[go: up one dir, main page]

HUP0400436A2 - Új triciklusos dihidrokinolin-vegyületek, eljárás a vegyületek előállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

Új triciklusos dihidrokinolin-vegyületek, eljárás a vegyületek előállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HUP0400436A2
HUP0400436A2 HU0400436A HUP0400436A HUP0400436A2 HU P0400436 A2 HUP0400436 A2 HU P0400436A2 HU 0400436 A HU0400436 A HU 0400436A HU P0400436 A HUP0400436 A HU P0400436A HU P0400436 A2 HUP0400436 A2 HU P0400436A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
straight
branched chain
carbon atoms
optionally substituted
Prior art date
Application number
HU0400436A
Other languages
English (en)
Inventor
Henri-Philippe Husson
Sylviane Giorgi-Renault
Stéphanie Desbene
John Hickman
Alain Pierre
Laurence Kraus-Berthier
Bruno Pfeiffer
Pierre Renard
Original Assignee
Les Laboratoires Servier
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Les Laboratoires Servier filed Critical Les Laboratoires Servier
Publication of HUP0400436A2 publication Critical patent/HUP0400436A2/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D497/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D497/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

A találmány tárgya az (I) általános képletű triciklusos dihidrokinolinvegyületek, eljárás a vegyületek előállítására és a vegyületekettartalmazó gyógyászati készítmények. Az (I) általános képletűvegyületnél ---jelentése vegyértékvonal vagy kettős kötés; A jelentése(a), (b), (c), (d), (e), (f) vagy (g) gyűrűk, ahol R6a, R6b, R6c, R6d,X és Y jelentése a leírás szerinti; R1 jelentése hidrogénatom vagyaril-, heteroaril-, cikloalkil-, adott esetben szubsztituált alkil-vagy COR8 csoport, ahol R8 jelentése a leírásban megadott; R2, R3, R4és R5 azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogén vagy halogénatom,alkil-, alkoxi-, hidroxil-, polihalogén-alkil-, nitro-, adott esetbenszubsztituált aminocsoport, továbbá képletű csoport, ahol 1<m<4; vagyR2 R3-mal vagy R3 R4-gyel vagy R4 R5-tel a hordozó szénatomokkalegyütt adott esetben szubsztituált, 5-12-tagú, mono- vagy biciklusos,aromás vagy nem aromás csoportot képez, amely adott esetben 1 vagy 2heteroatomként oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmaz; R10jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; Ar jelentése aril-,heteroaril- vagy aril-alkil-csoport. Kiterjed a találmány a vegyületekoptikailag aktív izomerjeire, gyógyászatilag elfogadható savaddícióssóira, hidrátjaira és szolvátjaira. Ó

Description

P04 0456
Új triciklusos dihidrokinolin-vegyületek, eljárás a vegyületek előállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁD
A jelen találmány tárgya új triciklusos dihidrokinolin vegyületek, eljárás a vegyületek előállítására, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk rákellenes szerként.
A rákellenes terápiás követelmények állandóan új rákellenes szerek kifejlesztését igénylik olyan céllal, hogy egyidejűleg hatékonyabb és jobban tolerálható gyógyszereket kapjunk.
Amellett, hogy a találmány szerinti vegyületek újak, igen értékes tumorellenes tulajdonságokkal rendelkeznek.
Igen hasonló szerkezetű vegyületeket írtak le az irodalomban, különösen a furo[4,3-b]kinolin-1-on vegyületeket, mint csontritkulás elleni szereket (EP 0 634 169 sz. szabadalmi leírás).
Közelebbről a jelen találmány (I) általános képletű vegyietekre és optikailag aktív izomerjeire, valamint gyógyászatilag elfogadható savval vagy bázissal képezett addíciós sóira, hidrátjaira és szolvátjaira vonatkozik - ahol ji jelentése vegyértékvonal vagy kettős kötés;
Q) jelentése (a), (b), (c), (d), (e), (f) vagy (g) általános képletű gyűrűrendszer;
Reá, Rsb, Rec jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport;
Red jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, ha Ri0 hidrogénatom, és hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil
Aktaszámunk: 99700-4192A KY/hzs
-2csoport, ha Rw egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport;
X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy NRe0 képletű csoport, ahol R6c jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport;
Y jelentése oxigén- vagy kénatom;
Rí jelentése hidrogénatom vagy arilcsoport, heteroarilcsoport,
3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet aril-, heteroaril-, hidroxil-, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy NR7aR7b általános képletű csoporttal, ahol R7a és R7b azonos vagy különböző, és jelentésük egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxil- vagy aminocsoporttal szubsztituált, amely utóbbi adott esetben egy vagy két egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, vagy R7a és R7b a hordozó nitrogénatommal együtt nitrogén-tartalmú heterociklust képez, vagy CORs, ahol R8 jelentése arilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben NR7aR7b képletű csoporttal szubsztituált, ahol R7a és R7b azonos vagy különböző, és jelentésük egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxil- vagy aminocsoporttal szubsztituált, ahol az amino-csoport adott esetben egy vagy két egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, vagy R7a és
-3R?b a hordozó nitrogénatommal együtt nitrogén-tartalmú heterociklust képez; vagy aminocsoport, amely adott esetben egy vagy több aril-, heteroaril- vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, amely alkilcsoport adott esetben szubsztituálva lehet NR7aR7b képletü csoporttal, ahol R7a és R7b azonos vagy különböző, és jelentésük egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxil- vagy aminocsoporttal szubsztituált, ahol az aminocsoport egy vagy két egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve, vagy R7a és R7b a hordozó nitrogénatommal együtt nitrogén-tartalmú heterociklust képez;
vagy ORg, ahol R9 jelentése hidrogénatom vagy arilcsoport vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben NR7aR7b képletü csoporttal szubsztituált, ahol R7a és R7b azonos vagy különböző, és jelentésük egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxil- vagy aminocsoporttal szubsztituált, amely aminocsoport adott esetben egy vagy két egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, vagy R7a és R7b a hordozó nitrogénatommal együtt nitrogén-tartalmú heterociklust képez;
R2, R3, R4 és R5 lehet azonos vagy különböző, és jelentésük egyenként:
- hidrogénatom,
- halogénatom,
- egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, - egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoport, - hidroxilcsoport,
-4• r«
- egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos polihalogénalkil-csoport, - nitrocsoport,
- aminocsoport, amely adott esetben egy vagy két egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, vagy
- képletű csoport, ahol m értéke 1<m<4, vagy R2 R3-mal vagy R3 Rügyei vagy R4 Rs-tel együtt a hordozó szénatomokkal 5-12-tagú mono- vagy biciklusos, aromás vagy nem aromás csoportot képez, amely adott esetben 1 vagy 2 heteroatomot, mégpedig oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmaz, és adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző atommal vagy csoporttal szubsztituált, mégpedig halogénatommal, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil-, hidroxil-, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxi-, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos polihalogén-alkil- vagy aminocsoporttal, amely aminocsoport adott esetben egy vagy több egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, továbbá nitro-, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos acil- vagy 1-2 szénatomos alkilén-dioxi-csoporttal helyettesített;
R10 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú 16 szénatomos alkilcsoport;
Ar jelentése aril-, heteroaril- vagy aril-(1-6 szénatomos alkil)csoport, ahol az alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú.
A gyógyászatilag elfogadható savak közül például a következőket említhetjük: sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, ecetsav, trifluor-ecetsav, tejsav, piruvinsav, malonsav, borostyánkősav, glutársav, fumársav, borkősav, maleinsav, citromsav,
-5aszkorbinsav, oxálsav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, kámforsav stb.
A gyógyászatilag elfogadható bázisok közül megnevezhetjük például a nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, trietil-amint, tercbutil-amint.
Egy arilcsoport lehet fenil-, bifenilil-, naftil- vagy tetrahidronaftilcsoport, melyek mindegyike adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző atommal vagy csoporttal lehet szubsztituálva, pl. halogénatommal, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil-, hidroxil-, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxi-, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos polihalogén-alkil-, aminocsoporttal, mely utóbbi adott esetben egy vagy több egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, továbbá nitro-, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos acil- vagy 1-2 szénatomos alkilén-dioxicsoporttal.
A heteroarilcsoport általában 5-12-tagú, mono- vagy biciklusos aromás csoport, amely egy, kettő vagy három heteroatomot, mégpedig oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatomot tartalmaz, ahol a heteroarilcsoport adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző atommal vagy csoporttal, pl. halogénatommal, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos polihalogén-alkil- vagy aminocsoporttal lehet szubsztituálva, ahol az aminocsoport adott esetben egy vagy több egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált. A heteroarilcsoportok közül például megemlíthető a tienil-, piridil-, furil-, pirrolil-, imidazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, kinolil-, izokinolil- vagy pirimidinilcsoport.
A nitrogén-tartalmú heterociklus 5-7-tagú, monociklusos, telített csoport lehet, amely 1, 2 vagy 3 heteroatomos, a
-6heteroatomok közül az egyik nitrogénatom, és a további heteroatom vagy -atomok adott esetben lehetnek oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatom. Előnyös nitrogén-tartalmú heterociklus a pirrolidinil-, piperidil-, morfolinil- vagy piperazinilcsoport.
Az 5-12-tagú mono- vagy biciklusos, aromás vagy nem aromás csoportok, amelyek adott esetben egy vagy két heteroatomot, mégpedig oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmaznak, pl. a következők lehetnek: fenilén-, naftilén-, ciklopenteniléncsoport vagy (Gi) - (Gs) képletű csoport.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol----kettős kötést jelent.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol Rio hidrogénatom, vagy azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol Rio jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol
I A ) <27 jelentése (g), (h), (f) vagy (i) képletű csoport, ahol R6a, Reb, Rec és Red jelentése az (I) általános képletnél megadott.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R2, R3, R4 és R5 lehet azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilvagy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoport, vagy ahol R2 és R3 vagy R3 és R4 a hordozó szénatomokkal együtt 5-12-tagú mono- vagy biciklusos, aromás vagy nem aromás csoportot képez, amely adott esetben 1 vagy 2 heteroatomként oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmaz.
A vegyületek közül különösen előnyösek azok, ahol R3 és R4 a hordozó szénatomokkal együtt (G3) vagy (G4) képletű csoportot képez, és azok, ahol R2 és R3 a hordozó szénatomokkal együtt feniléncsoportot képez.
-7Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol Ar jelentése arilcsoport. Ezek közül is különösen előnyösek azok, ahol Ar jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport.
További előnyös (I) általános képletű vegyületek, ahol Ar jelentése heteroarilcsoport.
Előnyösek azok is, ahol Rí jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy aril-alkilcsoport, amelyben az alkil egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos lehet.
Az előnyös találmány szerinti vegyületekből konkrétan a következőket említhetjük:
6,7-metilén-dioxi-9-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-2,3,4,9-tetrahidropirrolo[3,4-b]kinolin-1 (1 H)-on, optikailag aktív izomerjei, gyógyászatilag elfogadható savval képezett addíciós sói, hidrátjai és szolvátjai;
3,3-dim etil-6,7-metilén-dioxi-9-(3,4,5-trimetoxi-feni 1)-4,9-d i h i d rofu ro [3,4-b] ki nol i n-1 (3H)-on, optikailag aktív izomerjei, gyógyászatilag elfogadható savval képezett addíciós sói, hidrátjai és szolvátjai;
3,3-dimetil-1,1 -dioxo-6,7-metilén-dioxi-9-(3,4,5-trimetoxi-feniI)-4,9-dihidro-3H-[ 1,2]oxatiοIo[4,3-b]kinolin, optikailag aktív izomerjei, gyógyászatilag elfogadható savval képezett addíciós sói, hidrátjai és szolvátjai;
4-benzi I-6,7-metilén-dioxi-9-(3,4,5-t rím etoxi-feni 1)-4,9dihidrofuro[3,4-b]kinolin-1 (3H)-tion, optikailag aktív izomerjei, gyógyászatilag elfogadható savval képezett addíciós sói, hidrátjai és szolvátjai;
6-metoxi-4-metil-9-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-4,9-dihidrofuro[3,4-b] ki no I i n-1 (3H)-tion, optikailag aktív izomerjei, gyógyászatilag elfogadható savval képezett addíciós sói, hidrátjai és szolvátjai;
-89-metil-6,7-metilén-dioxi-9-fenil-4,9-dihidrofuro[3,4-b]kinolin-1 (3H)-on, optikailag aktív izomerjei, gyógyászatilag elfogadható savval képezett addíciós sói, hidrátjai és szolvátjai; és
9-meti I-6,7-m et i I én-dioxi-9-(3,4,5-t rimetoxi-feni 1)-4,9d i h i drofuro[3,4-b] ki no I i n-1 (3H)-on, optikailag aktív izomerjei, gyógyászatilag elfogadható savval képezett addíciós sói, hidrátjai és szolvátjai.
A találmány kiterjed továbbá az (I) általános képletű vegyületek előállítására is oly módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol Ri, R2, R3, R4 és R5 jelentése az (I) általános képletnél megadott, (III) általános képletű vegyülettel, ahol a ) jelentése az (I) általános képletnél megadott, és (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Ar és R10 jelentése az (I) általános képletnél megadott, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (la) általános képletű vegyület előállítására, ahol
I A ) , Rí, R2, R3, R4, Rs, R10 és Ar jelentése a fenti, és kívánt esetben redukálva az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (Ib) képletű vegyületet kapjuk, ahol x—x
I A ) l^-^/jRi, R2, R3, R4, Rs, R10 és Ar jelentése a fenti, és az (I) általános képletű vegyületek összességét adó (la) és (Ib) általános képletű vegyületeket adott esetben a szokásos tisztítási módszerrel tisztítjuk, és kívánt esetben szétválasztjuk optikailag aktív izomerekké a szokásos elválasztási módszerrel, és kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savval addíciós sókká alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket, ahol \ a
-9tioxo-, azaz =S csoportot tartalmaz, a megfelelő oxocsoport (=0) tionálásával is előállíthatjuk.
Azonkívül, hogy a találmány szerinti vegyületek újak, értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Citotoxikus tulajdonságai miatt alkalmasak rák kezelésére.
A találmány kiterjed tehát olyan gyógyászati készítményekre is, amelyek hatóanyagként legalább (I) általános képletű vegyületet és egy vagy több inert, nem toxikus segédanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyászati készítmények közül különösen olyanokat említhetünk, amelyek orális, parenterális (intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután) vagy nazális adagolásra alkalmasak, ezek tabletták vagy drazsék, szublingvális tabletták, zselatin kapszulák, cukorkák, kúpok, krémek, kenőcsök, bőrgélek, injektálható készítmények, iható szuszpenziók stb. lehetnek.
A hasznos dózis a rendellenesség természetétől és súlyosságától függően, az adagolás módjától, a beteg korától és testsúlyától és a kapcsolódó kezelésektől függően változhat. A dózis 0,5 mg-tól 2 g-ig változik 24 óránként egy vagy több adagolással.
Az alábbi példák a találmány további részleteit korlátozás nélkül jellemzik.
A használt kiindulási anyagok ismert vegyületek vagy ismert módon állíthatók elő.
A példákban leírt vegyületek szerkezetét a szokásos spektrometriás módszerrel (infravörös, NMR és tömegspektrometria) határozzuk meg.
1. példa
2-Metil-6,7-metilén-dioxi-9-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-2,3,4,9-
-tetrahidropirrolo[3,4-b1kinolin-1 (1 H)-on mmól 3,4-metilén-dioxi-anilint etanolban oldunk, és hozzáadunk az oldathoz 10 ml N-metil-tetraminsavat, melynek leírása a Tét. Lett. 1984, 25, 1871 irodalmi helyen található, és 10
-10mmól 3,4,5-trimetoxi-benzaldehidet, és az elegyet ezután reflux alatt melegítjük. Hűtés után a kapott csapadékot leszűrjük, mossuk, átkristályosítva a kívánt terméket kapjuk.
2. példa
6,7-Metilén-dioxi-9-(3,415-trimetoxi-fenil)-2,3,4,9-tetrahidropirrolo[3,4-blkinolin-1 (1 H)-on
A kívánt terméket az 1. példa szerint állítjuk elő, N-metiltetraminsav helyett tetraminsavat alkalmazva. Op.: 244 °C.
3. példa
3,3-Dimetil-6,7-metilén-dioxi-9-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-4.9-dihidrofuroí3,4-blkinolin-1 (3H)-on
A kívánt terméket az 1. példa szerint állítjuk elő 3,4-metiléndioxi-anilinból, 5,5-dimetil-tétrahidrofurán-2,4-dionból (előállítását lásd a Chern. Pharm. Bull. 1984, 32, 3724 irodalomban) és 3,4,5-trimetoxi-benzaldehidből. Olvadáspont: 260 °C felett.
4. példa
3,3-Dimetil-1,1 -dioxo-6,7-metilén-dioxi-9-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-4,9-dihidro-3H-[ 1, 21oxatiolo[4,3-blkinolin
A kívánt terméket az 1. példa szerint állítjuk elő 3,4-metiléndioxi-anilinból, 5,5-dimetil-2,2-dioxo[1,2]oxatiolan-4-onból (előállítását lásd a Tetrahedron 1997, 17795 irodalomban) és 3,4,5trimetoxi-benzaldehidből, op. 270-280 °C.
5. példa
4-Benzil-6,7-metilén-dioxi-9-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-4,9-dihidrofurof3,4-blkinolin-1 (3H)-tion
A lépés: 4-Benzil-6, 7-metilén-dioxi-9-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-4,9-dihidrofuro[3,4-b]kinolin-1 (3H)-on
A kívánt terméket az 1. példa szerint állítjuk elő N-benzil3,4-metilén-dioxi-anilinből, tetronsavból és 3,4,5-trimetoxibenzaldehidből, op. 236 °C.
Mikroanalízis:
-11 számított: C% 68,98, H% 5,17, N% 2,87;
talált: C% 68,95, H% 5,27, N% 2,83.
B lépés: 4-Benzil-6,7-metilén-dioxi-9-(3,4,5-trimetoxi-fenil)~ -4,9-dihidrofuro[3,4-b]kinolin-1 (3H)-tion mmól előző lépés szerint kapott, toluol és dimetilszulfoxid elegyében oldott vegyülethez 50 mmól Lawesson reagenst adunk. Az elegyet ezután reflux alatt 1 órát melegítjük, majd szobahőmérsékletre visszatérve az oldószert lepároljuk, a kapott maradékot kromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, eluáló szerként diklór-metánt használunk. A kívánt terméket kapjuk, op. 129,5 °C.
6. példa
6,7-Metilén-dioxi-9-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-4,9-dihidrofuro[3,4-blkinolin-1 (3H)-tion
A kívánt vegyületet az 5. példa szerint állítjuk elő 3,4metilén-dioxi-anilinből, tetronsavból és 3,4,5-trimetoxibenzaldehidből.
7. példa
7-(3,4,5-Trimetoxi-fenil)-7,11-dihidrobenzo[h1furo[3,4-b1kinolin-8( 10H)-tion
A kívánt terméket az 5. példa szerint állítjuk elő 1-naftilaminból, tetronsavból és 3,4,5-trimetoxi-benzaldehidből.
8. példa
6-Metoxi-4-metil-9-(3.4,5-trimetoxi-fenil)-4.9-dihidrofuror3,4-blkinolin-1 (3H)-tion
A lépés: N-Metil-3-metoxi-anilin mmól 3-metoxi-anilin 36 ml hangyasavas oldatát reflux alatt 1 órát melegítjük. A hangyasav feleslegét eltávolítjuk, a kapott maradékot vízzel hígítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk, majd hozzáadunk 42 mmól lítium-alumínium-hidridet 10
-12°C-on kis részletekben. 3 órát szobahőmérsékleten keverjük, hozzáadunk vizet és 10 %-os nátrium-hidroxid oldatot, majd celiten keresztül leszűrjük. A szűrletet szárítjuk, bepároljuk, a kapott maradékot kromatográfiásan szilícium-dioxidon tisztítjuk, diklór-metánnal eluáljuk, és a kívánt terméket olaj formájában kapjuk.
B lépés: 6-Metoxi-4-metil-9-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-4,9-dihidrofuro[3,4-bjkinolin-1 (3H)-tion
A kívánt terméket az 5. példa szerinti eljárással állítjuk elő, az A lépés szerinti N-benzil-3,4-metilén-dioxi-anilin helyett a fenti lépésben kapott vegyületet használjuk, op. 198-200 °C.
9. példa
9-Metil-6,7-metílén-dioxi-9-fenil-4,9-dihidrofuro[3,4-b1kinolin-1(3H)-on
100 mmól acetofenont hozzáadunk 10 mmól tetronsav trifluor-ecetsavas oldatához, és a reakcióelegyet reflux alatt 3 órát melegítjük. Ezután hozzáadunk 10 mmól 3,4-metilén-dioxianilint, és reflux alatt 2 óra 30 percet melegítjük az oldatot. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a kapott maradékot szilícium-dioxidon kromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként diklór-metán és etil-acetát 90:10 arányú elegyét használjuk. A kívánt terméket kapjuk, amely 260 °C felett olvad.
Mikroanalízis:
számított: C% 71,02, H% 4,70, N% 4,36;
talált: C% 70,93, H% 4,84, N% 4,20.
10. példa
9-Metil-6,7-metilén-dioxi-9-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-4,9-dihidrofurof3,4-blkinolin-1 (3H)-on
A kívánt terméket a 9. példa szerinti eljárással kapjuk, acetofenon helyett 3,4,5-trimetoxi-acetofenont használunk. A termék 260 °C felett olvad.
-13Mikroanalízis:
számított: C% 64,22, H% 5,14, N% 3,40;
talált: C% 64,15, H% 5,33, N% 3,34.
A találmány szerinti farmakolőqiai vizsgálata
11. példa
In vitro citotoxicitás
Három sejtvonalat használtunk:
- 1 patkány leukémia, L1210,
- 1 humán nem kissejtes tüdőkarcinóma, A549,
- 1 humán vastagbél karcinóma, HT29.
A sejteket 10 % borjú magzati szérumot, 2 mmól glutamint, 50 egység/ml penicillint, 50 pg/ml sztreptomicint és 10 mmól hepesz-t tartalmazó RPMI 1640 teljes táptalajban, pH = 7,4 mellett tenyésztjük. A sejteket mikrolemezeken eloszlatjuk és citotoxikus vegyületekkel kezeljük. Ezután 2 napig (L1210) vagy 4 napig (A549, HT29) inkubáljuk. Az életképes sejtek számát mennyiségileg határozzuk meg kolorimetriás kísérlettel, azaz a Microculture Tetrazolium kísérlettel (Cancer Res. 1987, 47, 939942).
Az eredmények szerint a találmány szerinti vegyületek in vitro citotoxicitást mutatnak.
Az 5. példa szerinti vegyület IC50 értéke, azaz a kezelt sejtek burjánzását 50 %-kal gátló citotoxikus szer koncentrációja 0,19 μΜ (L1210).
12. példa
Gyógyszerkészítmény
A 10 mg hatóanyag-tartalmú 1000 tabletta készítmény összetétele:
5. példa szerinti vegyület H id roxi-propil-cellulóz Búzakeményítő mg

Claims (17)

  1. -14Laktóz
    Mag nézi um-sztearát
    Talkum
    1 00 mg
    3 mg
    3 mg
    SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyület, valamint optikailag aktív izomerjei és gyógyászatilag elfogadható savval képezett addíciós sói, valamint hidrátjai és szolvátjai - ahol
    If jelentése vegyértékvonal vagy kettős kötés;
    (2 ) jelentése (a), (b), (c), (d), (e), (f) vagy (g) általános képletű gyűrűrendszer;
    R6a, Reb, Rec jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R6d jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, ha R10 hidrogénatom, és hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, ha R10 egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy NR6c képletű csoport, ahol Rec jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    Y jelentése oxigén- vagy kénatom;
    Rt jelentése hidrogénatom vagy arilcsoport, heteroarilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet aril-, heteroaril-, hidroxil-, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal
    -15vagy NR7aR7b általános képletű csoporttal, ahol R7a és R7b azonos vagy különböző, és jelentésük egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxil- vagy aminocsoporttal szubsztituált, amely utóbbi adott esetben egy vagy két egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, vagy R7a és R7b a hordozó nitrogénatommal együtt nitrogén-tartalmú heterociklust képez, vagy CORe, ahol R8 jelentése arilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben NR7aR7b képletű csoporttal szubsztituált, ahol R7a és R7b azonos vagy különböző, és jelentésük egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxil- vagy aminocsoporttal szubsztituált, ahol az amino-csoport adott esetben egy vagy két egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, vagy R7a és R7b a hordozó nitrogénatommal együtt nitrogén-tartalmú heterociklust képez; vagy aminocsoport, amely adott esetben egy vagy több aril-, heteroaril- vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, amely alkilcsoport adott esetben szubsztituálva lehet NR7aR7b képletű csoporttal, ahol R7a és R7b azonos vagy különböző, és jelentésük egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxil- vagy aminocsoporttal szubsztituált, ahol az aminocsoport egy vagy két egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve, vagy R7a és R7b a
    -16hordozó nitrogénatommal együtt nitrogén-tartalmú heterociklust képez;
    vagy OR9, ahol R9 jelentése hidrogénatom vagy arilcsoport vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben NR7aR?b képletű csoporttal szubsztituált, ahol R7a és R7b azonos vagy különböző, és jelentésük egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxil- vagy aminocsoporttal szubsztituált, amely aminocsoport adott esetben egy vagy két egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, vagy R7a és R7b a hordozó nitrogénatommal együtt nitrogén-tartalmú heterociklust képez;
    R2, R3, R4 és R5 lehet azonos vagy különböző, és jelentésük egyenként: - hidrogénatom, - halogénatom, - egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, - egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoport, - hidroxilcsoport,
    - egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos polihalogénalkil-csoport,
    - nitrocsoport,
    - aminocsoport, amely adott esetben egy vagy két egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, vagy
    - —NxJ)m képletű csoport, ahol m értéke 1<m<4, vagy R2 R3-mal vagy R3 Rügyei vagy R4 Rs-tel együtt a hordozó szénatomokkal 5-12-tagú mono- vagy biciklusos, aromás vagy nem aromás csoportot képez, amely adott esetben 1 vagy 2 heteroatomot, mégpedig oxigén-, kén- vagy nitro
    -17génatomot tartalmaz, és adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző atommal vagy csoporttal szubsztituált, mégpedig halogénatommal, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil-, hidroxil-, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxi-, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos pol ihal ogén-alkil- vagy aminocsoporttal, amely aminocsoport adott esetben egy vagy több egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, továbbá nitro-, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos acil- vagy 1-2 szénatomos alkilén-dioxi-csoporttal helyettesített;
    R10 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    Ar jelentése aril-, heteroaril- vagy aril-(1 -6 szénatomos alkil)csoport, ahol az alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú;
    az arilcsoport lehet fenil-, bifenilil-, naftil- vagy tetrahidronaftilcsoport, melyek mindegyike adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző atommal vagy csoporttal lehet szubsztituálva, pl. halogénatommal, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil-, hidroxil-, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxi-, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos poIihaIogén-alkiI-, aminocsoporttal, mely utóbbi adott esetben egy vagy több egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, továbbá nitro-, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos acil- vagy 1-2 szénatomos alkilén-dioxicsoporttal;
    a heteroarilcsoport általában 5-12-tagú, mono- vagy biciklusos aromás csoport, amely egy, kettő vagy három heteroatomot, mégpedig oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatomot tartalmaz, ahol a heteroarilcsoport adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző atommal vagy csoporttal, pl. halogénatommal, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos
    -18 alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos polihalogén-alkil- vagy aminocsoporttal lehet szubsztituálva, ahol az aminocsoport adott esetben egy vagy több egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált;
    és a nitrogén-tartalmú heterociklus 5-7-tagú, monociklusos, telített csoport lehet, amely 1, 2 vagy 3 heteroatomos, a heteroatomok közül az egyik nitrogénatom, és a további heteroatom vagy -atomok adott esetben lehetnek oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatom.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol /' jelentése kettős kötés.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol Rw hidrogénatom.
  4. 4. Az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol Rw egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol ’—/ jelentése (g), (h), (f) vagy (i) képletű gyűrűrendszer, ahol R6a, R6b, R6c és R6d jelentése az 1. igénypont szerinti.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol R2 és R3 vagy R3 és R4 a hordozó szénatomokkal együtt 5-12-tagú mono- vagy biciklusos, aromás vagy nem aromás, adott esetben 1-2 heteroatomot, mégpedig oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazó csoportot képez.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol R3 és R4 a hordozó szénatomokkal együtt (G3) vagy (G4) képletű csoportot képez.
  8. 8. A 6. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol R2 és R3 a hordozó szénatomokkal együtt feniléncsoportot képez.
  9. 9. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol R2, R3, R4 és R5 azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport.
  10. 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol Ar jelentése arilcsoport.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol Ar jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport.
  12. 12. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol Ar jelentése heteroarilcsoport.
  13. 13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület, ahol Rí jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil- vagy a ri l-a I ki I-csoport, ahol az alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület:
    6,7-metilén-dioxi-9-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-2,3,4,9-tetrahjdropirrolo[3,4-b]kinolin-1 (1 H)-on;
    3,3-dimetil-6,7-metilén-dioxi-9-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-4,9-
    -d i h i d rof u ro[3,4-b] ki no I i n -1 (3H)-on;
    3,3-dimetil-1,1-dioxo-6,7-metilén-dioxi-9-(3,4,5-trimetoxi-
    -fen i I )-4,9-d i h id ro-3 H-[ 1,2]oxatiolo[4,3-b]kinolin;
    4-benzil-6,7-metilén-dioxi-9-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-4,9-dihidrofuro[3,4-b]kinolin-1 (3H)-tion;
    6-metoxi-4-metil-9-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-4,9-dihidrofuro[3,4-b]ki nol i n -1 (3H)-tion;
    9-metil-6,7-metilén-dioxi-9-fenil-4,9-dihidrofuro[3,4-b]kinolin-1(3H)-on;
    9-metil-6,7-metilén-dioxi-9-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-4,9-dihidrofuro[3,4-b]kinolin-1 (3H)-on,
    -20valamint optikailag aktív izomerjei, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói, hidrátjai és szolvátjai.
  15. 15. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol Ri, R2, R3, R4 és R5 jelentése az (I) általános képletnél megadott, (III) általános képletű vegyülettel, ahol.—-.
    í A A lejelentése az (I) általános képletnél megadott, és (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Ar és R1o jelentése a fenti, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyület előállítására, ahol ’ Ri, R2, R3, R4, Rs, R10 és Ar jelentése a fenti, és kívánt esetben ezt az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (Ib) általános képletű vegyületekké redukáljuk, ahol í A ) l^_y , Rí, R2, R3, R4, Rs, R10 és Ar jelentése a fenti, és az (I) általános képletű vegyületeket kitevő (la) és (Ib) általános képletű vegyületeket szükség szerint ismert módon tisztítjuk, kívánt esetben ismert módon optikailag aktív izomerekké választjuk szét, és kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savval addíciós sókká alakítjuk.
  16. 16. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként egy 1-14. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz egy vagy több inert, nem toxikus és gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt.
    • ♦ «·« ·*· * · • ·!· · · I ·
    4 · · · · ♦ · k
  17. 17. A 16. igénypont szerinti gyógyászati készítmény rákellenes gyógyszerként történő alkalmazásra.
    Les Laboratoires Servier helyett a meghatalmazott:
    DANUBIA
    Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.
    KeTjépy Judit szabadalmi ügyvivő
HU0400436A 2001-05-23 2002-05-22 Új triciklusos dihidrokinolin-vegyületek, eljárás a vegyületek előállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények HUP0400436A2 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0106792A FR2825091B1 (fr) 2001-05-23 2001-05-23 Nouveaux derives tricycliques de dihydro-quinnoleines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PCT/FR2002/001715 WO2002094835A1 (fr) 2001-05-23 2002-05-22 Nouveaux derives tricycliques de dihydro-quinoleines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUP0400436A2 true HUP0400436A2 (hu) 2004-09-28

Family

ID=8863589

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0400436A HUP0400436A2 (hu) 2001-05-23 2002-05-22 Új triciklusos dihidrokinolin-vegyületek, eljárás a vegyületek előállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20040198981A1 (hu)
EP (1) EP1389210A1 (hu)
JP (1) JP2004535405A (hu)
KR (1) KR20030097898A (hu)
CN (1) CN1511158A (hu)
AR (1) AR033915A1 (hu)
BR (1) BR0209974A (hu)
CA (1) CA2448191A1 (hu)
CZ (1) CZ20033495A3 (hu)
EA (1) EA200301171A1 (hu)
FR (1) FR2825091B1 (hu)
HU (1) HUP0400436A2 (hu)
MX (1) MXPA03010599A (hu)
NO (1) NO20035215L (hu)
PL (1) PL364082A1 (hu)
SK (1) SK16022003A3 (hu)
WO (1) WO2002094835A1 (hu)
ZA (1) ZA200308629B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL1746097T3 (pl) * 2005-07-20 2010-06-30 Aventis Pharma Sa Skondensowane heterocykle 1,4-dihydropirydynowe, sposób ich wytwarzania, zastosowanie i zawierające je kompozycje
US8927560B2 (en) 2010-12-06 2015-01-06 Council Of Scientific & Industrial Research 4-Aza-2, 3-didehydropodophyllotoxin compounds and process for the preparation thereof
CN106061948A (zh) 2014-01-15 2016-10-26 国家科学研究中心 水溶性的4‑氮杂鬼臼毒素类似物
US11098052B2 (en) 2016-03-02 2021-08-24 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University 4-azapodophylotoxins compounds
CN111494374B (zh) * 2020-06-12 2021-08-03 广东省微生物研究所（广东省微生物分析检测中心） 香草木宁碱在制备破骨细胞分化抑制剂中的应用
CN114989180B (zh) * 2022-05-26 2024-06-04 广东海洋大学 杨叶肖槿内生真菌来源的化合物及其制备方法与应用
US20260000665A1 (en) * 2022-07-12 2026-01-01 Oregon Health & Science University Enantiomer of azopodophyllotoxin derivative su056
US11731980B1 (en) 2023-03-22 2023-08-22 King Faisal University Furo[3,4-b]quinolone compounds as antibacterial agents

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2801310B1 (fr) * 1999-11-24 2004-04-16 Adir NOUVEAUX DERIVES DE DIHYDROFURO-[3,4-b]QUINOLEIN-1-ONES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT

Also Published As

Publication number Publication date
NO20035215D0 (no) 2003-11-24
EA200301171A1 (ru) 2004-04-29
MXPA03010599A (es) 2004-03-09
ZA200308629B (en) 2004-11-05
FR2825091B1 (fr) 2003-07-04
JP2004535405A (ja) 2004-11-25
CZ20033495A3 (en) 2004-05-12
US20040198981A1 (en) 2004-10-07
EP1389210A1 (fr) 2004-02-18
PL364082A1 (en) 2004-12-13
BR0209974A (pt) 2004-04-06
CN1511158A (zh) 2004-07-07
KR20030097898A (ko) 2003-12-31
SK16022003A3 (sk) 2004-05-04
CA2448191A1 (fr) 2002-11-28
AR033915A1 (es) 2004-01-07
NO20035215L (no) 2003-11-24
WO2002094835A1 (fr) 2002-11-28
FR2825091A1 (fr) 2002-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0597956A1 (en) Quinazoline derivatives as acetylcholinesterase inhibitors
KR20050087792A (ko) 피리도피리미디논 화합물, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물
JP3566649B2 (ja) 新規なジヒドロフロ〔３，４−ｂ〕キノリン−１−オン化合物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物
HUP0400436A2 (hu) Új triciklusos dihidrokinolin-vegyületek, eljárás a vegyületek előállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
EA001400B1 (ru) Способ получения производных камптотецина
RU2230745C2 (ru) Оптически чистые аналоги камптотецина
EP2303880A2 (fr) Nouveaux derives tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ZA200308628B (en) Tricyclic dihydroquinoline compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
IE920704A1 (en) Nitrogen oxides of aza- and diaza-anthracenedione¹derivatives as antitumor agents
AU780528B2 (en) Fused azepinone cyclin dependent kinase inhibitors
AU4590302A (en) New indenoindolone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR20080032006A (ko) 신규의 캄토테신 유도체 화합물, 그들의 제조 방법 및 상기화합물을 포함하는 약제학적 조성물
ZA200510323B (en) Benzo[B]pyrano[3,2-H]acridin-2-one cinnamate compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HK1064101A (en) Tricyclic dihydro-quinoline derivatives, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
FR2779725A1 (fr) Nouveaux derives de 5,10-dihydrodipyrido[2,3-b:2,3-e] pyrazine et 5,10-dihydrodipyrido[2,3-b:3,2-e]pyrazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent