HU222045B1

HU222045B1 - Hatóanyagok szabályozott felszabadulását biztosító, stabilizált lipofil mátrixalapú gyógyászati készítmények

Info

Publication number: HU222045B1
Application number: HU9700842A
Authority: HU
Inventors: Gilles Fonknechten; Patrick Genty
Original assignee: Les Laboratoires Servier
Priority date: 1996-05-06
Filing date: 1997-05-05
Publication date: 2003-04-28
Also published as: EP0806202A1; NO318227B1; JPH1045629A; NZ314740A; CN1171270A; NO972068D0; JP3983339B2; PT806202E; DK0806202T3; HU9700842D0; DE69710121T2; FR2748209B1; DE69710121D1; AU720146B2; PL319808A1; FR2748209A1; EP0806202B1; PL190562B1; NO972068L; AU1999197A

Abstract

A találmány új stabilizált lipofil mátrixokra vonatkozik, amelyekszabályozott hatóanyag-felszabadulást biztosító gyógyászatikészítmények előállítására alkalmazhatók. A fenti lipofil mátrixokpoliglikozilezett savak vagy zsírsa- vak trigliceridjeit ésstabilizátorként cellulózszármazékot tartalmaznak. Ismertetik a fentilipofil mátrixok, valamint az azokat tartalmazó gyógyászatikészítmények előállítását is. ŕ

Description

A találmány gyógyászati készítmények előállítására használható új, lipofil mátrixra vonatkozik, amely lehetővé teszi a hatóanyagok szabályozott felszabadulását.

Ez az új kompozíció lényegében egy stabilizált lipofil mátrixból áll.

A hatóanyagok szabályozott felszabadulását biztosító gyógyászati készítmények előállításának alapvető célja az, hogy az ember vérében a hatóanyag egyenletes koncentrációját biztosítsák, az azonnali felszabadulást biztosító formákkal általában kapott csúcskoncentrációk kiegyenlítésével, és ezáltal nemcsak elkerüljék az ilyen vérbeli koncentrációcsúcsok következtében fellépő nemkívánatos hatásokat, hanem a gyógyszer napi bevételének számát is csökkentsék, ami megkönnyíti a beteg számára a kezelés betartását.

A különféle nyújtott hatóanyag-felszabadulást biztosító, ismert formák közül a lipofil mátrixokat is leírták a szakirodalomban. Azonban az ilyen lipofil mátrixok fő hátránya, hogy öregedés során megváltoztatják a hatóanyag felszabadulási kinetikáját. A lipofilmátrixalapú formák stabilitásának vizsgálata azt mutatta, hogy a hatóanyag felszabadulási kinetikája felgyorsul, amiből következik, hogy nem lehet az adott gyógyászati forma lejárati határidejét meghatározni. A hatóanyag oldódási kinetikájának eme változását a mátrix belső állapotának módosulása okozza. A zsírszerű segédanyag átalakulása szobahőmérsékleten megy végbe, és néhány hónapon keresztül tarthat.

A találmány szerinti lipofil mátrix amellett hogy új, lehetővé teszi a szakirodalomban ismertetett egyéb mátrixokkal kapcsolatos stabilitási probléma megoldását. Eredeti módon két különböző típusú kémiai csoportot egyesít magában, ami biztosítja mind a gyógyászati forma tökéletes stabilitását a termék tárolásának időtartama alatt, mind a hatóanyag teljesen szabályozott felszabadulását.

A hasonló gyógyászati készítményeket ismertető technika állásából megemlíthető az EP 0222614 és a WO 96/21439 számú szabadalmi dokumentum, ezek azonban eltérő műszaki problémákat akarnak megoldani, mint a jelen találmány.

Az egyik vegyületcsoport zsírsavak mono-, divagy trigliceridjeiből, vagy telített poliglikozilezett mono-, di- vagy trigliceridekből áll, amelyek hidrogénezett növényi olajokból nyerhetők, és polietilénglikolészterekből és gliceridekből állnak. E vegyületcsoport egy része Gélucire® néven ismert. Ezt a segédanyagcsoportot rendszerint lipofil mátrixok előállítására alkalmazzák. E segédanyagok jellemzője az olvadáspont, és a HLB-érték (hidrofil-lipofil egyensúly). A találmány értelmében alkalmazott vehiculumok azok, amelyek lipofil ereje nagy, azaz amelyek HLB-értéke 10-nél kisebb.

Az oldódási kinetika stabilizációját biztosító másik vegyületcsoport cellulóz-éterekből, például metil-hidroxi-propil-cellulózból, metil-cellulózból, hidroxi-metilcellulózból és hidroxi-propil-cellulózból áll. A találmány szerinti mátrix stabilizációja úgy érhető el, hogy a mátrix lipofil tulajdonságai megmaradnak. Ennek megfelelően a találmány szerinti mátrixokban kimutattuk, hogy a mátrix stabilizációját lehetővé tevő cellulózszármazékok mennyisége nem haladhatja meg a készítmény össztömegének 15%-át. Ezáltal a trigliceridszármazékok alkalmazásával lipofillé tett mátrixot meglepő módon egy cellulózszármazék hozzáadásával stabilizáljuk.

A találmány szerinti lipofil mátrix összetétele az alábbi:

- egy vagy több poliglikozilezett vagy zsírsav-trigliceridszármazék (zsíros anyag);

- egy vagy több cellulózszármazék (stabilizátor);

- egy vagy több hatóanyag;

- és kívánt esetben egy vagy több vehiculum, amely képlékenyítőszerként, ízesítőszerként vagy édesítőszerként szolgálhat.

A találmány szerinti lipofil mátrixot előnyösen mikrogömbök vagy mikrogranulátumok előállítására alkalmazzuk, amelyeket azután zselatinkapszulák, tabletták, implantátumok, gélek, krémek, transzdermális vagy nyálkán keresztül adagolható rendszerek, vagy iható vagy injektálható oldatok előállítására lehet alkalmazni. Előnyös kiviteli alak a zselatinkapszulák előállítása.

A találmány szerinti gyógyászati készítményekben alkalmazható hatóanyagok közül - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbiakat említhetjük: fertőzésellenes szerek, például penicillinek, cefalosporinok, ciklinek, béta-laktamáz-inhibitorok, aminozidok, kinolonok, nitro-imidazolok, szulfamidok vagy antibakteriális szerek, antihisztaminok, allergiaellenes szerek, nyugtatószerek, szteroid vagy nem szteroid gyulladásgátló szerek, lokális vagy szisztémás analgetikumok, görcsoldó szerek, rákellenes szerek, diuretikumok, béta-blokkolók, antihipertenzív szerek, antianginás szerek, antiarrythmiás szerek, értágítók, bradikardiális szerek, kalciuminhibitorok, nyugtatok, kardiotonikumok, antifungális szerek, fekélyellenes szerek, vénatonizáló szerek, érvédő szerek, antiischaemiás szerek, antiemetikumok, antikoagulánsok, trombózisellenes szerek, immunszuppresszánsok, immunmodulátorok, antivirális szerek, antidiabetikumok, hipolipidémiás szerek, elhízásellenes szerek, görcsgátló szerek, hipnotikus szerek, Parkinson-kór elleni szerek, migrénellenes szerek, neuroleptikumok, szorongásoldó szerek, antidepresszánsok, pszichostimulánsok, memóriafokozók, bronchustágítók, köhögéscsillapító szerek, csontritkulás elleni szerek, peptidhormonok, szteroidok, enzimek, enziminhibitorok és melatoninerg agonisták és antagonisták.

A találmány szerinti lipofil mátrixokkal kapott eredmények azt mutatják, hogy

- egyrészről a zsíros vehiculumok nem alakulnak át a hőmérséklet függvényében (hőkezelés),

- másrészről a stabilizáció hosszan tartó. Nem tapasztaltunk változást a nemzetközi standardok által meghatározott szokásos tárolási körülmények között néhány hónapos raktározás után.

így kezelésre nincs szükség a stabil mátrix kialakításához, ez az alapvető előny ipari méretekben, és hasonlóképpen jelentős mértékben csökken az előállítási költség.

A találmány szerinti lipofil mátrixokat olvasztással, forró vagy hideg levegővel történő porlasztással (por2

HU 222 045 Bl lasztva szárítás vagy porlasztva dermesztés), meleg vagy hideg extrudálással, gömbszemcsézéssel vagy olyan módszerrel állíthatjuk elő, amelynek során a folyadékot egy vibrációsán működtetett, több kifolyónyílással ellátott szórófejen keresztül engedjük ki (prilling).

A zselatinkapszulák előállítására szolgáló előnyös eljárás az alábbi:

1. lépés

A zsíros anyagokat egy olvasztóedényben megolvasztjuk.

2. lépés

A zsíros anyagok olvadékába beviszünk egy vagy több cellulóz-étert. Ezt követően az elegyet megfelelő rendszer alkalmazásával homogenizáljuk.

3. lépés

Bevisszük a hatóanyagot, és szükség esetén az egyéb vivőanyagokat. Ezután az elegyet megfelelő rendszer alkalmazásával homogenizáljuk.

4. lépés

A 3. lépés szerint előállított eleggyel - amelyet megfelelő hőmérsékleten tartunk és folyamatosan homogenizálunk annak érdekében, hogy a gyógyászati készítményforma teljes reprodukálhatóságát biztosítsuk - megtöltjük a zselatinkapszulákat.

A fenti módon előállított zselatinkapszulákat kívánt esetben hőkezelésnek vetjük alá.

Az ábrákat röviden az alábbiakban ismertetjük.

Az 1. ábra mutatja az indapamid in vitro oldódási görbéjét stabilizátor hozzáadása nélkül. A ♦ a hőkezelés előtt és a a 40 °Con 48 órán keresztül végzett hőkezelés után kapott értékeket jelenti.

A 2. ábra mutatja az indapamid in vitro oldódási görbéjét stabilizátor hozzáadásával. A ♦ a hőkezelés előtt és a a 40 °Con 48 órán keresztül végzett hőkezelés után kapott értékeket jelenti.

A 3. ábra mutatja a fenspirid in vitro oldódási görbéjét stabilizátor hozzáadása nélkül. A ♦ a hőkezelés előtt és a a 40 °Con 48 órán keresztül végzett hőkezelés után kapott értékeket jelenti.

A 4. ábra mutatja a fenspirid in vitro oldódási görbéjét stabilizátor hozzáadásával. A ♦ a hőkezelés előtt és a a 40 °C-on 48 órán keresztül végzett hőkezelés után kapott értékeket jelenti.

Az 5. ábra mutatja a fenspirid in vitro oldódási görbéjét nemzetközi standardoknak megfelelően egy hónapon keresztül tartó tárolás után stabilizátor hozzáadása nélkül. A vizsgált készítmény összetétele:

fenspirid 200 mg

Gélucire 63/03 35 mg

Gélucire 63/05 200 mg

A O mutatja a kezdeti értékeket, a ♦ mutatja a 25 °C-on, 60% relatív nedvességtartalom mellett végzett tárolás után kapott értékeket, a ▲ mutatja a 30 °Con, 60% relatív nedvességtartalom mellett végzett tárolásnál kapott értékeket, és a mutatja a 40 °C-on,

75% relatív nedvességtartalom melletti tárolásnál kapott értékeket.

A 6. ábra mutatja a fenspirid in vitro oldódási görbéjét nemzetközi standardoknak megfelelően egy hónapon keresztül tartó tárolás után stabilizátor hozzáadásával. A vizsgált készítmény összetétele:

fenspirid 200 mg

Gélucire 63/03 35 mg

Gélucire 63/05 200 mg

HPMC 45 mg

A <> mutatja a kezdeti értékeket, a ♦ mutatja a 25 °C-on, 60% relatív nedvességtartalom mellett végzett tárolás után kapott értékeket, a ▲ mutatja a 30 °Con, 60% relatív nedvességtartalom mellett végzett tárolásnál kapott értékeket, és a mutatja a 40 °C-on, 75% relatív nedvességtartalom melletti tárolásnál kapott értékeket.

A 7. ábra mutatja a fenspirid in vitro oldódási görbéjét 30 °C-on 60% relatív nedvességtartalom mellett, 3 hónapon keresztül tartó tárolás után stabilizátor hozzáadása nélkül. A vizsgált készítmény összetétele: fenspirid 200 mg

Gélucire 63/03 35 mg

Gélucire 63/05 200 mg

AO mutatja a kezdeti értékeket, a^ mutatja az egy hónapos tárolás után kapott értékeket, a ▲ mutatja a két hónapos tárolás után kapott értékeket, és a mutatja a három hónapos tárolás után kapott értékeket.

A 8. ábra mutatja a fenspirid in vitro oldódási görbéjét 30 °C-on 60% relatív nedvességtartalom mellett, 3 hónapon keresztül tartó tárolás után stabilizátor hozzáadásával. A vizsgált készítmény összetétele:

fenspirid 200 mg

Gélucire 63/03 35 mg

Gélucire 63/05 200 mg

HPMC 45 mg

A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk szemléltetni.

1. példa

Zselatinkapszula előállítása stabilizálóvegyület hozzáadása nélkül

Nyújtott hatóanyag-leadású zselatinkapszulát állítunk elő az alább ismertetett összetétellel a találmány szerinti eljárás 1., 3. és 4. lépése szerint, hidroxi-propilmetil-cellulóz (HPMC) mint stabilizátor hozzáadása nélkül.

I Alkotórészek neve	Mennyiség (mg)
Indapamide	5
Gélucire® 50-02	295
Kész zselatinkapszula	300

A hőkezelés előtt és után kapott in vitro oldódási görbéket az 1. ábrán mutatjuk be. A hőkezelés során

HU 222 045 Β1 megfigyelhető a hatóanyag felszabadulási kinetikájának fokozódása.

Zselatinkapszula előállítása stabilizálövegyület hozzáadásával

A fentivel azonos összetétel alkalmazásával nyújtott hatóanyag-leadású zselatinkapszulát állítunk elő, de HPMC-stabilizátort is adunk hozzá. A pontos összetétel az alábbi táblázatban látható. Az előállítási eljárás a fenti 1-4. lépésekből áll.

Alkotórészek neve	Mennyiség (mg)
Indapamid	5
Gélucire® 50/02	295
Hidroxi-propil-metil-cellulóz	30
Kész zselatinkapszula	330

A hőkezelés előtt és után kapott in vitro oldódási görbéket a 2. ábrán mutatjuk be. Nem figyelhető meg változás a felszabadulási kinetikában a hőkezelés során.

2. példa

Zselatinkapszula előállítása stabilizálövegyület hozzáadása nélkül

Alkotórészek neve	Mennyiség (mg)
Fenspirid	200
Gélucire® 63-03	47
Gélucire® 63-05	188
Kész zselatinkapszula	435

A hőkezelés előtt és után kapott in vitro oldódási görbéket a 3. ábrán mutatjuk be. A hőkezelés során megfigyelhető a hatóanyag felszabadulási kinetikájának fokozódása.

Zselatinkapszula előállítása stabilizálövegyület hozzáadásával

Alkotórészek neve	Mennyiség (mg)
Fenspirid	200
Gélucire® 63-03	47
Gélucire® 63-05	188
Hidroxi-propil-metil-cellulóz	45
Kész zselatinkapszula	480

A hőkezelés előtt és után kapott in vitro oldódási görbéket a 4. ábrán mutatjuk be. Nem figyelhető meg változás a felszabadulási kinetikában a hőkezelés során.

3. példa

Alkotórészek neve	Mennyiség (mg)
Gliklazid	80
Gélucire® 50-02	220
Hidroxi-propil-metil-cellulóz	30
Kész zselatinkapszula	330

4. példa

Alkotórészek neve	Mennyiség (mg)
Tianeptin	50
AkolinMCM®	20
Akomed R®	180
Hidroxi-propil-metil-cellulóz	15
Kész zselatinkapszula	245

5. példa

Alkotórészek neve	Mennyiség (mg)
Amineptin	200
Gélucire® 50-02	200
Hidroxi-propil-metil-cellulóz	40
Kész zselatinkapszula	440

6. példa

Alkotórészek neve	Mennyiség (mg)
Dexfenfluramin-klórhidrát	30
Gélucire® 50-02	120
Hidroxi-propil-metil-cellulóz	15
Kész zselatinkapszula	165

7. példa

Mátrixok stabilitásának vizsgálata az ICH (International Conference on Harmonization) nemzetközi előírásai által meghatározott tárolási körülmények között

A vizsgálatban a 2. példa szerinti készítményeket alkalmaztuk. A hidroxi-propil-metil-cellulózt (HPMC) tartalmazó vagy anélküli zselatinkapszulák in vitro oldódási görbéit, amelyeket egy hónapos tárolás után kaptunk, háromféle tárolási körülmény mellett, az 5. és 6. ábrán mutatjuk be. Az ábrákból látható, hogy HPMC nélkül a mátrix instabil, míg ha ezek a mátrixok HPMC-t tartalmaznak, akkor stabilak egy hónapon keresztül a három eltérő hőmérsékleten és relatív nedvességtartalom mellett végzett vizsgálat során.

HU 222 045 Bl

8. példa

Találmány szerinti mátrixok hosszú idejű stabilitásának vizsgálata

A 2. példa szerinti készítményeket vizsgáltuk. A 30 °C-on, 60% relatív nedvességtartalom mellett 3 hónapon keresztül tárolt zselatinkapszulákkal kapott in vitro oldódási görbéket a 7. és 8. ábrán mutatjuk be. Ezek a görbék azt mutatják, hogy 3 hónapos tárolás után a találmány szerinti mátrixot tartalmazó zselatinkapszulák teljesen stabilak, míg a HPMC-t nem tartalmazó kapszulák nagymértékben instabilak, és ezért nem alkalmasak kereskedelmi forgalomba hozatalra.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Stabilizált lipofil mátrix, hatóanyagok szabályozott felszabadulásának biztosítására, amelynek lipofil erejét poliglikozilezett savak vagy zsírsavak trigliceridjeiből származó zsíros anyagok alkalmazása biztosítja, azzal jellemezve, hogy az cellulózszármazékok alkalmazásával van stabilizálva a készítmény össztömegének legfeljebb 15%-át kitevő mennyiségben, és a zsíros anyagok HLB-koefficiense 10-nél kisebb.
2. Az 1. igénypont szerinti stabilizált lipofil mátrix, azzal jellemezve, hogy a zsíros anyagok hidrogénezett növényi olajokból kapott és polietilénglikol-észterek gliceridjeiből álló egy vagy több telített, poliglikozilezett mono-, di- vagy trigliceridből állnak.
3. Az 1. igénypont szerinti stabilizált lipofil mátrix, azzal jellemezve, hogy cellulózszármazékként hidroxipropil-metil-cellulózt tartalmaz.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti stabilizált lipofil mátrix, azzal jellemezve, hogy egy vagy több hatóanyagot és gyógyászatilag elfogadható vehiculumot tartalmaz.
5. A 4. igénypont szerinti stabilizált lipofil mátrix, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként fertőzésellenes szereket, például penicillineket, cefalosporinokat, ciklineket, béta-laktamáz-inhibitorokat, aminozidokat, kinolonokat, nitro-imidazolokat, szulfamidokat vagy antibakteriális szereket, antihisztaminokat, allergiaellenes szereket, nyugtatószereket, szteroid vagy nem szteroid gyulladásgátló szereket, lokális vagy szisztémás analgetikumokat, görcsoldó szereket, rákellenes szereket, diuretikumokat, béta-blokkolókat, antihipertenzív szereket, antianginás szereket, antiarrythmiás szereket, értágítókat, bradikardiális szereket, kalciuminhibitorokat, nyugtátokat, kardiotonikumokat, antifungális szereket, fekélyellenes szereket, vénatonizáló szereket, érvédő szereket, antiischaemiás szereket, antiemetikumokat, antikoagulánsokat, trombózisellenes szereket, immunszuppresszánsokat, immunmodulátorokat, antivirális szereket, antidiabetikumokat, hipolipidémiás szereket, elhízásellenes szereket, görcsgátló szereket, hipnotikus szereket, Parkinson-kór elleni szereket, migrénellenes szereket, neuroleptikumokat, szorongásoldó szereket, antidepresszánsokat, pszichostimulánsokat, memóriafokozókat, bronchustágítókat, köhögéscsillapító szereket, csontritkulás elleni szereket, peptidhormonokat, szteroidokat, enzimeket, enziminhibitorokat és melatoninerg agonistákat és antagonistákat tartalmaz.
6. Gyógyászati készítmény, amely az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti lipofil mátrixot tartalmazza.
7. A 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy formája zselatinkapszula.
8. Eljárás az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti lipofil mátrix előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) a zsíros anyagokat egy olvasztóedényben megolvasztjuk,

b) a fenti a) lépésben kapott olvadékba bevisszük a stablizátort, majd homogenizáljuk,

c) bevisszük a hatóanyagokat és a vehiculumokat, majd homogenizáljuk.
9. Eljárás a 7. igénypont szerinti gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a 8. igénypont szerint előállított stabilizált lipofil mátrixszal megtöltjük a zselatinkapszulákat, a hőmérséklet tartása és homogenizálás közben a gyógyászati készítmény tökéletes reprodukálhatóságának biztosítása érdekében.