HU231016B1 - Idelalisib új polimorf és szolvát formája - Google Patents
Idelalisib új polimorf és szolvát formája Download PDFInfo
- Publication number
- HU231016B1 HU231016B1 HU1500577A HUP1500577A HU231016B1 HU 231016 B1 HU231016 B1 HU 231016B1 HU 1500577 A HU1500577 A HU 1500577A HU P1500577 A HUP1500577 A HU P1500577A HU 231016 B1 HU231016 B1 HU 231016B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- idelalisib
- polymorph
- ray powder
- preparation
- base
- Prior art date
Links
- 229960003445 idelalisib Drugs 0.000 title claims description 18
- 239000012453 solvate Substances 0.000 title claims description 15
- YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2[C]3N=CN=C3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N 0.000 title claims 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 12
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 21
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 21
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 9
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- -1 9H-purin-6-ylamino Chemical group 0.000 description 8
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 3
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-Chloro-1H-purine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000012669 compression test Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- IAKOZHOLGAGEJT-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-2,2-bis(p-methoxyphenyl)-Ethane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C(Cl)(Cl)Cl)C1=CC=C(OC)C=C1 IAKOZHOLGAGEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229920002799 BoPET Polymers 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000005041 Mylar™ Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010192 crystallographic characterization Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000012362 drug development process Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000026267 regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Idelalisib új polimorf és szolvát formája
A találmány területe
Találmányunk az idelalisib nevű gyógyszerhatóanyag új polimorf formájára, ennek, előállítási eljárására, az új formát tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint mindezek gyógyászati alkalmazására vonatkozik.
A technika állása
A 3-ienil-5-fíuoro-2-[ 1 (5X9H-purin-6-ilamino)propil]kinazolin-4(37f)-on, nemzetközi szabadnevén idelalisib szerkezeti képlete az alábbi:
Az idelalisib egy foszfoinozitid-3-kináz (PI3K) enzim inhibitor. A foszfoinozitid-3-kináz enzimek számos sejtfonkeió szabályozásában vesznek részt (növekedés-szabályozás, metabolizmus, transzláció iniciálás). Az idelalisibet a leukémia különböző formáinak gyógyítására törzskönyvezték.
Az idelalisib előállítását elsőként a WO 2005113556 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertették. Az oszlopkromatográfiás tisztítás után nyert szilárd anyagot etanolban oldották, majd az oldatot bepárolták. Az így kapott halványsárga szilárd anyag összetétele az elemanalízis alapján idelalisib · EtOH 0,4 H2O. A szilárd fázis krisztallográfiai jellemzésére szolgáló analitikai eredményeket a feltalálók nem ismertetnek.
A WO 2013134288 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés az idelalisib hét formáját (Form I, II, III, IV, V, VI és V.I1), előállításukat és gyógyszerkészítmény előállítására történő és orvosi alkalmazásukat ismerteti. Mindegyik módosulatnak közölték a jellemző röntgen-
SZTNH-1004 40243 ponti ffinkciós felvételét (a Form I, IL III, IV, V formák esetében az elemi cella paramétereket is megadták), az egyes kristályíörmákat termoanalitikai módszerekkel (TG, DSC) is vizsgálták. A Fönn I és a Form II oldoszennent.es kristályfonna, a további kristályfonnák mindegyike az idelalisib bázis valamilyen szolvátja. A Form I polimorfot metanol-vizes elegyböl kristályosítják, az elegy hőmérsékletének pontosan meghatározott szabályozásával. A Form II polimorfot a Form I polimorf őrlésével, adott esetben ehhez kapcsolódó oldószeres szuszpendálásával vagy a Form I polimorf kompressziójával nyerik. Tehát a Form I polimorf egyes készítményfejlesztési műveletek (pl. tablettázás) során az általánosan alkalmazott körülmények között részben Form 11 módosulattá alakulhat. A két forma együttes jelenléte a gyógyszerkészítményben - az elvégzett gyógyszertechnológiai műveletek sajátosságait tekintve várhatóan változó arányban - mindenképpen technológiai és minőségellenőrzési nehézséget jelent.
A WO 2015014315 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés az idelalisib tíz formáját ismerteti, melyek közül négy oldószermentes kristályforma, a többi valamilyen szolvát. Az oldószermentes kristályformák közül kettő megegyezik a WO 2013134288 számú szabadalmi bejelentésben ismertetett Form I és Form II polimorffal. A két további forma (Form IV és Form Vili) egyik legfontosabb előnyeként csekély higroszkopieitásukat említik: Form IV esetében 0,3 %, míg a Fönn Vili módosulatnál 0,84 % a környezet nedvességtartalmából megkötött víz mennyisége a 20-80 % relatív páratartalom tartományban.
A WO 2015092810 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés az idelalisib amorf formáját ismerteti. A számos kristályos forma ismeretében nyilvánvaló, hogy az amorf fonna előállítása csak különleges, szigorúan kontrollált körülmények között lehetséges. További hátránya az amorf fonnának ilyen esetekben, hogy tárolás során átalakulhat a termodinamikailag stabilisabb kristályos módosulatok valamelyikévé. A szabadalmi bejelentésben leírt példák szerint az amorf formát kizárólag porlasztva száritásos technológiával, vagy idelalisib oldatnak gyógyszersegédanyag (polivinilpirrolídon, hídroxipropilmetil-cellulóz) jelenlétében történt bepárlásával nyerték.
A találmány rövid ismertetése
A gyógyszerhatóanyagok szilárd halmazállapotú formájának jellemzői alapvetően befolyásolják a belőlük előállított gyógyszerkészítmények olyan meghatározó tulajdonságait.
mint a biohasznosulást befolyásoló kioldódás, a stabilitás, továbbá meghatározzák az alkalmazható gyógyszertechnológiai eljárások körét is. Ezért a gyógyszerhatóanyagok szilárd halmazállapotú formáinak (polimorfok, sók, szol válók, komplexek) előállítása és tulajdonságaik vizsgálata a gyógyszerfejlesztés folyamatának elengedhetetlen része.
Találmányunk célkitűzése, hogy az ismert eljárások hátrányait kiküszöbölve, ipari méretekben is egyszerűen és gazdaságosan megvalósítható eljárást dolgozzunk ki az idelalísib hatóanyag olyan új polimorfjának előállítására, amely a gyógyszertechnológiai műveletek során (aprítás, granulálás, tablettázás), valamint, gyógyszerkészítmények fejlesztésekor megkövetelt stabilitási vizsgálatokban egységes polimorf formáját megőrzi.
Ábrák
1. ábra: Az idelalísib bázis Fönn E módosulat röntgen-pordiffraktogramja
2. ábra. Préselés hatása az idelalísib bázis Form E módosulat kristályszerkezetére. A felső görbe mutatja a nagynyomású préseléssel előállított idelalísib Form E pasztilla mintáról felvett röntgenpcrdiffraktogram, míg az alsó görbe a préselés nélküli minta röntgen-pordiffraktogrammját ábrázolja,
3. ábra. Préselés hatása az idelalísib bázis Form I módosulat kristályszerkezetére. A felső görbe: idelalísib Fönn II röntgen-pordiffraktogrammja. Az alsó görbe: idelalísib Form I röntgenpordiffraktogrammja. A középső görbe mutatja a nyomásnak kitett idelalísib Form I röntgenpordiífraktogrammj át.
4. ábra. A WO 2013134288 számú szabadalmi bejelentés szerinti Fönn 1 és Form II, valamint a Form E idelalísib bázis módosulatok vízszorpeiós izotermái 25 °C-on. Az ábra a százalékos egyensúlyi nedvességtartalmat mutatja a relatív páratartalom függvényében.
5. ábra. Az idelalísib bázis aeetonitril szolvát (Form E-S) röntgen-pordiffraktogramja
A találmány részletes ismertetése
Találmányunk tárgya közelebbről az idelalísib bázis kristályos Form E módosulata, melynek jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsai a következők: 20 (4-.0,2° 20): 11,56; 12,80; 14,96; 20,85. Közelebbről az alábbi röntgen-pordiffrakciós csúcsokkal jellemezhetjük: 20 (±0,2° 20): 11,56; 12,80; 14,96; 15,70; 18,24; 19,34; 20,25; 20,85; 22,73; 23,91; 32,42. Még közelebbről az alábbi röntgen-pordiffrakeiós csúcsokkal jellemezhetjük: 20 (±0,2° 20); 11,56; 11,73; 12,80; 13,71; 14,96; 15,55; 15,70; 17,57; 18,24; 19,34; 20,25; 20,47; 20,85; 22,18; 22,52; 22,73; 23,26; 23,62; 23,91; 24,16; 24,41; 24,86; 25,54; 25,85; 26,35; 27,04; 27,24; 27,40: 30,63; 30,86; 31,44; 31,71; 32,01; 32,42; 32,81; 33,67. A Form E módosulat jellemző röntgen-pordiffraktogramja az 1. ábrán látható, az 1 % vagy annál nagyobb intenzitású jeleket pedig az 1. táblázatban foglaltuk Össze,
7, táblázat. Az idelalisih bázis Form E módosulatának röntgen-pordiffrakeiós adatai (relatív intenzitások > 1%)
| Csúcs 1 20 (°) | d (Á) | Relatív intenzitás (%) j | |
| | i | | 11,56 | 7,65 | 11 1 |
| i 2 1 | 11,73 | 7,54 | 3 1 |
| | 3 | | 12,80 | 6,91 | 24 | |
| 1 4 | 13,71 | 6,45 | 2 I |
| i 5 I | 14,96 | 5,92 | 11 i |
| I ο 1 | 15,55 | 5,69 | 4 |
| : γ · | 15,70 | 5,64 | 22 | |
| i 8 1 | 17,57 | 5,04 | 4 1 |
| i 9 | | 18,24 | 4,86 | 10 1 |
| i i | 10 | | 19,34 | 4,59 | 7 1 |
| 1 11 | 20,25 | 4,38 | 19 1 |
| 12 | 20,47 | 4,34 | 2 ί |
| 1 13 | 20,85 | 4,26 | wo | |
| | 14 | 22,18 | 4,00 | 4 ! |
| 1 15 22,52 | 3,94 | 2 ! | |
| í 16 | 22,73 | 3,91 | 12 i |
| 17 | 23,26 | 3,82 | |
| 1 18 | 23,62 | 3,76 | 1 | |
| 19 | 23,91 | 3,72 | 17 j |
| I 20 | 24,16 | 3,68 | 5 |
| 1 21 | 24,41 | 3,64 | 1 1 |
| 1 22 | 24,86 | 3,58 | 4 i |
| 1 23 | 25,54 | 3,49 | 6 1 |
| 1 24 | 25,85 | 3,44 | 11 1 |
| | 25 | 26,35 | 3,38 | 8 1 |
A találmányunk szerinti új idelalisib bázis módosulat (Form E) kristályszerkezetének mechanikai behatásokkal szembeni ellenálló-képességét préseléses vizsgálatokkal tanulmányoztok. A beállított nyomás értéke (kb. 50 MPa) összemérhető a tablettázáskor szokásosan alkalmazott nyomásértékekkel. Az idelalisib bázis Form E módosulatának nagynyomású préselésével előállított pasztilla mintáról felvett röntgen-pordiffraktogramot a 2. ábrán mutatjuk be. A difiraktogram láthatóan megegyezik a kiindulási (préselés előtti) mintáéval, tehát a préselés nem eredményezett szilárdfázisú átalakulást a mintában.
Hasonló kísérletet végeztünk el a WO 2013134288 számú szabadalmi bejelentés szerinti idelalisib Form I módosulattal, az eredmények a 3. ábrán láthatók. Ebben az esetben a kapott pasztillához tartozó diffraktogramon - a hivatkozott bejelentésben foglaltaknak megfelelően megjelentek az idelalisib bázis Form II módosulatára jellemző diffrakciós csúcsok (nyilakkal jelölve a 3. ábrán), tehát a minta részben átalakult, nem egységes krístályszerkezetü. Az idelalisib bázis Fönn I módosulata ezek alapján kevésbé ellenálló a mechanikai behatásokkal szemben, a minta nagynyomású préselés hatására szilárdfázisú átalakulást szenvedett. A Form I módosulatnál tapasztalt jelenség hátrányos, mivel készímiény-formulálás során (pl. tablettázáskor) a hatóanyagot ebbe a nagyságrendbe eső préserő érheti, melynek hatására a készítményben lévő hatóanyag nem lesz egységes krístályszerkezetü.
Az idelalisib bázis Form E módosulatának 25 °C-on felveti vizszorpciós izotermáját a 4. ábrán mutatjuk be. Jól látható, hogy az anyag nem mutat higroszkópos tulajdonságot: a 0-85 % relatív páratartalom tartományban a maximális vízfelvétel 0,15 % alatti. A mérési eredmények tanúsága szerint az idelalisib bázis Form E módosulatának higroszkopicitása a vizsgált tartományban kisebb, mint a WO 2013134288 számú szabadalmi bejelentés szerinti Fönn I és Fönn II módosulatoké, illetve a megadott adatok alapján a WO 2015014315 számú szabadalmi bejelentésben bemutatott két új, oldószermentes formáétól (Form IV és Form Vili) is előnyösen elmarad. A Form E esetében tapasztalt alacsonyabb higroszkopicitás a stabilitás és a készitmény-förmulálás szempontjából is előnyös.
A találmány tárgya továbbá eljárás 3-feníl-5-fluoro-2-[I(S)-(9/f-purin-6ílammo)propil]kinazolin-4(3/7)-on (idelalisib) Form E módosulat előállítására, oly módon, hogy 3-feniI-5-fluoro-2-[l(5)-(9/Z-purin-6-ilamino)propiljkinazolin-4(37/)-on-t acetonitrilben oldunk, az oldatot kevertetjük, a kevertetés során kivált kristályos anyagot szűrjük, majd az így nyert 3-fenil-5-fluoro-2-[l (5)-(9I:/-purín-6-ilamino)propil]kínazohn-4(3//)-on Form E-S acetonitril szoivátot szárítjuk.
A Form E-S acetonitril szolvát jellemző röntgen-pordifírakeiós csúcsai a következők: 20 (±0.2° 20): 6,81; 7,94; 8,65; 12,47; 20,99. Közelebbről az alábbi röntgen-pordifírakeiós csúcsokkal jellemezhetjük: 20 (±0,2° 20): 6,81; 7,94; 8,65; 11,99; 12,47: 13,13; 15,17; 20,99; 25,09; 29,02. Még közelebbről az alábbi röntgen-pordifírakeiós csúcsokkal jellemezhetjük: 20 (±0,2G 20): 6,81; 7,94; 8,65; 11,99; 12,47; 13,13; 13,57; 15,17; 15,93; 17,02; 17,20; 17,85; 18,46; 19,07; 19,23; 19,45; 20,27; 20,99; 21,92; 22,11; 22,45; 22,74; 23,07; 23,49; 24,04; 24,25; 25,09; 25,79; 26,37; 27,00; 27,44; 27,68; 28,10; 28,58; 29,02; 29,44; 29,86; 30,29; 30,56; 31,14; 32,04; 32,45; 32,71; 33,11; 34,03; 34,65. Ennek jellemző röntgenpordiffraktogramja az 5. ábrán látható, a 2 % vagy annál nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 2. táblázatban foglaltuk össze.
2. táblázat Az idehilisib bázis acetonitril szolvátjának (Form E-S) röntgen-pordiffrakciós adatai (relatív intenzitások > 2%)
| Γ ......................... 1 Csúcs | 20 (°) | d (A) | i Relatív intenzitás (%) |
| 1 i | 6,81 | 12,98 | | 30 |
| 1 2 | 7,94 | 11,13 | i 100 1 |
| 1 3 | 8,65 | 10,21 | 1 71 |
| | 4 | 11,99 | 7,38 | | 46 |
| | 5 | 12,47 | 7,09 | j 77 |
| | 6 | 13,13 | 6,74 | 21 | |
| : / | 13,57 | 6,52 | 1 10 |
| 8 | 15,17 | 5,84 | i 21 |
| 1 9 | 15,93 | 5,56 | 21 |
| 1 10 | 17,02 | 5,21 | i 51 |
| 11 | 17,20 | 5,15 | 1 26 |
| 1 12 | 17,85 | 4,96 | 1 33 |
| 13 | 18,46 | 4,80 | 1 28 |
| i 14 | 19,07 | 4,65 | í 14 ________1________________________________ |
| | 15 | 19,23 | 4,61 | 7 | |
| | 16 | 19,45 | 4,56 | 7 |
| 17 | 20,27 | 4,38 | 1 23 |
| Csúcs | 20 (°) | d(Á) | Relatív intenzitás (%) |
| 18 | 20,99 | 4,23 | 66 |
| 19 | 21,92 | 4,05 | 38 |
| 20 | 22,11 | 4,02 | 94 |
| 21 | 22,45 | 3,96 | 21 |
| 22 | 22,74 | 3,91 | 30 |
| 23 | 23,07 | 3,85 | 20 |
| 24 | 23,49 | 3,78 | 21 |
| 25 | 24,04 | 3,70 | 96 |
| 26 | 24,25 | 3,67 | 29 |
| 27 | 25,09 | 3,55 | 48 |
| 28 | 25,79 | 3,45 | 17 |
| 29 | 26,37 | 3,38 | 44 |
| 30 | 27,00 | 3,30 | 16 |
| 31 | 27,44 | 3,25 | 19 |
| 32 | 27,68 | 3,22 | 16 |
| 33 | 28,10 | 3,17 | 13 |
| 34 | 28,58 | 3,12 | 9 |
| 35 | 29,02 | 3,07 | 22 |
| 36 | 29,44 | 3,03 | 10 |
| 37 | 29,86 | 2,99 | 4 |
| 38 | 30,29 | 2,95 | 9 |
| 39 | 30,56 | 2,92 | Xv |
| 40 | 31,14 | 2,87 | 2 |
| 41 | 32,04 | 2,79 | 8 |
| 42 | 32,45 | 2,76 | 7 |
| 43 | 32,71 | 2,74 | 9 |
| 44 | 33,11 | 2,70 | 10 |
| 45 | 34,03 | 2,63 | 4 |
| 46 | 34,65 | 2,59 | 3 |
Találmányunk tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely az ídelalisib Form E formáját és gyógyszerészeti leg elfogadható adalékanyagokat tartalmaz.
5«·:·
A találmány tárgya továbbá a találmány szerinti idelalisib bázis Form E módosulatot terápiásán hatékony mennyiségben és kívánt esetben gyógyszerkészítésben használatos, egy vagy több segédanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény. Továbbá eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a találmány szerinti idelalisib bázis Form E módosulatot megfelelő mennyiségű, gyógyászati szempontból elfogadható vivöanyaggal és kívánt esetben egyéb gyógyászatílag alkalmas segédanyagokkal keverjük, és galenikus formába hozzuk.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket előnyösen orálisan juttathatjuk a szervezetbe. Az orálisan adagolható készítmények ph tabletták, kapszulák, drazsék, oldatok, elíxírek, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények szokásos gyógyászati hordozóanyagokat és/vagy segédanyagokat tartalmazhatnak. Hordozóanyagként pl. magnézium-karbonát, magnézmm-sztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragakant, metíl-celiulóz, nátríum-karboxímetil-eellulóz, alacsony olvadáspontú viasz, PEG, kakaóvaj, stb. alkalmazható. Kapszulák esetében gyakran a hordozóanyag a kapszula anyagául szolgál és ilyenkor külön hordozóanyagra nincs szükség. Az orális készítmények közé tartozik a tasak és a lozeng is. A tabletták, porok, kapszulák, pirulák, tasakok és lozengek orális adagolásra különösen alkalmas szilárd kikészítési formák.
Különösen előnyös gyógyászati készítmény a tablettamagban idelalisihet tartalmazó filmtabletta. Egy előnyös megvalósítási mód szerint a tablettamag segédanyagként a következőket tartalmazza: mikrokristályos cellulóz, hidroxipropilcellulóz (E463), kroszkannellóz-nátrium, kafboximetil-keményítö-nátrium és magnézium-sztearát.
A tablettákat oly módon állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot alkalmas tulajdonságokkal rendelkező hordozóanyagokkal megfelelő arányban Összekeverjük, és a keverékből kívánt alakú és méretű tablettákat préselünk.
A porok készítése a finomra porított hatóanyag és finoman porított hordozóanyagok összekeverésével történik. Folyékony készítményként oldatok, szuszpenziók és emulziók jöhetnek tekintetbe, amelyekből a hatóanyag kívánt esetben késleltetve szabadul fel.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket előnyösen dózisegységek tormájában állíthatjuk elő. A dózisegységek a hatóanyag kívánt mennyiségét tartalmazzák. A dózisegységek csomagolt formában hozhatók forgalomba, amelyek a készítmények elkülönített mennyiségeit tartalmazzák (pl. csomagolt tabletták, kapszulák, üvegesében vagy ampullában levő por). A dózisegység magára a kapszulára, tablettára, tasakra, lozengre és a kellő számú egységnyi dózist tartalmazó csomagolásra egyaránt vonatkozik.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás a fenti gyógyászati készítmények előállítására, oly módon, hogy a találmány szerinti idelalísib bázis Form E módosulatot gyógyászatílag alkalmas szilárd vagy folyékony hígítóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverünk, és a keveréket galenikus formára hozzuk.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás szokásos módszereivel állítjuk elő. A találmány szerinti gyógyászati készítmények szükség esetén a találmány szerinti vegyületekke.1, vagy ezek keverékével kompatíbilis további gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
Találmányunk tárgya továbbá a jelen találmány szerinti vegyületek gyógyászati hatóanyagként történő felhasználásra.
A jelen találmány tárgyát képezi a találmány szerinti idelalísib bázis Form E módosulat alkalmazása rákos megbetegedések kezelésére szolgáló gyógyászati készítmény előállítására.
A találmány tárgya továbbá a találmány szerinti idelalísib bázis Form E módosulat alkalmazása önmagában vagy rituximab hatóanyaggal kombinációban rákos megbetegedésben a betegség kezelésére. Λ kezelt rákos megbetegedés többek között lehet leukémia, előnyösen krónikus lymphocytes leukaemia vagy follieularis lymphoma.
Találmányunk előnye, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek egységes morfológiájú, előnyös kristályalakú anyagok. Ennek megfelelően ezek az anyagok a kioldódást sebesség, biológiai hasznosíthatóság, kémiai stabilitás, higroszkopicitás és feldolgozhatóság (szűrhetőség, szárítás, tablettázhatóság, stb.) tekintetében előnyős és reprodukálható tulajdonságokkal rendelkeznek.
A találmány szerinti hatóanyagok ipari méretekben is kedvezően megvalósítható, reprodukálható eljárásokkal állíthatók elő.
PÉLDÁK
Alkalmazott mérési körülmények
Dinamikus gözszorpció analízis (DVS)
| Készülék: | SMS DVS Advantage DVSA1-STD dynamic vapour sorption analyser |
| Atmoszféra: | nitrogén |
| Teljes gázáram: | 200 mL/perc |
Oldószer:
| Hőmérséklet: | 25 °C |
| Szabályozás: | Nyílt ciklus |
| Lépés méret: 5 % RH Stabilitási kritérium: 0.002 %/perc | |
| Szakaszok: | DMDT AMafc 5Ρ“ Minimum stabilitási idő: 30 perc Maximum szakasz idő: 360 perc |
Adatmentési gyakoriság: 1 perc
| Mérési tartománv: | 0 % RH — 85 % RH |
Röntgen-pordiffrakciós mérési körülmények
A találmányunk szerinti új idelalisib bázis módosulatok (illetve ezek különböző szolvátjai) röntgen-diffrakciós adatait minden itt bemutatott krístályfonna esetén az alábbi mérési körülmények alkalmazásával kaptuk:
Készülék:
Mintavétel:
Röntgen
Típus:
Anód:
Hullámhossz:
Optika
Divergencia rés:
Tükör:
Seller rés:
Szórás-csökkentő rés:
PANalytical Empyrean X-ray powder diffractometer
Transzmissziós
Empyrean Long Fine Focus High Resolution tube
Cu
Ka (1.541874 Á)
Rögzített rést 1/2 °
Elliptikus fókuszáló tükör
0.04 rad
Rögzített rés 1/2 °
| Diffrakciós sugár optika S zórás-csö kkentő rés: Soller rés: | Programozható rés, rögzített módban: l /2 ° 0.04 rád |
| Minta szakasz Típus: Mintaforgalás; | Reflekció-transzmisszió spinner stage 1 ford./perc |
| Detektor Típus: Mód: Aktív hossz: | PIXcel 3D 1 -1 area detector Pásztázó vonaldetektor ( I D) mód 3.3473° |
| Mintaelőkészítés: | a pontatlan mintát Mylar fóliák közé helyezve |
| Mérési beállítások Hőmérséklet: Gyorsító-feszültség: Anód fűtőáram: Pásztázás: Mérési tartomány: Lépésköz: Egy lépés ideje: Mérési ciklusok: Mérési idő: | szoba hőmérséklet 45 kV 40 mA continuous gonío (0/0) scan 2.0000-34.9964° 20 0.0131° 20 109.650 s 1 -20 perc |
Préselése# vizsgálatok körülményei
A találmányunk szerinti új idelalisib bázis módosulat és az irodalomból ismert polimorfok kristályszerkezetének mechanikai behatásokkal szembeni ellenálló-képességét préseléses vizsgálatokkal tanulmányoztuk. A pormintákból pasztillákat, állítottunk elő egy Star nyomásmérővel. (15 tonna) ellátott Specac Atlas 15T hidraulikus prés segítségével. Az alkalmazott nyomás kb. 50 MPa volt Az elkészült pasztillák kristályszerkezetét, porítás nélkül, röntgen-pordíffrakciós módszerrel tanulmányoztuk, a megadott mérési körülmények alkalmazásával.
A találmányunk szerinti megoldás további részleteit, az alábbi példákban mutatjuk be, anélkül, hogy a találmányunk oltalmi körét bármilyen módon az említett példákra korlátoznánk.
1. példa: Idelalisib bázis Főim E-S acetonitrii szolvátjának.előállítása(„A'’ módszer)
<H)
• ACN
16,4 g (49,13 mmol) (5)-2-( l-amino-propíl)-5-fluor-3-feniI~kinazo1in~4(3/í)~on hidroklorid (II), 9,9 g (63,9 mmol) 6-klór-purin, 330 ml izopropil-alkohol (IPA) és 20,5 ml (14,9 g; 147,4 mmol) trietilamin (TEA) elegyét 82-84 °C~os belső hőmérsékleten 63 órán át kevertetjük. A narancssárga oldatot 45-50 °C-ra hütjük, majd vákuumban bepároljuk (50 °C, 30-35 mbar). A bepárlási maradékot 200 ml diklórmetánban (DKM) oldjuk, 2x50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist 10 g magnézium-szulfáttal szárítjuk (1 órán keresztül kevertetvé), 0,6 g aktív szénnel derítjük. A szárítószert és a derítőszenet kiszűrjük, 2x20 ml DKM-nal mossuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradék gyantaszerű anyaghoz szobahőmérsékleten 100 ml acetonitrilt (ACN) adunk. Kevertetésre homogén oldatot kapunk, amelyet tovább kevertetve, néhány perc után megindul az idelalisib Form E-S acetonitrii szóival kristályosodása. Két óra kevertetés után a kivált anyagot szűrjük, apránként, mindig kevés ACN-rel fedve addig mossuk, míg a szőriét színtelenné nem válik (kb. 6’5 ml). Az így kapott anyag az idelalisib acetonitrii szolvátja (Form E-S).
2. példa: Idelalisib bázis Form E-S acetonitrii szolvátjának előállítása („B” módszer)
ACN
16,4 g (49,1 mmol) (5)-2-(l-amino-propil)-5-fluor-3-feníl~kinazolin-4(3/7)-on hidroklorid (II), 9,9 g (63,9 mmol) 6-klór-purin, 330 ml izopropil-alkohol (IPA) és 20,5 ml (14,9 g; 147,4 mmol) trietilamin (TEA) elegyét 82-84 °C-os belső hőmérsékleten 63 órán át kevertetjük. A narancssárga oldatot 45-50 °C-ra hütjük, majd vákuumban bepároljuk (50 CC, 30-35 mbar) úgy, hogy a lombikban 77 g elegy marad. Szobahőmérsékletre hűtjük, 1 g derííőszenet adunk hozzá, amelyet a kivált TEA-HCl-dal együtt kiszűrünk (kb. 10 g), a kiszűrt anyagot 10 ml IPA-val mossuk. Az oldathoz 60 ml vizet adunk. Az. elegyet felforraljuk, további vizet csepegtetünk hozzá, hogy tiszta oldatot kapjunk. Hagyjuk lehűlni. A kristályosodás kb. 40 °Con megindul. Szobahőmérséklet elérése után 2 órát kevertetjük, a kivált anyagot szűrjük, IPA.víz -1:1 eleggyel mossuk, vákuum szárítószekrényben 100 °C-on 5 órát szárítjuk. A kapott kristályos anyaghoz 7 ml/g mennyiségű ACN-t adunk. Kevertetésre homogén oldatot kapunk, amelyet tovább kevertetve, néhány perc után megindul a kristályosodás. Két óra kevertetés után a kivált anyagot szűrjük, apránként, mindig kevés ACN-rel fedve mossuk (kb. 3*15 ml). Az így kapott anyag az ídelalisib acetonitril szolvátja (Fönn E-S).
3. példa: ídelalisib bázis (I) Form E polimorfjának előállítása
(0
Az 1-2. példák valamelyike szerint kapott ídelalisib Form E-S acetonitril szolvátot vákuum szárítószekrényben 100 °C-on 15 órát szárítjuk. Törtfehér kristályos anyagként a Form E ídelalisib polimorfot kapjuk.
Op: 208-210 °C.
Elemanalízis:
számított; C22HiSFN7O (415,43): C 63,61 %, H 4,37 %, N 23,60 %;
mért: C 63,51 %, H 4,28 %; N 23,09 %.
Claims (6)
1. 3-feiiil-5”f]ttoro-2-il(5,)^(9//~purin-6-'ilamino)propil]kinazolin-4(3/7)*on Form E polimorf, amelynek jellemző röntgen-pordiffrakeiós csúcsai CuKa hullámhosszon mérve a következők: 2Θ (M2° 20): 11,56; 12,80; 14,96; 15,70; 18,24; 19,34; 20,25; 20,85: 22,73; 23,91; 32,42.
2. Az 1. igénypont szerinti Form E polimorf, amelynek jellemző rőnigen-pordiffrakciós csúcsai CuKu hullámhosszán mérve a következők: 20 (+1),2^ 20): 11,56; 11,73; 12,80; 13,71; 14,96; 15,55; 15,70; 17,57; 18,24; 19,34; 20,25; 20,47; 20,85; 22,18; 22,52; 22,73; 23,26; 23,62; 23,91; 24,16; 24,41; 24,86; 25,54; 25,85; 26,35; 27,04; 27,24; 27,40; 30,63; 30,86; 31,44; 31,71; 32,01; 32,42; 32,81'33,67.
3. Eljárás az 1-2. igénypontok bármelyike szerinti idelalisib Form E módosulat előállítására, oly módon, hogy 3»fénil-5-fínoro-2-[l (5r)(9H-pnri.n-6-ilamino)propiI]kinazolin-4(3fí)-on-t acetonitrilben oldunk, az oldatot kevertetjük, kevertetés során kivált kristályos anyagot szűrjük, majd az így nyert idelalisib Form E-S acetonitril szolvátot KXhC körüli hőmérsékleten szárítjuk.
4. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-2. igénypontok bármelyike szerinti Form E polimorfot gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazóit segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
5. Az 1-2. igénypontok bármelyike szerinti Form E polimorf rákos megbetegedés kezelésében vagy megelőzésében történő alkalmazásra.
6. Az 5. igénypont szerinti Form E polimorf] álról a rákos megbetegedés leukémia, előnyösen krónikus lymphocytás leukaemia vagy follícularis lymphoma.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1500577A HU231016B1 (hu) | 2015-11-30 | 2015-11-30 | Idelalisib új polimorf és szolvát formája |
| PCT/HU2016/050031 WO2017093773A1 (en) | 2015-11-30 | 2016-07-01 | New polymorphic and solvate form of idelalisib |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1500577A HU231016B1 (hu) | 2015-11-30 | 2015-11-30 | Idelalisib új polimorf és szolvát formája |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP1500577A2 HUP1500577A2 (en) | 2017-06-28 |
| HU231016B1 true HU231016B1 (hu) | 2019-11-28 |
Family
ID=89992005
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU1500577A HU231016B1 (hu) | 2015-11-30 | 2015-11-30 | Idelalisib új polimorf és szolvát formája |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU231016B1 (hu) |
| WO (1) | WO2017093773A1 (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019178596A1 (en) | 2018-03-16 | 2019-09-19 | Johnson Matthey Public Limited Company | Pyridine or n,n-dimethyl acetamide solvated solid state forms of solvated idelalisib, their use and preparation |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RS55551B1 (sr) * | 2004-05-13 | 2017-05-31 | Icos Corp | Hinazolinoni kao inhibitori humane fosfatidilinozitol 3-kinaze delta |
| AR090253A1 (es) * | 2012-03-05 | 2014-10-29 | Gilead Calistoga Llc | Formas polimorficas de (s)-2-(1-(9h-purin-6-ilamino)propil)-5-fluor-3-fenilquinazolin-4(3h)-ona |
| CN104736538B (zh) * | 2013-08-01 | 2016-09-21 | 杭州普晒医药科技有限公司 | 一种抑制剂的晶型及其制备方法和用途 |
| CN104130261B (zh) * | 2014-08-04 | 2016-03-02 | 山东康美乐医药科技有限公司 | 艾德利布的合成方法 |
| CN104262344B (zh) * | 2014-08-22 | 2015-11-04 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 艾德拉尼的制备方法 |
-
2015
- 2015-11-30 HU HU1500577A patent/HU231016B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-07-01 WO PCT/HU2016/050031 patent/WO2017093773A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2017093773A1 (en) | 2017-06-08 |
| HUP1500577A2 (en) | 2017-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11655232B2 (en) | Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione | |
| EP3205653B1 (en) | Crystal form of bisulfate of jak inhibitor and preparation method therefor | |
| EP3156406A1 (en) | Crystalline forms of ribociclib free base | |
| HU231016B1 (hu) | Idelalisib új polimorf és szolvát formája | |
| WO2019205812A1 (zh) | Acalabrutinib的新晶型及其制备方法和用途 | |
| JP2019500371A (ja) | 置換アミノピラン誘導体の結晶形 | |
| WO2022012587A1 (zh) | 丙烯酮类化合物的丙二酸盐晶型及其制备方法 | |
| TW202502340A (zh) | 菸酸酯類化合物的無定型物、多晶型物及其製備方法和用途 | |
| KR20240132504A (ko) | (s)-5-벤질-n-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로피리도 [3,2-b][1,4]옥사제핀-3-일)-4h-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드의 결정질 형태 | |
| HU230962B1 (hu) | Palbociclib sók | |
| WO2019053491A1 (en) | CRYSTALLINE BENIDIPINE HCL SOLID FORMS AND PROCESSES FOR PREPARING THE SAME |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |