben megkötőszerrel elegyítjük, erre a célra használható karboxi-metil-cellulóz, alginát, zselatin vagy polivinil-pirrolidon, oldást késleltető szer, mint paraffin, a felszívódást gyorsító szer, mint kvaterner ammóniumsó és/vagy abszorpciót elősegítő szer, mint bentonit, kaolin vagy dikalcium-foszfát. A por elegy granulálását oly módon végezhetjük, hogy a por elegyet megkötőanyagokkal, így sziruppal, keményítő pasztával, akácia mucilágóval vagy cellulóz vagy polimer anyagok oldatával megnedvesítjük, majd szitán áttörjük. Másik lehetőségként a granulálásnál úgy járunk el, hogy a por elegyet tablettázó berendezésen átfuttatjuk, majd a tökéletlen formájú pogácsákat feldarabolva granulátumot készítünk. A granulátumhoz adhatunk csúsztatószereket is annak érdekében, hogy meggátoljuk a tablettának a matricához való tapadását, erre a célra alkalmazható sztearinsav, sztearátsót, talkum vagy ásványolaj. Az így készült elegyet

V ·*/· ·~^: :* ”«·

- 36 ezután tabletták formájában préseljük. A találmány szerinti vegyületek kombinálhatok jól gördülő közömbös vivőanyaggal is, majd az elegyet közvetlenül tablettává préselhetjük anélkül, hogy a granulálási lépést beiktatnánk. A tablettára tiszta vagy opálos védő bevonat vihető fel, ez a bevonat készülhet sellakból, bevonó cukorból vagy polimer anyagból, majd erre fényező rétegként viasz vihető fel. Ezen bevonatokhoz adhatók festékek is, ami elősegíti a különböző dózisegységek egymástól való megkülönböztetését.

Az orális beadásra szánt folyadékok, mint oldatok, szirupok és elixírek készülhetnek dózisegységek formájában, ahol egy adott térfogatban előre meghatározott mennyiségű hatóanyag van jelen. A szirupok előállításánál úgy járunk el, hogy a hatóanyagot megfelelően ízesített vizes oldatban feloldjuk, ezzel szemben az elixírek előállításánál nemtoxikus alkoholos vivőanyagot használunk. A szuszpenziók előállításánál úgy járunk el, hogy a hatóanyagot nemtoxikus vivőanyagban diszpergáljuk. A készítményhez ezen kívül adhatók szolubilizálószerek és emulgeálószerek, mint etoxilezett izosztearil-alkoholok és polioxi-etilén-szorbit-éterek, konzerválószerek, íz adalékanyagok, mint borsosmentaolaj vagy természetes édesítőszerek vagy szacharin vagy egyéb mesterséges édesítőszerek és hasonló komponensek.

Amennyiben az indokolt, az orális beadásra szánt dózisegység készítmények készülhetnek mikrokapszulázott alakban is. A készítmények kialakíthatók úgy is, hogy a hatóanyag tartós vagy késleltetett leadása biztosítva legyen, így például a hatóanyag részecskéket polimerekkel, viasszal vagy hasonló anyagokkal bevonva vagy ezekbe beágyazva készítjük el.

Az (I) általános képletü vegyületek, és ezek sói, szolvátjai és fiziológiailag működőképes származékai adhatók liposzóma rendszerekben is, így kis méretű unilamelláris vezikulumok formájában, nagy méretű unilamelláris vezikulumok és multilamelláris vezikulumok

- 37 alakjában. Különböző foszfolipidekből, így koleszterinből, sztearilaminból vagy foszfatidilkolinból állíthatunk elő liposzómákat.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és ezek sói, szolvátjai és fiziológiailag működőképes származékai beadhatók monoklonozott antitestek alkalmazásával is, ahol a monoklonozott antitestek individuális vivőanyagként szolgálnak, amelyekhez a hatóanyag molekulák hozzá vannak kapcsolva. A vegyületek ezen kívül kapcsolhatók oldható polimerekhez is, amelyek a hatóanyag célpontra irányított vivőanyagaként szerepelnek. Ilyen polimerekhez tartozik a polivinil-pirrolidon, pirán kopolimer, polihidroxipropilmetakrilamid-fenol, polihidroxietilaszpartamidfenol vagy palmitoil-csoporttal szubsztituált polietilénoxidpolilizin,. Ezen túlmenően a vegyületek kapcsolódhatnak biológiailag lebontható polimerekhez is, ami biztosítja a hatóanyag szabályozott leadását, ilyen polimerként szerepelhet poliecetsav, polepszilon kaprolakton, polihidroxi-vajsav, poliortoészterek, poliacetálok, polidihidropiránok, policianoakrilátok, valamint hidrogélek keresztkötéses vagy amfipatikus tömb kopolimerjei.

A transzdermális beadásra szánt gyógyászati készítmények készülhetnek tapaszok formájában is, amelyek hosszabb időszakon keresztül a kezelt beteg bőrével szoros kapcsolatban maradnak. így például a tapaszokban lévő hatóanyag leadása történhet iontoforézissel is, ennek általános ismertetését a szakirodalomban találjuk [Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)].

A helyi kezelésre szánt gyógyászati készítmények készülhetnek kenőcsök, krémek, szuszpenziók, oldatok, porok, lemosószerek, paszták, gélek, sprayk, aeroszolok vagy olajok formájában.

A szem vagy egyéb külső szövetek, mint például a száj és a bőr kezelésére a készítmények előnyösen helyi kezelésre szánt kenőcsök vagy krémek formájában alakíthatók ki. Amennyiben kenőcsöt készítünk, úgy a hatóanyagot paraffinnal vagy vízzel elegyedő kenőcs bázissal elegyítve alkalmazzuk. Másik lehetőségként a hatóanyagot el·*’· ·*? í”; ’*? : .

·₀ *^· * <ν

- 38 készíthetjük olaj-a-vízben típusú krém alapanyag vagy víz-az-olajban típusú krém alapanyag felhasználásával.

A szem helyi kezelésére adható gyógyászati készítményekhez tartoznak a szemcseppek, ahol a hatóanyag megfelelő vivőanyagban, különösen vizes oldószerben van feloldva vagy szuszpendálva.

A száj helyi kezelésére szánt gyógyászati készítményekhez tartoznak a gyógycukorkák, pasztillák és szájöblítő szerek.

A rektális kezelésre szánt gyógyászati készítmények készülhetnek kúpok vagy beöntések formájában.

A nazális kezelésre szánt, szilárd vivőanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények 20-50 mikron részecskeméretű durva port tartalmaznak, ami tubák formájában adható, azaz az orrhoz közel tartott por a tartályból gyors szippantással az orrjáraton keresztül jut be. Folyékony vivőanyagot tartalmazó megfelelő készítményként készíthetők nazális sprayk vagy nazális cseppek, amelyek hatóanyag-tartalmú vizes vagy olajos oldatból állnak.

Az inhalálással történő kezelésre szánt gyógyászati készítményekhez tartoznak a finom porok és ködök, ahol a ködképzés történhet különböző típusú, mért adagot leadó, nyomás alatt álló aeroszolképző, ködképző vagy belélegeztető készülékkel.

A vaginális kezelésre alkalmas gyógyászati készítmények kialakíthatók pesszárium, tamponok, krémek, gélek, paszták, habok vagy spray készítmények formájában.

A parenterális beadásra szánt gyógyászati készítményekhez tartoznak a vizes és nemvizes steril injekciós oldatok, amelyek tartalmazhatnak antioxidánsokat, pufferanyagokat, bakteriosztatikus anyagokat, valamint a kezelt beteg vérével izotóniás koncentráció beállítására alkalmas feloldott anyagokat; ezen készítmények készülhetnek vizes és nemvizes steril szuszpenziók alakjában is, amelyek szuszpendálószereket és sűrítőszereket tartalmazhatnak. A készítmények kialakíthatók dózisegységek vagy több dózist tartalmazó konténerek formájában, így például készíthetők lezárt ampullák és üveg- 39 esek alakjában, továbbá tárolhatók fagyasztva szárítással (liofilizálva), amikoris közvetlenül a felhasználás előtt csak steril folyékony vivőanyag, például injekciós célra alkalmas víz hozzáadására van szükség. Az extemporális (rögtönzött) injekciós oldatok és szuszpen5 ziók előállítása steril porokból, granulátumokból és tablettákból történhet.

Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a fentiekben említett komponenseken túlmenően a készítmények tartalmazhatnak a gyógyszerészeti technológiából ismert egyéb szokásos szereket a szóban forgó készít10 mény típusával összhangban, így például az orális beadásra szánt készítményekben ízanyagok is jelen lehetnek.

A találmány szerinti vegyületek hatásos mennyisége számos tényezőtől függ, így például a kezelt élőlény korától és testtömegétől, a kezelendő állapottól és ennek súlyosságától, a készítmény típusától és 15 a beadás módjától; a beadandó hatóanyag mennyiségét végső soron a kezelő orvos vagy állatorvos állapítja meg. Az (I) általános képletü vegyület hatásos mennyisége daganatos betegségek, például vastagbél vagy mell karcinóma esetében általában napi 0,1 és 100 mg/kg testtömeg között van a kezelt emlős súlyára számítva, még általánosabban a 20 hatóanyag napi mennyisége 1-10 mg/kg testtömeg. így egy 70 kg testtömegű felnőtt emlős esetében a napi dózis mennyisége általában 70 és 700 mg között van, ez adható naponta egyszer egyetlen dózisban vagy még gyakrabban 1 napra szánva kisebb dózisokra elosztva (így kettő, három, négy, öt vagy hat adagban), amikoris a napi ossz 25 dózis mennyisége a fenti értékkel azonos. Egy só vagy szolvát vagy fiziológiailag működőképes származék hatásos mennyiségét az (I) általános képletü vegyületre per se megadott hatásos mennyiséghez viszonyítva állapítjuk meg. Egyéb állapotok kezelésére alkalmas dózisként a fentiekben megadott értékek vehetők figyelembe.

A találmány szerinti vegyületek és ezek sói, szolvátjai valamint fiziológiailag működőképes származékai alkalmazhatók önmagukban vagy egyéb terápiás szerekkel kombinálva a fent említett állapotok

- 40 kezelésénél. Különösen a rákellenes kezelésnél célszerű egyéb kemoterápiás szerekkel, hormonhatású vagy antitest szerekkel együtt kombinációs kezelést végezni a sebészeti beavatkozással és sugárkezeléssel is kombinálva. A találmány szerinti kombinációs kezelés magában foglal így legalább egy (I) általános képletű vegyülettel vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sójával, szolvátjával vagy fiziológiailag működőképes származékával végzett kezelést és legalább egy egyéb rákellenes kezeléssel együtt történő terápiát. Előnyösen a találmány szerinti kombinációs kezelés magában foglalja legalább egy (I) általános képletű vegyületnek vagy e vegyület sójának vagy szolvátjának vagy fiziológiailag működőképes származékának és legalább egy egyéb gyógyászatilag hatásos szernek, előnyösen daganatellenes szernek az alkalmazását. Az (I) általános képletű vegyületek és az egyéb gyógyászatilag hatásos szerek adhatók együtt vagy egymástól elkülönítve; amennyiben ezen szereket egymástól elkülönítve adjuk, úgy ez történhet egyidejűleg vagy egymást követően bármilyen sorrendben. Az (I) általános képletű vegyület(ek) mennyiségét és az egyéb gyógyászatilag megfelelő szer(ek) mennyiségét, és a beadás időpontját oly módon választjuk meg, hogy a kívánt kombinációs terápiás hatást elérjük.

Az (I) általános képletű vegyületek vagy ezek sói, szolvátjai vagy fiziológiai szempontból működőképes származékai és legalább egy további rákkezelő terápia alkalmazható egyidejűleg végzett vagy egymást követően végzett kombináció formájában bármely terápiásán megfelelő kombinációként az egyéb rákellenes kezelésekkel együtt. A találmány egyik megoldása szerint az egyéb rákellenes terápia legalább egy további kemoterápiás szer, ideértve legalább egy daganatellenes szer adását jelenti. Az (I) általános képletű vegyület vagy e vegyület sójának, szolvátjának vagy fiziológiai szempontból működőképes származékának egyéb daganatellenes szerrel való kombinációja a találmány szerint történhet oly módon, hogy (1) mindkét vegyületet tartalmazó egyetlen gyógyászati készítmény formájában egyidejűleg

- 41 adjuk a hatóanyagokat vagy pedig (2) egymástól elkülönített gyógyászati készítmények formájában adjuk a hatóanyagokat, ahol a készítmények külön-külön tartalmazzák az egyes vegyületeket. Másik lehetőségként a kombinációs kezelés végezhető egymástól elkülönítve oly módon, hogy az egyik daganatellenes szert adjuk először, majd ezt követően a másik daganatellenes szer beadása következik vagy megfordítva. Az egymást követő beadás lehet időben egymáshoz közeli vagy egymástól időben távoli.

A daganatellenes szerek daganatellenes hatásukat sejtciklus specifikus módon fejthetik ki, azaz fázis specifikusak, és a sejtciklus bizonyos fázisában hatnak vagy pedig megkötik a DNS-t, és nem sejtciklus specifikus módon hatnak, azaz nem sejtciklus specifikusak, és egyéb mechanizmus szerint működnek.

A találmány szerinti vegyületekkel és ezek sóival, szolvátjaival vagy fiziológiailag működőképes származékaival kombináció formájában együtt adható daganatellenes szerekhez tartoznak az alábbiak:

(1) sejtciklus specifikus daganatellenes szerek, ezekhez tartoznak a korlátozás szándéka nélkül említve a diterpenoidok, mint paclitaxel és ezzel analóg docetaxel; a vinka alkaloidák, mint vinblasztin, vinkrisztin, vindezin és vinorelbin; az epipodophyllotoxinok, mint etopodzid és tenipozid; a fluorpirimidinek, mint 5-fluoruracil és fluordezoxiuridin; az antimetabolitikumok, mint allopurinol, fludurabin, metotrexát, kladrabin, citarabin, merkaptopurin és tioguanin; a kamptotecinek, mint például a 9-amino-kamptotecin, irinotekán, CPT-11 és a 7-(4-metilpiperazino-metilén)-10,1 l-etiléndioxi-20-kamptotecin különböző optikai alakjai;

(2) citotoxikus kemoterápiás szerek, ideértve a korlátozás szándéka nélkül az alkilezőszereket, mint melfalan, klorambucil, ciklofoszfamid, mekloretamin, hexametilmelamin, buszulfán, karmusztin, lomusztin és dakarbazin; a daganatellenes antibiotikumokat, mint doxorubicin, daunomicin, epirubicin, idarubicin, mitomicin-

- 42 -C, dakttinomicin és mitramicin; a platina koordinációs komplexeket, mint ciszplatin, karboplatin és oxaliplatin; továbbá (3) egyéb kemoterápiás szerek, ideértve a korlátozás szándéka nélkül az ösztrogén-ellenes szereket, mint tamoxifén, toremifén, raloxifén, droloxifén és jodoxifén; számításba jöhetnek a progeszteronok, mint megesztrol-acetát; az aromatáz inhibitorok, mint anasztrozol, letrazol, vorazol és exemesztán; az antiandrogén szerek, mint flutamid, nilutamid, bicalutamid és ciproteron-acetát; az LHRH agonisták és antagonisták, mint goserelin-acetát és luprolid, a tesztoszeron-5a-dihidroreduktáz inhibitorok, mint finasterid; a metalloproteináz inhibitorok, mint marimastát; az antiprogesztogének; urokináz plazminogén-aktivátor receptor funkciós inhibitorok; a 2-es típusú ciklooxigenáz (COX-2) inhibitorok, mint celecoxib; továbbá egyéb angiogén inhibitor szerek, mint a jelen leírásban szereplőktől eltérő VEGFR inhibitorok, és TIE-2 inhibitorok; a növekedési faktor funkciót gátló szerek, mint a hepatocita növekedési faktor funkcióját gátló inhibitorok; erb-B2, erb-B4, epidermális növekedési faktor receptor (EGFr) inhibitorok, a vérrészecskéből származó növekedési faktor receptor (PDGFr) inhibitorok, a jelen leírásban ismertetett vegyületektől eltérő érbelhám növekedési faktor receptor (VEGFR) inhibitorok, továbbá TIE-2 inhibitorok és egyéb tirozin kináz inhibitorok, mint ciklintől függő inhibitorok, mint CDK2 és CDK4 inhibitorok.

Az (I) általános képletű vegyületekről és ezek sóiról, szolvátjairól és fiziológiailag működőképes származékairól feltételezzük, hogy rákellenes hatást fejtenek ki annak következtében, hogy gátolják a protein kináz VEGFR2-t, és ennek a kiválasztott sejtvonalakra kifejtett hatását, amelyek szaporodása és növekedése a VEGFR2 protein kináz aktivitástól függ.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag megfelelő sói vagy szolvátjai vagy fiziológiailag működőképes származékai eredményesen alkalmazhatók gyógyászati ke

- 43 zelésre, különösen olyan rendellenességek kezelésére, amelyeket a nem megfelelő VEGFR2 aktivitás médiái.

A leírásban szereplő nem megfelelő VEGFR2 aktivitás kifejezés minden olyan VEGFR2 aktivitásra vonatkozik, ami eltér az adott emlősnél várt normális VEGFR2 aktivitástól. A nem megfelelő VEGFR2 aktivitás lehet normálistól eltérőan felfokozott aktivitás vagy szabálytalan időben jelentkező vagy kontroll nélküli VEGFR2 aktivitás. Ezen nem megfelelő aktivitás például eredményezheti a protein kináz vagy ligandum fokozott mértékű expresszálódását vagy mutációját, ami a receptor nem megfelelő vagy kontrollálatlan aktivitásához vezet. Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a nemkívánatos VEGFR2 aktivitás normálistól eltérő eredetű, így rosszindulatú is lehet. Vagyis, nem szükséges, hogy a VEGFR2 aktivitás szintje normálistól eltérő legyen ahhoz, hogy nem megfelelőnek tekintsük, ha az aktivitás normálistól eltérő eredetű. így a leírásban említett nem megfelelő angiogenézisként tekinthető bármely olyan angiogén aktivitás, ami eltér egy adott emlősnél várható normális angiogén aktivitástól. A rendellenes angiogenézis például az aktivitás normálistól eltérő fokozódásában vagy rendellenes időben jelentkező aktivitásként vagy nem megfelelően szabályozott angiogén aktivitásként mutatkozik meg. Ez a rendellenes aktivitás azután a protein kináz vagy ligandum túlzott mértékű expresszálódását vagy mutációját vagy az angiogenézis kontrollálatlan aktiválódását eredményezheti. Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a nemkívánatos angiogén aktivitás normálistól eltérő, például rosszindulatú eredetű is lehet. így az angiogén aktivitás szintje nem kell okvetlen hogy normálistól eltérő legyen ahhoz, hogy rendellenesnek, nem megfelelőnek tekintsük, elegendő, ha az aktivitás maga normálistól eltérő eredetű.

A találmány tárgyát képezik olyan módszerek is, amelyek a VEGFR2 szabályozására, modulálására vagy gátlására, továbbá a szabályozatlan VEGFR2 aktivitással kapcsolatos rendellenességek megelőzésére és/vagy kezelésére irányulnak. Közelebbről, a találmány

- 44 szerinti vegyületek eredményesen alkalmazhatók némely rák betegség kezelésére. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületeket némely ismert rák kemoterápiás szerrel és besugárzással együtt adva additív vagy szinergetikus hatást fejtenek ki, és/vagy a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók némely ismert rák kemoterápiás szer és sugárkezelés hatásának helyreállítására.

A találmány szerinti vegyületek ezen kívül eredményesen alkalmazhatók emlősöknél egy vagy több olyan betegség kezelésére, amelyekre jellemző a sejtburjánzás, ami daganatképződéssel és/vagy ér permeabilitással járhat együtt, ideértve a vér erek burjánzásos rendellenességeit, mint artritiszt és resztenózist; kezelhetők a fibrózisos rendellenességek, mint máj cirrhózis és ateroszklerózis; a mezangiális sejt burjánzás! rendellenességek, mint glomerulonephritis, diabetikus eredetű vesebaj, rosszindulatú nefroszklerózis, trombotikus mikroangiopátiás szindrómák, burjánzásos retinopátia, szervátültetésnél fellépő kivetés és glomerulopátiák; metabolikus eredetű rendellenességek, mint psoriasis, diabetes mellitus, krónikus sebgyógyulás, gyulladásos és neurodegeneratív betegségek.

A találmány egy további aspektusát képezi egy eljárás is nem megfelelő VEGFR2 aktivitás által médiáit rendellenességben szenvedő emlősök kezelésére, rendellenességként ideértve a rosszindulatú betegségekre való hajlamot, ahol a kezelés során a kezelt betegnek hatásos mennyiségben (I) általános képletü vegyületet vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sóját, szolvátját vagy fiziológiailag működőképes származékát adjuk. Egy előnyös megoldás esetében rendellenességként rák betegséget kezelünk.

A találmány további aspektusát képezi a rák betegségben szenvedő emlősök kezelésére szolgáló eljárás, amelynek során a kezelt betegnek hatásos mennyiségben (I) általános képletü vegyületet vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sóját vagy szolvátját vagy fiziológiailag működőképes származékát adjuk.

- 45 A találmány további aspektusát képezi az (I) általános képletű vegyületek vagy ezek gyógyászatilag megfelelő sóinak vagy szolvátjainak vagy fiziológiailag működőképes származékainak alkalmazása olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek adhatók a rendellenes VEGFR2 aktivitással jellemezhető betegségek kezelésére. Egy előnyös megoldás esetében rendellenességként rák betegséget kezelünk.

A találmány egy további aspektusát képezi az (I) általános képletű vegyületek vagy ezek gyógyászatilag megfelelő sójának, szolvátjának vagy fiziológiailag működőképes származékának alkalmazása rák betegség vagy rosszindulatú daganatok kezelésére adható gyógyászati készítmények előállítására.

A találmány szerinti vegyülettel kezelt emlős tipikusan humán személy.

Egy másik megoldás szerint a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy ezek sójának, szolvátjának vagy fiziológiailag működőképes származékának hatásos mennyiségét olyan szerrel kombinálva együtt adjuk, amely képes a növekedési faktor receptor funkcióját gátolni, a kezelést emlősnél végezzük a nem megfelelő VEGFR2 aktivitás által médiáit rendellenességek esetében, például rák betegség kezelésére. Ezen növekedési faktor receptorokhoz tartoznak például az EGFR, PDGFR, erbB2, erbB4, VEGFR és/vagy TIE-2. A növekedési faktor receptorokat, valamint a növekedési faktor receptor funkcióit gátló szereket a szakirodalomban ismertetik [Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(6), 803-818 (2000) valamint Shawver és munkatársai: DDT 2. kötet, 2. szám, 1997. február] .

Az (I) általános képletű vegyületek vagy ezek sói, szolvátjai vagy fiziológiailag működőképes származékai, valamint a növekedési faktor receptor funkciót gátló egyéb szer alkalmazható kombináció formájában egyidejűleg vagy egymást követően adva bármely terápiá

- 46 san megfelelő kombináció formájában. A találmány szerinti kombinációnál a kombináció beadása történhet egyidejűleg (1) mindkét vegyületet együttesen tartalmazó gyógyászati készítmény formájában vagy (2) egy-egy vegyületet külön-külön tartalmazó, egymástól elkülönített gyógyászati készítmények alakjában. Másik lehetőségként a kombináció komponensei adhatók egymástól elkülönítve, egymást követően, aholis az egyik vegyületet adjuk először, és ezt követi a második vegyület beadása vagy ez történhet fordított módon is. Az egymást követő beadásnál a beadási idők egymáshoz közeliek lehetnek vagy a beadást hosszabb idő választja el egymástól.

A találmány egy további aspektusát képezi egy eljárás nem megfelelő angiogenézis által médiáit rendellenességben szenvedő emlősök kezelésére; a kezelés során az emlősnek hatásos mennyiségben (I) általános képletü vegyületet vagy ennek sóját, szolvátját vagy fiziológiailag működőképes származékát adjuk. Az egyik megoldás szerint a nem megfelelő angiogén aktivitás legalább egy rendellenes VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 vagy TIE-2 aktivitás következtében lép fel. Egy másik megoldás szerint a nem megfelelő angiogenézis rendellenes VEGFR2 és TIE-2 aktivitásnak tulajdonítható. Egy további megoldás szerint a kezelési eljárásnál gyógyászatilag hatásos mennyiségben TIE-2 inhibitort adunk az (I) általános képletü vegyületekkel vagy ezek sóival, szolvátjaival vagy fiziológiailag működőképes származékaival együtt. Előnyös esetben rendellenességként rák betegséget kezelünk.

A találmány egy további aspektusát képezi az (I) általános képletű vegyületek vagy ezek sóinak, szolvátjainak vagy fiziológiailag működőképes származékainak alkalmazása olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek adhatók a nem megfelelő angiogenézissel jellemezhető rendellenességek kezelésére. Az egyik megoldás szerint a nem megfelelő angiogén aktivitás legalább egy nem megfelelő VEGFR2, VEGFR2, VEGFR3 vagy TIE-2 aktivitásnak tulajdonítható. Egy másik megoldás szerint a nem megfelelő angiogén

- 47 aktivitás a nem megfelelő VEGFR2 és TIE-2 aktivitás következtében lép fel. A találmány további megoldása szerint a vegyületek alkalmazása magában foglalja a TIE-2 inhibitorok alkalmazását is gyógyászati készítmények előállítására.

Az (I) általános képletű vegyületek, e vegyületek sói, szolvátjai vagy fiziológiailag működőképes származékainak TIE-2 inhibitorral együtt, kombináció formájában történő alkalmazása végezhető egyidejűleg (1) a két komponenst együttesen tartalmazó gyógyászati készítmény formájában adva vagy (2) egy-egy vegyületet külön-külön egymástól elkülönített gyógyászati készítmények formájában adva. Másik lehetőségként a kombinációs megoldásnál eljárhatunk úgy is, hogy egymást követően adjuk a komponenseket, aholis az egyik hatóanyagot adjuk először, majd ezt követi a második hatóanyag beadása vagy ez történhet megfordítva is. Az egymást követő beadásnál a beadás időpontjai egymáshoz közeliek lehetnek vagy a beadás történhet egymástól hosszabb idő által elválasztott időpontokban.

A találmány szerinti vegyületek előállítása többféle módon történhet, ideértve a standard kémiai előállítási módszereket is. A vegyületekben lévő különböző szubsztituensek jelentése a fentiekben megadottal azonos, hacsak másképp nincs feltüntetve.

Az általános előállítási módszereket az 1-10. reakcióvázlatok szemléltetik, a találmány szerinti speciális vegyületek előállítását pedig a példák mutatják be.

A találmány szerinti (I), (II), (III) és (IV) általános képletű vegyületek előállítása a szakirodalomból ismert módszerek szerint történhet a reakcióvázlatokban bemutatott eljárásokkal. A reakcióvázlatokban általában a (II) általános képletű vegyületek előállítását mutatjuk be, de ezen módszerek a szakember által könnyen adaptálhatók az (I) általános képletű vegyületek, ezen belül a (III) és (IV) általános képletű vegyületek előállítására is. A reakcióvázlatokból nyilvánvaló, hogy a kémia általános elvei szerint, ahol arra szükség van, az érzékeny és reakcióképes csoportok védelmére az általános

- 48 kémiai alapelvek figyelembevételével védőcsoportokat viszünk fel. A védőcsoportok kezelése a szerves kémiából ismert standard módszerek szerint történik [Green T. W. és Wuts, P. G. M., Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1991)]. Ezen csoportokat az előállítás során egy megfelelő lépésben a szakember számára jól ismert módszerekkel eltávolítjuk. Az eljárások és a reakciókörülmények megválasztása, valamint az eljárási lépések sorrendje az (I) általános képletű vegyületek előállításával összhangban van. A szakember nyilvánvalóan felismeri azt az esetet, ha az (I) általános képletű vegyületben sztereo központ van jelen. A találmány szerinti megoldás magában foglalja a lehetséges sztereoizomereket, és a racém vegyületek mellett a különálló egyedi enantiomereket is. Amennyiben egyetlen enantiomer előállítására törekszünk, úgy sztereospecifikus szintézissel vagy a végtermék rezolválásával vagy bármely megfelelő közbenső termék alkalmazásával a kívánt enantiomerhez juthatunk. A végtermék, valamely közbenső termék vagy a kiindulási vegyület rezolválása végezhető a szakirodalomban ismert bármely alkalmas módszerrel [lásd például Stereochemistry of Organic Compounds, Eliel E. L., Wilen S. H. és Mander L. N., Wiley-Interscience (1994)] .

A W helyében C-H csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek az 1. reakcióvázlat szerint állíthatók elő, további részleteket a példák tartalmaznak. Általában az (1') képletű 2,4-diklórpirimidin vegyületen a C4 helyzetben helyettesítési reakciót végzünk megfelelő (A) általános képletű aminoindazol alkalmazásával, amikoris (B) általános képletű 2-klór-4-arilaminopirimidin-származékot kapunk. Az X₄ helyében hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállításánál (C) általános képletű megfelelő arilamin vegyülettel végzünk a C2 helyzetben helyettesítési reakciót, így X₄ helyében hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket kapunk. Másik lehetőségként az X₄ helyében

- 49 hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy (B) általános képletű klórpirimidint di-terc-butil-dikarbonáttal reagáltatunk, amikoris az indazol csoport NI helyzetébe BOC védőcsoportot viszünk be (2. reakcióvázlat). Standard körülmények között ezután N-alkilezést végezve (D) általános képletű N⁴-alkil-2-klórpirimidinhez jutunk, e vegyületet (C) általános képletű arilamin származékkal reagáltatjuk a fentiekhez hasonlóan; a reakció eredményeként X₄ helyében hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket kapunk. Kivételes esetekben a BOC védőcsoport eltávolítását nem végezzük el a helyettesítési reakció során, hanem a reakcióterméket később TFA-val vagy HCl-lel kezeljük, így az előállítani kívánt vegyületet kapjuk.

A W helyében C-F képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítása a 3. reakcióvázlat szerint történik. Ezen eljárással kapcsolatos további részleteket a példákban mutatunk be. Eszerint (2') képletű 5-fluoruracil vegyületet (3') képletű 5-fluor-2,4-diklórpirimidin vegyületté alakítjuk át P0Cl₃-mal történő kezeléssel. A W helyében C-F csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállításának további lépéséit az 1. reakcióvázlat és/vagy a 2. reakcióvázlat szerint végezzük. A W helyében C-F csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet (3') képletű 5-fluor-2,4-diklórpirimidinből kiindulva állíthatjuk elő a 10. reakcióvázlat szerinti művelet megfelelő adaptálásával, ahol az adaptálás a szakember ismereteihez tartozik.

A W helyében N atomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítását a 4. reakcióvázlat szemlélteti, további részleteket a példákban ismertetünk. Eszerint (4') képletű 2,4-diklór-l,3,5-triazint (C) általános képletű arilaminnal kezelünk megfelelő oldószerben (így például CH₃CN-ben), amikoris (E) általános képletű klórtriazin-származékot kapunk. Az (E) általános képletű vegyületet (A) általános képletű vegyülettel tovább reagáltatva (ahol a képletben X₄ jelentése

- 50 H vagy alkilcsoport) (II) általános képlet alá tartozó vegyülethez jutunk. A W helyében N atomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek előállíthatok (4') képletű 2,4-diklór-l,3,5-trazinból kiindulva a 10. reakcióvázlatban bemutatott eljárás megfelelő adaptálásával, ahol ezen adaptálás a szakember ismereteihez tartozik.

Az 1., 2. és 4. reakcióvázlatban szereplő (C) általános képletű vegyület (ami az (I) általános képletű vegyületben lévő anilinrésznek felel meg) a szakember számára ismert többlépéses szerves szintézissel állítható elő. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállításához alkalmazott (C) általános képletű anilin-származékok előállítását az alábbi reakcióvázlatok mutatják be.

Mint az 5. reakcióvázlatból kitűnik, a megfelelően szubsztituált méta- vagy para-NO₂-benzilamin vegyületet alkil- vagy arilszulfonil-kloriddal kondenzálva megfelelő reakciókörülmények között (így például trietilamint, CH₂Cl₂-t alkalmazva) (F) általános képletű szulfonamidhoz jutunk. Az (F) általános képletű vegyületben lévő NO₂csoportot SnCl₂/koncentrált HC1 alkalmazásával vagy hidrogénezéssel (így például 10 % Pd/C metanolos közegben) redukálva az előállítani kívánt anilin vegyülethez jutunk. A 6. reakcióvázlat szerint előállított anilin-származékokból egyéb találmány szerinti vegyületeket állíthatunk elő. így nitrocsoporttal szubsztituált (G) képletű benzil-kloridot (H) képletű nátrium-benzilszulfonát sóvá alakíthatjuk át magasabb hőmérsékleten a kiindulási vegyületet Na₂SO₃-mal reagáltatva H₂O/dioxán elegyben. A (H) képletű vegyületet SOCl₂-vel kezelve (katalizátor: DMF/CH₂C1₂) a megfelelő (I) képletű szulfonil-klorid vegyülethez jutunk, ezt aminnal reagáltatva (J) általános képletű szulfonamid-származékot kapunk. A (J) általános képletű vegyületben lévő nitrocsoport redukciója az 5. reakcióvázlatnál leírtak szerint történhet.

A 7. reakcióvázlat szemlélteti a (C) általános képletű egyéb anilin-származékok előállítását, amelyek eredményesen alkalmazhatók az (I) általános képletű vegyületek előállításához. Eszerint nitrocso- 51 -

porttal szubsztituált (G) képletü benzil-kloridot megfelelő tiolát anionnal reagáltatunk, a helyettesítési reakció eredményeként (K) általános képlet alá tartozó benzil-szulfid származékot kapunk. A szulfid vegyületet például mCPBA-val oxidálva a megfelelő szulfonszármazékhoz jutunk, majd e vegyületet standard módszerekkel redukálva az előállítani kívánt (C) általános képlet alá tartozó anilin-származékot kapjuk.

A 8. reakcióvázlat is a (C) általános képlet alá tartozó egyéb anilin-származékok előállítását szemlélteti, ezek eredményesen alkalmazhatók az (I) általános képletü vegyületek előállításához. Ennek értelmében 2-metoxiacetanilidet klórszulfonilezésnek alávetve standard körülmények között az előállítani kívánt (L) képletü arilszulfonil-klorid vegyületet kapjuk. Az (L) képletü vegyületet egy amin vegyülettel aminálva szulfonamid-származékhoz jutunk, ezt megfelelő körülmények között hidrolizálva az előállítani kívánt (C) általános képletü anilin-származékot kapjuk, amit az (I) általános képletü vegyületek előállításához használhatunk fel.

A 9. reakcióvázlat további (C) általános képlet alá tartozó anilin-származékok előállítását szemlélteti, amely vegyületek eredményesen alkalmazhatók az (I) általános képletü vegyületek előállításához. A művelethez alkalmazott (M) képletü para-metoxi-szulfenimid vegyület előállítása a szakirodalomból ismert módon történhet. E vegyületet alkohollal Mitsunobu típusú szubsztitúciónak alávetve (N) általános képletü fenil-szulfid-származékhoz jutunk. (Némely esetben a szakember számára nyilvánvaló módon az (N) általános képletü fenilszulfid-származékok előállíthatok para-metoxi-tiofenoxid anionnak egy alkil-halogeniddel történő alkilezésével is.) Az (N) általános képletü szulfid vegyületet oxidálva (O) általános képletü szulfon-származékhoz jutunk, e vegyületet nitrálva (P) általános képletü metoxi-nitroszulfon-származékot kapunk. A (P) metoxinitroszulfon vegyületet ezután a fentiekben leírtak szerint redukálva (C) általános képletü anilin vegyületet kapunk.

- 52 A 10. reakcióvázlat szemlélteti a (III) általános képletü vegyületek előállítását. Eszerint (Q) általános képlet alá tartozó 6-nitroindazol vegyületet megfelelő alkilezőszerrel (így például trimetiloxónium-tetrafluorboráttal, trietiloxónium-tetrafluorboráttal, benzil-halogeniddel) alkilezve (R) általános képletü N²-helyzetben alkilezett nitroindazol-származékot kapunk. A nitrocsoportot standard körülmények között redukálva (így például SnCl₂, vizes sav vagy 10 % Pd/C, metanol, ammónium-formát alkalmazásával), majd az így nyert vegyületet 2,4-diklórpirimidinnel kondenzálva (S) általános képletü klórpirimidin-vegyületet kapunk. A biszaril-amin nitrogénatomját alkilezve megfelelő alkilezési körülmények között (így például Mel, Cs₂CO₃, DMF) (T) általános képletü közbenső termékhez jutunk, e vegyületet ezt követően megfelelően szubsztituált anilin-vegyülettel kondenzálva (III) általános képletü vegyületeket kapunk.

A találmány némely megoldását az alábbi példák szemléltetik. A példákban bemutatott vegyületekre vonatkozó fizikai adatok összhangban állnak a vegyületek feltételezett szerkezetével.

Példák

Az eljárásoknál, reakcióvázlatokban és példákban alkalmazott szimbólumok és rövidítések összhangban állnak a szakirodalomban szereplő megoldásokkal, például a Journal of the American Chemical Society vagy a Journal of Biological Chemistry által alkalmazottakkal. Az aminosav maradékok jelzésére standard egybetüs vagy hárombetűs rövidítéseket használunk. Hacsak másképp nincs feltüntetve, az aminosavak L-konfigurációjúak. Hacsak másképp nem tüntetjük fel, a kiindulási vegyületek kereskedelmi forrásokból vannak beszerezve, ezeket további tisztítás nélkül használtuk fel. A példákban és a leírásban az alábbi rövidítéseket alkalmaztuk:

g (gramm) mg (milligramm) (liter) ml (milliliter) μΐ (mikroliter) Pa (Pascal)

- 53 M (mol) i v. (intravénás) MHz (megaherz) mmol (millimol) min (perc) op. (olvadáspont) T_r (retenciós idő) MeOH (metanol) TEA (trietil-amin) TFAA (trifluor-ecetsav-anhidrid) DMSO (dimetilszulfoxid) DME (1,2-dimetoxi-etán) DCE (diklóretán) DMPU (N.N'-dimetil-propilénkarbamid) IBCF (klórhangyasav-izobutil-észter)

HOSu (N-hidroxiszukcinimid) mCPBA (meta-klórperbenzoesav) BOC (terc-butoxiloxi-karbonil) DCC (diciklohexil-karbodiimid) Ac (acetil)

TMSE (2-(trimetilszilil)-etil) TIPS (triizopropil-szilil) DMAP (4-dimetilaminopiridin) OMe (metoxi) mM (millimol) Hz (Hertz) mol (mol) RT (szobahőmérséklet) h (óra)

TLC (vékonyréteg-kromatográfia) RP (fordított fázisú) i-PrOH (izopropanol) TFA (trifluorecetsav)

THF (tetrahidrofurán) EtOAc (etil-acetát) DCM (diklórmetán) DMF (N,N-dimetilformamid) CDI (1,1-karbonil-diimidazol)

HOAc (ecetsav)

HOBT (1-hidroxibenzotriazol)

EDC (etilkarbodiimid-hidroklorid FMOC (9-fluorenilmetoxikarbonil) CBZ (benziloxi-karbonil) atm (atmoszféra) TMS(trimetilszilil)

TBS (terc-butil-dimetilszilil) Me (metil) Et (etil) fluorid) tBu (terc-butil) tömegspektrum

HPLC (nagynyomású folyadékkromatográfia) BOP (bisz(2-oxo-3-oxazolidinil)foszfinsav)-klorid TBAF (tetra-n-butilammóniumEt (etil)

MS

- 54 A leírásban szereplő éter kifejezés minden esetben dietil-éterre vonatkozik. Hacsak másképp nincs feltüntetve, a hőmérséklet értékeket °C-ban adjuk meg. Hacsak másképp nincs feltüntetve, mindegyik reakciót közömbös atmoszférában szobahőmérsékleten végezzük.

Az 'H-NMR spektrumok felvételéhez Varian VXR-300, Varian Unity-300, Varian Unity-400 típusú készülékeket vagy General Electric EQ-300 készüléket használtunk. A kémiai eltolódást resz/millió-ként (ppm, δ egység) adjuk meg. A kapcsolási konstansokat Herz egységben (Hz) tüntetjük fel. A vonal felhasadási mintázato10 kát s (szingulett), d (dublett), t (triplett), q (kvartett), m (multiplett), br (széles) jelzésekkel tüntetjük fel.

A kis feloldású tömegspektrum (MS) felvétele JOEL JMS-AX505HA, JOEL SX-102 vagy SCIEX-APIiii spektrométerrel történt; a nagy feloldású MS értékek felvételéhez JOEL SX-102A spekt15 rométert használtunk. A tömegspektrumok felvétele elektrospray ionizációval (ESI), kémiai ionizációval (Cl), elektron ütközéses (El) vagy gyors atom bombázásos (FAB) módszerekkel történt. Az infravörös (IR) spektrum felvételét Nicolet 510 FT-IR típusú spektrométerrel végeztük 1 mm-es NaCl cellát alkalmazva. A reakciók előreha20 ladását vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követtük 0-25 mm E.

Merck szilikagél lemezeket (60F-254) alkalmazva, a foltok előhívását UV fénnyel végeztük 5 % etanolos foszformolibdénsav vagy p-anizaldehid oldatot alkalmazva. A flash oszlopkromatográfiás művelethez szilikagélt (0,04-0,063 mm, Merck) használtunk. Az optikai 25 forgatóképesség méréséhez Perkin Elmer 241 típusú polariméter készüléket alkalmaztunk. Az olvadáspont meghatározáshoz Mel-Temp II készüléket használtunk, az adatokat korrekció nélkül adtuk meg.

Az alábbi példák az (I), (II), (Hí) és (IV) általános képletű vegyületek előállítását mutatják be.

···::· i.

1. közbensőtermék-példa

3-MetiI-lH-indazoI-6-amin előállítása [(El) képletű vegyület] g (0,06 mól) 2-etil-5-nitroanilin [előállítása 2-etílanilin nit5 rálásával: Bergman és Sand, Tetrahedron, 46, 6085-61 12 (1990)] 300 ml jégecettel készült oldatához szobahőmérsékleten 8,98 ml (0 06 mól) terc-butil-nitrit 40 ml ecetsavval készült oldatát csepegtetjük 15 perc alatt. Az adagolás befejeződése után az oldatot 30 percig keverjük. Az ecetsavat vákuumban eltávolítva narancssárga színű szilárd anyaghoz jutunk. A szilárd anyagot mintegy 120 ml etil-acetátban feloldjuk, majd 3x100 ml telített vizes NaHC0₃ oldattal mossuk. A szerves fázist MgSO₄-gyel szárítva, majd az oldószert vákuumban eltávolítva 10,4 g 3-metil-6-nitroindazolt kapunk sárga színű szilárd anyag formájában (98 %).

^{15 10} 8 (°’^{06 mo1}) 3-metil-6-nitroindazol 100 ml 2-metoxi-etil-

-eterrel készült és 0 °C hőmérsékletre lehűtött oldatához 45 g (0,24 mól) ón(II)-kloridnak 86 ml koncentrált HCl-lel készült oldatát csepegtetjük 15 perc alatt olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 100 °C alatt maradjon. Az adagolás befejezte után a jeges fürdőt eltávolítjuk, majd az oldatot további 20 percig keverjük. A reakcióelegyhez mintegy 70 ml dietil-étert adunk, amikoris csapadék válik le. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítve és dietil-éterrel mosva 10 g sárga színű szilárd anyagot kapunk, ami a 3-metil-lH-indazol-6-amin HC1 sójából áll (hozam: 92 %).

2. közbensőtermék-példa

N,3-Dimetil-lH-indazol-6-amin előállítása [(E2) képletű vegyület]

1,88 g (34,8 mmol) nátrium-metoxidot és 60 ml vízmentes metanolt tartalmazó 100 ml térfogatú lombikba 1,27 g (6,96 mmol) 3-me- til-lH-indazol-6-amin-hidrokloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd 0,38 g (12,6 mmol)

- 56 paraformaldehid hozzáadása után a lombikot 10 percig 60 °C hőmérsékletű olajfürdőre helyezzük. A lombikot ezután az olajfürdőről levesszük, majd az elegyet szobahőmérsékleten 4,5 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyhez 0,26 g (6,96 mmol) nátrium-bórhidridet 5 adunk, visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk, ezután keverés közben egy éjszaka alatt hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. Az elegyhez 13 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. 10 perc eltelte után a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, így vizes szuszpenzióhoz jutunk. A szuszpenziót 40 ml vízzel meghígítjuk, a 10 pH-t vizes sósavoldattal 8-as értékre állítjuk. A vizes szuszpenziót etil-acetáttal háromszor extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk majd szűrjük. A szűrlethez 5 g szilikagélt adva a keletkezett szuszpenziót vákuumban szárazra betöményítjük. A visszamaradó szilárd 15 anyagot 90 g szilikagélt tartalmazó oszlopra töltjük fel, az oszlop eluálásához kloroform/etil-acetát/metanol 9:0,5:0,5 arányú elegyét alkalmazzuk. A megfelelő frakciókat egyesítve és betöményítve 0,43 g (hozam: 39 %) N,3-dimetil-lH-indazol-6-amint kapunk fehér színű szilárd termék formájában.

HNMR: δ 11,88 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,80 (széles s, 1H), 2,67 (s, 3H) 2,32 (s, 3H); MS (ES+, m/z) 162 (M+H).

3. közbensőtermék-példa

2,4-DikIór-5-fIuorpirimidin előállítása [(E3) képletü vegyü25 let]

5,0 g (0,04 mól) 5-fluoruracilhoz szobahőmérsékleten keverés közben 25 ml (0,27 mól) foszfor-oxikloridot és 6 ml (0,06 mól) N,N-dietilanilint adunk. Visszafolyató hűtő alkalmazásával az elegyet 100 percig forraljuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A mara30 dékot 100 ml jeges vízhez öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítva és 0 °C hőmérsékleten csökken*♦. ♦’*· .*· · • ·♦ · ***«···

- 57 tett nyomáson ledesztillálva 5,35 g előállítani kívánt termékhez jutunk (hozam: 85 %).

Olvadáspont: 37-38 °C.

HNMR: Ő 8.95 (s, 1H).

4. közbensőtermék-példa

N- [2-Klór-5-fluor-4-pirimidinil)-N-(3-metil-l H-indazoI-6-il)-amin előállítása [(E4) képletű vegyület]

2,71 g (0,015 mól) 3-metil-6-aminoindazol és 1,26 g (0,045 mól) NaHCO₃ 15 ml THF-fel és 60 ml EtOH-val készült oldatához szobahőmérsékleten 3,2 g (0,019 mól) 5-fluor-2,4-diklórpirimidint adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, a keletkezett barna színű szuszpenziót leszűrjük, a szűrőn lévő anyagot EtOH-val átmossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük, a visszamaradó szilárd anyagot dietil-éterrel mosva a felesleges pirimidint eltávolítjuk; így 3,7 g előállítani kívánt termékhez jutunk. Hozam: 89 %.

HNMR: δ 12,57 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H) 3,11 (s, 3H).

5. közbensőtermék-példa

N-(2-Klőr-4-pirimidinil)-N-(3-metil-lH-indazol-6-il)-amin előállítása [(E5) képletű vegyület]

2,71 g (0,015 mól) 3-metil-6-aminoindazol és 1,26 g (0,045 mól) NaHCO₃ 15 ml THF-fel és 60 ml etanollal készült oldatához keverés közben szobahőmérsékleten 6,66 g (0,045 mól) 2,4-diklór-pirimidint adunk. A reakcióelegyet 4 óra hosszat keverjük, majd a szuszpenziót leszűrjük, a szűrőn maradt anyagot etanollal alaposan átmossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson betöményítve, a szűrőn maradó szilárd anyagot a felesleges mennyiségű pirimidin eltávolítására dietil-éterrel mosva 3,5 g N-(2-klór-4-pirimidinil)-N-(3-metil-lH-indazol-6-il)-amint kapunk (hozam: 89 %).

: 5

6. közbensötermék-példa terc-Butil-6- [ (2-klór-5-fluor-4-pirimidiniI)-amino ] -3-metiI-IH-indazol-l-karboxilát előállítása [(E6) képletű vegyület] 3,0 g (0,011 mól) 4. közbensőtermék-példa szerint előállított vegyület, 1,5 ml (0,011 mól) trietil-amin, 0,13 g (0,11 mmol) 4-dimetilaminopiridin és 14 ml acetonitril szuszpenziójához szobahőmérsékleten keverés közben 50 ml DMF-et adunk. A komponensek feloldódása után az elegyhez 3 perc alatt részletekben 2,36 g (0,011 mól) di-terc-butil-dikarbonátot adunk. 1 óra hosszat végzett keverés után az oldatot vízzel meghígítjuk és 3x40 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: CH₂Cl₂:EtOAc 9:1) 3,3 g előállítani kívánt terméket kapunk (hozam: 85 %).

7. közbensőtermék-példa terc-Butil-6- [ (2-kIór-4-pirimidinil)-amino ] -3-metil-IH-indazol-l-karboxilát előállítása [(E7) képletű vegyület]

2,8 g (0,011 mól) N-(2-klór-4-pirimidinil)-N-(3-metil-lH-indazol-6-il)-amin, 1,5 ml (0,011 mól) trietil-amin, 0,13 g (0,11 mmol) 4-dimetilaminopiridin és 14 ml acetonitril szuszpenziójához szobahőmérsékleten keverés közben 50 ml DMF-et adunk. A komponensek feloldódása után 3 perc alatt kisebb adagokban 2,36 g (0,011 mól) di-terc-butil-dikarbonátot adunk az oldathoz. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd vízzel meghígítjuk, és 3x40 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. Az így nyert maradékot oszlopkromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, CH₂Cl₂:EtOAc 9:1) 3,3 g terc-butil-6- [(2-klór-4-pirimidinil)-amino] -3-metil-lH-indazol-l-karboxilátot kapunk (hozam: 85 %).

.··. .··. .**. ·*: J (ft ♦ φ * * .!·· ·· ·· · ’

8. közbensőtermék-példa terc-Butil-6- [ (2-klór-5-fluor-4-pirimidinil)-(metil)-amino ] -3-metil-lH-indazol-1-karboxilát előállítása [(E8) képletü vegyület]

3,3 g (8,8 mmol) 6. közbensőtermék-példa szerinti termék 44 ml DMF-fel készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben 3 perc alatt részletekben 0,23 g (9,6 mmol) NaH-t adunk. Az elegyet 15 percig keverjük, majd 1,37 g (9,6 mmol) jódmetánt csepegtetünk hozzá. Az elegyet 30 percig tovább keverjük, majd vízzel meghígítjuk és 3x30 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítva, szűrve, majd csökkentett nyomáson betöményítve sárga színű termékhez jutunk. Az így nyert szilárd anyagot oszlopkromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, CH₂C1₂) 3,26 g előállítani kívánt terméket kapunk (hozam: 95 ).

HNMR: δ 8,18 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 3,45 (s, 3H), 2,48 (s, 3H) 1,54 (s, 9H), MS (ES+, m/z) 292 (M+H).

9. kőzbensőtermék-példa terc-Butil-6- [ (2-klór-4-pirimidinil)-(metil)-amino ] -3-metil-IH-indazol-l-karboxilát előállítása [(E9) képletü vegyület]

A 8. közbensőtermék-példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, ahol W jelentése H.

10. közbensőtermék-példa

4-Klór-N-{ 3- [ (metilszulfonil)metil ] fenii}-1,3,5-triazin-2-amin előállítása [(E10) képletü vegyület]

Mágneses keverővei ellátott száraz lombikba nitrogéngáz atmoszféra alatt 0,247 g (1,33 mmol) 3-[(metilszulfonil)-metil]-anilint, 2 ml vízmentes acetonitrilt és 0,23 ml (1,3 mmol) diizopropil-etilamint adunk, majd az így nyert elegyet jégfürdőn lehűtjük. A hideg oldathoz 0,2 g (1,33 mmol) 2,4-diklór-1,3,5-triazinnak 2,4 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát adagoljuk 1 perc alatt. A reakcióelegyet mintegy 16 óra hosszat keverjük, majd 1 g szilikagélt

- 60 adunk hozzá. Az elegyet vákuumban szárazra betöményítjük, a maradékot szilikagéllel töltött oszlopra visszük fel (eluens: 15 -> 50 % etil-acetát/diklór-metán gradiens). A megfelelő frakciókat egyesítve és ezeket vákuumban betöményítve 0,28 g 4-klór-N-{3-[(metilszulfonil)metil] fenil}-l,3,5-triazin-2-amint kapunk fehér színű szilárd termék formájában. Hozam: 70 %.

HNMR: δ 10,83 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,4 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,48 (s, 2H), 2,94 (s, 3H); MS (ES+, m/z) 299, 301 (M+H).

11. közbensőtermék-példa

2,3-Dimetil-2H-indazol-6-amin [(Eli) képletű vegyület]

18,5 g (0,11 mól) 3-metil-6-nitro-lH-indazol 350 ml acetonnal készült oldatához keverés közben szobahőmérsékleten 20 g (0,14 mól) trimetiloxónium-tetrafluorborátot adunk. Argongáz bevezetése közben az elegyet 3 óra hosszat keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Az így nyert szilárd anyaghoz 600 ml telített vizes NaHCO₃ oldatot és kloroform/izopropanol 4:1 arányú elegyét (200 ml) adjuk, majd az elegyet összerázva a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 4x200 ml kloroform/izopropanol eleggyel mossuk, majd az egyesített szerves fázisokat szárítjuk (Na₂SO₄). Szűrés és az oldószer eltávolítása után barnás színű szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot 200 ml dietil-éterrel mosva 15,85 g 2,3-dimetil-6-nitro-2H-indazolt kapunk sárga színű szilárd termék formájában (hozam: 73 %).

‘H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 8,51 (s, 1H), 7,94 (d, 9,1

Hz, 1H), 7,73 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 192 (M+H).

1,13 g 2,3-dimetil-6-nitro-2H-indazol 12 ml 2-metoxietil-éterrel készült és 0 °C hőmérsékletre lehűtött oldatához keverés közben 5 perc alatt 4,48 g ón(II)-klorid 8,9 ml koncentrált HCl-lel készült oldatát csepegtetjük. A sósav adagolás befejezte után a jeges fürdőt eltávolítjuk, az oldatot további 30 percig keverjük. Mintegy 40 ml

dietil-étert adva a reakcióelegyhez csapadék válik le. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítve és dietil-éterrel mosva 1,1 g 2,3dimetil-2H-indazol-6-amin-HCl sót kapunk sárga színű szilárd termék formájában (hozam: 95 %).

’H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 7,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 162 (M+H).

12. közbensőtermék-példa

N-(2-Klórpirimidin-4-il)-2,3-dimetil-2H-indazol-6-amin előállítása [(E12) képletü vegyület]

2,97 g (0,015 mól) 11. közbensőtermék-példa szerint előállított vegyület és 5,05 g (0,06 mól) NaHCO₃ 15 ml THF-fel és 60 ml etanollal készült oldatához keverés közben szobahőmérsékleten 6,70 g (0,045 mól) 2,4-diklórpirimidint adunk. A reakcióelegyet 4 óra hoszszat 85 °C hőmérsékleten keverjük, a szuszpenziót szobahőmérsékletre lehűtjük, szűrjük, majd etil-acetáttal alaposan átmossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson betöményítve, majd a keletkezett szilárd anyagot etil-acetáttal eldörzsölve 3,84 g N-(2-klórpirimidin-4-il)-2,3-dimetil-2H-indazol-6-amint kapunk (hozam: 89 %).

‘H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,42 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,37 (s, 1 H), 5,18 (széles s, 1 H), 3,84 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 274 (M+H).

13. közbensőtermék-példa

N-(2-K10r-pirimidin-4-il)-N,2,3-trimetil-2H-indazol-6-amin előállítása [(£13) képletü vegyület]

7,37 g 12. közbenső termék 50 ml DMF-fel készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben 7,44 g (2 ekvivalens) Cs2CO₃-t és 1,84 ml (1,1 ekvivalens) Mel-t adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, ezután jeges vízhez öntjük, a keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük és vízzel mossuk. A csapadékot levegőn szárítva 6,43 g N-(2-klór-pirimidin-4-il)-N,2,3-trimetil-2H-

- 62 -indazol-6-amint kapunk csaknem fehér színű szilárd termék formájában (hozam: 83 %).

'H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 7,94 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,24 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 288 (M+H).

14. közbensőtermék-példa

2-Klór-5- [ { 4- [ (2,3-dimetil-2H-indazoI-6-il)-amino ] -1,3,5-triazin előállítása [(E14 képletű vegyület)

0,080 g (0,5 mmol) 11. közbensőtermék-példa szerint előállított szabad bázist és 0,075 g (0,5 mmol) 2,4-diklór-l,3,5-triazint [e vegyület előállítása Harris, R. L. N. szerint: Amidsav-klorid adduktumok a szerves szintézisben, 12. rész, Triazinok előállítása N-ciano-karbamimidátokból, Synthesis, 11, 907-908 (1981)] elegyítünk acetonitrilben. Az oldathoz DIEA-t adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, acetonitrillel mossuk, így 0,10 g (0,36 mmol) analitikailag tiszta terméket kapunk halványsárga színű szilárd anyag formájában. 'H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 10,73 (s, 1H), 8,63 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,94 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 275 (M+H).

15. közbensőtermék-példa

2-Klőr-5-( { 4- [ (2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-(metii)-amino ] -1,3,5-triazin előállítása [(E15) képletű vegyület]

0,05 g (0,18 mmol) 14. közbensőtermék-példa szerint előállított vegyületet 0,088 g (0,27 mmol) cézium-karbonáttal és 1 ml DMF-fel elegyítünk. 0,033 ml (0,54 mmol) metil-jodid hozzáadása után az oldatot szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Az oldathoz ezután vizet adunk, majd dietil-éterrel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítva, szűrve és betöményítve 0,035 g (0,12 mmol)

- 63 halványsárga színű üvegszerű terméket kapunk, az így nyert anyag a HPLC vizsgálat szerint >90 %-os tisztaságú. Az így nyert anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.

'H-NMR (300 MHz, de-DMSO) δ 8,6 (széles s, 1 H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,04 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 289 (M+H).

16. közbensőtermék-példa

N¹-Metil-4-nitrobenzol-l,2-diamin előállítása [(E16) képletű vegyület]

350 ml térfogatú nyomásálló edénybe 10 g (0,064 mól) 2-fluor-5-nitroanilint, THF-fel készült 2 mol/1 koncentrációjú metilamin oldatot (65 ml, 0,13 mól) és 18 g (0,13 mól) kálium-karbonátot töltünk, a komponenseket 80 ml 1-metil-2-pirrolidinonnal elegyítjük. Az edényt lezárjuk, majd egy éjszakán át 120 °C hőmérsékleten hőkezeljük. A reakció előrehaladását TLC vizsgálattal követjük. Amikor a reakció teljessé válik vagyis a 2-fluor-5-nitroanilin elfogyott, az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd a reakcióelegy térfogatához viszonyított 2-3-szoros mennyiségű vízhez öntjük. Amennyiben csapadék képződik, úgy azt szűrjük és szárítjuk. Az így nyert terméket további tisztítás nélkül használjuk fel.

‘H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 7,54 (dd, J = 8,79, 2,64 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,64 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 4,39 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 2,83 (d, J = 4,83 Hz, 3H).

17. közbensőtermék-példa l,2-Dimetil-5-nitro-lH-benzimídazol előállítása [(E17) képletű vegyület] g (0,042 mól) 16. közbensőtermék-példa szerint előállított vegyületet és 5,86 ml (0,046 mól) trimetoxi-ortoacetátot 70 ml 4 n HC1 oldattal elegyítünk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával hőkezeljük, a reakció előrehaladását közben TLC vizsgálattal követjük. Amikor a diamin vegyület felhasználódása alapján a reakciót ·**« » .&W ' **’·

- 64 teljessé váltnak tekintjük, az elegyet lassan 65 ml 6 n NaOH és jég elegyéhez öntjük, majd az elegyet mindaddig keverjük, amíg a pH 7,0 értéknél nagyobb nem lesz. A terméket EtOAc-vel extraháljuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. Az így nyert anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.

‘H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) Ő 8,39 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,94, 2,20 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,94 Hz, 1 H), 2,58 (s, 3H), 3,80 (s, 3H).

18. közbensőtermék-példa

2-Benzil-l-metiI-5-nitro-l H-benzimidazol előállítása [(E18) képletű vegyület]

2,3 g (0,014 mól) 16. közbensőtermék-példa szerinti vegyületet és 2,8 g (0,021 mól) fenil-ecetsavat 30 ml 4 n HC1 oldattal elegyítünk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, a reakció előrehaladását TLC vizsgálattal követjük. Amikor a diamin vegyület felhasználódása alapján a reakció teljessé váltnak tekinthető, úgy az elegyet óvatosan 27 ml 6 n NaOH és jég elegyéhez öntjük, majd mindaddig keverjük, amíg a pH 7,0 értéknél nagyobb nem lesz. A terméket EtOAc-val extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. Az így nyert anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.

'H-NMR (300 MHz, de-DMSO) δ 8,46 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,94, 2,20 Hz, 1H,) 7,72 (d, J = 8,94 Hz, 1H) 7,30 (m, 5H), 4,37 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).

19. közbensőtermék-példa l,2-Dimetil-lH-benzimidazol-5-amin előállítása [(E19) képletű vegyület]

Ί g (0,037 mól) 17. közbensőtermék-példa szerint előállított vegyület és 0,7 g 10 %-os Pd/C koncentrált metanolos oldatát mintegy 2,8x10 Pa nyomás alatt hidrogén atmoszférában rázatjuk nyomásálló edényben Parr-féle hidrogenátort alkalmazva. Amikor a ·**· ·'*· f’t ·.

- 65 nitrobenzimidazol vegyület felhasználódása alapján a reakció teljesnek tekinthető, úgy az elegyet EtOAc-val meghígítjuk, Celiten és szilikagélen átszűrjük, ezt EtOAc és MeOH elegyével mossuk és betöményítjük. Az így nyert terméket további tisztítás nélkül használjuk 5 fel.

’H-NMR (300 MHz, de-DMSO) δ 7,11 (d, J = 8,38 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,38, 1,51 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).

20. közbensőtermék-példa

N-(2-Klórpirimidin-4-il)-l,2-dimetiI-lH-benzimidazol-5-amin előállítása [(E20) képletű vegyület]

4,5 g (0,028 mól) 19. közbensőtermék-példa szerinti vegyületet és 4,69 g (0,056 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot 180 ml EtOH/THF 2:1 arányú elegyével elegyítünk. 8,32 g (0,056 mól) 2,4-diklórpirimi15 din hozzáadása után a reakcióelegyet 80 °C hőmérsékletre felmelegítjük. A reakció előrehaladását TLC vizsgálattal követjük. Amikor az aminobenzimidazol felhasználódása alapján a reakció teljesnek tekinthető, az elegyet forrón leszűrjük, a szűrletet betöményítjük. A maradékként nyert szilárd anyagot dietil-éterrel és EtOAc-vel mosva 20 a felesleges mennyiségű 2,4-diklórpirimidint eltávolítjuk; a keletkezett szilárd anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.

'H-NMR (300 MHz, de-DMSO) δ 9,97 (s, 1H) 8,11 (d, J = 5,91 Hz, 1H) 7,80 (s, 1H) 7,48 (d, J = 8,52 Hz, 1H) 7,27 (d, J = 7,83 Hz, 25 1 H) 6,68 (d, J = 5,91 Hz, 1H) 3,74 (s, 3H) 2,54 (s, 3H).

21. közbensőtermék-példa

N-(2-Klórpirimidin-4-il)-N,l,2-trimetil-lH-benzimidazol-5-amin előállítása [(E21) képletű vegyület]

6,5 g (0,024 mól) 20. közbensőtermék-példa szerint előállított vegyületet 70 ml DMF-ben feloldunk; az oldathoz óvatosan részletekben 1,06 g (0,026 mól) nátrium-hidridet adunk (ásványolajjal készült

- 66 60 %-os diszperzió formájában), majd a reakcióelegyet nitrogéngáz bevezetése közben 20 percig keverjük. 1,65 ml (0,026 mól) metil-jodid hozzáadása után a reakcióelegyet további 30 percig keverjük. A reakció előrehaladását TLC vizsgálattal követjük. Amikor a reakció teljessé válik (az anilinopirimidin felhasználódott), óvatosan vizet adunk az elegyhez a felesleges mennyiségű nátrium-hidrid elbontására, majd a keletkezett terméket EtOAc-val extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mosva a DMF-et eltávolítjuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A maradékot kromatográfiás művelettel tisztítjuk (szilikagél, eluens: CH₂Cl₂/MeOH).

'H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) Ö 7,89 (d, J = 6,15 Hz, 1H) 7,59 (d, J = 8,50 Hz, 1H) 7,50 (d, J = 1,76 Hz, 1H) 7,13 (dd, J = 8,50, 1,90 Hz, 1H) 6,10 (d, J = 5,27 Hz, 1H) 3,75 (s, 3H) 3,41 (s, 3H) 2,53 (s, 3H).

A W helyében C-F csoportot tartalmazó (I) és (II) általános képletű vegyületek előállításának általános módszerét az alább következő 1. példa szemlélteti.

1. példa

N²-[5-(Etilszulfonil)-2-metoxifenil]-5-fIuor-N⁴-metil-N⁴-(3-metil-1 H-indazol-6-il)-2,4-pirimid in d iám i η [(1) képletű vegyület]

2,0 g (5,1 mól) 8. közbensőtermék-példa szerint előállított vegyület és 1,2 g (5,6 mmol) 3-amino-4-metoxifenil-etil-szulfon 10 ml izopropanollal készült szuszpenziójához keverés közben 80 °C hőmérsékleten koncentrált HCl-t csepegtetünk. Az elegyet 15 óra hosszat keverjük, majd a szuszpenziót csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 5 ml CH₂Cl₂-vel és 5 ml trifluor-ecetsavval meghígítjuk, szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 3x40 ml CH₂Cl₂-vel hígítjuk, és telített NaHCO₃-oldattal mossuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítva, szűrve és csökkentett nyomáson betöményítve nyers termékhez jutunk, ezt oszlopkromatográfiás

- 67 művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: CH₂Cl₂/EtOAc 4:1) 1,0 g N²-[5-(etilszulfonil)-2-metoxifenil]-5-fluor-N⁴-metil-N⁴-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamint kapunk fehér színű szilárd anyag formájában (hozam: 42 %).

'H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12,60 (bs, 1H), 8,91 (bs, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 5,5), 7,92 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 8,6), 7,42 (d, 1H, J = 8,4), 7,31 (s, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 8,6), 6,99 (d, 1H, J = 8,4), 3,94 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,14 (q, 2H, J = 7,3), 2,44 (s, 3H),l,04 (t, 3H, J = 7,4).

A 2-15. példák szerinti vegyületeket az 1. példában leírt általános eljárás szerint állítjuk elő.

2. példa

3-({5-Fluor-4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)-4-metoxi-N-metilbenzolszulfonamid [(2) képletű vegyület]

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 12,60 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,31 (3H, m), 7,00 (d, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 1,10 (d, 6H); MS (ES+, m/z) - 442 (M+H).

3. példa

5-Fluor-N⁴-metil-N⁴-(3-metil-lH-indazol-6-il)-N⁴-{3[(metilszuIfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidindiamin [(3) képletű vegyület]

HNMR (400 MHz, de-DMSO): δ 12,65 (széles s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,36 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,87 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 441 (M+H).

4. példa

3-({5-Fluor-4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amíno]-2-pirimidiniI}amino)-N-izopropil-4-metoxibenzoiszulfonamid [(4) képletű vegyület]

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 12,59 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 3,91 (s, 20 3H), 3,47 (s, 3H), 3,16 (m, 1 H), ,89 (d, 6H); MS (ES+, m/z) = 470 (M+H).

5. példa

5-Fluor-N²-[5-(izopropilszulfonil)-2-metoxifeniI]-N⁴-metil-N²-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin [(5) képletű vegyület]

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 12,60 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,00 (d, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,48 (s, 1H), 3,11 (s, 3H), 1,10 (d, 6H); MS (ES+, m/z) = 485 (M+H).

6. példa

N-[5-({5-Fluor-4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amíno]-2-pirimidinil}-amino)-2-metilfenil ]-metánszulfonamid [(6) képletű vegyület]

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 12,66 (széles s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,18 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 456 (M+H).

7. példa

5-Fluor-N⁴-metil-N⁴-(3-metil-lH-indazol-6-il)-N²-[4-(metilszulfoniI)fenil|-2,4-pirimidindiamin [(7) képletű vegyület]

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 12,68 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,36 (s, 1H),

- 69 7,01 (d, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,38 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 427 (M+H).

8. példa

N⁴-(3-Etil-lH-indazol-6-il)-5-fluor-N⁴-metil-N²-{3-[(metilszulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidindiamin [(8) képletü vegyület]

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 12,57 (széles s, 1H), 9,35 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 5,7), 7,75 (széles s, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 8,6), 7,60 (d, 1H, J = 8,5), 7,28 (s, 1H), 7,14 (dd, 1H, J = 7,8, 7,9), 6,97 (d, 1H, J = 8,4), 6,87 (d, 1H, J = 7,5), 4,31 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,88 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 1,26 (t, 3H, J = 7,6); MS (AP+, m/z) = 455 (M+H).

9. példa

4-( {5-Fluor-4-[metil(3-m etil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid [(9) képletü vegyület]

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 12,65 (széles s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,10 (széles s, 1H), 7,00 (d, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,40 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 428 (M+H).

10. példa

N⁴-Etil-5-fluor-N²-[2-metoxi-5-(metilszulfonil)fenil]-N⁴-(3-metil-1 H-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin [(10) képletü vegyület]

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 12,57 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,29 (s, 3H), 3,98 (q, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,15 (t, 3H); MS (ES+, m/z) = 471 (M+H).

11. példa

[4-({5-Fluor-4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidin il} amino)fenil]-N-metilmetánszulfonam id [(11) képletü vegyület ]

- 70 HNMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 12,57 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 4,14 (s, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,48 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 456 (M+H).

12. példa

5-Fluor-N²-{3-[(izopropilszulfonil)metil]fenil}-N²-metiI-N⁴-(3-metil-1 H-indazoI-6-il)-2,4-pirimidindiamin [(12) képletű vegyület]

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 12,70 (széles s, 1H), 9,73 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,13 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,21 (d, 6H); MS (ES+, m/z) = 469 (M+H).

13. példa

3-({5-Fluor-4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)-4-metoxibenzamid [(13) képletű vegyfilet]

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 12,62 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,78 (széles s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,11 (széles s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 2,47 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 422 (M+H).

14. példa

4-({5-Fluor-4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)-3-metoxibenzolszuifonamid [(14) képletű vegyület]

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 12,30 (széles s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,20 (széles s, 2H), 7,08 (d, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,47 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 457 (M+H).

- 71 A W helyében N-atomot tartalmazó (I) és (II) általános képletű vegyületek előállításának általános módszerét szemlélteti a 15. és 16. példa.

15. példa

N²-(3-Metil-lH-índazol-6-il)-N⁴-{3-[(metilszulfonil)metil]fenil}-l,3,5-triazin-2,4-diamin-trifluoracetát [(15) képletű vegyület]

Mágneses keverővei ellátott lombikba 0,03 g (0,20 mmol) 3-metil-lH-indazol-6-amint és 0,060 g (0,20 mmol) 4-klór-N-{3-[(metilszulfonil)-metil]-fenil}-l,3,5-triazin-2-amint és 2 ml izopropanolt töltünk, majd az így nyert elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával mintegy 16 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet lehűtve szilárd csapadékot kapunk. A keletkezett szilárd anyagot leszűrjük, a szűrőn maradt anyagot 2x4 ml etil-acetáttal, 4 ml acetonitrillel és 4 ml dietil-éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk; így N²-(3-metil-lH-indazol-6-il)-N⁴-{3-[(metilszulfonil)metil]fenil}-l,3,5-triazin-2,4-diamin-hidrokloridhoz jutunk szilárd anyag formájában. A szilárd anyagot C-18 RP-HPLC művelettel tisztítjuk (eluens: 0,5 % trifluor-ecetsav puffért tartalmazó acetonitril/víz gradiens). A megfelelő frakciókat betöményítve 0,015 g N²-(3-metil-lH-indazol-6-il)-N⁴-{3-[(metilszulfonil)metil]fenil}-l,3,5-triazin-2,4-diamin-trifluoracetátot kapunk fehér színű szilárd anyag formájában (hozam: 10 %).

HNMR: δ 12,4 (széles s, 1H), 9,9 (széles s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,8 (széles s, 1H), 7,67 (széles s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,29(m, 2H), 7,02 (d, 1H), 4,34 (széles s, 2H), 2,83 (széles s, 3H), 2,40 (s, 3H), MS (ES+, m/z) = 409 (M+H).

16. példa

N²-Metil-N²-(3-metil-lH-indazol-6-il)-N⁴-{3-[(metilszulfonil)metil]fenil}-l,3,5-triazin-2,4-diamin-hidroklorid [(16) képletű vegyület]

- 72 Mágneses keverőt tartalmazó lombikba 0,027 g (0,17 mmol) N,3-dimetil-lH-indazol-6-amint és 0,058 g (0,19 mmol) 4-klór-N-{3- [(metilszulfonil)-metil] -fenil}-l,3,5-triazin-2-amint és 2 ml izopropanolt töltünk, majd az így nyert elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával mintegy 16 óra hosszat forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyből szilárd csapadék válik le. A szilárd anyagot szűrjük, 2x4 ml etil-acetáttal, 4 ml acetonitrillel és 4 ml dietil-éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk, így 0,03 g N²-metil-N²-(3-metil-lH-indazol-6-il)-N⁴-{3-[(metilszulfonil)metil]fenil}-l ,3,5-triazin-2,4-diamin-hidrokloridot kapunk halvány rózsaszín szilárd anyag formájában (hozam: 42 %). Az NMR spektrumban szobahőmérsékleten néhány széles csúcs mutatkozik. A vizsgálatot 90 °C hőmérsékleten végezve jól szétváló csúcsokat kapunk.

HNMR: Ő 12,5 (széles s, 1H), 9,9 (széles s, 1H), 8,24 (m, 1H) 7,72 (d, 1H) 7,5 (m), 7,38 (s, 1H), 7,01 (d, 1H) 6,9 (széles s,1H)

3,47 (s, 3H), 2,75 (széles s, 3H), 2,47 (s, 3H), HNMR (90 °C-on): δ

9,62 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,54 (d,1H),

7,43 (s, 1H) 7,1 (m, 3H), 4,13 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,93 (s,3H),

2,55 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 424 (M+H).

Legtöbb esetben a hidrokloridsót kellő tisztasággal kapjuk. Amikor ez nem így van, úgy az amin-hidrokloridsót fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás művelettel (RPHPLC) vagy normál fázisú kromatográfiás művelettel tisztítjuk, ahol a szilárd anyagot 1 g szilikagéllel keverjük össze, majd a szilikagél elegyet szilikagéllel töltött oszlop tetejére töltjük, és kloroform/etil-acetát -» metanol/etil-acetát gradienssel eluáljuk. Mint fentiekben említettük, az NMR spektrumban némely csúcs szobahőmérsékleten széles. A vizsgálatot 90 °C hőmérsékleten végezve a csúcsok jobban szétválnak.

A 15. és 16. példában ismertetett általános módszer szerint eljárva állítjuk elő a 17-20. példák vegyületeit.

17. példa

N²-[5-(Etilszulfonil)-2-metoxifenil]-N⁴-metil-N⁴-(3-metil-lH-indazol-6-il)-l ,3,5-triazin-2,4-diamin-hidroklorid [ (17) képletü vegyület]

HNMR (de-DMSO, 300 MHz): δ 8,89 (széles s, 1H), 8,56 (széles s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,31 (d, 1 H), 7,04 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,13 (széles s, 2H), 1,08 (t, 3H).

°C-on a csúcsok élessé válnak, és a 3,13-as csúcs kvartettként rezonál.

MS (AP+, m/z) = 454 (M+l).

18. példa

N-[2-Metí 1-5-( {4-[metil(3-m etil-1 H-indazol-6-il)am ino]-1,3,5-triazin-2-il}amino)fenil]metánszulfonamid [(18) képletü vegyület]

HNMR (d₆-DMSO, 300 MHz): δ 12,60 (széles s, 1H), 9,6 (széles s, 1H), 8,92 (széles s, 1H), 8,15 (széles s, 1H) 7,67 (d, 1H), 7,52 (széles s, 1H), 7,39 (széles s, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), HNMR (d₆-DMSO @ 90°C, 300 MHz): δ 12,46 (széles s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,59 (s, 1 H), 7,47 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,99, (s, 3 H), 2,24 (s, 3H), MS (AP+, m/z) = 439 (M+l).

19. példa

N²-Metil-N²-(3-metil-lH-indazol-6-il)-N⁴-[3-(metilszulfonil)fenil]-l,3,5-triazin-2,4-diamin [(19) képletü vegyület]

HNMR (d₆-DMSO 90°C-on, 300 MHz): δ 12,48 (széles s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,54 (s, 3H). Megjegyzés: szobahőmérsékleten az SO2CH3 cső

- 74 port 3,05-nél széles szingulettként rezonál, ezzel szemben 90 °C hőmérsékleten az SO2CH3 csoport a H₂O csúcs alatt rezonál.

MS (ES+, m/z) = 410 (M+l).

20. példa

N-[4-({4-[Metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-l,3,5-triazin-2-il} amino)fenil] acetamid-hidroklorid [(20) képletű vegyület]

HNMR (d₆-DMSO 90°C-on, 300 MHz): δ 9,58 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,50 (s, 1 H), 7,45 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,08 (d, 1 H), 3,56 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2:03 (s, 3H), MS (ES+, m/z) = 389 (m+l).

A W helyében C-H csoportot tartalmazó (I) és (II) általános képletű vegyületek előállításának általános módszerét mutatja be a 21. példa.

21. példa

3-({4-[Metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid hidroklorid [(21) képletű vegyület] 200 mg (0,535 mmol) 9. közbensőtermék-példa szerinti vegyület és 92,1 mg (0,535 mmol) 3-amino-benzolszulfonamid 6 ml izopropanollal készült oldatához 4 csepp koncentrált HCl-t adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, és 6 ml dietil-éterrel meghígítjuk. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük és dietil-éterrel mossuk. 214 mg 3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamidot kapunk csaknem fehér színű szilárd termék formájában.

‘H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 12,73 (széles s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,86 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,78-7,81 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,33-7,34 (m, 2H), 7,25 (széles s, 2H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 410 (M+H).

- 75 Hacsak másképp nincs feltüntetve, a 22-37., valamint a 41-68. példák vegyületeit a 21. példában ismertetett általános módszer szerint állítjuk elő. Legtöbb esetben a termék hidrokloridsóját a fentiekben leírtak szerint könnyen elkülöníthetjük. Némely esetben azonban célszerűbb a végterméket szabad bázis formájában elkülöníteni, a reakcióelegyet egy szerves oldószer (így például etil-acetát) és vizes oldatban lévő bázis (így például vizes nátrium-hidrogén-karbonát) elegyével kirázni. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a fenti példáknál bemutatott előállítási módszer az 1. reakcióvázlatot vagy a 2. reakcióvázlatot követi, függően az X₄ csoport jellegétől, ami a 2. reakcióvázlat szerint alkalmazott alkilezőszer jellegét meghatározza. Ezen példák esetében az NMR adatok a termék só alakjára vagy a szabad bázis alakra vonatkoznak.

22. példa

N²-[5-(Etilszulfonil)-2-metoxifenil]-N⁴-metil-N⁴-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin [(22) képletű vegyület]

HNMR: Ő 12,74 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 7,85 (d, J =6,0 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,79 (d, J =8,2 Hz, 1 H), 7,46 (d, J =8,6 Hz, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,25 (d, J =8,2 Hz, 1 H), 7,05 (d, J =8,6 Hz, 1 H), 5,78 (d, J =6,0 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,18 (q, J =7,4 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,09 (t, J =7,4 Hz, 3H); MS (ES+, m/z) = 451, 452 (M+H).

23. példa

N⁴-Metil-N⁴-(3-metíI-lH-indazol-6-il)-N²-{3-[(metilszulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidindiamin [(23) képletű vegyület]

HNMR: δ 12,70 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 7,85 (d, J =6,1 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,65 (d, J=8,l Hz, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,15 (t, J =7,9 Hz, 1 H), 7,00 (d, J =8,5 Hz, 1 H), 6,89 (d, J =7,5 Hz, 1 H), 5,81 (d, J =6,1 Hz, 1 H), 4,27 (s, 1 H), 3,49 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,51 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 423, 424 (M+H).

24. példa

N-Izopropil-3-({4-[metil(3-metiI-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid [(24) képletű vegyület]

HNMR: δ 12,84 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,85 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,57 (d, J =7,4 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,05 (d, J =8,4 Hz, 1H), 5,90 (d, J =6,5 Hz, 1 H), (s, 1 H), 3,54 (s, 3H), 3,25 (septet, J =6,8 Hz, 1 H), 2,51 (s, 3H), 0,95 (d, J =6,8 Hz, 6H).

25. példa

N

-CikIopropil-3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-íl)amino]-2pirimidinil}amino)benzolszulfonamid [(25) képletű vegyület] HNMR: δ 12,72 (s, 1 H), 9,57 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 7,85 (d, J =6,1 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,78 (d, J =5,2 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H),

7,37 (t, J =8,1 Hz, 1 H), 7,29 (d, J =7,7 Hz, 1 H), 7,00 (d, J =8,5

Hz, 1H), 5,79 (d, J =6,1 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,18-

-2,10 (m, 1H), 0,51-0,30 (m, 4H).

26. példa

N⁴-Etil-N²-[5-(etilszulfonil)-2-metoxifenil]-N⁴-(3-metil-lH-indazoI-6-il)-2,4-pirimidindiamin [(26) képletű vegyület] HNMR: δ 12,70 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 5,57 (d, 1H), 4,05 (q, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,12 (q, 2H), 1,14 (t, 3H), 1,06 (t, 3H); MS (ES+, m/z) = 485 (M+H).

27. példa

N-[3-({4-[Metíl(3-metil-lH-indazol-6-il)amíno]-2-pírimidinil}amino)fenil] metánszulfonamid [(27) képletű vegyület] HNMR: δ 12,66 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 7,78 (d, J =5,9 Hz, 1H), 7,74 (d, J =8,3 Hz, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,42 (d, J =8,3 Hz, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,04 (t, J =8,0 Hz, 1 H), 6,95 (d, J =8,3 Hz,

- 77 1H), 6,67 (d, /=7,9 Hz, 1H), 5,71 (d, J =5,9 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,46 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 424, 426 (M+H).

28. példa

N^P-KIzopropHszulfoniOinetilJfenilJ-N^metil-N^P-inetil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin [(28) képletű vegyfilet]

HNMR: δ 12,88 (s, 1H), 10,37 (s, 1H),7,86 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J =8,6 Hz, 1H), 7,67 (s, 1 H), 7,56 (d, /=7,9 Hz, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,12 (d, / = 7,3 Hz, 1 H), 7,05 (d, / =8,6 Hz, 1 H), 5,95 (d, 1=6,5 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,16 (septet, / =6,8 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,26 (d, J =6,8 Hz, 6H); MS (ES+, m/z) = 451, 452 (M+H).

29. példa

N²-{4-[(Izopropilszulfonil)metil]fenil}-N⁴-metil-N⁴-(3-metil-1 H-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin [(29) képletű vegyfilet ]

HNMR: 8 12,87 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 7,85 (d, /=6,2 Hz, 1H), 7,83 (d, / =8,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J =8,1 Hz, 2H), 7,49 (s, 1 H), 7,30 (d, / =8,5 Hz, 1 H), 7,05 (d, / =8,1 Hz, 2H), 5,98 (d, / =6,2 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,14 (septet, /=6,3 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,26 (d, /=6,3 Hz, 6H), MS (ES+, m/z) = 451,452 (M+H).

30. példa

N²-[5-(Izobutilszulfonil)-2-metoxifenil]-N⁴-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin [(30) képletű vegyfilet]

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12,29 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,75 (dd, 1H, J=2,14 Hz és J=6,42 Hz), 8,05 (d, 1H, J=5,89, 1H), 7,87 (széles s, 1H), 7,77 (d, 1H, J=2,85 Hz), 7,54 (d, 1H, J=8,74 Hz), 7,47 (dd, 1H, J=2,14 Hz és J=8,56 Hz), 7,23 (d, 1H, J=8,65 Hz), 7,16 (d, 1H, J=8,56 Hz), 6,33 (d, 1 H, 1=5,71 Hz), 3,94 (s, 1 Η, 3H), 3,00

- 78 (d, 1H, J= 6,42 Hz), 2,39 (s, 3H), 1,97-1,90 (m, 1H), 0,87 (d, 6H, 1=6,78 Hz), MS (ES+, M/Z) 467 (M+H), (ES-, m/z) 465 (M-H).

31. példa

N-[3-({4-[Metil(3-metll-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]acetamid [(31) képletű vegyiilet]

HNMR: δ 12,70 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 7,99 (s, 3H), 7,95 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,04 (dd, 1H), 7,01 (dd, 1H), 5,76 (d, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,01 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 388 (M+H).

32. példa

N-[3-({4-[Etil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidiniI}amino)fenil]acetamid [(32) képletű vegyület]

HNMR: Ö 12,67 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,41 (dd, 2H), 5,76 (d, 1H), 3,97 (q, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 402 (M+H).

33. példa

N²-(2-Metoxi-5-{[(5-metil-3-izoxazolil)metil]szulfonil}fenil)-N⁴-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin [(33) képletű vegyfilet]

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12,34 (széles s, 1H), 9,63 (széles s, 1H), 8,77 - 8,75 (m, 1H),8,O8 (d, 1H, 10 J=5,79 Hz), 7,90 (széles s, 1H), 7,78 (széles s, 1 H), 7,41 (dd, 1H, J=2,12 Hz és J=8,61 Hz), 7,24 (d, 1H, J=8,75 Hz), 7,19 (széles s, 1H), 6,38 (d, 1H, J=5,93 Hz), 6,14 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 506 (M+H).

34. példa

4-Metoxi-3-({4-[(3-metiI-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid [(34) képletű vegyület]

- 79 HNMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12,28 (széles s, 1H), 9,56 (széles s, 1H), 8,72 (széles s, 1H), 8,02 (d, 1H, J=5,71 Hz), 7,87 (széles s, 1H), 7,74 (széles s, 1H), 7,55 (d, 1H, J=8,74 Hz), 7,43 (d, 1H, 1=8,03 Hz), 7,17 - 7,13 (m, 4H), 6,32 (d, 1H, J=5,89 Hz), 3,91 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), MS (ES, m/z) 424 (M-H).

35. példa

N²-[5-(Izopropilszulfonil)-2-metoxifenil]-N⁴-metil-N⁴-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin [(35) képletű vegyület] *H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12,71 (széles s, 1H), 9,03 (s, 1H), 7,83-7,79 (m, 2H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,40-7,38 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,74 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,11 (d, J= 6,7 Hz, 6H), MS (ES+, m/z) 467 (M+H).

36. példa

N²-[5-(Etilszulfonil)-2-metoxifenil]-N⁴-izopropil-N⁴-(3-metil-

-1 H-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin [(36) képletű vegyűlet ]

HNMR: δ 12,69 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 5,24 (m, 1H), 4,28 (q, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,31 (t, 3H), 1,08 (d, 6H); MS (ES+, m/z) = 481 (M+H).

37. példa

N⁴-(lH-Indazol-6-il)-N⁴-metil-N²-{3-[(metilszulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidindiamin [(37) képletű vegyület]

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 13,15 (széles s, 1H), 9,25 (széles s, 1H), 8,10 (széles s, 1H), 7,87 - 7,80 (m, 3H), 7,66 (d, 1H, J=9,74 Hz), 7,47 (s, 1H), 7,13 (t, 1H, J=7,90 Hz), 7,04 (d, 1H, J=8,33 Hz), 6,89 (d, 1H, 1=7,34 Hz), 5,82 (d, 1H, J=5,93 Hz), 4,29 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), MS (AP+, m/z) 409 (M+H).

38. példa

N⁴-(l,3-Dimetil-lH-indazol-6-il)-N⁴-metil-N²-{3-[(metilszulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidindiamin [(38) képletű vegyület] 389 mg (0,92 mmol) 23. példa szerint előállított N⁴-metil-N⁴-(3-metil-lH-indazoI-6-il)-N²-{3-[(metilszulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidindiamin 4 ml DMF-fel készült oldatához 600 mg (1,84 mmol) Cs₂CO3-at, majd ezután 64 μΐ (1,02 mmol) jódmetánt adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, ezután vízzel meghígítjuk és EtOAc-vel extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, MgSO4-gyel szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A nyers terméket preparatív TLC művelettel tisztítva 260 mg N⁴-( l,3-dimetil-lH-indazol-6-il)-N⁴-metil-N²-{3-[(metilszulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidindiamint kapunk.

'H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) Ő 9,25 (s, 1H), 7,86 (d, 6,0

Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,83 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,28 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,49(s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 437 (M+H).

39. példa

N⁴-(2,3-Dimetil-2H-indazol-6-il)-N⁴-metil-N²-{3-[(metilszulfonil)metil]fenii}-2,4-pirimidindiamin [(39) képletű vegyület] 389 mg (0,92 mmol) 23. példa szerint előállított N⁴-metil-N⁴-(3-metil-lH-indazol-6-il)-N²-{3-[(metilszulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidindiamin 4 ml DMF-fel készült oldatához 600 mg (1,84 mmol) Cs₂CO3-at, majd ezután 64 μΐ (1,02 mmol) jódmetánt adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, ezután vízzel meghígítjuk és EtOAc-vel extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, MgSO4-gyel szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A nyers terméket preparatív TLC művelettel tisztítva ··· · ·· ·· · t

- 81 120 mg N⁴-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-N⁴-metil-N²-{3-[(metilszulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidindiaminhoz jutunk.

‘H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 9,23 (s, 1H), 7,84-7,86 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J= Ί ,9 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,18 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,85-6,90 (m, 2H), 5,81 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 437 (M+H).

40. példa

N⁴-(2,3-Dimetil-2H-indazol-6-il)-N²-[5-(etilszulfonil)-2-metoxifenil]-N⁴-metil-2,4-pirimidindiamin [(40) képletű vegyület]

A cím szerinti vegyületet a 39. példában leírtak szerint állítjuk elő.

‘H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 9,15 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,88 (d, 7= 6,1 Hz, 1H), 7,79-7,81 (m, 2H), 7,47-7,50 (m, 2H), 7,28 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,22 (q, J= 7,4 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,13 (t, J = 7,4 Hz, 3H), MS (ES+, m/z) 467 (M+H).

41. példa l-[4-Metoxi-3-({4-[(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]-l-propanon [(41) képletű vegyület]

HNMR (400MHz, de-DMSO) Ő 12,45 (széles s, 1H), 11,01 (széles s, 1H), 9,90 (széles s, lH),8,23(s, 1H), 7,99 (d, 1 H, J=6,78 Hz), 7,89 (d, 1 H, J=7,33 Hz), 7,59 (széles s, 1 H), 7,51 (d, 1 H, J=6,78 Hz), 7,30-7,27 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,66 (széles s, 2H), 2,43 (s, 3H), 0,85 (széles s, 3H), MS (ES+, m/z) 403 (M+H).

42. példa

4-Metoxi-N-[3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil} amino)fenil]benzolszulfonamid [(42) képletű vegyület] * ·♦ · · ♦ · · «*·· ·· ·· · I

- 82 HNMR: δ 12,87 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 7,85 (d, J =8,5 Hz, 1H), 7,78 (d, 7=7,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J =8,8 Hz, 2H), 7,48 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,25 (d, J =7,7 Hz, 1 H), 7,04 (d, J =8,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,80 (d, 7=8,1 Hz, 1H), 5,89 (d, 7=7,2 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 2,51 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 516, 517 (M+H).

43. példa

4-Metoxi-N-metíl-3-({4-[(3-metil-lH-índazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid [(43) képletű vegyület]

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12,31 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J=5,71 Hz), 7,89 (széles s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,54 (d, 1H, J=8,56 Hz), 7,36 (d, 1H, J=8,38 Hz), 7,28 - 7,22 (m, 1H), 7,19 - 7,15 (m, 2H), 6,33 (d, 1H, J=5,89 Hz), 3,92 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,34 (d, 3H, J=4,99 Hz), MS (AP+, m/z) 440 (M+H).

44. példa

[(3-Met il-lH-indazoI-6-il)(2-{4-(metiIszulfonil)metil] amino} -4-pirimidinil)aminoIacetonitril [(44) képletű vegyület] ‘H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 12,83 (széles s, 1H), 9,52 (s, 1H), 7,97 (d, J= 5,9 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,47 (s, 1 H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,03 (dd, J = 8,5 J = 1,5 Hz, 1H), 5,78 (d, J= 5,9 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 448 (M+H).

45. példa [{2-[5-(Etilszulfonil)-2-metoxianilino]-4-pirimidinil}(3-metil-1 H-indazol-6-il)amino]acetonitril [(45) képletű vegyület] ’H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 12,85 (széles s, 1H), 8,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,00 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,52-7,49 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J=8,5, 1,4 Hz, 1H), 5,80 (d, J= 5,9 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,00

- 83 (s, 3H), 3,22 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,12 (t, J = 7,4 Hz, 3H), MS (ES+, m/z) 478 (M+H).

46. példa

[(3-Metil-lH-indazol-6-il)(2-{3-(metilszulfonil)metil] anilin o}-4-pirimidinil)amino]acetonitril [(46) képletű vegyület] *H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 12,83 (széles s, 1H), 9,53 (s, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,86 (d, J - 8,4 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,04-6,96 (m, 2H), 5,76 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 448 (M+H).

47. példa

4-Metoxi-N-metil-3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid [(47) képletű vegyület] ’H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 12,70 (széles s, 1H), 8,99 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,74-7,80 (m, 3H), 7,32-7,36 (m, 2H), 7,15-7,18 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,36 (d, J = 5,0 Hz, 3H), MS (ES+, m/z) 454 (M+H).

48. példa

4-({4-[Metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzamid [(48) képletű vegyület] ’H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) S 12,72 (széles s, 1H), 9,45 (s, 1H), 7,89 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,78-7,81 (m, 2H), 7,69-7,72 (m, 2H), 7,41 (s, 1 H), 7,09 (széles s, 1 H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,85 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,50 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 374 (M+H).

49. példa

3-Metoxi-4-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid [(49) képletű vegyület]

J · · ♦ · · » t *»·· · ♦ ♦ · · X - 84 *H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 12,92 (széles s, 1H), 9,53 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,97-8,04 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,59-7,64 (m, 2H), 7,34-7,38 (m, 3H), 7,20 (dd, J = 8,6 Et 1,5 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 440 (M+H).

50. példa

N⁴-Etinil-N⁴-(3-metil-lH-indazol-6-il)-N²-{3-[(metiIszulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidindiamin [(50) képletű vegyület] ’H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 12,99 (széles s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,08-8,10 (m, 2H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,38 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,12 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 5,94 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 5,94 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 447 (M+H).

51. példa

3-({4-[(3-Metil-lH-indazol-6-il)(2-propinil)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid [(51) képletű vegyiilet]

HNMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 12,76 (széles s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,29 (széles s, 1H), 7,97 (széles s, 1H), 7,92 (d, 1 H, J = 5,8), 7,81 (d, 1 H, J = 8,6), 7,45 (s, 1 H), 7,34 (d, 1 H, J = 4,2), 7,26 (s, 2H), 7,03 (d, 1H, J = 8,4), 5,76 (d, 1H, J = 5,9), 4,80 (s, 2H), 3,18 (s, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,49 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 455 (M+H).

52. példa

4-({4-[Metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid [(52) képletű vegyület] *H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 12,91 (széles s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,10 (d, J= 6,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,59 (s, 1 H), 7,29 (széles s, 2H), 7,20 (dd, J = 8,5 J = 1,5 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 410 (M+H).

·*> Ο f *: i. <*·· ··* *··* · 1

53. példa

N⁴-Metil-N⁴-(3-metil-lH-indazol-6-il)-N²-[3-(metilszulfonil)fenil]-2,4-pirimidindiamin [(53) képletű vegyület] *H NMR (300 MHz, d₆-DMS0) δ 12,75 (széles s, 1 H), 9,65 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 7,87-7,89 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,41 (m, 3H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,82 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 3,52 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 409 (M+H).

54. példa

4-Metoxi-3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid [(54) képletű vegyület] ‘Η NMR (300 MHz, de-DMSO) δ: 9,95 (széles s, 1H), 8,73 (széles s, 1H), 7,86-7,91 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,30-7,34 (m, 3H), 7,08 (d, J- 8,5 Hz, 1H), 5,88 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), MS (B+, m/z) 440 (M+H).

55. példa

N²-[5-(Etilszulfonil)-2-metoxifenil]-N⁴-(3-metil-lH-indazoI-6-il)-2,4-pirimidindiamin [(55) képletű vegyület]

HNMR (400 MHz, dg-DMSO) δ 11,42 (széles s, 1H), 10,19 (széles s 1H), 7,96 (d, 2H, J=7,14 Hz), 7,74 (dd, 1H, J=l,92 Hz és J=8,7 Hz), 7,53 (széles s, 1H), 7,39 (d, 1H, J=8,79 Hz), 7,32 (széles s, 1H), 6,64 (széles s, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,96 (széles s, 2H), 2,39 (s, 3H), 0,90 (széles s, 3H), MS (ES-, m/z) 437 (M-H).

56. példa

3-({4-[Metil(3-metiI-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzamid [(56) képletű vegyület] *H NMR (300 MHz, d₆-DMS0) δ 12,83 (s, 1H), 9,84 (széles s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,92-7,84 (m, 3H), 7,78 (d, J= 7, 7 Hz, 1H), 7,51-7,48 (m, 2H), 7,34-7,26 (m, 2H), 7,07 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 5,89 .·% ι, j*. %.· :* ·μ·

- 86 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,55 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 374 (M+H).

57. példa

N²-[4-(Etilszulfonil)fenil]-N⁴-metil-N⁴-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin [(57) képletü vegyület] ’H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 12,73 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 7,89-7,95 (m, 3H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,41 (s, 1 H), 7,03 (dd, J = 8,5 J = 1,5 Hz, 1 H), 5,96 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,16 (q, J - 7,3 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3H), MS (ES+, m/z) 423 (M+H).

58. példa

N-[4-({4-[Metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-piriniidinil}amino)benzil]etánszulfonamid [(58) képletü vegyület] ‘H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 12,7 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 7,85 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,67 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,47 (t, J=6,4 Hz, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,12 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,0 (dd, J=l,6 Hz, J=8,4 Hz, 1H), 5,79 (d, J=6,0 Hz, 1H), 4,02 (d, J=6,2 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,87 (q, J=7,3 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,13 (t, J=7,3 Hz, 3H).

59. példa

N-[3-({4-[Metil-(3-metil-lH-indazoI-6-il)amino]-2~pirimidinil}amino)benzil]metánszulfonamid [(59) képletü vegyület] *H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) Ö 12,7 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 7,84 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,48 (t, J=6,3 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,12 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,0 (dd, J=l,6 Hz, J=8,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J=7,5 Hz, 1H), 5,79 (d, J=5,8 Hz, 1 H), 4,02 (d, J=6,2 Hz, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,84 (2, 3H), 2,51 (s, 3H).

.*%I • »W · « · ·· • · · · · ♦ ···* «»«* ·· 6♦ ·*

60. példa

2-KIór-5-({4-[metiI(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid [(60) képletű vegyület] *H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 12,73 (s, 1 H), 9,65 (s, 1H), 8,73 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,79-7,87 (m, 2H), 7,34-7,46 (m, 3H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 444 (M+H).

61. példa

2-KIór-4-( {4-[metil(3-m etil-lH-indazol-6-il) amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid [(61) képletű vegyület] *H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 12,73 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,95 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,64-7,73 (m, 2H), 7,41 (s, 1 H), 7,33 (s, 2H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,95 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,49 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 444 (M+H).

62. példa

4-Klór-3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid [(62) képletű vegyület] ‘H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 12,73 (s, 1H), 8,85 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,78-7,85 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,40-7,48 (m, 4H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,80 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 444 (M+H).

63. példa

3-Met il-4-( {4-[met il(3-metil-l H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid [(63) képletű vegyület] *H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 12,84 (széles s, 1H), 9,33 (széles s, 1H), 7,82-7,92 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,59 (m, 1H),7,46(S, 1H),7,27 (s, 2H), 7,04 (dd, J= 8,5 (t, 1,3 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 424 (M+H).

64. példa

2-Metil-5-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil} amino)benzolszulfonamid [(64) képletü vegyület] ’H NMR (300 MHz, dö-DMSO) δ 12,71 (széles s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,67-7,87 (m, 3H), 7,37 (s, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,74 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 424 (M+H).

65. példa

4-Metii-3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid [(65) képletü vegyület]

NMR (300 MHz, de-DMSO) δ 12,71 (széles s, 1H), 10,25 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,82-7,89 (m, 2H), 7,62 (d, J= 7,9 Hz, 1 H), 7,50 -7,52 (m, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,05 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 5,84 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,46 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 424 (M+H).

66. példa

N⁴-Metil-N⁴-(3-metil-lH-indazol-6-il)-N²-[3-(metilszuIfinil)-fenii]-2,4-pirimidindiam in [(66) képletü vegyület] ’H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 12,72 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,89 (d, 5,9 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1 H),

7,70 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 7,12 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,84 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,50 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 393 (M+H).

67. példa

N²-[2-Fluor-5-(metilszulfonil)fenil]-N⁴-metil-N⁴-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin [(67) képletü vegyület] ^JH NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 12,76 (széles s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,79-7,85 (m, 2H), 7,42-7,59 (m, 3H), 7,02 (m,

- 89 ·**« * ,· .*\s : . hi <>» r· « * *

1H), 5,82 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 427 (M+H).

68. példa

N²-[2-Metoxi-5-(metilszulfonil)fenil]-N⁴-metil-N⁴-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin [(68) képletű vegyfilet

HNMR: δ 12,74 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 7,85 (d, J =6,0 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,79 (d, J=10,3 Hz, 1H), 7,46 (dd, J =2,2, 8,6 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,24 (d, J =8,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J =8,4 Hz, 1H), 5,78 (d, J =6,1 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,48 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 439 (M+H).

69. példa

5-({4-[(2,3-Dimetil-2H-indazol-6-il)(metíl)amíno]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzolszulfonamid [(69) képletű vegyfilet]

200 mg (0,695 mmol) 13. közbensőtermék-példa szerinti vegyület és 129,4 mg (0,695 mmol) 5-amino-2-metil-benzolszulfonamid 6 ml izopropanollal készült oldatához 4 csepp koncentrált sósavat adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, és 6 ml dietil-éterrel meghígítjuk. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük és dietil-éterrel mossuk. Ily módon 5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzolszulfonamid HC1 sót kapunk csaknem fehér színű szilárd anyag formájában.

‘H NMR (400 MHz, d₆-DMSO+NaHCO₃) δ 9,50 (széles s, 1H),

8,55 (széles s, 1H), 7,81 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1

H), 7,69 (m, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,23 (s, 2H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1

H), 6,86 (m, 1 H), 5,74 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,48 (s,

3H), 2,61 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 438 (M+H).

A 69. példánál leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 70-72. példák szerinti vegyületeket.

• · ♦ * · «X· *Ά «»* *‘3‘

70. példa

3-( {4-((2,3-Dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino ] pírim id in-2-il}amino)benzolszulfonamid [(70) képletű vegyület]

NMR (400 MHz, d₆-DMSO+NaHCO₃) δ 9,58 (széles s, 1H), 8,55 (széles s, 1H), 7,83 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,74-7,79 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,34-7,37 (m, 2H), 7,24 (s, 2H), 6,86 (m, 1H), 5,77 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 424 (M+H).

71. példa

2-[4-( {4-((2,3-Dimetil-2H-ind azol-6-il)(metil)amino] pirim idin-2-il}amino)fenil]etánszulfonamid [(71) képletű vegyület] *H NMR (300 MHz, d₆-DMSO+NaHCO₃) δ 9,10 (széles s, 1 H), 7,83 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,866,89 (m, 3H), 5,76 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 452 (M+H).

72. példa

N⁴-(2,3-Dimetil-2H-indazol-6-il)-N⁴-metil-N²-{4-[(metilszulfonii)metil]fenil}pirimidin-2,4-diamin [(72) képletű vegyület] *H NMR (300 MHz, d₆-DMSO+NaHCO₃) δ 9,37 (bs, 1H), 7,88 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,91 (dd, J=8,8, 1,5 Hz, 1H), 5,84 (d, J= 6,1 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 437 (M+H), 435 (M-H).

73. példa

3-( {4-((3-{Hidroximeti l)-2-meti I-2H-indazol-6-il](metil)amino]pirim idin-2-il} amino)benzolszulfonamid [(73) képletű vegyület]

3,00 g (15,69 mmol) 2,3-dimetil-6-nitro-2H-indazol 500 ml CCl₄-gyel készült oldatához 0,51 g (3,14 mmol) AIBN-t és 3,06 g

- 91 (17,26 mmol) NBS-t adunk. Az elegyet 5 óra hosszat 80 °C hőmérsékleten hőkezeljük, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az oldószernek mintegy felét vákuumban eltávolítjuk, majd az elegyet leszűrjük. A szűrletet vákuumban betöményítve nyers termékhez jutunk, ezt oszlopkromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: etil-acetát/hexán) 4,41 g 3-(brómmetil)-2-metil-6-nitro-2H-indazolt kaptunk némi szukcinimid szennyezéssel együtt (hozam: 104 % TY).

‘H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8,68 (d, J = 2,1 HZ, 1H), 7,98 (dd, J = 9,3, 2,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,28 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 270, 272 (M+H).

4,20 g (”14,9 mmol) 3-(brómmetil)-2-metil-6-nitro-2H-indazol 500 ml CH₃CN-nel és 200 ml vízzel készült elegyét NaOH oldattal kezeljük, amíg az oldat pH-ja mintegy 11 nem lesz. Az oldatot szobahőmérsékleten 2 napig keverjük, majd vákuumban betöményítjük, ezután diklórmetánnal és kloroformmal ismételten extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat betöményítve, majd a nyers terméket oszlopkromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél) 1,03 g (2-metil-6-nitro-2H-indazol-3-il)-metanolt kapunk (hozam: 33 % TY). MS (ES+, m/z) 208.

1,03 g (4,97 mmol) (2-metil-6-nitro-2H-indazol-3-il)-metanol 50 ml CH₂C12-vel készült oldatát vízmentes körülmények között nitrogéngáz atmoszférában 0,58 g (5,47 mmol) trietil-aminnal és 64 mg (0,50 mmol) DMAP-vel kezeljük, majd az elegyhez 1,42 g (5,07 mmol) klórtrifenil-metánt adunk. Az így nyert oldatot szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben 20 óra hosszat keverjük, majd CH₂Cl₂-vel meghígítjuk és vízzel mossuk. Vákuumban végzett betöményítés és kromatográfiás tisztítás után (szilikagél, eluens: CH₂C1₂) 1,09 g 2-metil-6-nitro-3-[(tritiloxi)metil]-2H-indazolt kapunk (49 % TY).

- 92 ‘H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8,66 (d, J = 2,1 HZ, 1H), 7,88 (dd, J = 9,3, 2,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,50 (m, 6H), 7,1-7,4 (m, 9H), 4,52 (s, 2H), 4,13 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 450 (M+H).

0,50 g (1,11 mmol) 2-metil-6-nitro-3-[(tritiloxi)metil]-2H-indazol vízmentes THF-fel készült oldatához 0 °C hőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben 2,7 ml (2,7 mmol) LiAlH₄ oldatot (THF-fel készült 1,0 mol/1) adunk. Az oldatot ezután 0 °C hőmérsékleten mintegy 3 óra hosszat keverjük, ezután -78 °C hőmérsékletre lehűtjük, és nedves THF-fel meghígítjuk. Az így nyert elegyet vákuumban betöményítjük, majd CH₃CN-nel ismételten eldörzsöljük. Az egyesített CH₃CN fázisokat vákuumban betöményítve 0,593 g nyers 2-metil-3- [(tritiloxi)-metil]-2H-indazol-6-amint kapunk (108 %, TY). MS (ES+, m/z) 420 (M+H).

A fentiekben leírtak szerint előállított 2-metil-3-[(tritiloxi)-metil]-2H-indazol-6-amint alkalmazzuk a 12. és 13. közbensőtermékpéldák vegyületeinek előállítására; a 69. példában ismertetett általános módszer szerint járunk el. Preparatív HPLC tisztítás és liofilizálással történő elkülönítés után 3-({4-[[3-{hidroximetil)-2-metil-2H-indazol-6-il](metil)amino]pirimidin-2-il}amino)benzolszulfonamidot kapunk barna színű szilárd anyag formájában.

‘H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ 9,53 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,79 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 6,95 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 5,78 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 5,47 (t, J= 5,4 Hz, 1H), 4,92 (d, J= 5,4 Hz, 2H), 4,14 (s, 3H), 3,50 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 440 (M+H), 438 (M-H).

74. példa

3_({4.[(l,2-Dimetil-lH-benzimidazol-5-il)(metil)amino]piriinidin-2-il}amino)benzolszulfonamid [(74) képletű vegyület]

100 mg 3-amino-benzolszulfonamid 5,0 ml izopropanollal készült oldatához 200 mg 21. közbensőtermék-példa szerinti vegyületet és 3

- 93 csepp vizes HC1 oldatot adunk. A reakcióelegyet 80 °C hőmérsékletre felmelegítjük, a reakció előrehaladását TLC vizsgálattal követjük. A kiindulási termékként alkalmazott 21. közbensőtermék-példa szerinti vegyület felhasználódása után a reakciót teljessé váltnak tekintjük, ekkor a reakcióelegyet még melegen szilárd nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meghígítjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. A teljes reakcióelegyet ezután szilikagéllel elegyítjük, majd kromatográfiás tisztítást végzünk (szilikagél, eluens: CH₂C1₂ és MeOH), így 223 mg terméket kapunk.

‘H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 9,50 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 6,06 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 7,46 (d, J= 1,78 Hz, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,25 (s, 2H), 7,12 (dd, J = 8,38, 1,96 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 5,71 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), MS (ESI) (M+H)⁺ 424.

75. példa

3-({4-[(2-Benzil-l-metil-lH-benzimidazol-5-il)(metil)amino] pirimidin-2-il}amino)benzolszuIfonamid [(75) képletű vegyület]

A 74. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként a 18. közbensőtermék-példa szerinti vegyületet alkalmazzuk a 17. közbensőtermék-példa szerinti vegyület helyett.

'H-NMR (400 MHz, d₆-DMS0) δ 9,49 (s, 1H) 8,57 (s, 1 H) 7,79 (d, J = 6,06 Hz, 1 H) 7,76 (m, 1 H) 7,57 (d, J = 8,56 Hz, 1 H) 7,52 (d, J = 1,78 Hz, 1 H) 7,30 (m, 5H) 7,22 (m, 4H) 7,14 (dd, J = 8,38, 1,96 Hz, 1H) 5,64 (d, J = 5,71 Hz, 1H) 4,31 (s, 2H) 3,72 (s, 3H) 3,47 (s, 3H).

76. példa

3-({4-[(2-Etil-3-metil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)benzolszulfonamid [(76) képletű vegyület]

- 94 A 69. példában leírt általános módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, azzal az eltéréssel, hogy trietiloxónium-hexafluorfoszfátot alkalmazunk trimetiloxónium-tetrafluorborát helyett all. közbenső termék előállításánál.

'H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 8,39 (széles s, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,49-7,55 (m, 3H), 7,36 (s, 2H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 5,90 (m, 1 H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H), MS (ES+, m/z) 438 (M+H).

77. példa

3-({4-[[2-(3-Klórbenzil)-3-metil-2H-indazol-6-il](metil)aniino]pirimidin-2-il}amino)benzolszulfonamid [(77) képletü vegyület] g (0,029 mól) 9. közbensőtermék-példa szerinti vegyületet szobahőmérsékleten 30 percig felesleges mennyiségű trifluor-ecetsavval kezelünk. A reakcióelegyet NaHCO₃ oldattal meghígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist EtOAc-vel alaposan extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes MgSO₄-gyel szárítva, szűrve és betöményítve 7,3 g N-(2-klórpirimidin-4-il)-N,3-dimetil-lH-indazol-6-amint kapunk csaknem fehér színű szilárd termék formájában (hozam: 100 %).

'H-NMR (300 MHz, de-DMSO) δ 12,80 (széles s, 1H), 7,94 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,25 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,42 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 274 (M+H).

g (7,31 mmol) N-(2-klórpirimidin-4-il)-N,3-dimetil-lH-indazol-6-amin 15 ml DMF-fel készült oldatához szobahőmérsékleten 2 g (14,6 mmol) Cs₂CO₃-t és 1,25 ml (9,5 mmol) 3-klórbenzil-bromidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, ezután etil-acetáttal meghígítjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist EtOAc-val alaposan extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes MgSO₄-gyel szárítva, szűrve és le

- 95 desztillálva 2-(3-klórbenzil)-N-(2-klórpirimidin-4-il)-N,3-dimetil-2H-indazol-6-amint kapunk csaknem fehér színű szilárd termék formájában.

'H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 7,94 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,83 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 7,36-7,38 (m, 2H), 7,32 (széles s, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,28 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,63(s, 3H). MS (ES+, m/z) 398 (M+H).

mg (0,1 mmol) 2-(3-klórbenzil)-N-(2-klórpirimidin-4-il)-N,3-dimetil-2H-indazol-6-amin és 17,3 mg (0,1 mmol) 3-amino-benzolszulfonamid 2 ml izopropanollal készült oldatához 2 csepp koncentrált HCl-t adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, ezután szobahőmérsékletre lehűtjük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, és EtOH-val mossuk. 3-({4-[[2-(3-klórbenzil)-3-metil-2H-indazol-6-il](metil)amino]pirimidin-2-il}amino)benzolszulfonamid HC1 sót különítünk el csaknem fehér színű szilárd termék formájában.

‘H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ 9,52 (széles s, 1H), 8,54 (széles s, 1H), 7,85 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,77-7,79 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,30-7,36 (m, 5H), 7,22 (széles s, 2H), 7,14 (széles s, 1H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 534 (M+H).

78. példa

3-({4-[(2,3-Dímetil-2H-indazol-6-il)(metil)ainino]-l,3,5-triazin-2-il}amino)benzolszulfonamid [(78) képletű vegyület]

0,017 g (0,06 mmol) 15. közbensőtermék-példa szerint előállított vegyületet és 0,01 g (0,06 mmol) 3-amino-benzolszulfonamidot EtOH-val elegyítünk. Dietil-éterrel készült 1 n HC1 oldat hozzáadása után (0,06 ml, 0,06 mmol) az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 óra hosszat forraljuk. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, a csapadékot szűréssel elkülönítjük, EtOH-val mossuk, szá

- 96 rítjuk, így 0,025 g analitikai tisztaságú terméket kapunk fehér színű szilárd anyag formájában.

‘H-NMR (300 MHz, de-DMSO) δ 9,99 (széles s, 1H), 8,24 (széles s, 1H), 7,80 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40-7,46 (m, 2H), 7,27-7,33 (m, 2H), 6,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 425 (M+H).

79. példa

5-({4-[(2,3-Dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]-l,3,5-triazin-2-il}amino)-2-metilbenzolszulfonamid [(79) kepletu vegyület ]

0,032 g (0,11 mmol) 15. közbensőtermék-példa szerinti vegyületet és 0,021 g (0,11 mmol) 3-amino-4-metil-benzolszulfonamidot EtOH-val elegyítünk. Dietil-éterrel készült 1 n HC1 oldat hozzáadása után (0,06 ml, 0,06 mmol) az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 óra hosszat forraljuk. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, a csapadékot szűréssel elkülönítjük, EtOH-val mossuk, szárítjuk, így 0,033 g analitikai tisztaságú terméket kapunk halványbarna színű szilárd anyag formájában.

‘H-NMR (300 MHz, de-DMSO) δ 9,88 (széles s, 1H), 8,19 (széles s, 1H), 7,70-7,65 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,28 (széles s, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 439 (M+H).

Biológiai adatok

A találmány szerinti vegyületek jelentős és jól mérhető farmakológiai válaszokat adnak. A példákban bemutatott vegyületek mindegyike nagy affinitással (IC50 < 1 pmol/l) kötődik a VEGFR2 receptor kináz doménjéhez, mint ahogy azt az alábbiakban a VEGFR2 HTRF vizsgálatnál ismertetjük. A találmány szerinti vegyületek amellett, hogy a VEGFR2 receptor kináz doménjéhez kötődnek, mérhetően és jelentős mértékben gátolják a VEGF-fel aktivált és így sza

- 97 porodásra serkentett belhámsejtek burjánzását. A sejtburjánzás gátlására vonatkozó adatokat az 1. táblázat foglalja össze az alábbiakban.

VEGFR2 HTRF vizsgálat

A vizsgálatokat 96-lyukú fekete lemezeken végezzük. 0,36 pmol/l peptid (Biotin-Ahx-EEEEYFELVAKKKK) foszforilezéséhez 10 nmol/1 hVEGFR2-t használunk 75 pmol/l ATP, 5 mmol/1 MgCh, 0,3 mmol/1 DTT, 0,1 mg/ml BSA és 0,1 mol/1 HEPES (pH = 7,5) jelenlétében. 10 μΐ 0,5 mol/1 EDTA-t adunk a reakcióelegyhez negatív kontrollként. Az 50 μΐ térfogatban végzett kináz reakciót a vizsgált inhibitor jelenlétében vagy enélkül végezzük (az inhibitort 5 %-os DMSO-ban alkalmazva), a reakciót szobahőmérsékleten 45 percig hagyjuk előrehaladni, majd 40 μΐ EDTA oldat (125 mmol/1 koncentrációjú) hozzáadásával a reakciót leállítjuk. 0,1 mg/ml BSA, 0,1 mol/1 HEPES (pH = 7,5) jelenlétében 2,4 μg/ml Streptavidin-APC-t és 0,15 pg/ml Eu-a-pY-t adunk 140 μΐ végtérfogathoz. A lemezt 10 percig szobahőmérsékleten (22 °C) inkubáljuk, majd Victor-on leolvasást végzünk; a fluoreszkálás gerjesztése 340 nm-nél, az emisszió leolvasása 665 nm-nél történik.

Reagensek beszerzése:

Peptid: Synpep-től (Dublin, CA),

ATP, MgCl₂, DTT, BSA, HEPES, EDTA, DMSO Sigma-tól, Streptavidin-APC Molecular Probes cégtől (Eugene, Oregon), Eu-α-ρΥ az EG&tG Wallac cégtől (Gaithersburg, MD).

Rövidítések:

ATP	adenozin-trifoszfát
Streptavidin-APC	Streptavidin-allofikocianin, keresztkötéses konjugátum
DMSO	dimetilszulfoxid
DTT	ditiotreitol
BSA	marha szérum albumin

HTRF	homogén ideig végzett fluoreszcencia rezolválás
EDTA	etiléndinitrilo-tetraecetsav
HEPES	N-2-hidroxietil-piperazin-N-etán-szulfonsav
Eu-a-pY	europium-mal jelzett anti-foszfotirozin antitest

Humán köldökvéna belhámsejt (HUVEC) burjánzás! vizsgálat (BrdU inkorporálásával)

Felhasznált anyagok

HUVEC-sejteket és EGM-MV-t (belhámsejt szaporító közeg - mikrovaszkuláris) a Clonetics cégtől (San Diego, CA) szereztük be. A VEGF-et és bFGF-et R&D Systems cégtől (Minneapolis, MN, USA) vásároltuk. Anti-BrdU antitestet a Chemicon International cégtől (Temecula, CA, USA) szereztük be.

Módszerek

A HUVEC sejtek rutinszerű fenntartásához EGM-MV tápközeget használtunk hét átoltáson belül. A HUVEC sejteket 2500 sejt/lyuk sűrűségben vittük fel a lemezekre M199 tápközeggel, ami 5 % FBS-t (Hyclone) tartalmaz; 1-es típusú kollagénnel bevont lemezeket (Becton Dickinson) alkalmaztunk. A lemezt egy éjszakán át 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk. A tápközeget ezután leszívatjuk, minden egyes nyílásba vizsgálati vegyületet adunk 0,1 ml/lyuk térfogatban, szérummentes M199-es tápközeggel készítve az oldatokat. A vegyületek koncentrációja 1,5 nmol/1 és 30 mikromol/liter között volt. A lemezt 37 °C hőmérsékleten 30 percig inkubáljuk. Egy további 0,1 ml szérummentes Ml99 tápközeget (BSA-t és VEGF-et (vagy bFGF-et) tartalmaz) adunk a lyukakba, így a végső koncentráció: 0,1 % BSA és 10 ng/ml VEGFR (0,3 ng/ml bFGF) lesz. A lemezt 72 óra hosszat 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk. Minden egyes nyílásba BrdU-t adunk az első 48 óra letelte után, így 10 pmol/l koncentrációt kapunk. A kolorimetriás ELISA vizsgálatot az előállító útmutatása szerint (Roche

- 99 Molecular Sciences) végeztük, az abszorpciót 450 nm-nél leolvasva. Az eredményeket mint a vizsgálati vegyület koncentrációja/abszorpcio ábrázoltuk, a görbéből megállapítottuk a BrdU inkorporálásának gátlására vonatkozó IC50 értéket.

1. táblázat = HUVEC burjánzás gátlása (IC50 nmol/l-be^

1-200 nmol/1 = ++++;

201-500 nmol/1 = +++,

501-1000 nmol/1 = ++;

>1000 = +.

1. táblázat

Példa száma	IC50 4	Példa száma \|	IC₅₀
1	1 H-	41	++
2	++++	42	j \| 4
3	-1 1 1 +	43	4—F4
4	1 \|4	44	4—1—F
5	( 1·+	45	4—F
6	1	46	+++4-
7	I 1 -f-	47	+++
8	1 H-	48	++++
9	-1 \|4-	49	++++
10	+	50	+++
11	1 1	51	+++
12	++++	52	1 1 l+
13	+++	53	++++
14	++++	54	+ 1 i-+
15	44-	55	1 j—1—F
16	+++	56	1 1 1 +
17	44-	57 1	4—1—F
18	44-	58	1 1 1 +
19	+++	59	-1 1 1 +
20	+	60	-4 1 4-+

- 100 -

Jelen leírás és az igénypontok további bejelentések elsőbbségi irataként használhatók fel. Ezen későbbi bejelentések igénypontjai vonatkozhatnak a jelen leírásban ismertetett jellemzőkre vagy ezek kombinációira. Az igénypontok irányulhatnak termékre, készítményre, 30 eljárásra vagy alkalmazásra; az oltalmi kört korlátozás nélkül a példák figyelembevételével az alábbi igénypontok körvonalazzák.

Claims

- 101 Szabadalmi igénypontok

1. (I) általános képletű vegyületek vagy ezek sói, szolvátjai vagy fiziológiailag működőképes származékai, ahol a képletben

D jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol

Xi jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos halogénalkil- vagy 1-4 szénatomos hidroxialkilcsoport;

X₂ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos halogénalkil-, -C(O)R* vagy aralkilcsoport;

X₃ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

X₄ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos halogénalkil-, heteroaralkil-, cianoalkil-, -(CH₂)_pC=CH(CH₂)_tH, -(CH₂)_pC=C(CH₂)_tH vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, p értéke 1, 2 vagy 3, t értéke 0 vagy 1,

W jelentése N vagy C-R, ahol R jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy cianocsoport;

Qi jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-2 szénatomos halogénalkil-, 1-2 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos alkoxi- vagy 1-2 szénatomos halogénalkoxi-csoport,

Q₂ jelentése A¹ vagy A²;

Q₃ jelentése A¹, amennyiben Q2 jelentése A² és Q3 jelentése A², amennyiben Q₂ jelentése A¹;

ahol

A¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos halogénalkil-, -OR¹ és

A² jelentése -(Z)_m-(Z¹)-(Z²)- általános képletű csoport, ahol

Z jelentése CH₂ és m értéke 0, 1, 2 vagy 3 vagy

Z jelentése -NR² és m értéke 0 vagy 1 vagy

Z jelentése oxigénatom és m értéke 0 vagy 1 vagy

Z jelentése -CH₂NR² és m értéke 0 vagy 1;

- 102 Z¹ jelentése S(O)₂, S(O) vagy C(O) és

Z² jelentése 1-4 szénatomos alkil-, -NR³R⁴, aril-, arilamino-, aralkil-, aralkoxi- vagy heteroarilcsoport,

R¹ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R², R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, -S(O)₂R⁵ vagy -C(O)R⁵ általános képletű csoport;

R⁵ jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; továbbá amennyiben Z jelentése oxigénatom, úgy Z¹ jelentése S(O)₂ és amenynyiben D jelentése (a) általános képletű csoport, úgy X₂ jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos halogénalkil-, -CÍOjR¹vagy aralkilcsoport.
2. (II) általános képletű vegyületek vagy ezek sói, szolvátjai vagy fiziológiailag működőképes származékai, ahol a képletben

Xi jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos halogénalkil- vagy 1-4 szénatomos hidroxialkilcsoport;

X₂ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos halogénalkil-, -CÍOjR¹ vagy aralkilcsoport;

X₃ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

X₄ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos halogénalkil-, heteroaralkil-, cianoalkil-, -(CH₂)_pC=CH(CH₂)_tH, -(CH₂)_pCsC(CH₂)_tH vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, p értéke 1, 2 vagy 3, t értéke 0 vagy 1,

W jelentése N vagy C-R, ahol R jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy cianocsoport;

Qi jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-2 szénatomos halogénalkil-, 1-2 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos alkoxi- vagy 1-2 szénatomos halogénalkoxi-csoport, 1 2

Q₂ jelentése A vagy A ;

.··. .··. .··. ···: :

. · · · · ··· • · · · · · ···· ···· *· ·· · ♦

- 103 Q₃ jelentése A¹, amennyiben Q2 jelentése A² és X3 jelentése A², amennyiben Q₂ jelentése A¹;

ahol

A¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos halogénalkil-, -OR¹ és

A² jelentése -(Z)_m-(Z*)-(Z²)- általános képletű csoport, ahol

Z jelentése CH₂ és m értéke 0, 1, 2 vagy 3 vagy

Z jelentése -NR² és m értéke 0 vagy 1 vagy

Z jelentése oxigénatom és m értéke 0 vagy 1 vagy

Z jelentése -CH₂NR² általános képletű csoport és m értéke 0 vagy 1;

Z¹ jelentése S(O)₂, S(O) vagy C(O) és

Z² jelentése 1-4 szénatomos alkil-, -NR³R⁴, aril-, arilamino-, aralkil-, aralkoxi- vagy heteroarilcsoport,

R¹ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R², R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, -S(O)₂R⁵ vagy -C(O)R⁵ általános képletű csoport;

R⁵ jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; és amennyiben Z jelentése oxigénatom, úgy Z¹ jelentése S(O)₂ képletű csoport.
3. A (III) általános képletű vegyületek vagy ezek sói, szolvátjai vagy fiziológiailag működőképes származékai, ahol a képletben

Xi jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos halogénalkil- vagy 1-4 szénatomos hidroxialkilcsoport;

X₂ jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos halogénalkilvagy C(O)R^! általános képletű csoport;

X₃ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

X₄ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos halogénalkil-, heteroaralkil-, cianoalkil-, -(CH₂)_pC=CH(CH₂)_tH, -(CH₂)_pC=C(CH₂)tH vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, • * ·· ·· ··*·· « · « · · · · · ♦ * · · · · * ·· Γ · ·«···· ♦· · ·

- 104 ρ értéke 1, 2 vagy 3, t értéke 0 vagy 1,

W jelentése N vagy C-R, ahol R jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy cianocsoport;

Qi jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-2 szénatomos halogénalkil-, 1-2 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos alkoxi- vagy 1-2 szénatomos halogénalkoxi-csoport,

Q₂ jelentése A¹ vagy A²;

Q₃ jelentése A¹, amennyiben Q2 jelentése A² és Q3 jelentése A², amennyiben Q₂ jelentése A¹;

ahol

A¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos halogénalkil-, -OR¹ és

A² jelentése -(Z)_m-(Z¹)-(Z²)- általános képletű csoport, ahol

Z jelentése CH₂ és m értéke 0, 1, 2 vagy 3 vagy

Z jelentése -NR² és m értéke 0 vagy 1 vagy

Z jelentése oxigénatom és m értéke 0 vagy 1 vagy

Z jelentése -CH₂NR² általános képletű csoport és m értéke 0 vagy 1;

Z¹ jelentése S(O)₂, S(O) vagy C(O) és

Z² jelentése 1-4 szénatomos alkil-, -NR³R⁴, aril-, arilamino-, aralkil-, aralkoxi- vagy heteroarilcsoport,

R¹ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R², R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, -S(O)₂R⁵ vagy -C(O)R⁵ általános képletű csoport;

R⁵ jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; továbbá amennyiben Z jelentése oxigénatom, úgy Z¹ jelentése S(O)₂ általános képletű csoport.
4. A (IV) általános képletű vegyületek vagy ezek sói, szolvátjai vagy fiziológiailag működőképes származékai, ahol a képletben ,··. ,··. .*·. “Ί : < ···· *·*· ······ *· · *

- 105 Χι jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos halogénalkil- vagy 1-4 szénatomos hidroxialkilcsoport;

X₂ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos halogénalkil-, -CÍOjR¹ általános képletű csoport vagy aralkilcsoport;

X₃ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

X₄ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos halogénalkil-, heteroaralkil-, cianoalkil-, -(CH₂)_pC=CH(CH₂)_tH, -(CH₂)_pOC(CH₂)_tH vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, p értéke 1, 2 vagy 3, t értéke 0 vagy 1,

W jelentése N vagy C-R, ahol R jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy cianocsoport;

Qi jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-2 szénatomos halogénalkil-, 1-2 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos alkoxi- vagy 1-2 szénatomos halogénalkoxi-csoport,

Q₂ jelentése A¹ vagy A²;

Q₃ jelentése A¹, amennyiben Q2 jelentése A² és Q3 jelentése A², amennyiben Q₂ jelentése A¹;

ahol

A¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos halogénalkil-, -OR¹ és

A² jelentése -(Z)_m-(Z *)-(Z²)- általános képletű csoport, ahol

Z jelentése CH₂ és m értéke 0, 1, 2 vagy 3 vagy

Z jelentése -NR² és m értéke 0 vagy 1 vagy

Z jelentése oxigénatom és m értéke 0 vagy 1 vagy

Z jelentése -CH₂NR² és m értéke 0 vagy 1;

Z¹ jelentése S(O)₂, S(O) vagy C(O) és

Z² jelentése 1-4 szénatomos alkil-, -NR³R⁴, aril-, arilamino-, aralkil-, aralkoxi- vagy heteroarilcsoport,

R¹ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

• · ·· ·· ·**1 · • * · · · * · · _Λ, ·· · · · · · * * « · * · ·♦*· «·»·»· ** · ♦

- 106 R², R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, -S(O)₂R⁵ vagy -C(O)R⁵ általános képletü csoport;

R⁵ jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; és amennyiben Z jelentése oxigénatom, úgy Z¹ jelentése S(O)₂ képletü csoport.
5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében D jelentése (a) általános képletü csoport, továbbá Xi jelentése metilcsoport; X₂ jelentése metilcsoport; X₃ jelentése hidrogénatom; valamint X₄ jelentése metilcsoport; W jelentése C-H; Qi jelentése hidrogénatom, klóratom, metil- vagy metoxicsoport; Q₂ jelentése A¹ és Q3 jelentése A², ahol A¹ jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy klóratom, és A² jelentése -(Z)m-(Z^l)-(Z²) általános képletü csoport, ahol Z jelentése CH2 és m értéke 0, 1, 2 vagy 3 vagy Z jelentése -NR² általános képletü csoport és m értéke 0 vagy 1 vagy Z jelentése -CH2NR² általános képletü csoport és m értéke 0 vagy 1; Z¹ jelentése S(O)₂, S(O) vagy C(O); továbbá Z² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -NR³R⁴ általános képletü csoport, ahol R², R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
6. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy ennek sói, szolvátjai vagy fiziológiailag működőképes származékai az alábbiak közül választva: N²-[5-(etilszulfonil)-2-metoxifenil]-5-fluor-N⁴-metil-N⁴-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin;

3-({5-fluor-4-[metil-(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil} amino)-4-metoxi-N-metilbenzolszulfonamid;

5-fluor-N⁴-metil-N⁴-(3-metil-lH-indazol-6-il)-N²-{3-[(metilszulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidindiamin;

3-({5-fluor-4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)-N-izopropilbenzolszulfonamid;

.*·. .*·, *· »« W * ♦

- 107 5-fluor-N²-[5-(izopropilszulfonil)-2-metoxifenil]-N⁴-metil-N⁴-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin;

N-[5-({5-fluor-4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)-2-metilfenil]metánszulfonamid;

5-fluor-N⁴-metil-N⁴-(3-metil-lH-indazol-6-il)-N²-[4-(metilszulfonil)fenil]-2,4-pirimidindiamin;

N⁴-(3-etil-lH-indazol-6-il)-5-fluor-N⁴-metil-N²-{3-[(metilszulfonil)metil]fenil)-2,4-pirimidindiamin;

4-( {5-fluor-4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid;

N⁴-etil-5-fluor-N²-[2-metoxi-5-(metilszulfonil)fenil]-N⁴-(3-metil- 1H-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin;

[4-({5-fluor-4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]-N-metilmetánszulfonamid;

5-fluor-N²-{3-[(izopropilszulfonil)metil]fenil}-N⁴-metil-N⁴-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin;

3-({5-fluor-4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)-4-metoxibenzamid;

4-( {5-fluor-4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)-3-metoxibenzolszulfonamid;

N²-(3-metil-lH-indazol-6-il)-N⁴-{3-[(metilszulfonil)metil]fenil}-l,3,5-triazin-2,4-diamin trifluoracetát;

N²-metil-N²-(3-metil-lH-indazol-6-il)-N⁴-{3-[(metilszulfonil)metil]fenil} -1,3,5-triazin-2,4-diamin;

N²-[5-(etilszulfonil)-2-metoxifenil]-N⁴-metil-N⁴-(3-metil-lH-indazol-

-6-11)-1,3,5-tri azin-2,4-diamin;

7V-[2-metil-5-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]- 1,3,5-triazin-2-il}amino)fenil]metánszulfonamid;

N²-metil-N²-(3-metil-lH-indazol-6-il)-N⁴-[3-(metilszulfonil)fenil]-

-1,3,5-triazin-2,4-diamin;

N-[4-({4-[metil(3-metil- lH-indazol-6-il)amino]- l,3,5-triazin-2-il}amino)fenil] acet amid;

<**· ·**· ·**· * V •» « · · · · : ·τ

- 108 3-({4-[metil(3-metil -1 H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil} amino)benzolszulfonamid;

N²-[5-(etilszulfonil)-2-metoxifenil]-N⁴-metil-N⁴-(3-metil-IH-indazol-6-11)-2,4-pirimidindiamin;

5 N -metil-N -(3-metil-lH-indazol-6-il)-N²-{3-[(metilszulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidindi amin;

N-izopropil-3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil} amino)benzolszulfonamid;

N-ciklopropil-3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidi-

10 nil}amino)benzolszulfonamid;

N⁴-etil-N²-[5-(etilszulfonil)-2-metoxifenil]-N⁴-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin;

N-[3-({4-[metil(3 -metil - IH-ind azol- 6-il)amino]-2-pirimidinil } amino)fenil]metánszulfonamid;

15 N²-{3-[(izopropilszulfonil)metil]fenil}-N⁴-metil-N⁴-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindi amin;

N²-{4-[(izopropilszulfonil)metil]fenil}-N⁴-metil-N⁴-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimi di ndiamin;

N²-[5-(izobutilszulfonil)-2-metoxifenil]-N⁴-(3-metil-lH-indazol-6-il)20 -2,4-pirimidindiamin;

N-[3-({4-[metil(3-metil-1 H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]acetamid;

N-[3-({4-[etil(3-metil- lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]acetamid;

25 N²-(2-metoxi-5-{[(5-metil-3-izoxazolil)metil]szulfonil}fenil)-N⁴-(3-metil-1 H-ind azol-6-i 1)-2,4-pirimidindi amin;

4-metoxi-3-({4-[(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid;

N²-[5-(izopropilszulfonil)-2-metoxifenil]-N⁴-metil-N⁴-(3-metil-lH-in30 d azol-6-il)-2,4-pirimidindi amin;

N²-[5-(etilszulfonil)-2-metoxifenil]-N⁴-izopropil-N⁴-(3-metil-IH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin;

4« 4· ** ···· * '··’ *«' ·. “Γ - 109 N⁴-(lH-indazol-6-il)-N⁴-metil-N²-{3-[(metilszulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidindiamin;

N⁴-(l,3-dimetil-lH-indazol-6-il)-N⁴-metil-N²- { 3- [(metilszulfonil)-

-metil ] -fenil} -2,4-pirimidindiamin;

N⁴-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-N⁴-metil-N²-{3-[(metilszulfonil)metil] fenil}-2,4-pirimidindiamin;

N⁴-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-N²-[5-(etilszulfonil)-2-metoxifenil]-N⁴-metil-2,4-pirimidindiamin;

l-[4-metoxi-3-({4-[(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]-l-propánon;

4-metoxi-N-[3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]benzolszulfonamid;

4-metoxi-N-metil-3-({4-[(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid;

[(3-metil-lH-indazol-6-il)(2-{4-[(metilszulfonil)metil]anilino}-4-pirimidinil)amino]acetonitril;

[{2-[5-(etilszulfonil)-2-metoxianilino]-4-pirimidinil}(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]acetonitril;

[(3-metil-lH-indazol-6-il)(2-{3-[(metilszulfonil)metil]anilino}-4-pirimidinil)amino]acetonitril;

4-metoxi-N-metil-3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid;

4-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzamid;

3-metoxi-4-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid;

N⁴-etinil-N⁴-(3-metil-lH-indazol-6-il)-N²-{3-[(metilszulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidindiamin;

3-({4-[(3-metil-lH-indazol-6-il)(2-propinil)amino]-2-pirimidinil}amino)-benzolszulfonamid;

- ·· · « * · · • ** a · · a ···♦

W·* F# »

-1104-({4-[metil(3-metil- lH-indazol-6-il)-amino ] -2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid;

N⁴-metil-N⁴-(3-metil-lH-indazol-6-il)-N²- [ 3-(metilszulfonil)fenil]-2,4-pirimidindiamin;

4-metoxi-3-({4-[metil(3-metil- lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid;

N²-[5-(etilszulfbnil)-2-metoxifenil]-N⁴-(3-metil- lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin;

3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzamid;

N²-[4-(etilszulfonil)fenil]-N⁴-metil-N⁴-(3-metil- lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin;

N-[4-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzil]etánszulfonamid;

N- [ 3-( { 4-metil-(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzil]metánszulfonamid;

2-klór-5-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid;

2-klór-4-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid;

4-klór-3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid;

3-metil-4-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid;

2-metil-5-({4-[metil(3-metil-l H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid;

4-metil-3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid;

N⁴-metil-N⁴-{3-metil-lH-indazol-6-il)-N²-[3-(metilszulfinil)fenil]-2,4-pirimidindiamin;

’**’ %.* ?’*J ί 4,. *,' *1»* i '·5^

- Ill -

N²-[2-fluor-5-(metilszulfonil)fenil]-N⁴-metil-N⁴-(3-metil-lH-indazol-6-11)-2,4-pirimidindiamin;

N²-[2-metoxi-5-(metilszulfonil)fenil]-N⁴-metil-N⁴-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin;

5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzolszulfonamid;

3-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)benzolszulfonamid;

2-[4-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]pirimidin-2-ilJamino)fenil]etánszulfonamid;

N⁴-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-N⁴-metil-N²-{4-[(metilszulfonil)metil]fenil}pirimidin-2,4-diamin;

3-({4-[[3-(hidroximetil)-2-metil-2H-indazol-6-il](metil)amino]pirimidin-2-il}amino)benzolszulfonamid;

3-({4-[(l,2-dimetil-lH-benzimidazol-5-il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)benzolszulfonamid;

3-({4-[(2-benzil-l-metil-lH-benzimidazol-5-il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)benzolszulfonamid;

3-({4-[(2-etil-3-metil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)benzolszulfonamid;

3-({4-[[2-(3-klórbenzil)-3-metil-2H-indazol-6-il](metil)amino]pirimidin-2-il}amino)benzolszulfonamid;

3-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)-amino] -l,3,5-triazin-2-il}amino)benzolszulfonamid; és

5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]-l,3,5-triazin-2-il}amino)-2-metilbenzolszulfonamid.
7. Gyógyászati készítmény, amely gyógyászatilag hatásos menynyiségben az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy ennek sóját, szolvátját vagy fiziológiailag működőképes származékát, valamint egy vagy több gyógyászatilag megfelelő vivőanyagot, hígítószert vagy segédanyagot tartalmaz.

.··..'% -η t _aX w ·~- ; ·τ

- 112 -
8. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy ennek sói, szolvátjai vagy fiziológiailag működőképes származékai terápiás alkalmazásra.
9. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy e ve5 gyület sójának, szolvátjának vagy fiziológiailag működőképes származékának alkalmazása nem megfelelő VEGFR2 aktivitás által médiáit rendellenességek kezelésére adható gyógyászati készítmény előállítására.
10. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy e ve10 gyület sójának, szolvátjának vagy fiziológiailag működőképes származékának alkalmazása nem megfelelő angiogenézis által jellemezhető rendellenesség kezelésére adható gyógyászati készítmény előállítására.

A meghatalmazott:

15 Danubia Szabadalmi és

Védjegy Iroda Kft.

Szimonné Backhausz Beáta szabadalmi ügyvivő ,1 'K'd^ctC .2 tok cm .2^· qx