[go: up one dir, main page]

HU222489B1 - Stabilizált gyógyszerkészítmények és eljárás az előállításukra - Google Patents

Stabilizált gyógyszerkészítmények és eljárás az előállításukra Download PDF

Info

Publication number
HU222489B1
HU222489B1 HU9102385A HU9102385A HU222489B1 HU 222489 B1 HU222489 B1 HU 222489B1 HU 9102385 A HU9102385 A HU 9102385A HU 9102385 A HU9102385 A HU 9102385A HU 222489 B1 HU222489 B1 HU 222489B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrochloride
hydrochloric acid
pharmaceutical composition
ace inhibitor
pharmaceutical compositions
Prior art date
Application number
HU9102385A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9102385D0 (en
HUT59819A (en
Inventor
Bruce Allan Ross
Richard Victor Vivilecchia
Original Assignee
Novartis Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag. filed Critical Novartis Ag.
Publication of HU9102385D0 publication Critical patent/HU9102385D0/hu
Publication of HUT59819A publication Critical patent/HUT59819A/hu
Publication of HU222489B1 publication Critical patent/HU222489B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát olyan stabilizált gyógyszerkészítmények képezik,amelyek hatóanyagként egy ACE-inhibitort és stabilizálószerként egysósavat felszabadító sósavdonort tartalmaznak. Sósavdonorokkal azinstabil ACE-inhibitorok kiválóan stabilizálhatók. A találmány a fentigyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik. ŕ

Description

(54) Stabilizált gyógyszerkészítmények és eljárás az előállításukra
KIVONAT
A találmány tárgyát olyan stabilizált gyógyszerkészít- tó sósavdonort tartalmaznak. Sósavdonorokkal az instamények képezik, amelyek hatóanyagként egy ACE- bil ACE-inhibitorok kiválóan stabilizálhatok, inhibitort és stabilizálószerként egy sósavat felszabadí- A találmány a fenti gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik.
HU 222 489 B1
A leírás terjedelme 10 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 222 489 Bl
A találmány stabilizált gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként egy ACE-inhibitort és stabilizálószerként sósavat felszabadító sósavdonorokat tartalmaznak. A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás ezeknek a gyógyszerkészítményeknek az előállítására.
Számos olyan gyógyszerkészítményt ismerünk, melyeknél nagy gondot jelent az instabilitás annak következtében, hogy a hatóanyag hajlamos bizonyos típusú lebomlásra, miáltal csökken a hatékonysága, és bizonyos esetekben kereskedelmi szempontból teljesen alkalmatlanná válhat a készítmény. így például bizonyos ACE-inhibitort (ongiotensin converting enzyme - angiotenzint konvertáló enzim) tartalmazó gyógyszerkészítményekre jellemző a fenti, hátrányos tulajdonság, mivel bizonyos ACE-inhibitorok azonnal lebomlanak a gyógyszerészeti adagolási formákban. Pontosabban a spirapril - és ez a jellemző más ACE-inhibitorokra is, mint például quinapril és enalapril - az adagolási formákban diketo-piperazinra (a belső ciklizáció terméke) és diacidra (az észterhidrolízis terméke) bomlik. Ennek megfelelően, tekintetbe véve a fenti szerek hatékonyságát a magas vérnyomás kezelésében, számos kutatási erőfeszítés irányul az instabilitás okozta problémák leküzdésére az ACE-inhibitort tartalmazó gyógyszerkészítmények esetében.
Az US-PS 4,900,559 számú szabadalmi leírás csupán stabilizált, bélben oldódó bevonattal ellátott aszpirinszemcsékre és ezek előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik. Az említett szabadalmi leírás kitanítása szerint a bélben oldódó bevonattal ellátott aszpirint ezeknek a szemcséknek glutaminsav-hidrokloriddal való összekeverésével stabilizálják. Eltekintve a bevonattal ellátott aszpirintől, ebben a dokumentumban semmi utalás nem található ana vonatkozólag, hogy lehetséges lenne stabilizálni más farmakológiailag aktív vegyületeket egy hidrokloriddonor hozzáadásának segítségével.
A FR 2,318,636 számú közrebocsátási irat homopirimidazolszármazékokat tartalmazó, orális adagolásra alkalmas, stabil gyógyászati készímények előállítási eljárására vonatkozik, melynek során a készítményhez a szilárd anyagok felületén adszorbeált nedvességben oldódó savas jellegű stabilizátort adnak. A gyógyászati készítmények terápiás hatásaiként görcsoldó, fájdalomcsillapító, izomrelaxáns, analeptikus vagy nyugtató hatásokat említik. Ebben az iratban kardiovaszkuláris hatású gyógyszerkészítményekről egyáltalán nem történik említés.
Az US-PS 4,044,125 számú szabadalmi leírás egy eljárásra vonatkozik acetil-szalicilsav (vagy aszpirin) stabilizálására D-propoxifén-hidroklorid, egy analgetikum jelenlétében, egy aminosav-hidroklorid hozzáadásával és összekeverésével. Ebben a szabadalmi leírásban sem található utalás más gyógyászati hatóanyagra, sem ennek lehetséges stabilizálására.
A 264 888 számú európai szabadalmi leírás ACEinhibitort tartalmazó gyógyszerkészítmények stabilizálására vonatkozik egyedül aszkorbinsav hozzáadásával, vagy aszkorbinsav fúmársavval, maleinsawal és/vagy citromsavval alkotott kombinációjának, mint stabilizáló komponens(ek)nek felhasználásával.
Az US-PS 4,743,450 számú szabadalmi leírás is
ACE-inhibitor-tartalmú gyógyszerkészítmények stabilizálására vonatkozik stabilizálószerként valamely alkálifém-, illetve alkáliföldfémsónak, előnyösen magnéziumkarbonátnak egy szachariddal, előnyösen mannittal vagy laktózzal alkotott kombinációját alkalmazva.
Bár a két utóbbi szabadalmi leírás bizonyos kísérletet képvisel az ACE-inhibitort tartalmazó gyógyszerkészítményekkel kapcsolatos instabilitási problémák leküzdésére, továbbra is igen nagy szükség van az ACEinhibitort tartalmazó készítmények stabilitásának javítására, különösen nedvesség jelenlétében.
A fentieknek megfelelően a találmány célja ACEinhibitort tartalmazó gyógyszerkészítmények stabilitásának javítása.
Ennek megfelelően a találmány tárgyát képezik az alábbiak:
a) stabilizált gyógyszerkészítmény, amely egy ACEinhibitort és egy sósavat felszabadító sósavdonort tartalmaz,
b) eljárás stabilizált gyógyszerkészítmény előállítására, melynek során az ACE-inhibitort egy sósavdonorral együtt dolgozunk fel gyógyszerkészítménnyé, és
c) eljárás lebomlásra hajlamos ACE-inhibitort tartalmazó gyógyszerkészítmény stabilizálására, oly módon, hogy a készítménybe valamely sósavdonor hatékonyan stabilizáló mennyiségét bevisszük.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények az alábbi előnyökkel rendelkezhetnek:
1. megvédik az ACE-inhibitort a lebomlástól, és/vagy
2. fél életidejük a normális tárolási körülmények között jelentősen megnövekedhet, és/vagy
3. kevésbé lesznek érzékenyek a nedvességgel szemben, sőt még a stabilitás is javulhat a nedvességtartalom emelkedésével, és/vagy
4. jelentős időtartamon keresztül kisebb elszíneződést mutatnak, és/vagy
5. kevésbé instabilak abban az esetben, ha színezőanyagok jelenlétében kerülnek alkalmazásra. Összehasonlítva bizonyos savanyítószerekkel, melyeket korábban a gyógyszerkészítményekben stabilizálószerként alkalmaztak, mint például citromsav, maleinsav, aszkorbinsav stb., azokat a sósavdonorokat választjuk ki, amelyekből a legillékonyabb sósav-felszabadulás történik, miáltal fokozott mértékű diffúzió figyelhető meg az adagolási forma alapanyagából (mátrixából). Annak ellenére, hogy bármely sósavat termelő vegyület megfelelő lehetne a találmány céljára, az előnyös sósavdonorok közé a következők tartoznak: aminosav-hidrokloridok, például glicin-hidroklorid, glutaminsav-hidroklorid, betain-hidroklorid, alanin-hidroklorid, valin-hidroklorid, lizin-hidroklorid, arginin-hidroklorid, aszparaginsav-hidroklorid, valamint valamely Lewis-sav-klorid, például vas(III)-klorid, cink-klorid és alumínium-klorid. Még előnyösebb a glicin-hidroklorid, a glutaminsav-hidroklorid és a betain-hidroklorid. Legelőnyösebb sósavdonor a glicin-hidroklorid.
HU 222 489 BI
Egyéb előnyös sósavdonorok kiválaszthatók például a sósavleadás meghatározására szolgáló gőznyomásmérések alapján; az ily módon kapott, előnyös sósavdonorok a fent említettekhez hasonló tulajdonságúak lehetnek.
Bár általában a sósavdonort bármely, az ACE-inhibitor hatóanyag-lebomlását megakadályozni képes mennyiségben alkalmazhatjuk, például standard stabilitási tesztekkel állapítva meg ezt a koncentrációt, mégis az alkalmazott sósavdonor mennyisége általában 1-25 tömeg%, előnyösen 1-20 tömeg%, még előnyösebben 1-15 tömeg%, így például 1-10 tömeg% vagy 1-5 tömeg%, például 2 tömeg% a gyógyszerkészítmény össztömegére számítva.
Az ACE-inhibitor és a sósavdonor tömegaránya hagyományos módszerekkel határozható meg. Előnyösen az ACE-inhibitor sósavdonorhoz viszonyított tömegaránya 2,5:1 -1:7, még előnyösebben 2:1-1:2.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményben valamennyi ACE-inhibitorhoz megfelelően kiválasztott sósavdonort kell alkalmazni stabilizálószerként, és a kívánt stabilitás elérése érdekében a pH-t megfelelően alacsonyra kell beállítani puffer segítségével. Ez különösen fontos szempont lehet olyan ACE-inhibitorok esetében, amelyek savaddíciós só formájában, például sósavas só formájában vannak. A találmány szerinti eljárás különösen felhasználható ACE-inhibitort tartalmazó gyógyszerkészítményekhez, mivel - amint azt a fentiekben ismertettük - igen sok ACE-inhibitor jellemző tulajdonsága, hogy gyógyszerészeti adagolási formákban igen gyorsan lebomlik. Általában az olyan ACE-inhibitort tartalmazó gyógyszerkészítmények esetében, melyekben az ACE-inhibitor hajlamos diketo-piperazin lebomlási termékek képzésére, igen előnyös a megfelelően kiválasztott sósavdonorok alkalmazása stabilizálószerként.
Ezért a találmány további tárgyát képezi egy eljárás ACE-inhibitort tartalmazó gyógyszerkészítmény stabilizálására, amely abban áll, hogy valamely sósavdonor hatékonyan stabilizáló mennyiségét a készítménybe bevisszük. Példaképpen az ACE-inhibitorok egyik osztályát, melyhez a találmány szerinti eljárás alkalmazható, az (I) általános képletű vegyületek képezik, mely képletben
Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy -OCnH2n+1 képletű csoport, ahol n jelentése 1-5; és
R3 jelentése hidrogénatom vagy -CnH2n+1 képletű csoport, melyben n jelentése 1-5.
Az előbbi általános képlet szerint azok tekinthetők előnyös vegyületeknek, amelyekben az Rj és az R2 azonosak. Még előnyösebbek azok, az előbbi általános képlet szerinti vegyületek, melyekben az Rj és az R2 egyaránt hidrogén- vagy metoxicsoport, az R3 pedig hidrogén- vagy metilcsoport. Az előbbi képlet szerinti, legelőnyösebb vegyület az (A) képletű Quinapril.
A fent említett vegyületek mindegyike ismert, korábban például az US-PS 4,344,949 számú szabadalmi leírásból. A fenti szabadalmi leírás tárgyalja továbbá az említett vegyület hasznosságát hipertónia (magas vérnyomás) kezelésében, valamint az előállításukra vonatkozó eljárásokat is.
Az ACE-inhibitoroknak van egy másik olyan csoportja is, melyet a jelen találmány érint, éspedig a (II) általános képletű vegyületek csoportja. A (II) általános képletben
R Cj-C6-alkil-, benzil-, benzil-tio-, benzil-oxi-, fenil-tio- vagy fenoxicsoport;
Rj hidroxi- vagy Cj-C6-alkoxi-csoport; és R2 hidrogén, Cj-C6-alkil- vagy Cj-C6-amino-alkil-csoport.
A fenti általános képlet szerint azok az előnyös vegyületek, amelyekben az R benzilcsoport, az Rj Cj-C6alkoxi-, az R2 pedig hidrogén, metil- vagy amino-butilcsoport. A fenti általános képlet szerinti, még előnyösebb vegyületek azok, amelyekben az R benzil-, az Rj Cj-C4-alkoxi- és az R2 hidrogén vagy metilcsoport.
Az előbbi általános képlet szerinti legelőnyösebb vegyületekben az R benzil-, az Rj etoxi- és az R2 metilcsoport. Az előbbi általános képlet szerinti, legelőnyösebb vegyület az Enapril, mely a (B) képlettel jellemezhető.
Valamennyi (II) általános képletű vegyület ismert, például a 12,401 számú európai szabadalmi leírásból. A fenti szabadalmi leírás tárgyalja továbbá az említett vegyületek hasznosságát hipertónia (magas vérnyomás) kezelésében, valamint az előállításukra vonatkozó eljárásokat is.
Az ACE-inhibitorok különösen előnyös osztályát alkotják a találmány szerinti (III) általános képletű vegyületek, melyekben az R, Rj és az R2 jelentése megegyezik a (II) általános képletű vegyületek esetében felsoroltakkal.
A legelőnyösebb, fenti képlet szerinti vegyület a (C) képlettel jellemezhető Spirapril.
Valamennyi (III) általános képletű vegyület ismert, például az US-PS 4,470,972 számú szabadalmi leírásból. Ezen szabadalmi leírás tárgyalja továbbá az említett vegyületek hasznosságát hipertónia (magas vérnyomás) kezelésénél, valamint az előállításukra vonatkozó eljárásokat is.
Meg kell jegyeznünk, hogy valamennyi (I), (II) és (III) általános képletű vegyület különböző szervetlen és szerves savakkal és bázisokkal képezhet sókat, melyek hagyományos eljárásokkal állíthatók elő. Ezért nyilvánvaló, hogy valamennyi, ily módon keletkezett só esetében is előnyös hatású, ha a találmány szerinti eljárásnak megfelelően, sósavdonorok meghatározott csoportját alkalmazzuk stabilizálószerként.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményekben az ACE-inhibitor mennyisége 0,50% és 50 tömeg%, előnyösen 0,75% és 25 tömeg% - például 1% és 25 tömeg% -, még előnyösebben 0,75% és 20 tömeg% - például 1% és 20 tömeg% -, legelőnyösebben 0,75% és 15 tömeg% - például 1% és 15 tömeg% - között van, a gyógyszerkészítmény össztömege alapján számítva.
Amint azt korábban leírtuk, valamennyi (I), (II) és (III) általános képletű vegyület ismert, és a fenti vegyületek hatékony napi dózisait, valamint jellegzetes adagolási egységdózisaikat a szakirodalom ismerteti.
Bár a gyógyszerkészítmények bármilyen adagolási formában előállíthatók, a szilárd adagolási formákat te3
HU 222 489 Β1 kiüthetjük előnyöseknek, legelőnyösebbek pedig a tabletták, kapszulák, valamint a kettő kombinációja (caplet).
A találmány szerinti eljárással előállított készítmények ACE-inhibitoron és a stabilizálószeren - például glicin-hidrokloridon - kívül adott esetben valamilyen, 5 gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot is tartalmaznak. Ezek általában olyan vegyületek, melyek nem tartalmaznak hatóanyaggal, illetve a stabilizálószerrel lényeges mértékben kölcsönhatásban lévő csoportokat. Előnyösen alkalmazhatók például a következő cukrok: 10 laktóz, szacharóz, mannit és szorbit; keményítők: kukoricakeményítő, tápiókeményítő; a cellulóz és származékai: például a nátrium-karboxi-metil-cellulóz, az etilcellulóz és a metil-cellulóz; a kalcium-foszfátok: például a dikalcium-foszfát; a nátrium-szulfát; és a poli(vi- 15 nil-alkohol). Az ilyen típusú vegyületek általában a gyógyszerkészítmény össztömegére számítva 5% és 90 tömeg%, előnyösen 10% és 80 tömeg% mennyiségben fordulnak elő.
A találmány szerinti eljárással előállított, stabilizált 20 gyógyszerkészítmények adott esetben még olyan összetevőket is tartalmazhatnak, melyek normális esetben általában megtalálhatók a gyógyszerkészítményekben, azzal az egyetlen megkötéssel, hogy ezeknek a kompatibiliseknek kell lenniük a sósavdonorok meghatározott, 25 azaz választott csoportjával, tehát nem szabad kölcsönhatásba lépniük a sósavdonorok stabilizáló funkciójával. Jellegzetes, tetszés szerint alkalmazható összetevők például a síkosítószerek, például a talkum, az alkáliföldfém-sztearátok - mint a magnézium-sztearát és 30 a kalcium-sztearát -, valamint a hidrogénezett növényi olajok - például a hidrogénezett gyapotmagolaj; továbbá kötőanyagok - például a poli(vinil-pirrolidon) (povidon) és a zselatin -; szétesést elősegítő (dezintegráns) szerek - például a mikrokristályos cellulóz, a ke- 35 resztkötéses poli(vinil-pirrolidon) és az alginsav. Egyéb, tetszés szerint alkalmazható összetevők lehetnek a töltőanyagok, vízmentesítő szerek, pufferek, tartósítószerek, antioxidáns (oxidálódást gátló) szerek, színezőanyagok és ízanyagok (ízesítőszerek). A találmány 40 szerinti eljárással előállított, stabilizált gyógyszerkészítményekben felhasznált, tetszés szerinti alkotórészek összmenyiségét nem szükséges pontosan meghatározni. Általában a tetszés szerinti alkalmazott komponensek összmennyisége megegyezik a hatóanyag, a sta- 45 bilizálószer és a gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyag mennyiségével, azaz az összmennyiség azonos a gyógyszerkészítmény többi részének mennyiségével.
A találmány szerinti eljárással előállított, stabilizált gyógyszerkészítmények a hagyományos előállítási eljárások bármelyikével előkészíthetők - például nedvesgranulálási eljárással. Ezen eljárást előnyösen úgy választjuk meg, hogy biztosítsa a hatóanyag homogén megoszlását, valamint a sósavdonor homogén megoszlását a hatóanyag-részecskék felett, illetve között. A sósavdonort alkalmas módon folyadék formájában alkalmazzuk, például granulálófolyadékként használt vizes oldatban.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményekben felhasználható hatóanyagok lehetnek még az (I), (II) és (III) általános képlet szerinti, -NH-CH-CO-N-C-COOH részt tartalmazó vegyületek, például a spirapril/spiraprilát diacidformája. Ilyen vegyületek a következők: ramipril, perindopril, indolapril, lizinopril, alacepril, trandopril, benazapril, libenzapril, delapril és a cilazapril.
Az alábbi példák a találmány megvalósításának szemléltetésére szolgálnak csupán, de semmiféle módon nem korlátozzák annak oltalmi körét.
1. példa
Az alábbiakban a találmány szerinti eljárással, fehér tabletták formájában előállított, stabilizált gyógyszerkészítményeket ismertetünk:
Összetevő Mennyiség (mg)
A B
1 Quinapril-hidroklorid 40,0 -
Enalapril-hidroklorid - 40,0
Glicin-hidroklorid 40,0 40,0
| Laktóz 277,5 277,5
Kukoricakeményítő 25,0 25,0
Talkum 15,0 15,0
Magnézium-sztearát 2,5 2,5
400,0 400,0
2. példa
A következő, a találmány szerinti eljárással fehér tabletták formájában előállított, A-D-vel jelzett gyógyszerkészítmények stabilizált készítmények, az E-vel jelzett készítmény azonban nem tartalmazza a találmány szerinti eljárásban alkalmazott stabilizálószert:
Összetevő Mennyiség (mg)
A B C D E
Spirapril-hidroklorid 3,06 3,06 3,06 3,06 3,19
Laktóz 99,94 94,74 99,94 94,74 80,21
Keményítő 19,50 19,50 19,50 19,50 12,00
| Povidon, gyógyszerkönyvi 2,60 2,60 2,60 2,60 2,00
Glicin-hidroklorid - 2,60 2,60 -
HU 222 489 Bl
Táblázat (folytatás)
Összetevő Mennyiség (mg)
A B C D E
Glutaminsav-hidroklorid 2,60 2,60 - - -
Szilikagél - 5,20 - 5,20 1,90
Kolloid szilikagél 1,30 1,30 1,30 1,30 0,10
Magnézium-sztearát 1,00 1,00 1,00 1,00 0,60
Összesen 130,00 130,00 130,00 130,00 100,00
3. példa
A találmány szerinti eljárás során alkalmazott stabilizálószereknek a készítményhez hozzáadott nedvességgel szembeni hatékonysága kimutatására végzett vizsgálatban, melynek során a 2A-2D. példák szerinti összetételű készítményeket 3 hónapon keresztül 30 °C hőmérsékleten, 75% relatív páratartalom mellett tároltuk, az alábbi eredményeket kaptuk:
“Minta, % Diketo Diacid
| 2A. példa 99,6 0,0 0,1
| 2B. példa 100,0 0,0 0,2
[ 2C. példa 99,6 0,0 0,1
| 2D. példa 99,9 0,0 0,2
| 2E. példa 95,2 5,3 0,4
“ az eredeti Spirapril-hidroklorid-tartalom százaléka keresztül tároltuk, az alábbi eredményeket kaptuk. Összehasonlításképpen a 2E. példa szerinti készítménnyel nyert eredményeket is feltüntettük - ezt a készítményt 50 °C hőmérsékleten, három hónapon keresztül tároltuk.
Időtartam (hónapok) “Minta, % Diketo Diacid
2A. példa 1 99,0 0,2 0,1
2 100,8 0,6 0,3
3 99,1 0,9 0,3
2C. példa 1 100,3 0,1 0,2
2 101,3 0,8 0,2
3 98,4 1,0 0,3
| 2E. példa 3 91,2 7,3 0,4
“ az eredeti Spirapril-hidroklorid-tartalom százaléka
4. példa
A találmány szerinti eljárás során alkalmazott stabilizálószerek magasabb hőmérséklettel szembeni hatékonyságának kimutatására végzett vizsgálatban, melynek során a 2A. és 2C. példa szerinti összetételű készítményeket 50 °C hőmérsékleten, különböző hosszú időn
5. példa
Az alábbi, A, B és D jelű készítmények a találmány szerinti eljárással színes tabletták formájában előállított, stabilizált gyógyszerkészítmények, míg a C jelű készítmény maleinsavat - a szakirodalomból korábban ismert savanyítószert - tartalmaz.
Összetevő Mennyiség (mg)
A B C D
Spirapril-hidroklorid 3,06 3,06 3,06 6
Laktóz 96,94 96,94 96,94 99,77
Keményítő 19,50 19,50 19,50 22,50
Povidon, gyógyszerkönyvi 2,60 2,60 2,60 3,0
Alginsav - - - 13,0
Glicin-hidroklorid 2,60 - - 3,0
Glutaminsav-hidroklorid - 2,60 - -
Maleinsav - - 2,60 -
Kármin 3,00 3,00 3,00 -
Vas-oxid, vörös - - - 0,03
Kolloid szilikagél 1,30 1,30 1,30 1,5
Magnézium-sztearát 1,00 1,00 1,00 1,2
Összesen 130,00 130,00 130,00 150,00
HU 222 489 Bl
Jellegzetes (reprezentatív) előállítási eljárás Az 5D. példa szerinti, 1,6 millió tablettából álló tétel előállítása az alábbiak szerint történik:
a) Spirapril-hidrokloridot (4,8 kg) laktózt (79,576 kg), keményítőt (18 kg) és povidont (2,4 kg) különkülön átszitáltunk (jellegzetes méret: 1600 pm), majd nagy sebességű keverőberendezésben összekevertük őket.
b) Vas-oxidot (0,024 kg) és laktózt (0,24 kg) kevertünk össsze, átszitáltuk és hozzáadtuk az a) lépésben előállított keverékhez.
c) Glicin-hidrokloridot (2,4 kg) 13,40 kg demineralizált vízben oldottunk fel és beletöltöttük a b) lépésben előállított keverékbe; összekevertük, majd mindaddig dagasztottuk, amíg a keverék granulálásra alkalmassá nem vált. Ezt követően a granulátumot fluidizációs katalizátorágyban szárítottuk 60 °C hőmérsékleten mindaddig, amíg a szárítás körülbelül 2,1%-os veszteséget nem eredményezett, majd az anyagot rostálással feldaraboltuk (jellegzetes méret: 1000 pm). Ily módon 107,44 kg-os tétel állítható elő.
d) Ezután egy második hasonló, 107,44 kg-os tételt állítunk elő az a), b) és c) lépéseknek megfelelően, majd a két tételt egyesítettük (214,88 kg).
e) Egy másik edényben 20,8 kg alginsavat, 2,4 kg kolloidális SiO2-dal kevertünk össze, átszitáltuk (jellegzetes méret 1000 pm), majd a d) lépésben nyert granulátum szinte teljes mennyiségével együtt is átszitáltuk.
f) 1,92 kg magnézium-sztearátot és a d) lépésben nyert granulátum megmaradó mennyiségét összekevertük, átszitáltuk (jellegzetes méret: 1000 pm), majd egyesítettük az e) lépésben kapott keverékkel. Ily módon 240 kg, tablettázásra alkalmas keveréket nyertünk, amit azután tablettákká sajtoltunk. Ugyanezzel az eljárással állítottuk elő a megfelelő komponensekből az A-C készítményt is.
6. példa
A találmány szerinti eljárás során alkalmazott stabilizálószerek valamilyen színezőanyag jelenlétében, magasabb hőmérséklettel szembeni hatékonyságának kimutatására végzett vizsgálatban, melynek során az 5A. és 5B. példa szerinti összetételű, kárminnal színezett készítményeket 50 °C hőmérsékleten, három hónapon ke5 resztül tároltuk, az alábbi eredményeket kaptuk:
xMinta % Diketo Diacid
5A. példa 96,3 2,7 XX
5B. példa 96,0 1,8 XX
1 eredeti Spirapril-hidroklorid-tartalom százaléka xx a festékanyag okozta kölcsönhatás
7. példa
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények előnyösebb voltának kimutatása érdekében végzett vizsgálatban, melynek során az 5A. és 5C. példák szerinti összetételű készítményeket 50 °C hő20 mérsékleten tároltuk, változó időtartamon keresztül, az alábbi eredményeket kaptuk:
Időtartam (hónapok) ’Minta % Diketo Diacid
5A. példa 1 98,4 1,1 1
2 15,2 3,1 2
3 96,3 2,7 2
5C. példa 1 91,6 5,1 1
2 89,2 14,8 2
3 84,6 10,0 2
x eredeti Spirapril-hidroklorid-tartalom százaléka 35 xx a festékanyag okozta kölcsönhatás
8. példa
Az alábbi, A-D jelű készítmények a találmány szerinti eljárással, fehér tabletták formájában előállított, stabilizált gyógyszerkészítményeket jelentik, míg az E jelű készítmény nem tartalmaz a találmány szerint alkalmazott stabilizálószert.
Összetevő Mennyiség (mg)
A B C D E
Spirapril-hidroklorid 3,0 3,3 3,3 3,3 3,3
Laktóz 360,0 360,0 360,0 360,0 360,0
Glicin-hidroklorid 20,0 - - - -
Vas(ferri)-klorid - 20,0 - - -
Betain-hidroklorid - - 20,0 - -
Glutaminsav-hidroklorid - - - 20,0 -
Kolloid szilikagél l,o 1,0 1,0 1,0 1,0
Sztearinsav 16,0 16,0 16,0 16,0 16,0
| Összesen 400,3 400,3 400,3 400,3 380,3
HU 222 489 Bl
9. példa
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények magasabb hőmérséklettel és a hozzáadott nedvességgel szembeni hatékonyságának kimutatására végzett vizsgálatban, melynek során a 8A-8D. példa 5 szerinti készítményeket 72 órán keresztül tároljuk, az alábbi eredményeket kaptuk. Összehasonlításképpen a 8E. példa szerinti készítménnyel nyert eredményeket is feltüntettük - ezt a készítményt 72 órán keresztül, a fentiekkel azonos körülmények között tároltuk.
Hőmérséklet (°C) Víz % 'Minta % Diketo Diacid
8A. példa 0 0 94 0,1 0,10
65 0 91 0,6 0,05
65 5 - - -
65 10 92 0,7 0,10
8B. példa 0 0 62 0,3 0,80
65 0 66 0,4 0,60
65 5 72 0,7 1,40
65 10 66 1,3 3,10
8C. példa 0 0 94 0,1 0,40
65 0 91 4,0 0,03
65 5 94 0,9 0,07
65 10 95 0,8 0,14
| 8D. példa 0 0 95 0,2 0,03
65 0 91 3,6 0,03
65 5 97 0,4 0,10
65 10 94 0,4 0,20
8E. példa 0 0 93 0,1 0,05
65 0 87 6,0 0,04
65 5 79 9,0 0,20
65 10 65 17,0 0,30
1 az eredeti Spirapril-hidroklorid-tartalom százaléka
10. példa
A találmány szerinti eljárással előállított, stabilizált gyógyszerkészítmény hosszabb tárolhatósági idejének kimutatására végzett vizsgálatban, melynek során az
5A. példa szerinti készítményt hosszabb időn keresztül tároljuk, változó körülmények között, az alábbi eredményeket kaptuk:
Időszak (hónapok) 30 °C 40 °C 50 °C 30 °C/75% RP
DK DA DK DA DK DA DK DA
0 0,4 0,0 - - - - - -
3 0,4 0,1 1,3 0,2 2,5 0,2 0,4 0,1
6 0,5 0,2 1,7 0,2 3,0 0,1 0,5 0,1
9 0,9 0,2 - - - - - -
12 1,1 0,2 2,6 0,1 - - - -
1,5 0,2 - - - - - -
RP-relatív páratartalom
DKdiketo-piperazin
DA-diacid
HU 222 489 Bl

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Stabilizált gyógyszerkészítmény, amely egy ACE-inhibitort és egy sósavat felszabadító sósavdonort tartalmaz.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely ACE-inhibitorként spiraprilt, quinaprilt vagy enalaprilt tartalmaz.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az ACE-inhibitor addíciós sósavas só formájában van.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely sósavdonorként egy aminosavhidrokloridot vagy egy Lewis-sav-kloridot tartalmaz.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely sósavdonorként glicin-hidrokloridot, glutaminsav-hidrokloridot, betain-hidrokloridot, alanin-hidrokloridot, valin-hidrokloridot, lizin-hidrokloridot, argininhidrokloridot, vas(Ill)-kloridot, cink-kloridot vagy alumínium-kloridot tartalmaz.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a sósavdonor glicin-hidroklorid.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a sósavdonor 1-25 tömeg% mennyiségben van jelen a készítmény össztömegére számítva.
  8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az ACE-inhibitor és a sósavdonor tömegaránya 2,5:1 -1:7.
  9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely tabletta formájában van.
  10. 10. Eljárás stabilizált gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy ACE-inhibitort egy sósavdonorral együtt gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
  11. 11. Eljárás ACE-inhibitort tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a készítménybe valamely sósavdonor hatékonyan stabilizáló mennyiségét bevisszük.
    HU 222 489 BI *?1 •f-0 ^2
    R—CH2-CH — NH—CH
    ΓΊ
    C — N-C —COOH
    II I
    Ο H
    Ϊ1
    C=O I
    CH2—CH —NH—CH·
HU9102385A 1990-07-25 1991-07-16 Stabilizált gyógyszerkészítmények és eljárás az előállításukra HU222489B1 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55723490A 1990-07-25 1990-07-25

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9102385D0 HU9102385D0 (en) 1991-12-30
HUT59819A HUT59819A (en) 1992-07-28
HU222489B1 true HU222489B1 (hu) 2003-07-28

Family

ID=24224569

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9102385A HU222489B1 (hu) 1990-07-25 1991-07-16 Stabilizált gyógyszerkészítmények és eljárás az előállításukra

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0468929B1 (hu)
JP (1) JP2502849B2 (hu)
KR (1) KR100227156B1 (hu)
AT (1) AT400519B (hu)
AU (1) AU639354B2 (hu)
CA (1) CA2047802C (hu)
CH (1) CH683150A5 (hu)
CZ (1) CZ280184B6 (hu)
DE (1) DE4124409B4 (hu)
DK (1) DK0468929T3 (hu)
ES (1) ES2061218T3 (hu)
FI (1) FI98127C (hu)
GB (1) GB2246296B (hu)
HU (1) HU222489B1 (hu)
IE (1) IE66184B1 (hu)
IL (1) IL98934A (hu)
IT (1) IT1290797B1 (hu)
LU (1) LU87980A1 (hu)
MX (1) MX9100357A (hu)
MY (1) MY107183A (hu)
NO (1) NO912872D0 (hu)
NZ (1) NZ239078A (hu)
PL (1) PL167712B1 (hu)
PT (1) PT98417B (hu)
RU (1) RU2075310C1 (hu)
SA (1) SA92130106B1 (hu)
SK (1) SK278563B6 (hu)
TW (1) TW212757B (hu)
UA (1) UA26064A1 (hu)
ZA (1) ZA915861B (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2942495A (en) * 1994-07-13 1996-02-16 Lek Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. Process for the preparation of compounds having ace inhibitory action as well as novel compounds useful as starting materials or intermediates in said process
DE4444051A1 (de) * 1994-12-10 1996-06-13 Rhone Poulenc Rorer Gmbh Pharmazeutische, oral anwendbare Zubereitung
HU222497B1 (hu) * 1996-12-18 2003-07-28 Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. Enalapril-maleátot tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására
TR200003600T2 (tr) * 1998-06-05 2001-04-20 Warner-Lambert Company ACE inhibitörleri içeren bileşimlerin magnezyum oksit kullanılarak sabitlenmesi
KR100483080B1 (ko) * 2001-09-21 2005-04-14 한인규 염산·베타인(betaine·HCl), 판크레아틴, 제2인산 칼슘, 크롬 피콜리네이트, 락토바실러스속·비피도박테리아속·스트렙토코커스속·프럭토 올리고당, 비타민, 미네랄을 유효성분으로 구성된 것을 특징으로 하는 증체개선용 영양강화 사료첨가제
US6462022B1 (en) † 2001-09-24 2002-10-08 Astrazeneca Ab Lisinopril compositions having large-particle DCPD
EP1513555B1 (en) * 2002-01-15 2007-03-28 Actavis Group hf. Formulations of quinapril and related ace inhibitors
GB2411355B (en) 2004-02-27 2006-02-22 Niche Generics Ltd Pharmaceutical composition
EP1815857A1 (en) 2006-02-02 2007-08-08 LEK Pharmaceuticals D.D. A pharmaceutical composition comprising perindopril
ES2364011B1 (es) 2009-11-20 2013-01-24 Gp Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
KR20200013714A (ko) 2017-05-31 2020-02-07 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 (e)-4-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴옥시)-n-3급-부틸벤즈아미드를 포함하는 약제학적 조성물 및 약제학적 투여 형태, 이들의 제조 방법, 이의 치료 방법 및 용도

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB895027A (en) * 1959-08-03 1962-04-26 Bristol Myers Co Therapeutic tetracycline compositions
GB1437788A (en) * 1973-01-31 1976-06-03 Gist Brocades Nv Therapeutic compositions
HU173823B (hu) * 1975-07-25 1979-08-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija stabil'nogo lechebnogo preparata dlja oral'noj dozirovki, kotoryj soderzhit proizvodnyj gomopirimidazola
DE3124090A1 (de) * 1981-06-19 1983-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue orale dipyridamolformen
US4442089A (en) * 1982-07-06 1984-04-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for treating glaucoma with topical or systemic ACE inhibitor compositions
US4575539A (en) * 1985-06-03 1986-03-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Drug delivery systems including novel interpenetrating polymer networks and method
US4900559A (en) * 1985-12-12 1990-02-13 Briston-Myers Company Stabilized enteric coated aspirin granules and process of preparation
DE3627613A1 (de) * 1986-08-14 1988-02-18 Merck Patent Gmbh Pharmazeutische zubereitung
US4793998A (en) * 1986-10-20 1988-12-27 Warner-Lambert Company Stabilized drug compositions
US4830853A (en) * 1986-10-20 1989-05-16 Warner-Lambert Company Drug compositions stabilized against oxidation
US4743450A (en) * 1987-02-24 1988-05-10 Warner-Lambert Company Stabilized compositions
US4808413A (en) * 1987-04-28 1989-02-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method
JP2603480B2 (ja) * 1987-08-05 1997-04-23 住友製薬株式会社 安定化されたアンスラサイクリン系製剤
AU608891B2 (en) * 1987-09-24 1991-04-18 Merck & Co., Inc. Solubility modulated drug delivery device
US4912096A (en) * 1989-06-26 1990-03-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing or treating depression employing an ace inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
CA2047802A1 (en) 1992-01-26
IL98934A (en) 1996-07-23
IL98934A0 (en) 1992-07-15
KR920002146A (ko) 1992-02-28
HU9102385D0 (en) 1991-12-30
ATA147691A (de) 1995-06-15
SA92130106B1 (ar) 2005-10-16
DK0468929T3 (da) 1994-12-27
EP0468929A2 (en) 1992-01-29
FI913554A0 (fi) 1991-07-24
PL291219A1 (en) 1992-08-24
TW212757B (hu) 1993-09-11
PL167712B1 (en) 1995-10-31
AT400519B (de) 1996-01-25
EP0468929A3 (en) 1992-02-19
FI98127B (fi) 1997-01-15
CS230991A3 (en) 1992-04-15
PT98417B (pt) 1999-01-29
KR100227156B1 (ko) 1999-10-15
EP0468929B1 (en) 1994-09-28
GB2246296A (en) 1992-01-29
GB2246296B (en) 1994-04-06
LU87980A1 (fr) 1993-02-15
IE66184B1 (en) 1995-12-13
UA26064A1 (uk) 1999-04-30
CZ280184B6 (cs) 1995-11-15
SK278563B6 (en) 1997-10-08
IE912608A1 (en) 1992-01-29
RU2075310C1 (ru) 1997-03-20
HUT59819A (en) 1992-07-28
CH683150A5 (de) 1994-01-31
GB9115893D0 (en) 1991-09-04
ITRM910554A0 (it) 1991-07-23
DE4124409A1 (de) 1992-01-30
IT1290797B1 (it) 1998-12-11
DE4124409B4 (de) 2004-11-18
JPH04253923A (ja) 1992-09-09
AU8128691A (en) 1992-01-30
CA2047802C (en) 2003-05-06
NO912872D0 (no) 1991-07-23
ES2061218T3 (es) 1994-12-01
FI98127C (fi) 1997-04-25
JP2502849B2 (ja) 1996-05-29
PT98417A (pt) 1992-06-30
MY107183A (en) 1995-09-30
NZ239078A (en) 1993-10-26
AU639354B2 (en) 1993-07-22
FI913554L (fi) 1992-01-26
ZA915861B (en) 1993-03-31
ITRM910554A1 (it) 1993-01-23
MX9100357A (es) 1992-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2142790C1 (ru) Фармацевтическая композиция, стабилизированная основным агентом
FI109453B (fi) Farmaseuttinen koostumus
FI101040B (fi) Menetelmä sentraalisten dopamiininpuutostilojen hoitoon tarkoitetun, p eroraalisesti annettavan lääkemuodon valmistamiseksi
EP0274845B1 (en) Stable solid pharmaceutical composition containing ibuprofen and codeine
IE883505L (en) Stabilized medicinal substances, a process for the preparation thereof, and stable medicinal formulations
SK282506B6 (sk) Tableta obsahujúca paracetamol a domperidon
HU222489B1 (hu) Stabilizált gyógyszerkészítmények és eljárás az előállításukra
SK282183B6 (sk) Farmaceutický prostriedok
US6300362B1 (en) Stabilized pharmaceutical compositions comprising acid donors
PL194088B1 (pl) Tabletka zawierająca L-tyroksynę sodu oraz sposóbjej wytwarzania
EP0952823B1 (en) Stabilized pharmaceutical compositions and process for the preparation thereof
PL191767B1 (pl) Stabilizowane przed racemizacją stałe lub ciekłe preparaty farmaceutyczne zawierające jako składnik czynny cilansetron, sposób wytwarzania stabilizowanych przed racemizacją stałych preparatów farmaceutycznych zawierających jako składnik czynny cilansetron oraz zastosowanie dopuszczalnych fizjologicznie rozpuszczalnych w wodzie kwaśnych dodatków
EA008171B1 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая фозиноприл
JP2002322064A (ja) 安定な塩酸ベナゼプリル錠

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20030528