[go: up one dir, main page]

HUP0400645A2 - NMDA-receptor agonistát tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

NMDA-receptor agonistát tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HUP0400645A2
HUP0400645A2 HU0400645A HUP0400645A HUP0400645A2 HU P0400645 A2 HUP0400645 A2 HU P0400645A2 HU 0400645 A HU0400645 A HU 0400645A HU P0400645 A HUP0400645 A HU P0400645A HU P0400645 A2 HUP0400645 A2 HU P0400645A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pharmaceutical composition
pharmaceutically acceptable
disease
hydroxyphenyl
phenylpiperidin
Prior art date
Application number
HU0400645A
Other languages
English (en)
Inventor
Jinyang Hong
Yesook Kim
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of HUP0400645A2 publication Critical patent/HUP0400645A2/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

A találmány olyan, stabil gyógyászati készítményekre vonatkozik,amelyek hatóanyagként egy N-metil-D-aszparaginsav (NMDA) receptorantagonistát, azaz (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2(4-hidroxi4-fenilpiperidin-l-il)-1-propanolt tartalmaznak. A találmány szerintigyógyászati készítmények felhasználhatók sztrók, a gerincvelősérülései, traumás agysérülések, multiinfarktusos demencia, a központiidegrendszer degeneratív megbetegedései, így például Alzheimer-kór,Alzheimer-típusú öregkori demencia, Huntington-kór, Parkinson-kór,epilepszia, amiotrófiás egyoldali szklerózis, fájdalom, AIDSkövetkeztében fellépő demencia, pszichotikus állapotok, kábítószerhezvaló hozzászokás, migrén, hipoglükémia, azaz alacsony vércukorszint,szorongásos állapotok, vizelet-visszatartási nehézségek és a központiidegrendszerben végrehajtott sebészeti beavatkozás, úgynevezettnyitottszíves sebészeti beavatkozás vagy bármely olyan más eljáráskövetkeztében fellépő ischémiás esemény kezelésére, amelynek során akardiovaszkuláris rendszer funkciója sérülést szenved. A találmányszerinti készítményekre az jellemző, hogy farmakológiailag hatásosmennyiségben (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi4-fenilpiperidin-l-il)-1-propanolt vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját és vizettartalmaznak, mimellett az ilyen készítméryek kevesebb, mintkörülbelül 2 p.p.m. mennyiségű szabad réziont és kevesebb mintkörülbelül 2 p.p.m. szabad vasiont tartalmaznak. Ó

Description

P04 0545
Képviselő:
DANUBIA Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.
Budapest
KÖZZÉTÉTEL! PÉLDÁNY
NMDA RECEPTOR AGONISTÁT TARTALMAZÓ GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK
A találmány olyan, stabil gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként egy N-metil-D-aszparaginsav (NMDA) receptor antagonistát, azaz (lS,2S)-l-(4hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-l-il)-l-propanolt tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyászati készítmények felhasználhatók sztrók, a gerincvelő sérülései, traumás agysérülések, multiinfarktusos demencia, a központi idegrendszer degeneratív megbetegedései, így például Alzheimer-kór, Alzheimer-típusú öregkori demencia, Huntington-kór, Parkinson-kór, epilepszia, amiotrófiás egyoldali szklerózis, fájdalom, AIDS következtében fellépő demencia, pszichotikus állapotok, kábítószerhez való hozzászokás, migrén, hipoglükémia, azaz alacsony vércukorszint, szorongásos állapotok, vizelet-visszatartási nehézségek és a központi idegrendszerben végrehajtott sebészeti beavatkozás, úgynevezett nyitott szíves sebészeti beavatkozás vagy bármely olyan más eljárás következtében fellépő ischémiás esemény kezelésére, amelynek során a kardiovaszkuláris rendszer funkciója sérülést szenved.
Az (lS,2S)-l-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-l-il)-l -propanol (a továbbiakban ezt mint Vegyület-et említjük) neuroprotektiv hatású hatóanyag, amely felhasználható sztrók, a gerincvelő sérülései, traumás agysérülések, multiinfarktusos demencia, a központi idegrendszer degeneratív megbetegedései, így például Alzheimer-kór, Alzheimer-típusú öregkori demencia, Huntington-kór, Parkinson-kór, epilepszia, amiotrófiás egyoldali szklerózis, fájdalom, AIDS következtében fellépő demencia, pszichotikus állapotok, kábítószerhez való hozzászokás, migrén, hipoglükémia, azaz alacsony vércukorszint, szorongásos állapotok, vizeletvisszatartási nehézségek és a központi idegrendszerben végrehajtott sebészeti beavatkozás, úgynevezett nyitott szíves sebészeti beavatkozás vagy bármely olyan más eljárás következtében fellépő ischémiás esemény kezelésére, amelynek során a kardiovaszkuláris rendszer funkciója sérülést szenved. A Vegyület hatását mint NMDA-receptor antagonista fejti ki. Az NMDA olyan serkentő aminosav, amely a központi idegrendszer serkentő neuro98873-5863F MR
-2transzmissziójában vesz részt. Az NMDA-antagonisták olyan vegyületek, amelyek blokkolják az NMDA-receptort azáltal, hogy a receptor kötési helyével kölcsönhatásba lépnek.
Az NMDA-receptorokon végbemenő neurotranszmisszió antagonistái felhasználhatók mint terápiás ágensek neurológiai rendellenességek kezelésére. A 4 902 695 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan kompetitív NMDA-antagonisták sorozatát ismertetik, amelyek felhasználhatók neurológiai rendellenességek, beleértve az epilepsziát, sztrókot, szorongást, agyi ischémiát és izomgörcsöket, valamint neurodegeneratív rendellenességek, így például az Alzheimer-kór és a Huntington-kór kezelésére. A 4 968 878 számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban kompetitív NMDA-receptor antagonisták egy olyan második sorozatát ismertetik, amelyek felhasználhatók hasonló neurológiai és neurodegeneratív rendellenességek kezelésére. Az 5 192 751 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban emlősöknél a vizeletvisszatartási problémák kezelésére alkalmas módszert ismertetnek, amelynek során egy kompetitív NMDA-antagonista hatásos menynyisége kerül beadásra.
Az 5 272 160 és 5 710 168 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásunkban ismertettük a Vegyületet, valamint a Vegyület felhasználását olyan megbetegedések vagy rendellenességek kezelésére, amelyek érzékenyek az NMDA-receptor helyek blokkolása útján végrehajtott kezelésre. Az ilyen megbetegedések vagy állapotok közé tartozik a sztrók, a gerincvelő sérülése, traumás agysérülés, multiinfarktusos demencia, a központi idegrendszer degeneratív megbetegedései, epilepszia, amiotrófiás egyoldali szklerózis, fájdalom, AIDS következtében jelentkező demencia, pszichotikus állapotok, kábítószerekhez való hozzászokás, migrén, hipoglükémia, szorongásos állapotok, vizeletvisszatartási nehézségek és ischémiás események.
A 6 008 233 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásunkban ismertettük a Vegyület metánszulfonát-trihidrátját, valamint az utóbbi vegyület alkalmazását a fentiekben említett megbetegedések és kóros állapotok kezelésére.
A vegyületet előnyösen több órán át tartó intravénás infúzió útján át adják be. Az ilyen beadás célja az, hogy a terápia során a Vegyületnek a kívánatos szintje a vérben fenntartható legyen. Jellegzetes módon a Vegyülettel végzett kezelést egy kórház sürgősségi szobájában kezdik meg, majd ez a kezelés folytatódik a megbetegedések akut állapotában lévő betegek kezelésére használt helyiségekben.
Célul tűztük ki olyan gyógyászati készítmények és dózisformák kidolgozását a Vegyülettel, amelyek egyszerűen és hatékonyan beadhatók, továbbá amelyek különösen alkalmasak sürgősségi betegellátásra. A Vegyület lebomlása az ilyen készítményekben minimalizálandó.
-3A fentiek alapján a találmány a Vegyület olyan viszonylag stabil készítményeire vonatkozik vizes oldatok formájában, amelyeket az oldatokban a nyomfém-ionok mennyiségének lecsökkentésével vagy teljes eltávolításával állítunk elő. A stabilitást tovább növeljük azáltal, hogy egy gyógyászatilag elfogadható pufferolószert hasznosítunk. Még további stabilitást biztosítunk azáltal, hogy a készítményben az oxigén mennyiségét csökkentjük.
A jelen találmány egyik aspektusában tehát olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek farmakológiailag hatásos mennyiségben (lS,2S)-l-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-l-il)-l-propánok vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját és vizet tartalmaznak, mimellett az ilyen készítmények kevesebb, mint körülbelül 2 p.p.m. mennyiségű szabad reziont és kevesebb, mint körülbelül 2 p.p.m. szabad vasiont tartalmaznak.
A találmány egy másik aspektusában olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek (lS,2S)-l-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-l-il)-l -propánok vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, vizet és farmakológiailag elfogadható kelátképző szert, előnyösen etiléndiamintetraecetsavat, citromsavat, borkősavat vagy borostyánkősavat vagy ezek valamelyikének gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák olyan koncentrációban, amely hatékony az említett készítményben jelenlévő nyomnyi mennyiségű fémionok kelátkötésbe vitelére.
A találmány egy további aspektusában olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként (lS,2S)-l-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-l-il)-l-propánok vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák vizes oldatban, ahol a bomlástermék, azaz a 4-hidroxibenzaldehid %-os mennyisége legfeljebb a készítmény össztömegére vonatkoztatva mintegy 0,15 % 12 héten át 50 °C hőmérsékleten végzett tárolást követően, előnyösen legfeljebb mintegy 0,07 % és a leginkább előnyösen legfeljebb mintegy 0,04 %.
A találmány egy további aspektusában olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek (lS,2S)-l-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-l-il)-l -propánok vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák vizes oldatban, ahol a bomlástermék, azaz a 4hidroxi-4-fenilpiperidin mennyisége a készítmény tömegére vonatkoztatva legfeljebb mintegy 0,2 % 12 héten át 50 °C hőmérsékleten végzett tárolást követően, előnyösen legfeljebb mintegy 0,1 % és a leginkább előnyösen legfeljebb mintegy 0,05 %.
A találmány szerinti gyógyászati készítményekkel olyan emlősök kezelhetők, amelyek kezelést igényelnek a következőkben felsorolt betegségek vagy kóros állapotok következtében: sztrók, a gerincvelő sérülései, traumás agysérülések, multiinfarktusos demencia, a központi idegrendszer degeneratív megbetegedései, így például Alzheimer-kór, Alzheimer-típusú öregkori demencia, Huntington-kór, Parkinson-kór, epilepszia, amiotrófiás egyoldali szkleró
-4zis, fájdalom, AIDS következtében fellépő demencia, pszichotikus állapotok, kábítószerhez való hozzászokás, migrén, hipoglükémia, azaz alacsony vércukorszint, szorongásos állapotok, vizeletvisszatartási nehézségek és a központi idegrendszerben végrehajtott sebészeti beavatkozás, úgynevezett nyitott szíves sebészeti beavatkozás vagy bármely olyan más eljárás következtében fellépő ischémiás esemény, amelynek során a kardiovaszkuláris rendszer funkciója sérülést szenved.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények egy előnyös kiviteli alakjuk értelmében tehát lényegében mentesek szabad réziontól és szabad vasiontól.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények egy másik előnyös kiviteli alakjuk értelmében legfeljebb mintegy 2 p.p.m. mennyiségben tartalmaznak bármely nyomfém-iont, még előnyösebben lényegében mentesek nyomfém-iontól.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények egy további előnyös kiviteli alakjuk értelmében gyógyászatilag elfogadható puffért tartalmaznak olyan koncentrációban, hogy a készítmények pH-értéke körülbelül 3,8 és körülbelül 5,0, előnyösebben körülbelül 4,0 és körülbelül 4,5 között legyen tartható. Egy méginkább előnyös kiviteli alak értelmében a puffer anionját acetát, citrát, tartarát, formiát és laktát anionok közül választjuk meg, a leginkább előnyösek a laktát anionok.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények egy további előnyös kiviteli alakjuk értelmében lényegében mentesek oxigéntől.
A ketátképző szer kifejezés alatt bármely olyan vegyületet értünk, amely képes kelátkötésbe, komplexképzésbe vagy bármilyen más interakcióba lépni nyomfém-ionokkal úgy, hogy ezek destabilizáló hatását a Vegyületre vizes oldatban minimalizálja. A kelátképző szerekre példaképpen megemlíthetjük az etiléndiamintetraecetsavat (EDTA) és sóit, a transz-1,2-diaminociklohexántetraecetsavat (DCTA) és sóit, a bisz(2-aminoetil)etilénglikol-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraecetsavat (EGTA) és sóit, a dietiléntriaminpentaecetsavat (DTPA) és sóit, a tri-(2-aminoetil)amint (tren), N,N,N',N'-tetra(2-aminoetil)etiléndiamint (penten), nitrilotriecetsavat (NTA) és sóit, 2,3-dimerkapto-l-propánszulfonsavat (DMPS) és sóit, mezo-2,3-dimerkaptoborostyánkősavat (DMSA) és sóit, hidroxilcsoportot tartalmazó savakat, például a citromsavat, borkősavat, tejsavat, borostyánkősavat és ezek sóit, valamint egyes aminosavakat, így például a glicint, hisztidint és a glutaminsavat, valamint ezek sóit.
A következőkben az 1. bomlástermék kifejezés alatt a Vegyület bomlástermékét, a 4-hidroxibenzaldehidet értjük.
A következőkben a 2. bomlástermék kifejezés alatt a Vegyület bomlástermékét, a 4hidroxi-4-fenilpiperidint értjük.
-5A szabad rézion, szabad vasion és szabad nyomfém-ion kifejezések alatt rézionokat, vasionokat vagy más nyomfémek ionjait értjük, amelyek jelen vannak a vegyületet tartalmazó vizes készítményekben olyan formában, ami lehetővé teszi számukra a vegyület lebomlásának okozását, megindítását, serkentését vagy katalizálását.
A fejtérfogat kifejezés alatt azt a térfogatkülönbséget értjük, amely fennáll egy zárt tartály (például egy fiola) térfogata és a tartályban lévő folyadék térfogata között. A fejtérfogatot mennyiségileg úgy adhatjuk meg, mint a zárt tartály teljes térfogatára vonatkoztatott “Zoos mennyiséget.
A „nyomfém-ionok eltávolítására szolgáló eszköz” kifejezés alatt bármely olyan eszközt értünk, amely hasznosítható vizes oldatokból az említett fémionok eltávolítására. Az ilyen eszközök közé tartozik például fémekkel kelátokat képző gyanták vagy más, a szakirodalomból jól ismert kelátképző szerek használata.
A közömbös gáz kifejezés alatt bármely olyan gázt értünk, amely nem lép reakcióba vagy kémiai interakcióba egy gyógyászati készítménnyel vagy ennek bármelyik komponensével. Ilyen gázként előnyösen nitrogéngázt használunk, azonban hasznosítunk argont, héliumot vagy bármely más olyan gázt, amely a szakirodalomból reakcióképességének hiánya miatt ismeretes. Az 1. bomlástermék %-os mennyisége és a 2. bomlástermék %-os mennyisége kifejezések alatt azokat a %-os mennyiségeket értjük, amelyek az adott bomlástermékből jelen vannak a vegyületet tartalmazó gyógyászati készítményben. Ezek a %-os értékek tömeg%-os értékek. A %-os érték kiszámítható HPLC-elemzés során kapott csúcsterületekből számítással a következő képlet alapján:
bomlástermék %-os mennyisége = [(Asamp-Dsamp)/(Ravg.Clab)]-100 ahol
Asamp = szennyezés csúcsterülete ^samp = hígítási faktor, amely a következőképpen számítható ki:
DSAMP = CLAB / CSAMP>
clab = a Vegyület jelzett mennyisége a vizsgált készítményben (szabad bázis koncentrációja) csamp = a Vegyület szabad bázisának koncentrációja a vizsgált mintában (a minta készítéséhez használt jelzőszer koncentrációjának hígítása alapján) /
ravg = egy standard oldat elemzéséből kapott, átlagos standard válaszfaktor (R), amelyet a következőképpen számolunk ki:
R -Astd / CSTD *PF), ahol ^std = a Vegyület csúcsterülete
-6Cstd = a standard oldatban a Vegyület koncentrációja
PF = a standard oldatban a Vegyület potencia-faktora, amelyet úgy számítunk ki, hogy a Vegyület mint szabad bázis móltömegét osztjuk a standard oldatban aktuálisan jelenlévő vegyület móltömegével.
A Dsamp hígítási faktor jelzi azt a hígítást, amelyre szükség lehet, hogy a vizsgált minta a HPLC-módszer érvényesített koncentráció-határai közé kerüljön.
A gyógyászatilag elfogadható kifejezés alatt azt értjük, hogy a találmány szerinti gyógyászati készítmények előállításához használt hordozóanyagok, hígítóanyagok, egyéb segédanyagok, pufferoló anyagok/sók a készítmény további komponenseivel összeférhetek, illetve nem hatnak hátrányosan arra, akinek beadásra kerülnek.
A Vegyületet tartalmazó gyógyászati készítményekben a nyomfém-ionok jelenléte kapcsán használt lényegében mentes kifejezés alatt olyan mennyiséget értünk, amely kisebb annál a mennyiségnél, amely az ilyen készítményekben a vegyület lebomlására lényeges hatást fejtenek ki. Függetlenül az előzőektől az ilyen mennyiség kisebb, mint körülbelül 2 p.p.m. bármely szóba jöhető nyomfém-ionra. Az oxigén jelenléte vonatkozásában vagy a Vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények vonatkozásában említett lényegében mentes kifejezés alatt azt értjük, hogy az oxigén mennyisége kisebb annál a mennyiségnél, amely az ilyen készítményekben a Vegyület lebomlására lényeges hatást fejtene ki. így például a tartály vagy fiola térfogatának 25 %-ának vagy ennél kisebb mennyiségének megfelelő fejtérfogattal rendelkező zárt tartályokba vagy fiolákba csomagolt gyógyászati készítmények esetén a lényegében mentes kifejezés azt jelenti, hogy az ilyen fejtérfogatban kevesebb mint 10 térfogat% oxigén van jelen.
A nyomfém-ion kifejezés alatt bármely olyan fémiont értünk, amely képes a vegyületet tartalmazó vizes közegű gyógyászati készítményben a vegyület lebomlását okozni, megindítani, fokozni vagy katalizálni. Az ilyen ionokra megemlíthetjük az átmeneti fémek ionjait, különösen a vas- és rézionokat.
Miként említettük, a találmány szerinti gyógyászati készítmények hatóanyaga az (lS,2S)-l-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-l-il)-l-propanol, amely szabad bázisként vagy gyógyászatilag elfogadható sóként, előnyösen metánszulfonátsóként (mezilátsóként) hasznosítható. Az (lS,2S)-l-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-l-il)-l-propanol előállítását az 5 272 160 és 6 008 233 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik. A mezilátsó trihidrátjának előállítását a 6 008 233 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik.
-7Egy reprezentatív alkalmazási példa értelmében az (lS,2S)-l-(4-hidroxifenil)-2-(4hidroxi-4-fenilpiperidin-l-il)-l-propánok sztróktól vagy fejsérüléstől szenvedő betegnek adjuk be a baleset helyszínén vagy egy kórház sürgősségi ellátásra berendezett helyiségében intravénás infúzió útján. A terápiát folytatni szükséges kritikus állapotú betegek ellátására alkalmas helyiségekben. A vegyületből beadott mennyiség függ többek között a beteg testtömegétől.
A (1 S,2S)-1 -(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1 -il)-1 -propanol koncentrált oldata könnyen hígítható a beteg igényeitől függően, miáltal lehetővé válik az adagolás kívánatos rugalmasságának biztosítása. A koncentrált oldatot kívánt esetben a betegnek történő beadás előtt hígítjuk a megfelelő koncentrációra.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények így lehetnek olyan koncentrált oldatok formájában, amelyek beadás előtt intravénás készítmények hígítására alkalmas hígítószerref kerülhetnek hígításra. A találmány szerinti gyógyászati készítmények azonban elkészíthetők olyan, beadásra kész formákban is, amelyekben a koncentrációk olyanok, hogy a készítmény további hígítás nélkül beadható. A koncentrált formájú találmány szerinti készítményekben a hatóanyag, azaz az (lS,2S)-l-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-l-il)-l -propanol szabad bázisának 10 pg-ja van jelen 1 ml oldatban, azaz a koncentráció a hatóanyagra vonatkoztatva 10 pg/ml. A felhasználásra kész gyógyászati készítményekben az előnyös koncentráció a hatóanyagra vonatkoztatva 1,25 mg/ml.
A gyógyászati készítményt tehát beadhatjuk hígítást nélkül vagy kívánatos mértékű hígítás után. Előnyös dózis-koncentráció a hatóanyagra vonatkoztatva a 0,1 mg/ml és 10 mg/ml közötti koncentráció. Még előnyösebb beadási dózis a hatóanyagra vonatkoztatva a 0,5 mg/ml és 2,0 mg/ml közötti koncentráció. Egy, még ennél is előnyösebb dózis a hatóanyagra vonatkoztatva 1,25 mg/ml koncentráció. A találmány szerinti készítményekhez előnyösen hasznosítható intravénás hígítókra példaképpen a normál fiziológiás konyhasóoldatot, azaz a 0,9 %-os vizes nátriumklorid-oldatot említhetjük.
Az (lS,2S)-l-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-l-il)-l-propanol vizes oldatokban bekövetkező kémiai lebomlása során képződő kétféle bomlástermék a 4hidroxibenzaldehid (1. bomlástermék) és a 4-hidroxi-4-fenilpiperidin (2. bomlástermék) Bár a találmány gyakorlata szempontjából lényegtelen és nem kívánjuk magunkat korlátozni semmilyen értelemben, feltételezzük hogy az ilyen bomlás az (lS,2S)-l-(4-hidroxifenil)-2-(4hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanol oxidációjának eredménye.
A nyomfém-ionok mint szennyezések kritikus tényezői a Vegyület bomlásának. Az ilyen hatásokat bemutathatjuk olyan oldatokkal végzett kísérletekkel, amelyek a Vegyületet
-8vasionokkal vagy rézionokkal együtt tartalmazzák. Az 1. táblázatban bemutatjuk a vas- és rézionok hatását nem pufferolt, injektálásra alkalmas vízzel (angolszász rövidítéssel: WFI) készült oldatokban a bomlástermékek képződésére.
1. táblázat
Fc2+ és Cu+ hatása a Vegyület bomlására (az értékek az 1. bomlástermék tömeg%-os értékei)
70 °C-on a napok száma csak WFI Fe2+ (20 p.p.m.) Cu+ (20 p.p.m)
0. 0,002 % 0,024 % 0,085 %
3. 0,007 % 0,061 % 0,107%
7. 0,009 % 0,110% 0,128 %
A kísérletek során úgy járunk el, hogy 1,25 pg/ml koncentrációban a Vegyületet tartalmazó, Chelex márkanevű kelátképző gyantával kezelt oldatokhoz 20 p.p.m. mennyiségben vasat vagy rezet adunk, majd 121 °C hőmérsékleten 8 percen át autoklávban kezelést végzünk.
A Vegyület kémiai stabilitásának növelésére hatékony eszköz tehát vizes készítményekből a nyomfém-ionok eltávolítása. A fémionok eltávolítására szolgáló egyik módszer az, amikor kifejezetten erre a célra előállított ágenseket használunk. Fémionok eltávolítására szolgáló ágensekre példaképpen megemlíthetünk kelátképző gyantákat, mint például a BioRad Laboratories, Inc. (Hercules, Kalifornia állam, Amerikai Egyesült Államok) által Chelex márkanéven szállított gyantát. Ugyanakkor e célra elfogadhatók ugyanilyen funkciót gyakorló más, gyógyászatilag alkalmazható kelátképző gyanták vagy reagensek, feltéve, hogy nem hatnak károsan a Vegyületre vagy a készítmény más komponenseire.
A nyomfém-ionok eltávolítására szolgáló kezelést végrehajthatjuk a készítmény egyes komponensein a készítmény végső formájának kialakítása előtt, vagy pedig az ilyen kezelést végrehajthatjuk magával a gyógyászati készítménnyel. így például hasznosíthatunk a készítményben olyan vizet, amelyet előzetesen a nyomnyi mennyiségű fémionok eltávolítására szolgáló kezelésnek vetettünk alá. Alternatív módon koncentrált puffer-oldatokat kezelhetünk vízzel való hígítás, illetve a hatóanyaggal való összekeverés előtt. Egy további alternatív módszer értelmében a találmány szerinti készítmény összes komponensét - kivéve magát a hatóanyagot - tartalmazó vizes oldatot vetünk alá ilyen fémionok eltávolítására szolgáló kezelésnek. Egy még további alternatív megoldás értelmében az összes komponenst, beleértve a hatóanyagot, tartalmazó készítményt vetünk alá ilyen kezelésnek.
-9A nyomfém-ionok eltávolítására szolgáló alternatív megoldás olyan vegyületek adagolása a gyógyászati készítményhez, amelyek a nyomfém-ionokkal egy kelátot képeznek, miáltal minimalizálják ezek lebontó hatását. Az ilyen kelátképző szerekre példaképpen megemlíthetjük az etiléndiamintetraecetsav (EDTA) dinátriumsóját, továbbá citrát- és tartarát-puffere5 két. Az említett háromféle anyag előnyös koncentrációja mindegyik esetén 10 mM. A cifrátok és tartarátok mint nyomfém-ionokkal kelátképzésre alkalmas ágensek ismertek. Ugyanakkor a szukcinátok is hathatnak mint kelátképző szerek. Más kelátképző szerek megválasztása a szakirodalom alapján szakember köteles tudásához tartozik.
A Vegyületet tartalmazó vizes oldatok érzékenyek a pH változására. A Vegyület isme10 reteink szerint a legjobb kémiai stabilitást 4,0 és 4,5 pH-érték között mutatja. Ha a Vegyületet csak vízzel alakítjuk gyógyászati készítménnyé, a készítmény pH-értéke 5 fölé emelkedik. Ez a pH-eltolódás az oxidativ lebomlási reakciónak kedvező körülményeket eredményez, így felgyorsítja a vizes készítményben a bomlást. A pH növekedése ugyanakkor csökkenti a Vegyület oldékonyságát, ezáltal növeli a hatóanyagnak az oldatból való kicsapódása lehetőségét.
A pH-eltolódás minimalizálható egy alkalmas pufferrel. Az adott területen jártas szak- ember számára nyilvánvaló, hogy bármely olyan gyógyászatilag elfogadható puffer alkalmazható, amely a készítmény pH-értékét egy bizonyos tartományban tartja. Az ilyen puffer pHtartománya előnyösen mintegy 3,8 és mintegy 5,0 közötti, a leginkább előnyösen mintegy 4,0 és mintegy 4,5 közötti. Az alkalmazható pufferekre korlátozás nélkül, példaképpen megemlít20 hetjük az acetát-, benzoát-, citrát-, formiát-, laktát- és tartarát-puffereket, előnyösen a laktátokat.
A 2. táblázatban bemutatjuk különböző pufferek alkalmazásával 10 mg/ml koncentrációban a vegyületet tartalmazó készítmények pH-értékének stabilizálására kifejtett hatást.
2. táblázat pH 70 °C értéken
Puffer Kezdeti (poszt-TS) 2 nap 4 nap 7 nap 21 nap
10 mM acetát 4,16 N/T 4,14 4,14 4,17
10 mM benzoát 4,21 N/T 4,16 4,20 N/A
10 mM citrát 4,16 4,16 N/T 4,17 4,11
10 mM formiát 4,17 4,18 N/T 4,16 4,13
3 mM laktát 4,24 4,21 N/T 4,20 4,14
10 mM tartarát 4,15 4,17 N/T 4,17 4,07
-10N/T = nem vizsgálva
N/A = nem hozzáférhető
TS = végső sterilizálás
A hatóanyag stabilitásának további növelés céljából előnyös, ha a gyógyászati készítményben az oxigén mennyiségét csökkentjük. Ez elérhető azáltal, hogy a gyógyászati készítményt mint oldatot például nitrogéngázzal, argongázzal vagy más közömbös gázzal öblítjük át, illetve a találmány szerinti gyógyászati készítményeket olyan fiolákba vagy hasonló tárolóedényekbe töltjük, amelyeknél a fejtérfogat fel van töltve ilyen közömbös gázzal Ha találmány szerinti gyógyászati készítményeket ilyen fejtérfogattal rendelkező tartályokba töltjük, akkor előnyösen a fejtérfogatban az oxigén mennyisége kevesebb, mint 12 térfogat%, a leginkább előnyösen kevesebb, mint 8 térfogat0/·. Az oxigén eltávolítható más módszerekkel is, beleértve a levegő és oxigén eltávolítására szolgáló vákuumkezelést. Szakember számára nyilvánvalóak az oxigén eltávolítására szolgáló más módszerek is. A találmány szerinti gyógyászati készítményekben a Vegyület koncentracioja előnyösen 10 mg/ml. Ez a koncentráció közel van a vegyület maximális oldékonyságához (körülbelül 12 mg/ml 5 °C hőmérsékleten). A találmány szerinti készítményeknek megfelelő oldatok laktát-puffere 10 mM értékűek. Szakember számára azonban érhető, hogy más anionokon alapuló puffereket is hasznosíthatunk, így például acetát-, citrát-, tartarát- és formiát-anionokon alapuló puffer-oldatokat.
A találmány szerinti készítmények csomagolására előnyös egy 40 cm3 térfogatú, úgynevezett Flint Type I megnevezésű, üvegből készült fiola, amelynek gumidugója és alumíniumháza van. Alternatív csomagolási eszközökként megemlíthetünk más fiola- vagy tartálytípusokat, előzetesen megtöltött fecskendőket vagy előzetesen megtöltött intravénás infúziós csomagokat.
A fiolákat előnyösen sterilizáljuk autoklávot alkalmazó végsterilizálási módszerekkel. Előnyösen a sterilizálást 8 percen át 121 °C hőmérsékleten végezzük. A sterilizálás a pH csekély eltolódását okozhatja. Laktáttal pufferolt gyógyászati készítmények esetén a pH kis mértékben csökkent. Abból a célból, hogy az előnyös pH-tartomány középértékét tartani tudjuk, a kezdeti pH-értéket előnyösen 4,5-re állítjuk be. A végsterilizálási ciklus a pH-értéket körülbelül 4,2-re csökkenti.
A találmányt közelebbről a következő, nem korlátozó jellegű kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
Az 1. bomlástermék és a 2. bomlástermék %-os értékeit - amennyiben mértük - fordított fázisú HPLC-elemzéssel állapítottuk meg az EKA Chemicals (Bohus, Svédország) cég által Kromasil C4 márkanéven szállított oszlopon, amely 5 pm-es töltetet tartalmaz, 25 cm hosszú és 4,6 mm belső átmérőjű. Az oszlop hőmérséklete 30 °C ± 5 °C volt. Az A. mobil fázis víz, acetonitril és trifluorecetsav 90:10:0,1 térfogatarányú elegye. A B. mobil fázis víz, acetonitril és trifluorecetsav 40:60:0,1 térfogatarányú elegye. Gradiens-profil: lineáris. Detektálás: ibolyántúli fénnyel 215 nm-nél. Átfolyási sebesség: 1,5 ml/perc. Injektálási térfogat: 10 μΐ.
1. példa
Kelátképző gyantával végzett kezelés hatása
0,3 %-os, 0,6 %-os és 0,9 %-os vizes nátriumklorid-oldatokat 5 tömeg% mennyiségben vett Chelex gyantával kezelünk egy órán át tartó lassú keverés közben. Az oldatok pH-értékét 4,6-re állítjuk be a Chelex-gyantával végzett keverés közben. Az oldatokat ezután 10 szűrjük. Egyidejűleg elkészítünk 0,3 %-os, 0,6 %-os és 0,9 %-os vizes nátriumklorid-oldatokat mint kontrollmintákat úgy, hogy a Chelex-gyantával nem végzünk kezelést. A kezelt és a kezeletlen oldatokat ezután (lS,2S)-l-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-l-il)-lpropanollal kombináljuk olyan arányban, hogy a hatóanyagra vonatkoztatva 1,25 mg/ml töménységű oldatokat kapjunk. Ezeket azután lezárt 5 cm3 térfogatú Flint I típusú fiolákban 15 tároljuk úgy, hogy 4,0 ml oldat-töltés fölött 2,0 ml levegő-fejtérfogat maradjon. A tárolást 70 °C hőmérsékleten hét napon át végezzük. A kísérlet eredményeit a 3. táblázatban adjuk meg.
3. táblázat
Az 1. bomlástermék tömeg%-os mennyiségét reprezentáló értékek
NÁCI %-a Kezeletlen Kezelt
0,3 0,034% 0,004%
0,6 0,038% 0,003%
0,9 0,033% 0,003%
2. példa
Kelátképző mint formulázószer hatása
4,2 pH-értékű, 10 mmol koncentrációjú oldatokat állítunk elő az alábbi összetétellel:
1. puffért nem tartalmazó normal fiziológiás konyhasooldat (0,9 %-os nátriumkloridoldat);
2. 10 mmol citrát-puffert tartalmazó fiziológiás konyhasóoldat (0,9 %-os vizes nátriumklorid-oldat);
3. 10 mmol tartarát-puffert tartalmazó fiziológiás konyhasóoldat (0,9 %-os vizes nátrium- klorid-oldat); és
-12r 4. 10 mmol EDTA-dinátriumsót tartalmazó fiziológiás konyhasóoldat (0,9 %-os vizes nátriumklorid-oldat).
A fenti oldatok mindegyikét (lS,2S)-l-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidinl-il)-l-propanollal kombináljuk úgy, hogy a kapott oldatban a hatóanyag koncentrációja 1,25 5 mg/ml legyen, illetve a pH-értéket 4,2-re állítjuk be. Ezután mindegyik készítményt 121 °C hőmérsékleten 8 perces autokláv-kezelésnek vetjük alá, majd 70 °C hőmérsékleten tároljuk. E kísérlet eredményeit az alábbi 4. táblázatban adjuk meg.
4. táblázat
Az 1. bomlástermék tömeg%-os mennyiségeit reprezentáló értékek
0,9 %-os NaCl lOmmol tartarát 10 mmol citrát 10 mmol EDTA
0. nap N/A 0,002% 0,000% 0,000%
3. nap N/A 0,003% 0,001% 0,000%
7. nap 0,033% 0,006% 0,001% 0,002%
N/A = nincs mérhető érték
3. példa
4-Hidroxibenzaldehid (1. bomlástermék)
A környezet hőmérsékleten NMR-elemzést végzünk Broker Avance DRX 500 MHz NMR spektrométerrel (a Broker Instruments, Inc., Billerica, Massachusettes állam, Amerikai Egyesült Államok terméke) Bruker-féle 5 mm-es gradiens széles sávú inverz próbát használva. A mintát feloldjuk 99,9 %-ban deuterált dimetilszulfoxidban (DMSO).
13C-NMR 1 H-NMR
Szén (p.p.m.) Kapcsolódó hidrogén Proton (p.p.m.) δ Proton multiplicitás
115,84 1 6,92 dublett
128,43 0
132,10 1 774 dublett
163,32 0
190,95 1 9,77 szingulett
4. példa
4-Hidroxi-4-fenilpiperidin (2. bomlástermék)
A környezet hőmérsékleten NMR-elemzést végzünk Bruker Avance DRX 500 MHz NMR spektrométerrel (a Bruker Instruments, Inc., Billerica, Massachusettes állam, Amerikai 5 Egyesült Államok terméke) Bruker-féle 5 mm-es gradiens széles sávú inverz próbát használva. A mintát feloldjuk 99,9 %-ban deuterált dimetilszulfoxidban (DMSO).
13C-NMR ^-NMR
Szén (p.p.m.) Kapcsolódó hidrogén Proton (p.p.m.) δ Proton multiplicitás
39,05 2 1,49 1,77 dublett triplett
42,03 2 2,70 2,92 dublett triplett
70,41 0
124,70 1 7,46 dublett
125,97 1 7,18 triplett
127,76 1 7,30 triplett
150,76 0
5. példa (lS,2S)-l-(4-hidroxífenil)-2-(4-hidroxi-4-fenílpiperidin-l-il)-l-propanol tartalmú készítmény laktát-pufferrel
Komponens Minőség Funkció Tömeg (mg/fiola) Koncentráció (mg/ml)
(1 S,2S)-1 -(4-hidroxifenil)2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1 -il)-1 -propanolmezilát-trihidrát gyógyászati hatóanyag 586,01 14,577 (megfelel 10 mg hatóanyag/ml koncentrációnak)
Tej sav USP puffer 41,12 1,023
Nátriumhidroxid NF pH-módosító mintegy 13,87 mintegy 0,345
Sósav NF pH-módosító 0 0
Injektálásra alkalmas víz USP hordozóanyag 39711,76 987,855
USP — az Amerikai Egyesült Államok gyógyszerkönyve
NF - nemzeti szabvány
A kiindulási készítmény pH-értékét 4,5-re állítjuk be azért, hogy a végsterilizálás következtében fellépő csekély pH-eltolódást magasabb értékek irányába kompenzáljuk. A vég-14sterilizálási ciklus után a pH körülbelül 4,2 értékű. A nátriumhidroxidot és a sósavat akkor használjuk, ha szükség van rájuk az oldat kívánt pH-értékének beállításához.
6. példa
Gyorsított stabilitási vizsgálat
Elkészítjük (1 S,2S)-1 -(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-l -il)-1 -propanol mg hatóanyag/ml koncentrációjú oldatát 10 mM laktát-pufferrel, majd ezen oldatból három elkülönített adag pH-értékét úgy állítjuk be, hogy a végsterilizálás utáni kezdeti pH-érték 3,9, 4,2 vagy 4,6 legyen. A készítményeket ezután olyan fiolákba csomagoljuk, amelyek változó koncentrációkban tartalmaznak oxigén vagy levegőt. Ezt követően végrehajtjuk a végsterilizá10 lást 121 °C hőmérsékleten 8 percen át autoklávban. A mintákat 40 ml Flint I típusú fiolákban tartjuk úgy, hogy 40 ml a töltet térfogata és 10 ml a fejtérfogat. A tárolás 12 héten át 30 °C, 40 °C és 50 °C hőmérsékleten történik.
E kísérletsorozat eredményeit az 5. és 6. táblázatban adjuk meg.
5. táblázat
1. bomlástermék tömeg%-os értékei
Fejtérfogat, pH Kezdeti Végsterilizálás utáni 30 °C 40 °C 50 °C
4 %, O2, pH=4,2 0,002 % 0,004 % 0,003 % 0,005 % 0,009 %
6 %, O2, pH=4,2 0,002 % 0,004 % 0,004 % 0,005 % 0,011 %
10 %, O2, pH=4,2 0,004 % 0,003 % 0,004 % 0,006 % 0,015 %
Levegő, pH=4,6 0,003 % 0,003 % 0,008 % 0,015% 0,033 %
Levegő, pH=4,2 0,003 % 0,004 % 0,004 % 0,006 % 0,032 %
Levegő, pH=3,9 0,003 % 0,003 % 0,009 % 0,019 % 0,040 %
6. táblázat
2. bomlástermék tömeg%-os értékei
Fejtérfogat, pH Kezdeti Végsterilizálás utáni 30 °C 40 °C 50 °C
4 %, O2, pH=4,2 0,003 % 0,006 % 0,008 % 0,010 % 0,017%
6 %, O2, pH=4,2 0,003 % 0,006 % 0,008 % 0,010 % 0,019 %
10 %, O2, pH=4,2 0,002 % 0,006 % 0,009 % 0,013 % 0,024 %
Levegő, pH=4,6 0,002 % 0,005 % 0,012 % 0,018% 0,043 %
Levegő, pH=4,2 0,001 % 0,005 % 0,008 % 0,012 % 0,042 %
Levegő, pH=3,9 0,001 % 0,003 % 0,013 % 0,023 % 0,051 %

Claims (15)

  1. I
    Szabadalmi igénypontok
    1. Gyógyászati készítmény, amely farmakológiailag hatásos mennyiségben (1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-l-il)-l-propanolt vagy ennek gyógyászatiig 5 elfogadható sóját és vizet tartalmaz, mimellett az ilyen készítmények kevesebb, mint körülbelül 2 p.p.m. mennyiségű szabad réziont és kevesebb, mint körülbelül 2 p.p.m. szabad vasiont tartalmaznak.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely lényegében mentes réziontól és vasiontól.
    10
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely legfeljebb körülbelül
    2 p.p.m. szabad nyomfém-iont tartalmaz.
  4. 4. . Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely lényegében mentes nyomfém-iontól.
  5. 5. Gyógyászati készítmény, amely (lS,2S)-l-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil15 piperidin-l-il)-propanolt vagy gyógyászatiig elfogadható sóját, vizet és a készítményben jelenlévő nyomfém-ionokat kelátkötésbe vinni képes mennyiségben gyógyászatiig elfogadható kelátképzőt tartalmaz.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely kelátképző szerként etiléndiamintetraecetsavat, citromsavat, borostyánkősavat, borkősavat vagy ezek gyógyászatiig 20 elfogadható sóját tartalmazza.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely gyógyászatiig elfogadható puffért tartalmaz a készítmény körülbelül 3,8 és körülbelül 5,0 közötti pH-értékét biztosító koncentrációban.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely körülbelül 4,0 és körülbelül 25 4,5 közötti pH-értékét biztosító koncentrációban tartalmaz gyógyászatiig elfogadható puffért.
  9. 9. A 7. vagy 8. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amelynél a puffer anionja acetát, citrát, tartarát, formiát vagy laktat anion.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amelynél a puffer anionja laktát anion.
    30
  11. 11. Az 1 -10. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely lényegé- ben mentes oxigéntől.
  12. 12. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként (lS,2S)-l-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-l-il)-l-propanolt vagy gyógyászatiig elfogadható sóját tartalmazza vizes oldatban, ahol a bomlástermék, azaz a 4-hidroxibenzaldehid %-os mennyisége legfel-
    - 16jebb a készítmény össztömegére vonatkoztatva mintegy 0,15 % 12 héten át 50 °C hőmérsékleten végzett tárolást követően.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely legfeljebb mintegy 0,07 % bomlásterméket tartalmaz.
    5
  14. 14. A 13. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely legfeljebb mintegy 0,04 % bomlásterméket tartalmaz.
  15. 15. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény a következőkben felsorolt betegségek vagy kóros állapotok kezelésére: sztrók, a gerincvelő sérülései, traumás agysérülések, multiinfarktusos demencia, a központi idegrendszer degeneratív megbete10 gedései, így például Alzheimer-kór, Alzheimer-típusú öregkori demencia, Huntington-kór, Parkinson-kór, epilepszia, amiotrófíás egyoldali szklerózis, fájdalom, AIDS következtében fellépő demencia, pszichotikus állapotok, kábítószerhez való hozzászokás, migrén, hipoglükémia, azaz alacsony vércukorszint, szorongásos állapotok, vizeletvisszatartási nehézségek és a központi idegrendszerben végrehajtott sebészeti beavatkozás, úgynevezett nyitott szíves 15 sebészeti beavatkozás vagy bármely olyan más eljárás következtében fellépő ischémiás esemény, amelynek során a kardiovaszkuláris rendszer funkciója sérülést szenved.
    A bejelentő helyett a meghatalmazott:
    35 Aktaszámunk: 98873-5863F-JG
HU0400645A 2000-12-13 2001-12-05 NMDA-receptor agonistát tartalmazó gyógyászati készítmények HUP0400645A2 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25537200P 2000-12-13 2000-12-13
PCT/IB2001/002359 WO2002047685A2 (en) 2000-12-13 2001-12-05 Nmda receptor agonist pharmaceutical compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUP0400645A2 true HUP0400645A2 (hu) 2004-06-28

Family

ID=22968017

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0400645A HUP0400645A2 (hu) 2000-12-13 2001-12-05 NMDA-receptor agonistát tartalmazó gyógyászati készítmények

Country Status (41)

Country Link
US (2) US6635270B2 (hu)
EP (1) EP1347760B1 (hu)
JP (1) JP2004515529A (hu)
KR (1) KR100533407B1 (hu)
CN (1) CN1273135C (hu)
AP (1) AP1235A (hu)
AR (1) AR035607A1 (hu)
AT (1) ATE296629T1 (hu)
AU (2) AU1845402A (hu)
BG (1) BG107788A (hu)
BR (1) BR0116085A (hu)
CA (1) CA2431172A1 (hu)
CZ (1) CZ20031543A3 (hu)
DE (1) DE60111265T2 (hu)
DO (1) DOP2001000300A (hu)
DZ (1) DZ3484A1 (hu)
EA (1) EA006489B1 (hu)
EC (1) ECSP034655A (hu)
EE (1) EE200300284A (hu)
ES (1) ES2239648T3 (hu)
GE (1) GEP20053568B (hu)
HR (1) HRP20030473A2 (hu)
HU (1) HUP0400645A2 (hu)
IL (1) IL155810A0 (hu)
IS (1) IS6811A (hu)
MA (1) MA26970A1 (hu)
MX (1) MXPA03005257A (hu)
NO (1) NO20032678L (hu)
NZ (1) NZ525742A (hu)
OA (1) OA12414A (hu)
PA (1) PA8534901A1 (hu)
PE (1) PE20020710A1 (hu)
PL (1) PL362080A1 (hu)
PT (1) PT1347760E (hu)
SK (1) SK6982003A3 (hu)
TN (1) TNSN01173A1 (hu)
UA (1) UA73619C2 (hu)
UY (1) UY27068A1 (hu)
WO (1) WO2002047685A2 (hu)
YU (1) YU41103A (hu)
ZA (1) ZA200303892B (hu)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20150037T4 (hr) 2003-04-08 2022-09-02 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Farmaceutske formulacije koje sadrže metilnaltrekson
TW200800959A (en) * 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor
TW200808740A (en) * 2006-06-09 2008-02-16 Wyeth Corp Succinate salts of 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline and crystalline forms thereof
TW200811144A (en) * 2006-06-09 2008-03-01 Wyeth Corp Crystalline forms of 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline
TW200808741A (en) * 2006-06-09 2008-02-16 Wyeth Corp 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline hydrochloric acid salts
TWI489984B (zh) 2006-08-04 2015-07-01 Wyeth Corp 用於非經腸道傳輸化合物之配方及其用途
US20080262228A1 (en) * 2006-11-28 2008-10-23 Wyeth Metabolites of 5-fluoro-8- quinoline and methods of preparation and uses thereof
TW200901974A (en) 2007-01-16 2009-01-16 Wyeth Corp Compounds, compositions, and methods of making and using them
CN101317844B (zh) * 2007-06-08 2010-11-17 章劲夫 化合物(+)-5-甲基-10，11-二氢-5H-二苯并〔a，d〕环庚烯-5，10-亚胺在制备避孕药物中的应用
BRPI0918868B8 (pt) 2008-09-18 2021-05-25 Naurex Inc compostos moduladores do receptor de nmda e composições compreendendo os mesmos
US8951968B2 (en) 2009-10-05 2015-02-10 Northwestern University Methods of treating depression and other related diseases
KR101692275B1 (ko) 2010-02-11 2017-01-04 노오쓰웨스턴 유니버시티 ２차 구조 안정화된 ｎｍｄａ 수용체 조절제 및 그의 용도
EP2542254B1 (en) 2010-02-11 2018-09-26 Northwestern University Nmda receptor agonists and uses thereof
CN102586243A (zh) * 2012-03-08 2012-07-18 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 一种预防电磁辐射致脑损伤的标志物
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
WO2014120789A1 (en) 2013-01-29 2014-08-07 Naurex, Inc. Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
SG11201505862TA (en) 2013-01-29 2015-08-28 Naurex Inc Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
LT3514158T (lt) 2013-01-29 2023-02-10 Aptinyx Inc. Spirolaktaminiai nmda receptoriaus moduliatoriai ir jų panaudojimas
PE20151427A1 (es) 2013-01-29 2015-10-10 Naurex Inc Moduladores de receptores nmda de espiro-lactama y sus usos
MX2015009773A (es) 2013-01-29 2016-08-05 Aptinyx Inc Moduladores de receptores nmda de espiro-lactama y sus usos.
WO2015099381A1 (ko) 2013-12-23 2015-07-02 주식회사 삼양바이오팜 팔로노세트론을 함유하는 약학 조성물
WO2017201285A1 (en) 2016-05-19 2017-11-23 Aptinyx Inc. Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
KR102128675B1 (ko) 2016-05-19 2020-06-30 앱티닉스 인크. 스피로-락탐 nmda 수용체 조정제 및 그의 용도
WO2018026792A1 (en) 2016-08-01 2018-02-08 Aptinyx Inc. Spiro-lactam and bis-spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
AU2017306164B2 (en) 2016-08-01 2021-10-21 Tenacia Biotechnology (Hong Kong) Co., Limited Spiro-lactam NMDA modulators and methods of using same
EP3490974B1 (en) 2016-08-01 2023-12-06 Tenacia Biotechnology (Hong Kong) Co., Limited Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
SG10202101055VA (en) 2016-08-01 2021-03-30 Aptinyx Inc Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
IL286107B2 (en) 2016-08-01 2024-09-01 Aptinyx Inc Spiro-lactam nmda receptor modulators and usesthereof
JP7210599B2 (ja) 2018-01-31 2023-01-23 アプティニックス インコーポレイテッド スピロラクタム系ｎｍｄａ受容体修飾因子およびその使用
US12012413B2 (en) 2019-11-11 2024-06-18 Tenacia Biotechnology (Hong Kong) Co., Limited Methods of treating painful diabetic peripheral neuropathy

