HU220610B1 - Eljárás benzotiazepinszármazékok előállítására - Google Patents
Eljárás benzotiazepinszármazékok előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU220610B1 HU220610B1 HU9502710A HU9502710A HU220610B1 HU 220610 B1 HU220610 B1 HU 220610B1 HU 9502710 A HU9502710 A HU 9502710A HU 9502710 A HU9502710 A HU 9502710A HU 220610 B1 HU220610 B1 HU 220610B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- salt
- butanone
- process according
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 150000007657 benzothiazepines Chemical class 0.000 title claims description 27
- 229940085242 benzothiazepine derivative selective calcium channel blockers with direct cardiac effects Drugs 0.000 title description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 14
- -1 (dimethylamino)ethyl halide Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 15
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 7
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 claims description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 3
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 15
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 14
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONRREFWJTRBDRA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CCCl ONRREFWJTRBDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZHGGAPGRAHVPE-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,5-benzothiazepine Chemical class S1C2=CC=CC=C2N=CC=C1C1=CC=CC=C1 LZHGGAPGRAHVPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002894 chemical waste Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECOSSASMXAXFV-UHFFFAOYSA-N chloroethane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCl JECOSSASMXAXFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgyát (Ia’) általános képletű benzotiazepinszármazékokvagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására szolgáló eljárásképezi. Az (Ia’) általános képletében R2 jelentése alkilcsoport, és Yjelentése vegyértékkötés. Az eljárás a megfelelőbenzotiazepinszármazékot vagy abból képzett sót kálium-karbonát vagykálium-hidroxid jelenlétében 2-(dimetil-amino)-etil-halogeniddel vagysójával alkileznek 1 mol 2-butanonra számítva 0,4–0,9 mol vizettartalmazó reakcióelegyben, majd a kapott cisz-(+)-3-hidroxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-2,3-dihidro-2-(4-- metoxi-fenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ont a 3-as helyzetben aktív reagenssel ismertmódon acilezik. Az acilezést közvetlenül az alkilezési reakció után insitu folytatják le, a reakcióelegyből a vizet és a 2-butanont azacilezési reak- ciólépést követően beiktatott tisztítási vagykristályosítási művelet nélkül távolítják el, és kívánt esetben akapott (Ia’) általános képletű acilezett terméket gyógyászatilagelfogadható sójává alakítják. A reakciótermék és annak sói hasznosakgyógyászati hatóanyagként vagy gyógyászati hatóanyagok előállításasorán köztitermékként. ŕ
Description
A találmány benzotiazepinszármazékok vagy sóik előállítására vonatkozik. Ezen vegyületek közül az (la) képletű cisz-(+)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-2,3dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on (diltiazem) gyógyászati hatóanyagként szív- és érrendszeri betegségek, különösen angina pectoris kezelésében használatos.
Diltiazem előállítását az US 3 562 257 dokumentumban ismertették. Az ismertetett eljárásban (II) képletű cisz-(+)-3-hidroxi-2,3-dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-l,5benzotiazepin-4(5H)-ont reagáltattak 2-(dimetil-amino)etil-kloriddal oldószerben, így dimetil-szulfoxidban, dioxánban, toluolban vagy xilolban bázis, így nátrium-hidrid, fémes nátrium vagy nátrium-amid jelenlétében (I) képletű cisz-(+)-3-hidroxi-5-[(2-dimetil-amino)-etil]-2,3dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-benzotiazepin-4(5H)-on előállítására, amelyből ecetsavanhidriddel lefolytatott reakció útján állították elő a kívánt diltiazem terméket.
Az N-alkilezés további eljárását ismerteti az EP-A0 081 234. Ebben a dokumentumban eljárást ismertetnek vagy az (I) képletű benzotiazepinszármazék vagy az (la) képletű diltiazem előállítására, amelynek során 2-(dimetil-amino)-etil-kloriddal vagy a (II) képletű vegyületet kondenzáltatják az (I) képletű benzotiazepinszármazék előállítására, vagy pedig a (Ha) képletű cisz-(+)-3acetoxi-2,3-dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-onnal (la) képletű diltiazem előállítására. A fenti reakciót kálium-hidroxid jelenlétében acetonban vagy kálium-karbonát jelenlétében aceton, rövid szénláncú alkil-acetát továbbá aceton és víz elegye, valamint rövid szénláncú alkil-acetát és víz elegye közül választott oldószerben folytatják le. Ennek az eljárásnak több hátránya van. Kellő tisztaságú tennék elérésére az EP-A0 081 234 dokumentum példáiban ismertetett valamennyi eljárásban a kívánt terméket hidrokloridja alakjában etanolból kristályosítás útján bonyolult feldolgozási műveletek után izolálják.
Ezenkívül - minthogy aceton vízzel minden arányban elegyedik - sók vizes mosással történő szokásos eltávolítása nem alkalmazható. Ezért először az oldószert kell eltávolítani és egy másik oldószerrel, így toluollal kiváltani, amely a sók eltávolítása után etanolra cserélhető, amelyből viszont a termék kikristályosítható és ezáltal a szennyeződések eltávolíthatók. Az ismertetett eljárás idő-, energia- és kapacitásigénye folytán gazdaságtalan.
Az EP-A-0 081 234 dokumentumban közölt mindegyik példából az derül ki, hogy a kiindulási anyag tömegéhez képest 8-10-szeres mennyiségű oldószert és 3-30 óra reakcióidőt igényel, ami az eljárást költségessé és nagy kapacitásigényűvé teszi.
Minthogy az etil-acetát és a metil-acetát lúgos körülmények között hidrolizál, további hátrányt jelent az, hogy bonyolulttá válik ezen oldószerek regenerálása és ismételt felhasználása.
WO 92/110 485 olyan alkilezési reakciót ismertet, amelynek során oldószerként toluolt, bázisként káliumkarbonátot továbbá kiegészítő oldószerként dimetil-formamidot vagy N-metil-pirrolidinont használnak. A reakció lefolytatásához azonban fázistranszfer-katalizátorra van szükség, ami bonyolulttá és költségessé teszi ezt a rendszert.
A fentiek alapján a találmány feladata egyszerű, gazdaságos és megbízható eljárás biztosítása az (la’) képletű benzotiazepinszármazékok és ezen belül az (la) képletű diltiazem gyógyászati hatóanyag ipari előállítására.
A találmány feladata továbbá az eljárást lefolytató személyek és a környezet biztonságának fokozása.
Ezek a feladatok a találmány útján teljesíthetők.
A fentiek alapján a találmány eljárás (la’) általános képletű benzotiazepinszármazékok vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására - amely képletben R2 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, és Y jelentése vegyértékkötés.
Az eljárás során (II) képletű benzotiazepinszármazékot vagy abból képzett sót kálium-karbonát vagy kálium-hidroxid jelenlétében 2-(dimetil-amino)-etilhalogeniddel vagy sójával alkilezünk, ahol az alkilezést 1 mól 2-butanonra számítva 0,4-0,9 mól vizet tartalmazó reakcióelegyben folytatjuk le, majd a kapott (I) képletű cisz-(+)-3-hidroxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-2,3dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-l,5-benzotiazepin-4(5H)ont a 3-as helyzetben aktív reagenssel ismert módon acilezzük, ahol az aktív reagens lehet a (III) általános képletű vegyület halogenidje, karbonsavanhidridje vagy aktivált észterszármazéka vagy maga a (III) általános képletű vegyület vagy annak sója amely képletben R2 és Y jelentése a tárgyi körben megadott -, ahol az acilezést közvetlenül az alkilezési reakció után in situ folytatjuk le, a reakcióelegyből a vizet és a 2-butanont az acilezési reakciólépést követően beiktatott tisztítási vagy kristályosítási művelet nélkül távolítjuk el, és kívánt esetben a kapott (la’) általános képletű acilezett terméket gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.
A reakció kiindulási anyagaként szolgáló (II) képletű benzotiazepinszármazék lehet cisz vagy transz alakú, azaz eredményezhet (+) vagy (-) optikai forgatást.
A találmány szerinti eljárás egyik előnye, hogy lényegesen kevesebb szerves oldószer szükséges, mint az ismert eljárásokban. A találmány egyik kiviteli alakjában a reakció lefolytatásához használt 2-butanon tömege a kiindulási anyag tömegének csak 1,3-1,9-szeresét teszi ki.
A találmány másik előnye, hogy a nagyon mérgező és rákkeltő 2-(dimetil-amino)-etil-halogenid alkilezőszerből jelentősen kevesebb, a benzotiazepinszármazék 1 móljára számítva kevesebb, mint 1,2 mól használható a találmány szerinti eljárás lefolytatása során.
Ezen eljárás további előnye a nagy kitermelés. A találmány szerinti eljárás egyik változatában annak időigénye, hogy a kiindulási anyagot legalább 90%-os, előnyösen legalább 95%-os kihozatallal termékké alakítsuk át, általában 50 perc-2,5 óra. A reakcióidő előnyösen 50 perc-1,5 óra, amelynek értéke gyakran a kálium-hidroxid vagy kálium-karbonát alkalmazott menynyiségétől függ.
A 2-(dimetil-amino)-etil-halogenid előnyös mennyisége a (II) képletű benzotiazepinszármazék 1 mól menynyiségére vonatkoztatva 1,05-1,18 mól, különösen 1,12-1,16 mól. 2-(dimetil-amino)-etil-halogenidként előnyösen a kloridszármazékot használjuk.
HU 220 610 Bl
A fenti eljárásban alkalmazandó kálium-karbonát vagy kálium-hidroxid előnyös mennyisége a (II) képletű benzotiazepinszármazék 1 móljára vonatkoztatva 3-3,5 mól, különösen 3,1-3,3 mól.
A reakcióelegyben a 2-butanon előnyös mennyisége a (II) képletű benzotiazepinszármazék tömegének
1- 2-szerese, előnyösebben 1,3-1,9-szerese, még előnyösebben 1,36-1,84-szerese.
A reakcióelegyben jelen lévő víz mennyisége 1 mól
2- butanonra vonatkoztatva legalább 0,4 mól (a 2-butanon 9,8 tömeg%-a), előnyösen legalább 0,6 mól (a 2butanon 15 tömeg%-a), előnyösebben legalább 0,7 mól vagy 0,8 mól (a 2-butanon 17 vagy 20 tömeg%-a). A hozzáadott víz mennyisége 1 mól 2-butanonra vonatkoztatva legelőnyösebben 0,8 mól (20 tömeg%). A (II) képletű benzotiazepinszármazék (I) képletű benzotiazepinszármazékká történő átalakítása során a jelen lévő víz mennyisége 1 mól 2-butanonra vonatkoztatva legfeljebb 0,9 mól (a 2-butanonra vonatkoztatva legfeljebb 22 tömeg%). A víztartalom előnyös tartománya 1 mól 2-butanonra vonatkoztatva 0,7-0,9 mól.
A reakciót előnyösen a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten folytatjuk le, vagy - ha a reakciót légköri nyomáson folytatjuk le - előnyösen a 75-85 °C hőmérséklet-tartományban. Az eljárást természetesen lefolytathatjuk magasabb hőmérsékleten, ha a nyomás meghaladja a légköri nyomást. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös változatában az (I) képletű benzotiazepinszármazékot, 2-(dimetil-amino)etil-halogenidet, kálium-hidroxidot vagy kálium-karbonátot és 2-butanont elegyítés után megnövelt hőmérsékletre, így 40-85 °C-ra, előnyösen 50-65 °C-ra hevítjük, mielőtt a vizet a reakcióelegyhez adjuk.
A reakció lefolytatása után a sókat kimoshatjuk, így a reakcióelegyhez további vízmennyiséget adva, majd a vizes fázist a terméket tartalmazó szerves fázistól eltávolítva. A reakció nagyon szelektív, ezért nincs szükség a kívánt termék további tisztítására.
A kapott termék vagy gyógyászatilag elfogadható sója gyógyászati hatóanyagként hasznos koszorúér-elégtelenség és artériás magas vérnyomás kezelésére szolgáló gyógyászati készítményben, amint EP-A0 154 895 ismerteti. A termék köztitermékként is alkalmazható gyógyászati hatóanyagok előállítási eljárásában, amelyek közül a 2-fenil-l,5-benzotiazepinszármazékok vérnyomáscsökkentő és értágító hatásúak (JP-A2-63275 572), az (la) képletű diltiazem pedig szív- és érbetegségek, különösen angina pectoris kezelésében hasznos. A találmány szerinti N-alkilezési eljárást előnyösen a kívánt (la’) képletű termék előállítandó cisz- vagy transzkonfigurációjának megfelelő cisz- vagy transz-konfigurációjú (Π) képletű benzotiazepinszármazékkal folytatjuk le. Előnyösen a cisz(+)-konfigurációjú (II) képletű benzotiazepinszármazékot, azaz a 2S,3S-izomert használjuk.
Az (I) képletű alkilezett terméket előnyösen egyszerű eltávolítás, így a terméket tartalmazó szerves fázisból a 2-butanon desztillálása vagy elpárologtatása útján kapjuk, ahol a szerves fázist a reakcióelegytől atmoszferikus nyomáson vagy csökkentett nyomáson (így vákuumdesztilláció útján) választjuk el. A reakcióelegyből eltávolított 2-butanont újra használhatjuk az eljárásban, ami további költségmegtakarítást tesz lehetővé, valamint vegyi hulladékok elhelyezésével kapcsolatos nehézségek is elkerülhetők.
A találmány jelentős és meglepő előnye az a körülmény, hogy a 2-butanon eltávolítása után kapott (I) képletű benzotiazepinszármazékot kielégítő kitermeléssel és tisztasággal kapjuk ahhoz, hogy elválasztási és/vagy további kristályosítási lépéssel vagy egyéb módon tisztításra ne legyen szükség (la’) képletű vegyületté alakításához. Ez lehetővé teszi, hogy az (I) képletű benzotiazepinszármazék másik vegyületté, így (la) képletű diltiazem termékké alakításához az új reagenseket és oldószereket ugyanazon reakcióedénybe vigyük be, amelyből a 2-butanont eltávolítottuk.
A fentiek szerint a gyógyászati hatóanyag előállítására szolgáló reakciót lefolytathatjuk in situ ugyanazon reakcióedényben, amelyben az N-alkilezési eljárást lefolytattuk, vagy amelyben az N-alkilezési reakció lefolytatásakor kapott reakcióelegyből elválasztott, a terméket tartalmazó szerves fázisból a 2-butanont eltávolítottuk.
A JP-A2-63-275 572 dokumentumban ismertetett gyógyászati hatóanyagot ezért előállíthatjuk oly módon, hogy az (I) képletű benzotiazepinszármazék előállítására először lefolytatjuk a fenti alkilezési eljárást, majd az említett aktív reakciópartnerrel acilezést végzünk.
A találmány szerinti eljárás előnyös változatában az N-alkilezési eljárás útján kapott (I) képletű vegyületet (la) képletű diltiazem előállítására a 3-as helyzetben acetilezzük. Az (la) képletű diltiazem átalakítható a megfelelő, gyógyászatilag elfogadható sóvá, így hidrokloriddá, ezt lefolytathatjuk szokásos módon, így többek között diltiazem megfelelő szerves oldószerrel, így toluollal történő extrahálása, majd az extrahált diltiazem megfelelő savval való kezelése útján, így a hidrokloridsó előállításához használhatunk etanolos HCl-oldatot.
A találmány szerinti eljárás (la) képletű diltiazem előállítására szolgáló előnyös változatának megfelelően a (II) képletű benzotiazepinszármazék alkilezését 2-(dimetil-amino)-etil-kloriddal kálium-karbonát továbbá 2-butanon és víz elegye jelenlétében folytatjuk le. Miután a sók eltávolítása céljából a reakcióelegyhez további mennyiségű vizet adunk, a vizes fázist elválasztjuk a 2-butanon-tartalmú fázistól, majd a 2-butanont regenerálás céljából eltávolítjuk, többek között kidesztilláljuk. A maradékhoz ecetsavanhidridet adunk, majd hagyjuk a (II) képletű benzotiazepinszármazékkal reagálni. Az acetilezési reakciót követően szerves oldószert, így toluolt adunk az elegyhez, és a kívánt terméket, az (la) képletű diltiazem-HCl sót etanolos HCloldatot használva kikristályosítjuk.
Az előzőek értelmében az ismert eljárásokkal összehasonlítva a találmány szerinti fenti eljárás egyértelműen előnyös, és (la’) képletű benzotiazepinszármazékok, így az (la) képletű diltiazem előállítására gazdaságosabb, különösen ipari léptékben lefolytatva. Ezt az új eljárást használva több bonyolult feldolgozási művelet elkerülhető, lényegesen kisebb mennyiségű oldószer és toxikus reagens használható, ezáltal lényegesen kevesebb hulladék keletkezik, ami - sokkal kisebb berende3
HU 220 610 Bl zéskapacitás és energiaigény mellett - biztonságtechnikai szempontból is előnyökkel jár.
Jelentős előny továbbá a nagy kitermeléssel kapott kitűnő minőségű termék.
A következőkben a találmányt példával és az (I) képletű vegyületre vonatkozó előállítási példával szemléltetjük.
1. példa g cisz-(+)-3-hidroxi-2,3-dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on, 21,9 g 2-(dimetil-amino)-etil-klorid-hidroklorid, 57,5 g kálium-karbonát és 64 g 2-butanon elegyét 58 °C hőmérsékletre hevítjük, és 12,8 ml vizet adunk hozzá. Ezután a kapott elegyet 82 °C hőmérsékleten légköri nyomáson 1,5 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd 104 ml vizet adunk hozzá, ezután a szerves és vizes fázist elválasztjuk egymástól. Regenerálás céljából a 2-butanont kidesztilláljuk a terméket tartalmazó szerves fázisból, és a desztillációs maradékhoz ecetsavanhidridet adunk. Az ecetsavanhidriddel lefolytatott reakció után a diltiazem terméket toluollal extraháljuk, amelyből etanolos HCl-oldatot használva kikristályosítjuk (olvadáspont: 212 °C).
Az alkilezési reakciót követően a kapott köztiterméket nem izoláljuk, hanem a következő módon határozzuk meg kitermelését: a 2-butanon eltávolítása után 50,5 g nyers köztitermék marad vissza. Közepes nyomású folyadékkromatográfiás eljárással (MPLC) meghatározva a cisz-(+)-3-hidroxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]2,3-dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-benzotiazepin-4(5H)-on kitermelése 97,2%. Az alkilezési reakció termékének tisztaságát NMR-spektroszkópiás adatok igazolják.
Előállítási példa g cisz-(+)-3-hidroxi-2,3-dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on, 21,9 g 2-(dimetil-amino)-etil-klorid-hidroklorid, 64 g kálium-karbonát és 64 g 2-butanon elegyét 58 °C hőmérsékletre hevítjük, és 12,8 ml vizet adunk hozzá. Ezután a kapott elegyet 50 percen át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd 110 ml vizet adunk hozzá, ezután a 2-butanont tartalmazó szerves és vizes fázist elválasztjuk egymástól. A terméket tartalmazó 2-butanon-tartalmú fázist az 1. példában ismertetett módon használjuk az eljárás lefolytatásához. A 2-butanon desztilláció útján történő eltávolítása után kapott 50,23 g maradék - MPLC-adatok szerint - cisz-(+)-3-hidroxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-2,3dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-benzotiazepin-4(5H)-ont tartalmaz (kitermelés: 96,1%).
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (la’) általános képletű benzotiazepinszármazékok vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására - amely képletbenR2 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, és Y jelentése vegyértékkötés -, azzal jellemezve, hogy (II) képletű benzotiazepinszármazékot, vagy abból képzett sót kálium-karbonát vagy kálium-hidroxid jelenlétében 2-(dimetil-amino)-etilhalogeniddel vagy sójával alkilezünk, ahol az alkilezést 1 mól 2-butanonra számítva 0,4-0,9 mól vizet tartalmazó reakcióelegyben folytatjuk le, majd a kapott (I) képletű cisz-(+)-3-hidroxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-2,3dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-l,5-benzotiazepin-4(5H)ont a 3-as helyzetben aktív reagenssel ismert módon acilezzük, ahol az aktív reagens lehet a (III) általános képletű vegyület karoboxi-halogenidje, karbonsavanhidridje vagy aktivált észterszármazéka, vagy maga a (III) általános képletű vegyület vagy annak sója - amely képletben R2 és Y jelentése a tárgyi körben megadott -, ahol az acilezést közvetlenül az alkilezési reakció után in situ folytatjuk le, a reakcióelegyből a vizet és a 2-butanont az acilezési reakciólépést követően beiktatott tisztítási vagy kristályosítási művelet nélkül távolítjuk el, és kívánt esetben a kapott (la’) általános képletű acilezett terméket gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkilezési lépésben 1 mól 2-butanonra vonatkoztatva legalább 0,6 mól vizet használunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkilezési lépésben 1 mól 2-butanonra vonatkoztatva 0,7-0,9 mól vizet használunk.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkilezési lépésben 1 mól (II) képletű benzotiazepinszármazékra, vagy sójára vonatkoztatva 3-3,5 mól kálium-karbonátot vagy káliumhidroxidot használunk.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkilezési lépésben a (II) képletű benzotiazepinszármazék vagy sója tömegének1,3-1,9-szeresét kitevő mennyiségű 2-butanont használunk.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkilezési lépésben a (II) képletű benzotiazepinszármazék vagy sója 1 móljára vonatkoztatva 1,05-1,18 mól 2-(dimetil-amino)-etil-halogenidet, vagy abból képzett sót használunk.
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkilezési lépésben 2-(dimetil-amino)-etil-halogenidként vagy annak sójaként 2-(dimetil-amino)-etil-kloridot, vagy abból képzett sót használunk.
- 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 50 perc-2,5 óra időtartamig folytatjuk le, ezt követően a reakcióelegyhez vizet adunk, a kapott vizes fázist a terméket tartalmazó szerves fázistól elválasztjuk, majd a 2-butanont eltávolítjuk a terméket tartalmazó szerves fázisból.
- 9. A 8. igénypont szerinti eljárás az (la’) általános képletű vegyületek körébe tartozó (la) képletű cisz-(+)3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-2,3-dihidro-2-(4metoxi-fenil)-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a reakciót megfelelően helyettesített kiindulási vegyületekkel folytatjuk le, és kívánt esetben a kapott (la) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP94114643A EP0702009B1 (en) | 1994-09-16 | 1994-09-16 | Method for the preparation of pharmaceutically active benzothiazepine derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9502710D0 HU9502710D0 (en) | 1995-11-28 |
| HUT76924A HUT76924A (hu) | 1998-01-28 |
| HU220610B1 true HU220610B1 (hu) | 2002-03-28 |
Family
ID=8216292
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9502710A HU220610B1 (hu) | 1994-09-16 | 1995-09-15 | Eljárás benzotiazepinszármazékok előállítására |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5663332A (hu) |
| EP (1) | EP0702009B1 (hu) |
| JP (1) | JPH08269026A (hu) |
| AT (1) | ATE167858T1 (hu) |
| BA (1) | BA95040A (hu) |
| CA (1) | CA2158223A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ290970B6 (hu) |
| DE (1) | DE69411387T2 (hu) |
| DK (1) | DK0702009T3 (hu) |
| EE (1) | EE03565B1 (hu) |
| ES (1) | ES2118292T3 (hu) |
| HR (1) | HRP950478B1 (hu) |
| HU (1) | HU220610B1 (hu) |
| IL (1) | IL115275A (hu) |
| LV (1) | LV11324B (hu) |
| PL (1) | PL310495A1 (hu) |
| RU (1) | RU2141957C1 (hu) |
| SK (1) | SK281219B6 (hu) |
| YU (1) | YU60395A (hu) |
| ZA (1) | ZA957703B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996038429A1 (en) * | 1995-06-01 | 1996-12-05 | Acic (Canada) Inc. | Method for the manufacture of benzothiazepine derivatives |
| IL123352A0 (en) | 1997-02-27 | 1998-09-24 | Tanabe Seiyaku Co | Process for preparing an optically active trans-3-substituted glycidic acid ester |
| DE102004010830A1 (de) * | 2004-02-27 | 2005-09-15 | Bioagency Ag | Neue 1,4-Benzooxazepane oder 1,4-Benzothiazepane und Derivate |
| CN103304514B (zh) * | 2013-06-28 | 2014-09-17 | 天津梅花医药有限公司 | 一种稳定性好的盐酸地尔硫卓化合物及药物组合物 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3562257A (en) * | 1967-10-28 | 1971-02-09 | Tanabe Seiyaku Co | Benzothiazepine derivatives |
| JPS5899471A (ja) * | 1981-12-07 | 1983-06-13 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法 |
| IT1175814B (it) * | 1984-03-09 | 1987-07-15 | Luso Farmaco Inst | Resine solfoniche ad attivita' terapeutica,loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| JPS63275572A (ja) * | 1987-05-01 | 1988-11-14 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体 |
| FR2624117B1 (fr) * | 1987-12-08 | 1991-02-22 | Synthelabo | Derives de hydroxy-3 (methoxy-4 phenyl)-2 (methylamino-2 ethyl)-5 dihydro-2,3 5h-benzothiazepine-1,5 one-4, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2630109B1 (fr) * | 1988-04-19 | 1991-11-29 | Synthelabo | Derives de ((n-(amino-2 oxo-2 ethyl)methylamino)-2 ethyl)-5 hydroxy-3 (methoxy-4 phenyl)-2 dihydro-2,3 5h-benzothiazepine-1,5 one-4, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US5002942A (en) * | 1988-07-25 | 1991-03-26 | Sankyo Company, Limited | 1,5-benzothiazepine derivatives, their preparation and their use in the treatment of cardiovascular disorders |
| FR2653122B1 (fr) * | 1989-10-17 | 1994-04-15 | Synthelabo | Derives de 5-[2-[[2-amino-2-oxoethyl]methylamino]ethyl]-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5(5h)-benzothiazepine-4-one, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| IT1240686B (it) * | 1990-04-27 | 1993-12-17 | Luso Farmaco Inst | Derivati 1,5-benzotiazepinonici, loro preparazione e uso farmaceutico |
| IT1244878B (it) * | 1990-12-11 | 1994-09-12 | Lusochimica Spa | Processo per la preparazione del (+)-cis-3-(acetossi)-5-!2-( dimetilammino)etil!-2,3-diidro-2-(4-metossifenil)-1,5-benzotiazepin- 4-(5h)-one cloridrato |
-
1994
- 1994-09-16 EP EP94114643A patent/EP0702009B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-16 DK DK94114643T patent/DK0702009T3/da active
- 1994-09-16 DE DE69411387T patent/DE69411387T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-16 ES ES94114643T patent/ES2118292T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-16 AT AT94114643T patent/ATE167858T1/de not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-09-12 IL IL11527595A patent/IL115275A/xx active IP Right Grant
- 1995-09-13 CA CA002158223A patent/CA2158223A1/en not_active Abandoned
- 1995-09-13 ZA ZA957703A patent/ZA957703B/xx unknown
- 1995-09-13 SK SK1141-95A patent/SK281219B6/sk unknown
- 1995-09-14 JP JP7237417A patent/JPH08269026A/ja active Pending
- 1995-09-14 EE EE9500050A patent/EE03565B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-14 YU YU60395A patent/YU60395A/sh unknown
- 1995-09-14 CZ CZ19952372A patent/CZ290970B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 RU RU95115971/04A patent/RU2141957C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 US US08/528,839 patent/US5663332A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-15 HR HR94114643.3A patent/HRP950478B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 LV LVP-95-283A patent/LV11324B/en unknown
- 1995-09-15 BA BA950040A patent/BA95040A/bs unknown
- 1995-09-15 HU HU9502710A patent/HU220610B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 PL PL95310495A patent/PL310495A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5663332A (en) | 1997-09-02 |
| HUT76924A (hu) | 1998-01-28 |
| SK281219B6 (sk) | 2001-01-18 |
| ES2118292T3 (es) | 1998-09-16 |
| CZ237295A3 (en) | 1996-04-17 |
| YU60395A (sh) | 1998-09-18 |
| CA2158223A1 (en) | 1996-03-17 |
| ATE167858T1 (de) | 1998-07-15 |
| IL115275A0 (en) | 1995-12-31 |
| HRP950478A2 (en) | 1997-06-30 |
| RU2141957C1 (ru) | 1999-11-27 |
| EP0702009B1 (en) | 1998-07-01 |
| HU9502710D0 (en) | 1995-11-28 |
| DE69411387D1 (de) | 1998-08-06 |
| DE69411387T2 (de) | 1999-02-25 |
| ZA957703B (en) | 1996-04-24 |
| DK0702009T3 (da) | 1999-02-01 |
| EP0702009A1 (en) | 1996-03-20 |
| PL310495A1 (en) | 1996-03-18 |
| EE9500050A (et) | 1996-04-15 |
| LV11324B (en) | 1996-10-20 |
| LV11324A (lv) | 1996-06-20 |
| BA95040A (bs) | 1998-12-28 |
| HRP950478B1 (en) | 1999-10-31 |
| IL115275A (en) | 2000-06-01 |
| CZ290970B6 (cs) | 2002-11-13 |
| EE03565B1 (et) | 2001-12-17 |
| JPH08269026A (ja) | 1996-10-15 |
| SK114195A3 (en) | 1996-06-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5254836B2 (ja) | ベナゼプリル及びその類似体の生産に有用な中間体の速度論的分離 | |
| JPH04234866A (ja) | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 | |
| HU220610B1 (hu) | Eljárás benzotiazepinszármazékok előállítására | |
| EP0395302B1 (en) | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives | |
| KR970002466B1 (ko) | 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법 | |
| JP3101841B2 (ja) | ホスホン酸での環化によるベンゾチアゼピンの製造法 | |
| JP3531954B2 (ja) | ジルチアゼムの製造方法 | |
| US5128469A (en) | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives | |
| JP2676720B2 (ja) | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 | |
| JPH04221376A (ja) | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法及び新規１，５−ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| US5644054A (en) | Process for preparing diltiazem | |
| KR910002879B1 (ko) | 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법 | |
| FI93009C (fi) | Menetelmä 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0341562A1 (en) | Process for preparing(+)-and(-)-beta-[(2-amino-1-naphthalenyl)thio]-alpha-hydroxy-4-methoxy-benzenepropanoic acid | |
| KR860000781B1 (ko) | 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법 | |
| CA1238635A (en) | 1,5-benzothiazepine derivatives and processes for preparing the same | |
| JP2551375B2 (ja) | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 | |
| IE61168B1 (en) | Process for preparing 1.5-benzothiazepine derivatives | |
| EP0778273A1 (en) | Process for preparing optically active 3-hydroxy-1,5-benzothiazepine derivative and intermediate therefor | |
| HU206102B (en) | Process for producing /+/-/2s, 3s/-3-hydroxy-2-/4-methoxyphenyl/-2,3-dihydro-5h-1,5-benzothiazepin-4-one derivatives | |
| JPH0673034A (ja) | 不斉還元法による光学活性ベンゾチアゼピン類の製法 | |
| HK95588A (en) | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |