HU223463B1

HU223463B1 - Eljárás függőséget okozó szerek megvonása által okozott rendellenességek kezelésére szolgáló, piridil-biszfenilalkil-származék hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

Info

Publication number: HU223463B1
Application number: HU9403020A
Authority: HU
Inventors: Gunnar Andersson; Anders Björk
Original assignee: Biovitrum Ab.
Priority date: 1992-04-21
Filing date: 1993-04-19
Publication date: 2004-07-28
Also published as: RU94045866A; DE69326459D1; BR9306361A; SE9201239D0; AU659941B2; IL105449A0; NO20004169D0; HU9403020D0; DK0637242T3; CZ260694A3; RU2126254C1; SK126994A3; KR950701221A; WO1993020821A1; BG99129A; EP0637242A1; BG62154B1; HUT71420A; JP3245642B2; ES2139007T3

Abstract

A találmány tárgya eljárás ismert módon előállított (I) általánosképletű hatóanyagot és/vagy gyógyászati szempontból elfogadhatósavaddíciós sóit – a képletben R1 és R2 jelentése egymástólfüggetlenül hidrogén- vagy halogénatom, és R3 jelentése 1–4 szénatomosalkilcsoport – és gyógyászati készítményekben szokásosan alkalmazotthordozó- és/vagy segédanyagokat tartalmazó gyógyászati készítményekelőállítására, amely abban áll, hogy a hatóanyagot és a hordozó-és/vagy segédanyagokat összekeverik, és függőséget okozó szer vagykábítószer megvonásának eredményeként kialakuló tünetegyüttesenyhítésére és/vagy megelőzésére, és/vagy a függőséget okozó szertőlvagy kábítószertől való függés visszaszorítására szolgáló gyógyászatikészítménnyé formálják. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás ismert módon előállított piridilcsoporttal helyettesített bisz(fenil-alkil)-piperazinszármazék hatóanyagot tartalmazó, függőséget okozó szerek megvonása által okozott rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására. Pontosabban a találmány tárgya a megvonási tünetek enyhítésére és a szer utáni vágy mérséklésére szolgáló fenti készítmény előállítása.

A kábítószer-függőségtől nagyon nehéz megszabadulni. Ez igaz, függetlenül attól, hogy a függőség etilalkoholon, amfetaminon, barbiturátokon, benzodiazepineken, kokainon, nikotinon, opioidokon, fenciklidinen vagy más hasonló szereken (a továbbiakban kábítószereken) alapul-e. Ennélfogva szükség van egy olyan anyagra, amely az ilyen szenvedélyt csökkenti vagy leküzdi, és ha lehetséges, csökkenti vagy kiküszöböli a kábítószerek megvonásával társuló tüneteket.

Az agyban lévő idegreceptorok és neurotranszmitterek különböző osztályai szerepet játszanak azokban a komplex mechanizmusokban, amelyek például az alkoholivási kényszer alapját képezik. A kísérleti megfigyelések az opioid, dopaminerg, szerotonerg és benzodiazepin-receptoraltípusokat helyezik előtérbe.

Nagyszámú genetikai és farmakológiai tanulmány alapján úgy tűnik, hogy legalább részben a limbikus középagyi és limbikus előagyi utak neuronjaiban lévő szerotonin (5-HT) játszik szerepet például az alkoholivás alapját képező alapvető mechanizmusokban.

Számos közleményben megállapították, hogy az 5-HT felvételét gátló anyagok patkányokban jelentősen csökkentik az alkoholfelvételt. Megállapították, hogy patkányokban például a zimelidin (Merck Index 11. kiadás, No. 10 024) hatásosan gátolja az önkéntes alkoholfogyasztást. Humán kísérletekben kimutatták, hogy a zimelidin megnövelte az absztinens napok számát, és csekély csökkenést eredményezett a napi ivások számában. Sok bizonyítéka van annak, hogy a szerotonin szerepet játszik mind a táplálék-, mind a folyadékfelvétel szabályozásában. A zimelidinről megállapították, hogy csökkenti a táplálék és alkohol együttes emésztését. Ennélfogva lehetséges, hogy a zimelidin hatását a fogyasztási viselkedésre inkább több általános hatás közvetíti, mint az etil-alkoholra való rákapásra gyakorolt specifikus hatás.

A buspironról (Merck Index 11. kiadás, No. 1493), amely részleges 5-HT_1A-agonista, megállapították, hogy hatékony a szorongás kezelésében. Beszámoltak arról, hogy a buspiron jelentősen csökkenti a majmok alkoholfogyasztását. Buspiront placebóval hasonlítottak össze klinikai kísérletben alkoholfüggő személyeknél, a buspironnal kezelt csoportban kevesebb volt a lemorzsolódás, és az alkohol utáni sóvárgásnak is kevesebb jeléről számoltak be.

Beszámoltak arról, hogy az amperozid (Merck Index 11. kiadás, No. 612), amely egy 5-HT₂-antagonista, jelentősen csökkenti patkányoknál az alkoholfogyasztást a táplálékfogyasztás vagy a testtömeg nagyságának befolyásolása nélkül.

Arra a nem várt felismerésre jutottunk, hogy az ismert (I) általános képletű bisz(fenil-alkil)-piperazin-származékok és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik - a képletben

R] és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom és R₃ jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport nem várt módon hatékonyak és specifikusak olyan személyek kezelésében, akik kábítószerek és más függőséget okozó szerek rabjai, és ezek megvonásával kapcsolatos tünetektől szenvednek. Ez a felismerés a kábítószerektől, például alkoholtól, hallucinogénektől, minor trankvillánsoktól, nikotintól, opiátoktól és serkentőszerektől való függés kezelésének új módszerét nyitja meg.

Az előzőekben említett „gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós só” kifejezés alatt az (I) általános képletű hatóanyagok bázikus alakjának megfelelő savakkal, például szervetlen savakkal, így hidrogénkloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval, vagy szerves savakkal, így ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, tejsavval, malonsavval, borostyánkősavval, fumársavval, borkősavval, citromsavval és pamoésavval való kezelésével kapott sókat értjük. Megfordítva, a hatóanyagok só formájukban lúggal kezelve, átalakíthatok szabad bázissá.

Az (I) általános képletű vegyületek, valamint előállításuk és farmakológiai tulajdonságaik a 4,937,245 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek.

Húszéves kutatás következetesen mutatja, hogy a laboratóriumi állatok rendszerint önmaguknak adagolják az embernél függőséget okozó kábítószereket és szereket. Az embernél függőséget okozó, és az állatmodellekben önadagolással fogyasztott szerek néhány példája az etil-alkohol, amfetamin, barbiturátok, benzodiazepinek, kokain, nikotin, opioidok, fenciklidin és hasonló vegyületek. Ismételten kimutattuk az állatmodellek értékét a kábítószer-függőség alapját képező farmakológiai és viselkedésmechanizmusok kutatásában. Ténylegesen az állatmodellek az egyedüli segédeszközeink a kábítószersóvár magatartást csökkentő vagy módosító vegyületek kutatásában. Ezzel kapcsolatosan jelentős kísérleti bizonyíték támasztja alá, hogy az előzőekben említett szerektől való függésre való hajlam mögött az agytörzsben a hozzászokási folyamatnak magának a mechanizmusában közös jelleg áll.

A találmány tárgya eljárás kábítószerfüggő beteg kábítószer-megvonási rendellenességeinek kezelésére szolgáló, az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik terápiásán hatékony mennyiségét tartalmazó gyógyászati készítmények, különösen a megvonási tünetegyüttes enyhítésére vagy kialakulásának megelőzésére, amit a függőséget okozó szer vagy kábítószer utáni vágy eredményez, és/vagy a kábítószer- vagy szerfüggőség elfojtására szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.

Ha bizonyos kábítószereket, például alkoholt, hallucinogéneket, minor trankvillánsokat, nikotint, opiátokat és serkentőszereket ismételten adunk be, ez a kezelt lénynek a fenti szerektől való fizikai és/vagy pszichológiai függőségéhez vezethet. Ha a függő alanytól megvonjuk ezt a szert, az alanyban kialakul egy bizo2

HU 223 463 Β1 nyos tünetegyüttes, ami magában foglalja az alvási és kedélyállapotbeli zavart és a nagyfokú vágyat a szer után. A találmánnyal kapcsolatban ezeket a tüneteket közösen megvonási tünetegyüttesként jelöljük.

Bár rendelkezésre állnak gyógyszeres eljárások a kábítószer-megvonási rendellenességek kezelésére, ezek nagyrészt hatástalanok és nem specifikusak, fejlesztésük szükséges. Például az 5-HT-újrafelvételt gátló szerek és a buspiron étvágytalanságot okozó és egyéb hatásai klinikai kezelésre való alkalmazhatóságuknak komoly akadályát képezik. Az (I) általános képletű vegyületekről megállapítottuk, hogy mind kémiailag, mind farmakológiailag eltérnek azoktól a gyógyszerektől, amelyeket ez ideig ajánlottak kábítószer-függőség kezelésére. Egy előnyös vegyület az FG5893 (2-{4-[4,4bisz(4-fluor-fenil)-butil]-l-piperazinil}-3-piridinkarbonsav-metil-észter-di(hidrogén-klorid)-etilát). Az FG5893 a pszichotróp szerek új és eredeti osztályát képviseli mind 5-HT_1A, mind 5-HT₂ receptorokkal szembeni nagy affinitásával, ami hatásos 5-HT-újrafelvételt gátló tulajdonságaival kapcsolatos.

A következőkben példában mutatjuk be a találmányt a korlátozás szándéka nélkül.

Példa

2-{4-[4,4-Bisz(4-fluor-fenil)-butil]-l-piperazinil}-3-pÍridin-karbonsav-metil-észter g, 0,61 mól l-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-piperazint, 10 g, 0,058 mól 2-klór-3-piridinkarbonsav-metil-észtert és 10 g, 0,07 mól kálium-karbonátot 20 ml toluollal 120 °C-on (az olajfürdő hőmérséklete) 20 óra hosszat melegítünk, és keverünk.

Lehűtés után 40 ml toluolt adunk az elegyhez, majd szűrjük. A toluolos oldatot vízzel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes Na₂SO₄ fölött szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. így 55%-os hozammal 15 g cím szerinti vegyületet nyerünk szabad bázis formájában. A nyers bázist etil-alkoholban oldjuk, és feleslegben lévő HCl-t tartalmazó etil-alkoholt, majd a 2-{4[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-l-piperazinil}-3-piridinkarbonsav-metil-észter-di(hidrogén-klorid)-etilát kicsapására étert adunk hozzá, olvadáspont 153-166 °C.

A di(hidrogén-klorid)-sót forró vízben oldjuk, az oldatból a hidrogén-klorid-sót hűtéssel kicsapjuk, és aceton és éter elegyéből átkristályosítjuk. A kapott 2-{4[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-1 -piperazinil} -3-piridinkarbonsav-metil-észter-hidrogén-klorid olvadáspontja 167-168 °C.

1. táblázat

Gyógyszeraffinitás szerotonerg receptoraltípusokra

Vegyület	Kj (nmol/1)
5-HT_ia*>	5-HT₂>>)
FG5893	0,7	4,0
Buspiron	15	819
Amperozid	805	17

A) Radioligandum: ³H-8-OH-DPAT Szövet: hippocampus

B) ³H-Ketanscrin agykéreg

2. táblázat

Patkány homloki agykérgéből származó szinaptoszómák [³H-5-HT] újrafelvételének gátlása

Vegyület	IC₅₀ (pmol/l)
FG5893	0,08
Zitnelidin	0,12
Buspiron	22
Amperozid	0,32

Shank, R. P. és munkatársai módszere szerint [J. Pharmacol. Exp. Ther., 242, 74-84 (1987)].

Az FG5893 hasznos farmakológiai tulajdonságainak további bemutatására korábban leírt [Critcher, E. C. és R. D. Myers, Alcohol, 4, 347-353 (1987)] kísérleti eljárások szerint meghatároztuk szisztémásán beadott FG5893 hatását intraperitoneális ciánamid-injekciósorozattal krónikus alkoholivókká tett Sprague-Dawley-patkányokra. Feljegyeztük a táplálékfelvételt és a testtömeget.

Három egymás után következő napon naponta kétszer adunk be FG5893-at 0,5, 1,0 és 2,5 mg/kg dózisokban. Míg a sóoldat-kontrollinjekciók hatástalanok az alkoholfogyasztásra, az FG5893 minden dózisa jelentősen csökkenti mind az abszolút g/kg értékben, mind az összes folyadékfelvétel részarányában kifejezett alkoholfelvételt. Továbbá, az FG5893 1,0 és 2,5 mg/kg-os dózisai tovább csökkentik az alkoholfogyasztást két 4 napos vizsgálatban közvetlenül az injekciósorozatot követően és 40 napos szünet után. Az FG5893 nem befolyásolja sem a patkányok testtömegét, sem táplálékfelvételüket sem beadás alatt, sem utána, ami arra utal, hogy ez a vegyület specifikus farmakológiai hatású. Ez a felismerés figyelemre méltó, mert azok a gyógyszerek, amelyek csökkentik az alkohol előnyben részesítését, farmakológiai léptékű koncentrációban fogyasztva jellemzően károsítják a táplálék emésztését.

Az (I) általános képletű vegyületeket és savaddíciós sóikat ezért a megvonási tünetegyüttes enyhítésére és a kábítószervágyó magatartás módosítására való felhasználásra javasoljuk.

Az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik hatékony mennyiségeit az ilyen kezelést igénylő betegnek előnyösen a szokásos adagolási úton, a hatóanyag hatékony mennyiségét és gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény formájában adjuk be. Az ilyen készítmények többféle alakúak lehetnek, például oldatok, szuszpenziók, emulziók, tabletták, kapszulák és porok orális adagolásra, továbbá tapaszok transzdermális alkalmazásra vagy steril oldatok parenterális adagolásra.

A kábítószer megvonása által okozott rendellenességek kezelésére alkalmas napi dózis az adott kezelendő állapottól, az adott beteg korától és testtömegétől, valamint a gyógyszerezésre való reagálásától függően 0,01 mg/testtömeg-kg és mintegy 10 mg/testtömegkg között, előnyösen 0,01 mg/testtömeg-kg és 1 mg/testtömeg-kg között változhat. A pontos egyedi dózist éppúgy, mint a napi dózist a szokásos orvosi alapelvek szerint a kezelőorvos határozza meg.

HU 223 463 Bl

A stabilitás növelésére vagy a gyógyszer beadásának megkönnyítésére különböző adalék anyagok használhatók. A gyógyászati készítmény tartalmazhat az (I) általános képletű vegyület mellett további, gyógyászatilag hasznos anyagokat is.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás ismert módon előállított (I) általános képletű hatóanyagot és/vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóit - a képletben Rj és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, és R₃ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - 15 és gyógyászati készítményekben szokásosan alkalmazott hordozó- és/vagy segédanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot és a hordozó- és/vagy segédanya5 gokat összekeverjük, és függőséget okozó szer vagy kábítószer megvonásának eredményeként kialakuló tünetegyüttes enyhítésére és/vagy megelőzésére, és/vagy a függőséget okozó szertől vagy kábítószertől való függés visszaszorítására szolgáló gyógyászati ké10 szítménnyé formáljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan hatóanyagot és/vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóit alkalmazzuk, amelynek (I) általános képletében Rj jelentése hidrogénatom, R₂ jelentése fluoratom és R₃ jelentése metilcsoport.