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5272160A (en) * 1989-05-17 1993-12-21 Pfizer Inc 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
US5710168A (en) * 1991-10-23 1998-01-20 Pfizer Inc. 2-piperidino-1-alkanol derivatives as neuroprotective agents
HUP9802862A3 (en) * 1995-08-11 1999-05-28 Pfizer (1s,2s)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanolmethanesulfonate trihydrate and pharmaceutical compositions containing it for treating cns disorders
TW450807B (en) * 1995-09-15 2001-08-21 Pfizer Pharmaceutical compositions for treating tinnitus comprising neuroprotective agents

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20030473A2 (en) 2005-04-30
US6635270B2 (en) 2003-10-21
ES2239648T3 (es) 2005-10-01
ECSP034655A (es) 2003-07-25
EE200300284A (et) 2003-10-15
NZ525742A (en) 2005-07-29
PT1347760E (pt) 2005-09-30
CA2431172A1 (en) 2002-06-20
TNSN01173A1 (fr) 2005-11-10
AU2002218454B2 (en) 2005-10-27
JP2004515529A (ja) 2004-05-27
EP1347760A2 (en) 2003-10-01
ATE296629T1 (de) 2005-06-15
KR100533407B1 (ko) 2005-12-02
SK6982003A3 (en) 2004-08-03
DE60111265T2 (de) 2006-05-04
UY27068A1 (es) 2002-07-31
AP2001002376A0 (en) 2001-12-31
AP1235A (en) 2004-01-06
MA26970A1 (fr) 2004-12-20
WO2002047685A2 (en) 2002-06-20
BG107788A (bg) 2004-01-30
NO20032678D0 (no) 2003-06-12
EA006489B1 (ru) 2005-12-29
US20040039022A1 (en) 2004-02-26
HK1059575A1 (en) 2004-07-09
PA8534901A1 (es) 2002-08-26
NO20032678L (no) 2003-06-12
YU41103A (sh) 2006-05-25
EA200300514A1 (ru) 2003-10-30
EP1347760B1 (en) 2005-06-01
AR035607A1 (es) 2004-06-16
ZA200303892B (en) 2004-05-20
DZ3484A1 (fr) 2002-06-20
IS6811A (is) 2003-05-08
IL155810A0 (en) 2003-12-23
US20020111366A1 (en) 2002-08-15
PL362080A1 (en) 2004-10-18
PE20020710A1 (es) 2002-08-09
DE60111265D1 (de) 2005-07-07
OA12414A (en) 2006-04-18
GEP20053568B (en) 2005-07-11
CZ20031543A3 (cs) 2004-06-16
KR20030070060A (ko) 2003-08-27
AU1845402A (en) 2002-06-24
WO2002047685A3 (en) 2002-08-15
MXPA03005257A (es) 2003-09-25
DOP2001000300A (es) 2002-05-30
CN1479617A (zh) 2004-03-03
BR0116085A (pt) 2003-12-23
UA73619C2 (en) 2005-08-15
CN1273135C (zh) 2006-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUP0400645A2 (hu) NMDA-receptor agonistát tartalmazó gyógyászati készítmények
AU2002218454A1 (en) NMDA receptor agonist pharmaceutical compositions
KR101408336B1 (ko) 아세틸시스테인 조성물 및 그의 용도
KR20090040248A (ko) 화합물의 비경구 전달을 위한 제형 및 이의 용도
CN114126596A (zh) 用于皮下注射的氯胺酮制剂
US20070203357A1 (en) Freeze-dried product of n-[o-(p-pivaloyloxy benzenesulfonylamino) benzoyl]glycine monosodium salt tetra-hydrate and a process for the manufacture thereof
US8541459B2 (en) Pharmaceutical composition
JP2016512818A (ja) テトランドリンファミリーの医薬製剤及び方法
JP2007508313A (ja) メチルフェニデート溶液および関連する投与および製造方法
US20030130267A1 (en) Pharmaceutical composition
WO2004098614A1 (ja) メチルコバラミン含有凍結乾燥製剤及びその製造方法
JP2025015727A (ja) ｐ－ボロノフェニルアラニンを含有する注射液剤
JP3668225B2 (ja) Ｏｃｔ製剤
RU2716164C2 (ru) Стабильные композиции нейроактивных пептидов
EP4590277A1 (en) Pharmaceutical compositions
EP3593819A1 (en) Compositions for therapeutic uses containing 5-htp and carbidopa
CN114364401A (zh) 防止含有对二羟硼基苯丙氨酸的注射液剂的析出的方法
CN112739709B (zh) 含有多肽类化合物的药物组合物及其制备方法和用途
HK1059575B (en) Nmda receptor agonist pharmaceutical compositions
HK40063208A (en) Method for preventing precipitation of injectable solution containing p-boronophenylalanine

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees