HU223477B1 - Új azetidin-intermedier - Google Patents
Új azetidin-intermedier Download PDFInfo
- Publication number
- HU223477B1 HU223477B1 HU0203892A HU0203892A HU223477B1 HU 223477 B1 HU223477 B1 HU 223477B1 HU 0203892 A HU0203892 A HU 0203892A HU 0203892 A HU0203892 A HU 0203892A HU 223477 B1 HU223477 B1 HU 223477B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- acid
- iii
- Prior art date
Links
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- SBRPTNRHTKKATC-UHFFFAOYSA-N 1-(4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl)azetidin-3-ol Chemical class C1C(O)CN1C1=NCCS1 SBRPTNRHTKKATC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- -1 2-substituted 1,3-thiazoline Chemical class 0.000 claims description 32
- GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N azetidin-3-ol Chemical compound OC1CNC1 GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- AVORXWIYCOTNFE-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[1.1.0]butane Chemical compound C1N2CC21 AVORXWIYCOTNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 claims 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical class C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- AOIBSKHWWCSAPI-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)aziridine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC1CN1 AOIBSKHWWCSAPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-ium-3-ol;chloride Chemical compound Cl.OC1CNC1 UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRYNXLCYTQCLJW-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)aziridine;hydrobromide Chemical compound Br.BrCC1CN1 IRYNXLCYTQCLJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXLPEIBBDQOTFV-UHFFFAOYSA-N 1-(4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl)azetidine-3-thiol Chemical compound C1C(S)CN1C1=NCCS1 WXLPEIBBDQOTFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGJVENMTWFTZOJ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-isothiocyanatoethane Chemical compound BrCCN=C=S SGJVENMTWFTZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUWFBQUHBOUPFK-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isothiocyanatoethane Chemical compound ClCCN=C=S ZUWFBQUHBOUPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHGKEORTCHVBQH-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tri(propan-2-yl)benzenesulfonic acid Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(S(O)(=O)=O)C(C(C)C)=C1 YHGKEORTCHVBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALVSZWIXTGFACJ-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)aziridine Chemical compound BrCC1CN1 ALVSZWIXTGFACJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBQIOCCKTVTXRL-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)aziridine Chemical compound ClCC1CN1 ZBQIOCCKTVTXRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOBOSANVCUWCGC-UHFFFAOYSA-N 2-(iodomethyl)aziridine Chemical compound ICC1CN1 VOBOSANVCUWCGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFZZXLMIYRGMFE-UHFFFAOYSA-N 2-iodoethyl thiocyanate Chemical compound ICCSC#N ZFZZXLMIYRGMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFGRBBWYHIYNIB-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-4,5-dihydro-1,3-thiazole Chemical compound CSC1=NCCS1 QFGRBBWYHIYNIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N Bis(2-chloroethyl)ether Chemical compound ClCCOCCCl ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001539 azetidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010068385 carbapenemase Proteins 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- HBNYJWAFDZLWRS-UHFFFAOYSA-N ethyl isothiocyanate Chemical class CCN=C=S HBNYJWAFDZLWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Chemical Vapour Deposition (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
A találmány a (III) képletű 3-hidroxi-1-(1,3-tiazolin-2-il)-azetidinreés savaddíciós sóira, valamint a vegyület előállítására szolgálóeljárásokra vonatkozik. A vegyület fontos intermedier az erősbaktériumellenes hatású karbape- nemszármazékok előállításához. ŕ
Description
A leírás terjedelme 10 oldal (ezen belül 4 lap ábra)
HU 223 477 Β1
A találmány új intermedierre vonatkozik. Közelebbről a találmány olyan új azetidinszármazékra vonatkozik, amely fontos intermedier bizonyos orálisan adagolható karbapenemvegyületek előállításához, amely utóbbiak erős baktériumellenes hatással rendelkeznek. A találmány vonatkozik az új vegyület savaddíciós sóira, valamint a vegyületek előállítására szolgáló eljárásra is.
Számos olyan vegyület ismert, amely az úgynevezett karbapenemvázzal rendelkezik, és ezek közül számos vegyületről leírták, hogy kiváló baktériumellenes hatással rendelkezik. Mivel azonban ezeknek a vegyületeknek a tápcsatornából igen alacsony a felszívódóképessége, a legtöbb karbapenemvegyületet klinikailag csak injekció formájában lehet adagolni.
Gyógyászati szempontból, és főként a beteg szempontjából a klinikai gyakorlatban kívánatos, ha a gyógyszerek adagolására többféle út áll rendelkezésre. Az injekcióval összehasonlítva az orálisan adagolható hatóanyagok különösen előnyösek és klinikai szempontból nagyon hasznosak, mivel ezeket könnyen és egyszerűen lehet adagolni, és mivel ezeket a beteg otthonában is lehet adagolni.
Klinikai szempontból ezért igen nagy az igény olyan karbapenemszármazékok kifejlesztésére, amelyek széles spektrumú baktériumellenes hatással, erős baktériumellenes hatással rendelkeznek, és amelyeket orálisan lehet adagolni.
A találmány szerzői kiterjedt tanulmányokat végeztek orálisan adagolható karbapenemszármazékokkal. Azt tapasztaltuk, hogy azok a vegyületek, amelyek a karbapenemváz 2-es helyzetében egy (X) képletű 1(1,3-tiazolin-2-il)-azetidin-3-il-tio-csoportot tartalmaznak helyettesítőként, ilyen karbapenemszármazék például a (IX) általános képletű vegyület, kiváló baktériumellenes hatással rendelkeznek, és hogy egy olyan észterszármazékuk, amelyet a 3-as helyzetű karboxilcsoport és egy bizonyos észtermaradék reakciójával lehet előállítani, nagyon jól felszívódnak a tápcsatornából, és in vivő gyorsan hidrolizálva újra a (IX) képletű vegyületté alakulnak. Tehát a fent említett észterszármazék klinikailag jól használható, kiváló baktériumellenes hatású vegyület, amelyet különösen jól lehet orálisan adagolni, olyan vegyület formájában, amely a (IX) képletű vegyületté alakul. A (IX) képletű vegyületet és észterszármazékait már szabadalmi bejelentésben is igényeltük, lásd a 6-170496 számú japán, a 8/267397 számú amerikai egyesült államokbeli és az EP-A-632039 számú európai szabadalmi bejelentéseket.
A találmány fő célja olyan szintézisintermedierek kidolgozása, amelyek segítségével hatékonyan bevihető a (X) képletű l-(l,3-tiazolin-2-il)-azetidin-3-il-tiocsoport, amely a (IX) képletű vegyület karbapenemváz 2-es helyzetének jellemző szubsztituense.
A találmány többi tárgya a leírásból lesz látható.
A találmány tárgya egyrészt (III) képletű 3-hidroxil-(l,3-tiazolin-2-il)-azetidin és savaddíciós sói.
A (III) képletű vegyületből előállítható az (I) képletű vegyület.
Az (I) képletű vegyület és savaddíciós sói kulcsintermedierek a (IX) képletű klinikailag felhasználható karbapenem előállításához, amely karbapenemszármazék önmagában nagy baktériumellenes hatással rendelkezik, és amely észteresítve orálisan adagolható.
A (III) képletű vegyület savaddíciós sói közül példaként megemlítjük a szerves savakkal, például rövid szénláncú alifás savakkal, például ecetsavval, propionsavval, vajsavval, trifluor-ecetsawal vagy triklór-ecetsavval alkotott sóit; szubsztituált vagy szubsztituálatlan benzoesavakkal, például benzoesawal vagy para-nitro-benzoesavval alkotott sóit; halogén rövid szénláncú alkil-szulfonsavakkal, például metánszulfonsavval vagy trifluor-metánszulfonsawal alkotott sóit; szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-szulfonsavakkal, például benzolszulfonsawal, para-nitro-benzolszulfonsavval, para-bróm-benzolszulfonsavval, toluolszulfonsavval vagy 2,4,6-triizopropil-benzolszulfonsavval alkotott sóit; valamint a szerves foszforsavakkal, például difenil-foszforsawal alkotott sóit; megemlítjük továbbá a szervetlen savakkal, például sósavval, kénsavval, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, fluor-bórsavval, perklórsawal vagy salétromossavval alkotott sóit.
A (III) képletű vegyületet hatékonyan állíthatjuk elő például az (A) reakcióvázlaton bemutatott A) eljárással.
Az A) eljárásváltozatban a (III) képletű vegyületet kiindulási vegyületként 2-halogén-metil-aziridinből állítjuk elő az (A) reakcióvázlat szerint. A reakcióvázlaton szereplő képletben X jelentése halogénatom.
A leírásban a „rövid szénláncú” kifejezés azt jelenti, hogy a következő csoportban a szénatomszám legfeljebb 6, előnyösen legfeljebb 4.
„Rövid szénláncú alkilcsoporton” egyenes vagy elágazó szénláncú ilyen csoportokat értünk. Példaként a következőket említjük: metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, n-pentil-, izopentil-, η-hexil-, izohexil-, n-heptil- vagy izoheptilcsoport. Az említett csoportok közül előnyös a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szekbutil- és a terc-butil-csoport. Bizonyos körülmények között az említett rövid szénláncú alkilcsoportok helyettesítve lehetnek olyan fenilcsoporttal, amely maga is legalább, előnyösen egy vagy két szubsztituenssel helyettesítve lehet. A fenilcsoporton a szubsztituens lehet hidroxil-, metoxi-, acetoxi- vagy nitrocsoport.
A „halogénatom” a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot jelenti, ezek közül előnyös a klór-, bróm- és jódatom.
A következőkben részletesen bemutatjuk az (A) reakcióvázlaton feltüntetett eljárást.
a) lépés
Ebben a lépésben a 2-halogén-metil-aziridint bázissal reagáltatjuk, és így a (VII) képletű 1-aza-biciklo[ 1.1 .Ojbutánt állítjuk elő.
Ezt a reakciót a következőképpen végezzük: a 2halogén-metil-aziridint egy, a reakció szempontjából inért oldószerben feloldjuk vagy szuszpendáljuk. Az alkalmazható oldószerek közül példaként megemlítjük az alkoholokat, így a metanolt, etanolt, propanolt, n-butanolt; az éter típusú oldószereket, például a dietil-étert és a tetrahidrofuránt; a szénhidrogén típusú oldószere2
HU 223 477 Β1 két, így az n-heptánt, n-hexánt, ciklohexánt, pentán és ciklopentánt; az észter típusú oldószereket, így a metilacetát-észtert és az etil-acetát-észtert; a halogén típusú oldószereket, így a diklór-metánt, kloroformot és széntetrakloridot; továbbá az acetonitrilt, a dimetil-formamidot, a dimetil-acetamidot, a dimetil-szulfoxidot és a hasonló oldószereket. Előnyösek az éter típusú oldószerek, így a dietil-éter és a tetrahidrofurán. A kapott oldathoz vagy szuszpenzióhoz megfelelő bázist adunk. Bázisként alkalmazhatunk szerves vagy szervetlen bázisokat, például alkálifémet, így lítiumot, nátriumot vagy káliumot; alkáliföldfémet, így kalciumot vagy magnéziumot; alkálifém-hidridet, például lítium-hidridet vagy nátrium-hidridet; alkáliföldfém-hidridet, például kalcium-hidridet; alkálifém-hidroxidot, például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot; alkálifém-karbonátot, például nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot; alkálifém-hidrogén-karbonátot, például nátrium-hidrogén-karbonátot vagy kálium-hidrogén-karbonátot; alkálifém-alkil-vegyületet, például metil-lítiumot vagy n-butil-lítiumot; alkil-Grignard-reagenseket; alkálifém-amidokat, például lítium-amidot, lítiumdiizopropil-amidot, nátrium-amidot vagy kálium-amidot; alkálifém-alkoxidot, például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot vagy kálium-tercier-butoxidot; alkálifém-alkanoátot, például nátrium-acetátot; alkáliföldfém-karbonátot, például magnézium-karbonátot vagy kalcium-karbonátot; tri(rövid szénláncú alkil)-amint, például trimetil-amint, trietil-amint, N,Ndiizopropil-N-etil-amint; piridinvegyületeket, például piridint, pikolint, lutidint, N,N-di(rövid szénláncú alkil)-amino-piridint, például N,N-dimetil-amino-piridint; kinolinokat; N-(rövid szénláncú alkil)-morfolint, például N-metil-morfolint; N,N-di(rövid szénláncú alkil)-benzil-amint, például Ν,Ν-dimetil-benzil-amint; valamint DMSO-sókat, amelyeket DMSO-ból és nátrium-hidridből vagy lítium-hidridből állítunk elő, előnyösek az alkil-lítium-vegyületek, például a metil-lítium és N-butil-lítium, valamint az alkálifém-amidok, például a lítium-amid és lítium-diizopropil-amid. Az így kapott keveréket keverjük.
Az ebben a reakcióban alkalmazott bázis mennyisége nem különösebben kritikus. Általában a bázist kb. 1-kb. 20 mól arányban, előnyösen kb. 1,5-5 mól arányban alkalmazzuk 1 mól halogén-metil-aziridinre számítva. A reakció hőmérséklete sem szigorúan korlátozott, a bázis fajtája és mennyisége szerint megfelelően változtatható. Általában a reakciót kb. -78 és + 100 °C, előnyösen kb. -78 és +60 °C közötti tartományban végezzük. Ilyen körülmények között a reakciót kb. 10 perc és néhány nap közötti időtartam alatt fejezhetjük be.
A reakciót előnyösen inertgáz-atmoszférában, például nitrogénben vagy argonban végezzük.
A fent említett reakciólépésben jó kitermeléssel állítjuk elő a (VII) képletű vegyületet, és a reakcióelegy további kezelés nélkül használható fel a következő reakciólépéshez. Kívánt esetben a reakcióelegyet hagyományos tisztítási módszerekkel, például desztillációval, extrahálással, mosással, oldószerlepárlással és oszlopvagy vékonyréteg-kromatográfiás eljárással kezelhetjük, és a (VII) képletű vegyületet izolálhatjuk és tisztíthatjuk.
A fenti reakcióban kiindulási vegyületként felhasználható 2-halogén-metil-aziridinek közül példaként megemlítjük a 2-klór-metil-aziridint, a 2-bróm-metilaziridint és a 2-jód-metil-aziridint. Ezeket a vegyületeket könnyen előállíthatjuk a kereskedelmi forgalomban kapható allil-aminból a későbbi 1. vagy 2. példa szerinti eljárással.
b) lépés
Ebben a reakciólépésben az a) lépés szerint előállított (VII) l-aza-biciklo[1.1.0]butánt egy karbonsavval reagáltatjuk, és a kapott vegyületet szolvolízisnek vetjük alá. így a (IV) képletű 3-hidroxi-azetidint állítjuk elő.
Ebben a reakcióban a (VII) képletű vegyületet először feloldjuk egy, a reakció szempontjából inért oldószerben, például valamely éterben, így dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, amelyeket az a) lépésben is megemlítettünk, majd a kapott oldathoz egy karbonsavat adunk és az elegyet keverjük.
Az említett karbonsav lehet például hangyasav vagy bármely olyan szerves sav, amelyeket fent mint az (I) általános képletű vegyülettel savaddíciós sót alkotni képes savat megemlítettünk. Különösen előnyös a hangyasav és az ecetsav.
A reakcióban felhasználandó karbonsav mennyisége nem különösebben lényeges. Általában a karbonsavat kb. 1-kb. 20 mól, előnyösen kb. 1,5-kb. 5 mól arányban arányban használjuk 1 mól (VII) képletű vegyületre számítva. A reakció hőmérséklete sem különösen kritikus, a hőmérsékletet a felhasznált karbonsav minősége és mennyisége szerint megfelelően változtathatjuk. Általában a reakciót jól végezhetjük kb. -78 és kb. 100 °C, előnyösen kb. -78 és kb. +60 °C közötti tartományban. Ilyen körülmények között a reakció kb. 10 perc és néhány nap közötti idő alatt fejeződik be.
A reakciót előnyösen inért gáz, például nitrogénvagy argonatmoszférában végezzük.
A fenti reakcióban kapott vegyületet azután szolvolízisnek, például hidrolízisnek vetjük alá, és így a (IV) képletű 3-hidroxi-azetidint állíthatjuk elő.
Az ilyen szolvolízis reakciót úgy végezzük, hogy a fenti reakcióban előállított vegyületet vízben vagy valamely alkoholos oldószerben, például etanolban, metanolban, izopropanolban vagy vízből és szerves oldószerből álló oldószerelegyben, például acetonitril-tetrahidrofúrán vagy dioxán és víz elegyében, megfelelő bázis vagy szervetlen sav, például sósav, kénsav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid jelenlétében kb. -20 és kb. +50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten kb. 10 perc és néhány óra közötti időtartamig végezzük.
Kívánt esetben a fenti lépésben kapott reakcióelegyet hagyományos tisztítási módszerekkel, például extrakcióval, mosással, oldószerlepárlással, oszlop- vagy vékonyréteg-kromatográfiás eljárással, vagy átkristályosítással tisztíthatjuk, és a kívánt (IV) képletű vegyületet izolálhatjuk és tisztíthatjuk. Az ilyen izolálási lé3
HU 223 477 BI pés nélkül is felhasználható azonban a reakcióelegy a következő reakciólépéshez.
c) lépés
Ebben a lépésben a b) lépés szerint előállított (IV) képletű 3-hidroxi-azetidint (III) képletű 3-hidroxi-l(l,3-tiazolin-2-il)-azetidinné alakítjuk. Ezt a lépést az alábbi (i) vagy (ii) eljárás szerint végezhetjük:
(i) Az említett átalakítást elvégezhetjük úgy, hogy a (IV) képletű 3-hidroxi-azetidint egy (V) általános képletű, 2-es helyzetben szubsztituált tiazolinszármazékkal reagáltatjuk - az (V) általános képletben L jelentése kilépőcsoport -, a fent említett reakció szempontjából közömbös oldószerben, előnyösen alkoholban, például metanolban vagy etanolban, előnyösen egy fent említett megfelelő bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát jelenlétében.
Az (V) általános képletben L jelentésében a kilépőcsoport jelenthet például azidocsoportot; halogénatomot, például klór-, bróm- vagy fluoratomot; rövid szénláncú alkanoil-oxi-csoportot, például acetoxivagy propionil-oxi-csoportot; szulfonil-oxi-csoportot, például benzolszulfonil-oxi-, tozil-oxi- vagy metánszulfonil-oxi-csoportot; rövid szénláncú alkoxicsoportot, például metoxi- vagy etoxicsoportot; vagy rövid szénláncú alkil-tio-csoportot, például metil-tio- vagy etil-tio-csoportot. Az említett csoportok közül különösen előnyös a rövid szénláncú alkil-tio-csoport.
A bázis és az (V) általános képletű mennyisége ebben a reakcióban nem különösebben kritikus. Általában mind a bázisból, mind az (V) általános képletű vegyületből kb. 1 -3 mol-t, előnyösen kb. 1-1,5 mol-t használunk 1 mól (IV) képletű vegyülethez. A reakció hőmérséklete nem különösebben korlátozott, a hőmérsékletet az oldószer, a bázis és az (V) általános képletű vegyület fajtája és mennyisége szerint megfelelően változtathatjuk. Általában azonban a reakciót jól elvégezhetjük szobahőmérséklet és kb. 100 °C közötti, előnyösen szobahőmérséklet és kb. 80 °C közötti hőmérsékleten, és ilyen körülmények között a reakciót kb. 1 -kb. 24 óra alatt befejezhetjük.
A reakciót előnyösen inért gáz, például nitrogénvagy argonatmoszférában végezzük.
(ii) A (IV) képletű vegyület (III) képletű vegyületté történő átalakítását úgy is elvégezhetjük, hogy a (IV) képletű vegyületet egy halogén-etil-izotiocianáttal reagáltatjuk a fent említett alkalmas oldószerben, előnyösen acetonitrilben, előnyösen egy fent említett szerves bázis, például trietil-amin jelenlétében.
A kiindulási vegyületként felhasznált halogén-etilizotiocianátok közül példaként megemlítjük a klór-etilizotiocianátot, a bróm-etil-izotiocianátot és a jód-etilizotiocianátot.
A reakcióban felhasznált bázis és halogén-etil-izotiocianát mennyisége nincs korlátozva. Általában azonban mind a bázisból, mind a halogén-etil-izotiocianátból 1 mól (IV) képletű vegyülethez kb. 1 -3, előnyösen kb. 1-1,5 mol-t használunk. A reakció hőmérséklete sem kritikus, a bázis és a halogén-etil-izotiocianát mennyisége és fajtája szerint megfelelően változtatható. Általában azonban a reakciót jól elvégezhetjük kb. -20 és kb. +50 °C közötti tartományban. Előnyösen kb. 0 °C és szobahőmérséklet közötti tartományban. Ilyen körülmények között a reakció kb. 10 perc és néhány óra közötti idő alatt befejezhető.
A reakciót előnyösen inért gáz, például nitrogénvagy argonatmoszférában végezzük.
Akár az (i), akár a (ii) eljárást végezzük, a reakcióelegyet hagyományos tisztítási eljárásokkal, például extrakcióval, mosással, oldószerlepárlással, oszlopvagy vékonyréteg-kromatográfiás eljárással, vagy átkristályosítással tisztíthatjuk, és kívánt esetben a (III) képletű vegyületet izolálhatjuk és tisztíthatjuk. Ezenkívül ha a vegyületet egy fent említett savaddíciós sót képző savval reagáltatjuk, a (III) képletű vegyületet savaddíciós sóként is izolálhatjuk.
A (III) képletű vegyület, amelyet a fenti eljárással állítunk elő, új vegyület, amelyet a szakirodalom eddig nem említett, és a találmány tárgyát képezi.
A c) lépés szerint előállított (III) képletű 3-hidroxil-(l,3-tiazolin-2-il)-azetidint (II) általános képletű 3merkapto-1 -(1,3-tiazolin-2-il)-azetidin-származékká alakíthatjuk. A képletben R jelentése acilcsoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan rövid szénláncú alkilcsoport, vagy arilcsoport.
Ebből előállítjuk az (I) képletű vegyületet.
A (B) reakcióvázlaton bemutatjuk, hogy a találmány szerinti (III) képletű vegyületből kapott (I) képletű vegyület felhasználásával hogyan lehet jó kitermeléssel előállítani a (IX) képletű karbapenemvegyületet, amely kiváló baktériumellenes hatású, és amely észteresítés után orálisan adagolható.
A következőkben a találmányt példákkal illusztráljuk. A találmányt azonban nem korlátozzuk ezekre.
A példákban a következő rövidítéseket alkalmazzuk:
Ac: acetil
PNB: p-nitrobenzil
1. példa
A reakciót az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be.
ml brómot feloldunk 110 ml dietil-éterben, majd az oldathoz legfeljebb 15 °C-on cseppen hozzáadunk 80 g (1) képletű allil-amint, és az elegyet egy napig szobahőmérsékleten keveqük. A reakció befejezése után a kicsapódó kristályokat szűréssel eltávolítjuk, 55 ml dietil-éterrel mossuk, majd vákuumban megszárítjuk, és így 302,6 g (2) képletű 2-bróm-metil-aziridin-hidrobromidot kapunk. Kitermelés: 99,6%.
Ή-NMR (CDjOD) δ: 3,35 (dd, 1H, J=9,89 Hz,
14,19 Hz), 3,71 (dd, 1H, J=3,3 Hz, 14,19 Hz), 3,86 (dd, 1H, 8,58 Hz, 10,89 Hz), 4,01 (dd, 1H0,
J=4,62 Hz, 10,89 Hz), 4,4-4,6 (m, 1H).
2. példa
A reakciót a 2. reakcióvázlaton mutatjuk be.
900 ml vízmentes diklór-metán-oldatot, amely 9,64 ml szulfuril-kloridot és katalitikus mennyiségű jódot tartalmaz, 40 °C-on visszafolyató hűtő alatt melegítünk, majd az oldathoz cseppenként hozzáadunk 100 ml vízmentes diklór-metán-oldatot, amely 7,6 ml
HU 223 477 Β1 (1) képletű allil-amint tartalmaz, majd az adagolás befejezése után az oldatot ezen a hőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A reakció befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérséklet eléréséig állni hagyjuk, majd leszűrjük, a maradékot diklór-metánnal és n-hexánnal mossuk, majd vákuumban megszárítjuk. így 8,37 g (3) képletű 2-klór-metil-aziridin-hidrokloridot kapunk. Kitermelés: 65,8%.
H-NMR (CD3OD) δ: 3,26 (dd, 1H, J=9,57 Hz, 13,85 Hz), 3,53 (dd, 1H, J=3,30 Hz, 13,85 Hz), 3,78 (dd, 1H, J=6,60 Hz, 12,2 Hz), 3,88 (dd, 1H, J=4,95 Hz, 12,2 Hz), 4,38-4,47 (m, 1H).
3. példa
A reakciót a 3. reakcióvázlaton mutatjuk be.
ml tetrahidrofurános szuszpenziót, amely 1,28 g
2. példa szerint előállított (3) képletű 2-klór-metilaziridin-hidrokloridot tartalmaz, nitrogénatmoszférában -78 °C-on keverünk, majd az oldathoz cseppenként 5 perc alatt hozzáadunk 21 mmol n-butil-lítiumot. Az adagolás befejezése után az oldatot ezen a hőmérsékleten egy órán keresztül keverjük, majd hagyjuk, hogy a hőmérséklete szobahőmérsékletig emelkedjen, és további 10 percig keverjük. Az oldathoz hozzáadunk 2 ml 50%-os vizes kálium-hidroxid-oldatot és további 10 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyet normálnyomáson ledesztilláljuk, és így (4) képletű 1-azabiciklo[l,l,0]butánt kapunk, amelynek forráspontja kb. 51 °C. A kapott desztillátumot kálium-hidroxiddal és kálium-karbonáttal megszárítjuk, majd -40 °C-ra lehűtjük és a desztillátumhoz cseppenként hozzáadunk 5 ml tetrahidrofurános oldatot, amely 1,13 ml hangyasavat tartalmaz. A kapott oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd még 18 órán keresztül keverjük, végül az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és az oldathoz hozzáadunk 16 μΐ metanolos oldatot, amely 60 mmol koncentrált sósavat tartalmaz. Az adagolást 0 °C-on végezzük és az oldatot 20 órán keresztül keverjük. A reakció befejezése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és így 570 mg (5) képletű 3-hidroxiazetidin-hidrokloridot kapunk színtelen, tűszerű kristályok formájában. Kitermelés: 52,0%.
H-NMR (D2O) δ: 4,0-4,3 (m, 2H), 4,1-4,3 (m, 2H), 4,6-4,8 (m, 1H).
4. példa
A reakciót a 4. reakcióvázlaton mutatjuk be.
(i) 73 ml vízmentes metanolos oldathoz, amely
7,95 g 3. példa szerint előállított (5) képletű 3-hidroxiazetidint tartalmaz, szobahőmérsékleten hozzáadunk 5,09 g kálium-hidrogén-karbonátot, majd hozzácsepegtetünk 9,62 g 2-(metil-tio)-l,3-tiazolint, majd a kapott oldatot visszafolyató hűtő alatt 20 órán keresztül melegítjük. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd további 3,63 g kálium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá és az elegyet egy órán keresztül ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakció befejezése után a képződött csapadékot szűréssel elválasztjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz 100 ml tetrahidrofuránt adunk és a kapott elegyet egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan részeket szűréssel eltávolítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként klorform/metanol elegyet kapunk. így 8,23 g (6) képletű 3-hidroxi-l(l,3-tiazolin-2-il)-azetidint kapunk színtelen kristályok formájában. Kitermelés: 71,5%.
H-NMR (CDClj) δ: 3,356 (t, 2H, J=7,26 Hz), 3,70-4,00 (m, 4H), 4,211 (t, 2H, J=8,21 Hz), 4,622-4,705 (m, 1H), 4,971 (s, 1H).
(ii) 1,5 ml vízmentes acetonitriloldatot, amely
219 mg (5) képletű 3-hidroxi-azetidin-hidrokloridot tartalmaz, 0 °C-ra nitrogénáramban lehűtünk, és az oldathoz hozzáadunk 0,31 ml trietil-amint, majd 0,3 ml vízmentes acetonitriloldatot, amely 250 mg klór-etil-izotiocianátot tartalmaz, és a kapott elegyet 30 percig ezen a hőmérsékleten keveijük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Az oldatot további 2 órán keresztül keverjük, majd diklór-metánt adunk hozzá és a kapott oldatot telített vizes kálium-karbonát-oldattal mossuk, majd a fázisokat elválasztjuk, a diklór-metános fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. 300 mg (6) képletű 3-hidroxil-(l,3-tiazolin-2-il)-azetidint kapunk színtelen tűszerű kristályok formájában. Kitermelés: 95%. A kapott termék NMR-spektruma teljesen megegyezik a fenti (i) lépésben előállított termékével.
5. példa
A reakciót az 5. reakcióvázlaton szemléltetjük.
ml vízmentes tetrahidrofuránszuszpenzióhoz, amely 1,00 g 1. példa szerint előállított (2) képletű 2bróm-metil-aziridin-hidrobromidot tartalmaz, cseppenként, -78 °C-on hozzáadunk 5,94 ml (1,63 mól) nbutil-lítiumot, és a kapott elegyet egy órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet normálnyomáson vízfürdőn (90 °C) az egyes lepárolt frakciókat felvesszük, és így tetrahidrofuránban oldott (4) képletű 1-aza-biciklo[1,1,0]butánt kapunk.
Claims (5)
1. (III) képletű 3-hidroxi-l-(l,3-tiazolin-2-il)azetidin és savaddíciós sói.
2. Eljárás az 1. igénypont szerinti (III) képletű 3-hidroxi-l-(l,3-tiazolin-2-il)-azetidin és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a (IV) képletű 3-hidroxi-azetidint egy (V) általános képletű, 2-es helyzetben szubsztituált 1,3-tiazolinszármazékkal, ahol L jelentése kilépőcsoport, reagáltatjuk.
3. Eljárás az 1. igénypont szerinti (III) képletű vegyület és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a (IV) képletű 3-hidroxi-azetidint halogén-etil-izotiocianáttal reagáltatjuk.
4. Eljárás az 1. igénypont szerinti (III) képletű vegyület és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
HU 223 477 Β1
a) a (VII) képletű l-aza-biciklo[l,l,0]butánt egy karbonsavval reagáltatjuk, a kapott vegyületet szolvolizáljuk, és
b) a kapott (IV) képletű 3-hidroxi-azetidint egy (V) általános képletű, 2-es helyzetben szubsztituált 1,3-tiazolinszármazékkal, ahol L jelentése kilépőcsoport, reagáltatjuk.
5. Eljárás az 1. igénypont szerinti (III) képletű vegyület és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) a (VII) képletű l-aza-biciklo[l,l,0]butánt egy karbonsavval reagáltatjuk, a kapott vegyületet szolvolizál5 juk, és
b) a kapott (IV) képletű 3-hidroxi-azetidint halogénetil-izotiocianáttal reagáltatjuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33142394 | 1994-12-12 | ||
| JP25728195 | 1995-09-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0203892D0 HU0203892D0 (en) | 2003-01-28 |
| HU223477B1 true HU223477B1 (hu) | 2004-07-28 |
Family
ID=26543132
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9503548A HU223536B1 (hu) | 1994-12-12 | 1995-12-12 | 3-Merkapto-1-(1,3-tiazolin-2-il)-azetidin és eljárás előállítására |
| HU0203892A HU223477B1 (hu) | 1994-12-12 | 1995-12-12 | Új azetidin-intermedier |
| HU0203891A HU223476B1 (hu) | 1994-12-12 | 1995-12-12 | Új intermedierek tiolok előállításához |
| HU0203890A HU223472B1 (hu) | 1994-12-12 | 1995-12-12 | Új tiazolin intermedierek |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9503548A HU223536B1 (hu) | 1994-12-12 | 1995-12-12 | 3-Merkapto-1-(1,3-tiazolin-2-il)-azetidin és eljárás előállítására |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0203891A HU223476B1 (hu) | 1994-12-12 | 1995-12-12 | Új intermedierek tiolok előállításához |
| HU0203890A HU223472B1 (hu) | 1994-12-12 | 1995-12-12 | Új tiazolin intermedierek |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5659043A (hu) |
| EP (1) | EP0717042B1 (hu) |
| KR (1) | KR100337053B1 (hu) |
| AT (1) | ATE201410T1 (hu) |
| AU (1) | AU703119B2 (hu) |
| CA (1) | CA2164918C (hu) |
| DE (1) | DE69521012T2 (hu) |
| DK (1) | DK0717042T3 (hu) |
| ES (1) | ES2156917T3 (hu) |
| FI (1) | FI120402B (hu) |
| GR (1) | GR3035925T3 (hu) |
| HU (4) | HU223536B1 (hu) |
| IL (1) | IL116331A (hu) |
| NO (1) | NO955007L (hu) |
| PT (1) | PT717042E (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100451670B1 (ko) * | 2001-09-14 | 2004-10-08 | 한국화학연구원 | 내성균에 대해 항생작용을 갖는 카바페넴 유도체 및 이의제조방법 |
| KR100621782B1 (ko) * | 2004-06-14 | 2006-09-19 | 한국과학기술연구원 | 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 이의 제조방법 |
| CN102532139A (zh) * | 2010-12-07 | 2012-07-04 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种替比培南的制备方法 |
| CN102731503B (zh) * | 2011-04-13 | 2016-02-03 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种泰比培南的制备方法 |
| CN102731502B (zh) * | 2011-04-13 | 2016-08-03 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种碳青霉烯抗生素的制备方法 |
| CN102250080B (zh) * | 2011-04-26 | 2015-06-03 | 广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂 | 一种1-(4,5-二氢-2-噻唑啉基)-3-巯基吖丁叮盐酸盐的制备方法 |
| CN102757430B (zh) * | 2011-04-29 | 2016-04-13 | 上海医药工业研究院 | 一种替比培南的制备方法 |
| CN104292222B (zh) * | 2013-07-17 | 2017-05-10 | 常州锐博生物科技有限公司 | 一种替比培南匹伏酯侧链的新的合成方法 |
| RU2022103033A (ru) | 2015-07-02 | 2022-04-01 | ХОРАЙЗОН ОРФАН ЭлЭлСи | Цистеаминдиоксигеназа-резистентные аналоги цистеамина и их применение |
| CN112321582B (zh) * | 2020-11-03 | 2021-12-03 | 江西富祥药业股份有限公司 | 一种泰比培南侧链的合成及中间体的精制方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU682510B2 (en) * | 1993-07-01 | 1997-10-09 | Pfizer Japan Inc. | 2-(1-(1,3-thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl)thio-carbapenem derivatives |
-
1995
- 1995-12-11 DK DK95119485T patent/DK0717042T3/da active
- 1995-12-11 PT PT95119485T patent/PT717042E/pt unknown
- 1995-12-11 NO NO955007A patent/NO955007L/no unknown
- 1995-12-11 EP EP95119485A patent/EP0717042B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-11 DE DE69521012T patent/DE69521012T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-11 IL IL11633195A patent/IL116331A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-12-11 CA CA002164918A patent/CA2164918C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-11 AT AT95119485T patent/ATE201410T1/de active
- 1995-12-11 ES ES95119485T patent/ES2156917T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-12 KR KR1019950048784A patent/KR100337053B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-12 US US08/570,888 patent/US5659043A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-12 HU HU9503548A patent/HU223536B1/hu active IP Right Grant
- 1995-12-12 FI FI955954A patent/FI120402B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-12-12 HU HU0203892A patent/HU223477B1/hu active IP Right Grant
- 1995-12-12 HU HU0203891A patent/HU223476B1/hu active IP Right Grant
- 1995-12-12 HU HU0203890A patent/HU223472B1/hu active IP Right Grant
- 1995-12-12 AU AU40359/95A patent/AU703119B2/en not_active Expired
-
2001
- 2001-05-24 GR GR20010400749T patent/GR3035925T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2164918A1 (en) | 1996-06-13 |
| HU0203892D0 (en) | 2003-01-28 |
| GR3035925T3 (en) | 2001-08-31 |
| DE69521012T2 (de) | 2001-09-06 |
| EP0717042B1 (en) | 2001-05-23 |
| AU4035995A (en) | 1996-06-20 |
| NO955007L (no) | 1996-06-13 |
| FI120402B (fi) | 2009-10-15 |
| KR960022512A (ko) | 1996-07-18 |
| IL116331A (en) | 2000-02-17 |
| HU0203891D0 (en) | 2003-01-28 |
| FI955954L (fi) | 1996-06-13 |
| DE69521012D1 (de) | 2001-06-28 |
| DK0717042T3 (da) | 2001-08-06 |
| ES2156917T3 (es) | 2001-08-01 |
| HU223536B1 (hu) | 2004-08-30 |
| FI955954A0 (fi) | 1995-12-12 |
| KR100337053B1 (ko) | 2002-11-07 |
| NO955007D0 (no) | 1995-12-11 |
| PT717042E (pt) | 2001-08-30 |
| HU223476B1 (hu) | 2004-07-28 |
| AU703119B2 (en) | 1999-03-18 |
| ATE201410T1 (de) | 2001-06-15 |
| HU0203890D0 (en) | 2003-01-28 |
| US5659043A (en) | 1997-08-19 |
| EP0717042A1 (en) | 1996-06-19 |
| HUT75098A (en) | 1997-04-28 |
| CA2164918C (en) | 2007-09-25 |
| IL116331A0 (en) | 1996-03-31 |
| HU223472B1 (hu) | 2004-07-28 |
| HU9503548D0 (en) | 1996-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4174316A (en) | 4-Iodomethylazetidin-2-one | |
| US4649144A (en) | Antibacterial 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives | |
| EP0893446B1 (en) | Cephem compounds and drugs containing the compounds | |
| FI88618C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-fluor-7-/4-(5-metyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-metyl-1-piperazinyl/-4-oxo-4H-/1,3/tiazeto/3,2-a/kinolin-3-karboxylsyraderivat | |
| HU223477B1 (hu) | Új azetidin-intermedier | |
| JP2544902B2 (ja) | チオラン誘導体 | |
| FI91064C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 3-(N-asyylietyyli-aminoalkyyli)-kromaanien ja -1,4-dioksaanien valmistamiseksi | |
| JP3787819B2 (ja) | アゼチジノン化合物及びその製造方法 | |
| EP0531976A1 (en) | Heteroaryl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics | |
| KR910009980B1 (ko) | 구아니디노벤조 에스테르유도체 및 그의 제조방법 | |
| US5990106A (en) | Bicyclic amino group-substituted pyridonecarboxylic acid derivatives, esters thereof and salts thereof, and bicyclic amines useful as intermediates thereof | |
| JPH0635458B2 (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
| CZ233692A3 (en) | Quinolin-2-yl-methoxybenzyl hydroxyureas | |
| US5288860A (en) | Process for preparing thiazolino azetidinone and 2-exo-methylenepenam derivative | |
| JPWO1995021163A1 (ja) | ２環性アミノ基で置換されたピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩ならびにこれらの中間体たる２環性アミン | |
| KR19980084677A (ko) | 옥사졸리디논 유도체, 이의 제조방법 및 그를 함유한 항균제 조성물 | |
| US5153188A (en) | Piperidylthiocarbapenem derivatives | |
| PT92890A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de cefalosporina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JP3207018B2 (ja) | ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体 | |
| JP3209675B2 (ja) | チオール化合物 | |
| EP0315827A1 (en) | Derivatives of quinolinecarboxylic acid | |
| US5162534A (en) | Process for the preparation of thiazoline derivatives | |
| KR950010081B1 (ko) | 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체 | |
| SE449101B (sv) | 1-bensyl-4-/4-(2-pyrimidinylamino)bensyl/-2,3-dioxopiperazinderivat, forfarande for framstellning derav och karcinostatiska medel der de ingar | |
| JP2005232000A (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20040513 |
|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: PFIZER JAPAN INC., JP Free format text: FORMER OWNER(S): WYETH LEDERLE JAPAN LTD., JP; WYETH K.K., JP |