[go: up one dir, main page]

HU231184B1 - Treprostinil-nátrium-monohidrát és eljárás ennek előállítására - Google Patents

Treprostinil-nátrium-monohidrát és eljárás ennek előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU231184B1
HU231184B1 HU1900346A HUP1900346A HU231184B1 HU 231184 B1 HU231184 B1 HU 231184B1 HU 1900346 A HU1900346 A HU 1900346A HU P1900346 A HUP1900346 A HU P1900346A HU 231184 B1 HU231184 B1 HU 231184B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ppm
sodium
nmr
reaction mixture
added
Prior art date
Application number
HU1900346A
Other languages
English (en)
Inventor
Imre Juhász
Irén Hortobágyi
Tamás Altsach
István Lászlófi
Borkó Ágnes Nagyné
Imre Rozsumberszki
Gábor Havasi
Zsuzsanna Kardos
Péter Buzder-Lantos
Original Assignee
CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. filed Critical CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt.
Priority to HU1900346A priority Critical patent/HU231184B1/hu
Publication of HUP1900346A1 publication Critical patent/HUP1900346A1/hu
Publication of HU231184B1 publication Critical patent/HU231184B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/243—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C13/00—Cyclic hydrocarbons containing rings other than, or in addition to, six-membered aromatic rings
    • C07C13/28—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof
    • C07C13/32—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings
    • C07C13/54—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings with three condensed rings
    • C07C13/547—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings with three condensed rings at least one ring not being six-membered, the other rings being at the most six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C07C35/37—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with a hydroxy group on a condensed system having three rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/05—Preparation of ethers by addition of compounds to unsaturated compounds
    • C07C41/06—Preparation of ethers by addition of compounds to unsaturated compounds by addition of organic compounds only
    • C07C41/08—Preparation of ethers by addition of compounds to unsaturated compounds by addition of organic compounds only to carbon-to-carbon triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/30—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by increasing the number of carbon atoms, e.g. by oligomerisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/48—Preparation of compounds having groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/43—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of the physical state, e.g. crystallisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/50—Use of additives, e.g. for stabilisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/14—Preparation of carboxylic acid esters from carboxylic acid halides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/29—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of oxygen-containing functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/293—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/14—Benz[f]indenes; Hydrogenated benz[f]indenes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgya la. képletű treprostinil-nátrium-monohidrát A találmány tárgya továbbá eljárás az la. képletű treprostinil-nátrium-monohidrát előállítására, amely szerint treprostinilt oldanak 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoholban, hozzáadnak egy nátrium kationt tartalmazó szervetlen vagy szerves bázist, a reakcióelegyet keverik, sóképződés után az oldatot leszűrik és koncentrálják, majd vízzel telített metil-tercier-butil-étert adnak hozzá és a treprostinil-nátriumsót kikristályosítják, leszűrik és megszárítják.

Description

Treprostinil-nátrium-monohidrát és eljárás ennek előállítására
A találmány I. képletű treprostinil nátriummal képzett monohidrát sójára és ennek előállítására vonatkozik.
Treprostinil vérlemezke aggregáció gátló és értágító hatású szintetikus prosztaciklin származék, amelyik suhcutan, intravénás, inhalációs és orális formában is alkalmazható.
Terápiás alkalmazási területe a pulmonális artériás hipertenzió (Pulmonary Arterial Hypertension, PAH). (Drugs, 2012, 72 (18) 2351-2363) kezelése.
A WO 2009/137066 Al a treprostinil sav monohidrát formáját ismerteti, amely nagyobb stabilitást mutat, mint a vízmentes sav.
Az US 2014/0275616 Al a sav monohidrátja mellett leírja, hogy a sav bázisokkal és bázisos vegyületekkel sóvá alakítható. A lehetséges sók között megemlíti a nátriumsót, de előállítását példával nem mutatja be, és a sót közelebbről nem jellemzi.
Az US 2013/0331593 A1 és a WO 2012/088607 Al a treprostinil nátriumsóját ismerteti. Egyik irat sem foglalkozik azonban a nátriumsó stabilitásával.
A treprostinil szabad sav formájának hátránya, hogy vízben nem oldódik. További hátrány, hogy stabilitása nem kielégítő. A stabilitás monohidrát formájában előállítva növelhető, de ez még nem oldja meg az oldékonysági problémát. Mivel a vízoldhatósághoz szükséges a treprostinil sóvá alakítása, igény van stabil, vízoldható treprostinil só előállítására.
Szükség van ezért a treprostinil-nátriumsó stabil formájának kidolgozására, amely a megnövelt stabilitás mellett megfelelő mértékben oldódik vízben.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a treprostinil-nátriumsó 1 mól kristályvízzel kristályosított formája kiemelkedő stabilitást mutat, és vízben jól oldódik.
Azt találtuk továbbá, hogy a treprostinil-nátriumsó 1 mól kristályvízzel kristályosított formája egyszerű módon előállítható, ha a treprostinil-nátriumsót oldatból vizes szerves oldószerrel kristályosítjuk.
A találmány tárgya ezért la. képletű treprostinil-nátrium-monohidrát
1932812
128408-8371D
SZTNH-100230407
CM
3281.
la.
A találmány tárgya továbbá eljárás az la. képletű treprostinil-nátrium-monohidrát előállítására, amely tartalmazza azokat a lépéseket, hogy a treprostinilt poláris oldószerben oldjuk, az oldathoz bázist adagolunk, és a nátriumsót az oldatból vizes szerves oldószerrel kristályosítjuk.
A találmány szerinti treprostinil-nátrium-monohidrát DSC felvételét az 1. ábra, és XRPD felvételét a 2. ábra mutatja.
A találmány szerinti treprostinil-nátrium-monohidrát ismert módszerekkel a szokásos módon előállítható.
Ennek során előnyösen úgy járunk el, hogy először a treprostinil szabad sav formáját állítjuk elő. Ezt sóvá alakítjuk, és monohidrát formájában kristályosítjuk.
A találmány egyik megvalósítási módja értelmében a treprostinilt poláris oldószerben oldjuk, az oldathoz bázist adagolunk, és a nátriumsót az oldatból vizes szerves oldószerrel kristályosítjuk.
Előnyösen úgy járunk el, hogy a treprostinilt poláris oldószerben oldjuk, az oldathoz bázist adagolunk, a reakcióelegyet kevertetjük, a sóképzés lejátszódása után az oldatot szűrjük és beszűkítjük, a koncentrátum oldószerét kristályosító szerves oldószerre cseréljük és a treprostinil sót kristályosítjuk.
Az I. képletű treprostinil bázisokkal képzett sói előállítására poláris oldószerként 1-5 szénatomszámú, nyílt vagy elágazó láncú szerves alkoholt, előnyösen etanolt, bázisként nátrium-karbonát monohidrátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, vagy nátrium-metilátot, előnyösen kristályvizet tartalmazó nátrium-karbonátot alkalmazhatunk.
A reakcióelegyet a sóképzés lejátszódásáig inert atmoszférában kevertetjük.
Kristályosító szerves oldószerként vizet tartalmazó éter, észter vagy keton típusú oldószert, így éter típusú oldószerként elágazó vagy nyílt láncú, egyszerű vagy vegyes étert, előnyösen metil-tercier-butil-étert alkalmazhatunk.
A kristályosítást előnyösen 50°C - (- 40°C) hőmérsékleten végezzük.
A fentiek szerint eljárva fehér kristályos treprostinil-nátrium-monohidrátot kapunk.
A treprostinil benzindén szerkezeti egységének kialakítására több módszer ismert. Az eddig közzétett szintézisutak összefoglalása a Drugs of the Future, 2001, 26 (4) 364-374 közleményben található.
A szintézisutak összehasonlítása alapján a leghatékonyabb eljárás a gyűrűrendszer kialakítására a Pauson-Khand ciklizáció, amit a WO99/21830 Al, WO 2011/153363 Al és WO 2012/009816 Al számú szabadalmi leírás ismertet.
Treprostinil só előállításról a WO 2009/078965 (PCT/US2008/013686) (United Therapeutics) számú szabadalmi leírás ad részletes leírást. Az eljárás szerint kristályos dietanol-amin só előállításához a benzindén-nitril aromás hidroxilcsoportját alkilezzük. (1. Reakcióvázlat)
1. Reakcióvázlat
A benzindén-nitril hidrolízisével nyert treprostinilt izolálás nélkül a kristályos dietanol-amin sóvá alakítjuk. (2. Reakcióvázlat)
2. Reakcióvázlat
1. Dietanol-amin
EtOH, EtOAc
2. Heptán
A treprostinil dietanol-amin sóból a treprostinilt savval kezelve szabadítjuk fel. (3.
Reakcióvázlat)
3. Reakcióvázlat
A fázisok elválasztása után az etil-acetátos fázist bepároljuk, a maradékot vizes etanollal kristályosítjuk, szűrjük, szárítjuk.
A dietanol-amin són keresztül olyan hatékony a tisztulás, hogy a benzindén-nitril származék kromatográfiás tisztítása elhagyható.
A nagytisztaságú treprostinil különböző bázisokkal tetszőleges nagytisztaságú sóvá alakítható.
A nátrium sóképzésre vonatkozó egyik részletes eljárást a WO 2012/088607 számú szabadalmi bejelentés ismerteti.
A leírás szerint a benzindén származékot brómecetsav-metilészterrel alkilezzük, a treprostinil-metilésztert tisztítás nélkül treprostinillé hidrolizáljuk metanol-víz oldószerben kálium-hidroxiddal.
A reakcióelegyet sósavval savanyítjuk, a kivált fehér szilárd anyagot szűrjük, metanol-víz eleggyel mossuk, vákuumban szárítjuk, majd nátrium sóvá alakítjuk. (4. Reakcióvázlat)
4. Reakcióvázlat
A találmány egy másik megvalósítási módja értelmében a treprostinil szabad savat egy többlépéses eljárással állítjuk elő, amely tartalmazza az alábbi lépéseket:
a.) valamely XVII. képletü vegyületet zR1 ^^(CH2)x—O
XVII.
- mely képletben
R1 jelentése szilícium atomot tartalmazó védöcsoport, tetrahidropiranil-, tritil-, metoxi-metil-, etoxi-metil-, metoxi-etoxi-metil-, metil-tiometii-, benziloxi-metil- csoport,azzal a megkötéssel, hogy az R1 védöcsoport szelektíven eltávolítható R2 és R4 mellől, és x jelentése 0 vagy 2 valamely XVI. képletü vegyülettel f%CM kA© CM® ΡΠ® ©H
SZTNH-100280855
Ο κ XVI.
- mely képletben
R2 jelentése -(CH2)nY, ahol
Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, fenil-, nitril-, -OR5 vagy -COOR5 csoport, ahol R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, tetrahidropiranil-, tri( 1 -4 szénatomos)alkil-szilil- vagy (1-4 szénatomos)alkil- di(6-l0 szénatomos)aril-szilil-csoport és n jelentése 1,2,3,4-, al.) Grignard reagens jelenlétében reagáltatunk, majd a kapott XV. képletü vegyületet
- mely képletben x, R1 és R2 jelentése a fent megadott - oxidáljuk, a kapott XIV képletü vegyületet
R2 XIV.
- mely képletben x, R1 és R2 jelentése a fent megadott- szelektíven redukáljuk, vagy a2.) valamely királis bázis és cinksó jelenlétében reagáltatunk, és az al.) vagy a2.) lépés után kapott XIII. képletü vegyületet
ΓΜ eH
W
Μ rt © «Η R2 XIII.
- mely képletben x, R1 és R2 jelentése a fent megadott-
R3 csoport bevitelére alkalmas vegyülettel - ahol R3 jelentése szilícium atomot tartalmazó védőcsoport, tetrahidropiranil-, tritil-, metoxi-metil-, etoxi-metil-, metoxi-etoxi-metil-, metil-tiometil-, benziloxi-metil- vagy 1-13-szénatomos acil-csoport - reagáltatjuk,
b.) a kapott XII. képletű vegyületet
R2 XII.
- mely képletben x, R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott - intramolekuláris ciklizációnak vetjük alá,
c.) a kapott XI. képletű vegyületet
- mely képletben x, R1, R2 és R3jelentése a fent megadott - katalitikusán hidrogénezzük, és x=0 esetén izomerizáljuk, d.) a kapott X. képletű vegyületet
- mely képletben x, R1 és R2 jelentése a fent megadott redukáljuk, e.) a kapott IX. képletű vegyületet
ÍM Η Ο® Μ rt τπ
- mely képletben x, R1 és R2 jelentése a fent megadott-
R4 csoport bevitelére alkalmas vegyülettel - ahol R4 jelentése szilícium atomot tartalmazó védőcsoport, tritil-, metoxi-tritil-, p- metoxi-benzil-, metoxi-metil-, etoxi-metil-, metoxi-etoxi-metil-, metil-tiometil-, benziloxi-metil- vagy 1-13-szénatomos acil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy az R4 védöcsoport szelektíven eltávolítható R2 mellől - reagáltatunk, f.) a kapott VIII. képletű vegyület
- mely képletben x, R1, R2 és R4 jelentése a fent megadott - R1 védőcsoportját savas közegben lehasítjuk,
g) a kapott VII. képletű vegyületet
R4 VII.
- mely képletben x, R2 és R4 jelentése a fent megadott- oxidáljuk, h.) a kapott VI. képletű vegyületet
R4 vi.
- mely képletben x, R2 és R4 jelentése a fent megadott - hl.) amennyiben x jelentése 0, Wittig reakcióban
CH3-(CH2)4-CO-CH2-PO(OR6)2 képletű vegyülettel
- ahol a képletben R6jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenil-csoport - reagáltatjuk, és a kapott V. képletű vegyületet
- mely képletben R2 és R4 jelentése a fent megadott - szelektíven redukáljuk, a kapott IVa. képletű vegyület
- mely képletben R2 és R4 jelentése a fent megadott - R4 védőcsoportját eltávolítjuk, a kapott III. képletű vegyületet
- mely képletben R2 jelentése a fent megadott -hidrogénezzük, vagy h2.) amennyiben x jelentése 2, királis katalizátor jelenlétében fémorganikus reagenssel reagáltatjuk, és a kapott IVb. képletű vegyület
Ο
Β Ο ft ft rí
- mely képletben R2 jelentése a fent megadott - R4 védőcsoportját eltávolítjuk, i) a hl.) vagy h2.) lépésben kapott II. képletű vegyületet
- mely képletben R2 jelentése a fent megadott - ismert módon I. képletü treprostinillé alakítjuk.
R1 védőcsoportként előnyösen metoxi-metil-, metoxi-etoxi-metil-, vagy tetrahidropiranil-csoportot, R2 védőcsoportként metil-csoportot, R3 védőcsoportként szilícium atomot tartalmazó védőcsoportot, előnyösen terc-butil-dimetil-szilil-csoportot, R4 védőcsoportként p-fenil-benzoil-csoportot alkalmazhatunk.
A fenti eljárás al.) lépésében Grignard reagensként metil-, etil-, propil-, butil-, ciklohexil-magnézium-bromidot, előnyösen metil-magnézium-bromidot alkalmazhatunk.
A XV. képletü vegyület oxidációját PCC-vel vagy Swem reakció körülményei között (oxalil-klorid/DMSO/szerves bázis) végezzük.
A XIV. képletü vegyület redukcióját királis oxazaborolidin katalizátor jelenlétében borán vegyülettel végezzük. Borán vegyületként borán-dimetil-szulfid-komplexet, katecholboránt vagy Ν,Ν-dietilanilén-boránt, előnyösen borán-dimetil-szulfid-komplexet, királis bázisként, királis aminoalkoholokat, vagy diaminokat, előnyösen (+)-N-metil-efedrint alkalmazhatunk.
A XVI. és XVII. képletü vegyületek reagáltatásakor cink sóként előnyösen cinktriflátot alkalmazhatunk.
A b.) lépésben az intramolekuláris ciklizációként előnyösen Pauson -Khand ciklizációt alkalmazhatunk. A Pauson- Khand ciklizációt dikobalt-oktakarbonillal végezzük. A dikobalt-oktakarbonilt moláris vagy molárisnál kevesebb vagy molárisnál nagyobb mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen szénmonoxid atmoszférában, oldószerként etil-acetátot alkalmazva végezzük.
A c.) lépésben a XI. képletü vegyület hidrogénezéséhez katalizátorként Pd/C katalizátort, vagy platina -oxidot, előnyösen Pd/C katalizátort alkalmazhatunk.
A d.) lépésben a X. képletü vegyület redukcióját diizobutil-alumínium-hidriddel, lítium-alumínium-hidriddel, alumínium-izopropiláttal, vagy nátrium-borohidriddel, előnyösen nátrium-borohidriddel végezhetjük.
Az e.) lépésben az R4 csoport bevitelére alkalmas vegyületként előnyösen p-fenil-benzoil-kloridot alkalmazunk.
A g.) lépésben a VII. képletü vegyület oxidációját PCC-vel (piridínium-klór-kromát) vagy N Swem körülmények (oxalil-klorid/DMSO/ szerves bázis) között, vagy TEMPO-val ((2,2,6,6W
W ró
H
Cl e*!
fii
-tetrametilpiperidin-l-il)-oxil), vagy Pfitzner-Moffat körülmények (DCC (diciklohexil-karbodiimid)/DMSO/sav) között végezzük.
A hl.) lépésben az V. képletű vegyület redukcióját oxazaborolidin katalizátor jelenlétében, valamely borán vegyülettel végezzük. Borán-vegyületként, katecholboránt, N,N-dietiIanilén-boránt, borán-dimetil-szulfid-komplexet, előnyösen borán-dimetil-szulfid-komplexet alkalmazhatunk.
A kapott III. képletü vegyület hidrogénezését katalizátor jelenlétében végezzük. Katalizátorként platina oxidot, Pd/C katalizátort, előnyösen Pd/C katalizátort alkalmazhatunk.
A h2.) lépésben fémorganikus reagensként dipentil-cinket vagy pentil-magnézium-bromidot, királis katalizátorként (2S)-3-exo-(morfolino)-izoborneolt alkalmazhatunk.
A fenti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint:
A propargil-alkoholt metoxi-metil-csoporttal védjük.
A védett propargil-alkoholt (XVI) 2-alIil-3-metoxi-benzaldehiddel (XVII) reagáltatjuk Grignard reagens, metil-magnézium-bromid jelenlétében. Az így előállított racém alkoholt (XV) oxidáljuk.
Az oxidációt pl. Swem oxidációval vagy króm (VI)-os oxidációval végezhetjük.
A XIV keton sztereoszelektív redukciója a királis XIII alkoholt eredményezi.
A szelektív redukciót pl. Corey katalizátor jelenlétében a borán-dimetilszulfid- komplex-vei végezhetjük.
A XIII királis alkoholt közvetlenül is előállíthatjuk, ha a védett propargil-alkoholt (XVI) királis bázis, pl. (+)-N-metiI-efedrin és cink-triflát jelenlétében reagáltatjuk 2-allil-3-metoxi-benzaldehiddel (XVII).
A hidroxilcsoportot terc-butil-dimetil-szilil csoporttal védjük, a szilil-étert (XII) Pauson-Khand reakcióval, dikobalt-oktakarbonil jelenlétében ciklizáljuk. A reakció során egy CO molekula beépülésével kialakul a triciklus (XI).
A ciklizációt végezhetjük mólnyi mennyiségű dikobalt-oktakarbonillal, vagy előnyösebben katalitikus mennyiségű dikobalt-oktakarbonillal szénmonoxid atmoszférában.
Katalitikus hidrogénezéssel a szililoxi-csoportot eltávolítjuk, majd az öttagú gyűrű kettős kötését telítjük. A triciklusos keton (XI) térszerkezetének kialakítását bázikus izomerizációval (diazabiciklo-nonán/etanol) végezzük.
Az oxocsoportot redukáljuk (IX), a kialakult szekunder hidroxilcsoportot p-fenil-benzoil(PPB) csoporttal védjük (VIII).
A metoxi-metil védőcsoportot savas kezeléssel eltávolítjuk (VII).
A primer hidroxilcsoportot oxidáljuk (VI).
A kapott VI aldehidet izolálás nélkül tovább reagáltatjuk 2-oxo-heptil-foszfonáttal.
Az így nyert V enont szelektív redukcióval, pl.Corey katalizátor jelenlétében borán-dimetilszulfid komplexszel redukáljuk.
A kapott IV. képletü vegyület p-fenil-benzoil védőcsoportját bázis jelenlétében, metanolízissel eltávolítjuk.
A III. képletű enol kettöskötését katalitikus hidrogénezéssel telítve 11. képletű benzindén származékot kapjuk.
Az eljárás egy másik előnyös foganatosítási módja szerint kiindulási anyagként a védett propargil-alkohol helyett 2-pent-4-inoxi-tetrahidropiránt alkalmazunk.
Az oldallánc kialakítását sztereoszelektív módon, királis katalizátor jelenlétében, dipentil-cinkkel vagy pentil-magnézium-bromiddal végezzük.
A II. képletű benzindén a treprostinil molekula kulcsintermediere, amit ismert kémiai lépésekkel alakítunk treprostinillé.
Első kémiai átalakítás a metil-éter hasítása. A metil-csoport eltávolítását alumínium-halid jelenlétében valamilyen merkaptánnal végezzük.
Alumínium-halidként alumínium-trikloridot, merkaptánként pedig a szokásosan alkalmazott etán-tiol helyett szagtalan dodekántiolt választva állítjuk elő a trihidroxi-származékot (5. Reakcióvázlat)
5. Reakcióvázlat
A következő lépés az aromás hidroxilcsoport alkilezése haloecetsav észterrel, bróm- vagy klórecetsav etil- vagy metilészterrel. A trihidroxi-származékot brómecetsav-etilészterrel alkilezzük.(6. Reakcióvázlat)
6. Reakcióvázlat ,____, O (_
ΗΟ-^Λ O-Z) / \ Br-CHz-COOEt / \
ÓH ÓH ÓH ÓH
Az etil-észter származék hidrolízise kristályos treprostinilt eredményez.
A hidrolízist vizes nátrium-hidroxiddal, tetrahidrofuránban végezzük.
A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet metil-tercier-butil-éterrel mossuk. A vizes fázis pH-ját vizes savoldat adagolásával pH< 3-ra állítjuk. A treprostinilt metil-tercier-butil-éterrel extraháljuk, a termékoldatot mossuk, majd bepároljuk. (7. Reakcióvázlat)
Π ri ÖO rt
Ί. Reakcióvázlat
A sóképzéshez a treprostinilt etanolban oldjuk, és szilárd nátrium-karbonát monohidrátot szórunk az oldathoz (8. Reakcióvázlat).
8. Reakcióvázlat
Az oldatot mikroszürőn szűrjük, az etanolt vízzel telített metil-tercier-butil-éterre cseréljük, a treprostinil-nátrium sót szobahőmérsékleten kristályosítjuk. Előnyösen úgy járunk el, hogy a szűrt oldatot beszűkítjük, és vízzel telített metil-tercier-butil-étert adunk hozzá.
A találmány további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.
Példák
1. Példa la.) 3-(Metoximetoxi)-l-propin (MOM-propinol, TREPO-1) előállítása
toluol Li-Br PTSA
TREPO-1
M=100.12 θ5^8θ2
Propargil-alkohol Dimetoxi-metán
M=56.06 M=76.10
C3H4O C3H8O2 ml toluolban feloldunk 2,27 ml propargil-alkoholt és 8 ml dimetoxi-metánt. Hozzáadunk 0,66g p-toluol-szulfonsavat és 0,33 g lítium-bromidot. 20 órát kevertetjük a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, majd mossuk nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel. A szerves fázist szárítjuk, de nem pároljuk be, hanem az oldatot visszük tovább a következő reakciólépésbe.
Termelés: kb. 2 g (50 %) hatóanyag az oldatban.
NMR adatok: (DMSO-d6), 1H NMR (500 MHz): 4.62 ppm (H-4, 2), s; 4.16 ppm (H-3, 2), d,
CN
J=2.3 Hz; 3.41 ppm (H-l, 1), t, J=2.3 Hz; 3.26 ppm (H-5, 3), s; 13C NMR (125.8 MHz): 94.15 ppm (C-4), 79.90 ppm (C-2), 76.97 ppm (C-l), 54.97 ppm (C-5), 53.60 ppm (C-3).
lb.) l-(2-Allil-3-metoxi-feniI)-4-metoximetoxi-but-2-in-l-ol (TREP-1) előállítása (nem szelektív alkinilezés)
VPK-5 TREPO-1
M=176.22 M=100.12
C.iH.oO, C.HoO
^16^20^4
600 ml vízmentes tetrahidrofuránban, nitrogén atmoszférában feloldunk 64 g (0,64 mól) 3-(metoxi-metoxi)-l-propint (TREPO-1) és felmelegítjük az oldatot 60-65°C-ra. A reakcióelegyhez lassan adagolunk 220 ml etil-magnézium-bromid oldatot (3M-os dietil-éterben) (0,66 mol). A beadagolás után forraljuk a reakcióelegyet 45 percet, majd lehűtjük 0-5°C-ra és csepegtetve hozzáadjuk 100 g 2-alkil-3-metoxi-benzaldehid (VPK-5) (0,57 mól) 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Szobahőmérsékleten kevertetjük a reakcióelegyet. A reakció lejátszódása után lehűtjük 0°C-ra, hozzáadunk NaHSO4 (nátrium-hidrogén-szulfát) oldatot. Kevertetés után a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist mossuk NaHCO3 (nátrium-hidrogén-karbonát) oldattal. A szerves fázist szárítjuk nátrium-szulfáttal. A szárítószert szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A nyersterméket tisztítás nélkül visszük tovább a következő reakció lépésbe.
Termelés: 156,8 g (100 %) világosbarna olaj.
NMR adatok: (CDC13), 1H NMR (500 MHz): 7.32 ppm (H-6, 1), dd, J=7.8 Hz és 0.8 Hz; 7.24 ppm (H-5, 1), m (t), J= 7.9 Hz, 6.87 ppm (H-4, 1), d (dd), J= 7.8 Hz és ~1.0 Hz; 5.98 ppm (H-14, 1), ddt, J= 17.1 Hz, 10.2 Hz és 5.8 Hz; 5.67 ppm (H-7, 1), m (dt), J=5.4 Hz és 1.6 Hz; 4.985 ppm(H-15a, 1), dq, J=10.1 Hz és 1.6 Hz; 4.93 ppm (H-15b, 1), dq, J=17.1 Hz és 1.8 Hz; 4.69 ppm (H-ll, 2), s; 4.28 ppm (H-10, 2), d, J= 1.7 Hz; 3.82 ppm (H-16, 3), s; 3.61 ppm (H-13a, 1), ddt, J=15.7 Hz, 5.8 Hz és 1.6 Hz; 3.55 ppm (H-13b, 1), ddt, J=15.7 Hz, 5.8 Hz és 1.6 Hz; 3.36 ppm (H-l2, 3), s; 2.55 ppm (OH-7, 1), d, J= 5.5 Hz; 13C NMR (125.8 MHz): 157.75 ppm (C-3), 139.93 ppm (C-l), 136.99 ppm (C-14), 127.59 ppm (C-5), 125.97 pm (C-2), 119.31 ppm (C-6), 114.89 ppm (C-15), 110.93 ppm (C-4), 94.93 ppm (C-l 1); 86.25 ppm (C-8), 82.01 ppm (C-9), 61.98 ppm (C-7), 55.88 ppm (C-16); 55.63 ppm (C-12), 54.59 ppm (C-10), 29.53 ppm (C-13).
00» N
M
Λ le:) l-(2-Allil-3-metoxi-fenil)-4-metoximetoxi-but-2-in-l-on (TREP-2) előállítása lel. Módszer (oxidáció PCC-vel)
M=276.34 ^16^20θ4
PCC, EtOAc
TREP-2
M=274.32 ^16^18θ4
1,5 1 etil-acetátban 200 g szilikagélt szuszpendálunk, hozzáadunk 470 g (2,18 mol) piridínium-klór-kromátot (PCC). Kevertetés közben a narancssárga szuszpenzióhoz 25±5°C-on adagoljuk 150 g (0,54 mol) TREP-1 0,5 1 etil-acetáttal készült oldatát. Kevertetjük a reakciót 35±5°C-on. A reakció lejátszódása után diizopropil-étert és szilikagélt adunk a reakcióelegyhez. A szuszpenziót szűrjük, a szilárd részt etil-acetáttal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografálva hexán: etil-acetát eluenst használva tisztítjuk.
Termelés: 88,1 g (59,2 %) világosbarna olaj.
Ic2. Módszer
M=276.34 ^16^20^4
SWERN oxidáció
TREP-2
M=274.32 ^16^18^4 ml oxalil-kloridot 1,7 1 diklór-metánban oldunk és 148 ml dimetil-szulfoxidddal (DMSO) reagáltatjuk
-75/-85°C-on, majd hozzáadunk 179 g TREP-l-et -75/-85 °C-on. A reakcióelegyet 1 óra kevertetés után megbontjuk 621 ml trietil -aminnal és NaHSO4 oldattal. A szerves fázist diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázist 1M NaHCCh-tal mossuk. A nyersterméket szilikagél kromatográfíával tisztítjuk.
Termelés: 140 g (82 %) világosbarna olaj.
NMR adatok: (CDC13), 1HNMR (500 MHz): 7.75 ppm (H-6, 1), dd, J=7.8 Hz és 0.9 Hz; 7.305 ppm (H-5, 1), t, J=8.0 Hz; 7.08 ppm, (H-4, 1), d (dd), J=8.1 Hz és ~1.0 Hz; 5.96 ppm (H-14, 1), ddt, J=17.1 Hz, 10.1 Hz és 6.2 Hz; 5.01-4.92 ppm (H-15, 2), m (in: 4.98 ppm (H-15b, 1), dq, J=17.2 Hz és 1.7 Hz és 4.94 ppm (H-15a, 1), dq, J=10.1 Hz és 1.6 Hz); 4.745 ppm (H-ll, 2), s; 4.45 ppm (H-10, 2), s; 3.85 ppm (H-16, 3), s; 3.78 ppm (H-13, 2), dt, J=6.2 Hz és 1.5 Hz; 3.40 ppm (H-12, 3), s; 13C NMR (125.8 MHz): 179.21 ppm (C-7), 158.21 ppm (C-3), 136.66 ppm (C-14); 133.60 ppm (C-l); 130.29 ppm (C-2), 126.98 ppm (C-5), 124.98 ppm (C-6), 115.42 ppm (C-4), 114.93 ppm (C-15), r'[ 95.38 ppm (C-l 1), 88.69 ppm (C-9), 85.73 ppm (C-8), 56.16 ppm (C-16), 55.87 ppm (C-12), 54.32 o ft ft ft ft ppm (C-10), 29.78 ppm (C-13).
Id.) (lS)-l-(2-alliI-3-metoxi-fenil)-4-(metoximetoxi)but-2-in-l-ol (TREP-3) előállítása Idl. Módszer (szelektív redukcióval)
R-Me-CBS-oxazaborolidin
THF
M=274.32 (CH3)2SBH3
M=276.34 ^16^20θ4
600 ml vízmentes tetrahidrofuránban (THF) nitrogén atmoszférában feloldunk 85 g TREP-2-t (0,31 mol) és lehűtjük 0-5°C-ra. A reakcióelegyhez hozzáadunk 370 ml (0,37 mól) oxazaborolidin oldatot (IM-os toluolos oldat). Lehűtjük (-30)°C-ra és hozzácsepegtetünk 50 ml (0,52 mól) borán-dimetil-szulfíd komplexet (-30)°C-on. A hőfok tartásával kevertetjük a reakcióelegyet. Ha a reakció lejátszódott felmelegítjük (-15) °C-ra és óvatosan hozzáadagolunk 200 ml metanolt (erős habzás és melegedés). Beadagolás után 30 percet kevertetjük a reakcióelegyet. Ezután 0-5°C-on NH4C1 oldatot adagolunk. A megbontott reakcióelegyet 3 x 2,5 1 etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk. A szárítószert szűrjük, a szűrletet bepároljuk.
Termelés: 85,6 g (100 %) világosbarna olaj.
d2. Módszer (szelektív alkinilezéssel)
H
O
Cink-triflát (+)-N-Me-efedrin
TREP-3
M=276.34
CieH2o04
VPK-5
M=176.22
C11H12O2
TREPO-1
M=100.12
C5H8O2
Bemérünk 216 mg (0,59 mmol) cink-triflátot és 82 mg (0,45 mmol) (+)-N-metil-efedrint. 10 perces nitrogén öblítés után hozzáadunk 1 ml deszt. toluolt és 63 mikről (0,45 mmol) trietil-amint. A reakcióelegyet 1 órát kevertetjük szobahőmérsékleten.
Hozzáadunk 250 mikről (0,45 mmol) TREPO-1 oldatot. 15 perc kevertetés után hozzáadunk 24 mikről VPK-5-öt (2-alkil-3-metoxi-benzaldehid) (0,14 mmol). 24 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten a reakcióelegyet, majd 1 ml telített NH4C1 oldat hozzáadásával megbontjuk. A vizes fázist toluollal extraháljuk, az egyesített szerves fázist mossuk NaHCO3 oldattal és telített NaCl oldattal, majd bepároljuk.
Termelés: 30 mg (80 %) világosbarna olaj.
NMR adatok: (CDC13), 1H NMR (500 MHz): 7.32 ppm (H-6, 1), dd, J=7.8 Hz és 0.9 Hz; 7.25 ppm (H-5, 1), m (t), J= 8.0 Hz, 6.875 ppm (H-4, 1), d (dd), J= 7.8 Hz és ~1.0 Hz; 5.98 ppm (H-14, 1), ddt, J= 17.1 Hz, 10.2 Hz és 5.8 Hz; 5.68 ppm (H-7, 1), széles; 4.99 ppm (H-15a, 1), dq, J=10.1 Hz és 1.6 Hz; 4.93 ppm (H-15b, 1), dq, J=17.1 Hz és 1.8 Hz; 4.70 ppm (H-ll, 2), s; 4.285 ppm (H-10, 2), d, J= 1.8 Hz; 3.82 ppm (H-16, 3), s; 3.62 ppm (H-13a, 1), ddt, J=15.7 Hz, 5.8 Hz és 1.6 Hz; 3.545 ppm (H-13b, 1), ddt, J=15.7 Hz, 5.8 Hz és 1.6 Hz; 3.36 ppm (H-12, 3), s; 2.34 ppm (OH-7, 1), széles; 13C NMR (125.8 MHz): 157.79 ppm (C-3), 139.90 ppm (C-l), 137.06 ppm (C-14), 127.67 ppm (C-5), 125.99 pm (C-2), 119.35 ppm (C-6), 114.96 ppm (C-15), 110.98 ppm (C-4), 94.99 ppm (C-ll); 86.18 ppm (C-8), 82.13 ppm (C-9), 62.10 ppm (C-7), 55.93 ppm (C-16); 55.70 ppm (C-12), 54.62 ppm (C-10), 29.57 ppm (C-13).
le.) [(lS)-l-(2-allil-3-metoxi-fenil)-4-(metoximetoxi)but-2-inoxi]-tert-butil-dimetil-szilan (TREP-4) előállítása
M=276.34 ^16^20θ4
TBDMSCI imidazol toluol
M=390.60
C22H34O4SÍ
850 ml toluolban feloldunk 85 g (0,31 mól) TREP-3-at és 26,6 g imidazolt (0,38 mól). Lehűtjük 5-10°C-ra a reakcióelegyet és hozzáadunk 56,8 g (0,37 mól) t-butil-dimetil-klórszilánt (TBDMSCI). A beadagolás után 4 órát kevertetjük a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, majd kevertetés közben hozzáadunk 500 ml vizet. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist toluollal extraháljuk és az egyesített szerves fázist vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk hexán: etil-acetát eluenssel.
Termelés: 104,2 g (88,1 %) világosbarna olaj.
NMR adatok: (CDC13), 1H NMR (500 MHz): 7.27 ppm (H-6, 1), m (dd), J=7.9 Hz és 1.1 Hz, 7.225 ppm (H-5, 1), t, J=7.9 Hz; 6.83 ppm (H-4, 1), dd, J=7.9 Hz és 1.0 Hz; 5.95 ppm (H-14, 1), dddd, J=17.0 Hz, 10.3 Hz, 6.5 Hz és 5.3 Hz; 5.64 ppm (H-7, 1), t, >1.5 Hz; 5.00-4.91 ppm (H-15, 2), m ( 4.98 ppm (H-15a, 1), dq, >10.1 Hz and 1.6 Hz; 4.94 ppm (H-15b, 1), dq, J=17.1 Hz és 1.8 Hz); 4.67 ppm (H-ll, 2), s; 4.22 ppm (H-10, 2), m; 3.82 ppm (H-16, 3); s; 3.62 ppm (H-13a, 1), ddt, >15.7 Hz, 5.1 Hz és 1.9 Hz; 3.49 ppm (H-13b, 1), ddt, >15.7 Hz, 6.5 Hz és 1.5 Hz; 3.34 ppm (H-12, w ei w ft írt
3), s; 0.91 ppm (H-20, H-21 and H-22, 9), s; 0.13 ppm, (H-17/H-18, 3), s; 0.085 (H-18/H-17, 3), s; 13C NMR (125.8 MHz): 157.50 ppm (C-3), 141.44 ppm (C-l), 136.55 (C-14), 127.32 (C-5), 124.78 ppm (C-2), 118.73 ppm (C-6), 114.71 ppm(C-15), 110.10 ppm (C-4), 94.80 ppm(C-ll), 87.16 (C-8), 80.71 ppm (C-9), 62.27 ppm (C-7), 55.82 ppm (C-16), 55.63 (C-12), 54.60 ppm (C-10), 29.59 ppm (C-13), 25.93 ppm (C-20, C-21 and C-22), 18.40 ppm (C-19), -4.45 ppm (C-17/C-18), -4.74 ppm (C-18/C-17).
If.) (3aS)-9-(tert-butil(dimetil)szilil)oxi-5-metoxi-l-(metoximetoxirnetil)-3,3a,4,9-tetrahidrociklopenta[b]naft-2-on (TREP-5) előállítása
TREP-4 TREP-5
Μ=390.60 Μ=418.61
C22H34O4Si C23H34O5Si fáj 6# fl Λ
Ήί
Ifi. Módszer (100 mol% dikobalt-oktakarbonillal)
930 ml etil-acetátban nitrogén atmoszférában feloldunk 93 g (0,24 mól) TREP-4-et és hozzáadunk 85,5 g dikobalt-oktakarbonilt (0,25 mól). A reakcióelegyet 2,5 órát kevertetjük szobahőmérsékleten, majd felmelegítjük 60-70°C-ra. A képződő szénmonoxidot zárt rendszerben elvezetjük. A reakció lejátszódása után lehűtjük a reakcióelegyet szobahőmérsékletre és 12 órán át levegőt buborékoltatunk át rajta. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, a csapadékot etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szűrletet vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, az eluens hexán: etil-acetát elegye.
Termelés: 64,6 g (64,8%) világosbarna olaj.
If2. Módszer (10 mol% dikobalt-oktakarbonillal + szénmonoxid gáz)
930 ml etil-acetátban nitrogén atmoszférában feloldunk 93 g (0,24 mól) TREP-4-et és hozzáadunk 8,55 g dikobalt-oktakarbonilt (0,025 mól). Átöblítjük a gázteret szénmonoxiddal. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órát kevertetjük, majd felmelegítjük 60-70°C-ra. A reakció lejátszódása után szobahőmérsékletre hűtjük a reakcióelegyet, szűrjük, a csapadékot etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szürletet vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, az eluens hexán: etil-acetát elegye.
Termelés: 85 g (85 %) világosbarna olaj.
NMR adatok: (CDC13), 1H NMR (500 MHz): 7.24 ppm (H-22, 1), m (t), J=8.0-7.4 Hz, 6.92 ppm (H-23, 1), d, J=7.3 Hz; 6.79 ppm (H-21, 1), d, J=7.8 Hz; 5.775 ppm (H-7, 1), s; 4.68-.453 ppm (H-15, 2), m, (in: 4.62 ppm (H-15a, 1), d, J=5.6 Hz és 4.59 ppm (H-15b, 1), d, J=5.6 Hz); 4.30 ppm (H-13, 2), m; 3.815 ppm (H-2, 3), s; 3.55 ppm (H-4a, 1), dd, J=16.9 Hz és 7.3 Hz; 3.45 ppm (H-9, 1), m (ddd), J~7.8-7.0 Hz; 3.33 ppm (H-17, 3), s; 2.75 ppm (H-lOa, 1), dd, J=18.7 Hz és 5.8 Hz; 2.33-2.15 ppm (H-lOb és H-4b, 2), m, (in: 2.27 ppm (H-lOb, 1), d, J-19.5 Hz és 2.22 ppm (H-4b, 1), dd, J=16.8 Hz és 10.2 Hz); 0.82 ppm (H-27, H-28 és H-29, 9), s; 0.15 ppm (H-24/H-25, 3), s; 0.10 ppm (H-24/H-25, 3), s; 13C NMR (125.8 MHz): 208.44 ppm (C-ll), 176.76 ppm (C-8), 156.93 ppm (C-3), 138.31 ppm (C-6), 132.99 ppm (C-12), 127.61 ppm (C-22), 124.88 ppm (C-5), 122.07 ppm (C-23), 109.41 ppm (C-21), 96.42 ppm (C-15), 65.25 ppm (C-7), 59.07 ppm (C-13), 55.55 ppm (C-17), 55.47 ppm (C-2), 42.32 ppm (C-10), 33.49 ppm (C-4), 32.61 ppm (C-9), 25.75 ppm (C-27, C-28 and C-29), 18.20 ppm (C-26), -4.19 ppm (C-24/C-25), -4.32 ppm (C-25/C-24).
g.) (1 S,3aS,9aS)-5-metoxi-1 -(metoximetoximetil)-1,3,3a,4,9,9a-hexahidrociklo-penta[b]naft-2-on (TREP-6) előállítása
1) H2/Pd(C), piridin EtOAc
TREP-5
2) DBN EtOH izomerizáció
M: 290.36
C17H22O4
M: 418.61
L»-3a>12
630 ml etil-acetátban feloldunk 63 g (0,15 mol) TREP-5-t, hozzáadunk 19 ml piridint. A reakcióelegyet 25 g 10 %-os csontszenes palládium katalizátorral 6 bar nyomáson hidrogénezzük. A reakció lejátszódása után a katalizátort kiszűrjük, etil-acetáttal mossuk. A szürletet vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, az eluens hexán: etil-acetát elegye. A bepárolt főfrakciót hexán: etil-acetát elegyből 0°C-on kristályosítjuk és kiszűrjük. A bepárolt szűrletet izomerizálás céljából feloldjuk 100 ml toluol és 60 ml etanol elegyében majd hozzáadunk 12 ml DBN reagenst (2,3,4,6,7,8-hexahidro-pirrolo[l,2-a]pirimidin) 0°C-on. 15 perc kevertetés után a reakcióelegyet NaHSO4 oldattal megbontjuk, majd t-butil-metil-éterrel extraháljuk. A bepárolt extraktumot szilikagélen kromatografáljuk, az eluens hexán: etil-acetát elegye. A bepárolt főfrakciót hexán és etil-acetát elegyéből 0°C-on kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, szárítjuk és egyesítjük a korábban kiszűrt kristályokkal.
Termelés: 30,2 g (69,2%) fehér kristály. Op: 65-67 °C.
NMR adatok: (CDC13), 1H NMR (500 MHz): 7.13 ppm (H-22, 1), m (t), J=7.9 Hz, 6.78 ppm (H-23, 1), d, J=7.6 Hz; 6.71 ppm (H-21, 1), d, >8.2 Hz; 4.62-4.56 ppm (H-15, 2), m, (in: 4.60 ppm (H-15a, 1), d, J=6.5 Hz és 4.58 ppm (H-15b, 1), d, J=6.5 Hz); 3.86 ppm (H-13a, 1), dd, J= 9.8 Hz és 4.2 Hz; 3.81 ppm (H-2, 3), s; 3.67 ppm (H-13b, 1), m (dd), J=9.8 Hz és 3.6 Hz, 3.35 ppm (H-17, 3), s;
3.09 ppm (H-7a, 1), dd, J=16.6 Hz és 6.5 Hz; 3.03 ppm (H-4a, 1), dd, J=17.3 Hz and 7.1 Hz, 2.82 ppm (H-7b, 1), m (dd), J=16.6 Hz és 3.6 Hz, 2.715 ppm (H-8, 1), m (dtd), J=10.3 Hz, 6.8 Hz és 3.7 Hz, 2.605 ppm (H-9, 1), m (dqd), J-8.7 Hz, ~7.3 Hz és 3.1 Hz; 2.47 ppm (H-lOa, 1), m (dd), J=18.1 Hz és 7.6 Hz, 2.29-2.205 ppm (H-4b és H-10b, 2), m; 2.07 ppm (H-12, 1), m (ddd), J=10.5 Hzés~3.6 Hz; 13C NMR (125.8 MHz): 218.28 ppm (C-11), 156.96 ppm (C-3), 136.27 ppm (C-6), 126.58 ppm (C-22), 124.50 ppm (C-5), 121.34 ppm (C-23), 107.60 ppm (C-21), 96.65 ppm (C-15), 64.64 ppm (C-13), 55.40 ppm (C-2), 55.31 ppm (C-17), 51.68 ppm (C-12), 46.46 ppm (C-10), 35.99 ppm (C-8), 31.06 ppm (C-7), 30.61 ppm (C-9), 25.59 ppm (C-4).
Ih.) (lS,2R,3aS,9aS)-5-metoxi-l-(metoximetoximetil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidiO-lH-ciklopenta[b]naft-2-ol (TREP-7) előállítása
TREP-6 TREP-7
M=290.36 M=292.38
C17H22O4 C17H24O4
CM
193281
100 ml toluolban feloldunk 22 g (75,8 mmol) TREP-6-ot, hozzáadunk 100 ml etanolt és lehűtjük (-)15-(-)25°C-ra. A reakcióelegyhez hozzáadunk 3 g (79,3 mmol) nátrium-borohidridet (NaBH4) és kevertetjük a hőfok tartásával. A reakció lejátszódása után a pH=4-6 értéket beállítjuk NaHSO4 oldattal, majd 30 perc kevertetés után elválasztjuk a fázisokat. A vizes fázist toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist mossuk NaHCO3 oldattal és vízzel, szárítjuk nátrium-szulfáttal. A szárítószert kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk.
Termelés: 22,15 g (100 %) színtelen olaj.
NMR adatok: (CDC13), 1H NMR (500 MHz): 7.10 ppm (H-22, 1), t, J=7.8 Hz; 6.79-6.73 ppm (H-21 és H-22, 2), m (in: 6.765 ppm (H-23, 1), d, J=7.3 Hz és 6.76 ppm (H-21, 1), d, J=8.2 Hz); 4.64 ppm (H-15, 2), s; 3.91 ppm (H-l 1, 1), td, J=9.8 Hz és 6.4 Hz; 3.83-3.74 ppm (H-2 és H-13a, 4), m (in: 3.81 ppm (H-2, 3), s és 3.80 ppm (H-13a, 1), dd, J=9.2 Hz és 4.7 Hz); 3.59 ppm (H-13b, 1), t (dd), J=9.0 Hz; 3.38 ppm (H-l7, 3), s; 2.79-2.69 ppm (H-4a és H-7a, 2), m (in: 2.76 ppm (H-4a, 1), dd, J=14.7 Hz és 6.2 Hz és 2.72 ppm (H-7a, 1), dd, J=14.2 Hz és 6.2 Hz); 2.61-2.53 ppm (H-4b és OH-11, 2), m (in: 2.58 ppm (OH-11, 1), széles és 2.56 ppm (H-4b, 1), dd, J=14.7 Hz és 6.2 Hz); 2.45 ppm (H-7b, 1), dd, J=14.3 Hz és 6.2 Hz; 2.31 ppm (H-9, 1), m (tdt), J=10.6 Hz, 7.4 Hz és 6.3 Hz; 2.20 ppm (H-lOa, 1), ddd, J=12.0 Hz, 7.3 Hz és 6.4 Hz; 1.96 ppm (H-8, 1), tt, J=10.4 Hz és 6.1 Hz; 1.60 ppm (H-12, 1), qd/dddd, J=9.2 Hz és 4.8 Hz; 1.20 ppm (H-lOb, 1), dt, J=11.9 Hz és 10.5 Hz; 13C NMR (125.8 MHz): 156.72 ppm (C-3), 140.18 ppm (C-6), 126.89 (C-5), 126.34 ppm (C-22), 120.60 ppm (C-23), 108.64 ppm (21), 96.73 ppm (C-15), 76.30 ppm (C-l 1), 70.75 ppm (C-13), 55.69 ppm (C-2), 55.43 ppm (C-17), 51.91 ppm (C-12), 40.45 ppm (C-10), 37.82 ppm (C-8), 33.37 ppm (C-7), 33.20 ppm (C-9), 25.62 ppm (C-4).
li.) [(lS,2R,3aS,9aS)-5-metoxi-l-(metoximetoximetil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-lH-ciklopenta[b]naft-2-il] 4-fenilbenzoát (TREP-8) előállítása
TREp-7 TREP-8
M=292.38 M=472.59
C17H24O4 C30H32O5 ml piridinben nitrogén atmoszférában feloldunk 22 g TREP-7-et (75 mmol) és hozzáadunk 17,9 g (82 mmol) p-fenil-benzoil-kloridot (PPB-C1) max. 50°C-on. A reakcióelegyet 50-60°C-on kevertetjük. A reakció lejátszódása után etanolt és vizet adunk hozzá, majd lehűtjük 0/5°C-ra. 3 óra kevertetés után a kristályokat szűrjük, mossuk etanol és víz elegyével.
Termelés: 34,1 g (96 %) fehér kristály. Op: 106-107 °C.
NMR adatok: (CDC13), 1H NMR (500 MHz): 8.06 ppm (H-26 és H-26’, 2), m (d), >8.5 Hz; 7.65-7.59 ppm (H-27, H-27’, H-30 és H-30’, 4), m, (in: 7.63 ppm (H-27 és H-27’, 2), m (d), >8.5 Hz és 7.61 ppm (H-30 és H-30’, 2), m (d), >7.5 Hz); 7.47 ppm (H-31 és H-31’, 2), m (t), J-7.5 Hz; 7.39 ppm (H-32, 1), m (t/tt), J=7.4 Hz; 7.15 ppm (H-22, 1), t, J=7.8 Hz; 6.83 ppm (H-23, 1), d, J=7.5 Hz; 6.79 ppm (H-21, 1), d, >8.1 Hz; 5.23 ppm (H-ll, 1), td, J=8.7 Hz és 6.2 Hz; 4.64 ppm (H-15, 2), m (s); 3.83 ppm (H-2, 3), s; 3.72-3.63 ppm (H-13, 2), m (in: 3.69 ppm (H-13a, 1), dd, >9.9 Hz és 4.8 Hz és 3.66 ppm (H-13b, 1), dd, J=9.9 Hz és 5.3 Hz); 3.35 ppm (H-17, 3), s; 2.87 ppm (H-4a és H-7a, 2), m (dd), >14.7 Hz és 6.1 Hz; 2.68-2.58 ppm (H-4b és H-7b, 2), m (in: 2.65 ppm (H-7b, 1), dd, >15.1 Hz és 6.3 Hz és 2.62 ppm (H-4b, 1), dd, >15.5 Hz és 6.2 Hz); 2.53-2.40 ppm (H-9 és H-lOa, 2), m (in: 2.475 ppm (H-lOa, 1), m és 2.465 ppm (H-9, 1), m); 2.305 ppm (H-8, 1), m (tt), J=9.4 Hz és 6.3 Hz; 2.01 ppm (H-12, 1), m (tt), >8.9 Hz és 4.9 Hz; 1.41 ppm (H-lOb, 1), m; 13C NMR (125.8 MHz): 166.40 ppm (C-24), 156.74 ppm (C-3), 145.65 ppm (C-28), 140.18 ppm (C-29), 140.03 ppm (C-6), 130.20 ppm (C-26 és C-26’, 2), 129.35 ppm (C-25), 129.03 ppm (C-31 és C-31’, 2), 128.22 ppm (C-32), 127.39 ppm (C-30 és C-30’, 2), 127.10 ppm (C-27 és C-27’, 2), 126.69 (C-5), 126.38 ppm (C-22), 120.71 ppm (C-23), 108.46 ppm (21), 96.72 ppm (C-15), 76.16 ppm (C-l 1), 67.41 ppm (C-13), 55.65 ppm (C-2), 55.32 ppm (C-17), 50.16 ppm (C-12), 37.93 ppm (C-10), 37.55 ppm (C-8), 33.70 ppm (C-9), 33.28 ppm (C-7), 25.72 ppm (C-4).
bi
B bl ft ft
Íj.) [(lS,2R,3aS,9aS)-l-(hidroximetil)-5-metoxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-lH-ciklopenta[b]naft21
-2-il] 4-fenilbenzoát (TREP-9) előállítása
metanol
TREP-8 TREP-9
M=472.59 M=428.53 ^30Η32°5 C28H28°4
140 ml tetrahidrofuránban feloldunk 28 g (59,2 mmol) TREP-8-t, hozzáadunk 280 ml metanolt. Hozzáadunk i 1. módszer szerint 140 ml 5 M sósavoldatot és kevertetjük 45-50°C-on i2. módszer szerint 14 g p-toluol-szulfonsav monohidrátot.
A reakció lejátszódása után semlegesítjük NaHCO3 oldattal, és lepároljuk a szerves oldószereket. A párlási maradékot etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk. A nyersterméket szilikagélen, hexán és etil-acetát elegyével kromatografáljuk.
Termelés: 23,4 g (92 %) színtelen olaj.
NMR adatok: (CDC13), 1H NMR (500 MHz): 8.05 ppm (H-26 és H-26’, 2), m (d), J=8.5 Hz; 7.65-7.58 ppm (H-27, H-27’, H-30 és H-30’, 4), m, (in: 7.63 ppm (H-27 és H-27’, 2), m (d), J=8.5 Hz és 7.60 ppm (H-30 és H-30’, 2), m (d), J-7.4 Hz); 7.46 ppm (H-31 és H-31’, 2), m (t), J-7.5 Hz; 7.39 ppm (H-32, 1), m (t/tt), J=7.3 Hz; 7.14 ppm (H-22, 1), t, J=7.8 Hz; 6.82-6.76 ppm (H-21 és H-23, 2), m (in: 6.792 ppm (H-23, 1), d, J-7.3 Hz és 6.788 ppm (H-21, 1), d, J-8.4 Hz); 5.21 ppm (H-ll, 1), td, J=9.3 Hz és 6.5 Hz; 3.84 ppm (H-2, 3), s; 3.71 ppm (H-13, 2), m; 2.86-2.76 ppm (H-4a és H-7a, 2), m (in: 2.82 ppm (H-7a, 1), dd, J=14.6 Hz és 6.3 Hz és 2.80 ppm (H-4a, 1), dd, J=15.0 Hz és 6.2 Hz); 2.73-2.64 ppm (H-4b és OH-13, 2), m (in: 2.70 ppm (H-4b, 1), dd, J=15.1 Hz és 5.8 Hz és 2.67 ppm (OH-13, 1), széles); 2.56 ppm (H-7b, 1), dd, J=14.6 Hz és 5.6 Hz; 2.45 ppm (H-9, 1), m; 2.40-2.31 ppm (H-8 és H-lOa, 2), m (in: 2.365 ppm (H-lOa, 1), m, J~11.9 és 7.0 és 2.35 ppm (H-8, 1), m, J=10.4 Hz és 7.1 Hz); 1.71 ppm (H-12, 1), m tt, J=9.2 Hz és 4.1 Hz; 1.53 ppm (H-lOb, 1), dt, J=12.1 Hz és 9.5 Hz; 13C NMR (125.8 MHz): 167.40 ppm (C-24), 156.86 ppm (C-3), 146.01 ppm (C-28), 140.08 ppm (C-29), 139.79 ppm (C-6), 130.34 ppm (C-26 és C-26’, 2), 129.06 ppm (C-31 és C-31’, 2), 128.83 ppm (C-25), 128.32 ppm (C-32), 127.41 ppm (C-30 és C-30’, 2), 127.16 ppm (C-27 és C-27’, 2), 126.51 (C-5), 126.42 ppm (C-22), 120.88 ppm (C-23), 108.52 ppm (C-21), 75.40 ppm (C-11), 61.16 ppm (C-13), 55.69 ppm (C-2), 52.83 ppm (C-12), 37.56 ppm (C-10), 36.32 ppm (C-8), 33.01 ppm (C-9), 32.71 ppm (C-7), 25.48 ppm (C-4).
k.) [(1 R,2R,3aS,9aS)-5-metoxi-1 -[(E)-3-oxookt-1 -en il] -2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciklofii
Üt penta[b]naft-2-il] 4-fenilbenzoát (TREP-11) előállítása
TREP-9 TREP-10 TREP-11
M=428.53 M=426.52 M=522 69
C28H28O4 ^28^26^4 C35H38O4 g (46,7 mmol) TREP-9-et inert atmoszférában feloldunk 200 ml vízmentes toluolban. Hozzáadunk 30 g diciklohexil-karbodiimidet (DCC) és 10 ml foszforsavas dimetil-szulfoxidot. A reakcióelegyet 50°C-ra melegítjük, és részletekben hozzáadunk további 5 ml foszforsavas dimetil-szulfoxidot. Az oxidáció teljessé válása után a reakcióelegyet -10°C-ra hűtjük, hozzáadunk 4 g (71 mmol) kálium-hidroxidot a hőmérséklet tartása mellett, majd beadagoljuk 10,9 g (49 mmol) 2-oxo-heptil-foszforsav-dimetil-észter toluolos oldatát. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet savoldatra öntjük, kevertetjük. A kivált kristályokat szűrjük, mossuk. A szűrlet fázisait elválasztjuk, a szerves fázist 1M nátrium-hidrogén-karbonát oldattal majd híg sóoldattal mossuk. A szerves fázist bepároljuk és szilikagél oszlopon toluokhexán eluenssel kromatografálva tisztítjuk.
Termelés: 23 g (95 %) világosbarna olaj.
NMR adatok: (CDC13), 1H NMR (500 MHz): 8.00 ppm (H-26 és H-26’, 2), m (d), J=8.3 Hz; 7.64-7.56 ppm (H-27, H-27’, H-30 és H-30’, 4), m, (in: 7.61 ppm (H-27 és H-27’, 2), m (d), J=8.4 Hz és 7.59 ppm (H-30 és H-30’, 2), m (d), J-7.7 Hz); 7.45 ppm (H-31 és Η-3Γ, 2), m (t), J-7.5 Hz; 7.38 ppm (H-32, 1), m (t/tt), J=7.3 Hz; 7.165 ppm (H-22, 1), t, J=7.9 Hz; 6.83-6.76 ppm (H-13, H-21 és H-23, 3), m (in: 6.80 ppm (H-21 és H-23, 2), d, J=7.9 Hz és 6.80 ppm (H-13, 1), dd, J=15.8 Hz és 8.3 Hz); 6.12 ppm (H-14, 1), d, J=15.8 Hz; 5.18 ppm (H-ll, 1), td, J=9.6 Hz és 6.2 Hz; 3.83 ppm (H-2, 3), m (s); 2.79-2.70 ppm (H-4 és H-7a, 3), m (in: 2.75 ppm (H-7a, 1), dd, J=14.7 Hz és 5.9 Hz és 2.73 ppm (H-4, 2), d, J=5.5 Hz); 2.62-2.48 ppm (H-7b, H-9, H-lOa és H-16, 5), m (in: 2.565 ppm (H-9, 1), m; 2.55 ppm (H-16, 1), t, J=7.4 Hz; 2.53 ppm (H-lOa, 1), m; 2.515 ppm (H-7b, 1), m); 2.40-2.27 ppm (H-8 és H-12, 2), m (in: 2.36 ppm (H-12, 1), m és 2.31 ppm (H-8, 1), m); 1.67-1.53 ppm (H-17, 2), m (tt), J=7.4 Hz, 1.38-1.22 ppm (H-lOb, H-18 és H-19, 5), m (in: 1.34 ppm (H-lOb, 1), m (dt), J~11.8 Hz és 9.6 Hz; 1.29 ppm (H-19, 2) m és 1.28 ppm (H-18, 2) m); 0.87 ppm (H-20, 3), m (t), J=6.9 Hz; 13C NMR (125.8 MHz): 200.85ppm (C-15), 166.23 ppm (C-24), 156.99 ppm (C-3), 146.53 ppm (C-13), 145.89 ppm (C-28), 140.14 ppm (C-29), 139.28 ppm (C-6), 131.85 ppm (C-14), 130.22 ppm (C-26 és C-26’, 2), 129.05 ppm (C-31 és C-31’, 2), 128.93 ppm (C-25), 128.28 ppm (C-32), 127.41 ppm (C-30 és C-31’, 2), 127.14 ppm (C-27 és C-27’, 2), 126.70 (C-22), 126.23 ppm (C-5), 120.93 ppm (Cw -23), 108.76 ppm (C-21), 77.31 ppm (C-ll), 55.69 ppm (C-2), 53.49 ppm (C-12), 40.24 ppm (C-8), irt w ft ró
40.16 ppm (C-16), 37.89 ppm (C-10), 33.16 ppm (C-9), 31.88 ppm (C-7), 31.58 ppm (C-18), 25.32 ppm (C-4), 24.08 ppm (C-l7), 22.60 ppm (C-l9), 14.05 ppm (C-20).
2-Oxo-heptil-foszforsav-dimetil-észter előállítása
LDA 0—
Metil-hexanoát Heotil-foszfonát
Kapronsav-metilészter 2-Oxo-heptil-foszforsav-dimetilészter
M=130.19 M=222.22 C7Hk°2 C9H19O4P
LDA előállítása
Nitrogén atmoszférában keveretetés közben feloldunk 13,6 ml tetrahidrofuránban (THF) 3,017 g diizopropil-amint, hozzáadagolunk 0±5°C-on 17,9 ml butil-lítium (BuLi) oldatot (1,6M hexános oldat). 1 órát kevertetjük szobahőmérsékleten.
Foszfonát képzés
Nitrogén atmoszférában kevertetés közben feloldunk 10,2 mL THF-ben 1,85 g dimetil-metilfoszfonátot és 1,77 ml metil-hexanoátot. Lehűtjük 0/-5°C-ra és hozzácsepegtetjük az LDA oldatot 0/-5°C-on kb. 30 perc alatt. 0/-5°C-on 1 órát kevertetjük a reakcióelegyet, majd hozzáadunk 37 ml 2 M NaHCO3-oldatot. 1 órát kevertetjük szobahőmérsékleten, majd a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist extraháljuk terc-butil-metil-éterrel (TBME). Az egyesített szerves fázist mossuk telített nátrium-klorid oldattal. A szerves fázist vákuumban bepároljuk, vízmentesítjük toluol ledesztillálásával rotán, 45±5°C-os vízfürdőben.
Termelés: 2,718 g (90%) sárga olaj.
NMR adatok: (DMSO), 1H NMR (500 MHz): 3.65 ppm (H-9 és H-10, 6), d, J=11.2 Hz; 3.26 ppm (H-l, 2), m (d), J=22.1 Hz, 2.555 ppm (H-3, 2), t, J=7.2 Hz; 1.45 ppm (H-4, 2), qui (tt), J=7.3 Hz; 1.32-1.15 ppm (H-5 és H-6, 4), m, (in: 1.26 ppm (H-6, 2), m és 1.20 ppm (H-5, 2), m); 0.85 ppm (H-7, 3), t, .1=7.2 Hz; 13C NMR (125.8 MHz): 202.23 ppm (C-2), d, J=5.9 Hz; 52.47 ppm (C-9 és C-10, 2), d, J=6.3 Hz; 43.04 ppm (C-3), d, J=1.4 Hz; 40.21 ppm (C-l), d, J=125.5 Hz, 30.50 ppm (C-5); 22.40 ppm (C-4); 21.82 ppm (C-6), 13.72 ppm (C-7); 3IP NMR (202.46 MHz): 23.52 ppm (P-8), m.
11.) [(lR,2R,3aS,9aS)-l-[(E)-3-hidroxiokt-l-enil]-5-metoxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-lH-ciklopenta[b]naft-2-il] 4-fenilbenzoát ( TREP-12) előállítása
Nitrogén atmoszférában 190 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 19 g TREP-ll-t (36,3 mmol), és lehűtjük az oldatot 0-5°C-ra. Hozzáadunk 36,3 ml (36,3 mmol) oxazaborolidin oldatot (IM-os toluolos oldat). Lehűtjük (-30)°C-ra és hozzácsepegtetünk 9,5 ml (99 mmol) borán-dimetilγ -szulfíd komplexet (-30)°C-on. A hőfokot tartva kevertetjük a reakcióelegyet. A reakció lejátszódása ft «I B után (-15) °C-ra melegítjük, és óvatosan hozzáadagolunk metanolt (erős habzás és melegedés). Beadagolás után kevertetjük 30 percet, majd hozzáadagolunk NaHSO4 oldatot 0-5°C-on. A kiváló kristályokat szűrjük, toluollal mossuk. A szűrletet 3 x 50 ml toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk. A szárítószer szűrése után bepároljuk.
Termelés: 18,2 g (95,8 %) világosbarna olaj.
NMR adatok: (CDC13), 1H NMR (500 MHz): 8.02 ppm (H-26 és H-26’, 2), m (d), J=8.4 Hz; 7.63-7.56 ppm (H-27, H-27’, H-30 és H-30’, 4), m, (in: 7.60 ppm (H-27 és H-27’, 2), m (d), J=8.3 Hz és 7.59 ppm (H-30 és H-30’, 2), m (d), J-7.1 Hz); 7.45 ppm (H-31 és H-31’, 2), m (t), J-7.4 Hz; 7.38 ppm (H-32, 1), m (t/tt), J=7.3 Hz; 7.15 ppm (H-22, 1), m (t), >7.8 Hz; 6.83-6.76 ppm (H-21 és H-23, 2), m (in: 6.79 ppm (H-21 és H-23, 2), m); 5.635 ppm (H-13, 1), dd, J=15.4 Hz és 7.6 Hz; 5.54 ppm (H-14, 1), m (dd), J=15.4 Hz és 6.4 Hz, 5.09 ppm (H-ll, 1), td, J=9.5 Hz és 6.1 Hz, 4.085 ppm (H-15, 1), m (q), J=6.4 Hz, 3.82 ppm (H-2, 3), m (s), 2.79-2.70 ppm (H-4a és H-7a, 2), m (in: 2.74 ppm (H-4a és H-7a, 2), m (dd), J~13.8 Hz és ~5.5 Hz); 2.665 ppm (H-4b, 1), m (dd), J=14.9 Hz és 5.2 Hz, 2.57-2.41 ppm (H-7b, H-9 és H-lOa, 3), m (in: 2.51 ppm (H-7, 1), m (dd), J=14.6 Hz és 4.6 Hz; 2.48 ppm (H-9, 1), m; 2.47 ppm (H-lOa, 1), m); 2.25-2.11 ppm (H-8 és H-12, 2), m, (in: 2.20 ppm (H-12, 1), m és 2.18 ppm (H-8, 1), m); 1.68 ppm (OH-15, 1), broad; 1.60-1.39 ppm (H-16, 2), m, (in: 1.51 ppm (H-16a, 1), m és 1.45 ppm (H-16b, 1), m); 1.38-1.18 ppm (H-lOb, H-17, H-18 és H-19, 7), m, (in: 1.31 ppm (H-lOb és H-17a, 2), m; 1.25 ppm (H-17b, H-18 és H-19, 5) m); 0.85 ppm (H-20, 3), m (t), J=6.8 Hz 13C NMR (125.8 MHz): 166.50 ppm (C-24), 156.90 ppm (C-3), 145.71 ppm (C-28), 140.18 ppm (C-29), 139.89 ppm (C-6), 135.69 ppm (C-13), 131.52 ppm (C-14), 130.18 ppm (C-26 és C-26’, 2), 129.26 ppm (C-25), 129.03 ppm (C-31 és C-31’, 2), 128.22 ppm (C-32), 127.38 ppm (C-30 és C-30’, 2), 127.10 ppm (C-27 és C-27’, 2), 126.55 ppm (C-5), 126.49 (C-22), 120.87 ppm (C-23), 108.58 ppm (C-21), 77.84 ppm (C-ll), 72.76 ppm (C-l5), 55.68 ppm (C-2), 53.53 ppm (C-12), 40.14 ppm (C-8), 37.66 ppm (C-10), 37.26 ppm (C-16), 33.00 ppm (C-9), 32.02 ppm (C-7), 31.86 ppm (C-18), 25.53 ppm (C-4), 25.12 ppm (C-17), 22.71 ppm (C-19), 14.14 ppm (C-20).
lm) (1 R,2R,3 aS,9aS)-1 - [(E, 3 S )-3 -hidroxiokt-1 -enil]-5-metoxi-2,3,3 a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciklopenta[b]naft-2-ol (TREP-13) előállítása
TREP-12
M=524.71 θ35^40θ4
K2CO3
MeOH
0H ÖH
TREP-13
M=344.50
C22H32O3
CM
CM ©
Feloldunk 17 g (32,4 mmol) TREP-12-t 170 ml metanolban és hozzáadunk 4,2 g (30,3 mmol)
KjCOj-ot és 40°C-on kevertetjük a reakció lejátszódásáig. A megfelelő konverzió elérése után lehűtjük a reakcióelegyet 0°C-ra, és részletekben foszforsav oldatot adunk hozzá. Az eközben kivált p-fenil-benzoil-metilészter (PPB-metilészter) kristályokat szűrjük és mossuk. A szűrletet beszűkítjük, vizet és toluolt adunk hozzá és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist toluollal extraháljuk, majd Na2SO4-on szárítjuk, a szárítószert szűrjük, a szürletet bepároljuk, és szilikagél oszlopon (hexámt-butil-metil-éter eleggyel) kromatografálva tisztítjuk A főfrakciót hexán és t-butil-metil-éter: hexán elegyéből kristályosítjuk. A kivált kristályokat szűrjük, mossuk és szárítjuk.
Termelés: 8 g (72 %) fehér kristály. Op: 75-77 °C.
NMR adatok: (CDC13), 1H NMR (500 MHz): 7.10 ppm (H-22, 1), t, J=7.8 Hz; 6.78-6.70 ppm (H-21 és H-23, 2), m (in: 6.75 ppm (H-21, 1), m (d), J=8.3 Hz és 6.73 ppm (H-23, 1), m (d), J=7.4 Hz); 5.52-5.42 ppm (H-13 és H-14, 2), m (in: 5.47 ppm (H-13 és H-14, 2), m); 4.04 ppm (H-15, 1), m, J=6.5 Hz és 3.2 Hz; 3.80 ppm (H-2, 3), s; 3.70 ppm (H-l l, 1), td, J= 10.1 Hz és 6.1 Hz; 2.70-2.46 ppm (H-4a, H-7a, H-7b, OH-11 és OH-15, 5), m (in: 2.66 ppm (H-4a, 1), m (dd), J=14.9 Hz és 6.2 Hz; 2.63 ppm (H-7a, 1), m (dd), J-14.9 Hz és ~6.1 Hz; 2.59 ppm (H-4b, 1), m (dd), J=14.7 Hz és 5.6 Hz; 2.57 ppm (OH-11 és OH-15, 2), m (broad)); 2.40-2.27 ppm (H-7b és H-9, 2), m (in: 2.37 ppm (H-7b, 1), m (dd), J=14.3 Hz és 5.4 Hz; 2.32 ppm (H-9, 1), m); 2.23-2.13 ppm (H-lOa, 1), m, (in: 2.19 ppm (H-lOa, 1), m (ddd), J=12.1 Hz, 7.4 Hz és 6.4 Hz); 2.02 ppm (H-8, 1), m (tt), J=10.9 Hz és 5.5 Hz; 1.71 ppm (H-12, 1), m; 1.57 ppm (H-16a, 1), m; 1.48 ppm (H-16b, 1), m; 1.43-1.23 ppm (H-17, H-18 és H-19, 6), m, (in: 1.37 ppm (H-17a, 1), m; 1.33 ppm (H-19, 2), m; 1.325 ppm (H-17b, 1), m; 1.32 ppm (H-18, 2), m); 1.08 ppm (H-lOb, 1) m(dt/q), J=11.7 Hz és 10.5 Hz; 0.91 ppm (H-20, 3), m (t), J=6.9 Hz; 13C NMR (125.8 MHz): 156.81 ppm (C-3), 140.33 ppm (C-6), 136.20 ppm (C-14), 133.38 ppm (C-13), 126.87 ppm (C-5), 126.38 (C-22), 120.77 ppm (C-23), 108.58 ppm (C-21), 75.87 ppm (C-l 1), 73.32 ppm (C-15), 56.94 ppm (C-12), 55.71 ppm (C-2), 40.61 ppm (C-8), 40.49 ppm (C-10), 37.29 ppm (C-l6), 32.73 ppm (C-9), 32.21 ppm (C-7), 31.85 ppm (C-l8), 25.54 ppm (C-4), 25.37 ppm (C-17), 22.78 ppm (C-19), 14.18 ppm (C-20).
In) (aS,l R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-2-hidroxi-5-metoxi-a-pentil-lH-benz[f]inden-1-propanol (TREP-14) előállítása
0H OH 0H ÖH
TREP-13 TREP-14
M=344.50 M=346.51
C22H32O3 C22H32O3
Feloldunk 77 ml metil-etil-keton és 154 ml etanol elegyében 7,7 g (22,3 mmol) TREP-13-t. A
H reakcióelegyet 0,77 g nátrium-nitrittel dezaktívált 10%-os csontszenes palládium katalizátorral 6 bar »
W ft ft
H £TSC£ST nyomáson hidrogénezzük. A reakció lejátszódása után a katalizátort szűrjük, etil-acetáttal mossuk, a szürletet vákuumban bepároljuk, hexán és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk.
Termelés: 6,4 g (83 %) fehér kristály. Op: 71-72 °C.
NMR adatok: (CDC13), 1H NMR (500 MHz): 7.09 ppm (H-22, 1), t, J=7.8 Hz; 6.78-6.71 ppm (H-21 és H-23, 2), m (in: 6.75 ppm (H-23, 1), m (d), J-7.4 Hz és 6.74 ppm (H-21, 1), m (d), J=8.1 Hz); 3.80 ppm (H-2, 3), s; 3.71 ppm (H-ll, 1), td, J=9.6 Hz és 6.1 Hz; 3.59 ppm (H-15, 1), m; 2.83-2.69 ppm (H-4a és H-7a, 2), m (in: 2.79 ppm (H-4a, 1), m (dd), J=14.7 Hz és 6.1 Hz; 2.74 ppm (H-7a, 1), m (dd), J=14.3 Hz és 6.2 Hz); 2.51-2.40 ppm (H-4b és H-7b, 2), m (in: 2.47 ppm (H-4b, 1), m (dd), J=14.8 Hz és 6.5 Hz; 2.44 ppm (H-7b, 1), m (dd)), J=14.4 Hz és 6.6 Hz); 2.40-2.19 ppm (H-9 és OH-ll/OH-15, 2), m (in: 2.31 ppm (OH-1 l/OH-15, 1), széles és 2.22 ppm (H-9, 1), m, J=10.2 Hz és ~7.0 Hz); 2.19-1.97 ppm (H-10aés OH-ll/OH-15, 2), m, (in: 2.155 ppm (H-lOa, 1), m (ddd), J=11.7 Hz, 7.4 Hz és 6.1 Hz és 2.08 ppm (OH-ll/OH-15, 1), széles); 1.92-1.74 ppm (H-8 és H-ll/H-15/vízr, 2), m, (in: 1.87 ppm (H-8, 1), m (tt), J=10.0 Hz és 6.4 Hz és 1.81 ppm (OH-ll/OH-15, 1), broad); 1.69-1.50 ppm (H-13 és H-14, 4), m (in: 1.62 ppm (H-13a és H-14a, 2) m; 1.57 ppm (H-13b, 1), m és 1.55 ppm (H-14b, 1), m); 1.50-1.38 ppm (H-16 és H-17a, 3), m (in: 1.47 ppm (H-16a, 1), m és 1.435 ppm (H-16b, 1), m és 1.43 ppm (H-17a, 1), m); 1.38-1.22 ppm (H-12, H-17b, H-18 és H-19, 6), m (in: 1.32 ppm (H-19, 2), m; 1.31 ppm (H-17b, 1), m; 1.30 ppm (H-12 és H-18, 3), m); 1.14 ppm (H-lOb, 1), m (dt), J=11.5 Hz és 10.1 Hz; 0.90 ppm (H-20, 3), m (t), J=6.9 Hz; 13C NMR (125.8 MHz): 156.64 ppm (C-3), 140.65 ppm (C-6), 127.09 ppm (C-5), 126.26 (C-22), 120.60 ppm (C-23), 108.51 ppm (C-21), 77.51 ppm (C-ll), 72.70 ppm (C-15), 55.72 ppm (C-2), 52.40 ppm (C-12), 41.54 ppm (C-10), 41.44 ppm (C-8), 37.58 ppm (C-16), 35.14 ppm (C-14), 33.82 ppm (C-7), 32.96 ppm (C-9), 32.05 ppm (C-l8), 28.77 ppm (C-13), 25.88 ppm (C-4), 25.52 ppm (C-l7), 22.78 ppm (C-19), 14.18 ppm (C-20).
lo) (lR,2R,3aS,9aS)- l-[(3S)-3-hidroxioktil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-lH-benz[f]inden- 2,5-diol (TREP-15) előállítása
Nitrogén atmoszférában 2,4 1 1-dodekántiolhoz adunk 400 g vízmentes alumínium-kloridot és lehűtjük 0-5°C-ra. Hozzáadjuk 200 g TREP-14 560 ml diklórmetánnal készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet kevertetés közben 4 1 vízre öntjük, és 664 ml 2M-os nátrium-hidrogén-szulfát oldatot adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. A maradékot hexánnal kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, hexán-etil-acetát elegyből átkristályosítjuk.
Termelés: 182 g (95%) fehér kristály. Op: 113-115 °C.
NMR adatok:(CDC13), 1H NMR (500 MHz): 6.99 ppm (H-22, 1), t, J=7.7 Hz; 6.73 ppm (H-23, 1), d, J=7.4 Hz; 6.65 ppm (H-21, 1), d, J=8.0 Hz; 4.95 ppm (OH-3, 1), s; 3.75 ppm (H-ll, 1), td, J=9.4
MlA ΪΜΉ LAO® rw TO ©Η on
Hz és 6.2 Hz; 3.62 ppm (H-15, 1), m; 2.78-2.675 ppm (H-4a és H-7a, 2), m (in: 2.735 ppm (H-7a, 1), m (dd), J=14.0 Hz és 7.0 Hz; 2.72 ppm (H-4a, 1), m (dd), J=14.6 Hz és 6.5 Hz); 2.51-2.42 ppm (H-4b és H-7b, 2), m (in: 2.47 ppm (H-4b, 1), m (dd), J=14.6 Hz és 6.3 Hz; 2.46 ppm (H-7b, 1), m (dd)), J= 14.2 Hz és 6.2 Hz); 2.28 ppm (H-9, 1), m, J=10.3 Hz, ~7.3 Hz és ~6.5 Hz; 2.175 ppm (H-lOa, 1), m (ddd/dt), J=12.0 Hz, 7.3 Hz és 6.4 Hz; 1.95-1.85 ppm (H-8, 1), m (in: 1.90 ppm (H-8, 1), m (tt), J=10.0 Hz és 6.2 Hz); 1.72-1.61 ppm (H-13a és H-14a, 2), m (in: 1.655 ppm (H-14a, 1), m és 1.65 ppm (H-14a, 1), m); 1.61-1.51 ppm (H-13b és H-14b, 2), m (in: 1.56 ppm (H-14b, 1), m és 1.55 ppm (H-l3b, 1), m); 1.51-1.385 ppm (H-16 és H-17a, 3), m (in: 1.48 ppm (H-16a, 1), m és 1.44 ppm (H-16b és H-17a, 2), m); 1.385-1.22 ppm (H-12, H-I7b, H-18 és H-19, 6), m (in: 1.32 ppm (H-19, 2), m; 1.31 ppm (H-17b, 1), m; 1.305 ppm (H-18, 2), m; 1.285 ppm (H-12, 1), m); 1.16 ppm (H-lOb, 1), dt, J=11.8 Hz és 10.2 Hz; 0.90 ppm (H-20, 3), m (t), J=6.9 Hz; 13C NMR (125.8 MHz): 152.65 ppm (C-3), 141.00 ppm (C-6), 126.39 (C-22), 124.60 ppm (C-5), 120.67 ppm (C-23), 113.15 ppm (C-21), 77.56 ppm (C-ll), 72.79 ppm (C-15), 52.30 ppm (C-12), 41.50 ppm (C-10), 41.41 ppm (C-8), 37.58 ppm (C-16), 35.09 ppm (C-14), 33.74 ppm (C-7), 33.00 ppm (C-9), 32.05 ppm (C-18), 28.78 ppm (C-13), 26.12 ppm (C-4), 25.52 ppm (C-17), 22.79 ppm (C-19), 14.20 ppm (C-20).
p.) 2-[[( 1 R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-2-hidroxi-1 -[(3 S)-3-h idroxiokti 1]-1H-benz[f]inden-5-il]oxi]-ecetsav-etilészter (TREP-16 )elöállítása
170 g (0,51 mól) TREP-15-öt feloldunk 3,4 I acetonban. Hozzáadunk 340 g (2,46 mól) vízmentes kálium-karbonátot, 89,6 g (0,536 mól) brómecetsav-etilésztert és kevertetjük a reakcióelegyet 30-35 °C-on. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékból a terméket TBMÉ (terc-butil-metil-éter)-hexán elegyből kristályosítjuk, szűrjük, mossuk, szárítjuk.
Termelés: 203 g (95%) fehér kristály. Op: 53-55 °C.
NMR adatok:
(CDC13, 1H NMR (500 MHz): 7.03 ppm (H-22, 1), t, J=7.8 Hz; 6.78 ppm (H-23, 1), d, J=7.4 Hz; 6.605 ppm (H-21, 1), d, J=8.2 Hz; 4.58 ppm (H-2, 2), s; 4.23 ppm (H-24, 2), q, J=7.1 Hz; 3.66 ppm (H-l 1, 1), td, J=9.6 Hz és 6.2 Hz; 3.55 ppm (H-15, 1), m; 2.87 ppm (H-4a, 1), dd, J=14.7 Hz és 6.1 Hz; 2.80-2.455 ppm (H-4b, H-7a, OH-11 és OH-15, 4), m (in: 2.72 ppm (H-7a, 1), dd, J=14.2 Hz és 6.2 Hz; 2.67 ppm (OH-11 és OH-15, 2), 2.50 ppm (H-4b, 1), dd, J=14.7 Hz és 6.7 Hz); 2.42 ppm (H-7b, 1), dd, J=14.2 Hz és 6.8 Hz; 2.25-2.07 ppm (H-9 és H-lOa, 2), m, (in: 2.20 ppm (H-9, 1), m, J= 10.2 Hz, -6.5-7.1 Hz; 2.125 ppm (H-lOa, 1), m (ddd/dt), J~12.0 Hz, ~7.2 Hz és ~6.2 Hz), 1.83 ppm (H-8, 1), m (tt), J=9.9 Hz és 6.6 Hz; 1.70-1.57 ppm (H-13aés H-14a, 2), m (in: 1.635 ppm (H-14a, 1), m és 1.625 ppm (H-14a, 1), m); 1.57-1.36 ppm (H-13b , H-14b, H-16 és H-17a, 5), m (in: 1.50 ppm (H-l4b, 1), m; 1.48 ppm (H-l3b, 1), m; 1.435 ppm (H-l6a, I), m; 1.415 ppm (H-l7a, 1), m, 1.40 ppm (Η-16b, 1), m); 1.36-1.19 ppm (Η-12, Η-17b, Η-18, Η-19 és H-25, 9), m (in: 1.295 ppm (Η-19, 2), m;
1.28 ppm (H-17b, 1), m; 1.275 ppm (H-18, 2), m; 1.27 ppm (H-25, 3), t, J=7.1 Hz; 1.24 ppm (H-12, 1), m); 1.14 ppm (H-lOb, 1), dt, J=11.6 Hz és 10.2 Hz; 0.88 ppm (H-20, 3), t, J=6.9 Hz; 13CNMR (125.8 MHz): 169.32 ppm (C-l), 154.94 ppm (C-3), 141.15 ppm (C-6), 127.92 (C-5), 126.11 ppm (C-22), 121.55 ppm (C-23), 109.76 ppm (C-21), 77.16 ppm (C-ll), 72.47 ppm (C-15), 66.12 ppm (C-2), 61.26 ppm (C-24), 52.31 ppm (C-12), 41.27 ppm (C-8), 41.25 ppm (C-10), 37.49 ppm (C-16), 35.06 ppm (C-14), 33.88 ppm (C-7), 32.80 ppm (C-9), 31.99 ppm (C-l 8), 28.63 ppm (C-13), 26.08 ppm (C-4), 25.47 ppm (C-17), 22.71 ppm (C-19), 14.22 (C-25), 14.13 ppm (C-20).
q.) 2-[[( 1 R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-2-hidroxi-1 -[(3 S)-3-h idroxiokti 1]-1H-
-benz[f]inden-5-il]oxi]- ecetsav (treprostinil) előállítása
180 g (0,43 mol) TREP-16-ot (etil-észter) feloldunk 650 ml tetrahidrofuránban. Nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten hozzáadunk 2,7 I 0,5 M-os nátrium-hidroxid oldatot és szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet desztillált metil-tercier-butil-éterrel mossuk, majd a lúgos vizes fázishoz metil-tercier-butil-étert adunk és IM-os nátrium-hidrogén-szulfát oldattal a pH-t <3-ra állítjuk. A savas vizes fázist metil-tercier-butil-éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, bepároljuk.
Termelés: 165g (98%) magától kristályosodó olaj.
NMR adatok (d6-DMSO), 1H NMR (400 MHz): 12.915 (COOH-1, 1), broad; 7.03 ppm (H-22, 1), t, J=7.8 Hz; 6.76 ppm (H-23, 1), d, J=7.4 Hz; 6.68 ppm (H-21, 1), d, J=8.2 Hz; 4.62 ppm (H-2, 2), s; 4.47 ppm (OH-11, 1), broad; 4.21 ppm (OH-15, 1), broad; 3.47 ppm (H-ll, 1), m (q), J—8.0 Hz; 3.35 ppm (H-15, 1), m, 2.80-2.60 ppm (H-4a és H-7a, 2), m (in: 2.725 ppm (H-4a, 1), dd, J=14.7 Hz és 6.2 Hz; 2.67 ppm (H-7a, 1), dd, J=14.2 Hz és 6.2 Hz); 2.48-2.34 ppm (H-4b és H-7b, 2), m (in: 2.49 ppm (H-4b, 1), dd, J=14.6 Hz és 6.6 Hz; 2.39 ppm (H-7b, I), dd, J= 14.2 Hz és 6.5 Hz); 2.11 ppm (H-9, 1), m(tq),J~10.1 Hz és ~6.7 Hz; 1.955 ppm (H-lOa, 1), m (ddd/dt), J= 12.1 Hz és 6.7 Hz; 1.76 ppm (H-8, 1), m (tt), J= 10.0 Hz és 6.2 Hz; 1.61 ppm (H-l3a, 1) m; 1.53-1.33 ppm (H-14, H-l6a és H-17a, 4), m (in: 1.46 ppm (H-14a, 1), m; 1.43 ppm (H-14b, 1), m; 1.38 ppm (H-17a, 1), m; 1.35 ppm (H-16a, 1), m); 1.33-1.15 ppm (H-13b, H-16b, H-17b, H-18 és H-19, 7), m (in: 1.32 ppm (H-13b, 1), m; 1.30 ppm (H-16b, 1), m; 1.275 ppm (H-19, 2), m; 1.26 ppm (H-l 7b, 1), m; 1.25 ppm (H-18, 2), m); 1.15-0.93 ppm (H-lOb és H-l3, 2), m (in: H-l.09 ppm (H-12, 1), m (tt), J=9.0 Hz és 6.1 Hz; 1.00 ppm (H-lOb, 1), m (ddd/dt), J=I1.7 Hz és 10.2 Hz); 0.87 ppm (H-20, 3), m (t), J=6.9 Hz; 13C NMR (100 MHz): 170.36 ppm (C-l), 154.63 ppm (C-3), 140.56 ppm (C-6), 126.75 ppm (C-5), 125.85 (C-22), 120.65 ppm (C-23), 109.37 ppm (C-21), 75.44 ppm (C-l 1), 70.13 ppm (C-15), 64,96 ppm (C-2), 51.49 ppm (C-12), 41.15 ppm (C-10), 40.48 ppm (C-8), 37.06 ppm (C-16), 35.03 ppm (C-14), 33.37 ppm (C-7), 32.42 ppm (C-9), 31.53 ppm (C-18), 28.36 ppm (C-13), 25.62 ppm (C-4), 24.96 ppm (C-17), 22.18 ppm (C-19), 13.96 ppm (C-20).
Is.) (lR,2R,3aS,9aS)-2-[2-Hidroxi-l-[3(S)-hidroxioktil]-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-lH-benz[f]inden-5-iloxi] ecetsav nátrium só (treprostinil nátrium só ) előállítása
Isi.) 150 g (0,384 mól) treprostinilt feloldunk 2 1 etanolban. 26,2 g (0,211 mól) nátrium-karbonát monohidrátot adunk az oldathoz, és szobahőmérsékleten, inert atmoszférában kevertetjük. Ha a szűrt minta pH-ja eléri a 7-9 értéket 5 pm pórusméretű szűrön szűrjük, a szürletet rotadeszten beszűkítjük kb. 225 g-ra. A sűrítményt oldjuk vízzel telített metil-tercier-butil-éterben és szobahőmérsékleten kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, mossuk, szobahőmérsékleten, vákuumban szárítjuk 20-50°C-on.
Termelés: 158g (100%), treprostinil nátrium monohidrát („A” forma) fehér kristály. Op: 95-99 °C.
s2.) 150 g (0,384 mól) treprostinilt feloldunk 2 1 etanolban. 35,5 g (0,422 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk az oldathoz, és szobahőmérsékleten, inert atmoszférában kevertetjük. Ha a szűrt minta pH-ja eléri a 7-8 értéket 5 pm pórusméretű szűrön szűrjük, a szürletet rotadeszten beszűkítjük kb. 225 g-ra. A sűrítményt oldjuk vízzel telített metil-tercier-butil-éterben és szobahön kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, mossuk, szobahőmérsékleten, vákuumban szárítjuk 20-50°C-on.
Termelés: 158g (100%), treprostinil nátrium monohidrát („A” forma) fehér kristály. Op: 95-99 °C.
s3.) 150 g (0,384 mól) treprostinilt feloldunk 2 1 etanolban. 21 g (0,39 mól) nátrium-metilátot adunk az oldathoz, és szobahőmérsékleten, inert atmoszférában kevertetjük oldódásig. Az oldatot 5 pm pórusméretű szűrön szűrjük, a szűrletet rotadeszten beszűkítjük kb. 225 g-ra. A sűrítményt oldjuk vízzel telített metil-tercier-butil-éterben és szobahőmérsékleten kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, mossuk, szobahőmérsékleten, vákuumban szárítjuk 20-50°C-on.
Termelés: 158g (100%), treprostinil nátrium monohidrát („A” forma) fehér kristály. Op: 95-99 °C.
Treprostinil nátrium monohidrát („A” forma) analitikai jellemzése:
Op: 95-99 °C
DSC peak: 94-99 °C
Tisztaság: 99,9 HPLC ter.%
15-epi-Treprostinil: 0,0 HPLC ter.%
Víztartalom: 4,3 %
Fajlagos optikai forgatás (c = 1 %, metanol 25 °C): + 41 0
Szulfáthamu: 16,8%
NMR adatok: (d6-DMSO), 1H NMR (500 MHz): 6.95 ppm (H-22, 1), t, J=7.8 Hz; 6.65 ppm (H-23, 1), d, J=7.4 Hz; 6.61 ppm (H-21, 1), d, J=8.2 Hz; 4.97-3.93 ppm (H-2, OH-11 és OH-15, 4), m (in: 4.54 ppm (OH-11, 1), broad; 4.32 ppm (OH-15, 1), broad; 4.13 ppm (H-2, 2), s); 3.47 ppm (Η-11, W to H
1), td, J=9.4 Hz és 6.2 Hz; 3.35 ppm (H-l5, 1), m (tt), J-7.0 Hz és 4.3 Hz; 2.75 ppm (H-4a, 1), dd, >14.5 Hz és 6.1 Hz; 2.65 ppm (H-7a, 1), dd, J=14.1 Hz és 6.1 Hz; 2.42-2.32 ppm (H-4b és H-7b, 2), m (in: 2.38 ppm (H-4b, 1), dd, J=14.5 Hz és 6.8 Hz; 2.355 ppm (H-7b, 1), dd, J=14.1 Hz és 6.9 Hz); 2.08 ppm (H-9, 1), m (tq), J~10.1 Hz és ~7.0 Hz; 1.96 ppm (H-lOa, 1), m (ddd/dt), J=12.1 Hz és 6.6 Hz; 1.73 ppm (H-8, 1), m (tt), J=9.8 Hz és 6.7 Hz; 1.61 ppm (H-13a, 1) m; 1.52-1.32 ppm (H-14, H-16a és H-17a, 4), m (in: 1.455 ppm (H-14a, 1), m; 1.42 ppm (H-14b, 1), m; 1.38 ppm (H-17a, 1), m; 1.34 ppm (H-16a, 1), m); 1.32-1.16 ppm (H-13b, H-16b, H-17b, H-18 és H-19, 7), m (in: 1.31 ppm (H-13b, 1), m; 1.285 ppm (H-16b, 1), m; 1.275 ppm (H-19, 2), m; 1.26 ppm (H-17b, 1), m; 1.25 ppm (H-18, 2), m); 1.11 ppm (H-12, 1), m (tt), J=9.0 Hz és 6.3 Hz, 1.02 ppm (H-lOb, 1), m (ddd/dt), J=11.3 Hz és 10.3 Hz); 0.865 ppm (H-20, 3), m (t), J=6.9 Hz; 13C NMR (125.8 MHz): 171.55 ppm (C-1), 155.89 ppm (C-3), 139.91 ppm (C-6), 126.38 ppm (C-5), 125.52 (C-22), 119.30 ppm (C-23), 109.74 ppm (C-21), 75.53 ppm (C-11), 70.14 ppm (C-15), 68,29 ppm (C-2), 51.58 ppm (C-12), 41.26 ppm (C-10), 40.63 ppm (C-8), 37.06 ppm (C-16), 35.07 ppm (C-14), 33.59 ppm (C-7), 32.55 ppm (C-9), 31.54 ppm (C-18), 28.40 ppm (C-13), 25.82 ppm (C-4), 24.97 ppm (C-17), 22.19 ppm (C-19), 13.98 ppm (C-20).
Treprostinil-nátrium só monohidrát („A” forma) DSC felvétele az 1. Ábrán látható. Treprostinil-nátrium só monohidrát („A” forma) XRPD felvétele a 2. Ábrán látható.
2.) Példa
2a.) 2-pent-4-inoxi-tetrahidropirán (MPKO-1) előállítása
PTSA
Toluol
MPKO-1 ^10^16¾
M: 168.24
4-Pentin-1-ol c5h8o
M: 84.12
3,4-DÍhidro-2H-pirán c5h8o
M: 84.12
32812
5,5 1 desztillált toluolban oldunk 552 g 4-pentin-l-ol-t, hozzáadunk 677 ml dihidropiránt és 19,5 g para-toluol-szulfonsav (PTSA) 120 ml tetrahidrofurános oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük.
A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet trietil-aminnal megbontjuk, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist bepároljuk. A nyersterméket tisztítás nélkül visszük tovább a következő reakciólépésbe.
Termelés: 1062 g (96%) színtelen olaj.
NMR adatok:
(CDC13), 1H NMR (500 MHz): 4.59 ppm (H-6, 1), dd, J=4.0 Hz és 3.1 Hz; 3.90-3.79 ppm (H-laés H-lOa, 2), m, (in: 3.86 ppm (H-lOa, 1), ddd, J=11.3 Hz, 8.2 Hz és 3.2 Hz; 3.82 ppm (H-la, 1), dt, J=9.8 Hz és 6.2 Hz); 3.54-3.44 ppm (H-lb és lOHb, 2), m, (in: 3.50 ppm (H-lOb, 1), m; 3.48 ppm (H-lb, 1), dt, J=9.8 Hz és 6.2 Hz); 2.31 ppm (H-3, 2), m (tdd), J=7.1 Hz, 2.5 Hz és 1.5 Hz; 1.94 ppm (H-5, 1), t, J=2.6 Hz; 1.87-1.765 ppm (H-2 és H-8a, 3), m (tt/qui), (in: 1.81 ppm (H-2, 2), qui/tt, J=6.6 Hz; 1.82 ppm (H-8a, 1), m); 1.70 ppm (H-7a, 1), m; 1.615-1.47 ppm (H-7a, H-8a, H-9, 4), m, (in: 1.58 ppm (H-7b, 1), m; 1.57 ppm (H-9a, 1), m, 1.525 ppm (H-9b, 1), m; 1.52 ppm (H-8b, 1), m); 13C NMR (125.8 MHz): 98.95 ppm (C-6), 84.13 ppm (C-4), 68.56 ppm (C-5), 65.93 ppm (C-l), 62.35 ppm (C-10), 30.81 ppm (C-7), 28.84 ppm (C-2), 25.61 ppm (C-9), 19.65 ppm (C-8), 15.48 ppm (C-3).
2b.) l-(2-allil-3-metoxi-fenil)-6-tetrahidropirán-2-iloxi-hex-2-in-l-ol (MPK-1) előállítása
iscee
8,5 1 vízmentes tetrahidrofuránban inert atmoszférában oldunk 1062 g MPKO-l-et. 60-65 °C-on lassan beadagolunk 1920 ml etil-magnézium-bromid oldatot (3M-os éteres oldat). A beadagolás után 45 percet kevertetjük a reakcióelegyet, majd lehűtjük és hozzáadjuk 927 g VPK-5 (2-alkil-3-metoxi-benzaldehid) 930 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakció lejátszódása után IM-os NaHSO4 oldattal megbontjuk a reakcióelegyet, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített szerves fázist 0,5M-os NaHCO3 oldattal és 15%-os NaCl oldattal mossuk, szárítjuk, majd beszűkítjük 2,4 kg-ra. A beszűkített nyersterméket tisztítás nélkül visszük tovább a következő reakciólépésbe.
Termelés: 100% (1812 g MPK-1), világosbarna olaj.
NMR adatok:
(CDC13), 1H NMR (500 MHz): 7.34 ppm (H-6, 1), dd, J=7.8 Hz és 0.7 Hz; 7.24 ppm (H-5, 1), m (t), J= 8.0 Hz, partly overlapped by the residual peak of the CDC13 solvent; 6.86 ppm (H-4, 1), d (dbroad), J= 8.0 Hz; 5.985 ppm (H-14, 1), ddt, J= 17.1 Hz, 10.2 Hz és 5.9 Hz; 5.62 ppm (H-7, 1), broad; 4.98 ppm (H-15a, 1), dq (ddt), J=10.1 Hz, 1.8 Hz és 1.6 Hz; 4.93 ppm (H-15b, 1), dq (ddt), J=17.1 Hz, 1.8 Hz és 1.7 Hz; 4.57 ppm (H-17, 1), m, J=2.5 Hz; 3.88-3.77 ppm (H-12a, H-16 és H-21a, 5), m, (in: 3.85 ppm (H-21a, 1), m; 3.82 ppm (H-16, 3), s; 3.81 ppm (H-12a, 1), dd, 15.9 Hz és 6.2 Hz); 3.625 ppm (H-13a, 1), ddt, J=15.7 Hz, 5.8 Hz és 1.6 Hz; 3.55 ppm (H-13b, 1), ddt, J=15.7 Hz, 5.9 Hz és 1.6 Hz; 3.505-3.43 ppm (H-12b és H-21b, 2), m, (in: 3.47 ppm (H-21b, 1), m; 3.46 ppm (H-12b, 1), m); 2.37 ppm (H-10, 2), td, J=7.1 Hz és 1.8 Hz; 2.30 ppm (OH-7, 1), broad; 1.87-1.75 ppm (H-l 1 és H-19a, 3), m, (in: 1.815 ppm (H-ll, 2), tt (qui), J=6.7 Hz; 1.81 ppm (H-19a, 1), m); 1.69 ppm (H-18a, 1), m; 1.62-1.45 ppm (H-18b, H-19b és H-20, 4), m, (in: 1.565 ppm (H-18b, 1), m; 1.56 ppm (H-20a, 1), m; 1.51 ppm (H-20b, 1), m; 1.505 ppm (H-19b, 1) m); 13C NMR (125.8 MHz): 157.74 ppm (C-3), 140.75 ppm (C-l), 137.20 ppm (C-14), 127.52 ppm (C-5), 125.94 pm (C-2),
119.32 ppm (C-6), 114.86 ppm (C-15), 110.74 ppm (C-4), 98.90 ppm (C-17); 86.66 ppm (C-9), 80.55 ppm (C-8), 66.03 ppm (C-12), 62.32 ppm (C-21), 62.23 ppm (C-7), 55.91 ppm (C-16); 30.77 ppm (C-18), 29.56 ppm (C-13), 28.82 ppm (C-ll), 25.57 ppm (C-20), 19.63 ppm (C-19), 15.93 ppm (C-10).
2c.) l-(2-allil-3-metoxi-fenil)-6-tetrahidropirán-2-iloxi-hex-2-in-l-on (MPK-2) előállítása
^21^28^4 ^21^26^4
M: 344.45 M: 342.44
1 etil-acetátba inert atmoszférában bemérünk 4 kg piridínium-klór-kromátot (PCC), hozzáadunk 1,7 kg vízmentes nátrium-acetátot és 15 percet kevertetjük a szuszpenziót szobahőmérsékleten, majd hozzáadjuk az előző lépésben előállított 2,4 kg MPK-1 oldatot. A reakció lejátszódása után diizopropil-étert és szilikagélt adunk a reakcióelegyhez. 15-20 perc kevertetés után szűrjük, a szilikagélt etil-acetáttal mossuk, a szűrletet bepároljuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon hexán: etil-acetát lépcsős gradiens eleggyel kromatografálva tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, beszűkítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, a szárítószert szűrjük a szűrletet bepároljuk.
Termelés: 1246 g (69%) világosbarna olaj.
NMR adatok:
(CDC13), 1H NMR (500 MHz): 7.73 ppm (H-6, 1), dd, J=7.8 Hz és 0.7 Hz; 7.29 ppm (H-5, 1), t, J= 8.0 Hz; 7.04 ppm (H-4, 1), d (dbroad), J= 8.0 Hz; 5.97 ppm (H-14, 1), ddt, J= 17.1 Hz, 10.1 Hz és 6.2 Hz; 4.985 ppm (H-15b, 1), dq (ddt), J=17.1 Hz és 1.7 Hz; 4.94 ppm (H-15a, 1), dq (ddt), J=10.1 Hz és 1.6 Hz; 4.60 ppm (H-ll, 1), m (dd), J=4.0 Hz és 2.9 Hz; 3.91-3.81 ppm (H-12a, H-16 és H-21a, 5), m, (in: 3.86 ppm (H-12a, 1), m, 3.855 ppm (H-21a, 1), m; 3.85 ppm (H-16, 3), s); 3.78 ppm (H-13, 2), dt, J=6.2 Hz és 1.5 Hz; 3.55-3.46 ppm (H-12b és H-21b, 2), m, (in: 3.51 ppm (H-12b, 1), m (dt), J=9.9 Hz és 6.0 Hz; 3.50 ppm (H-21b, 1), m); 2.585 ppm (H-10, 2), td, J=7.1 Hz és 1.4 Hz; 1.925 ppm (H-ll, 2), tt (qui), J=6.6 Hz; 1.82 ppm (H-19a, 1), m; 1.71 ppm (H-18a, 1), m; 1.64-1.46 ppm (H-18b, H-19b és H-20, 4), m, (in: 1.575 ppm (H-18b, 1), m; 1.57 ppm (H-20a, 1), m; 1.53 ppm (H-20b, 1), m; 1.52 ppm (H-19b, 1) m); 13C NMR (125.8 MHz): 180.21 ppm (C-7), 158.20 ppm (C-3), 137.53 ppm (C-l), 136.90 ppm (C-14), 130.04 pm (C-2), 126.85 ppm (C-5), 124.75 ppm (C-6), 115.01 ppm (C-4), 114.89 ppm (C-15), 99.05 ppm (C-17); 95.03 ppm (C-9), 81.97 ppm (C-8), 65.84 ppm (C-12), 62.46 ppm (C-21), 56.20 ppm (C-16); 30.78 ppm (C-18), 29.89 ppm (C-13), 28.23 ppm « (C-ll), 25.58 ppm (C-20), 19.68 ppm (C-19), 16.38 ppm (C-10).
O ró ró
2d.) G9-H2-allil-3-metoxi-fenil)-6-tetrahidropirán-2-iloxi-hex-2-in-l-oi (MPK-3) előállítása
C21H26O4 C21H28O4
M: 342.44 M: 344.45
6,3 I vízmentes tetrahidrofuránban inert atmoszférában oldunk I246 g MPK-2-t, lehűtjük az oldatot 0-5°C-ra, hozzáadjuk 5,73 I R-(+)-2-metil-CBS-oxazaborolidin IM-os toluolos oldatát, majd lehűtjük (-40)-(-35)°C-ra, és hozzáadunk 925 ml borán-dimetil-szulfid komplexet. A reakció lejátszódása után metanollal és 5%-os NH4CI-oldattal megbontjuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon hexán: etil-acetát eluens elegyekkel kromatografálva tisztítjuk.
Termelés: 1178 g (94%) világosbarna olaj.
NMR adatok:
(CDC13), 1H NMR (500 MHz): 7.35 ppm (H-6, 1), d, J=7.8 Hz, 7.24 ppm (H-5, 1), m (t), J= 8.0 Hz, 6.86 ppm (H-4, 1), d, J= 8.1 Hz; 5.99 ppm (H-14, 1), ddt, J= 17.1 Hz, 10.3 Hz és 5.7 Hz; 5.62 ppm (H-7, 1), t, J=1.8 Hz; 4.98 ppm (H-15a, 1), dq, J=10.1 Hz és 1.8 Hz; 4.94 ppm (H-15b, 1), dq, J=17.2 Hz és 1.7 Hz; 4.57 ppm (H-17, 1), m, J=2.4 Hz; 3.91-3.74 ppm (H-12a, H-16 és H-21a, 5), m, (in: 3.84 ppm (H-21a, I), m; 3.82 ppm (H-16, 3), s; 3.82 ppm (H-12a, 1), m); 3.63 ppm (H-13a, 1), ddt, J=15.6 Hz, 5.8 Hz és 1.7 Hz; 3.55 ppm (H-13b, 1), ddt, J=15.6 Hz, 5.8 Hz és 1.7 Hz; 3.51-3.41 ppm (H-12b és H-21b, 2), m, (in: 3.475 ppm (H-21b, 1), m; 3.47 ppm (H-12b, 1), m (dt), J=9.7 Hz és 6.1 Hz); 2.44-2.20 ppm (OH-7 és H-10, 3), m, (in: 2.37 ppm (H-10, 2), td, J=7.1 Hz és 1.6 Hz; 2.30 ppm (OH-7, 1), broad); 1.90-1.75 ppm (H-ll és H-19a, 3), m, (in; 1.815 ppm (H-l 1, 2), tt (qui), >6.7 Hz; 1.81 ppm (Η-19a, 1), m); 1.69 ppm (Η-18a, 1), m; 1.62-1.44 ppm (Η-18b, Η-19b és H-20, 4), m, (in: 1.57 ppm (H-18b, 1), m; 1.56 ppm (H-20a, 1), m; 1.515 ppm (H-20b, 1), m; 1.51 ppm (H-19b, 1) m); 13C NMR (125.8 MHz): 157.76 ppm (C-3), 140.77 ppm (C-l), 137.20 ppm (C-l4), 127.51 ppm (C-5), 125.96 pm (C-2), 119.33 ppm (C-6), 114.85 ppm (C-15), 110.75 ppm (C-4), 98.91 ppm (C-17); 86.66 ppm (C-9), 80.57 ppm (C-8), 66.03 ppm (C-12), 62.32 ppm (C-21), 62.24 ppm (C-7), 55.91 ppm (C-16); 30.77 ppm (C-18), 29.56 ppm (C-13), 28.83 ppm (C-l 1), 25.58 ppm (C-20), 19.63 ppm (C-l9), 15.93 ppm (C-10).
2e.) [(1 S)-l-(2-allil-3-metoxi-fenil)-6-tetrahidropirán-2-iloxi-hex-2-iynoxyi]-tert-butil-dimetil-szilán (MPK-4) előállítása ft ft
I» H
Imidazol
TBDMS-CI
C21H28O4
M: 344.45
Toluol
C27H42O4SÍ
M: 458.72
1 toluolban oldjuk az előző kémiai lépésben keletkezett MPK-3-at (elméleti mennyiség 1253 g), hozzáadunk 409 g imidazolt. Lehűtjük a reakcióelegyet 5-10 °C-ra, és hozzáadjuk 2,02 1 terc-butil-dimetil-klórszilán (TBDMS-C1) 50 % toluolos oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakció lejátszódása után vizet adunk a reakcióé Jegyhez, az oldhatatlan szennyezőket szűrjük, a szűrési maradékot toluollal mossuk. A szürlet fázisait elválasztjuk, a szerves fázist bepároljuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon, hexán: etil-acetát lépcsős gradiensű eluens eleggyel kromatografálva tisztítjuk.
Termelés: 1515 g (91 %) világosbarna olaj.
NMR. adatok:
(CDCI3), 1H NMR (500 MHz): 7.27 ppm (H-6, 1), m (d/dd), J=8.0 Hz és 1.0 Hz, 7.21 ppm (H-5, 1), t, J= 8.0 Hz; 6.81 ppm (H-4, 1), d(dd), J= 8.1 Hz és 0.7 Hz; 5.95 ppm (H-14, 1), dddd, J= 16.9 Hz, 10.3 Hz, 6.4 Hz és 5.4 Hz; 5.575 ppm (H-7, 1), t, J=1.7 Hz; 5.00-4.90 ppm (H-l5, 2), m, (in: 4.97 ppm (H-15a, 1), dq, J~10.2 Hz és 1.6 Hz; 4.94 ppm (H-15b, 1), dq, J~16.9 Hz és 1.8 Hz); 4.55 ppm (H-17, 1), m; 3.87-3.73 ppm (H-12a két diasztereomer, H-16 és H-21a, 5), m, (in: 3.83 ppm (H-21a, 1), m; 3.81 ppm (H-16, 3), s; 3.780 ppm és 3.778 ppm (H-12a, 1), dt, J=9.8 Hz és 6.3 Hz); 3.61 ppm (H-13a, 1), ddt, J=15.6 Hz, 5.2 Hz és 1.8 Hz; 3.55-3.38 ppm (H-12b, H-13b és H-21b, 3), m, (in: 3.505 ppm (H-13b, 1), m (dd), J=15.6 Hz és 6.4 Hz; 3.46 ppm (H-21b, 1), m; 3.42 ppm (H-12b, 1), dt, J=9.8 Hz és 6.3 Hz); 2.295 ppm (H-10, 2), m (td), J=7.2 Hz és 1.9 Hz; 1.86-1.73 ppm (H-l 1 és H-l9a, 3), m, (in: 1.805 ppm (H-19a, 1), m; 1.77 ppm (H-ll, 2), tt (qui), J=6.7 Hz); 1.68 ppm (H-18a, 1), m; 1.64-1.45 ppm (H-18b, H-19b és H-20, 4), m, (in: 1.56 ppm (H-20a, 1), m; 1.55 ppm (H-18b, 1), m; 1.51 ppm (H-20b, 1), m; 1.50 ppm (H-19b, 1) m); 0.91 ppm (H-24, H-25 és H-26, 9), m (s), 0.12 ppm (H-22/H-23, 3), s, 0.09 ppm (H-23/H-22, 3), s, 13C NMR (125.8 MHz): 157.47 ppm (C-3), 142.27 ppm (C-l), 136.71 ppm (C-14), 127.20 ppm (C-5), 124.75 pm (C-2), 118.64 ppm (C-6), 114.61 ppm (C-l5), 109.88 ppm (C-4), 98.95 ppm (C-l7); 85.12 ppm (C-9), 81.51 ppm és 81.50 ppm (C-8), 66.15 ppm és 66.13 ppm (C-12), 62.45 ppm (C-21), 62.30 ppm (C-7), 55.81 ppm (C-16); 30.79 ppm (C-18), 29.58 ppm (C-13), 28.86 ppm és 28.84 (C-l 1), 25.99 ppm (C-25, C-26 és C-27, 3), 25.60 ppm (C-20), 19.67 ppm (C-19), 18.45 ppm (C-24), 15.93 ppm (C-10), -4.36 ppm (C-22/C-23), -4.69 ppm (C-23/C-22).
2f.) (9R)-9-[tert-butil(dimetil)szilil]oxi-5-metoxi-l-(3-tetrahidropirán-2-iloxipropil)-3,3a,4,9-tetrahidrocicklopenta[b]naft-2-on (MPK-5) előállítása
MPK-4 MPK-5 »°<Si komplex c28h42o5sí M:45872 μ’48673
11,5 1 dimetoxi-etánban inert atmoszférában oldunk 1427 g MPK-4-et, hozzáadunk 1070 g dikobalt-oktakarbonilt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 2,5 órát, 60-70 °C-ra melegítjük és további 3 órát kevertetjük. A reakció lejátszódása után egész éjjel levegőt buborékoltatunk át a reakcióelegyen, majd leszűrjük, etil-acetáttal mossuk és bepároljuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon, hexán: diizopropil-éter eluens elegyekkel kromatografálva tisztítjuk.
Termelés: 1363 g (90 %) világosbarna olaj.
NMR adatok.
(CDC13), 1H NMR (500 MHz): 7.22 ppm (H-22, 1), t, J= 7.9 Hz; 6.96-6.87 ppm (H-23, 1), m (in: 6.93 ppm (H-23, 0.5) d, >7.7 Hz; 6.90 ppm (H-23, 0.5), d, >7.7 Hz); 6.78 ppm (H-21, 1), d, J= 8.1 Hz; 5.55 ppm (H-7, 0.5), s; 5.21 ppm (H-7, 0.5), s; 4.50 ppm (H-24, 0.5), m (dd), J=4.1 Hz és 2.9 Hz; 4.26 ppm (H-24, 0.5) , m (dd), >4.1 Hz és 2.9 Hz; 3.84-3.74 ppm (H-2, H-28, 3.5), m (in: 3.81 ppm (H-2, 3), s; 3.78 ppm (H-28, 0.5), m (ddd), J=11.3 Hz, 8.2 Hz és 3.2 Hz); 3.70 ppmn (H-28, 0.5), ddd, >11.3 Hz, 8.0 Hz és 3.2 Hz; 3.66-3.55 ppm (H-15a, 1), m (in: 3.63 ppm (H-15a, 0.5), dt, J=9.9 Hz és 5.3 Hz; 3.58 ppm (H-15a, 0.5), ddd, J=9.9 Hz, 7.4 Hz és 5.6 Hz); 3.55-3.47 ppm (H-4a, 1), m (in: 3.52 ppm (H-4a, 0.5), dd, >17.1 Hz és 7.4 Hz; 3.51 ppm (H-4a, 0.5), dd, >17.0 és 7.4 Hz); 3.43-3.27 ppm (H-9, H-15b, H-28b, 2.5), m (in: 3.38 ppm (H-28b, 1), m; 3.35 ppm (H-9, 1), m; 3.315 ppm (H-15b, 0.5), m(dt), J=9.9 Hz és 5.9 Hz); 3.06 ppm (H-l5b, 0.5), ddd, >9.5 Hz, 8.6 Hz és 4.8 Hz; 2.745-2.65 ppm (H-lOa, 1), m (in: 2.702 ppm (H-lOa, 0.5), dd, >18.8 Hz és 6.4 Hz; 2.700 ppm (H-lOa, 0.5), dd, >18.8 Hz és 6.4 Hz); 2.46-2.30 ppm (H-13, 2), m (in: 2.42 ppm (H-13a, 0.5), m; 2.40 ppm (H-13a, 0.5), m; 2.385 ppm (H-13b, 0.5), m; 2.34 ppm (H-13b, 0.5), m); 2.25-2.18 ppm (H-10b, 1), m (in: 2.212 ppm (H-lOb, 0.5), dd, >18.8 Hz és 1.3 Hz; 2.210 ppm (H-lOb, 0.5), dd, >18.8 Hz és 1.3 Hz); 2.175-2.07 ppm (H-4b, 1), m (in: 2.13 ppm (H-4b, 0.5), dd, >17.1 Hz és 8.9 Hz; 2.115 ppm (H-4b, 0.5), dd, >17.1 és 8.9 Hz); 1.875-1.72 ppm (H-14a és H-26, 2), m (in: 1.80 ppm (H-26, 1), m; 1.78 ppm (H-14a, 0.5), m; 1.75 ppm (H-14a, 0.5), m); 1.72-1.58 ppm (H-14b és H-25a, 2), m CM (in: 1.64 ppm (H-25a, 1), m; 1.63 ppm (H-14b, 1), m); 1.58-1.38 ppm (H-25b, H-26b és H-27, 4), m B fii (in: 1.53 ppm (H-25b, 1), m; 1.51 ppm (H-27b, 1) m; 1.48 ppm (H-26b, 1), m; 1.41 ppm (H-27b, 1), m); 0.82 ppm (H-32, H-33 és H-34, 9), s; 0.16-0.12 ppm (H-29/H-30, 3), m (s) (in: 0.143 ppm (H-29/H-30, 1.5), s; 0.135 ppm (H-29/H-30, 1.5), s); 0.10-0.055 ppm (H-30/H-29, 3), m (in: 0.082 ppm (H-30/H-29, 1.5), s, 0.077 ppm (H-30/H-29, 1.5), s, 13C NMR (125.8 MHz): 209.78 ppm (C-ll), 173.52 ppm és 173.25 ppm (C-8), 156.95 ppm és 156.92 ppm (C-3), 138.43 ppm és 138.36 ppm (C-6), 136.94 ppm és 136.64 ppm (C-12), 127.45 ppm és 127.39 ppm (C-22), 125.11 pm és 125.10 ppm (C-5), 122.25 ppm és 122.12 ppm (C-23), 109.32 ppm és 109.31 ppm (C-21), 98.82 ppm és 98.73 ppm (C-24), 66.64 ppm és 65.97 ppm (C-15), 65.34 ppm és 65.23 ppm (C-7), 62.36 ppm és 62.26 ppm (C-28), 55.45 ppm (C-2); 42.32 ppm és 42.29 ppm (C-10) , 33.76 ppm és 33.50 ppm (C-4), 32.33 ppm és 32.31 ppm (C-9), 30.87 ppm és 30.84 ppm (C-25), 28.56 ppm és 28.21 ppm (C-14), 25.77 ppm (C-32, C-33 és C-34, 3), 25.58 ppm (C-27), 19.80 ppm és 19.68 ppm (C-26), 18.21 ppm és 18.20 ppm (C-31), -4.01 ppm és -4.03 ppm (C-29/C-30), -4.15 ppm (C-30/C-29).
2g.) (9aS)-5-metoxi-l-(3-tetrahidropirán-2-iloxipropil)-l,3,3a,4,9,9a-hexahidrociklopenta[b]naft-2-on (MPK-6) előállítása
MPK-5 ^28^42^5^
M: 486.73
MPK-6 ^22^30^4
M: 358.48 rs
CN to to
H
5,5 1 etil-alkoholban oldunk 1363g ΜΡΚ-5-öt, hozzáadunk 60 g kálium-karbonátot és 480 g 10% Pd(C) katalizátort, majd alapos inertizálás után 6 bar hidrogén nyomáson kevertetjük a reakcióelegyet szobahőmérsékleten. A reakció lejátszódása után kiszűrjük a katalizátort, etil-alkohollal mossuk, bepároljuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon, hexán: etil-acetát eluens elegyekkel kromatografálva tisztítjuk.
Termelés: 703 g (70 %) világosbarna olaj.
NMR adatok:
(CDC13), 1H NMR (500 MHz): 7.10 ppm (H-22, 1), t, J=7.9 Hz, 6.74-6.64 ppm (H-21 és H-23, 2), m (in: 6.69 ppm (H-21, 1) d, J-8.4 Hz; 6.71 ppm (H-23, 1), d, J-8.3 Hz), 4.60 ppm (H-24, 1), m (dd), J=4.1 Hz és 3.0 Hz; 3.93-3.76 ppm (H-2, H-15a és H-28a, 5), m (in: 3.87 ppm (H-28a, 1), m; 3.82 ppm (H-2, 3), s; 3.805 ppm (H-15a, 1), m), 3.575-3.335 ppm (H-15b és H-28b, 2), m (in: 3.51 ppm (H-28b, 1), m; 3.44 ppm (H-15b, 1), m), 2.95 ppm (H-4a, 1), m (dd), J=18.3 Hz és 7.4 Hz, 2.80 ppm (H-4b, 1), d, J=18.2 Hz; 2.77-2.625 ppm (H-7a és H-9, 2), m (in: 2.74 ppm (H-7a, 0.5), m (dd), J=16.7 Hz és 5.9 Hz; 2.73 ppm (H-7a, 0.5), m (dd), J=16.7 Hz és 5.9 Hz; 2.68 ppm (H-9, 1), m), 2.56 ppm (H-8, 1), m (tt/qui), 1=5.9 Hz és 5.5 Hz, 2.50-2.37 ppm (H-lOa és H-12, 2), m (in: 2.44 ppm (H-10a, 1), dd, J=18.8 Hz és 8.2 Hz; 2.41 ppm (H-12, 1), m (ddd), J=5.5 Hz), 2.23 ppm (H-7b, 1), dd, 1=16.5 Hz és 11.7 Hz, 2.00-1.79 ppm (H-lOb, H-13a és H-26a, 3), m (in: 1.93 ppm (H-lOb, 1), dd, J=18.9 Hz és 12.1 Hz; 1.905 ppm (H-13a, 1), m; 1.84 ppm (H-26a, 1), m), 1.79-1.64 ppm (H-14 és H-25a, 3), m (in: 1.79 ppm (H-25a, 1), m; 1.76 ppm (H-14a, 1), m; 1.71 ppm (H-14b, 1), m), 1.64-1.39 ppm (H-13b, H-25b, H-26b és H-27, 5), m (in: 1.59 ppm (H-25b, 1), m; 1.57 ppm (H-27a, 1), m; 1.53 ppm (H-26b, 1), m; 1.52 ppm (H-27b, 1), m; 1.45 ppm (H-13b, 1), m), 13C NMR (125.8 MHz): 219.34 ppm (C-l 1), 157.72 ppm (C-3), 136.06 és 136.04 ppm (C-6) 126.29 ppm (C-22), 123.37 ppm (C-5), 121.19 ppm (C-23), 107.46 ppm (C-21), 99.09 ppm és 98.96 ppm (C-24), 67.57 ppm és 67.45 ppm (C-15), 62.48 ppm (C-28), 56.82 ppm (C-12), 55.34 ppm (C-2), 41.86 ppm (C-10), 35.51 ppm (C-8), 31.69 ppm (C-9), 30.90 ppm és 30.87 ppm (C-25), 28.32 ppm és 28.28 ppm (C-14), 26.65 ppm (C-7), 25.60 ppm (C-27), 24.55 ppm (C-4), 21.48 ppm és 21.43 ppm (C-13), 19.77 ppm (C-26).
2h.) (1 R,2R,9aS)-5-metoxi-1 -(3 -tetrahidropiráan-2-i loxyipropil)-2,3,3 a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciklopenta[b]naft-2-ol (MPK-7) előállítása
MPK-6 MPK-7
C22H30O4 C22H32O4
M: 358.48 M: 360.50 ft ft ft ft ft
1 etil-alkoholban oldunk 703g MPK-6-ot, lehűtjük a reakcióelegyet (-)15-(-)10°C-ra, hozzáadunk 42 g nátrium-borohidridet és kevertetjük a reakcióelegyet. A reakció lejátszódása után ecetsavval megbontjuk, az etil-alkoholt lepároljuk. Víz és etil-acetát hozzáadása után elválasztjuk a fázisokat és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist IM-os NaHCO3-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket tisztítás nélkül visszük tovább a következő reakciólépésbe.
Termelés: 636 g (90 %) világosbarna olaj.
NMR adatok:
(CDC13), 1H NMR (500 MHz): 7.125-7.04 ppm (H-22, 1), m (in: 7.09 ppm (H-22, 0.5), t, J=7.8 Hz; 7.08 ppm (H-22, 0.5), t, J=7.8 Hz); 6.79-6.71 ppm (H-21 és H-23, 2), m (in: 6.760 ppm (H-21, 0.5), m (d), J=7.6 Hz; 6.754 ppm (H-21, 0.5), m (d), J=7.6 Hz; 6.738 ppm (H-23, 0.5), m (d), J-8.3 Hz; 6.735 ppm (H-23, 0.5), m (d), J=7.8 Hz); 4.63-4.52 ppm (H-24, 1), m (in: 4.585 ppm (H-24, 0.5), m (dd), J=4.1 Hz és 3.1 Hz; 4.56 ppm (H-24, 0.5), m (dd), J=4.3 Hz és 2.9 Hz); 3.87 ppm (H-28a, 0.5), m (ddd); 3.84-3.67 ppm (H-2, H-ll, H-15a és H-28a, 5.5), m (in: 3.805 ppm (H-28a, 0.5), m; 3.80 ppm (H-2, 3), s; 3.795 ppm (H-15a, 0.5), m; 3.75 ppm (H-15a, 0.5), m; 3.715 ppm (H-ll, 1), td, J=9.8 Hz és 6.2 Hz); 3.54-3.46 ppm (H-28b, 1), m (in: 3.50 ppm (H-28b, 0.5), m; 3.48 ppm (H-28b, 0.5), m); 3.46-3.36 ppm (H-15b, 1), m (in: 3.43 ppm (H-15b, 0.5), dt, J=9.6 Hz és 6.2 Hz; 3.40 ppm (H-15b, 0.5), dt, J=9.6 Hz és 6.5 Hz); 2.82-2.70 ppm (H-4a és H-7a, 2), m (in: 2.775 ppm (H-4a, 1), dd, J=14.6 Hz és 6.1 Hz; 2.746 ppm (H-7a, 0.5), m (dd), J=14.1 Hz és 6.2; 2.741 ppm (H-7a, 0.5), m (dd), J=14.3 Hz és 6.2); 2.54-2.41 ppm (H-4b és H-7b, 2), m (in: 2.497 ppm (H-4b, 0.5), m (dd), J=14.7 Hz és 6.5 Hz; 2.492 ppm (H-4b, 0.5), m (dd), J=14.7 Hz és 6.4 Hz; 2.455 ppm (H-7b, 1), dd, J=14.3 Hz és 6.4 Hz); 2.30-2.04 ppm (H-9, H-10 és OH-11, 2.5), m (in: 2.249 ppm (H-9, 0.5), m (tt), J=10.3 Hz és 6.9 Hz; 2.214 ppm (H-9, 0.5), m (tt), J=10.0 Hz és 6.8 Hz; 2.16 ppm (H-lOa, 1), m (dt/ddd), J=12.0 Hz, 7.1 Hz és 6.3 Hz; 2.15 ppm (OH-11, 0.5), broad); 2.00 ppm (OH-11, 0.5), 1.93-1.64 ppm (H-8, H-14, H-25a és H-26a, 5), m (in: 1.88 ppm (H-8, 1), m (tt), J=10.0 Hz és 6.3 Hz; 1.82 ppm (H-26a, 0.5), m; 1.795 ppm (H-14a, 1), m; 1.79 ppm (H-26a, 0.5), m; 1.755 ppm (H-14b, 1), m; 1.695 ppm (H-25a, 1), m); 1.64-1.44 ppm (H-13, H25b, H-26b és H-27, 6), m (in: 1.58 ppm (H-13a, 1), m; 1.565 ppm (H-25b, 1), m; 1.56 ppm (H-13b, 1), m; 1.555 ppm (H-27a, 1), m; 1.53 ppm (H-26b, 0.5), m; 1.505 ppm (H-27b, 1), m; 1.50 ppm (H-26b, 0.5), m); 1.38-1.20 ppm (H-12, 1), m (in: 1.32 ppm (H-12, 0.5), m, J-9.2 Hz és 6.6 Hz; 1.29 ppm (H-12, 0.5), m; J-9.2 Hz és 6.6 Hz), 1.19-1.08 ppm (H-10, 1), m (in: 1.16 ppm (H-lOb, 0.5), m (ddd), J~10.0 Hz; 1.12 ppm (H-lOb, 0.5), m (ddd), J-10.0 Hz); 13C NMR (125.8 MHz): 156.23 ppm (C-3), 140.64 ppm és 140.55 ppm (C-6), 127.04 ppm és 127.02 ppm(C-5) 126.20 ppm (C-22), 120.58 ppm (C-23), 108.43 ppm és 108.41 ppm (C-21), 99.09 ppm és 99.07 ppm (C-24), 77.37 ppm (C-ll), 68.39 ppm és 68.36 ppm (C-15), 62.52 ppm és 62.42 ppm (C-28), 55.67 ppm (C-2), 51.96 ppm (C-12), 41.61 ppm és 41.41 ppm (C-8), 41.56 ppm és 41.53 ppm (C-10), 33.81 ppm és 33.76 ppm (C-7), 32.94 ppm (C-9), 30.81 ppm és 30.76 ppm (C-25), 29.90 ppm és 29.74 ppm (C-13), 27.73 ppm és 27.66 ppm (C-14), 25.83 ppm (C-4), 25.55 ppm és 25.52 ppm (C-27), 19.79 ppm és 19.69 ppm (C-26).
2i.) [(lR,2R,9aS)-5-metoxi-l-(3-tetrahidropirán-2-iloxyipropil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahyidro-lH
-ciklopenta[b]naft-2-il] 4-fenilbenzoát (MPK-8) előállítása
MPK-7 θ22^32θ4 M: 360.50
MPK-8
C35H40O5
M: 540.71
1,4 1 piridinben inert atmoszférában oldunk 636g MPK-7-et, hozzáadunk 508g p-fenil-benzoil
-kloridot, és 50-60 °C-on kevertetjük a reakcióelegyet. A reakció lejátszódása után vizet és metil39
-tercier-butiΙ-étert adunk a reakcióelegyhez. Elválasztjuk a fázisokat és a vizes fázist metil-tercier-butil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist NaHSO4-oldattal, K2CO3 oldattal majd vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket hexán: etil-acetát eluens eleggyel szilikagélen kromatográfálva tisztítjuk.
Termelés: 763 g (80 %) fehér kristály. Op: 140-143 °C.
NMR adatok:
(CDC13), 1H NMR (500 MHz): 8.06 ppm (H-31 és H-31’, 2), d, J=8.4 Hz; 7.66-7.58 ppm (H-32, H-32’, H-35 és H-35’, 4), m (in: 7.63 ppm (H-32 és H-32’, 2), m (d), J=8.5 Hz; 7.61 ppm (H-35 és H-35’, 2), m (d), J=7.3 Hz); 7.46 ppm (H-36 és H-36’, 2), m (t), J=7.5 Hz; 7.39 ppm (H-37, 1), m (t), J=7.4 Hz; 7.14 ppm (H-22, 1), t, J=7.8 Hz; 6.82 ppm (H-23, 1), m (d/dbroad), J=7.4 Hz; 6.77 ppm (H-21, 1), d, J=8.2 Hz; 5.03 ppm (H-ll, 1), td, J=8.4 Hz és 6.3 Hz; 4.565 ppm (H-24, 1), m; 3.895-3.79 ppm (H-2 és H-28a, 4), m (in: 3.85 ppm (H-28a, 1), m; 3.82 ppm (H-2, 3), s); 3.79-3.72 ppm (H-15a, 1), m (in: 3.758 ppm (H-15a, 0.5), dt, J=9.7 Hz és 6.6 Hz; 3.752 ppm (H-15a, 0.5), dt, J=9.7 Hz és 6.5 Hz); 3.48 ppm (H-28b, 1), m; 3.45-3.375 ppm (H-15b, 1), m (in: 3.416 ppm (H-15b, 0.5), dt, J=9.6 Hz és 6.6 Hz; 3.410 ppm (H-15b, 0.5), dt, J=9.6 Hz és 6.4 Hz); 2.95-2.81 ppm (H-4a és H-7a, 2), m (in: 2.91 ppm (H-4a, 1), dd, J=14.9 Hz és 6.2 Hz; 2.85 ppm (H-7a, 1), dd, J=14.5 Hz és 6.3); 2.635-2.34 ppm (H-4b, H-7b, H-9 és H-lOa, 4), m (in: 2.589 ppm (H-7b, 0.5), m (dd), J=14.4 Hz és 6.9 Hz; 2.587 ppm (H-7b, 0.5), m (dd), J=14.6 Hz és 7.0 Hz; 2.535 ppm (H-4b, 1), dd, J=14.9 Hz és 7.2 Hz; 2.48 ppm (H-lOa, 1), m (ddd), J=6.4 Hz; 2.40 ppm (H-9, 1), m, J-7.7 Hz); 2.03 ppm (H-8, 1), m (tt), J=9.1 Hz és 6.8 Hz; 1.88-1.45 ppm (H-12, H-13, H-14, H-25, H-26 és H-27, 11), m (in: 1.83 ppm (H-12, 1), m; 1.81 ppm (H-26a, 1), m; 1.77 ppm (H-14a, 1), m; 1.74 ppm (H-14b, 1), m; 1.69 ppm (H-25a, 1), m; 1.63 ppm (H-13a, 1), m; 1.60 ppm (H-13b, 1), m; 1.57 ppm (H-25b, 1), m; 1.55 ppm (H-27a, 1), m; 1.51 ppm (H-27b, 1), m; 1.50 ppm (H-26b, 1), m); 1.385 ppm (H-lOb, 1), dt, J=12.3 Hz és 8.7 Hz; 13C NMR (125.8 MHz): 166.44 ppm (C-29), 156.64 ppm (C-3), 145.64 ppm (C-33), 140.26 ppm (C-6); 140.21 ppm (C-34) ,130.20 ppm (C-31 és C-31’, 2), 129.44 ppm (C-30), 129.03 ppm (C-36 és C-36’, 2), 128.21 ppm (C-37), 127.39 ppm (C-35 és C-35’, 2), 127.12 ppm (C-32 és C-32’, 2), 126.83 ppm (C-5), 126.33 ppm (C-22), 120.58 ppm és 120.57 ppm (C-23) ,108.42 ppm (C-21), 99.02 ppm (C-24), 80.04 ppm és 80.00 ppm (C-11), 67.88 ppm és 67.84 ppm (C-15), 62.51 ppm és 62.49 ppm (C-28), 55.65 ppm (C-2), 49.58 ppm (C-12), 41.00 ppm és 40.99 ppm (C-8), 38.00 ppm (C-10), 33.85 ppm (C-9), 33.80 ppm (C-7), 30.89 ppm és 30.88 ppm (C-25), 29.61 ppm és 29.58 ppm (C-13), 27.91 ppm és 27.89 ppm (C-14), 25.92 ppm (C-4), 25.61 ppm (C-27), 19.81 ppm és 19.80 ppm (C-26).
2j.) [(lR,2R,9aS)-l-(3-hidroxipropil)-5-metoxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-lH-ciklopenta[b]naft-2-il] 4-fenilbenzoát (MPK-9) előállítása
1932812
Μ: 540.71 Μ: 456.59
1,2 1 tetrahidrofuránban oldunk 574g MPK-8-at, hozzáadunk 4,6L metanolt, majd óvatosan hozzáadagoljuk 145ml cc. HC1 és 145 ml víz elegyét. A reakció lejátszódása után IM-os NaHCO3 oldattal megbontjuk a reakcióelegyet, majd az oldószert lepároljuk. A maradék vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A bepárolt nyersterméket szilikagél kromatográfiával tisztítjuk.
Termelés: 376 g (78 %) színtelen olaj.
NMR adatok:
(CDC13), 1H NMR (500 MHz): 8.05 ppm (H-31 és H-31’, 2), d, J=8.4 Hz; 7.67-7.57 ppm (H-32, H-32’, H-35 és H-35’, 4), m (in: 7.63 ppm (H-32 és H-32’, 2), m (d), J=8.4 Hz; 7.605 ppm (H-35 és H-35’, 2), m (d), J=7.2 Hz); 7.46 ppm (H-36 és H-36’, 2), m (t), J=7.5 Hz; 7.39 ppm (H-37, 1), m (t), J=7.3 Hz; 7.14 ppm (H-22, 1), t, J=7.8 Hz; 6.81 ppm (H-23, 1), d, J=7.4 Hz; 6.78 ppm (H-21, 1), d, J=8.2 Hz; 5.05 ppm (H-ll, 1), td, J=8.3 Hz és 6.3 Hz; 3.82 ppm (H-2, 3), s, 3.66 ppm (H-15, 2), m; 2.94-2.80 ppm (H-4a és H-7a, 2), m (in: 2.90 ppm (H-4a, 1), dd, J=14.9 Hz és 6.1 Hz; 2.845 ppm (H-7a, 1), dd, J=14.5 Hz és 6.3); 2.63-2.50 ppm (H-4b és H-7b, 2), m (in: 2.58 ppm (H-7b, 1), dd, J=14.6 Hz és 6.8 Hz; 2.55 ppm (H-4b, 1), dd, J=15.0 Hz és 7.0 Hz); 2.50-2.35 ppm (H-9 és H-lOa, 2), m (in: 2.465 ppm (H-lOa, 1), m (ddd), J=12.3 Hz, 7.6 Hz és 6.3 Hz; 2.40 ppm (H-9, 1), m, J-7.6 Hz); 2.03 ppm (H-8, 1), m (tt), J=8.9 Hz és 6.9 Hz, 1.81 ppm (H-12, 1), m (tt), J=8.2 Hz és 6.7 Hz; 1.77-1.45 ppm (H-13 és H-14, 4), m (in: 1.73 ppm (H-14a, 1), m; 1.70 ppm (H-14b, 1), m; 1.625 ppm (H-13a, l),m; 1.60 ppm(H-13b, 1), m), 1.39 ppm (H-lOb, 1), dt, J=12.2 Hz és 8.6 Hz, 13C NMR (125.8 MHz): 166.50 ppm (C-29), 156.66 ppm (C-3), 145.72 ppm (C-33), 140.16 ppm (C-6 és C-34, 2); 130.20 ppm (C-31 és C-31’, 2), 129.33 ppm (C-30), 129.04 ppm (C-36 és C-36’, 2), 128.24 ppm (C-37), 127.39 ppm (C-35 és C-35’, 2), 127.16 ppm (C-32 és C-32’, 2), 126.78 ppm (C-5), 126.37 ppm (C-22), 120.58 ppm (C-23), 108.45 ppm (C-21), 79.86 ppm (C-ll), 63.29 ppm (C-15), 55.65 ppm (C-2), 49.36 ppm (C-12), 40.96 ppm (C-8), 37.98 ppm (C-10), 33.76 ppm (C-9), 33.69 ppm (C-7), 30.77 ppm (C-14), 28.98 ppm (C-13), 25.88 ppm (C-4).
2k.) [(1 R,2R,9aS)-5-metoxi-1 -(3 -oxopropil)-2,3,3 a,4,9,9a-hexahidro-1 H-ciklopenta[b]naft-2-yl] 4-fenilbenzoát (MPK-10) előállítása ft ft ft ft Η
Μ: 456.59 Μ: 454.57
140 ml oxalil-kloridot 4,2 1 diklórmetánban oldunk inert atmoszférában. Az oldatot (-)-60°C-ra hütjük, és hozzáadjuk 227 ml dimetil-szulfoxid 1130 ml diklórmetánnal készített oldatát. Kevertetés után hozzáadjuk 376g MPK-9 690ml diklórmetánnal készített oldatát és (-)-60°C-on kevertetjük a reakcióelegyet. A reakció lejátszódása után 830 ml trietil-amin hozzáadásával megbontjuk a reakcióelegyet, és a hűtést megszüntetve kevertetjük 1 órát, majd felmelegítjük 10°C-ra, 1 M-os NaHSO4 oldatot adunk hozzá, a vizes fázist diklórmetánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon, hexán: etil-acetát eluens eleggyel kromatografálva, majd toluol: hexán elegyből kristályosítva tisztítjuk.
Termelés: 374 g (100 %) fehér kristály. Op: 94-96 °C.
NMR adatok:
(CDC13), 1H NMR (500 MHz): 9.78 ppm (H-l5, 1), t, J=1.3 Hz; 8.05 ppm (H-31 és H-31’, 2), m (d), J=8.5 Hz; 7.68-7.57 ppm (H-32, H-32’, H-35 és H-35’, 4), m (in: 7.64 ppm (H-32 és H-32’, 2), m (d), J=8.5 Hz; 7.61 ppm (H-35 és H-35’, 2), m (d), J=7.0 Hz); 7.46 ppm (H-36 és H-36’, 2), m (t), J=7.6 Hz; 7.39 ppm (H-37, 1), m (t), J=7.4 Hz; 7.15 ppm (H-22, 1), t, J=7.8 Hz, 6.82 ppm (H-23, 1), d, J=7.4 Hz; 6.78 ppm (H-21, 1), d, J=8.2 Hz, 5.02 ppm (H-ll, 1), td, J=8.3 Hz és 6.3 Hz; 3.82 ppm (H-2, 3), s; 2.935-2.79 ppm (H-4a és H-7a, 2), m (in: 2.865 ppm (H-4a, 1), dd, J=14.9 Hz és 6.1 Hz; 2.835 ppm (H-7a, 1), dd, J=14.4 Hz és 6.3); 2.65-2.53 ppm (H-4b, H-7b és H-14, 4), m (in: 2.61 ppm (H-14, 2), ddd, J=7.6 Hz, 6.5 Hz és 1.1 Hz; 2.576 ppm (H-7b, 1), dd, J=14.5 Hz és 6.3 Hz; 2.568 ppm (H-4b, 1), dd, J=14.9 Hz és 6.5 Hz); 2.53-2.36 ppm (H-9 és Η-10β, 2), m (in: 2.485 ppm (Η-10β, 1), ddd, J=12.1 Hz, 7.6 Hz és 6.4 Hz; 2.42 ppm (H-9, 1), m); 2.075-1.89 ppm (H-8 és H-13a, 2), m (in: 2.02 ppm (H-8, 1), m, 1.94 ppm (H-13a, 1), m); 1.85-1.73 ppm (H-12 és H-13b, 2), m (in: 1.80 ppm (H-l4b, 1), m; 1.79 ppm (H-12, 1), m); 1.345 ppm (H-l0α, 1), dt, J=12.2 Hz és 8.8 Hz, 13C NMR (125.8 MHz): 202.22 ppm (C-15), 166.33 ppm (C-29), 156.71 ppm (C-3), 145.85 ppm (C-33), 140.11 ppm (C-34); 139.82 ppm (C-6), 130.20 ppm (C-31 és C-31’, 2), 129.11 ppm (C-30), 129.06 ppm (C-36 és C-36’, 2), 128.28 ppm (C-37), 127.40 ppm (C-35 és C-35’, 2), 127.21 ppm (C-32 és C-32’, 2), 126.60 ppm (C-5), 126.46 ppm (C-22), 120.66 ppm (C-23), 108.54 ppm (C-21), 79.48 ppm (C-l 1), 55.65 ppm (C-2), 48.70 ppm (C-12), 41.95 ppm (C-14), 40.79 ppm (C-8), 37.91 ppm (C-10), 33.53 ppm (C-9), 33.29 ppm (C-7), 25.73 ppm (C-4), 24.69 ppm (C-13).
211.) [(lR,2R,9aS)-l-[(3S)-3-hidroxioktil]-5-metoxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-lH-cikloH penta[b]naft-2-il] 4-fenilbenzoát (PPB-Trep-14) előállítása n ft ft Η ró Η W ró ró ró í|H
M: 454.57
dipentil-cink
CwH22Zn
M: 207.66
MIB, toluol
alkoholét komplex
alkoholét komplex
H+, H20 - C5H12, - Zn(0H)2
reagens felesleg dipentil-cink
Mr: 207.66
4,5 1 desztillált toluolhoz inert atmoszférában adunk 7,5g MIB* katalizátort majd 1800 ml dipentil-cinket és kevertetjük szobahőmérsékleten. 1 óra kevertetés után beadagoljuk 300g MPK-10 1,5 1 desztillált toluollal készített oldatát és szobahőmérsékleten addig kevertetjük, amíg a kapcsolás lejátszódik. A reakció végén a reakcióelegyet intenzív kevertetés és hűtés közben sósavoldatra öntjük, a cink sók teljes elbomlásáig kevertetjük, majd etil-acetáttal extraháljuk a terméket. A szerves fázist vízzel, telített sóoldattal mossuk és bepároljuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon toluol: metil-tercier-butil-éter lépcsős gradiensű eluens elegyekkel kromatografálva tisztítjuk.
Termelés: 300 g (86%) sárga olaj.
NMR adatok:
(CDC13), 1H NMR (500 MHz): 8.05 ppm (H-31 és H-31’, 2), m (d), J=8.3 Hz; 7.68-7.53 ppm (H-32, H-32’, H-35 és H-35’, 4), m (in: 7.63 ppm (H-32 és H-32’, 2), m (d), J=8.3 Hz; 7.605 ppm (H-35 és H-35’, 2), m (d), J=7.5 Hz), 7.46 ppm (H-36 és H-36’, 2), m (t), J=7.6 Hz, 7.39 ppm (H-37, 1), m (t), J=7.3 Hz, 7.14 ppm (H-22, 1), t, J=7.8 Hz, 6.82 ppm (H-23, 1), d, J=7.4 Hz; 6.78 ppm (H-21, 1), d, J=8.2 Hz, 5.05 ppm (H-ll, 1), td, J=8.2 Hz és 6.4 Hz, 3.82 ppm (H-2, 3), s, 3.61 ppm (H-15, 1), m; 2.955-2.80 ppm (H-4a és H-7a, 2), m (in: 2.905 ppm (H-4a, 1), dd, J=14.9 Hz és 6.1 Hz; 2.85 ppm (H-7a, 1), dd, J=14.5 Hz és 6.3), 2.66-2.51 ppm (H-4b és H-7b, 2), m (in: 2.585 ppm (H-7b, 1), dd, J=14.5 Hz és 6.8 Hz; 2.54 ppm (H-4b, 1), dd, J=15.1 Hz és 7.0 Hz), 2.51-2.35 ppm (H-9 és H-lOa, 2), m (in: 2.47 ppm (H-lOa, 1), ddd, J-12.3 Hz, 7.6 Hz és 6.4 Hz; 2.41 ppm (H-9, 1), m), 2.03 ppm (H-8, 1), m (tt), J=9.0 Hz és 6.8 Hz, 1.81 ppm (H-12, 1), m, 1.75-1.48 ppm(H-13 és H-14, 4), m (in: 1.675 ppm (H-13a, 1), m; 1.62 ppm (H-14a, 1), m; 1.59 ppm (H-13b, 1), m; 1.545 ppm (H-14b, 1), m); 1.48-1.33 ppm (H-lOb, H-16, H-17a és OH-15, 5), m (in: 1.43 ppm (H-16a, 1), m; 1.41 ppm (H-17a, 1), m; 1.40 ppm (H-16b, 1), m; 1.39 ppm (H-lOb, 1), m), 1.33-1.17 ppm (H-17b, H-18 és H-19, 5), m (in: 1.28 ppm (H-19, 2), m; 1.27 ppm (H-17b, 1), m; 1.26 ppm (H-18, 2), m), 0.86 ppm (H-20, 3), m (t), J=6.8 Hz, 13C NMR (125.8 MHz): 166.46 ppm (C-29), 156.67 ppm (C-3), 145.70 ppm (C-33), 140.21 ppm/140.14 ppm (C-6/C-34), 130.20 ppm (C-31 és C-31’, 2), 129.39 ppm (C-30), 129.04 ppm (C-36 és C-36’, 2), 128.24 ppm (C-37), 127.40 ppm (C-35 és C-35’, 2), 127.13 ppm (C-32 és C-32’, 2), 126.82 ppm (C-5), 126.36 ppm (C-22), 120.60 ppm (C-23), 108.45 ppm (C-21), 79.83 ppm (C-11), 73.13 ppm (C-15), 55.66 ppm (C-2), 49.41 ppm (C-12), 40.94 ppm (C-8), 38.03 ppm (C-10), 37.55 ppm (C-16), 35.11 ppm (C-14), 33.78 ppm (C-9), 33.67 ppm (C-7), 32.02 ppm (C-18), 28.53 ppm (C-13), 25.92 ppm (C-4), 25.43 ppm (C-17), 22.76 ppm (C-19), 14.16 ppm (C-20).
*MIB katalizátor: (2S)-3-exo-(morpholino)izobomeol, Mr: 239,35, C14H25NO2
HjC
Dipentil-cink előállítása
550g vazelinbe bemérünk 267g cink-réz ötvözetet (10% réz, 90% cink). Inert atmoszférában kb. 60°C-ra melegítjük az elegyet, ekkor elindítjuk a kevertetést, majd 160°C-ra melegítjük. Folyamatos forrás és intenzív hűtés közben beadagoljuk 188 ml
-pentil-jodid és 186 ml 1-pentil-bromid elegyét. Az adagolás befejezése után további 1 órát kevertetjük a reakcióelegyet höfoktartással, majd visszahűtjük kb. 60°C-ra és ledesztilláljuk a terméket 110-150 °C belső hőmérsékleten, 0,5-1,5 mbar vákuumban.
21.2) [(lR,2R,9aS)-l-[(3S)-3-hidroxioktil]-5-metoxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-lH-ciklopenta[b]naft-2-il] 4-fenilbenzoát (PPB-Trep-14) előállítása
Feloldunk 16 mL diklór-metánban 1,3 mL Ti(OiPr)4-et, lehűtjük (-)70 °C-ra és hozzáadunk 1,1 mL (2,2 mmol) pentil-magnézium-bromidot (2M oldat dietil-éterben).
Oldunk 4 mL diklórmetánban 100 mg (0,22 mmol) MPK-10-et, 10 mg (Λ)-(+)-1,1'-Βΐ(2-naftol)-t és 0,4 mL Ti(OiPr)4-et, lehűtjük 0/+5 °C-ra. Hozzáadjuk a fenti pentil-magnézium-bromidos reagens oldatot, kevertetjük 0/+5 °C-on. Ha lement a reakció hozzáadunk óvatosan 2 mL sósav-víz 1:1 elegyet, elválasztjuk a fázisokat, a szerves fázist mossuk 5 mL vízzel, szárítjuk, pl bepároljuk. A nyerstermékben a 15-epi-PPB-Trep-14 izomer mennyisége 0-20 %. A terméket szilikagélen hexán: etil-acetát eluenssel kromatográfálva tisztítjuk.
CM ©
H
Termelés: 90 mg (77%) PPB-Trep-14 sárga olaj.
2m.) (aS, 1 R,2R,3 aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-2-hidroxi-5-metoxi-a-pentil-1H-benz[f|inden-l-propanol (Trep-14) előállítása ft e# ft m #4
PPB-Trep-14
4. Kristályosítás
C35H42O4
M: 526.72
Trep-14
C22H34O3
M: 346.51
1 tetrahidrofuránban feloldunk 250g PPB-Trep-14-et, hozzáadunk 2,5 1 metanolt, 150 g kálium-karbonátot és 45 °C-on kevertetjük a reakcióelegyet. A reakció lejátszódása után a reakcióelegy pH-ját híg foszforsavval 2-4-es értékre állítjuk, a kivált kristályokat szűrjük, metanollal mossuk, a szürletet beszűkítjük. A beszűkített termék oldathoz etil-acetátot adunk, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk, bepároljuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon hexán: etil-acetát eluens elegyekkel kromatografáljuk, a bepárolt főfrakciót diizopropil-éter: hexán eleggyel kristályosítjuk.

Claims (9)

1. la képletű treprostinil-nátrium-monohidrát
la
2. Eljárás az la képletű treprostinil-nátrium-monohidrát előállítására, azzal jellemezve, hogy treprostinilt oldunk 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoholban, hozzáadunk egy nátrium kationt tartalmazó szervetlen vagy szerves bázist, a reakcióelegyet keverjük, sóképződés után az oldatot leszűrjük és koncentráljuk, majd vízzel telített metil-tercier-butil-étert adunk hozzá, és a treprostinil-nátriumsót kikristályosítjuk, leszűrjük és megszárítjuk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoholként etanolt alkalmazunk.
4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként nátrium-karbonát monohidrátot, nátrium-hidrogén-karbonátot vagy nátrium-metilátot alkalmazunk.
5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként kristályvizet tartalmazó nátrium-karbonátot alkalmazunk.
6. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakcióelegyet a sóképzés lejátszódásáig inert atmoszférában kevertetjük.
7. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kristályosítást 50°C - (- 40°C) hőmérsékleten végezzük.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kristályosítást szobahőmérsékleten végezzük.
9. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kristályokat 20-50°C hőmérsékleten 09 ,, , , , . ,
HU1900346A 2014-10-08 2014-10-08 Treprostinil-nátrium-monohidrát és eljárás ennek előállítására HU231184B1 (hu)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1900346A HU231184B1 (hu) 2014-10-08 2014-10-08 Treprostinil-nátrium-monohidrát és eljárás ennek előállítására

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1400475A HU231186B1 (hu) 2014-10-08 2014-10-08 Új eljárás treprostinil és sói előállítására
HU1900346A HU231184B1 (hu) 2014-10-08 2014-10-08 Treprostinil-nátrium-monohidrát és eljárás ennek előállítására

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP1900346A1 HUP1900346A1 (hu) 2016-04-28
HU231184B1 true HU231184B1 (hu) 2021-07-28

Family

ID=89991608

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU1400475A HU231186B1 (hu) 2014-10-08 2014-10-08 Új eljárás treprostinil és sói előállítására
HU1900346A HU231184B1 (hu) 2014-10-08 2014-10-08 Treprostinil-nátrium-monohidrát és eljárás ennek előállítására

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU1400475A HU231186B1 (hu) 2014-10-08 2014-10-08 Új eljárás treprostinil és sói előállítására

Country Status (14)

Country Link
US (3) US10322990B2 (hu)
EP (1) EP3204349A1 (hu)
JP (2) JP6820255B2 (hu)
KR (2) KR102651020B1 (hu)
CN (2) CN107001221B (hu)
AU (1) AU2015329740B2 (hu)
CA (1) CA2963844C (hu)
HU (2) HU231186B1 (hu)
IL (1) IL251613B (hu)
MX (1) MX384201B (hu)
RU (1) RU2709200C2 (hu)
SG (1) SG11201702790YA (hu)
TW (2) TWI761731B (hu)
WO (1) WO2016055819A1 (hu)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2805367T3 (es) 2013-01-11 2021-02-11 Corsair Pharma Inc Profármacos de treprostinil
US9505737B2 (en) 2013-01-11 2016-11-29 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivative compounds and methods of using same
US9643911B2 (en) 2015-06-17 2017-05-09 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof
US9394227B1 (en) 2015-06-17 2016-07-19 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof
WO2017130109A1 (en) 2016-01-27 2017-08-03 Emcure Pharmaceuticals Ltd, Process for preparation of prostacyclin derivatives
KR101830693B1 (ko) * 2016-04-28 2018-02-21 연성정밀화학(주) 트레프로스티닐의 제조방법 및 이를 위한 중간체
CN110678174A (zh) 2016-09-26 2020-01-10 联合治疗学有限公司 曲前列环素的前药
HU231296B1 (hu) * 2018-03-09 2022-09-28 Chinoin Zrt Eljárás treprostinil-dietanol-amin só B polimorf formájának előállítására
KR102084044B1 (ko) * 2018-12-24 2020-03-03 주식회사 세미부스터 인산용액 중의 실리콘 농도 분석방법
JP7365073B2 (ja) 2019-05-21 2023-10-19 ジァンスー フォアフロント ファーマシューティカル カンパニー，リミテッド トレプロスチニルナトリウムの新規な結晶形および製造方法
CN114616225A (zh) 2019-08-23 2022-06-10 联合治疗公司 曲前列环素前药
US10781160B1 (en) * 2019-10-04 2020-09-22 Chirogate International Inc. Hexadecyl Treprostinil crystals and methods for preparation thereof
US11339110B2 (en) * 2019-12-19 2022-05-24 Chirogate International Inc. Efficient crystallization process for preparing ultrapure Treprostinil and crystal prepared therefrom
EP4135707A1 (en) 2020-04-17 2023-02-22 United Therapeutics Corporation Treprostinil for use in the treatment of intersitial lung disease
US11793780B2 (en) 2020-06-09 2023-10-24 United Therapeutics Corporation Prodrugs of treprosiinil
US11447440B2 (en) * 2020-10-29 2022-09-20 Chirogate International Inc. Treprostinil monohydrate crystals and methods for preparation thereof
CN117062605A (zh) 2020-12-14 2023-11-14 联合治疗公司 使用曲前列环素前药治疗疾病的方法
KR20240012354A (ko) 2021-03-03 2024-01-29 유나이티드 쎄러퓨틱스 코포레이션 (e)-3,6-비스[4-(n-카보닐-2-프로페닐)아미도부틸]-2,5-디케토피페라진(fdkp)을 추가로 포함하는, 트레프로스티닐 및 이의 프로드러그의 건조 분말 조성물
KR20240141319A (ko) 2022-02-08 2024-09-26 유나이티드 쎄러퓨틱스 코포레이션 트레프로스티닐 일로프로스트 조합 치료 요법
EP4652151A1 (en) 2023-01-19 2025-11-26 United Therapeutics Corporation Treprostinil analogs
WO2025101824A1 (en) 2023-11-09 2025-05-15 United Therapeutics Corporation Syntheses of compounds useful for producing treprostinil

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1313670C (en) 1980-02-28 1993-02-16 Robert Charles Kelly Carbacyclin analogs
US4338457A (en) 1980-02-28 1982-07-06 The Upjohn Company Composition and process
US6441245B1 (en) 1997-10-24 2002-08-27 United Therapeutics Corporation Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives
ES2198760T3 (es) * 1997-10-24 2004-02-01 United Therapeutics Corporation Procedimiento para la sintesis estereoselectiva de derivados de prostaciclina.
DE69822665T2 (de) 1997-11-14 2005-02-17 United Therapeutics Corp. Verwendung von 9-desoxy-2',9-alpha-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-interphenylen)-13,14-dihydroprostaglandin-f1 zur behandlung von peripheren vaskulären erkrankungen
CN102697790A (zh) 2003-05-22 2012-10-03 联合治疗公司 化合物和释放前列环素类似物的方法
JP5038031B2 (ja) 2006-07-11 2012-10-03 キヤノン株式会社 放射線撮影装置、その駆動方法及び放射線撮影システム
CN101903324B (zh) * 2007-12-17 2013-07-03 联合治疗公司 一种制备Remodulin中的活性成分曲前列素的改良方法
US8350079B2 (en) * 2008-05-08 2013-01-08 United Therapeutics Corporation Treprostinil formulation
WO2009158010A1 (en) * 2008-06-27 2009-12-30 Concert Pharmaceuticals, Inc. Prostacyclin analogs
CN102040618B (zh) 2009-04-30 2013-09-04 上海天伟生物制药有限公司 一种PGF2a类似物的制备方法及其相关中间体
US8481782B2 (en) * 2010-06-03 2013-07-09 United Therapeutics Corporation Treprostinil production
CA2710726C (en) 2010-07-22 2016-02-23 Alphora Research Inc. Synthesis of treprostinil and intermediates useful therein
KR101306180B1 (ko) 2010-11-19 2013-09-10 시마 상요 코퍼레이션 리미티드 건조 감용 처리 장치
CA2726599C (en) * 2010-12-30 2017-07-25 Alphora Research Inc. Process for treprostinil salt preparation
EP2495235B1 (en) * 2011-03-04 2015-08-05 Newchem S.p.A. Process for the synthesis of prostaglandins and intermediates thereof
US8524939B2 (en) * 2011-08-24 2013-09-03 Chirogate International Inc. Intermediates for the synthesis of benzindene prostaglandins and preparations thereof
CN103193627B (zh) * 2012-01-10 2016-04-20 上海天伟生物制药有限公司 一种前列腺素类似物的晶型及其制备方法和用途
EP2674413B1 (en) * 2012-06-15 2017-06-07 SciPharm SàRL Process for the preparation of treprostinil and derivatives thereof
TWI634104B (zh) 2012-12-07 2018-09-01 凱曼化學有限公司 前列環素（ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ）類似物之合成方法
ES2805367T3 (es) * 2013-01-11 2021-02-11 Corsair Pharma Inc Profármacos de treprostinil
KR20150128903A (ko) * 2013-03-15 2015-11-18 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 트레프로스티닐의 염
EP3169660A1 (en) * 2014-07-16 2017-05-24 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivative compounds and methods of using same

Also Published As

Publication number Publication date
JP2017531661A (ja) 2017-10-26
TWI761299B (zh) 2022-04-21
US10322990B2 (en) 2019-06-18
AU2015329740A1 (en) 2017-05-25
KR102651020B1 (ko) 2024-03-26
US20190248725A1 (en) 2019-08-15
RU2017115930A3 (hu) 2019-04-30
TW201636320A (zh) 2016-10-16
KR20170065636A (ko) 2017-06-13
EP3204349A1 (en) 2017-08-16
CN107001221B (zh) 2021-05-25
JP6820255B2 (ja) 2021-01-27
IL251613B (en) 2020-08-31
JP6898401B2 (ja) 2021-07-07
US11724979B2 (en) 2023-08-15
CN113292419A (zh) 2021-08-24
KR102841902B1 (ko) 2025-08-06
HUP1900346A1 (hu) 2016-04-28
CA2963844A1 (en) 2016-04-14
MX384201B (es) 2025-03-14
SG11201702790YA (en) 2017-05-30
CA2963844C (en) 2023-09-26
US20210340093A1 (en) 2021-11-04
WO2016055819A1 (en) 2016-04-14
HUP1400475A2 (en) 2016-04-28
KR20240046264A (ko) 2024-04-08
US20170313643A1 (en) 2017-11-02
RU2709200C2 (ru) 2019-12-17
CN107001221A (zh) 2017-08-01
JP2020011973A (ja) 2020-01-23
HU231186B1 (hu) 2021-06-28
TW202012350A (zh) 2020-04-01
TWI761731B (zh) 2022-04-21
IL251613A0 (en) 2017-06-29
MX2017004672A (es) 2017-07-17
BR112017007270A2 (pt) 2017-12-26
RU2017115930A (ru) 2018-11-15
AU2015329740B2 (en) 2019-10-17
US11098001B2 (en) 2021-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU231184B1 (hu) Treprostinil-nátrium-monohidrát és eljárás ennek előállítására
Solé et al. Enantioselective Total Synthesis of Wieland‐Gumlich Aldehyde and (−)‐Strychnine
EP2997017A1 (en) 3-((2s,5s)-4-methylene-5-(3-oxopropyl)tetrahydrofuran-2-yl)propanol derivatives, their preparation and intermediates useful thereof
HU194858B (en) Process for producing dibenzo/b,d/pirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
Asaoka et al. Synthesis of (+)-α-curcumene,(+)-curcumone, and (-)-methyl citronellate starting from optically pure 5-trimethylsilyl-2-cyclohexenone
JP2008545671A (ja) テトラヒドロピラン−３−オン類からテトラヒドロピラン類を調製する方法
Vargas-Díaz et al. Synthesis of acyldodecaheterocycles derived from (1R)-(–)-myrtenal and evaluation as chiral auxiliaries
WO2014094511A1 (zh) 一种制备曲前列尼尔的中间体、其制备方法以及通过其制备曲前列尼尔的方法
BR112017007270B1 (pt) Compostos e mono-hidrato de sal sódico de treprostinila e processos para preparar os mesmos
JP4366013B2 (ja) ２位に置換基を有するビタミンｄ誘導体のａ環部分の合成中間体化合物
Darvesh et al. Synthetic studies towards bruceantin. Part 1. Establishment of the carbon network
JP2011136913A (ja) ２，３，５−三置換テトラヒドロピラン誘導体及びその製造方法
JP2011136914A (ja) ２，５−二置換テトラヒドロピラン誘導体の製造方法
JP3410492B2 (ja) ７−オクチン−１−エン誘導体およびその製造方法
Carruthers et al. Palladium-catalysed spirocyclisation of 3-acetoxy-1-(4-aminoalkyl) cyclohexenes
PL146525B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 1-cyclopentylobutyn-3-none-2
Prakesch et al. Synthesis and reactivity of Z and E functionalized allylic fluorides
JPH06321850A (ja) （２Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−メチル−６−置換アルケニルナフタレン誘導体
JP2004284984A (ja) トリシクロイリシノン中間体およびその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: EUROAPI HUNGARY LIMITED LIABILITY COMPANY, HU

Free format text: FORMER OWNER(S): CHINOIN GYOGYSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK GYARA ZRT., HU