[go: up one dir, main page]

HU230649B1 - Javított eljárás prasugrel gyógyszeripari hatóanyag és az 1-ciklopropil-2-(2-fluorofenil)-etanon intermedier előállítására - Google Patents

Javított eljárás prasugrel gyógyszeripari hatóanyag és az 1-ciklopropil-2-(2-fluorofenil)-etanon intermedier előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU230649B1
HU230649B1 HU1300033A HUP1300033A HU230649B1 HU 230649 B1 HU230649 B1 HU 230649B1 HU 1300033 A HU1300033 A HU 1300033A HU P1300033 A HUP1300033 A HU P1300033A HU 230649 B1 HU230649 B1 HU 230649B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
mixture
acid
process according
Prior art date
Application number
HU1300033A
Other languages
English (en)
Inventor
Bálint 32% Nyulasi
Edina 27% Kovács
Szabó Éva 8% dr.
Varga Gabriella 7% Pákainé
Porcs-Makkay Márta 7% dr.
Volk Balázs 7% dr.
Lukács Gyula 6% dr.
Károlyné 3% Várady
György 3% Ruzsics
Original Assignee
Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság filed Critical Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság
Priority to HU1300033A priority Critical patent/HU230649B1/hu
Priority to PCT/HU2014/000008 priority patent/WO2014114964A2/en
Publication of HUP1300033A2 publication Critical patent/HUP1300033A2/hu
Publication of HU230649B1 publication Critical patent/HU230649B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
    • C07C17/2632—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions involving an organo-magnesium compound, e.g. Grignard synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C25/00—Compounds containing at least one halogen atom bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C25/18—Polycyclic aromatic halogenated hydrocarbons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/41—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrogenolysis or reduction of carboxylic groups or functional derivatives thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A talákn?t.nyunk tárgya ipari méretben előnyösen kivitelezhető eljárás az (0 képletű l· ciklopn.tpil~2*(2-dluorfénd)“etanon előállítására, valamint annak t'clhasznáktsa az (5) képlett) 542-ciklopropil- I d2~fium«lenil)-2'-oxoctilj'‘4,5>6,7-tetrabidra?ietx>|.b2’CjpiriííÍn'2dl acélát, nemzetközi szabadnevén prnsugml előállítására.
A eiklopropil-benzil-ketonok (butus kiindulási anyagai a gyógyászaiban hasznúk tnírahidrodienopiridin szártr?azékoknak, A (etndúdrooienapirsdi.n vegyülni csoport egyik legfontosabb képviselője az. <5.t képlete 5-[2-eiklopropiÍ·1 t2~ft«orotí:nll)-2-oxoottfj'4,5,n,7· teítahldrotíeno[.k2“cjpiridin~2dl acélát, nemzetközt szabadnevén prasngrei elnevezésű vegyülök ntely alkalmas trombózis és embólia kezelésére, megelőzésére.
A trombózísgálló hatású prssugselt és származékait, valamim előállítást eljárásukat elsőként a 111.12.1 R785 és a HU211876 híjsirntnszátnö szabadalmakban mák le. Á találmányunk tárgyát képező eljárás ezen vegyüietek egyik lantos szerkezeti részének, a cikloptopll-benzil-kemn származékoknak az Ipari méretű, nagy tisztaságban történő, környezetbarát és biztonságos előállítását teszi lehetővé.
Az (5) képlein prasugrel előálbiűsáia több módszer is ismert az irodalom szerint az, ti) képletű keton haíogénszésével nyerhető (7) képletű halogénezett intermedier felhasználásával, amelynek képletében X jelentése klór vagy brőmatom. Például (7) képlett! vegyükue; reagál tatjuk
a. ) az US 5288726 B! szabadalmi leírás szerint reagáltatjuk a Bb képletű vogyülettek vagy annak savaddtoiós sójával, előnyösen parnoolnoiszullönsavval képzett sémával, majd a kapott (9) vegyületet nedezzük, vagy
b. ) az US 5874581 sz szabadalom szerint a (10) általános képletű szildmd származékkal, amelyben R?, R és R\ egymással megegyező, vagy egymástól különböző Cm alkil csoportok, előnyösen a szubsztkuens rerednnikdinuüibszilirnd csoport, és az így kapott (11) képletű vegyidet sziki védőesoportját eltávolít vu a (9) vegyidéihez jutunk, amelyet fadíszünk, vagy
e.ia CNlöl250193A sz szabadakul bejelentés szerint egy (12) képletű vegyidénél amely képletben R alktlesoport amely előnyöset; Có-Cx. nőig előnyösebbe?; CXb alkllesoport es a kapott 1? kep-letn vegyidet Uodkii csoportját O-aeil csoporttá alakújuk, vagy
SZTNH-1000 ík dó a WÜ2bO9d)6244-4 sz. nemzetközi bejelentés szerint a {14} képleté vegyülettel, vagy
e.} a WO2.d09/062444 sz, nemzetközi bejelentésben leirt másik eljárás szerint a {15} képlett! vegyüleíiel, majd az így nyert (16) vegyük! gyűrőzárásávtd jutunk a (17) vegyüiethez, amelyet (9) vegynlcdé oxidáljuk, majd aeílezzük, .majd a kapott (5) vegyületet szükség esetén sóvá alakítjuk.
A prasugrcl kideointermedierét, az (I) képlete eiklopropsiS-íinorbeuzd-ketonont 2-fluorhenziktnagnézíunnbromid és eikioprc^án-karbonsavmtril reakciójával állítják elő a HU 218 785 és a HU 211 876 számú szabadalom szerint. A reakciót dietdéter forráspontján hajtják végre, a képződött komplexet vizes ammómum-klorid oldattal megbontják, a terméket extrahálják, nszlopkrmnatográftásatt tisztítják. Az eljárás termelése 69 %.
Az US20ÖÓ134872. WU2009122440, WO20Ö96632Ó, WU200962044 számú szabadalmi bejelentések hasonló eljárásokat Írnak le. A eiklopropánkarbonsavnitnlt és a megfelelő, bcnztbbronúd származékból képzett {lrtgmm.bvegyúleket rcagáhatiák. Oldószerként mindegyik esetben dtetd-étert használnak.
A HU 211 876 sz. szabadalom ismertet olyan eljárást is, amelyben a 2'fluor-benztl* mugnézittnudtalogemdet nem ciklopropánkarhonsav-mtrillei, hanem valamely savkloriddal, például eiklobutánkarhonsav-kloriddal teagáltaiják. A reakciót ilyenkor igen alacsony hőmérsékleten, 70 'Cmn hajtják végre, a nyers terméket extmkcióval nyerik ki, majd oszlopkromatográftásan tisztítják. Az. eljárás termelése alacsony, mindössze 39 %.
Az ti) képlett! vegyületek előállítására fent ismertetett Grignard-reakeiókban fennáll a lehetősége, hogy az. észterek, nitrtlek és savkloridok mólónként egy Grtgnard-reagens helyed két mól Grignard-reagettssel lépnek reakcióba. F.z a termelést jelentős mértékbes; rontja, valamint melíéktermékkétti htdmxtl csoportot tartalmazó vegyületek képződnek a reakcióban.
A HU 218 785 és a HU 211 876 számú szabadalmakban ismertetett eljárásokban minden esetben bróm származékból képezik a Grignard-reagcnst. Az (U képlett! cikiopropib benzibkeion előállítási eljárásában 2-tluut-benzilbromid helyett találmányunkban a megfelelő és olcsóbb 2-fluor benzdkloridhól állítottuk elő a Grignardoengertst.
Λ ILU 21 i 876 sz. szabadalomban lei’rt eljárások ipari mérető gyártásra gazdaságosan nem alkalmasak. Ennek oka. hogy az oszlopkrortuttogtáfiás tisztítás nagy mennyiségű anyag előállítására nent alkalmas, rendkívül sok oldószer félhasználását igényit ami mogdrágitia a gyártást és környezetvédelmi szempontból sem előnyös.
További hátránya az irodalomból ismert reakcióknak, hogy a karbonsav származékok közül · a HU 211 ,876 sz. szabadalomban leírtak szerint - a savklortdok és a savanhidridek ís alacsony hőmérsékleten, ?0 .....50 €-o.o lépnek reakcióba a megfelelő benzil-tuagnézium-bromiddak Ezek az eljárások tehát - az osxlopkromafográíiás tisztításon túlmenően - a rendkívül alacsony hőmérséklet miatt is nehezen kivitelezhetök ipari méretben, energia- és ezáltal költségigényesek, ill. kihúzásaink igen alacsony.
Az US 5874581 számú szabadalomban a (I) képiéin vegyüld előállítására leírt eljárásban két ekvivalens 2~propthrnagnézium-kloridot 3-fttHmfenileeetsavval reagáhaínak teirahidroíbránban (THEdten), az oldószer forráspontján. Az. így nyert komplexet 5 ’C-on eíklopropán-karbonstO-'-etilészterrei vagy eiklopropánkarbonsav-metilészterrel reagáltatják. Három óra keverteíés után az elegyes sósavval bontják, semlegesítés után extrahálják, bepárolják, végül vákuumban thskeionálják. Az US 5874 58 í számú szabadalomban ismertetett eljárás hátránya, hogy drága kiindulási anyagokat (2-ilnoro-ienileeetsav) és több mint két ekvivalens Grignard-reagenst használ a szintézishez, A termelés 56 %. A termék tisztaságát nem adják meg.
Az. eljárás hátránya, hogy tt 2-iluorotémleeeísav előállításakor náftmsn cianid alkalmazására van szükség. Ráadásul a találmányunk szerinti eljáráshoz képest több reakciólépésre van szükség, h készterméket pedig tiagyvákumn-desztilláeioval (HVD) kell tisztítani a példák szerint, .Az. HU07Ö0756 (WO20Ö9Ó8925) szántű szabadalmi bejelentésében az 1. rajzon bemutatott eljárást ismertetik, és leírják az alkalmazandó aíkd halogenid típusát, az alkalmazott móhtrányokat és a hőmérséklet értékeket. Noha az eljárásiak számos előnye van, például az üzemi gyártás szempontjából egyszerűen kivitelezhető, könnyen nagyítható és nem igényel speciális körülményeket, berendezéseket. A reakció üzemi méretben is kivitelezhető, nem extrémek a reakciók őrül menyek hikeAíli a nagyon mérgező, környezetre veszélyes, erősen korroziv anyagok használnia!., továbbá sok oldószer használatát (pl.
oszlopkromatográfta) és nagyon alacsony hőmérsékletet (-73 Ό igénylő technológiák alkalmazását, A leírás szerint a reakciót éter típusú oldószerekben kell végrehajtani.
Azonban a PÖ7ÖÖ756 a.sz, szabadalmi bejelentésben leírt példák szerint az. (1) vegyületet az alkalmazott körülményektől, oldószerektől ős az. amid nitrogénon lévő szobsztituensekiől függően csak 22,5-?9}8%-os termeléssel tudták előállítani, 70% feletti termelést csak akkor értek ok ha a Gngnard vegyületet dietib-éter alkalmazásával állították elő. A P07007ŐŐ a.sz, szabadalmi bejelentés 5, példájában dietil-étor alkalmazásit nélkül, metil'-tere-bmii-éter alkalmazásával végezték el a Grignard reakciót, de csak 60% kitermelést értek el.
A diclib-éter ipart alkalmazása környezetvédelmi és üzembiztonsági aggályokat vet fel. Az ipart alkalmazása kerülendő. Az 111 vegyület előállításának ÍS hátránya tehát a dietibéter alkalmazása. Mivel a didibeter rendkívül gyúlékony, könnyen párolgó, alacsony forrásponté anyag Gp.; 34,6 °€}< a levegővel keveredve pedig, robbanásveszélyes peroxidukat képezhet, így felhasználása nagy óvatosságot kíván. Hűvös helyen, fénytől és levegőtől védve, gyújtóforrástól távol kell tárolni. Használata során robhanásbiztos berendezések alkalmazása szükséges. lllékonysága miatt az éter nagy része vákvmmbepárlás során a vákuumrendszerbe, majd a levegőbe távozik, visszanyerése csak nehezen és drágán oldható üteg, így környezetvédelmi problémákat Is okozhat. Sőt, fennáll a lehetősége, hogy a jövőben a dietib éter üzent! használatát biztonságtechnikai és környezetvédelmi megfmttolásokhó! el kell kerülni. Az analitikai vizsgálat igénye ís nagyobb az. eljárásnak, mert az oldószer pero.xidraeniessógét is ellenőrizni kell.
Mindenképpen szükségesnek látszod, hogy olyan eljárást dolgozzunk ki, amely a HG070Ö75Ö szabadalmi bejelentésben leirt eljárás előnyős tulajdonságait megtartva a termelést jelentősen növeli es szükségtelenné teszi a dietil-éter használatát.
Gólunkat ügy értük eb hogy 2-íluor- benzd-kiorid (2), magnézium és dkiopropánkarbonsav-dimetdatnid (3) reaktáusokat toinol-THF elegyben, vagy metib tetrahidrolüráttban reagáltattak.
A meitl-tehahidrofurán két izomere a 2» és Hmehb-íeiralűdrolúrán. A találmányunk szerinti eljárásban akár 2-, akár 3--metil-tetrahidrofnránt alkalmazhatunk, de előnyösen 2ntetibtdralndrtdhránt alkalmazunk.
Kísérleteink során kiderült, hogy a dieül-étcrtől eltérő. Grigmrtd-reakclókhoz Ipari méretben ts általánosan alkalmazott éter-típusú oldószerek (THE tercíer-hut i!-metil-étem düzopropil-étcr, dimetoshetán, forntaldebid-aeetálok) alkalmazása esetén az alacsony termelésért fb) szánté dibenzd típusú melléktermék tehető felelőssé,
Például TRP, dintetoxheiáo vagy acélaink alkalmazása esetén a reakcióban p - 96 GC (gázkrom&íográfiás) terüket %j képződik a Í6) képleiü vegyijeiből.
Munkánk célkitűzése tehát egy nlyan eljárás kidolgozása volt, amelyben az (l) Intermediert jó termeléssel és szelektivitással nyerjük ki, dietil-étet alkalmazása nélkül. Továbbá lehetőleg további tisztítási lépés beiktatása nélkül lehessen előállítani a prasugrel szintézisének következő mtcnrsedierét, a pl képlett: halogén-keton vegyületet.
Kísérleteink során meglepő sttódutt azt tapasztaltuk, hogy bizonyos melléktermékek képződése visszaszorítható, ha a dielíl-éier helyett tét rabi drót urán és minői meghatározott arányú keverékét, vagy meiibtetrahidroiutánt alkalmazunk oldószerként.
Kísérleteink szerint az előnyös hatás a tetrahidroínrán és lóktól alkalmazásit esetet: akkor jelentkezik, ha a teüahtdrotmán mennyisége 3-20 tétTogalszázaiék a keverékben.
Az a tény meglepő, hogy a létráit idrofurán reakcióelegy egyik komponense lehet a keveréknek, mert ha & reakciót THF-ben mint egyedüli oldószerben végezzük el, a nyerstermékben több mint GC terület 81)% a lő) mellékterméket kapunk. Ha azonban a tiszta TíiF helyett tetrahidroínrán és lohad keverékét alkalmazzuk úgy, hogy a leírahidroTtnán mennyisége 3-20 téríbgatszázalék, akkor a Grignard reagens képződése és a reakció is könnyen lejátszódik H5%-nál nagyobb terít telessel, és a dibcnzil (6) szennyező aránya is kezelhető, 10 %-nál kisebb mennyiségben képződik. Kz. szükségtelenné teszi a termék további tisztítását, Tapasztalatunk szerint meglepő módon a szelektivitás további jelentős javulása érhető d, Int a két kiindulási anyagot 82) és (3)/ nem egymás utam hanem párhuzamosan adagoljuk a magrtézimn toimsl l'HF-es szuszpcnzíójához, (így a példákba?; bemutatói? módon a (61 képkén vegyibe; aránya 7,6-.:01 3,9 GC terület %-ra csökkenthető).
A 2' vagy .Vmetii-ietrtrhidroíurá?? alktdtnazásával szintén 85% feletti konverzió érhető el ágy, hogy a dibenzl 1 származék (él akár 3 GC (gázkromatográfiás) icrület% alatt van, Ez meglopó, mert a hasonló fizikai és kémiai tulajdonsággal rendelkező TBF-ben végezve a reakciót a 04,6% nyerstermék hO.6% (6) dibenzsi származékot tartalmazott. 2m?e?ibieimhidroíuránb;m viszont 91% termeléssel képződött a kívánt (1) képlett? termék, amely nyerstermék csupán 1,6% (6) képiem dibenzil szármttzékot tartalmazott,
A jele?? találmánynttk szerint az i1) képiéin intermedier előállítási eljárását előnyösen ügy végezzük el, hogy a reakció során - amennyiben oldószerként toluoi-tetrahidroíurán elegye! alkalmazunk - a lohadnetrahidróttmm elegyben a tetrahidrofnrán mennyisége 3-20 térfogat*/», előnyösen 5-20 térfogai %, legelőnyösebben 8-18 íér.íogai%. A savamid komponenst előnyőseit oldatban, előnyösen tetrahidrofnránban oldva adjuk a Grignard vegyületet tartalmazó reftketóelegyhez. előnyösen úgy járunk el hogy a két kiindulási anyagot Z(2) és (3)/ nem egymás után, hanem párhuzamosan adagoljuk a magnézium toluol-THP-es szu azpen ztój á h o z.
Z\ Grignard-vegyiilet képzéséhez a (2) képiéit? be?tzil-kk.?nd származékra számított 1.0-2,0 ekvivalens, előnyösen 1,3-1,8 ekvivalens, legelőnyösebbe?? 1,5 ekvivalens metmyiségü magnéziumot adunk, és a magnéziumot jód hozzáadásával aktiváljuk. A reakciót 0 T és a 100 C közötti hömérsékletet?, előnyösen 20 X és 50 X közötti hőmérsékleten, még előnyösebben 20 C és 30 X' közötti hőtitéisékleteit végezzük, Ha a reakciót úgy végezzük el, hogy előbb u Grignard reagenst állítjuk elő, akkor azt t? legelőnyösebben 20%' és 30 °C között végezhetjük, tűig a savamid oldatának hozzáadását 40 X és 50 VC között végezhetjük.
A találmányunk szeri??!.; eljárásban a Grignard-reaketöban a (3) kiindulási anyag tösnegére számított 10-20, előnyöseit 15'20-szoms térfogam 'ÍHF-tolnol elegye! alkalmazunk.
Előnyöse?? tehát ügy járhatunk el. hogy a jóddal aktivált magnéziumot tariabítaző 10 térfogat%-os THF tartalmú THF-iolunl degyhez szobahőmérsékleten hozzáadjuk (21 ^egvttletei majd tt kapott t,ntgna?d vegvüleihez hozm csepegtetjük a te > vegyület Ylti-fel készült oldatát és-a reakciót 40-50%' között tartjuk
Úgy is eljárhatunk, hogy a jóddal aktivált magnéziumot tartalmazó 10 les fogai %-os TI1F iarudrnü THb-toluol elegyhez. szobahőmérsékleten hozzáadjuk (2) vegyüietet és ezzel párhuzamosan a (3) vegyület TIlF-íel készült oldatát reakcnóelegyet a technika állásából ismert módon dolgozzak fel és a terméket izoláljuk. Szükség esetén tisztitjük.
Legelőnyösebben tehát úgy járhatunk el, hogy a (3) képleté amid származék tömegére számított 10-20, előnyösen ISGÖ-szoms térfogatú tetrahidrofurán - fokúd 2:12, előnyösen 1:9 arányú elegyében otagnézitunol reagáltalunk a (2) képiéin henzilklotiddal szobahőmérsékleten és a Grignard vegyülő! képződésével párhuzamosan a benzilklorldra számított 0,7-.1,1 moh előnyöset! 9,85-0,95 utol mennyiségű (3) ciklopropánkarbonsavditneriUtmidot vagy annak THF-es oldatát adagolunk a reakeiodegyhez, majd az adagolást követően a reakeiőelegyet 49-60 *C, előnyösen 49-45 <JC között kevertetjük további 0.5-3, előnyösen 1-2 órán keresztül, majd a reakcióé legyet lehűtjük, híg sósavat adunk a reakdóelegyhez, a szerves fázist elválasztjuk, a szerves fázist mossuk, szárújuk és szükség esetén bepároljuk.
Úgy is eljárhatunk, hogy a (3) amid származék tömegére számított 5'15, előnyösen 5-10szeres térfogatú 2-metil-tetrahidtOfutánban magnéziumot reagálhőunk a (21 képlelő benztiklorsd származékkal szobahőmérsékleten, Λ kapott Grignard vegyüietet a képződési követően a benzd-kloríd származékra számított 9,7-1,1 utol, előnyösen 0,95-0,95 mól mennyiségű (3) eik lopropánkarbonsav-diruetilamiddal vagy annak 2-metilrfeíralddn.dnrános, vagy TI IF-bon készült oldatával reagáhatjuk. A reakeióelegyeí 40-69 ·'(?, előnyösen 49-45 f'C között kevertetjtlk további 9,5-3, előnyöset! 1-2 órán keresztül, majd lehűtjük, híg sósavai adunk hozzá, a szerves lázast elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és szükség esetén a termékei bepárolj nk
Λ reakció kivitelezésénél az alkalmazóit oldószerek: mennyiségét előnyösen ügy választjuk üteg, hogy az oldószer térfogata a várt végtennék tömegének 5-29-szorosa, előnyösen 19-15szöröae, legelőnyösebben 5Ί 2-szerese, iá íetrahidroínrán-lohtoi keveréknél a higabb oldat alkalmazása, előnyösen a végtermék tömegére számított 10'20-szoros mennyisége, előnyösen 19-15-sz.Öröse. nuu metil-tettahidroforán alkalmazása esetén 5-15 -szÖrös, legelőnyösebben 912-sz.eres oldószer mennyiség alkalmazása célszerű. Metil-mtrabidroínránként előnyösen 2rn e h I - tetraht drót uránt a 1 ka imazun k,
A jelen eljárás szeried 0} intermedier különösen alkalmas prusugrel elöálltttksára, Így találmányunk további kivitelt módja, hegy a találmányunk szerinti eljárással előállítod (1) intermediert prusugrel előállítására használjuk lel. Az intermediert különösen úgy alkalrnazhaljuk prasttgrel előállításához: hogy a jelen találmány szerint előállított (I) intennediert balogét tezz.ük, előnyösen brómozzuk vagy klórozzuk, és az így előállítod (7) képiéin halogénezett Intermediert, amelynek képletében X jelentése klór - vagy brósnatotn
a.) reagálhatjuk a (&) képlett! vegyülettol, vagy annak savaddleióa sójával, előnyösen paratoluol 'Sznltbnsavval képzett sójával, majd a kapod (9) vegyületel aeílezzük, vagy hu a {10} általános képleté szikben szannazékkab amelyben Rs< 11' es R\ egymással megegyező, vagy egymástól különböző tj 5 slktl csoportok, előnyősén a vubs/hutens mrt. ' btüibdirnetibszlhesi csoport, és az így kapott (11) képiéül vegyidet szí hl védőé soportj át eltávolbva a (9t vegyidéihez.jutunk, amelyet aeilezünk, vagy
e.) egy (12l képlett! vegytdetlel, amely képletben R alkilcsoport, és a kaptat (13) képiéin segsidet O-alkíl esnpnspat t bacü csoporttá alaktpuk, vagy d,) a (14) képleté vegviüettek vagy
o.) a (15) képletö vegyidének ntajd az így nyeri (16) vegyidet győrözárásával jutunk a (17 vegyidéihez, amelyet (9) vegyülebé oxidálunk es aetkrzzük, majd a kapott (5) vegyilietei szükségeseién sóvá alakítjuk.
Λ tentí ehara\ sahozatek, az 11' uaeunethet telest találmány szettntt előállítása ktwtelwei á technika állásából ismertek, a szakember általános hatásához tartoznak.
A (7) intermediert például úgy állíthatjuk elő az. {1} intennedierhök hogy az (1) intermediert paratoluolszuUbnsav acetotútriles keverékéhez bkbrom-, vagy N-klót szűkeim midet adunk, majd a rcaktdóelegyel a reakció befejezése után feldolgozzuk. A reakcióhoz bármilyen iudiílerenx oldószert alkalmazhatunk, például halogénezett oldószereket, aeetomtrih, a gyökös reakciót szükség esetén gyökképzö vegyületekkek peroxidokkak vagy látható, vagy 1.JV fény besugárzásával is sthnulálhatjtsk.
,4 (K) képletü vegyidet para-tohioíszulíönsavas sóját jó mnudesae! állíthatjuk elő a PK100565 a.sz. magyar szabadalmi bejelentés 7. példája szerint. Λ prasugrelt előnyösen egy üls? (ono pót) eljárással úgy is előállíthatjuk, hogy egy dipoláris aprotikus oldószerben, előnyösen dimetUformamídban vagy aeeionúrliben reagálhatjuk a (8) képletö ietrahidro-ítemipíridin származékot bázis, előnyösen szerves bázis, mint például AUV-dtizopropibebi-iimm (131PEA) jelenlétében a találmányunk szerint előállított (?) képlein brónvketon származékkal, majd a reakelöelegyben képződött (9) vegyüieiet aciiezÖszer, előnyösen eeetsavanl«d.rid hozzáadásával acilezzök, maid az (5) képkád prasugrelt izoláljuk és szükség esetén sóvá alakítjuk.
Találmányunk másik megvalósítási módja szerint az (1) képletö intermediert úgy használhatjuk tél praxugrel előállítására, hogy az. Eli vegyidet brómozásával keletkező (7) halogén -keton származékot az US 5874581 sz., amerikai szabadalomban kart eljárással előállított (10) általános képleiü mtennedietrel reagáUathatunk. amely általános képletben R:, 1T és R', egymással megegyező, vagy egymástól különböző Cw alkil csoportok, előnyösen a sznhszthuens /ero-butiTdimeíibszililoxi csoport, majd a szüli csoportot THF-ben uietllamín és 4»dimetiiamino‘ptndin jelenlétében eltávolítva a kőztitetmék kipreparálása nélkül eeetsavanhídhddel acetilezbeijük, ahogy az az US 5874581 sz, amerikai szabadalom 1 el fásában szerepei.
A találmányunk szerinti (I) intermedier felhasználható úgy is, hogy a UN I01250192 sz, szabadalmi bejelentés szerint előállított (12) vegyüíetet reagáhatjuk a találmányunk szerint előállított (1) vegyületböl képzett (7) halogén-keton vegyüleüeh maid az alkiksoportok előnyösen meül csoportot savastul lehasd juk, ,Az eljárás előnye, hogy nem szükséges alacsony hóméiseklet es g> «lékem tag) tobbanasteszélyes reagens alkahna^as?,
A találmányunk szei sno CD nuetmedict felhasználható ug\ is pmsugid eloaihtasam hogs nz abból előállítóit (7) intermediert indifl'erena oldószerben, poláros aprotikus, vagy apoláris aprótikus oldószerben, például éterekben, mint dieiihéter, (etmhidrofurán, vagy klórozott oldószerekben, mint például dikiórmeián, díklóreián vagy szémerraldorid előnyösen szobahőmérsékleten bázis, előnyösen szerves bázis jelenlétében reagálhatunk (14) képiéin, 4,5,6,7'-tet.rahydrO' thieno| 3,2-cjpiridin-2dlacetáttal, majd a reakeiótermékei izoláljuk
De úgy is eljárhatunk, hogy a találmányunk szeműi eljárással előállított (1) képletö ketonból előállított i'U képlein halogén-keton származékot bázis jelenlétében (15) képiem X-mnénetibmmmai (16) képiem kozmertnékké alakítjuk, amelyet formaldehiddel reagáhatva juthatunk a (17) küzt.üc.rmékbez., Az így képződött {17) képletö 5-12- fluor··«·<'iklopropil·
1Ö karbon?bhenz.il >4.5A?4etraf?idtO“4/btifí??o|3,3-<'}p?ridint réz-szult'át jele?)létében hidrogé??» peroxiddtd 75 %os teno??léssel (0) .képlető kőzti?ertnékké oxidálhatjuk a CN 101531667 számú kínai szahadnlnti bejelentés szennt, és a t'9) vegyületből aeiiezéssel eljuthatunk a prasugrelhez.
Bármelyik eljárást is választjuk, a kapott pmsugreh tetszőleges fannakológtailag elfogadható sóvá, előnyősén szervetlen sóvá, mint például sősavas sóvá, vagy szerves savakkal képzett sóvá, például outinál sóvá -alakíthatjuk.
ík jelet? találmányunk előnye tehát, hogy ne??? szükséges a diettbéter alkalmazást? ahhoz. hogy ?nngas klhozutuik?! nyerjük ki ez. (11 in?ermed?et tennékel. T??vábbá azt a ééittttkat is ekhtük, hogy a ton??eíés aztgniíthánsan nőjön Szemben a P07(ld75o szabadak??? lenes egyedül? oly???? pékiájába?? <5. példák amelyben dietihéler telh;?s.znáh?s,t? nélkül MTBloben hajtották végre a teakehn ÜtkV-os te?n?eiéssel, a ti?láínutny szerint? eljárásban a eéltermék, az (11 sntermeéhe? k5o-nal nagyobb termeléssel aUttlotiu elő Λ technika állasaim/ kepest tehát a iettneies több mit?? dtlbv'knl ??ővekedett, ami jelettbkaen olcsóbba teszi a ptusugtei előállítását, eahm?ls?t az elpinis fajlagos kórnyezedetlteiése ts jetmtőse?? esőkben
Mindezt a találmánytatk szerint? t?ljáo?ssul ?.?gy értük el. hogy t? dtben/d lót szennyező képződésé? ?s viss/?<szo?5tottok.
A U?latn?ány?n?k wt???!? elg??<?st ??/ alot'h? pddákm? nininünk be tészletvse?? anélkül, hogy t?z ot?id?rn mensüttke? az alább? példák??? kmidtoznauk',
g> gőrnblombikbu k?asü a?got? ám??? ???eliet? beo?é?tüt?k 3,2 g (0,132 mot, |„5t? ekv? n ??? gnézd untot es 0,04 g jód???' Ho/zúadh?k 20 ?t?l T1!F es ISO ?nl tolurd elegye? Maid ehhez ho,e?,??esepegte?H???k |4J g tt?3W ???ot, 1,11 eke? ,2-fi????n-henzsbkhíBdo? ?21, s zéUgokid hnz'/áesepeg?ettű??k 10 g {0.0SE t??o'e t,0 ekv? e?kl<?'p?op?í??karho??saVd?n?et?l;?n??d ^1 ‘0 n?l IHI 'fel készült oldatni t?z tulagol»'.végese a ho?oer«éklet elérte a 40-45 ’t'-ut. F/t kötetoe?? ezen u hőmérsékleten unva hagytak keveredni az elegye* 1,5 órát? keresztül. Ezután jeges vízzel lehűtve, kötés kézben hozzáadtuk 23 ml tömény sósav és 23 ml v íz elegye?, A két .tézis? elválasztottuk, ?? szerves fázist nátriatUh?t1rogén-karboaót oldattak majd vízzel mostok. és hepároltak. A terméket gázkrotustogtáhával analizáltuk.
Nyerstermék tömege: 14,8 g (94,3 %)
l)?he??zil tő) .'Víeímyez.ő aránya. ?,6(IC terület % (I) Intermedier előállítása /THF-TuhmlZ
Bgy gömblombikba lassít argonárat?·? mellett bemértünk 3,2. g (0,132. mól; 1,50 ekv) ???;?g??éziumot és (KŐ4 g jódat, Hozzáadtak 20 ntl TI1F és 1 HO m! toluol elegyél Maid ebhez hozzaosepeglettllnk párhuzamosait 14,2 g (O.Oóh mól; 1,11 ekv) .Mluor'-henzli-kiosldot <2) és 10,(1 g tO,ÖSk moh 1,0 ekv) clklopropánkarbonssy-dimetilamid (3) ,20 ml THF-lel készül? oldatát. Az adagolást kővetőét? tovább kevertettük 40-4.5 C-on 1,5 órán keresztül, kzohlt? hűtés közbe?? hozzáadtunk 23 ml tömény sósav es 23 ??ü víz elegvét. A két fázist elválasztottuk, s szerves fázis? nátriam-hldrogén-karbmtá? oldattal, majd vízzel ?r?oslak, és hepároltuk A lentieket gázkromatográfiával analizállak.
Nyerstennék tömege; 14,3 g (90,3 %)
Dsbenztl tó) szennyező aránya: 3,9 GC lendít? % m$ignez?omot és 0,04 g jódul. Hozzáadtuk .20 ml THF és IKO ?nl toluol elegyek Maid ehhez hozzáesepegtetttlnk párhuzamosan 14,2 g (0.09S mól: 1,11 ekv) 2-fluor-bcnziBkloridot (2) és 10,0 g t?),??kh törd, ? 0 ekv? e?kíup?ep&uk»rbnn\s\-d?me??hu??sd (3) 20 ?nl '1 HF-lel készalt oldom? Az adagolás? kővetően totahb keverletmk 40-45 Al-o?? 1,5 őrá?? keresztül I zmait hűtés közbe?? hozzáadtunk .23 ml tömé??y sósav és 23 ml víz elegyét, A két tázist elválasztottuk, a szerves lázist nátrium*htdrogén~karbo??á? oldattal, majd vízzel mostuk, és hepaiobuk .A tenneket gu/kromatograíiaval analizáltuk
Nyers?ennék tömege: 14,3 g (90,3 %>
P?henz?t tó) szennyező aránya: 3,9 ín? terület %
3, példa (1) Intermedier előállítása /l-metll-teteahidrofnrán/
Egy gömblomhikba lassú argonáram ntoilctl bemértünk 3,2 g (0,132 mól; 1,50 ekv) magnezitunol és 0,04 g. judot, és hozzáadtunk 60 ml 2-Me THFd. Majd ehhez, hozzácsepegteitüuk 14,2 g (0,098 moh 1,11 ekv) 2-fi«or-be»zil4dondot (2). Az elkészült Grlgoard-teagenshez hozzávaepegteüdnk 10 g (0,088 moh 1,0 ekv) eikloptopánkarbonsavdnnetdamid (3) 50 nd THF-íol készüli oldalát. Ezt követően hagytuk keveredni az elegyet 4045 °Oo» 1,5 órán keresztül. Ezután hűtés közben hozzáadtunk 28 ml tömény sósav és 25 mi vtz elegyet Λ két fázist elválasztottuk. a szenes fázist nátrumohulrogéiokatbonat oldattak ntajd vízzel mostuk, és beparnltuk. A nyersterméket GO vei vizsgáltuk.
Nyerstermék tömege; 14,4 g (01,5 %t kbbenzd (Oj szennyező unnom; I ,o GC téridet %
2-0 rótn-1 -elkiop ropil-2- (2 »fl u urfett 11} -et a n« n (7| képiéin vegyület előállítása
100 ml-es gömblombikba bemértünk 4,0 g, GC analízis alapján 98,0 %-os 1 -eiklopropil-2-(21lu<nfeni!)-eü.mont, majd 0,4 g /> toltn>íszu!fonsav menohidrátot és 12 ud aeetonitsdt Az elegyet 40 ®(>ra fűtöttük, maid 40 “Oon hozzáesepegtettünk 4,0 g AMnóntszukeimnhdet 82 ml ueemnurdhen okba 24 órát kmeneuuk 40 ''('·<Ίι h/ntun hnmuok 2O-.2? ''Cm, majd hozzándtnnk 18 g 5 t%-os NoÖH oldatot és 50 ml ter<·· bküil-metii-étert. Revertettök 10 poréig, maid u tuzo-ukm Cvjkevmtmk A szetvex la.nst Jvdt nd vízzel mortuh A vmes fázist bepároltuk.
Termék; 5,5 g t'5,0 g fő komponens; 87 %t halványsárga folyadék
Gf tartalom 91,0%
6. példa .2-Aeetns;t5-(2-lluor-u-'elkloprepll~karbo»ll-be?izsl}4,5,6,?-tetrshldrn-<y7-t.ie»n|3,2<j plrld.bt (prasttgreí, (§) képlett! vegyület) előállítása a (8) képlett! tienuplrldln származék és a (7) képlet» haigénezeti keton reakciójával a (9) Intermedieren keresztül
X.· >
(isszemertünk 65,5 g (0,2 mól) 5,6,7,7a-tetrabjdH>'4//-Uendp,2-e)-píndm-2'O}i /wre« tolnokzulívnatot ΛΒ) vegyülel paratobudszulfunsnyas só/ és 160 ml OMb-ot, Hozzáadtunk 75,3 cn? Γ'Ά,ν g; 0,44 tnol) AcóMhzofmtpil-eíibaminr (DIPEA), majd jeges-vizes hűtés melled kb. 30 perc alatt Imzzáesepegteitünk 53,3 g 95,5 %-os GC-tartahnú 2-hróm-Ieiklopropíl-2-(2-ílnorfeni!)-etanom (7; 94 ml (33,7 gt DME-btm oldva és 1 órát keveriettük szobahőmérsékleten. Ezótán a reakdódegyhez adtunk 37,65 ems (28,43 g; 0,22 mól) DIPEA-l, majd 15-20 *€«on .intenzív kevertetés mellett hozzáesepegtedünk 23,4 ml (30,6 g· 0,30 mól) ecetsavanhidrídet. További 1 órát kevertedük szobahőmérsékleten. Ezt kOvetöen a reakcióeiegyet jeges vb; és etibaeetát elegyére öntöttük. A fázisokat, elválasztottuk, a tizes tézist etil-aeetáttal e.Mraháhuh Az egyesitett szett es lázisokat magnézium-szulfáton szántottuk, Az oldószert vákuumban eltévnlttottuk, az így kapott hepárlásí maradékhoz eíanolt adtunk. Ö-5 Ábra hűtve a kapott kristályokat kiszűrtük, ehutolkd mostuk, igs 47.7 g (b0,0 %) mess prasttgrel bázist kaptunk & nyers prasngrtdt etanolból atkrisíályosltodnk.
funneles: 41,1 g (55,0 “<d színtelen kostahos anyag, ΗΡΪ t' osztásúé ' 99,gt) %,
Ott: 120-121 '7'
Összemértünk
65,5 (0,2 utol) 5,6,7,7a-tetrahidro-4/6ttenoi’3,2-ej•p0'sd,ur~x2-on/.uuvntolnolsznO'otváttU (8, VTS?\ sót és 150 em' ΠΜΕ-ot Hozzáadniuk 75,3 em' (56,9 g; 0,44 utol) AEV-dűzopíopil-eOlumüut (DIPEA), majd jeges-vizes hulés melled -30 pere alatt hozzáesepegtednnk 55,4 g 93,8 %-os GC-tarbilmú 2-bróm-Heikloproptl-2'(2tluorfemít-enmont (?) 94 em' 1357' gl dunetd-ímmaundhan okba es 1 óun kmeríettuk szobahőmérsékleten. Ezt. kővetően a reakcióid egyet jeges víz és etik-aeelát elegyére öntöttük. Á űnusokat eh átúsznátok, a vizes tázot edboeeisdnt exnahahok .Az egyesíted szerves ht/xsolud magme'tum-szull'üon azáUtiXtuk 7, oldószert vákuumban eü.o oldottuk A kapott terméket közvetlenül felhasználhatjuk ptasugrel előállítására.
3.4 igénypontok:

Claims (10)

  1. SZTNH10ÖÖ1Ö517
    1. Eljárás &?. (5) képlett!
    élE-ilenofá/á-ej-plridm (prasngml) előállítására, azzal jellemezve, hogy
  2. 2 ilnordantz.il· kloddolQh «mgttéziuromal (4) képlete Clrlgnttrd vegyitlettéalakltjekés a képződött Orlgnard reagenshez (3) képlett! ciklőpsropánkatbonaav-dtmetilatuidot adnak úgy, hogy a teakelőt tolool·THE elegyhen hajtjuk végre, amely keverékben a tetmhidrtrfneán mennyisége 8*20 térlőgatszázaiék, vagy mettttetmbtdmíuráot alkalntaznnk oldószerként, majd az így kapott (I) képiéin ketont halogénezzük, előnyösen brótnozznk. klórozzuk, és az Így előállítóit (?) képiéin halogénezett intermediert, amelynek képletében X jelentése klót vagy brös a,) (d) képiéit! vágyóiéitól, vagy annak savaekbeiős sójával, előnyösen, patatolnolsznlfonsavval képzett sójával, majd a kapott (9) vogyületet aálezzük, vagy hj a (10) általános képlett! szilikon származékkal, amelyben RÁ R'’ és R'\ egymással megegyező, vagy egymástól különböző Cm nihil csoportok, előnyösen a sznhszbtuens mro'butibdimetibsztlioxi csoport, és ez így kapott <11) képiéin vegyidet szilt! védöcaoporijsít eltávolítón a (Új vegyidéihez jóinak, amelyet aeliezúnk, vagy
    e.) egy 12 képlett! vegyidénél, amely képletben R egy Cj-Csn alkil csoport, ée a kapott (13) képletes, vegyidet Omlktl csoportját Örned csoporttá alakítjuk, vagy d j a 114} képlett! vegyülettoh vagy ej a (15) képiéin vegyóletteh majd az Így nyeri (lő) vegyidet gymitzátósával ti?) vegyidéihez, amelyet (9) vrgyttlotté oxidáljuk, majdacllezz.dk.
    majd a kapott (5) vegyit letet szükség esetést sóvá alakítjuk.
  3. 3. Az I, igénypont szerint! eljárás, azzal jellemezve, hogy EUnordw/U-k lóridul (2), magnéziummal a (4! képletis (áigaard vegyületté alakítjuk és a képződött ürigtutrd reagenshez tő! keplettt riklopr'opánkarbonsav'dnnctilarnhlot adunk úgy, hogy a reakciót toluobilík előnyben hajtjuk vegtv. anselv keverékben a 'l'lll- menstylsége 8-20 térfogatsxázalék,. vagy mell1-tetmhidmfuráét alkalmazónk oldószerként, majd a kapott (1) képleté ketont haksgénezxük,
    3, A?. I. igénypont szerinti eljárás l-eikiopoypíl-2-(2lluorientl)-etanon (I) előállítására 2» Ouor-bettzibklorid (1), magnézium és eikiopropánkartmusav-dimelílamid (3) tuaktánaok felhasználásával, azzal jellemezve, hogy a reakdől toluol-THF elegyben Inajtjuk végre. amely követükben a letmlridrobuén mennyisége fo2.ö térfogatazázalék, vagy tnetil-tetrabldrolnránt alkalmazunk old őszerkei η
  4. 4- Az 1*3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellenieave. hogy az (1) képiéin intermedier előállítását tobml-THf «légyben végezzük, amelyben a THF mennyisége 8*20 térfogati y,
  5. 5. .Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, begy az Cl) képlete lutenneíber előállításánál a 3-fínor-benz.il-kloridot SO-SCb'C között adagoljuk a magnézium oldószeres aznsz.penziójához.
    0 Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve., hogy az {1} képleté intermedier előállításánál a (2) és (3) kiindulási anyagot pátintz.amostm adagoljuk a magnézium mlnoi-TI Ik'ms sznsz.pemdőjálmz.
  6. 7 Az l-o. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezte, hogy az (Π képiéin intermedier előállításánál a Ortgttard-reakeiöbun u (3? kiindulási anyag tömegére számítolt 1 lh2<bszoros térfogatú tohmbTIil' «legyet, illetve 5-1 foszöros térfogatú metiltetrabidroforánt alkalmaznak.
  7. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az <11 képlein intermedier előáll kásánál a 13) vegyületet THF-ban oldva adagoljuk a reakeiöeiegyhez.
  8. 9.Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az <1} képletö intermedier előállításánál az alkalmazott Π11- mennyisége a <3) képletö * * ciklopmpáuk&rbönsav-dúuetilatnid tömegére számítod I - 10-szemsdérfbgíUú.
  9. 10. Az 1-3., 5. és 7-9, igánypontolt bármelyike sminíi aljáráső, aosl jolktmazsm,, hogy matütotrnhidreduránkérd 2-mebídetmhiíh^futá«í alkrslmazuuk.
  10. 11, Az 1-9, igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) képleté intermedier nlöállitásánál a kiindulási (3) vegyblet tömegére számított 1 0-20--azomm térfogatú THF - tolnol 1:9 térfogat arányú «legyében magnéziumot reagálhatunk a (2) képletö benz.ilkioriddnl szobehönretaékleteu án e Onguará vugyület képződáaével párhuzamosan a benzílkíoridm számított 0,7-1J mól mennyiségű (3) oiklopmpáakerbansav-dnnetihuaidot adagolunk a re&kdóetegyhez, majd az, adagolást követően a reakemalegyat <10-00 C között kevertetjök további 0,5-3 órán knre.sz.Ot1, majd a makelóalegyet InbutjOk, híg sósavat adunk e makclóelogyhnz, a szerves fázist elválasztjuk, a szarvas fázist mossak, szántjuk., és szükség eseten bepámljuk.
    1.2 Az 1-3., 5. és 7-9. igénypontok bánnnlylke szerinti eljárás, xzzm jellemezve, hogy az (!) képlete, intermedier doáliirásőmii a kiindulási (3) vegyülni tömegére számitött :;-ii Aőnyösan 5-10 szeres -szörös térfogain 2 -metii-terrabidtoinránbaa magnéziumot reagált aránk a (2) képietn beuzdklorlddal szöbanémérsékleinó, utald a Gdguatd vegyidet képződését kővetően a Imozllklondta számkén 9.7 - 1.1 mól mennyiségé (5) eikiopropénkmbonmv· dimetiiaouböi adagolunk a reakdöélegybez, majd az adagolást kővetően a reakeléelegyet 4060 C között keveztntiok tovább; 0.5-3 árán kérésztől, maid a teák eioe· egyet leimbők. híg sósavai. adunk a reskeiéeiezyhez. s szerves fázist eiváiaszinrk, a. szerves fázist mossak, szárinak, és szükség esetén bepároljök.
HU1300033A 2013-01-24 2013-01-24 Javított eljárás prasugrel gyógyszeripari hatóanyag és az 1-ciklopropil-2-(2-fluorofenil)-etanon intermedier előállítására HU230649B1 (hu)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1300033A HU230649B1 (hu) 2013-01-24 2013-01-24 Javított eljárás prasugrel gyógyszeripari hatóanyag és az 1-ciklopropil-2-(2-fluorofenil)-etanon intermedier előállítására
PCT/HU2014/000008 WO2014114964A2 (en) 2013-01-24 2014-01-24 Improved process for the preparation of prasugrel and intermediate thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1300033A HU230649B1 (hu) 2013-01-24 2013-01-24 Javított eljárás prasugrel gyógyszeripari hatóanyag és az 1-ciklopropil-2-(2-fluorofenil)-etanon intermedier előállítására

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP1300033A2 HUP1300033A2 (en) 2014-07-28
HU230649B1 true HU230649B1 (hu) 2017-05-29

Family

ID=89991006

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU1300033A HU230649B1 (hu) 2013-01-24 2013-01-24 Javított eljárás prasugrel gyógyszeripari hatóanyag és az 1-ciklopropil-2-(2-fluorofenil)-etanon intermedier előállítására

Country Status (2)

Country Link
HU (1) HU230649B1 (hu)
WO (1) WO2014114964A2 (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105884793A (zh) * 2016-06-09 2016-08-24 青岛辰达生物科技有限公司 一种抗血小板药物普拉格雷的制备方法
CN105884599A (zh) * 2016-06-09 2016-08-24 青岛辰达生物科技有限公司 一种制备抗血栓药物普拉格雷中间体的方法
HU231079B1 (hu) 2016-06-23 2020-06-29 Richter Gedeon Nyrt. Eljárás nagytisztaságú Prasugrel előállítására bromopentil szennyezés eltávolításával
CN107056803B (zh) * 2017-05-19 2019-06-11 兰州大学 合成普拉格雷的中间体及其制备方法和合成普拉格雷的方法
WO2024138216A2 (en) * 2022-12-23 2024-06-27 Case Western Reserve University Compositions and methods for treating and detecting cancer

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE108448T1 (de) 1990-05-11 1994-07-15 Sankyo Co Piperdinyloxy- und chinindidinyloxy- isoxazol- derivate, ihre herstellung und ihre therapeutische verwendung.
FI101150B (fi) 1991-09-09 1998-04-30 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi
JP3840662B2 (ja) 1994-10-07 2006-11-01 宇部興産株式会社 ２−シリルオキシ−テトラヒドロチエノピリジン類、その塩およびその製造方法
EP1298132B1 (en) 2000-07-06 2006-11-22 Sankyo Company, Limited Hydropyridine derivative acid addition salts
WO2009062044A2 (en) 2007-11-09 2009-05-14 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Processes for the preparation of prasugrel, and its salts and polymorphs
WO2009066326A2 (en) 2007-11-19 2009-05-28 Msn Laboratories Limited Improved process for the preparation of prasugrel and its pharmaceutically acceptable salts
HU230262B1 (hu) 2007-11-27 2015-11-30 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Eljárás gyógyszeripari intermedierek előállítására
CN101250192B (zh) 2008-03-24 2010-08-11 上海医药工业研究院 5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法
WO2009122440A1 (en) 2008-03-31 2009-10-08 Torrent Pharmaceuticals Ltd. PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-ACETOXY-5-(α -CYCLOPRPYLCARBONYL -2-FLUOROBENZYL)-4,5,6,7-TETRAHYDROTHIENO[3,2-C]PYRIDINE
CN101531667A (zh) 2009-04-16 2009-09-16 上海立科药物化学有限公司 普拉格雷中间体的合成方法及合成普拉格雷的方法
HUP1000565A2 (en) 2010-10-22 2012-05-02 Egis Gyogyszergyar Nyrt Process for the preparation of pharmaceutically active compound and intermediers

Also Published As

Publication number Publication date
HUP1300033A2 (en) 2014-07-28
WO2014114964A2 (en) 2014-07-31
WO2014114964A3 (en) 2014-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230649B1 (hu) Javított eljárás prasugrel gyógyszeripari hatóanyag és az 1-ciklopropil-2-(2-fluorofenil)-etanon intermedier előállítására
TWI469985B (zh) 製備納美芬鹽酸鹽之方法
CN112707836A (zh) 一种间二酰胺类化合物的制备方法
CN106928236A (zh) 一种瑞博西尼的合成工艺
Baburajan et al. One pot direct synthesis of β-ketoesters via carbonylation of aryl halides using cobalt carbonyl
Tang et al. Polymer-supported selenium-induced electrophilic cyclization: solid-phase synthesis of poly-substituted dihydrofurans and tetrahydrofurans
Sarel et al. Preparation and Degradation of 3α-Hydroxycholanic Acid
Fagan et al. A new approach to the core of roseophilin
KR102216702B1 (ko) 디오스민의 제조방법
Martens et al. A new synthetic route to selected indenones
JPS6249261B2 (hu)
ES2951064T3 (es) Procedimiento de preparación de 2-amino-5-hidroxipropiofenona
TWI687404B (zh) 用於製備鹵代苯之方法
DE2257867C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 1-Benzoylindol-Derivaten
Mudryk et al. A practical synthesis of chloromethyl esters from acid chlorides and trioxane or paraformaldehyde promoted by zirconium tetrachloride
CN104513147B (zh) 芴乙酮衍生物的制备方法
CN102391341B (zh) 制备6,7-脱氢-17β-烃酰氧基诺龙的方法
US3845041A (en) 7-halomethyl-17-hydroxy-3-oxo-17alpha-pregn-4-ene-21-carboxylic acid gamma-lactones
CN111072513B (zh) 一种肝炎药物中间体的制备方法
CN115572231B (zh) 一种双环[1.1.1]戊烷-1,3-二胺的盐的合成方法
DE1618973A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Gona-4,9-dien-3-onen
Chambers et al. An improved synthesis of 5-fluorothiophene-2-carboxylic acid
EP2385045B1 (en) Process for producing dibenzoxepin compound
Verhé et al. Synthesis of brominated isophorone derivatives
CN105777708B (zh) 一种β羰基‑1，3‑二噻烷类化合物的制备方法