[go: up one dir, main page]

HU230299B1 - Ösztrogén-ciklodextrin-komplex tartalmú készítmények - Google Patents

Ösztrogén-ciklodextrin-komplex tartalmú készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU230299B1
HU230299B1 HU0302499A HUP0302499A HU230299B1 HU 230299 B1 HU230299 B1 HU 230299B1 HU 0302499 A HU0302499 A HU 0302499A HU P0302499 A HUP0302499 A HU P0302499A HU 230299 B1 HU230299 B1 HU 230299B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
composition
estrogen
complex
cyclodextrin
estradiol
Prior art date
Application number
HU0302499A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Backensfeld
Wolfgang Heil
Ralph Lipp
Original Assignee
Bayer Intellectual Property Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Intellectual Property Gmbh filed Critical Bayer Intellectual Property Gmbh
Publication of HUP0302499A2 publication Critical patent/HUP0302499A2/hu
Publication of HUP0302499A3 publication Critical patent/HUP0302499A3/hu
Publication of HU230299B1 publication Critical patent/HU230299B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

s z t r o c/én - c 1 ki odex t r in komplex tartalmú készítmények
A találmány tárgya az ösztrogénnsk igen nagy kémiai stabilitást biztosító cikiodeztrih-bsztrogén komplex tartalmú gyógys zerkompozíci.ók és gyógyszerkészítmények, A találmány megvalósításával a cikiodéxtrín-ösztrogén komplexek jobb fizikai stabilitását és az ösztrogének, így az etinti-ősztrádiói tárolás alatti jobb kémiai stabilitását érjük el.
Az öaztrogének, így az etinii-ösztradiol lebomlása közönséges gyógys zerkészítmén vekben egyike a legkritikusabb kérdések a termék oltárthatósága szempontjából» Az Osztrögén stabilizációja részint a termák hermetikus csomagolásával, vagy hatásosanbán, a gyógys ze r kész í tmé ny a k t v. á 1 í s stáb i 1 i z á c i ó j á va i ér he tő el,
A természetes vagy szintetikus szezhormonokat tartalmazó gyögyszerkészitmények ezeket a hatóanyagokat gyakran kis dózisokban tartalmazzák. Az aktív anyagok egy dózishoz szükséges kis mennyiségeinek biztosítása, amelyek gyakran á 0,1 pg-óöO pg tartományba esnek, megnehezíti az egység dózis készítmények gyártását a hatóanyag gyártásról-gyártásra megbízhatóan állandó menynyiségéinek: megtartásával. így az egészségagyi hatóságoknak a hatóanyag tartalom egyenlet ességévei szemben támasztott követelményeit az ipar nem tudja kielégíteni.
A fentieken kivüi, az aktív anyagok ilyen kis mennyiségeinek bomlása tovább nehezíti az alacsony dőzísű készítményekben a hatóanyag egyenletességének biztosítását,
Általánosságban elmondható, hogy az ilyen alacsony dózisig nem stabil hatóanyagot tartalmazó készítmények előállítása, tárolása és felhasználása egyaránt, problematikus és ezért szükség van az ilyen készítmények stabilizálását elősegítő eszközökre.
Az ösztrogének oíkiodextrínekkel képzett komplexe széles körben alkalmazott eszköz a stabilitás, oldékonyság vagy biológiai értékesülés javítása céljából. Például, az EP 0 349 091 számú szabadalmi leírás olyan készítményeket ismertet, amelyek a nazális beadás javítása céljából készült p-cikiodextrin komplexeket tartalmaznak, ssi (öle Pharmazie, vol, 51, 1996, pages
17-β-όηζtradiο1/dímetil
Fridriksdottic és tár3 9-4 2) cí ki ode x t r i n/
17-p-Ösztradiol komplexeket írnak le, amelyek az oidékönyságot javítják, vizes oldatbán, és ezáltal javítják a szublínguális alkalmazhatóságot. A javított oldékonyság áll a 4 696 795 számú amerikai szabadalmi leírás központjóban is, amely α-, p~ és y~ ci k 1 odext r 1 nek és s zó rmazékai k tesztos z terónnal, ρroges:a t eronnaí, és ösztrsdiollnl képzett koplexeít ismerteti. A 4 383 932 számú ÖSA-beli szabadalmi leírás agy vizoidhatö zárvány vegyűle tefc ismertet, amelyet egy szteroíd vegyöíet, így ösztrogén és béta-oiklodextrin komplex képzésével állítanak elő.
Az 5 738 338 számú OSA-beli szabadaImi leírás azt ismerte ti, hogy a li-a-etínil-ősztradíol oxidativ .lebomlása csökken a β-ciklodextrin és 17-a-etinil-ösztradíol közötti klatráfc (komplex.) képződés után
Azonban, bár az ösztrogének cikiodextrímekkel való komplexképzése kritikus nehézségeket oldhat meg az óidékényság, biológiai értékesiilés és stabilitás terén, vannak még további megoldandó problémák annak eléréséhez, hogy aktív anyagok, igy ösztrogének, és oiklodextrinek komplexei alkalmasak legyenek gyógyszerkészifcményekbem való felhasználásra, Nevezetesen, a komplexek haj lantosak arra, hogy szabad ösztrogénre és ciklodéxtfihre díástocíáljanak, főként vízzel való érintkezés után- A. cikiodextrin-osztrogén komplexek fizikai stabilitásának hiánya azt eredményezi, hogy a szabad ösztrogén jelentős mennyiségei vannak jelen a készítményben,: annak következtében, hogy például feldolgozás alatt, főként granulálóé alatt vizes közeg hatása éri a készítményt. Tehát, a szabad ösztrogén bomlása kov e fc kéz téten a. készít meny élettárt ama csökkenhet..
lovába, az ösztrogén és eiklodextrin közötti kompiexképződésnek köszönhető várt jobb biológiai értékesuiés sem érhető el a ösztrogén-ciklodexirin komplex fizikai stabilitásának hiánya, és a szabad ösztrogén kémiai instabilitása miatt.
A oikiodexfcrin-Ösztrogén komplexeket tartalmezö készítmények stabilizálására különféle erőfeszítések történtek. Például, a készítmény stabílizlhatő magának a komplexnek a stabilizálásával, így a 4 Ί2Ί 084 számé OSA-beii szabadalmi leírás szerint a készítmények stabilizálását a komplex amorf formában való alkalmazásával érik ei. Alternatív módon eljárva, a komplexek stabílisálhatók, és öldékonységuk növelhető úgy, hogy a fcohtpl ex képződés alatt a. reá kei ős légyhez polimereket adnak, ezt ismerteti a következő irodalom: Loftsson és társai, Int J. Pharmaceutics,
Vo/. 110, 1094, 180-177. Az EP 0579435 számó szabadalmi leírás szintén ösztradiöl-cíklodextrín komplexeket ismertet, ahol a polimereknek a reakciőelegyhez való adásával a komplexek stabilitási konstansa növekszik.
A készítmények úgy is stabilizálhatok, hogy kiküszöbölik a granulálási lépést a készítmény előállítási eljárásában, amint azt a W 00/21570 szabó nemzetközi szabadalmi leírás ismerteti..
A fentiekben ismertetetett módszerek sem oldják meg mradéktalsnni a problémát, így továbbra ís szükség van fizi. kai lag stabil crklodextrin-ösztrogén komplexeket és készítményeket eredményezd eljárásra, amelynek segítségével mind a komplexek, mind a készítmények stabilitása javítható. Szükség van továbbá olyan granulált készítményekre, amelyek fizikailag stabil cikiodextrín-ösztrogén komplexek előállítását teszik lehetővé.
A találmány célkitűzése egy ösztrogént tartalmazó stabil és homogén gyógyszerkészítmény előállítása, ahol az dsztrogén stabilitása jelentős mértékben javul a komplexbe zárt ősztregeseket vagy érzékeny ciklodextrin-ősztrogén komplexeket tartalmazó ismert termékek stabilitásához hasonlítva. Az ösztrogének, így az etiníl-ösztradipi bomlása közönséges termékekben egyike a legkritikusabb problémának a termék eltarthatósága s zempont j áboI.
Meglepődéssel tapasztaltuk, kegy jobb ősztrogén stabilitással rendelkező termékeket kapunk az ösztrogénnek cíklodsxtrinekkei való kompiexképzésével az sxeipíensek értelmes.
kiválasztásával és/vagy a gyártási eljárás megfelelő adaptálásával. Mindezekből következően az ösztrogén tartalmú termék tárolna tősága javul.
Tékát, egy fontos szempontból a találmány olyan készítményekre és kompozíciókra vonatkozik, amelyek olyat, egy ösztrogén és egy ciklodextrin között képzett komplexeket tartalmaznak, amelyek a garanciálissal való előállítás ellenére: ís stabilak, á találmány első célkitűzése tehát olyan készítmény előállítása, amely egy ösztrogén és: egy eíklódértrin között képzett komplexet tartalmas,, ahol a készítmény egy granulált készítmény, amely granulált készítmény relatív nedvességtartalma legfeljobb 60%,
20aC és 40°C közötti hőmérsékleten meghatározva.
Egy további szempontból a találmány olyan készítményekre vonatkozik, amelyek ij egy oszttógám és egy ciklodextrin közötti komplexet; és íí; egy vagy több excípíenat tartalmaznak, a ké~ szítmény stabilitása olyan, hogy 12 hónapos, 4ö:°€-on, 75% relatív nedvességtarfalómnál (RH) való tárolás után az osztregén legalább 05 tőmeg/tőmeg %-ban van jelen a készítményben. Egy megfelelő megvalósítási forma esetén a kompozíció egy, a fenti komplexet tartalmazó granulált készítményt tartalmaz. Egy további célszerű megvalósítási forma szerint a: kompozíciót közvetlenül, tablettává sajtoljuk vagy más ezzel ekvivalens egység dózis formákká alakítjuk.
♦
Tehát, az eddigi tapasztalatokká.!. ellentétben elmondhatjuk, hogy Tehetséges stabil, egy granulált készítményben ös z t regen - c i ki odex t. r ín -kompi exe t. t a rt a liaa z ő komp© ζ í c i ő ka t el ő állítani.
A találmány szerinti kompozíciók gyógyszerként használhatók.: Ennek megfelelően, a találmány szerinti kompozíció alkalmazása. nőnemű egyedek fogamzásgátlására, hormonheiyettesítő terápiára, vagy akne vagy PMDE (menstruáció előtti díszfunkciós rendellenességek}: kezelésére szolgáló gyógyszer előállításában, szintén a találmány oltalmi kóréba tartozik.
Bővebb értelemben a találmány tárgya eljárás ösztrogén stabil!fának javítására egy győgyszerkoríipozícíőban, amely egy ösztrogén-cíkiodextrín komplexet és egy vagy több excípienst tartalmaz egy granulált készítményben, ahol az eljárás a következő lépésekből áll:
1} komplex képzése az ösztrogén és egy ciklodextrin között; és ii) granulálási körülmények között a komplex összekeverése egy vagy több exeipieassei olyan módon, hogy a kész granulátum relatív nedveáségfarta.Iiaa legfeljebb 60% legyen 2ööC és 4Ö°C közötti hőmérsékleten meghatározva.
Végül, a találmány tárgya eljárás ösztrogén-ciklodextrin komplex granulált készítményt tartalmazó kompozíció előállítására, ahol a granulált készítmény előállítása a következő lépések szerinti ♦ « ** ♦
i) a komplexet, egy vagy több segédanyagot és adott esetben egy vagy több terápiásán aktív szert egy granuláló berendezésbe töltjük;
II) a betöltött komplexhez granulálási körülmények között hozzáadunk egy folyadékot és az egy vagy több oxcíplenst úgy, hogy olyan granulátumot kapjunk, amelynek relatív nedve sségtartalma a.a haladja meg a 60%-ot 2ö°C és 40*2 közötti hőmérsékleten meghatározva.
A találmányt az alábbiakban ismertetjük részletesen.
A ”komplex” kifejezés egy osztrogén és egy cikiodextrin között képzett komlexet jelent, ahol az osztrogén molekulája legalább részlegesen beilleszkedik egy cikiodextrin molekula öregébe. Továbbá, az osztrogén molekula legalább részlegesen beilleszkedhet több cikiodeztrin molekula üregébe, és egy egyes ösztrögén molekula két csoportja beilleszkedhet egy cikiodextrin.
»öleAulába 2:1 arányt képezve a cikiodextrin és ösztrögén között. így a komplex égy ösztrögén és egy cíklodextrrn között képzett zárványkomplexnek (kiatrát) nevezhető. Hasonlóképpen, a komplex több mint egy molekula ösztrogént is tartalmazhat, amelyek legalább rés zlegesen beid leszbednek egy vagy több cikiodextrin molekulába, igy például 2 osztrogén molekula beilleszkedhet legalább részlegesen egy cikiodextrin molekulába, 1:2: arányt képezve a cikiodextrin és ösztrögén között. Az olyan komplexek keletkezése, ahol egy ösztrögén molekula képez komplexet egy vagy több cikiodextrin molekulával, eivárhatőbb, mint ahol 1 ösztrögén molekula képez komplexet 2 cikiodextrin moleku**·« * ** * ί ί *’·» ί ♦ X
Iával vagy 3 oiklodextrih .molekulával, Általában, a találmány szerint előállított etiníl-ösztradíol-^-oíklodextrin komplex elő nyösen olyan komplex^ amely egy molekula etinil-ösztradioi és két molekula p-cikiodextrin között képződik.
Az wetinil-osztradíol ~cikiodextrin komp·.1 sx” kifej ezés vagy EÖ-p-CD jelzés egy, etinil-osztradíoi és p-ciklodextrin között keletkezett bármilyen arányú komplexet jelent.
Λ granulált készítmény kifejezés por alakú készítményt jelent, ahol a por részecskemérete megnövekszik; egy folyadékkal való feldolgozás, vagy sajtolás következtében. A folyadék bármilyen vizes vagy szerves oldószer, vagy ezek keveréke lehet, amely adott esetben valamilyen kötőanyagot, igy keményítőt is tartalmazhat.. így a granulált készítmény” szélesebb értelemben granulátumokat, pelleteket és sajtolt port vagy bármilyen, a por garanuzárásával, peletizálásával vagy sajtolásávai előállítót< , legalább körülbelül Í00 pm átlagos, részecskemeretü részecskét jelent.
A ^eikladextrin”' kifejezés egy eiklodextrínt vagy valamilyen származékát, valamint különféle oiklodextrínek keverékeit, kü1önféle cik1ode xt r in-s 2 á rma z é kok keverékeit, és kü1ön fé1e cikledextrínek és származékaik keverékeit jelenti. A clklodextrín definíciója továbbiakban a találmány szerinti.
Á találmány értelmében, olyan termékeket fejlesztettünk ki, ahol kombinált eszközökkel az ösztrogén stabilitás jelentős megnövekedését értük el. Egyik ilyen eszköz az ösztrogén védelme ♦
φ« ♦
φφ φ* * ** * *
»ί·« ·* ϊ
:.*· «ΦΦ *
κ ΦΦ oikiodextrin komplex képzésével- Másik eszköz a granulálási eljárás okos alkalmazása úgy, hogy például a komplex szabad ösztrogénre és ciklodextrínre való disszociációját a granulált készítmény előállítása során visszaszorítjuk, A leírásban mérési adatokkal igazoljuk, hogy agy, atinii-ösztrádiói és β~ cíklodextrín között képződött komplex gyengébb stabilitású, ha víz: erí. Abban az esetben, amikor a komplex feloldódik vízben, a komplexnek körnlbelúl 50%-a disszocíái szabad etinil-öszfcrádióiIá és cikiodextcinné 3 percen belül (lásd 6. Példa). így elmondhatjuk, hogy a termékek stabilitása, legalább részben javul, ha az előállí tási el.járás alatt korlátozzuk a komplex disszociációját szabad ösztrogénre, ezáltal korlátozzuk a végtermék szabad ős ztregén tartalmát.
A fentiek értelmében a találmány elsődlegesen egy készítményre vonatkozik, amely egy őszfrogén és egy cikiodextrin között képzett komplexet tartalmaz, ahol a. készítmény egy granulált készítmény, a garanciáit készítmény relatív nedvességtartalma legfeljebb 60%, lOX és áO°C közötti hőmérsékleten meghatározva. Előnyösena relatív nedvességtartalom legfeljebb 55%, előnyösen legfeljebb 45%, legelőnyösebben legfeljebb 40%, zOX és
4Ö°C közötti hőmérsékleten meghatározva„
Amint már említettük, a találmány szerinti megoldás érzékeny ösztrogén-cíkiodextrín komplexeket tartalmazó stabil, termékeket eredményez:, így, egy második szempont szerint a találmány tárgya kompozíció, amely tartalmaz ♦ * * ' *»** » »♦· «**
ί) egy ösztrogén és egy oiklodextrin között képzett komplexet; és ii) egy vagy több excipíonst, a kompozíció stabilitása olyan, hogy összehasonlítva a kiindulási ösztrogén tartalommalf az ösztrogén legalább 85 tömeg/tömeg %~ban van jelen 12 hónapon át 4 0°C~on ss 75% relatív nedvesség tartalomnál való tárolás után*
A. kiindulási ösztrogén tartalom az ösztrogénnek az a lemért tömege, amelyet beleteszünk a kompozícióba a kész készítmény előállítása során.
Egyik megvalósítási formája sPéfihi a kompozíció tabletta formában van jelen, amit a kompozíció dírekt sajtolásával állítunk elő. Előnyösen, a kompozíció kívánt mennyiségű políviniΙοί r rο1időnt tártálma z.
Egy másik magvalósítási forma szerint az ösztrogés··· cikiodextrin komplexet a találmány szerint granulált készítménynyé alakítjuk.
Hiányos kiviteli alakokban a kompozíció stabilitása olyan, hogy az osztregén legalább 90 tömeg/tömeg %, még előnyösebben legalább 95% tömeg/tomeg %, legelőnyösebben legalább 97% tömeg/tömeg %-foan van jelen a kezdeti ösztrogén tartalomhoz viszonyítva, 12 bőnapon át 4CŐC hőmérsékleten és 75% relatív nedvességtartalomná1 (EH) való tárolás után.
Egy további eszköz as ösztrogén stabilitásának javítására ilyen készítményekben és kompozíciókban az exclpiensek okos kiválasztása, ágy, hogy az excipienstartalom képes legyen arra, hogy az etiníl-ösztradiol bomlásét minimálisra csökkentse, vagy π
♦ κ** kiküszöbölje* a készítményekből. Bgy kritikus exciprens a polivini.l-pirrol:idón, amelyet általánosan kötő szerként használnak tinid ágyas granulálási eljárásban., Amint már említettük, az efinii-osztradlöi érzékeny a polivinil-pírrólidonra és az etinil-ösztradioi jelentős mennyisége elbomlik a készítményekben és kompozíciókban, ha áz etihil-0sztradio.1t klatrát formájában nem sédjük. Például, pöllvlnii-pirrolidont tartalmazd, az S 798 338 számú USA-beii szabadalmi leírás 3. példája, szerint fluid ágyas granulálássál előállított készítmények rossz stabilitást mutatnak az etinil-ösztrádióit tekintve. Azt találtuk, hogy az ilyen készítményben 12 hónapos, 4 0°C hőmérsékleten, és 7 5% relatív nedvességtartalom mellett való tárolás után az etínii-ösztrádiói tartalom 25%-kai csökken az eredeti ©tinii-ösztradiol tartalomhoz viszonyítva* (Lásd 1.4 Táblázat, 1. Példa , A Táblázat). Ezért a találmány olyan kompozíciókra/készítményekre vonatkozik, ahol a viszonylag magas oxidációs potenciálú, vagyis a poíivinii-pIrrolidGnénál nagyobb, vagy hasonló oxidációs potenciálé vegyületek tartalma alacsony. Például, a találmány szerinti kompozíciók/készitmények előnyösen kevesebb polivinilpirrolídont tartalmaznak, mint az 5 798 338 számú üSA-beli szabadalmi leírás 3. példája szerinti készítmények. Még előnyösebb ben, a találmány tárgya kompoz!cíők/készirmények, amelyek legfeljebb 2 tömeg/tömeg ϊ políviníi-pirrolidont, előnyösen legfeljebb '1 tömeg/tömeg %, még előnyösebben legfeljebb 0,5 tömeg/ tömeg %, legelönyössb-ben. legfeljebb 0,2 tömeg/tömeg % polívini1-pirrolídont tartalmaznak. A találmány különösen érdé12 kés megvalósítási formáját jelentik á gyakorlatilag poiiviniip i r ro1i d ©nme nt e s kompοz1eI6k/kés z.1tmény©k.
Az előzőekben Ismertetett megoldások olyan kompozíciókat eredményeznek, ahol az öaztrogén stabilabb, mint a közönséges, polivinil-pitrolidort tartalmazó kompozíciókban, amelyeket direkt sajtolással vagy égy ne® megfelelő fluidágyas granulálási eljárással állítanak elő. Az igy létrehozott stabil kompozíciók azzal jellemezhetők, hogy az ©eztrogén tartalom 3 hónapos, 4 0 ”Con és 75% relatív nedvességtartalom mellett való tárolás után legalább 50 tömeg/tömegé, az eredeti ősztrogén tartalomhoz viszonyítva. Előnyösen az ősztrogén tartalom 3 hónapos, 40” C-on és 75% relatív nedvességtartalom (RH) mellett való tárolás után legalább 92 tömeg/tőmeg %, még előnyösebben legalább 94 tömeg /tömeg ennél Is előnyösebben legalább 96 tömeg/tömeg %, és legelőnyösebben legalább 98 tömeg/tőmeg %, az eredeti ősztrogén tartalomhoz viszonyítva.
Hasonlóképpen, a kompozíciók magasabb hőmérsékleteken, így 6ő°C-on és 75%-os relatív nedvességtartalomnál is stabilak, és a stabilitás olyan, hogy az ösztrogéntartalom. 3 hónapos, 60’C-on és 75% relatív nedvességtartalom mellett való tárolás után 85 tömeg/tőmeg % az eredeti oszfcrogén tartalomhoz viszonyítva. Az ösztrogéntartalom előnyösen legalább 90 tömeg/tömeg % w/w, még előnyösebben legalább 92 tömeg/tömeg %, ennél is előnyösebben legalább 94 tömeg/tömeg %, legelőnyösebben legalább 96 tömeg /tömeg % az eredeti ősztrogén tartalomhoz viszonyítva.
Nagy fontosságú, hogy a találmány szerinti kotspczloíók környezeti körülmények között stabilabbak, mint a közönséges kompozíciók, így, a leírásban ismertetett kompozíciók 12 hónapos, 25'C~on és 60% relatív nedvességtartalom mellett való tárolás után stabilabbak, arai azt jelenti, hogy bennük az ösztrogén legalább 05 tömeg/tömeg 5-ban van jelen az eredeti ösztrogén tartalomhoz viszonyítva- Az össtrogéntartalom 12 hónapos, 25Χοή és SOS relatív nedvességtartalom mellett való tárolás után előnyösen legalább 96 tömeg %, még előnyösebben legalább 3? tömeg/tömeg!, legelőnyösebben legalább 98 tömeg/tömeg % az eredeti ősztrogéntartalomhoz viszonyítva,
Amint az a szakember számára nyllvánvalö, az. ösztrogén a kővetkező csoportból választható lehet: etinll-oszt.rádiói. (EE) , osztr a d iο1, ösztradIο1-szuIfamátok, Ősztrádiói-valerát, ösztradloi-bonzoát, ösztron, ösztrlol, osztriol-szukeinát és konjógáit ösztroysnek, Ide értve a kon jogait ekvln ös zt rögöseket, mint az osztron-s zulfát, 17$~ösztradlol-sznlfát, a - ö s zt ra di ói - s z.u 1 f á te k v 11 i n ~ s zni t at, 17 β - d ih idr oe kvi 1 iπεζοί iát, l/o-dlhíciroekvílln-szulfát, ekvilenin-szulfát, 17βdi.hldroekvilenin-szal.fát és 17a-dlhldroekviieuin-szulfát vagy ezek keverékei, különösen fontos ősztrögének a következő csoportból választottak;: etiníl-ösztradíol (EC), ös zt rádióiszül. fámátok, ösztradlol-valerát, ösztradiol-benzoát, ösztron, és ösztron-sznlfát vagy ezek keverékei, tóként az etinil-ösztradiol (EÖÍ, ösztradlol-valerát, osztradioi-benzoát és ősztradiolszni fámátok. Legelőnyösebb az etinll-ösztradiol. (Eó).
Abban ez előnyös megvalósítási formában, ahol az ösztrogén etinil-ösztredíol (Eö), bizonyos bomlástermékek jól Ismertek,
Így, nem-stabil kompozíciók, például olyanok, amelyek egy érzéke n y e t i n 1 1 -ős s t ra d i öl - c 1 k 1 © d e x 1r1 n komp 1 e x e t f art alma zna k, és amelyeket közönséges granulálási módszerekkel állítunk elő, az etinil-ösztradiol bomlástermékeit tartalmazzák, főként hosszabb tárolási periódus után. Ezen kívül, mivel több ©tinii-ősztradioi bomlik a közönséges kompodciókban, mint a találmány szerintiekben (lásd 2, Példa, 1.3 Táblázat), a közönséges kompozíciók nagyobb mennyiségekben tartalmazhatják ezeket a bomlástermékeket.
Ebből következően, a találmány szerinti egyik megvalósítási formában a stabilitás olyan, hogy az etinii-ösztradioi isméiért bomlástermékei mennyiségeinek moláris összege legfeljebb 0,8%; az eredeti etinil-ösztradiol tartalomhoz, viszonyítva, így, ahol ösztrogénként étin ll-ősztrádióit alkalmazunk,, a 6~o~ hidroxi-etinil-ösztradiol, S-p-hidroxi^etinídösztradioi, 6koto-etinil-ösztradiol, Δ—Ó,7~etinil-ösztradiol és Δ-9,11etinil-ösztradiol bomlástermékek moláris Összege 12 hónapos,
ISlC-on és 60% relatív nedvességtartalom (RH) mellett való tárolás után legfeljebb 0,8% az eredeti etinil-ösztradiol moláris tártálomhο z viszonyi tva.
A melléktermékek moláris összege ilyen tárolási körülmények között előnyösen legfeljebb 0,7% és még előnyösebben légié 1j ebb 0,6 % ,
Továbbá, a stabilitás olyan, hogy 12 hónapig 40 C hőmérsékleten és 75% relatív nedvességtartalom melletti tárolás után a β-α-hidroxi-etinil-ösztradíol, 6-β-hidrOxi-etinil-ősztrádiói, ó-kefco-etinii-ösztrediol, Δ-S, 7~et:.inil.-ös.z'fcr.adi.ol és 5-9,11etiníl-ösztradiol melléktermékek mennyiségeinek moláris összege legfeljebb 3% az etínil-ösztradiol eredeti moláris tartalmához viszonyítva. Előnyösen, a melléktermékek mennyiségeinek moláris összege legfeljebb 2%, legelőnyösebben 0,6% ilyen tárolási körülmények között.
Amint már ismertettek, a találmány célkitűzése olyan éyőgyszerkosípozlciő/gyógyszerkészi.tmény előállítása., amely egy ösztrogén-clklödextrln komplexet tartalmaz, ahol az ösztrogén stabilitása jelentősén jobb, összehasonlítva a közönséges kompozlciókkal/készitm.énye.kkei. .& stabilitás további javítása vagy a találmány szerinti készítmény stabilitásának megőrzése céljából a kcmpoziciők/ké»zítmények még egy antioxídáns is tartalmaznak, áz antioxídáns a garauuláit készitményfeez adható, vagy további excipiensként a kompozícióhoz adható: hozzá.
A cikiodextrln α-oiklodextrin, β-ciklodextrin, yciklcdextrin és ezek származékai lehet. A cikiodextrln módosíthatö olyan módon, hogy a makrociklus primer vagy szekunder hidroxilcsoportjai, vagy mindkettő közül néhányat, vagy mindegyiket alkilezzük vagy aeilezzük. Ezeknek az alkoholoknak a módosítására szolgáló megfelelő eljárások a szakember számára az irodalomból jól. ismert., és rendelkezésre álló eljárások. így, a cikiodextrln hidroxilcsoportjai közül néhány, vagy mindegyik módosítható:, ennek következtében a cikiodextrinek egy 0-R általános képietö, vagy egy 0-C (0)-R általános képletű csoporttal x
ί *
, ί szubszt ϊ tuál. tak, ahol. 8. jelentése adott esetben szubsztituált C~ alkil, adott esetben szubsztituált C-y-g alkeníl, adott esetben szubsztituált C-2-S al.kinil, adott esetben szubsztituált aril- vagy heteroa.rilcsoport. Közelebbről, R. lehet metii, etil, propil, butii, ponti!, vagy hexilcsoport- Ebből következően az O~C(O)~R csoport aeetátesoport lehet. Továbbá, a közönségesen alkalmazott i-hidroxi-etil-csoporttsi vagy 2-hidroxi-propilcsoporttal R ciklodextriu-származékok előállítására használható, A fentieken kívül a cikiodextrin alkoholok per-benzilezhetők, perbenzoílezhetők, vagy benzílezfeetők vagy benzoiiezhetők a makrolidnak csak egy oldalán, vagy ahol csak az 1,2,3,4,5, vagy •6-hidroxilesöpörtök bentiiezettek vagy feenzoílezettek. Természetesen a eiklodextrin alkoholok péralkilezhetők vagy peracilezhetők, igy permet!lezhetők vagy peracetilezhetők, vagy aIkileshetők vagy aci!eehetők, így metileehetők vagy acetílezhetők, a makroiídxrak csak egy oldalán, vagy ahol csak az
1,2,3,4,5, vagy 6-hídroxilek aikilezettek vagy acilezettek, így .cetiiezettek vagy ecetiiezettek.
Az ösztrogén-ciklodextrin komplex ismert módszerekkel, például az S 798 338 számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állíthatő elő.
Az etinil-ösztradiol-p-clkiodexirín komplexet együttes kies apással is előállíthatjuk, a következő módon: az etinilösztradiolt etanolban feloldjuk; a β-oi ki odextr int 45GC hőmérsékleten vízben feloldjuk; az etinii-ösztradlol. oldatot hozzáadjuk a béta-cikloőezt.rin oldathoz; a kapott szuszpenziót néhány órán át keverjük 20° - 25°C hőmérsékleten majd 2ÖC hőmérsékleten.; a kristályosodott terméket izoláljuk és szárítjuk.
Alternatív módon eljárva, az etInii-ösrtrádiói~β~ ciklodextrín. komplexet a következő módon ís előállíthatjuk:
Az etinii-ösztradiolt acélomban feloldjuk; a p-elkiodextrlnt 45°C hőmérsékletem vízben oldjuk? az etinil-ösztradlol oldatot hozzáadjuk a β-cidodextrin oldathoz; a kapott szuszpenziót néhány órán át keverjük 25:°C alatti hőmérsékleten; ezt követően a kristályosodott terméket izoláljuk és szárítjuk..
Előnyösen,: a ciklodextrin és ösztrogén. között előállított komplex adott lipoítiltással (bidrofóhltássalj rendelkezhet,
Így, a találmány egy megfelelő megvalósítási formája az, ahol a komplex n-okianol/víz: megoszlási koefficiense ph~? értéken, a körülbelül 2-5, előnyösen a körülbelül 3-4 tartományba esik. További fontos megvalósítási forma, amely a komplexet kristályos formában tartalmazza. így, szőkébb értelemben, a találmány tárgya kristályos ösztrogén-ciklodextrin komplexek. A kristályos” kifejezés a vegyület fizikai szerkezetének különféle módosulásaira vonatkozik, ahol a vegyület egy része amorf formában lehet,
A kristályos vegyületek hidratáltak és kristályvízzel szennyezettek lehetnek. A komplexeket a leírás példái illusztrálják, így a hidratált komplexeket a 12, példa Ismerteti. A kristályos komplex tartalmazhat szabad etiníl-osztrádiói és szabad ciklodextrin részeket is.
ϊο ... ...» * t*** ί * / / *? ·*♦*» η
4«« ϊ ·’“ ’♦* komplex előnyösen β-cíkiodextrlht vagy származékát, lég™ előnyösebben β-ciklodextrint tartalmaz. így, előnyős megvalósítási módok kombinációjaként a találmány egy különösen előnyös megvalós Írása az, ahol az ösztrögén efcinii-ösztradlol és a cikiodextrin β-ciklodéxfrin.
A találmány egy alternatív megvalósítása szerint a kompozíció még egy vagy több terápiásán aktív szert ís tartalmaz. Ennek megfelelően ebben a megvalósítási tormában a kompozíció egy progeszoogént ís tartalmaz. A progesztogén a következő csoportból. választott lehet; drospítenor;, ievonorgesztrel, norgesztrol, gesztodso, dienogest, cip.roteron- acélát, noretiszteron, noretíszteron-acetát, dozorgesztrei, 3—keto-dazorqesztre.i. Az előnyös progestegén drospirenon.
Az előnyös megvalósítási formában, ahol a. terápiásán aktív szer drospirenon, ez a drospirenon adott esetben mikronízáit lehet. Az előnyős megvalósítási formában, ahol a terápiásán aktív szer drospírenon, az egész drospirenon, vagy gyakorlatilag az egész drospirenon cikiodextrinnel képzett komplex formában lehet jelen. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a drospirenon™ cikiodextrin komplex disszociációja egy ciklodextrinnal komplexet képzett drospirenon és komplexbe nem kötött (szabad) drospirenon keverékét eredményezi, áisin.t a nem-komplex drospirenon esetében, a komplexbe zárt drospirenon szintén mi k r on.í z á 11 lehet.
így, a talaimány egy előnyös megvalósítása szerint a találmány tárgya kömpoziciő/készítmény, ahol az ösztrogén etinilösztradiol és az egy vagy több terápiásán aktív szer;
drospirenon. Egy másik előnyös megvalósítás szerint mind az őszt rogén-eiklodextrín komplex, mind a drospirenon mikronizált,
Amint mát ismertettük, a kompozíciók és készítmények az aktív szerek kis dózisait tartalmazzák, így az ösztrogén a körülbelül 0> 002 tömeg/tÖmegó~2 tömög/tömeg % közötti mennyiségű etínil-ösztradiolial terápiásán ekvivalens mennyiségben van jelen .
Egy másik tipikus megvalósítási forma szerint, a kompozleiők/készítmények az ösztrögént, így az etiníϊ-Ösztrádióit körülbelül 0,002 tömeg/tömeg % - 2 tömeg/tőmeg % mennyiségben tartalmazzák.. Ez a mennyiség előnyösen körülbelül 0,004 tömeg/tömeg % - 0,2 tömeg/tömeg %, még előnyösebben körülbelül 0,008 tömeg/tömeg % - 0,1 tömeg/tömeg %, legelőnyösebben körülbelül 0,02 tömeg/tömeg % - 0,05 tömeg/tömeg % közötti.
ciklodextrln mennyiségét tekintve, az olyan előnyös megvalósítási formák esetében, ahol az ősztrögén etínil-ősztrádiói, és a eiklódextrán β-ci klodext rin, az etínii-ősztrádiói mennyisége az etin.il-Ösztradiol-p-oiklödextrin komplexhez viszonyítva .körülbelül 5 tömeg/tömeg % ··· 20 tömeg/tömeg % közötti, előnyösen körülbelül 8 tömeg/tömeg % - 15 tömeg/tömeg % közötti, legelőnyösebben körülbelül 9 tömeg/tömeg % 13 tömeg/tömeg % közötti.
találmány értelmében az esziregén és a cíklodexfcrin közötti arány beállítható. Ezért megfelelő esetben az ösztrogén ·”! .S ί' X
««» olyan mennyiségben van jelen a ciklodextrín mennyiségéhez viszonyítva,, hogy az ösztrogén és a ciklodextrín közötti mólarány körülbelül 2.:1 - 1:10 közötti, előnyösen körülbelül 1:1 - 1:5 közötti, legelőnyösebben körüibeínl 1:1 - 1:3 közötti, így 1:1 és
1:2.
Az olyan megvalósítási formákban, ahol a kompozíció egy további terápiásán hatékony vegyűletet is tartalmaz, és ez a vegyül et drospirenon, a drospirenon körülbelül 0,4 % - 20 tömeg/tömeg % közötti, előnyösen körülbelül 0,8 tömeg/tömeg % - 10 tömeg/tömeg i közötti, még előnyösebben körülbelül 1,5 tömeg /tömeg % - 5 tömeg/tömeg % közötti mennyiségben van jelen a kés zltményben
A találmány egy további tárgya egység dózis formában, előnyösen tabletta, kapszula vagy zacskós formában kikészített kompoz ici6 vagy készítmény.
A találmány egy tipikus megvalósítási formája granulátum, peiiet vagy száraz sajtolt keverék formájú készítmény vagy keverék, amely kemény zselatin kapszulákba vagy zacskókba tölthető, vagy tablettamagokká sajtolható. Sz esetben a kompozíció vagy készítmény a Következőket tartalmazza tömeg/tömeg %-ban kifejezi) Aktív szer: etínil-üsztradiol és p-oíkiodex.t.rinek komplexe ;
ii) 0-95% töltőanyag, így laktoz, keményítő, celiuiöz és/vagy más anyagok;
M* fii) 0-15% kötőanyag, így keményítő, cellulóz, hidroxi-propllcellulóz,, hídrcxi-propil-metil-callnióz, maitodextrln és/vagy más anyagok?
ív) 0-5% alidánsok, így kolloid szilicíum^dioxíd és/vagy más anyagok;
vj 0-15% szétesést elősegítő anyagok, Így keményítő, karmailőz-fcaleíum, térhálós karmeilőz-nátrínm, karbont™ metil keményítő nátrium és más anyagok; vi; 0-5% stabilizálő szer/antioxidáns, így tocopherol-aeetát, propii-galát, aszkorbinsav, a.szkorbin-paimítát és/vagy más anyagok; és vííj 0-5 % lubrikáns, így magnézlum-stsarát és/vagy más anyagok.
Az. olyan megvalósítási formában, ahol kompozic/készítrnény még egy terápiás szert, így progsstogént, előnyösen drcspirenont tartalmaz, a készítmény tipikus esetben még további 0,1-15 tö^ meg/tömeg % dro«pire.no-nt tartalmazhat,
A találmány egy különösen figyelemre méltó megvalósítási formája egy egység dózis forma.,, amely a következőket tartalmazza: Drospirenon (miironizált} 3,00 mg
Stimil-ösztraőiol β-ciklodeztrin klatrát formában (mi kronizéit) 0,02 mg*
Laktőz 48,18 mg**
Kukoricakeményítő 28,00 mg
Magnézium-stearát 0,3 mg
Víz (feldolgozási segédanyagj
Λ <*’* * Λ 'fc ♦#*· ,&>
*· 0,02 a.z etinil-ösztradlol koncentrációja (a p-ciklodextrin nincs tekintetbe vével „ A β-ciklodextrin klatrátban az eti.nilÖsztradíoi mennyisége 9,5 - 12,5 % közötti.
** A laktóz mennyisége a β--eiklodextrin mennyiségéhez van feeálA találmány tárgya még az eljárás az ösztrogén stabilitásának növelésére egy fcompeziclóban, amely egy granulált készítményben ösztrogént és egy/vagy több excipienst tartalmaz, amely eijárás: a következő lépésekből áll;
1) Az ösztrogén és egy eiklodextrin között komplex képzése;
és il.) granulálási körülmények között a komplex összekeverése egy vagy több sxclpíenssei úgy, hogy a kész granulátum relatív nedvességtartalma 80% fölé ne emelkedjék, 20° C - áö-C közötti hőmérsékleten, meghatározva.
Amint már ismertettük, ez a stabilizálási módszer olyan készítményeket eredményez, amelyek a vizsgálati eredmények szerint stabilabbak, mint a közönséges készítmények. A megnövekedett stabilitáshoz vezető^ fontos faktorok, legalább is részben, a granulálási eljárás és az excípiensek megfelelő megválasztása, így, a stabilitás javításának módszerében legfontosabb a granulált készítmény relatív nedvességtartalmának megfelelő megválasztása. Legfontcsabb, hogy a relatív nedvességtartalom nem haladhatja meg a 60%-os relatív nedvességtartalmat, 20°C és 40c'C közötti hőmérsékleten mérve. A relatív nedvességtartalom előnyösen nem haladhatja meg az 55%-ot, még előnyösebben a á5%~ot, legelőnyösebben a íO%-ot, 20®C és 40*C közötti hőmérsékleten meghatározva,
Sgy másik vonatkozásban a találmány tárgya eljárás egy ösztrogén stabilitásának növelésére egy ősztrogént és egy vagy több excipienst tartalmazó gyógyszerkompozícióban, a módszer a kővetkező lépésekből áll;
i) az ösztrogén és egy oíklodsxtrín között komplex képzése; és ii) egy excípiens hozzáadása olyan mennyiségben, hogy minimalizáljuk az olyan excipiensek összes mennyiségét, amelyek oxidációs potenciálja nagyobb, vagy hasonló, mint a poXiviníipirro l.i.don. oxidációs potenciál j a.
A célkitűzés az olyan adalékanyagok .mennyiségének korlátozása vagy minimalizálása, amelyek oxidációs potenciálja nagyobb, vagy hasonló a pol.ivini.i~pi.rrol.idon oxidációs potenciátjához, így, a stabílízálási eljárás tárgya az olyan adalékanyagok menynyiségének korlátozása vagy minimalizálása is, amelyek oxidációs potenciálja nagyobb, vagy hasonló: a polivinii-pirrolidon oxidációs potenciáljához, beleértve a poiivínil-pítrolidon mennyiségének limitálását a kompozíciőkban/készítményskben. így, a találmány érdekes megvalósítási formái azok, ahol az egy vagy több excípiens polivinii-pirrolidon, legfeljebb 2 tömeg/tömeg % menynyi cégben. Előnyösen, ez a mennyiség legfeljebb 1 tömeg/tömegi, még előnyösebben legfeljebb 6,5 tömeg/tőmeg í, legelőnyösebben legfeljebb 0,2 tömeg/tömegé, Sgy igen előnyös megvalósítási torca szerint.
stabilitás javítására szolgáló eljárás lényeg-e a
X' ♦ X **» ♦ *·♦ «
X <♦* * ‘««.La «»* · polivinii“•pirrolidon kizárása a gyógyszerkészítményből.. így, az osztrogén stabilizálási eljárás egy gyógyszerkészítményhen polívieil-pirrolidontél gya. kor lati iag mentes- késxitményre/ kezerek r e vonatkozi k
A. találmány egy még további tárgya eljárás a fentiekben leirt stabil, és homogén készítmények és keverékek előállítására,. Megfelelő eljárási körülmények: egy granuláló folyadék előállítása, egy granuláló berendezésbe az aktiv szerek és az egy vagy több adalékanyag: behelyezése egyenként, granuláiás és szárítás.
Előnyös esetben az így kapott granulátum relatív nedvességtartalma legfeljebb 60%.
A fentiek érteimében a találmány tárgya eljárás egy ösztrogén és egy ciklöde.ztrin között készült komplexet •tartalmasé granulált készítmény előállítására, amely eljárás a következő lépésekből áll:
íj: a komplexet és egy vagy több exeíöíenst egy granuláló berende zésbe töltjük/ ii) a betöltOtt komplexhez és az egy vagy több excípienshez granulálási körülmények között egy folyadékot adunk úgy, hogy olyan granulátumot kapjunk, amelynek relatív nedvességtartalma nem haladja meg a 60%-ot, 2<FC és 4Ö’C közötti hőmérsékleten meghatározva.
Az eljárással olyan új kompozíciókat kapunk,, amelyek kevesebb lebomlott ösztrogent és kevesebb bomlásterméket tartalmaznak, összehasonlítva a közönséges eljárásokkal előállított kom-a re laψκ 4-*♦·»» ♦ « * ,* ζ
XX*» * pozieíőkkal, ahol a -granulálási módszerekben pö.liviní.l.pirrolidont használnak és/vagy olyan módszerekkel, ahol tív nedvességtartaioís nincs megfelelően beállítva, ilyen módon, a találmány előnyös megvalósitási formáiban a granulálási körülmények még jobban korlátozottak, ágy, hogy a garnulált készítmény relatív nedvességtartalma nem haladhatja meg az 55%-ot, előnyösen a 45%-ot, legelőnyösebben a 40%-ot,
2.CTC és 40 ’G közötti hőmérsékleten meghatározva, Ezen kívül a polivinii-pirrolidon mennyisége is korlátozott.
Amint már ismertettük, a készítmény az aktív anyagok, főként az etínii-ösztradiol-ciklcdextrin komplex kis dózisait tartalmazza, Ebből következően kritikus a homogén készítmény előállítása, az anyagok egyenletes eloszlása. így, fontos paraméter az aktív anyagok kis dózisait tartalmazó kompozíciók / ké s z. 11 mé nyék e lóé 11 i t a s áná 1 a -g r a nu ,1 á 11 ké s z í tmé n y hemoga η í tárának biztosítása. A kis dózisé készítmények előállításánál ismert gyakorlat az aktív szerek, elő keverékeinek alkalmazása valamilyen adalékanyaggal, igy például lakkozzál, Az előkeveréket általában egy külön keverési lépésben állítják elő, azonban kutatásaink során kidolgoztunk egy kis dózisé készítmények előállítására való eljárást, amelyet az aktív anyag valamilyen excipíenssel való elökeverésl lépése nélkül hajtunk végre.
így a találmány tárgya a fent ismertetett eljárás, ahol a kompieret és adott esetben a további egy vagy több terápiásán aktív anyagot, mint különálló szereket alkalmazsok, anélkül, hogy ezciplens(ekk)el való elökeverésl lépést alkalmaznánk. Egy további megvalósítási mód szerint egy vagy több terápiásán aktív szert, így drospírenont is adunk később a granuláló berendezésbe ..
Amint már ismertettük, a találmány szerinti eljárás megfelelő alkalmazásával homogén granulált készítmény adagokat állítunk elő. Ha gz; eljárással egység dózis forraikat, igy tablettái állítunk elő, a találmány szerint eljárással biztosított az egyenletes hatőanyageloszlás. Így;, a találmány egy igen előnyös megvalósítási formája értelmében a kész garnalátum es/vagy kész egység dózis eleget tesz a tartalmi egyenletesség követelményének, úgy, begy az a 85% - 115% közötti, előnyösen 90% - 110% közötti, még előnyösebben a 95% - 105% közötti tartományba esik. A tartalom egyenletességet úgy határozzuk meg, hogy 10 mintát veszünk randám a granulált keverékből vagy random veszünk 10 tablettát egy tabletta gyártási adagból, minden mintában vagy tablettában meghatározzuk a kvantitatív ösztrogén tartalmat és végül az egyedi ösztrogén mennyiségek alapján kiszámítjuk a variációs koefficienst.
A kis dózisok ebben a vonatkováéban olyan kompoziciőkra/ /készítményekre vonatkoznak, amelyek a komplexet körülbelül 0, 005 tömeg/tömeg % - 20 tömeg/tömeg % közötti, előnyösen körülbelül 0,01 tőmeg/tömeg % - 2 tömeg/tömeg % közötti, még előnyösebben körülbelül 0,05 tömeg/tömeg % ~ 1 tőmeg/tömeg % közötti, ennél is előnyösebben körülbelül 0,1 tömeg/tömeg % - 0,7 tömeg/tömeg % közötti, legelőnyösebben körülbelül 0,15 tömeg/tönieg % - 0,5 tömeg/tömegé közötti mennyiségben tartalmazzák.
A granulálási bármilyen berendezés segítségével végrehajthatjuk, amely képes a találmány szerinti stabil és homogén granulátum létrehozására. Ez bármely olyan berendezésre vonatkozik, amely képes arra, hogy segítségével olyan granulátumot kapjunk, amelynek relatív nedvességtartalma legfeljebb 60%, 20 Cés 40’C közötti hőmérsékleten meghatározva. Egy előnyös megvalósítási forma szerint eljárva, a granulálási fluidágyas granuláló berendezésben hajtjuk végre,
A találmány tárgya továbbá a leírásban és a példákban Ismertetett módon előállított: készítmények alkalmazása női páciensekben szüietésszabályozásra, hormonhelyettesítő terápiában, vagy akne vagy RMOD (menstruáció előtti diszfunkoés rendellenesség} kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállitásában,
A találmány szerint készítmény hormon helyettesítő: terápiában való alkalmazása a menopauza, pre-menopauza, és/vagy posztmenopauza. tüneteinek kezelését jelenti női páciensek esetén.
A gyógyszert a szakember számára ismert módon előállított, általában orális beadásra szolgáló gyógyszerkészitmények formájában kikészítve alkalmazzuk.
Sgy előnyös megvalósítási formában^ a gyógyszer alkalmas egy női páciens esetében a peteérés meggátolására... Ettől eltekintve, a találmány szerinti készítmény kifejezett- anti-and rögén tulajdonságokkal rendelkezik, ezért androgén-indukált rendellenességek, főként akne megelőzésében vagy kezelésében alkalmazható. Ez az alkalmazás az előbb ismertetett kontraoeptív alkalmazéstől független, vagy azzal egyidejű is lehet. Továbbá, mivel a dxospirenon egy aldoszteron antagonista, díuretíkus tulajdonságokkal rendelkezik, ezért alkalmas az etinil-ösztradioi vízvisszatartó tulajdönságainak a. közömbösítésére.
Amint már említettük, a készitmények alkalmazása orális beadásra alkalmas gyógyszer előállításában előnyösen etínilösztradiol és 0-oíkiodextrin közötti komplexet tartalmazó készítmények alkalmazását, és egy további aktív szer alkalmazását jelenti- legelőnyösebben, ez a szer drospirenon. Egy előnyös készítményben az etinil-ösztradioi dózisa 0,015 mg - 0,04 mg közötti, főként körtllbeiüi 0,015 mg - 0,03 mg közötti, és a drospirenon dózisa körülbelül 2,5 mg - 3,5 mg közötti, főként körülbelül 3 mg egy napi egység dózisban. Közelebbről, a találmány szerinti készítményekben a drospirenon mennyisége egy napi dózisnak megfelelően körülbelül 3,0 - 3,5 mg közötti, az etinilösztradioi mennyisége körülbelül 0,015 - 0,03 mg közötti.
& peteérés gátlására szolgáié gyógyszer lehet egyfázisú készitmény, vagyis olyan készítmény, ahol az egyik aktív szer mennyiségei állandóak maradnak a teljes, legalább 21 napos perióduson át, vagy lehet többfázisú, így két- vagy három fázisé készítmény az BP 148 724 számú szabadalmi leírásban ismertetettek szerint, ahol az egyik vagy mindkét aktív szer mennyiségei változhatnak a legalább 21 napos perióduson keresztül..
A találmány egy figyelemreméltó megvalósítási formája, peteérés gátlására szolgáló gyógyszer alkalmazására vonatkozik, a gyógyszert egymást követő 21 napon keresztül minden nap beadjuk, egy napi dózis drospirenon körűibeiül 2 mg - körülbelül 4 mg kő29 zöttl és etinil-ősziradiol körülbelül 0,01 - körülbelül 0,05 mg közötti mennyiségének kombinációját tartalmazza, a beadás után 7, vagy ennél kevesebb egymást követe napén át a napi dózis nem tartalmaz aktív szert, vagy alternatív módon eljárva, 7, vagy ennél kevesebb napon át a páciens nem kap egység dózist.
Egy további fontos megvalósítási forma szerint mindegyik, a drospirenon és etinii-ösztradiol kombinációját tartalmazó napi egység dózist beadjuk 21, 22, 23 vagy 24 egymást követő napon, és mindegyik, aktív anyagot nem tartalmazó napi dózist kívánt esetben beadhatjuk 7, 6, 5 vagy 4 egymást követő napon. Továbbá, eljárhatunk ügy, hogy a drospirenon és etinii-ösztradiol kombinációját tartalmazó napi egység dózist, beadhatjuk 28 vagy 30 vagy 31 egymást kővető napon. Ennek a gyógyszernek az alkalmazása azt jelenti, hogy a legalább egymást követő 21 napnak mindegyikén olyan egység dózist vesz be a páciens, amely drospirenon körülbelül. 2 mg - körülbelül 4 mg közötti és. etinii-ösztradiol körülbelül 0,01 ··· körülbelül 0,05 mg közötti mennyiségeinek kombinációját tartalmazza, majd a beadás után 7, vagy ennél kevesebb egymást kővető nap mindegyikén a napi dózis egység csak etinil-ösztradiölt tartalmaz, körülbelül 0,01 mg - körülbelül
0,05 mg közötti mennyiségben.
E szerint az alternatív módszer szerint eljárva a drospirenen és etinii-ösztradiol kombinációját tartalmazó napi egység dózis egységeket 21, 22, 23 vagy 24 egymást követe napon át adhatjuk be, a csak etinil-ösztradiölt tartalmazó napi egység dózis: egységeket kívánt esetben 7, ó, 5 vagy 4 egiymást követő napon át adó at jnk be. Az eljárás egy további megvalósítása szerint a dtospirenon és etinil-ösztradiol kombinációját tartalmazó napi egység dózist 2-4-szer, előnyösen 2 vagy 3-szer egymást követő 28 napon át beadjuk, majd a beadást követően a dtospirenon és etinil-össtradioi kombinációját tartalmazó napi egység dózist 21 egymást követő napon át adjuk he, ezt követi a csak etiniiösztradlol.t tartalmazó napi egység dózisok beadása '7 egymást követő: napon át.
A találmányt illusztráló példákat az alábbiakban. Ismertetjük:
Az 1. Példa egy, a találmány megvalósítási formái szerinti gyógyszerkészítményt ismertet az Irodalomban ismert gyögyszerkészitményekkel együtt. Az 1.3 Táblázat a meghatározótt ide után, szabályozott körülmények között mért stabilitási értékeket ismerteti Ismert készítmények stabilitási értékeivel összehason-Ütva. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a porkeverék direkt összesaj: tol asa olklodextrin komplex esetén, az etinil-ösztradlol jő· stabilitását eredményezi <D termék) . Az E termék a találmány érteimében polivinil -pírrólIdőn-mentes. Ez a. termék szintén jó etinii-ösatradiol stabilitást mutatott annak ellenére, hogy granulálási eljárással készült. Azonban abban az esetben, amikor a termék az 5 798 338 számú USA-beii szabadalmi leírás 3. példájában ismertettetek szerint előállitva (A tabletta) poiív1niIpirroiidont tartalmazott, a termék gyenge stabilitást mutatott.
A 2._példa az etini 1-ösztrádiói stabilitást illusztrálja a S és E készítményekben., összebasonlitva más készítményekkel, a stabilitást meghatározott idő után, szabályozott körülmények között való tárolás után a mintákból izolált bomlástermékek menyn yi s ég ö l ben ki f a j e z ve,
A 3.. példa egy olyan találmány szerint megvalósítási formát ismertet, ahol a kompozíció még drospírenont is tartalmaz.
A 4. példa egy találmány szerinti kompozíció tipikus: dózis formájának morfológiáját és bizonyos fizikai jellemzőit Ismerteti.
Az. íb példa egy tipikus tabletta, előállítási eljárást Ismertet ,
A 6. példa azt a módszert ismerteti, amellyel az etíniidsztradíol-ciklodextrín komplex bizonyos fizikai tulajdonságait, nevezetesén a disszocíáciős sebességi konstansát határoztuk meg. A mérések szerint az 1: 1 komplex eltárolhstóssgi ideje· 155,8 másodperc:, és a disszoeiácíós konstans 4,45 x 10-3 másodperc3'.
& 7 - i-vidri. azt a módszert ismerteti, amellyel az etiniiő szt r a d i ο 1 - c 1 k 1 o dex t r i n komp 1 ex egyen sd. 1 y i s t a feli 11 ás i kon s t sasát (képződési konstans) mértük. Az: 1:1 komplex stabilitási konstansé a mérések szerint 9,5 x 10-4 bi A komplexbe zárt et inil-ösztradiöl óidé kony sága a s zabad szt erőidé val őse zehasonlítva jobbnak bizonyult.
A 8- Ρθa2t a módszert ismerteti, amellyel, az efc.in.ilősztradioi-ciklodextrin komplex egyensúlyi stabilitási konstansát'. (képződési konstans.; mértük savas: közegben... A példa ismerteti az Iii. és 1:2 komplexek stabilitását savas 'közegben. A komplexfoe zárt étinii-ösztradiol oldékonysága savas közegben jobbnak bizonyult, mint a szabad sztereódé.
A 2. példa azt a módszert ismerteti, amellyel az etínii. _·, tir? vx-’tkbiotiA'' sruplax sotas disszocíációs konstansát (pka) határoztuk meg. Vizes közegben a komplex pKa értéket körülbeiül 10,51 értéknek találtok, összehasonlítva a szabad sztereód pKa értékével, amely körülbelül 10,25.
Λ 7θ· példa azt a módszert ismerteti, amellyel az etinxlösztradiol-ciklodextrín komplex n-oktanol/viz megoszlási koefficiensét és pü függését határoztuk meg, A komplex lóg P értéktartománya 3,20 - 3,53 közötti.
A 21- példa azt ismerteti, hogy az etlnil-ösztradiol-βciklodextrin komplex létezhet-e többféle szilárd állapotú formában, és ismerteti a módszert, amellyel ezek a formák és egymástól való elkülönítésük igazolható.
A 12- példa tipikus etímii-ösztradíol-cikíodextrin komplex előállítási eljárásokat ismertet.
Az etlnií-ösztradiol bomlása különböző készítményekhez!
Ütinil-ösztradioit (Sö) tartalmazó öt tabletta készítmény összehasonlitó stabilitási adatait vizsgáltuk. A különböző készítmények egymástól előállítási eljárásaikban, az etinilösztradíölnak ciklodextrín komplex (Eö-p-Cb-kompiex) formában való alkalmazásában, és a polivínil-pirrolidon 25 050 (FVl) a.lkalmazásáfoan különbőznek. Az A tablettát az 5 79« 338 számú ÜSA~ beli szabadalmi. leírás 3. példájában ismertetettek szerint áilitottuk elő, fiaid ágyas granulálási eljárással, amelyet az aktív alkotórész laktozzal való: előkeveresévei hajtottunk végre, és a granulátumok relatív nedvességtartalmát nem állítottuk be. A B,
C és fi tablettákat a leírásban ismertetett előállítási eljárással állítottuk elő.
1.1 Táblázat
Fxliabevoaateos tabletták paraméterei
Tabletta Előállítási eljárás Aktív szer Excipiens
:......A...................... fluid ágyas granulálás* Eö-S-C 0 kompi ex e PV B
B fluid ágyas granulálás** EÖ e pyp
C fluid ágyas granulálás** EÖ -i- ppp
i Ö bírekt sajtolás £ö';3CD komplex
fi fluid ágyas granulálás** SŐ~y~CO komplex
* Fluid ágyas grangiálás az 5 798 338 sz. ÓSA-heli szabadalmi leírás 3, példája szerint ** fluid ágyas granulálás a leírás 51 példája szerint, PÉT - poi í vinil -pírról időn,
1.2 Táblázat
A vizsgáit kassxtaaények összetétel®
:összetétel: Tabletták.
á δ C δ is................
Eö ... .............4-............... ..............i...............
HÖ-h-CD — 4 : é
DP.SP —· 4 :t 4: i
ku fco r i ca kemény i. t ó + i -4
laktóz 4 1 ' -P 4-
mikroceilulöz — ~~ 1 ....
: keményítő 1500 4 .............e ·*'··
PVP 25000 4· t
Mg-stearát ’) 1 4· 4 a
Αχ etinil-ösztradiol (ECj tartalmat HPLC-vel közvetlenül a gyártás után (start) és a különböző körülmények között 3 és 12 hónapon át tartó tárolás után határoztuk meg. Az etinilösztradiol tartalmat az eredeti etinil-ösztradiol tartalomhoz viszonyítva fejeztük ki.
χ·Μ
4. *
1.3 Tábládat
Etiaí.l-'ossstradxol tartalom (%
Készítmény kezdet 3 hőnap 1 JL. ct. hónap
40 X, 7 5% 6OX,7 5% : 25 X, 601 40“C,75% |
A 93> 1 8 3,3 77,8 93,8 7 5,9
B 99, 9 34,3 70,7 95, 6 85,7
C 100,1 95, 8 86,1 100,1 92, 1
39,1 96, 2 8 6,1 99,1 92,1
D 101,5 98,8 36,4 151,4 99,9
102,7 150,7 98,6 101,8 100, 0
; E 103,2 Ϊ01, 3 96,4 100, 5 98,9
103,3 102,0 96, 6 101,8 99, 3
£,í;nn-;sz:ríi«?í 'vforinv hrolss' ermsre 1 keAuvO(.fou->e
Az étinél-ősztradiol ismert oxidatív lebomlási termékeit nagynyomású folyadékkrömatögráf iával. (H.P1QJ határoztuk meg 12 hónapon át 2X‘C hőmérsékleten és 60 % relatív nedvességtartalom íkH) mellett való tárolás után, A bomláste nőékék moláris mennyiségét a készítményhez adott etiní1-ösztradiol eredeti moláris mennyiségéhez viszonyítva fejeztük ki. Négy készítményt és a tiszta etiníi-ösztrsdíoit valamint az etinil~ősztrsdiol--jíoiklodextrin kömlexet Vizsgáltuk.
* * 3ő
2.1 Táblázat. Stabilitási eredmények 12 hónapos, 25°C .hőmérsékleten, 8Ö'%: relatív hedvességtartaiom mellett való tárolás után
Bomlástermékek képződés© (az eredeti SÖ tartalom % -ben)
készítmények 6-a-OH-EÖ Ο-β-ΟΗ-EÖ 6-Keto-Eö Δ9,Ί1-Ε0 összes ismert
EÖ 0,004 ö,005 η, d 0, 38 0, 389
ΕΟ-β-CD 0,002 0,003 n. d 0,38 8,385
B 0,04 0,07 0,32 0,7 4 1, 20
C 0,05 0,09 0.11 0,73 1,0 0
0,04 0,07 0,08 0,7 0 0, 91
D 0,01 0,02 η, d 0,4 9 0,52
0,01 0,01 η, d 0, 4 5 0,47
S 0,03 0,01 n.d 0,4 6 0,50
8,01 0,01 n. d 0, 48 0,4 3
n.d ” nem mérhető; 6~«~Oh~EÖ - 8 -a-hidroxi. - et inil-bsztrádiói;
Ο-β-ΟΗ-ΕΟ 6 - β-h idr oxi - e t i n i 1 - ősztrádiói; 6-keto-Eö - 6-keto-
etin.ii-öszt rádiói; Δ9,11-SÓ - Δ9,11-etlniI-ösztradiol * * ’ ♦ xh. ί .ϊ. ...
2,2 Táblásat Stabilitási eredmények 12 hónapos, 40öC hőmérsékleten, 75% relatív nedvességtartalom mellett való tárolás után
Bomlástermékek képződése (áss eredeti SÖ tartalom %-ban)
S-a-OH-EŐ 6-β-OH-SÖ 6-Keto-Eö Δ9,Ι1-Ε0 összes ismert
SÖ 0, 00 i 0, 005 n.d 0, 38 0,389
EÖ-P-CD 0, 002 0, 003 n. d 0,3 8 0,385
s 0,16 0, 25 1,92 3,14 5,47
0,33 0, 61 1, 08 1,86 3, 8 3
c 0,28 0,54 0,87 1,59 3,28
0,03 0, 09 0,10 0,7 9 1,01
D 0,03 0,10 0, 09 0,7 9 0,98
0, 08 0,19 0,30 0, 93 1, 50
E 0,08 0, 19 0,41 0,89 1,58
n.d = nem mérhető; 6-a-öh-Eö - S-a-hidrÓKÍ-etlhil-ösztradiol; 6~
0-OE-SÖ ~ 'S-0-hidroxl-etlnil-ösztrádiói; 6-Keto-EÖ - 6-ketoetlnii-ös2tradÍQl? Δ9,11~Β0 == Δ9, ll-etinil-ösztradroi.
χ·«Φ« 9' «:
♦ *
Tabletta magot tartalmazó tipikus kompozíciókat ismertetünk,. A tabletta meg adott esetben a megfelelő: adalékanyagok felhasználásával készítve film™ vagy cukorbevonatos lehet:. A specifikus adalékanyagok a teljesség igénye nélkül a találmány szerintiek lehetnek.
3. Táblázat
Alkotórész Specifikus adalékanyagok Mennyiség tömeg /tömeg %
Tabletta aag.·
1 aktív szer öszt regének ciklodextrin k omple x f o rimában.
:II aktív szer egy preges ztegén
:Töltőanyag laktőz, keményítő, cellulóz 0-95%
:kötőanyag keményítő, cellulóz; h 1 d r ο x i -pr op i .1 - ce 11 u 1 © z, h 1 d r ο x i —p r op i 1 -me 111 - cellulóz, maltodextrin 0,15%
Glídáns kol101d d sz1Iielum- dfax id 0-5%
Oezíntegráns kéményitő, karme11őz.- kalcium, térhálós karmellőz-nátrium, karboxi- metil-keményítő nátrium 0-1.5%
: Stabíiizlősper/ anfioxidáns tocopherol-acetát, propil- gallát, aszkorbinsav, :as zkorbin-palmitát 0-5%
: Lutri kánz : mag·'ézium-steátát 0-5%
Film bevonat;
Film bevonó szer hldroxi -pxropí 1 -met í 1- csiiulöz, pollakriisav származékok, Eudrag.it :20-100%
Lágyító ρ ο 1 i e 1í1 é n - g 1 i ko i 0-20%
Töltőanyag talkum, titán-dioxid, kalcium-karbonát 0-20%
Pigment titán-dioxíd 0-20%
Színezőszer vas(111)-oxid 0-10%
Cukor bevonat;
Sevonószer szacharóz 30-90%
Lagyrfo povidon 70000, polietilén- glikol 6000 0-10%
Töltőanyag/ bevonőszer talkum, titán-dioxíd, kel- c i um- ka r boné t 10-50%
Nedvesítőszer glicerin 0-5%
Pigment titán-dioxid, kalcium- karbonát 0-10%
Színezőszer vas(III)-oxid pigmentek 0-10%
Fényes itőszer viasz 0, 05%
<. példa
Előnyös kompoz! c.(ők
Egy előnyös kompozíció az alább felsorolt kcmpenenseket.
tartalmazza.. A batch {.egyszerre előállított adag) méret 200 000
- 550 Ο0Ό tabletta (kísérleti méreti és 2,5 kio tablettalegfeljebb 5 Kló tabletta (gyártási méret). A vizet a tabletta massza és a film bevonó anyag feldolgozási segédanyagaként használtuk (fluid ágyas granulálási.
««♦* # « * «»« * * « XX «»
Adalékanyag Egy tabletta (mg) Kísérlet (kg) Gyártás (kg)
Drospírsnon, i mikro 15 3, 0 1,650 7,500
ELini1- ösztradioi-β- ciklódértrin komplex, mikro 0,020* 0,011* 0,050*
Laktóz monohidrát 1 48,18 26,490 120,450
Kakor i cakeményítö; 2.8,0 15,400 70,000
dag nézi am-s t ea ra t 0, 8** 0,440** 2,000**
Tabletta massza tömeg 80,0 mg 44,000 kg 200,000 kg
H i dr ox1-pr op i Ϊ - rneti1-cellulóz 1,5168 0,83424 3,792
ta 1 kom 0,3030 0,16698 0,759
Titán-dioxid 1, 1748 0,64 61.4 2,937
Vas(XII)-oxid pigment,vörös 0,0048 0,00264 0,012
Filmbevonat tömege: 3,0 mg 1,650 kg /,500 kg
Összes tömeg 83,0 mg 45,650 kg 207,500 kg
*: a megadott mennyiségek az etinil-ösztrádiói mennyiségére vonatkoznak ,£l.őá 11 itá$í eljárás
Az előállítási eljárás a következő lépésekből áll;
- a granuláló folyadék előállítása; a kukoricakeményttöt tisztított vízben sznszpandáijuk és a szuszpenziöt keverés közben tisztított vízhez adjuk
- granulátumok előállítása: a laktózt, drospirenon mikro 15öt, otlnil-öszíradiol -β-cikioöextxin komplex mífcro-t és a kukoricakeményítőt (részletekben) beleadagoljuk a fluid-agyas granuláló berendezésbe. Elindítjuk a folyamatos fluidágya» műveletet ős beadagoljuk a granuláló folyadékot. Szárítás- A granuláló massza relatív nedvességtartalmának mérése. Kívánt esetben a granuláló masszát szárítjuk a kívánt relatív nedvességtartalom (30-45%) eléréséig.
- A fcsblettamassza előállítása:: kukoricakeményítőt (részletekben): és magnézíum-stearátot adagolunk a fluid ágyas granuláló berendezésbe, összekeverjük.
- A tablettamassza sajtolása: egy forgó tablettázó gépben tabletta magokat állítunk elő
- A fümbevonó szuszpenziő előállításé: taíkumot, vas (Ilioxíd pigment vöröset és titán-díoxídot tisztított vízben szaszpendálunk és homogenizáljuk a szuszpenziót, Kidroxípropil-metíl-oellulőzt tisztított vízben keverés közben feloldunk. A keveréket egyesítjük és kiszámítjuk a termelést.
- Filmbevonafe: a tabletta magokat egy megfelelő bevonó berendezésbe helyezzük és felmelegifjuk. A megfelelő mennyiségű fümbevonó szuszpenziót a forgó habiétfűmagokra permetezzük, és eközben forró levegővel szárítjuk. Ezt követően fényesítjük, majd mérjük a tömeg egyenleteségét, szétesés1 időt és a termelést ί .*·**·* ♦ * * * *♦» *♦ *»
Az zkl-jÓ-CD kompién disszocdációiu
Az Dö-p-CD komplex disszociációs konstansának sebességi konstansát vizes oldatban határozzuk meg.
Teszt módszer
V ben teldva az sti^íl-osztiadm 1 β-οιΚ_οοΐχ r~n k^mple^ komponenseire, etinil-ösztradiolra (Sö) és β-ciklodextrin Ugandámra (CD) disszociái, a törneghatás egyensúlyának törvényét követve.
CSÖCD , Sö e CD <—> SQ—CD Kij — — ...............
j-’v y’>
CÍSOCD-;
2. SÖ CD t CD SO—CD;? K12 — Cscc 0 < C<; s
A vizsgálatban az 1:1 komplex disszooiációs sebességét határoztuk meg egy megszakított áramlás relaxációs módszerrel, konduktometriés detektálással,.. Egy indlrekt módszert alkalmaztunk, amely egy kompetíciós reakción, alapult, a szintén komplext képző nátrium-dodecilszul.fát (SDS) a)kaimazásával. Az SDS só formájában disszociái vizes oldatban és eléggé szétoszlik a vezetéshez. Amikor az SD' anion kötődik a β-cikdodextrinhez, a Képződött komplex vízben kevésbé mozgékony lesz, mint a szabad SD ion éa az oldat elektromos vezetőképessége csökken. A szabad DS~ anion és a komplexbe kötött anion vezetőképességében megmutatkozó különbséget használtuk az etinil-ösztradioinak a klatrát ♦ ♦·** Λ komplexből való felszabadulási kinetikája méréséhez. A méréshez megszakított, áramlásé kinetikus berendezést használtunk vezetőképességes mérő Petektorral.
Eredmények
A.z etinii-ösztradiol-^-clklodextrin 1:1 komplex dísszotiáerős sebességi konstansa a mérés szerint:: Kd ~ 4,45.10'3 Sf.
Elsőrendű reakciók körülményei között.az efÍnii~ösztradíöl-0~ cikl.odextrin 1:1 komplex felezési ide je: t ;/2:- 155,8 másodperc (2,6 perc).
sizBíl-ösztr&őiQl-p-clklodeztsln 1:1 komplex stabilitási .konstansa vizes oldatban
Meghatároztuk az etinil-ösztradioi-p-cikiodextrín 1:1 komplex egyensúlyi stabilitási konstansát (képződési konstans).
Az etínil-Ösztradíoi-^-ciklodextrin komplex drog anyaga egy kiatrát komplex, amely egy molekula étinél-ősztrádióit és két molekula ip-cikiodextrint tartalmaz.
Az etinii-ösztradiol-p-oíkiodextrin kiatrát képződése vizes oldatban komponenseiből, az etinil-ösztra.díolböi (S) és a β~ oiklodextrín llgandbói. :.L) a következő egyenlettel írható le, a tömeghatás törvénye alapján:
1. S í L - SL
Κ?? = ———
Cs. Cí,
X *
* ϊ:
CSL2
2. 21 ·$· 1 = 3¾ Κ·;; ~ ---------,— μΑ Kr egyensúlyi stabilitási konstanst (képződési konstans) egy fázis oldékonyságl módszerrel határoztuk meg. A K^-re vonat kozöan csak. egy durva becslést kaptunk.
Eredményei
A iázls ol ..dékonysági diagram módszerrel (PSD) vizes oldat
bán .< 20°C-on a kővet kez ő adatokat kaptak.
Az 1:1 komplex stabilitási, konstansa: Αχ: ~ 2,5 .1 . 0 d”3·
Az etínii-őszti rádiói óidékonvsáqa : Sssö 2,1.7 10 mol/1.
(6, 43 10'· g/1)
Az 1:1. komplex. oidékonysága; 3r = 1, 92 10's mol/1
(2, 75 g/i)
Az 1:2 komplex óidé konysága: ·λ —: 1,4 4 105 moi71
(3,7 g/I;
Az otinil-ösztradioi-^-oiklodextrin komplex stabilitási konstansa 0?l 71 sósav oldatban
Az etlnil-ösztradiol-p-ciklodextrin komplex stabilitási konstansát (képződési konstans) öyl M sósav oldatban & 7. példában ismertetettek szerint határoztak meg.
«». ♦**<
* **♦
Aredsíények
A fázis oidékonysági diagram módszerrel (ESD) 0,1 M sósav oldatban, 2:ö°'C-on a következő: adatokat kaptuk.
Az 1:1 komplex stabilitási konstansa; P: - 1,56 lő4 M;:
Az 1:2 komplex teljes stabilitási konstansa 13.: K12) :
K5;2 - kb.1,6 ICX X1
Az etínil-ösztradiol oldekonysága: SKs ~ 1,68 lő4 mol/1 (0,05 g/I)
Az 1:1 komplex oldákonysága:
Su = 2 10 ’ snoi/:
Az 1:2 komplex oldékooysága:
Si2 = 5 1CT4 mol/1 (1/3 g/i)
Az SO-Ü-CD komplex disszociációé konstansa vizes oldatban
Az EÖ-fb-CD komplex sav disszociáoiós konstansát határoztuk meg vizes közegben
Az etinli-őss-tradiol-p-cíklodextrin komplex, drog anyaga egy fclatrát komplex, amely egy molekula etinil-öszferadiolből és két molekula p-ciklodextrinbői áll. Vizes oldatban az etinilösztradiol-^-oikíodextrin komplex két komponensére: disszociái a tömegbatás törvénye alapján. Az etíníi-ösztradiol-^-eíklodextrin komplex disszociációjának visszaszorítására a mérésekben, egy vizes oldatot, nasznáitunk, amely 300-szoros lö, 0114 moinyi) feleslegben β-ciklodextrint tartalmazott az etiníi-ősztradioiboz vi~
X ssonyítva. A pKa értéket fotometriás títrslási módszerrel mértük, -az Ehvironmental Assessment Techticad H'andbook előírásait követve.
Eredmények
Az stinil-ösztradiol-p-cíklodeztrin komplex sav öisszociáci.....
ős konstansa 2önÜ-en meghatározva.; pha ~ 10,51± 0,03 összehasoniitásui, az etínil-ősztrádiói pEá értéke: p-ciklodeztrín nélkül:; pKa == 10,25 i ö, 04
10. példa
Az Aö-/?~CD kojsplex Aoe P értéke
Az etinii~ösztradíoi~$~eikloáextrin komplex drug anyaga egy komplex, amely egy molekula etínii-Ösrtradioit és két molekula βoikiodextrint tartalmaz.
Az etinil-ösztrádiói-β-cxfclodextrin komplex egyensúlyi megoszlását egy kétfázisú, n-oktanolZvír rendszerben határoztuk meg. Csak az etinil-ösztradioi összes mennyiségét határozhattuk meg a vizes és oktanolos fázisban. Az eredmény az etinilösztradioi látszólagos megoszlási koefficiense. Az etinilösztradioi látszólagos n-oktanoi/víz megoszlási koefficiense pH függésének meghatározása céljából a méréseket ph-5,7 és 3 értekeken végeztük a lombik rázásos módszer alkalmazásával, as OkCD
107' előírásai szerint. A méréseket vizes, píteŐ, 7 és 9 értékekre:
púiférőit oldatban hajtottuk végre. Az etinil-ösztrádiói kon-* *♦* * hö!-? * * ö i* f » * :
oerlráciöiát minden fázisban az egyensúly elérése után 2S°C mérsékleten HPLC-vel határoztuk meg.
Eredmények
Az etinii-ösztradiol látszólagos megeszlázi koefficiensének pH függése
I pH Átlagos közeli tő koíf s tandard eltérésekkel Közelítő lóg P\..w 951-os konfidencia intervallumok a közelítő lóg 2Oi, -ra
5 23951623 3, 38 3, 28-3, 4 6
7 342411298 3,53 3,35-3,07
9 1579±5G5 3, 20 3,08-3,29
Az etini1-dszéradió1 oiklodextrin komplex szilárd állapotú fo.rméi
Meghatároztuk az etiníl—ösztradiol-β—cikiodextrin komplex több szilárd állapotú formáját, és ismertetjük a szilárd állapotú formák azonosítására és megkülönböztetésére szolgáló teszi módszereket. Számos, különféle kristályosítási, szárítási és tárolási körülmények között kapott kristályositssi termék szilárd állapotú formáját vizsgáltuk. A következő analitikai módszerek között választottunk a szilárd állapotú formák azonosítására és jellemzésére:
Röntgen por diffrakció (XRPDs differenciális termális analízis (ÓTA; termcgravímetriával (TG) kombinálva ·* **d Γ**» «*» *♦* *
d.i. f f e r e n o í á .1 i. s soanning kálorimetría ♦** (DSC) tsrmogravímetríáva1 (TG) kombí né1va
A komplex képződés bizonyítékait kaptuk meg tiszta etinllÖsztradiol és béta-clklodextrin, a két anyag mechanikai keveréke inak mintái, valamint az étinil-ösztrádiói-béta-oikiodextrín komplex minták röntgen pordíffrakoiós és termális analízis vizsgálatával. A vizsgálatok, szerint az etínil-ösztradiol legalább
Sö %~a komplexbe keli kötődjön.
Az etiníl-'ösztradíol'-p-cikiodextrín komplex túlnyomórészt egy változó mennyiségű vizet tartalmazó hidrát forma, A víztartalom változékonysága a szabad eiklodextrin valamint zá.rványve~gyüiefei (komplexek és klétrátok) belső tulajdonságából, és <3 hidrát viz legalább egy részének a környező atmoszférával való egyensúlyából következik. Tároláskor egy egyensúlyi víztartalom jön létre a hőmérséklettől, nyomástól és a relatív nedvességtartalomtól függően, A hidrát viz könnyen eltávozik a kristályraősből. Komolyabb szárítási körülmények között minden kristályvíz eltávolítható, bár a kapott, anyag rendkívül higroszkőpos és ezért gyógys zer anyagként nem alkalma zható - Ugyanez: érvényes, vízzel teljesen telített hidrátok eseten, amelyek csak anyalúg jeleniétében vagy 97á~nál nagyobb relatív nedvességtartalom esetén stabilak. Így, az etinil-ösztradiol-p-oíkiodextrin komplex szilárd állapotú formáinak tárgyalása olyan hidrát tartomány jellemzésére kell koncentrálódjék, amelynek közepes a víztartalma a vízzel való telítettség felső határa mellett.
A hidrát víz egy részét képezi a kristályrácsnak és ezért a víztartalom megváltoztatásai a kristályrács változásaival járnak. Ez a különböző víztartalmú kiatrát adagok röntgen pordiffrakciós pályáinak különbözőségeiben nyilvánul meg. A pályák szerint négy különböző adag típus különíthető el. Az 1 típusú adagok 1 %-nál kevesebb vizet tartaimaznak. A 1.1 és III típusú adagokban 4 % - 10 % közötti vizet, és 8 % - 15 % közötti vizet találtunk, megfelelőleg, A 17 típusú adagok 15 %-nál nagyobb víztartalommal jellemezhetők. Azonban nincs éles határvonal két szomszédos típus között. A diffrakciós csúcsok helyzete a kristályrács víz szorpciö és deszorpció következtében létrejövő duzzadása és zsugorodása követkoztőben fokozatosan változat,
A négy típus különböző formális analízissel és iermogravimetriával való vizsgálatai azt mutatják, hogy a dehidráció 25 *C és 17ö*C között lörténik meg.
A különböző forrnák a környezeti, nedvességi körülmények beállításával könnyen és reverzibilisen egymásba alakíthatók, fiz a viselkedés a szerkezeti háló jelentős merevségét jelzi., ami. nem teszi lehetővé azt, hogy hidratá.lás és dehiöratálás alatt a szilárd anyag bét a-ci k iodex trin/et ini 1-ös zt rádiói. építő blokkjainak elrendeződése nagyon megváltozzék.
A z e fc ϊ η £ I -ο s s £ r a di © J -hé ta - ©1 kJ ©dex fc r í n komp 1 ex el ©ál Üt ás á Az etinil-ösztradioi-béta-cíklodextrin komplexet együttes kícsapással. a. következők szerint állítjuk elő:
1. Eljárás (Pl): az etíül-osztradíoi t etanolban feloldjuk. A 0eiklodextrint lo°C hőmérsékleten vízben feloldjuk. Az etiniiösztradioios oldatot hozzáadjuk a β-cikloőeztrin oldathoz. A kapott szuszpenziőt 20°C - 25“C közötti hőmérsékleten néhány érán át keverjük, majd 2*C hőmérsékleten tovább folytatjuk a keverést. A kristályosodott terméket a fentiekben ismertetett módon izoláljuk és szárítjuk..
2. Eljárás (P2): az etini1-ösztrádióit acetonban feloldjuk. A Beikiodaxtrint ÜC hőmérsékleten vízben oldjuk. Az etinilösztradiol oldatot hozzáadjuk a 0-oíklodexfrín. solution is added to the beta-oyciodextrín solution. The obtained oldathoz. A kapott szüsz.psnziöt néhány órán át keverjük 25°'C alatti hőmérsékleten. Ezt. követően a kristályosodott terméket a fentiek szerint izoláljuk és szárltjuk,
A Ő-oikiodextrin és az etinil-Ösztradioi mechanikai keverékeit mérés és azt követő, őrléssel történő homogenizálás után kapjuk meg.
12.1a Táblázat- a komplex kristályosítási termékei r “ ♦ «*» « *
adag ο 3. dós z sr /ke ze I é s 1 körülmények Sö tartalom(%) víztartalom/!)
ImzlSÖ Pl, egy vákuumos szárltd kamrában szárítva 10, 9 5,57
ίImiiül Pl, e g y v á k u umo s száritő kamrában szárítva 11,2 5,26
T.m2I82/l Pl, 1 órán keresztül szobahömérsé.k1et en feszforpentoxíd felett szárítva egy vákuum exsz1kkakorbán szárítva ll * Cl..:v 5,0
Xm21S2/2 Fi, 2 órán keresztül s zoh ahosté r s é k létén foszforpente x 1d íeletfc szárítva egy vákuum e x s z 1 k k.á t o r bán szárítva ..............11,2 5,26
: .M18 2/3 FI, 4 órán keresztül .szobahőmérséklet en. foszforpe.nt.oxid felett szárítva egy vákuum exszIkká torbán szárítva n. d. ü, 5
lm2182/4 Pl, 4 órán keresztül szebahómér sé klétén foszforpent ox1d f e1efct szárítva egy vákuum exs zi k.ká t or bari szárítva n... d. ..........0,5......
1x02182/5 Fi, 4 3,5 órán kereszt ül sz ooabömé r sé ki eben főszf o r -pent oxid f elett szárítva egy vákuum exs ζ í k.kátőrben szárítva 10,8 4,4 7
lm2182/6 Act. P1,acetonna1 mosva, 3 órán át 2°Con foszforpentoxid felett, vákuum exszikkát orbán s z á rítva 10,9 4,65
r*** *** «· * * <-» ·*· .*♦*$ d ♦ * *
Ím2 18 2/7 Pl, ácstonnái és vízzel mosva, 3 órán át 2“'C~on fősz f ór-pentoxid felett, vákuum exsz ikkátorfoan száriévá 10,6 4, 47
Tm2183/V :Pl, néhány órán át s z óba h om érsékleten foszfor-pentoxid felett, vákuum exszlkkátorban szárítva 11,1 4,21
0218 3/VT Pl, vákuum száritó kamrában szárítva 10,7 5,59
lm21S3/L Pl, levegőn tárolva 1Μ 10,2
IzillSO/VTtl Pl, vákuum száritő kamrában szárítva, maja levegőn tárolva 10,6 8,75
lm21S4 Pl., vákuum, szárító kamrában, szárítva 10,9 5, 60
lm2188 Pl, 20 óra szobahmérsékleten 1.0,3 11,85
Xm219Öf Pl, vákuum száritó kamr ába n, s zá r i tva ld n.d.
Tm2191f Pl,vákuum szárító kamrában s zá rí tvald n. d.
lm2190 Pl, vákuum szárító kamrában s záritva5d 10, 6 7,5
lm2191 Pl, vákuum: szárító ka mrában száritva5d 10, 6 7,7
23052591 lm.2Í90 mikroníz ált | adag 10,7 3,23
lm2 220 P2, vákuum^ szárító : kamrában szárítva 10,7 5,61
lm.2221 Pl, vákuum szárító kamrában szári t va 10,2 5,7 8
lm2222 Pl, vákuum szárító kamrában szárítva 10,4 5,57
lm2223 Pl, vákuum szárító kamrában szárítva 10,1 5,64
Im2224 P2, vákuum szárító kamrában szárítva 10,4 5, 7 5
» X ** * «*♦» *
12.2 b Táblázat:: a komplex kristályosodási, termékei ♦*** '«·*·* *
adag Oldószer/kezel esi körülménye k 11,2 3, 34
Imi225/1 21, két szer mos v a vízről, vákuum szárító: ksorában szárítva 10, 5 3, 31
Im:2225/2: Pl, kétszer mosva vízzel, egyszer aoetonnal, vákuum száritő kamrában szárítva .10,9 3, 8
2m225/3 Pl, kétszer mosva vízzel, egyszer acet onnaI, eg y s z er v í z zel, vákuum szárító kamrában szárítva 10,9 3,8
lm2230 Pl, egyszer vízzel, e gysze r acetonnái, egyszer vízzel mosva, vákuum szárító: kamrában szárítva 10,8 4,35
im2231 Pl, egyszer vizzel, e gy sze r a oetonna1, egyszer vízzel mosva, vákuum szárító kamra-: bán szárítva 11 2,63
: Im224 0 Pl, egyszer vízzel,; : egyszer acetónnal, : :egyszer vízzel mosva,; vákuum szárító kamrában szárítva. 10,5 6,71
28052531,DVS1 0%2H 28052591 adag, egy szor pc1ős Zdés zo rp eí ős ciklus után, tárolás i 0% RH-n n.d. <1%3
lm21«0,DVS1 OáPH Imi180 adag, egy sí zc rpc i ő s /de s z o r ρ o 1 ő s ciklus után, tárolás 0% RH-n n, d. <!%
lm2180, DVS2 45%RH Im2180 adag, 45%RH~n tárolva : n. d. 6, 5-
Tm2180,DVS1 70% RH lm 2180 adag, 70%R Η-n tárolva n.d.
lm2180,DVSl 75%RH Im2185 adag, 7.5 % RH-n tárolva n.d. : 3, 5 5
imi2180,DVSl S3%RH lja2180 adag, 93%RH-n tárolva n.d. 9,5''
Im2180,3 nap Mg (CIO,) 2 Xm213ö adag, 3 napig Mg (CIO,) 2 felett tárolva n. d, -15
fc » fcfc fc ♦ «Λ* #** -♦ ♦♦*:*· fc « β
Im2X90 nap,971RH 5 Imz190 adag, 5 napig 97 RH~n szárítva n.d. n. d.
Im2190 nap,97%RB 7 lm2190 adag, 7 napig 97 % RH.-n. szárítva n.d. - 1 €, 55
28052591,7 MglCIOÓs nap 280552591 7 napig McfíCICh};· felett szárítva n.d. <0,18
28052591/ nap,97% EH ............7 28052591 adag, 7 napig 97%PH~n tárolva n.d. ' I6,9S
28052591, vas ned- 28052591 adag, vízben sznszpendálva, szárítás nincs
28052591, 7 napig 7 5%RH 28052591 adag, 7 napig 75%RB~n stárolva : n.d. 10,5'' : '
8 a kiindulási anyag víztartalmából és a megfigyelt tömeg változásból számolva n.d. nera mérhető RB relatív nadvességtartalom « * * * **<
* * * * * ***♦ $-α*- #

Claims (26)

1. Kompozíció, amely tartalmaz;
1} egy ösztrogén és egy crkiodextrin közötti komplexet egy granulált készítményben, ahol ha a granulált készítmény poli{viniipitrolidon)-t tartalmaz, az legfel jefob 2 tömeg/tömegé koncentrációban var; jelen; és adott esetben ii) egy vagy több excípienst, a kompozíció stabilitása olyan, hogy az őisztrcgén. 12 hónapos, hőmérsékleten és 75%~os relatív nedvességtártálómnál CRH) való tárolás után legalább 85 tőmeg/tömegl mennyiségben van jelen a kiindulási ösztrogén tartalomhoz viszonyítva.
2. Az 1. Igénypont szerinti kompozíció, ahol az ösztrogén a következő csoportból választott; etinii-ősztrádiói ;EÖ),
0 s z t rádiói, oszt radicl-s zu1famat ok, Os ztradi ο1-velerát, ösztradioi-bsnzoát, Őszttón, osztron-szalfát és ezek keverékei.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti kompozíció, ahol az öoztro.gén a következő csoportból választott; etiníl~ösztrsdíoi
ÍÖEÍ , Osztrádiói-szülfámátok, oaztradíói-vaierát, ősztrádióibenzoát, Osztron, ösztron-szulfát és ezek keverékei.
4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, ahol az ösztrogén etiníi-ösztradíol.
5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti, kompozíció, ahol a cikledextrin a kővetkező csoportból választott: o;~ ciklodeztrln, 8~ciklodextrín, y~ciklódértrrn és származékaik.
δ. Az előző igénypontok bármelyike szerinti kompozíció:, ahol a cikiodextrin β-cyolodextrín vagy származékai.
7. Az előző igénypontok bármelyike szerinti kompozíció:, ahol az ősztrogéa olyan mennyiségben van jelem, amely megfelel körülbelül 0,002 tömeg/tőmeg! és .2 tömeg/törnegl közötti etinllősztradrol terápiásán ekvivalens mennyiségének,
é. Az 1,. vagy 2. igénypont szerinti kompozíció, ahol az osztrogén körülbelül 0,002 tömeg/tömeg! -2 tömeg/tömeg!' közötti, előnyösen körülbelül 0,004 tömeg/tömegi ~ö,2 tömeg/tömeg! közötti, még előnyösebben körülbelül 0,008 tömeg/tömeg/ - 0,1 tömeg/ tömeg! közötti, legelőnyösebben körülbelül 0,02 tömeg/tömeg % - 0,05 tömeg/tömeg! közötti mennyiségben ven jelen.
S. Az előző igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, ábol az ösztrögén. etiail.-ősztradiol, a cikiodextrin. βcíklodextrin, és az étinél-öszfcrsdiol a körülbelül 5 tő~ meg/tömeg% - v ^crreΊ'tv.'i.t 1 KozctX, l-.no ce on X . e Ί -5 omeg/tőmeg! - 15 tömeg/tömeg! közötti, legelőnyösebben körülbelül 9 tömeg/tömeg! -13 tömeg/tömeg! közötti mennyiségű etinilösztradioi-3--cikiodextrin komplexnek megfelelő mennyiségben van jelen.
10. Az előző igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, ahol az ösztrögén a cikiodortrxhhez viszonyítva olyan mennyiségben van jelen, hogy az ösztrögén ée a cikiodextrin közötti mőlarány körülbelül 2:1 - 1:10, előnyösen körülbélüi lói - 1:5 közötti, legelőnyösebben körülbélüi 1:1 ~ 1:3 közötti, így 1:1
7' #« ·“»« db ί iJW
IX. Az előző rgénypontck bármelyike szerinti kompozíció, amely meg egy vagy több terápiásán aktív anyagot is tartalmaz.
12. Az 11. igénypont szerinti kompotleró, ahol az egy vagy több terápiásán aktív anyag preges,'A,gén.
13. Az 12. igénypont szerinti kompozlcőö, ahol a progesstopén a következő csoportból választott: drospirenon, lévonorgeszttél, norges z trel, gesttodén, dlenogeszt.? ciproteronacetát, naretiszteron, noretiszteron-acetát,. dezorgesztrel és 3ket odetoross zt re1, előnyösen drospirenon.
14. Az 13. igénypont szerinti kompozíció, ahol a pr og es z t ogén d r osp í renon.:
15. Az 11. igénypont szerinti kompoziciő, ahol a d r o s p i renon mikront za1t.
XS. Az 14.. vagy 15. igénypont szerinti kompozieiő, álról a drospirenon körülbelül 8,4 tömeg/tömeg% - 20 tdmeg/'fcömeg% közötti, előnyösen körülbelül 0,8 tömeg/tömeg% - 10 tömeg/tömegé közötti, még előnyösebben körülbelül 1,5 tömeg/tömeg% - 5 tömeg/ tömegé közötti mennyiségben van jelen.
X7. AZ: előzö: Igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, ahol a granulált készitmény relatív nedvességtartalma legfeljebb 55%, előnyösen legfeljebb 45%, legelőnyösebben legfeljebb 40%,
20ÖG és 40*C .közötti hőmérsékleten meghatározva.
18. Az előző igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, amely legfeljebb 1 tömeg/tömegé, előnyösen legfeljebb 0,5 fömeg/tomeg%, még előnyösebben legfeljebb 0,2. tömeg/tÖmeo% pori (vár· i 1 -pi rroi időn > -t tartalma z,.
19, Az előző igénypontok bármelyike szerinti kompozici6, ahol az egy vagy több exoipiens a következő csoportból választott: kemenyitő, Géiiulőz, hldroxi-propil-cellulózt hídroxíp r op í 1 - ve £ il -cél 1 ül őz é© mai. fe cdex t r In.
20. Az előző igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, ahol a komplex mikronisált..
21.. Az előző igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, amely egy autioxidánst is tartalmaz.
22., Eljárás egy ősxtrogön és egy ciklodextrrn közötti komplexet tartalmazó kompozíció előállítására, aszal jellemezve, hogy
1} egy ösztrogén és egy olkIndextrin között komplexet képezünk; ii) a komplexet és egy vagy több éxdipieast egy granuláld berendezésbe töltjük;
ii) a bétől, töt fc komplexhez és az egy vagy több exclp i ereshez egy folyadékot adunk granulálási körülmények között úgy, hogy -a kapott granulátum relatív nedvességtartalma nem haladja meg a 60% ot, 2ÖöC és 4ö°C közötti hőmérsékleten merve, miméilett ha az egy vagy több excíplenst coli(vinil-pitrolidon), az legfeljebb 2 tömeg/tömegi mennyiségben van jelen. a. kompozíciöban.
23. A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a granulált készítmény relatív nedvességtartalma nem haladja meg az SS%~ct, előnyösen a 4 5%-ot, legelőnyösebben, a 40%-ot,
20°Ö és 40öC közötti hőmérsékleten mérve.
24. A 22. vagy 23, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az ösztrogent a következe csoportból választjuk:
etinil-ösztrsdiol (Eö), ösztradioi, ösztradioi- szulfamátok, ő s z t r a di ο1-vs1erát, ősz tr ád ίο1—beηZo át, os z tron, öaztron—s z u1£át és e z e k ke ve r é ke i..
26, A 22-24. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ös zt rögén ként éti ni i-ös z t: rád iol t ai ka imazunk.
26. A 22-25. igénypontok szerinti, eljárás, azzal jellemezve, hogy legfeljebb 1 tömeg/tömegí, előnyösen legfeljebb 0,5 tómeg/tömeg%, még előnyösebben legfeljebb 0,2 tömeg/tömegé poli(v1ni1-gi rrο1időn11 a1kaIma zunk ,
27, A 22-26., igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy as egy vagy több exoípíenst a következő csoportbői választjuk: keményítő, cellulóz, hidroxi-propil-cellulöz, hidroxipropil-malii~cei iuióz és ma ifodextrin,
26, A 22-27, Igénypontok bárjaelyike szerint előállítható kompozíció,
29. Eljárás osztrogén stabilitásának javítására egy kompozícióban, azzal jellemezve, hogy íj az osztrogén és egy ciklodoxtrin között komplexet képezünk;
és ii} granulálási körúimények között a komplexét: egy vagy több excipienssel keverjük úgy, hogy a. végső granulátum relatív nedvességtartalma nem haladja meg a SO %-ot, :1C és dl közötti hőmérsékleten mérve,:
J $·** !
« » j mimellett ha az egy vagy több excípienfcs pc ir (vini 1-pi rtoiidon 5 , az a kompotíóiéban legfeljebb 2 tömeg/tömegl-bán. van jelen.
3Ő. A 28-29. Igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy vagy több exoipiensként legfeljebb I tömeg/tomog1, előnyösen legfeljebb 0,5 tömeg/tömeg!, meg előnyösebben legfeljebb 0,2 tömeg/tömegi mennyiségben poiiívinii-pirroiidon) -t alkalma zunk.
31, A 28-88, igénypontok szerinti eljárás, ázzál jellemezve, tégy egy excípi.enst alkalmazunk. a követ kézé csoportból választva: keményítő, cellulóz, hidroxi-propll-cellulöz, hidroxipr op 11-me1i1—ee11ülőz és mai fcodextrin,
32, Sgy ösztrogén és egy ciklodextrin közötti komplex alkalmazása nőnemű egyedek fogamzásgátIa sára, ahol a komplex egy kompozíció formájában van jelen, amely kompozíció a komplexet granulált készítményként tartalmazza, és ha a kompozíció tartalmaz poii I vinli-pi-rrol.idGn}-f, az legfeljebb 2 tömeg/fömeg% koncentrációban van jelen, mimellett a kompozicio; stabilitása olyan, hogy az ösztrogén. 12 hónapos, 48”C hőmérsékleten és 75% közötti relatív nedvességtartalom íRH) mellett való tárolás után a kiindulási ösztrogéntartalomhoz viszonyítva legalább 85 tömeg/tömeg!-bán van jelen.
33. A 32. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a kompozíció:
a 2-21, igénypontok szerinti, vagy a 28. ioénypont szerinti,
34. Egy ösztrogén és egy ciklodextrin közötti komplex alkalmazása női hormonhelyetteáitő terápiában használt gyógyszer előállibasáré, . 9 J.
* ♦ ahol a gyógyszer egy kompozíci.őt tartalmaz, amely a komplexet egy granulált készítményben tartalmazza, ahol ha a granulált készítmény pori. (vlní1-pirroiidon)-fc tartalmaz., akkor az legfeljebb 2 tömeg/tömeg% koncértrációban van jelen, mimelietfe: a gyógyszer stabilitása olyan, hogy 12 hónapos, 4Ő°C hőmérsékleten és 751-os relatív nedvességtartalom (Kh) mellett való tárolás atán az ösztrogén legalább 85 tömeg/tomegl mennyiségben van jelen st kiindulási ösztrogén tartalomhoz viszonyítva.
35. A 34. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a kompozíció a 2-21. vagy 23. igénypont szerinti.
HU0302499A 2000-12-20 2001-12-20 Ösztrogén-ciklodextrin-komplex tartalmú készítmények HU230299B1 (hu)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25648400P 2000-12-20 2000-12-20
EP00610135.6 2000-12-20
EP00610135A EP1216713A1 (en) 2000-12-20 2000-12-20 Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes
US60/256,484 2000-12-20
PCT/IB2001/002605 WO2002049675A1 (en) 2000-12-20 2001-12-20 Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0302499A2 HUP0302499A2 (hu) 2003-11-28
HUP0302499A3 HUP0302499A3 (en) 2012-02-28
HU230299B1 true HU230299B1 (hu) 2015-12-28

Family

ID=26073713

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0302499A HU230299B1 (hu) 2000-12-20 2001-12-20 Ösztrogén-ciklodextrin-komplex tartalmú készítmények
HU1500492A HU230745B1 (hu) 2000-12-20 2001-12-20 Drospirenont és etinil-ösztradion-ciklodextrin komplexet tartalmazó készítmények

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU1500492A HU230745B1 (hu) 2000-12-20 2001-12-20 Drospirenont és etinil-ösztradion-ciklodextrin komplexet tartalmazó készítmények

Country Status (29)

Country Link
US (3) US6958326B2 (hu)
EP (3) EP1216713A1 (hu)
JP (2) JP4782364B2 (hu)
KR (3) KR20080108161A (hu)
CN (1) CN1268396C (hu)
AT (1) ATE311204T1 (hu)
AU (3) AU2002219418B2 (hu)
BG (1) BG66050B1 (hu)
BR (1) BRPI0116417B8 (hu)
CA (2) CA2432151C (hu)
CY (2) CY1106071T1 (hu)
CZ (2) CZ307876B6 (hu)
DE (1) DE60115499T2 (hu)
DK (2) DK1353700T3 (hu)
EA (2) EA007411B1 (hu)
EE (1) EE05282B1 (hu)
ES (2) ES2249387T3 (hu)
HR (2) HRP20070198B1 (hu)
HU (2) HU230299B1 (hu)
IL (3) IL156437A0 (hu)
LT (1) LT1632237T (hu)
ME (1) MEP38108A (hu)
MX (1) MXPA03005636A (hu)
NO (1) NO332726B1 (hu)
NZ (1) NZ526847A (hu)
RS (2) RS50362B (hu)
SI (2) SI1632237T1 (hu)
SK (1) SK287500B6 (hu)
WO (1) WO2002049675A1 (hu)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6787531B1 (en) * 1999-08-31 2004-09-07 Schering Ag Pharmaceutical composition for use as a contraceptive
US20020132801A1 (en) * 2001-01-11 2002-09-19 Schering Aktiengesellschaft Drospirenone for hormone replacement therapy
US6992075B2 (en) * 2003-04-04 2006-01-31 Barr Laboratories, Inc. C(14) estrogenic compounds
WO2005023217A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Mallinckrodt Inc. Granular sustained release preparation and production thereof
WO2005111224A2 (en) * 2004-05-18 2005-11-24 Kemijski Institut Water-soluble coenzyme q10 in inclusion complex with beta-cyclodextrin, process of preparing, and use thereof
US8022053B2 (en) 2004-11-02 2011-09-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oral solid dosage forms containing a low dose of estradiol
UY29527A1 (es) 2005-05-13 2006-12-29 Schering Ag Composicinn farmaccutica que contienen gestrgenos y/o estrngenos y 5-metil - (6s) - tetrhidrofolato.
US20070287684A1 (en) 2006-05-22 2007-12-13 Irshad Chaudry Methods and compositions for treating trauma-hemorrhage using estrogen and derivatives thereof
CN101489563A (zh) * 2006-07-06 2009-07-22 拜耳先灵医药股份有限公司 用于避孕和预防先天性畸形风险的药物制剂
US8617597B2 (en) 2006-07-06 2013-12-31 Bayer Intellectual Property Gmbh Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid
DE502006003892D1 (de) * 2006-08-10 2009-07-16 Bayer Schering Pharma Ag Perorale Arzneiform mit Dienogest und Ethinylestradiol zur Kontrazeption
HUP0700826A3 (en) * 2007-12-20 2010-03-29 Richter Gedeon Nyrt Coated tablet containing drospirenone and process for producing the same
EP2293779A1 (en) * 2008-04-24 2011-03-16 Evestra, Inc. Oral contraceptive dosage forms comprising a progestogen dispersed in an enteric polymer and further comprising an estrogen
US8735374B2 (en) * 2009-07-31 2014-05-27 Intelgenx Corp. Oral mucoadhesive dosage form
UY32836A (es) 2009-08-12 2011-03-31 Bayer Schering Pharma Ag Partículas estabilizadas que comprenden 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato
US20110136815A1 (en) 2009-12-08 2011-06-09 Horst Zerbe Solid oral film dosage forms and methods for making same
US10610528B2 (en) 2009-12-08 2020-04-07 Intelgenx Corp. Solid oral film dosage forms and methods for making same
JP5852639B2 (ja) 2010-04-15 2016-02-03 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ Ｈｒｔのための低用量固体経口投与形態
WO2011128336A1 (en) 2010-04-15 2011-10-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Very low-dosed solid oral dosage forms for hrt
WO2012120365A1 (en) 2011-03-07 2012-09-13 Aurobindo Pharma Limited Stable pharmaceutical composition comprising ethinyl estradiol
EP2383279A1 (en) 2011-07-19 2011-11-02 Pantarhei Bioscience B.V. Process for the preparation of estetrol
US8586527B2 (en) 2011-10-20 2013-11-19 Jaipal Singh Cerivastatin to treat pulmonary disorders
CN102512688A (zh) * 2011-12-29 2012-06-27 上海新华联制药有限公司 尼尔雌醇-β-环糊精包合物及制剂和制备方法
RS59734B1 (sr) 2012-01-23 2020-02-28 Sage Therapeutics Inc Formulacije neuroaktivnog steroida koje uključuju kompleks alopregnanolona i sulfobutil etar beta-ciklodekstrina
RU2494757C1 (ru) * 2012-04-12 2013-10-10 Леонид Леонидович Клопотенко Фармацевтическая композиция, содержащая фермент дезоксирибонуклеазу, альфа-фетопротеин и глицирризиновую кислоту или ее соли: глицирризинат аммония, или дикалия, или тринатрия
US9359451B2 (en) 2012-05-15 2016-06-07 The Uab Research Foundation Methods and compositions for treating trauma-hemorrhage using estrogen and derivatives thereof
MX2015002252A (es) 2012-08-21 2015-07-21 Sage Therapeutics Inc Metodos para tratar epilepsia o estado de epilepsia.
JOP20200195A1 (ar) 2014-09-08 2017-06-16 Sage Therapeutics Inc سترويدات وتركيبات نشطة عصبياً، واستخداماتها
MA45276A (fr) 2015-06-18 2018-04-25 Sage Therapeutics Inc Solutions de stéroïdes neuroactifs et leurs méthodes d'utilisation
SMT202200102T1 (it) 2015-06-18 2022-05-12 Estetra Srl Unità di dosaggio orodispersibile contenente un componente di estetrolo
DK3106148T3 (en) 2015-06-18 2018-05-07 Mithra Pharmaceuticals S A Orodispersible dosing unit containing an estetrol component
JP6813150B2 (ja) 2015-06-18 2021-01-13 エステトラ ソシエテ プリーヴ ア レスポンサビリテ リミテ エステトロールを含有する口腔内崩壊錠
SI3310345T1 (sl) 2015-06-18 2021-05-31 Estetra Sprl Orodisperzibilna tableta, ki vsebuje estetrol
RU2640081C1 (ru) * 2016-07-11 2017-12-26 Общество с ограниченной ответственностью "ЛАЙФ САЙНСЕС ОХФК" Фармацевтическая композиция и лекарственное средство на основе клатратного комплекса N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам с циклодекстрином, способы его получения (варианты)
CA3178291A1 (en) 2016-08-05 2018-04-12 Estetra Srl Method for the management of dysmenorrhea and menstrual pain
TWI801561B (zh) 2018-04-19 2023-05-11 比利時商依思特拉私人有限責任公司 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途
JOP20200260A1 (ar) 2018-04-19 2019-10-19 Estetra Sprl مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث
EP3666260A1 (en) 2018-12-13 2020-06-17 Laboratorios Leon Farma SA Ethinyl estradiol-beta-cyclodextrin complex and process for preparing thereof
TWI893101B (zh) 2020-04-16 2025-08-11 比利時商埃斯特拉有限責任公司 具有降低之副作用之避孕組成物
CN114225050B (zh) * 2022-01-29 2022-12-13 国家卫生健康委科学技术研究所 炔雌醇环糊精复合物的制备及应用
CN116617157B (zh) * 2023-05-25 2025-02-18 国家卫生健康委科学技术研究所 一种制备pH响应性炔雌醇复合水凝胶的方法

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4154820A (en) * 1976-02-23 1979-05-15 Akzona Incorporated Compositions containing alkali metal sulfate salts of conjugated estrogens and antioxidants as stabilizers
DE2652761C2 (de) 1976-11-16 1985-11-21 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 15,16-Methylen-Spirolactone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
JPS5527558A (en) * 1978-08-18 1980-02-27 Tokico Ltd Gas spring
HU190356B (en) 1981-10-27 1986-08-28 Richter Gedeon Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu Process for preparing steroid-gamma-cyclodextrin inclusion complexes with high water-solubility
US4383992A (en) 1982-02-08 1983-05-17 Lipari John M Water-soluble steroid compounds
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US4596795A (en) * 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
US4727077A (en) 1985-02-20 1988-02-23 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Benzoyl urea compounds, process for their production, and antitumorous compositions containing them
US4877774A (en) 1987-09-09 1989-10-31 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Administration of steroid hormones
NL8801670A (nl) * 1988-07-01 1990-02-01 Walter Adrianus Josephus Johan Farmaceutisch preparaat.
US5229370A (en) 1988-08-15 1993-07-20 Ammeraal Robert N Water soluble branched beta cyclodextrin steroid complex
DE3916112A1 (de) 1989-05-16 1990-11-22 Schering Ag Dihydrospirorenon als antiandrogen
US4978532A (en) 1989-08-11 1990-12-18 Pharmedic Co. Dosage form for administration of dehydroepiandrosterone
JP3207212B2 (ja) 1991-03-01 2001-09-10 久光製薬株式会社 吸収促進剤およびこれを含有する外用剤
US5472954A (en) 1992-07-14 1995-12-05 Cyclops H.F. Cyclodextrin complexation
US5324718A (en) 1992-07-14 1994-06-28 Thorsteinn Loftsson Cyclodextrin/drug complexation
DE4426709A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Schering Ag Steroidale Sexualhormone enthaltende feste Arzneiformen
JP4334616B2 (ja) * 1994-09-22 2009-09-30 ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン 湿式粒状化による投与単位体を製造する方法
JP2920611B2 (ja) 1995-12-11 1999-07-19 株式会社シーエーシー 皮膚炎の治療外用剤
KR100518102B1 (ko) * 1996-07-26 2005-10-04 와이어쓰 프로게스틴과 에스트로겐의 혼합물을 포함하는 단일상 피임약 키트
ES2252780T3 (es) * 1996-08-22 2006-05-16 Jagotec Ag Composiciones que comprenden microparticulas de sustancias insolubles en agua y metodo para su preparacion.
DE19652196A1 (de) * 1996-12-16 1998-06-18 Jenapharm Gmbh Homogene steroidhaltige Präformulierungen zur Herstellung niedrigdosierter fester und halbfester pharmazeutischer Zubereitungen
DE19654609A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Schering Ag Therapeutische Gestagene zur Behandlung von Premenstrual Dysphoric Disorder
DE19848303A1 (de) * 1998-10-14 2000-04-20 Schering Ag Kombination aus Gestagenen und Zuckern
ATE257332T1 (de) * 1999-03-18 2004-01-15 Bristol Myers Squibb Co Vitamin formulierung für kardiovaskuläre gesundheit
JP2000336032A (ja) * 1999-05-26 2000-12-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd ピペラジンアセトアミド誘導体を含有する徐放性経口医薬品組成物
DE60006692T2 (de) * 1999-08-31 2004-09-23 Schering Ag Pharmazeutische kombination von ethinylestradiol und drospirenone als empfängnisverhütendes mittel
SI1611892T1 (sl) * 2000-01-18 2010-01-29 Bayer Schering Pharma Ag Farmacevtski sestavki, ki obsegajo drospirenon

Also Published As

Publication number Publication date
KR101275372B1 (ko) 2013-06-14
BG66050B1 (bg) 2010-12-30
AU2006225232A1 (en) 2006-10-26
HK1055397A1 (en) 2004-01-09
CZ2015831A3 (hu) 2003-11-12
JP4782364B2 (ja) 2011-09-28
JP2004518656A (ja) 2004-06-24
MXPA03005636A (es) 2003-10-06
BG108002A (bg) 2004-08-31
HUP0302499A3 (en) 2012-02-28
ES2249387T3 (es) 2006-04-01
EA200300669A1 (ru) 2004-02-26
CY1119806T1 (el) 2018-06-27
CA2432151C (en) 2012-01-24
HUP0302499A2 (hu) 2003-11-28
PL361799A1 (en) 2004-10-04
KR20080108161A (ko) 2008-12-11
DE60115499D1 (de) 2006-01-05
DE60115499T2 (de) 2006-08-10
EP1216713A1 (en) 2002-06-26
WO2002049675A1 (en) 2002-06-27
US6958326B2 (en) 2005-10-25
AU2002219418B2 (en) 2006-07-06
US20070093451A1 (en) 2007-04-26
IL188250A (en) 2012-02-29
SK9142003A3 (en) 2004-03-02
IL156437A (en) 2008-03-20
NO20032805D0 (no) 2003-06-19
EE05282B1 (et) 2010-04-15
EA200600884A1 (ru) 2006-10-27
KR20090120015A (ko) 2009-11-23
LT1632237T (lt) 2017-10-10
HU230745B1 (hu) 2018-01-29
ATE311204T1 (de) 2005-12-15
EA007411B1 (ru) 2006-10-27
EA011275B1 (ru) 2009-02-27
JP5015976B2 (ja) 2012-09-05
HRP20070198A2 (hr) 2007-09-30
CA2756207C (en) 2014-02-11
DK1353700T3 (da) 2006-03-20
CA2432151A1 (en) 2002-06-27
US7569557B2 (en) 2009-08-04
EP1353700A1 (en) 2003-10-22
JP2009102424A (ja) 2009-05-14
CN1482921A (zh) 2004-03-17
CA2756207A1 (en) 2002-06-27
BR0116417A (pt) 2003-12-30
AU2006225232B8 (en) 2007-11-15
EP1632237B1 (en) 2017-06-21
SK287500B6 (sk) 2010-12-07
US20020173487A1 (en) 2002-11-21
IL188250A0 (en) 2008-03-20
DK1632237T3 (en) 2017-09-25
RS50362B (sr) 2009-11-10
YU51203A (sh) 2006-08-17
IL156437A0 (en) 2004-01-04
ES2639537T3 (es) 2017-10-27
AU2006225232B2 (en) 2007-09-27
SI1353700T1 (sl) 2006-02-28
AU1941802A (en) 2002-07-01
CZ305671B6 (cs) 2016-02-03
NO332726B1 (no) 2012-12-27
BRPI0116417B8 (pt) 2021-05-25
CZ20031985A3 (cs) 2003-11-12
HRP20030592B1 (en) 2007-05-31
CZ307876B6 (cs) 2019-07-10
KR20030070905A (ko) 2003-09-02
SI1632237T1 (sl) 2017-10-30
RS20090299A (sr) 2009-11-10
NZ526847A (en) 2005-01-28
US7163931B2 (en) 2007-01-16
RS57801B1 (sr) 2018-12-31
MEP38108A (en) 2011-02-10
HRP20070198B1 (hr) 2019-04-19
HRP20030592A2 (en) 2005-06-30
EP1353700B1 (en) 2005-11-30
BRPI0116417B1 (pt) 2019-04-02
US20050182024A1 (en) 2005-08-18
CY1106071T1 (el) 2011-06-08
HUP1500492A2 (en) 2003-11-28
EP1632237A2 (en) 2006-03-08
AU2002219418C1 (en) 2002-07-01
CN1268396C (zh) 2006-08-09
EP1632237A3 (en) 2006-04-12
NO20032805L (no) 2003-08-20
EE200300298A (et) 2003-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230299B1 (hu) Ösztrogén-ciklodextrin-komplex tartalmú készítmények
ME00293B (me) Sastavi estrogen-ciklodekstrin kompleksa
HK1087941B (en) Compositions comprising drospirenone and a complex between ethinyl-estradiol and a cyclodextrin
HK1055397B (en) Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes
HK1087941A (en) Compositions comprising drospirenone and a complex between ethinyl-estradiol and a cyclodextrin

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, DE

Free format text: FORMER OWNER(S): SCHERING AG., DE

HC9A Change of name, address

Owner name: BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, DE

Free format text: FORMER OWNER(S): SCHERING AG., DE; BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, DE

GB9A Succession in title

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, DE

Free format text: FORMER OWNER(S): SCHERING AG., DE; BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, DE; BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, DE