HU220065B - Egy 3-cefem-4-karbonsav-1-(2,2-dimetil-propionil-oxi)-etil-észter diasztereomerje kristályos savaddíciós sói és hatóanyagként azokat tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás előállításukra - Google Patents
Egy 3-cefem-4-karbonsav-1-(2,2-dimetil-propionil-oxi)-etil-észter diasztereomerje kristályos savaddíciós sói és hatóanyagként azokat tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás előállításukra Download PDFInfo
- Publication number
- HU220065B HU220065B HU9201716A HU9201716A HU220065B HU 220065 B HU220065 B HU 220065B HU 9201716 A HU9201716 A HU 9201716A HU 9201716 A HU9201716 A HU 9201716A HU 220065 B HU220065 B HU 220065B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- acid
- diastereomer
- diastereomers
- compound
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 14
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- BRIXOPDYGQCZFO-UHFFFAOYSA-N 4-ethylphenylsulfonic acid Chemical compound CCC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 BRIXOPDYGQCZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical group OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- -1 2-aminothiazol-4-yl Chemical group 0.000 description 22
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1h-cyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=2C(S(=O)(=O)C)=CC(F)=CC=2C=2CCC(CC(O)=O)C=2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- HOGISBSFFHDTRM-JWWVUAFXSA-N (6r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-3-(methoxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(O)=O)NC(=O)C(=N/O)\C1=CSC(N)=N1 HOGISBSFFHDTRM-JWWVUAFXSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 4
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- BDSDFCVDQUGOFB-XNCJUZBTSA-N (6s,7s)-7-amino-3-(methoxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(COC)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H](N)[C@H]12 BDSDFCVDQUGOFB-XNCJUZBTSA-N 0.000 description 3
- SFORYONNRMHMKL-QDPIBXHXSA-N 1-(2,2-dimethylpropanoyloxy)ethyl (6r)-7-amino-3-(methoxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1CC(COC)=C(C(=O)OC(C)OC(=O)C(C)(C)C)N2C(=O)C(N)[C@@H]12 SFORYONNRMHMKL-QDPIBXHXSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- NSWHTWVHOBWFDQ-MRRCHDRASA-N (2e)-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-2-trityloxyiminoacetic acid Chemical compound C=1SC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=NC=1/C(C(=O)O)=N\OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NSWHTWVHOBWFDQ-MRRCHDRASA-N 0.000 description 2
- XBITWWWARBSGDB-FQNRMIAFSA-N (6r)-3-(methoxymethyl)-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(O)=O)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 XBITWWWARBSGDB-FQNRMIAFSA-N 0.000 description 2
- YSULOORXQBDPCU-UHFFFAOYSA-N 2-(trimethylazaniumyl)ethanehydrazonate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC(=O)NN YSULOORXQBDPCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTYUYVIGLIFCW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzenesulfonic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 XDTYUYVIGLIFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- VMWRXTLCJPKMEB-SJECBDQJSA-M sodium;(6r)-3-(methoxymethyl)-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C([O-])=O)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 VMWRXTLCJPKMEB-SJECBDQJSA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- JJEKFRCXZJJOAX-PMKHSUBWSA-N (6R)-3-(methoxymethyl)-8-oxo-7-[[(2Z)-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-2-trityloxyiminoacetyl]amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound COCC1=C(N2[C@@H](C(C2=O)NC(=O)/C(=N\OC(C3=CC=CC=C3)(C4=CC=CC=C4)C5=CC=CC=C5)/C6=CSC(=N6)NC(C7=CC=CC=C7)(C8=CC=CC=C8)C9=CC=CC=C9)SC1)C(=O)O JJEKFRCXZJJOAX-PMKHSUBWSA-N 0.000 description 1
- BNRJZITYIKSXBP-XPJFZRNWSA-N (6R)-4-amino-3-(methoxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC1S[C@H]2N(C(=C1COC)C(=O)O)C(C2)=O BNRJZITYIKSXBP-XPJFZRNWSA-N 0.000 description 1
- FZDRVLJSDYQRPO-HWZXHQHMSA-N (6r)-4-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 FZDRVLJSDYQRPO-HWZXHQHMSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- KNNUUKGCYYHKDF-JHXJAOOTSA-N 1-acetyloxyethyl (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-[(z)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)\C=C/C)C(=O)OC(C)OC(C)=O)C(=O)C(=N/O)\C1=CSC(N)=N1 KNNUUKGCYYHKDF-JHXJAOOTSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVEOVONPLNPXMB-UHFFFAOYSA-N 1-iodoethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(I)OC(=O)C(C)(C)C NVEOVONPLNPXMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical class CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXJCRIAXILAHFT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCBr MXJCRIAXILAHFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=O)=CC=C21 PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOSJKSGNLGONI-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 RIOSJKSGNLGONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRDZSRWEULKVNW-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-2-oxo-1h-quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C(=O)O)=CC(=O)NC2=C1 QRDZSRWEULKVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUMALGOZRCZDDA-AANPHTAWSA-N C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C=1SC(=C(N1)/C(/C(=O)Cl)=N/OC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)N Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C=1SC(=C(N1)/C(/C(=O)Cl)=N/OC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)N NUMALGOZRCZDDA-AANPHTAWSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108010073038 Penicillin Amidase Proteins 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000012459 agar diffusion assay Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000387 ammonium dihydrogen phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- XOCOXTASMANSHQ-UHFFFAOYSA-N iodo 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OI XOCOXTASMANSHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019837 monoammonium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgya (II) általános képletű 3-cefem-4-karbonsav-1-(2,2-dimetil-propionil-oxi)-etil-észter diasztereomerje kristályossavaddíciós sói, ahol a (II) általános képletben X jelentésegyógyászatilag elfogadható, szervetlen vagy szerves sav anionja, aholaz =N–OH képletű csoport szin-helyzetben van, és ahol a *-gal jelzettszénatom (1S) konfigurációjú, valamint eljárás a fenti vegyületekelőállítására. A találmány tárgyköréhez tartoznak még a fentivegyületeket hatóanyagként tartalmazó, baktériumfertőzések ellenhatásos gyógyászati készítmények és előállításuk. ŕ
Description
A találmány tárgyköréhez tartoznak még a fenti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, baktériumfertőzések ellen hatásos gyógyászati készítmények és előállításuk.
N-ji— C-CONH—ί { >
JLJ1 N-OH J-N^-CHjOCHj h2n s 0 I m HX
C02CH0CC(CH3)3
I ö ch3 . (U)
HU 220 065 B
A leírás terjedelme 12 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 220 065 Β
A találmány tárgya (II) általános képletű 3-cefem-4karbonsav-l-(2,2-dimetil-propionil-oxi)-etil-észter diasztereomerje kristályos, enterálisan felszívódó savaddíciós sói, amely képletben X jelentése gyógyászatilag elfogadható, egy- vagy többértékű, szervetlen vagy szerves sav anionja, ahol az =N-OH képletű csoport szin-helyzetben van, és ahol a *-gal jelzett szénatom (IS) konfigurációjú, valamint eljárás ezek előállítására.
A találmány vonatkozik baktériumfertőzések ellen hatásos, hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre és azok előállítására szolgáló eljárásra is.
A 38 04 841 számú NSZK-beli (a 0 329 008 számú európai) közrebocsátási iratban ismertetik a 7-[2-(2amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-hidroxi-imino-acetamido]-3metoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav észtereit. Ezek közül különös jelentősége van az (I) képletű észternek, minthogy különböző állatfajokban enterálisan jól felszívódik, és a felszívódás után az állatok szervezetében jelen lévő enzimek révén gyorsan és teljes mértékben lebomlik szabad karboxilcsoportot tartalmazó, baktériumfertőzésekkel szemben hatásos cefalosporinná.
A 39 19 259 számú NSZK-beli (a 0 402 806 számú európai) közrebocsátási irat az (I) képletű észterből és szulfonsavakból képződő kristályos sókat ismertet, amelyek nagy stabilitásuk révén előnyösek az (I) képletű szabad bázishoz viszonyítva.
Az (I) képletű észter az etil-észter-csoport 1-helyzetében aszimmetrikus szénatomot tartalmaz. A 39 19 259 számú NSZK-beli közrebocsátási iratban ismertetett sók a diasztereomerek keverékeként vannak jelen.
A diasztereomerek hasonló keverékeit tartalmazzák a Cefotiam-Hexetil, Cefuroxim-Axetil, CefpodoximProxetil és BMY 28271.
Az ilyen típusú cefem-prodrug-észterek enterális felszívódásának mechanizmusára vonatkozóan eddig elvégzett kísérletek szerint az etil-észter-csoport 1-helyzetének sztereokémiái viszonyai nem befolyásolják az enterális felszívódás képességét. Ez kísérletileg igazolható volt a Cefotiam-Hexetil diasztereomerjei esetében [T. Nishimura és munkatársai: The Journal of Antibiotics, XL (1987) 81-90],
Meglepő volt ezért, hogy az (I) képletű elválasztott diasztereomerek sói egyértelmű különbséget mutatnak az enterális felszívódás tekintetében, így a jobban felszívódó diasztereomerek nagyobb mértékű biológiai hozzáférhetőséget mutattak, mint a diasztereomerek 39 19 259 számú NSZK-beli közrebocsátási iratban ismertetett keveréke.
A találmány tárgya (II) általános képletű 3-cefem4-karbonsav-l-(2,2-dimetil-propionil-oxi)-etil-észter diasztereomerje kristályos savaddíciós sói, amely képletben X jelentése gyógyászatilag elfogadható, egyvagy többértékű, szervetlen vagy szerves sav anionja, ahol az =N-0H képletű csoport szin-helyzetben van, ahol a *-gal jelzett szénatom (IS) konfigurációjú, valamint eljárás ezen vegyületek előállítására.
Az eljárás során úgy járunk el, hogy
a) a (III) képletű vegyületet kromatográfiás eljárással kezelve a diasztereomereket elválasztjuk egymástól, a tritilcsoportokat ismert módon lehasítjuk, és a kapott, kevésbé poláris diasztereomer vegyületet savval kezeljük, vagy
b) a (II) általános képletű diasztereomerek elegyét szerves oldószerben oldjuk, a kapott oldatot egy másik oldószerbe csepegtetjük, és a kevésbé poláris diasztereomert dúsítjuk kristályosítás útján, vagy
c) a (IV) képletű vegyület diasztereomerjeinek ismert eljárásokkal előállított elegyét HY általános képletű, egy- vagy többértékű savval kezeljük - amely képletben Y jelentése szervetlen vagy szerves anion -, és a kapott (V) általános képletű sókat kristályosítás útján elválasztjuk, és a kapott, (V) képletű tiszta diasztereomer sókat ismert eljárással (IV) képletű diasztereomer bázisokká alakítjuk, vagy a (VI) általános képletű vegyület - amely képletben R1 jelentése amino védőcsoport - diasztereomerjeinek ismert eljárásokkal előállított elegyét kristályosítás vagy kromatográfiás eljárás útján diasztereomerekre választjuk szét, és a védőcsoportot ismert módon lehasítjuk, majd a kapott (IV) képletű, kevésbé poláris diasztereomer bázist ismert módon (VIII) általános képletű vegyülettel - ahol R4 jelentése amino védőcsoport, R5 jelentése könnyen lehasítható csoport, és Z jelentése aktiválócsoport - reagáltatjuk, a kapott vegyületből az R4 és R5 csoportokat lehasítjuk, ezt követően a kapott (I) általános képletű vegyület diasztereomeijét HX általános képletű savval - amely képletben X jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatva (II) általános képletű diasztereomer sókat képezünk.
A találmány szerinti eljárással előállított két diasztereomer vegyület közül előnyösebb az észter-molekularészben (lS)-konfigurációjú, kevésbé poláris diasztereomer, amelynek biológiai hozzáférhetősége nagyobb.
A (II) általános képletben HX jelentése egy- vagy többértékű sav, ahol X jelentése szervetlen vagy szerves, gyógyászatilag elfogadható anion lehet.
Szervetlen savként HX például HC1, HBr, Hl, HBF4, HNO3, HC1O4, H2SO4 vagy H3PO4 sztöchiometrikus mennyiségét jelenti. Szerves savként HX alifás vagy aromás szulfonsavakat jelent. Előnyösek a szervetlen savak közül a HC1, HBr és H2SO4, a szerves savak közül a metánszulfonsav, az etánszulfonsav, a benzolszulfonsav, a p-toluolszulfonsav és a 4-etil-benzolszulfonsav. Különösen előnyösek a benzolszulfonsav, a p-toluolszulfonsav és a 4-etil-benzolszulfonsav.
A találmány szerinti eljárás a) eljárásváltozatához szükséges (III) képletű diasztereomer keverék előállítási eljárását már ismertette a 38 04 841 számú NSZKbeli közrebocsátási irat.
A diasztereomereket kromatográfiás eljárással szilikagélen választjuk el toluolból és etil-acetátból álló futtatószerrel. A toluol és az etil-acetát aránya széles határok között változtatható, így az 3:1 és 20:1 között lehet, előnyös a 10:1-15:1 tartomány. Az elvá2
HU 220 065 Β lasztáshoz egy rész elválasztandó keverékre vonatkoztatva 20-80 rész, előnyösen 30-50 rész szilikagélt alkalmazunk.
Az így kapott (III) képletű tiszta, kevésbé poláris diasztereomert olyan eljárásokkal alakítjuk (II) általános képletű sókká, amelyeket diasztereomer elegyek vonatkozásában a 38 04 841 és a 39 19 259 számú NSZKbeli közrebocsátási iratok már ismertettek.
A b) élj árás változat szerint a (II) általános képletű, kevésbé poláris diasztereomert a diasztereomer keverék szerves oldószerekből végrehajtott kristályosítása útján is előállíthatjuk.
Az átkristályosítás szokásos körülményei között forrásig felmelegített oldószerben oldjuk fel az illető anyagot. Ilyen körülmények között az (I) képletű és a (II) általános képletű vegyületek bomlanak. Az alábbiakban ismertetett eljárás azonban ennek ellenére lehetővé teszi a sók átkristályosítását.
A diasztereomer keverék 1 részét először 1-5 rész, előnyösen 1-2 rész szerves oldószerben, így dimetilformamidban vagy dimetil-acetamidban oldjuk. Az így kapott oldatot egy szerves oldószer (így például alkohol, észter, éter, keton vagy nitril), így metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, tercbutanol, etil-acetát, butil-acetát, aceton, dietil-éter, diizopropil-éter vagy acetonitril 5-50-szeres térfogatú mennyiségébe csepegtetjük. Különösen előnyösen 10-20-szoros térfogatú n-propanolt, izopropanolt vagy n-butanolt alkalmazunk.
A csepegtetés időtartama 10 perc és 2 óra között, előnyösen 30 perc és 1 óra között van. A kristályosodás teljesebb lefolyása érdekében ezt követően még 1-18 óra, előnyösen 3-6 óra időtartamig keverjük az oldatot. A hőmérséklet 0 °C és 40 °C között, előnyösen 20 °C és 25 °C között van.
Az így kapott sókat szokásos laboratóriumi eljárásokkal, így szűréssel elválasztjuk, és nagyvákuumban (<136 Pa) szárítószer, így foszfor-pentoxid jelenlétében megtisztítjuk a tapadó oldószerektől.
Az előzőekben leírt eljárás többszöri ismétlése útján tiszta alakban kapjuk a (II) általános képletű (HX: p-toluolszulfonsav), enterálisan nagyobb mértékben felszívódó diasztereomert.
A c) eljárásváltozat szerint a (IV) képletű vegyületet a 38 04 841 számú NSZK-beli közrebocsátási iratban ismertetett módon a diasztereomerek keverékeként állítjuk elő.
A diasztereomereket az (V) általános képletű sók kristályosításával választhatjuk el.
Az (V) általános képletben HY jelentése egy- vagy többértékű sav, ahol Y jelentése szervetlen vagy szerves anion.
Szervetlen savként HY jelentése többek között HCI, HBr, Hl, HF, HNO3, HC1O4, HSCN, H2SO4 vagy H3PO4. Szerves savként HY jelentése alifás vagy aromás szulfonsav, karbonsav vagy foszfonsav. így alkalmazhatjuk a következő szerves savakat: benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, 4-etil-benzolszulfonsav, 4-klór-benzolszulfonsav, 4-bróm-benzolszulfonsav, 2-mezitilénszulfonsav, 4-bifenilszulfonsav, naftalin-l,5-diszulfonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, dodecilszulfonsav, kámforszulfonsav vagy oxálsav.
Előnyös savkomponensnek tekintendők a következők: HCI, HBr, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, 4-etil-benzolszulfonsav és 4-bifenilszulfonsav.
Az (V) általános képletű sót a (IV) képletű diasztereomer keverék oldatának és a HY általános képletű savkomponens oldatának egyesítése útján állítjuk elő. Szerves oldószerként alkalmazhatunk többek között észtereket, étereket, alkoholokat, ketonokat, szénhidrogéneket, nitrileket és halogénezett szénhidrogéneket, valamint azok elegyeit. Előnyös oldószerek többek között a benzol, toluol, etil-acetát, butil-acetát, metanol, etanol, npropanol, izopropanol, terc-butanol, diizopropil-éter, acetonitril, diklór-metán, aceton és ezek elegyei.
A szervetlen savak oldószereként az előzőeken kívül alkalmazhatunk vizet, ha a szerves oldószer elegyedik vízzel. HCI és HBr szerves oldatait előállíthatjuk például hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid bevezetéssel, de acetilhalogenidek, foszfor-halogenidek és foszfor-oxi-halogenidek és egy alkohol alkalmazása útján is (halogén=Cl, Br).
Egy diasztereomer dúsulása szempontjából fontos a (IV) képletű bázis és a savkomponens aránya. A diasztereomer keverék 1 ekvivalensére számítva 0,2-2,0 ekvivalens, előnyösen 0,3-1,0 ekvivalens savkomponenst alkalmazunk.
A savkomponenst szobahőmérsékleten adjuk az oldathoz. A savkomponenstől és az oldószertől függően a kicsapás teljesebbé tételéhez ezt követően még legfeljebb 10 órán át keverjük az oldatot. Adott esetben a kicsapás teljesebbé tétele érdekében az oldatot szobahőmérséklettől -78 °C-ig terjedő hőmérsékletre hűtjük.
A szűrés után kapott sókat szükség esetén kristályosítással tovább tisztítjuk. Ehhez a fent leírt oldószereket és azok keverékeit alkalmazzuk. Az optimális oldószer kiválasztása az alkalmazott savkomponenstől függ. így a p-toluolszulfonsav-só esetén például a metanol, etanol, n-propanol és izopropanol alkalmas.
Az eljárásnak az a jellegzetessége, hogy a (IV) képletű diasztereomerek kicsapása két, egymást követő részműveletben megy végbe. A (IV) képletű diasztereomer elegy oldatának a HY általános képletű savkomponens oldatával történő elegyítésekor például először a nehezebben oldódó (V) általános képletű diasztereomert csapjuk ki, választjuk el szűréssel, és ezt követően a könnyebben oldódó (V) általános képletű diasztereomert csapjuk ki a szűrletből. Az egymást követő részműveletekben a HY általános képletű savkomponens lehet azonos vagy különböző, ennek során az eltérő HY általános képletű savkomponensek adagolásának sorrendje tetszőleges. így a HY általános képletű savkomponens alkalmas megválasztása útján nehezebben oldódó sóként elsőként a (IV) képletű vegyület polárisabb vagy kevésbé poláris diasztereomerjét csapjuk ki.
A savkomponens megválasztása révén mindkét (V) általános képletű diasztereomert tiszta alakban kapjuk meg. így hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid alkalmazása során a polárisabb diasztereomert, míg benzolszulfonsav, 4-etil-benzolszulfonsav, bifenil-szulfonsav
HU 220 065 Β vagy p-toluolszulfonsav használata esetén a kevésbé poláris diasztereomert kapjuk.
Az eljárás egy másik változataként (VI) általános képletű vegyületekből kiindulva is kaphatunk (IV) képletű diasztereomer keverékeket.
A képletben R1 jelentése a peptidkémiában szokásos amino védőcsoport, így formilcsoport, terc-butoxikarbonil-csoport, fenoxi-acetil-csoport, fenil-acetil-csoport, allil-oxi-karbonil-csoport, benzil-oxi-karbonil-csoport vagy 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport.
A védőcsoportok lehasítása ismert eljárásokkal történik. így a formilcsoportot és a terc-butoxi-karbonil-csoportot lehasíthatjuk savval. A fenoxi-acetil-csoportot és a fenil-acetil-csoportot lehasíthatjuk foszfor-pentakloriddal vagy enzimatikus úton penicillin-acilázzal is. Az allil-oxi-karbonil-csoportot lehasíthatjuk Pd[P(C6H5)3]4 alkalmazásával. A benzil-oxi-karbonil-csoportot és a 4nitro-benzil-oxi-karbonil-csoportot eltávolíthatjuk hidrogenolitikusan.
A fenoxi-acetil-csoport vagy a fenil-acetil-csoport foszfor-pentakloriddal végzett lehasításakor, közvetlen feldolgozás esetén a polárisabb diasztereomert dúsított alakban kapjuk hidrokloridként hidrogén-klorid hozzáadása nélkül is. A hidrogén-klorid forrásaként a feldolgozás során el nem távolított foszforsav-észter-kloridok szolgálnak, amelyek lassan hidrogén-kloridot szabadítanak fel.
(VI) általános képletű vegyületekből kiindulva is kaphatunk (V) általános képletű tiszta diasztereomer vegyületeket, ha először elválasztjuk a diasztereomereket, majd lehasítjuk a védőcsoportot. A diasztereomereket elválaszthatjuk kristályosítás vagy kromatográfiás eljárás segítségével, az elválasztás során alkalmazott körülmények az R1 védőcsoporttól függenek. Ha R1 jelentése fenoxi-acetil-csoport, a diasztereomerek szilikagélen, szerves oldószereleggyel végzett kromatográfiás eljárással elválaszthatók.
A (IV) képletű tiszta diasztereomerek előállításának egy további változata (VII) általános képletű Schiffbázisokból indul ki, a képletben R2 jelentése fenilcsoport vagy naftilcsoport, amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, fenilcsoporttal, metoxicsoporttal, halogénatommal (így fluor-, bróm-, klór- vagy jódatommal) vagy nitrocsoporttal helyettesített lehet.
A (VII) általános képletű Schiff-bázisok diasztereomer elegyét többek között szilikagélen végzett kromatográfiás eljárással vagy frakcionált kristályosítással választjuk el. A Schiff-bázisokat ismert eljárásokkal, így savas hidrolízissel vagy Girard-T-reagenssel hasítjuk a (IV) képletű tiszta diasztereomerekké.
Az (V) általános képletű tiszta diasztereomer sókból kiindulva ismert eljárásokkal állítjuk elő a (IV) képletű diasztereomer bázisokat, majd a kevésbé poláris diasztereomert a 38 04 841 és a 39 19 259 számú NSZK-beli közrebocsátási iratokban ismertetett módon alakítjuk (II) általános képletű diasztereomer sókká.
A találmány hasznossága a (II) általános képletű, kevésbé poláris diasztereomer megnövekedett enterális felszívódásában rejlik, amint azt a I. táblázat p-toluolszulfonsav-só esetén mutatja.
I. táblázat
| Diasztereomer-összetétel | Újratalálási arány (4 kísérlet átlaga) |
| 1. diasztereomer (az 1. példából) | 67,7% |
| 2. diasztereomer (az 1. példából) | 19,7% |
| diasztereomer keverék (1/1 arányban) | 39,2% |
Az I. táblázat 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-hidroxi-imino-acetamido]-3-metoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav (0-24 óra időtartamra vonatkozó) újratalálási arányát mutatja kutyák vizeletében (n=4) 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-hidroxi-imino-acetamido]-3-metoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-l-(2,2-dimetil-propionil-oxi)-etil-észter-p-toluolszulfonát orális beadása után (dózis: 10 mg/kg, a baktériumellenes hatóanyagra vonatkoztatva). A vizeletben lévő hatóanyag mennyiségét mikrobiológiai úton, agar-diffuziós vizsgálattal állapítottuk meg, amelyhez (10% birkavért tartalmazó) Mueller-Hinton-agart és vizsgálati csíraként Streptococcus pyogenes A77-et használtunk.
A találmány szerinti eljárással előállított, (II) általános képletű vegyületek szokásos gyógyászati készítmények, így kapszulák, tabletták, porok, szirupok vagy szuszpenziók alakjában orálisan adhatók be. A dózis a beteg korától, tüneteitől és testtömegétől, valamint a kezelés időtartamától függ. A napi dózis általában 0,1 g és 5 g között, előnyösen 0,2 g és 3 g között van. A vegyületeket előnyösen napi 2-4 részre osztott dózisban adják be, így az egyszeri dózis 50-500 mg hatóanyagot tartalmazhat.
Az orális készítmények a szokásos vivőanyagokat és/vagy hígítószereket tartalmazhatják. Kapszulák vagy tabletták esetén kötőanyagok, így zselatin, szorbitol, poli(vinil-pirrolidon) vagy karboxi-metil-cellulóz, hígítószerek, így laktóz, cukor, keményítő, kalcium-foszfát vagy polietilénglikol, csúsztatóanyagok, így talkum vagy magnézium-sztearát alkalmazhatók. Folyékony készítményekhez, így vizes vagy olajos szuszpenziókhoz szirupok vagy hasonló ismert készítményformák alkalmasak.
A következőkben a találmányt nem korlátozó jellegű példákkal szemléltetjük, amelyek az (I) képletű vegyület, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-hidroxi-iminoacetamido]-3-metoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-l(2,2-dimetil-propionil-oxi)-etil-észter tiszta diasztereomer sóit mutatják be.
1. példa
Előzetes szakasz
2-(2-Tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-tritil-oximino-ecetsavklorid
42,0 g (54 mmol) 2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2(Z)-tritil-oximino-ecetsav-trietil-ammóniumsó 400 ml vízmentes metilén-kloridban készített oldatához -70 °C hőmérsékleten 30 percen belül úgy csepegtetjük 11,4 g (55 mmol) foszfor-pentaklorid 200 ml vízmentes metilén-kloridban készített oldatát, hogy az ol4
HU 220 065 Β dat belsejében a hőmérséklet ne haladja meg a -50 °Cot. További 60 percig az elegyet -70 °C hőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, ennek során a fürdő hőmérséklete ne haladja meg a 30 °C-ot. A terméket ezt követően még rövid ideig nagy vákuumban szárítjuk. Az így kapott nyersterméket 100 ml vízmentes metilén-kloridban oldjuk, és közvetlenül acilezéshez alkalmazzuk.
1. szakasz
3- Metoxi-metil-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)tritil-oximino-acetamido]-3-metoxi-metil-3-cefem-4karbonsav-l-(2,2-dimetil-propionil-oxi)-etil-észter
14,0 g (57 mmol) 7-amino-3-metoxi-metil-3-cefem4- karbonsav 160 ml vízmentes metilén-kloridban készített szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten lassan 9,5 ml (64 mmol) DBU-t adunk, és 30 percen keresztül 0 °Con keverjük. Ezután 20,8 g (81 mmol) 2,2-dimetil-propionsav-l-jód-észtert adunk hozzá, további 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd 30 percen belül hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az elegyet ismét 0 °C hőmérsékletre hűtjük, hozzácsepegtetjük a 100 ml metilén-kloridban oldott (54 mmol) nyers
2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-tritil-oximino-ecetsav-kloridot, és még további 2 óra időtartamig 0 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, és a maradékot etil-acetátban felvesszük. Egymást követően 5 tömeg%-os nátrium-tioszulfátoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd száraz állapot eléréséig kezeljük vákuumban. A nyersterméket (35-70 pm méretű) szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (oszlop: 50 cmx8,5 cm, toluol/etil-acetát=5/l). Kitermelés: 36,5 g (66%).
A diasztereomerek 1/1 arányban vannak jelen.
2. szakasz
A diasztereomerek kromatográfiás elválasztása g diasztereomer elegyet szilikagélen (35-70 pm, oszlop: 46x7,5 cm) (15/1 arányú) toluol/etil-acetát eluálószerrel és 50 ml/perc áramlási sebességgel kromatografálunk. Vákuumban végzett betöményítés után 6,0 g apoláris 1. diasztereomert és 4,5 g poláris 2. diasztereomert kapunk.
1. diasztereomer
Rf (toluol/etil-acetát=5/l): 0,48
Ή-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): 0=1,15 (s, 9H, C(CH3)3; 1,50 (d, 3H, OCH(CH3)O); 3,20 (s, 3H, OCH3); 3,57 (AB-rendszer, 2H, SCH2); 4,15 (s, 2H, CH2O); 5,25 (d, 1H, H-6); 5,89 (dd, 1H, H-7); 6,59 (s, 1H, tiazol-H); 6,89 (q, 1H, OCH(CH3)O); 7,12-7,37 (m, 30H, aromás-H); 8,75 (s, 1H, NH); 9,90 (d, 1H, amid-NH).
2. diasztereomer
Rf (toluol/etil-acetát=5/1): 0,40
Ή-NMR (CDC13, 270 MHz): 6=1,22 (s, 9H, C(CH3)3; 1,56 (d, 3H, OCH(CH3)O); 3,30 (s, 3H, OCH3),; 3,39 (AB-rendszer, 2H, SCH2); 4,27 (s, 2H, CH2O); 5,05 (d, 1H, H-6); 6,04 (dd, 1H, H-7); 6,41 (s, 1H, tiazol-H); 6,75 (s, 1H, NH); 7,04 (q, 1H, OCH(CH3)O); 7,10-7,44 (m, 30H, aromás-H).
3. szakasz
7-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-hidroxi-imino-acetamido]-3-metoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-l-(2,2-dimetil-propionil-oxi)-etil-észter
1. diasztereomer
6,0 g (5,9 mmol) 2. szakaszból származó 1. diasztereomer 15 ml hangyasavban készített oldatához cseppenként 3 ml vizet adunk. Ezt követően 90 percen keresztül szobahőmérsékleten, majd 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten keveijük az oldatot. A kicsapódott trifenil-karbinolt leszívatjuk, és kevés (5/1 arányú) hangyasav/víz eleggyel tovább mossuk. Az egyesített szűrlethez 60 ml etil-acetátot és 20 ml vizet adunk. Jeges fürdőben végzett hűtés közben az elegy pH-értékét 3,0ra állítjuk 2 mol/1 koncentrációjú nátrium-hidroxidoldattal. A szerves fázist elválasztjuk, 50 ml vízzel két alkalommal mossuk, majd újból 50 ml vizet adunk hozzá. 40 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával a pH-értéket 6,5-re állítjuk, ennek során az oldat belsejének hőmérséklete ne haladja meg a 10 °C hőmérsékletet. Elválasztás után a szerves fázist telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban kiindulási térfogatának 1/4-ére betöményítjük. Az így kapott oldatot 150 ml diizopropil-éterbe csepegtetjük. Szobahőmérsékleten végzett további 60 perces keverés után a terméket leszívatjuk, diizopropil-éterrel mossuk, és előbb 18 órán keresztül levegőn, majd foszfor-pentoxid felett vákuumban szárítjuk.
Kitermelés: 1,7 g (54%).
Ή-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): 6=1,15 (s, 9H, C(CH3)3; 1,48 (d, 3H, OCH(CH3)O); 3,20 (s, 3H, OCH3); 3,55 (AB-rendszer, 2H, SCH2); 4,13 (s, 2H, CH2O); 5,21 (d, 1H, H-6); 5,85 (dd, 1H, H-7); 6,65 (s, 1H, tiazol-H); 6,87 (q, 1H, OCH(CH3)O); 7,11 (s, 2H, NH2), 9,47 (d, 1H, amid-NH); 11,28 (s, 1H, NOH).
2. diasztereomer
A leírtakhoz hasonló módon reagáltatunk 4,5 g (44 mmol) 2. szakaszban kapott 2. diasztereomert. Kitermelés: 1,7 g (71%).
Ή-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): 6=1,16 (s, 9H, C(CH3)3; 1,49 (d, 3H, OCH(CH3)O); 3,20 (s, 3H, OCH3); 3,55 (AB-rendszer, 2H, SCH2); 4,12 (s, 2H, CH2O); 5,19 (d, 1H, H-6); 5,82 (dd, 1H, H-7); 6,66 (s, 1H, tiazol-H); 6,93 (q, 1H, OCH(CH3)O); 7,10 (s, 2H, NH2), 9,45 (d, 1H, amid-NH); 11,29 (s, 1H, NOH).
4. szakasz
7-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-hidroxi-imino-acetamido]-3-metoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-l-(2,2-dimetil-propionil-oxi)-etil-észter-p-toluolszulfonát
1. diasztereomer g (1,85 mmol) 3. szakaszból származó 1. diasztereomer 35 ml n-propanolban készített szuszpenziójához 1 ml n-propanolban lévő 383 mg (2,0 mmol) p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk. A szilárd anyag oldódik, és néhány perc múlva a só kristályosodni kezd. Az elegyet szobahőmérsékleten további 1 óra időtartamig keverjük, majd a terméket leszívatjuk, és 5 ml npropanollal és 10 ml diizopropil-éterrel mossuk. A kapott terméket először 18 óra időtartamig levegőn, majd
HU 220 065 Β kalcium-klorid és paraffin felett nagyvákuumban szárítjuk.
Kitermelés: 1,09 g (83%) [a]g=+48,8 (c=l, metanol)
Olvadáspont >200 °C (bomlik).
Ή-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): δ=1,15 (s, 9H, C(CH3)3; 1,48 (d, 3H, OCH(CH3)O); 2,29 (s, 3H, arilCH3); 3,20 (s, 3H, OCH3),; 3,59 (AB-rendszer, 2H, SCH2); 4,12 (s, 2H, CH2O); 5,24 (d, 1H, H-6); 5,85 (dd, 1H, H-7), 6,82 (s, 1H, tiazol-H); 6,87 (q, 1H, OCH(CH3)O); 7,08-7,15 és 7,45-7,52 (2xm, 2 X 2H, aromás-H); 8,08-8,8 (széles, 3H, NH3); 9,67 (d, 1H, amid-NH); 12,04 (s, 1H, NOH).
2. diasztereomer
1,6 g (2,5 mmol) 3. szakaszból származó 2. diasztereomerból kiindulva, 15 ml n-propanolból kristályosítva a p-toluolszulfonsav-sót állítottuk elő.
Kitermelés: 1,4 g (66%) [a]2[§= + 12,7 (c=l, metanol)
Olvadáspont >200 °C (bomlik).
Ή-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): 5=1,17 (s, 9H, C(CH3)3; 1,49 (d, 3H, OCH(CH3)O); 2,29 (s, 3H, arilCH3); 3,21 (s, 3H, OCH3); 3,57 (AB-rendszer, 2H, SCH2); 4,13 (s, 2H, CH2O); 5,22 (d, 1H, H-6); 5,82 (dd, 1H, H-7); 6,85 (s, 1H, tiazol-H); 6,94 (q, 1H, OCH(CH3)O); 7,08-7,16 és 7,45-7,52 (2xm, 2χ2Η, aromás-H); 8,4-8,9 (széles, 3H, NH3); 9,68 (d, 1H, amid-NH); 12,12 (s, 1H, NOH).
2. példa
7-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-hidroxi-imino-acetamido]-3-metoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-l-(2,2-dimetil-propionil-oxi)-etil-észter-p-toluolszulfonát
1. diasztereomer g (70 mmol) 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)hidroxi-imino-acetamido]-3-metoxi-metil-3-cefem-4karbonsav-1 -(2,2-dimetil-propionil-oxi)-etil-észter-ptoluolszulfonátot (1. diasztereomer/2. diasztereomer= 63/37) óvatos melegítés közben 65 ml dimetilacetamidban oldunk. Az oldatot 1 óra időtartamon belül 450 ml n-propanolba csepegtetjük. A kristályosítás teljesebbé tétele céljából az elegyet 4 óra időtartamig szobahőmérsékleten keverjük, a terméket leszívatjuk, egymást követően n-propanollal és diizopropil-éterrel mossuk és levegőn, majd vákuumban foszfor-pentoxid fölött szárítjuk.
Kitermelés: 29,5 g (59%, 1. diasztereomer/2. diasztereomer=79/21).
További három, egyaránt 65 ml dimetil-acetamidból és 450 ml n-propanolból végzett kristályosítás után 8,0 g 1. diasztereomert kapunk 97%-ot meghaladó tisztaságban. (Kitermelés: 25%.)
A spektroszkópiai adatok megfelelnek az 1. példában az 1. diasztereomerre közölt adatoknak. A diasztereomerek arányát HPLC útján határozzuk meg (LiChrospher 60, RP-select B, 125x4 mm, metanol/víz=5/6 0,12 tömeg% ammónium-dihidrogén-foszfát-tartalommal, pH=2,3; áramlási sebesség: 1 ml/perc; detektálás: λ=228 nm; retenciós idők: 1. diasztereomer: 14,6 perc,
2. diasztereomer: 11,7 perc).
3. példa
1. szakasz
Nátrium-3-metoxi-metil- 7-fenoxi-acetamido-3-cefem-4-karboxilát
A nátriumsót a karbonsavból kapjuk [Fujimoto és munkatársai, J. Antibiotics XL (1987) 370-84],
50,3 g (133 mmol) karbonsavat és 11,7 g (140 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot 900 ml vízzel keverünk. Szűrés és fagyasztva szárítás után kapjuk a nátriumsót.
Kitermelés: 47,8 g (67%).
Ή-NMR (D2O, 270 MHz): δ=3,28 (s, 3H, OCH3); 3,42 (AB-rendszer, 2H, SCH2); 4,16 (AB-rendszer, 2H, CH2O); 4,72 (AB-rendszer, 2H, OCH2CO); 5,12 (d, 1H, H-6), 5,67 (d, 1H, H-7); 6,98-7,12 és 7,32-7,42 (2xm, 5H, aromás-H).
2. szakasz
3-Metoxi-metil-7-fenoxi-acetamido-3-cefem-4-karbonsav-l-(2,2-dimetil-propionil-oxi)-etil-észter
42,8 g (107 mmol) 430 ml száraz dimetil-formamidban lévő nátrium-3-metoxi-metil-7-fenoxi-acetamido-3-cefem-4-karboxiláthoz 25,7 g (100 mmol) 2,2dimetil-propionsav-l-jód-etil-észtert adunk. A reakcióelegyet 1 óra időtartamig szobahőmérsékleten keverjük, majd 2,5 1 víz és 1,5 1 etil-acetát elegyére öntjük. A vizes fázist még egyszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk.
Kitermelés: 50,3 g (98%, 1. diasztereomer/2. diasztereomer=50/50).
3. szakasz
Kromatográfiás diasztereomer-elválasztás
A 2. szakaszban kapott diasztereomer keveréket középnyomású kromatográfiás eljárással választjuk el (szilikagél: 35-70 pm, 40 g szilikagélre vonatkoztatva 1 g anyag; toluol/etil-acetát/diizopropil-éter= 120/15/6).
1. diasztereomer
Ή-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): δ=1,14 (s, 9H, C(CH3)3; 1,48 (d, 3H, OCH(CH3)O); 3,21 (s, 3H, OCH3); 3,59 (AB-rendszer, 2H, SCH2); 4,14 (s, 2H, CH2O); 4,52 (d, 2H, OCH2CO); 5,18 (d, 1H, H-6); 5,78 (dd, 1H, H-7); 6,87 (q, 1H, OCH(CH3)O); 6,9-7,0 és 7,25-7,32 (2xm, 5H, aromás-H); 9,13 (d, 1H, amid-NH).
2. diasztereomer
Ή-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): 5=1,17 (s, 9H, C(CH3)3; 1,49 (d, 3H, OCH(CH3)O); 3,22 (s, 3H, OCH3); 3,60 (AB-rendszer, 2H, SCH2); 4,13 (s, 2H, CH2O); 4,52 (d, 2H, OCH2CO); 5,18 (d, 1H, H-6); 5,75 (dd, 1H, H-7); 6,90-6,99 (m, 4H, aromás-H és OCH(CH3)O); 7,20-7,32 (m, 2H, aromás-H); 9,12 (d, 1H, amid-NH).
4. szakasz
7-Amino-3-metoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-l-(2,2dimetil-propionil-oxi)-etil-észter
1. diasztereomer-(p-toluolszulfonát)
3,93 g (7,8 mmol) 3. szakaszban kapott 1. diasztereomer és 1,07 ml (8,45 mmol) N,N-dimetil-anilin 39 ml vízmentes metilén-kloridban készített oldatához
HU 220 065 Β
-40 °C hőmérsékleten cseppenként 32 ml vízmentes metilén-kloridban lévő 1,94 g (9,32 mmol) foszforpentakloridot adunk, ennek során az oldat belsejében a hőmérséklet ne haladja meg a -25 °C-ot. 2 óra időtartamon belül az elegy hőmérsékletét hagyjuk -10 °C-ra emelkedni, majd egy részletben 19,4 ml izobutanolt adunk hozzá. 10 perc elteltével a reakcióelegyet 250 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra és 250 ml etil-acetátra öntjük, és a szerves fázist lehetőleg gyorsan elválasztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal még egy alkalommal extraháljuk. Ezután az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban száraz állapot eléréséig betöményítjük. A maradékot 5 ml etil-acetátban oldjuk, és 10 ml etil-acetátban oldott 1,47 g (7,74 mmol) p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk hozzá. A terméket leszívatjuk, etil-acetáttal mossuk, majd vákuumban foszfor-pentoxid fölött szárítjuk. Kitermelés: 2,57 g (61%).
Ή-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): 8=1,15 (s, 9H, C(CH3)3; 1,48 (d, 3H, OCH(CH3)O); 2,29 (s, 3H, arilCH3); 3,23 (s, 3H, OCH3); 3,69 (AB-rendszer, 2H, SCH2); 4,16 (s, 2H, CH2O); 5,24 és 5,28 (2xd, 2χ 1H, H-6 és H-7); 6,87 (q, 1H, OCH(CH3)O); 7,12 (d, 2H, aromás-H); 4,79 (d, 2H, aromás-H); 8,88 (s, 2H, NH2).
2. diasztereomer-hidroklorid
A 2. szakaszban kapott 2. diasztereomer 506 Hígjából (1 mmol) kiindulva analóg módon hasítjuk le a fenoxi-acetil-csoportot. A 2. diasztereomert etil-acetátból hidrokloridként kristályosítjuk.
Kitermelés: 223 mg (55%).
Ή-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): 8=1,17 (s, 9H, C(CH3)3; 1,49 (d, 3H, OCH(CH3)O); 3,24 (s, 3H, OCH3); 3,68 (AB-rendszer, 2H, SCH2); 4,20 (s, 2H, CH2O); 5,21 és 5,25 (2xd, 2χ 1H, H-6 és H-7); 6,93 (q, 1H, OCH(CH3)O); 9,18 (s, 2H, NH2).
5. szakasz
3-Metoxi-metil-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)tritil-oximino-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav-l(2,2-dimetil-propionil-oxi)-etil-észter
1. diasztereomer
A 4. szakaszból származó 1,5 g (2,75 mmol) 1. diasztereomer-tozilátot 100 ml etil-acetátban és 30 ml vízben szuszpendálunk. Intenzív keverés közben a pH értékét 0 °C hőmérsékleten telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal 6,5-re állítjuk be. A szerves fázist egymást követően 30-30 ml vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban száraz állapot eléréséig betöményítjük.
Kitermelés: 1,03 g (98%).
Az 1. példában leírt módon 1,81 g (2,3 mmol) 2-(2tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-tritil-oximino-ecetsav-trietil-ammóniumsót savkloriddá alakítunk.
880 mg (2,3 mmol) észter 10 ml vízmentes metilénkloridban készített oldatához csepegtetjük -5 °C hőmérsékleten a savklorid 8 ml vízmentes metilén-kloridban készített oldatát. 2 óra eltelte után az elegyet az
1. példában leírtak szerint dolgozzuk fel. A nyerstermék (5/1 térfogatarányú) toluol/etil-acetát eluálószerrel végzett kromatografálása után tiszta diasztereomer terméket kapunk.
Kitermelés: 2,38 g (99%).
Az 1. diasztereomer spektroszkópiai adatai megfelelnek az 1. példában közölteknek. A további átalakításokat az ott leírt módon végezzük.
4. példa
7-Amino-3-metoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-l-(2,2dimetil-propionil-oxi)-etil-észter, 1. diasztereomer-tozilát és 2. diasztereomer-hidroklorid
A 3. példa 4. szakaszában leírtak szerint végezzük a fenoxi-acetil-csoport lehasítását 3,03 g (6 mmol) 3metoxi-metil-7-fenoxi-acetamido-3-cefem-4-karbonsav-l-(2,2-dimetil-propionil-oxi)-etil-észterből (1. diasztereomer/2. diasztereomer=52/48) kiindulva. A szárított szerves fázisokat 10 ml térfogatra töményítjük be. 0 °C hőmérsékletre történő lehűtésnél a 2. diasztereomer hidrokloridként kicsapódik, amelyet leszívatunk. Kitermelés: 759 mg; 31%. Az anyalúghoz 5 ml etilacetátban lévő 1,13 g (5,9 mmol) p-toluolszulfonsavmonohidrátot adunk. A kicsapódott toluolszulfonsavsót leszívatjuk, kevés etil-acetáttal mossuk, majd vákuumban foszfor-pentoxid fölött szárítjuk.
Kitermelés: 667 mg (23%).
Az 1. diasztereomer-tartalom a HPLC-művelet után meghaladja a 97%-ot (HPLC: LiChrospher 100 RP-18,5 pm, 125x4 nm, áramlási sebesség: 1 ml/perc, detektálás λ=254 nm hullámhossznál, eluálószer: 0,1 tömeg% ammónium-acetát-tartalmú víz/metanol elegy (52/48), retenciós idők: 1. diasztereomer: 12,1 perc, 2. diasztereomer: 11,8 perc).
A közbülső fokozatokban kapott termék végtermékké alakítását már az előző példákban leírtuk.
5. példa
7-Amino-3-metoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-l-(2,2dimetil-propionil-oxi)-etil-észter, 1. diasztereomer-p-toluolszulfonát
4,88 g (20 mmol) 7-amino-3-metoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav 200 ml vízmentes metilén-kloridban készített szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten 3,12 ml (21 mmol) DBU-t adunk. Az enyhén zavaros, sárga oldathoz 4,99 g (24 mmol) 2,2-dimetil-propionsav-lbróm-etil-észtert adunk, és 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet 600 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra és 800 ml metilénkloridra öntjük. A szerves fázist telített nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A (9,3 g) nyersterméket 15 ml etil-acetátban oldjuk, majd 10 ml etil-acetátban lévő 1,9 g (10 mmol) p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk hozzá. A kicsapódott terméket leszívatjuk, diizopropil-éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk.
Kitermelés: 3,95 g (36%) 1. diasztereomer/2. diasztereomer =85/15.
A só n-propanolból történő átkristályosítása során tiszta 1. diasztereomert kapunk, amit a leírtak szerint alakítunk át.
HU 220 065 Β
6. példa
7-Amino-3-metoxi-metil-3-cejem-4-karbonsav-l-(2,2dimetil-propionil-oxi)-etil-észter, 1. diasztereomertozilát és 2. diasztereomer-hidroklorid
Az 5. példában leírtak szerint 4,88 g (20 mmol) Ίamino-3-metoxi-metil-3-cefem-4-karbonsavból előállítjuk a nyersterméket. Az így kapott olajat 20 ml etilacetátban oldjuk, és 0,65 ml (9,2 mmol) acetil-klorid és 1,07 ml (18,4 mmol) etanol 5 ml etil-acetátban frissen készített oldatát adjuk hozzá. A jeges fürdőben kicsapódó hidrokloridot leszívatjuk, etil-acetáttal mossuk, majd szárítjuk.
Kitermelés: 2,57 g (32%), 1. diasztereomer/2. diasztereomer=22/78.
A szűrlethez 1,75 g (9,2 mmol) p-toluolszulfonsavmonohidrát 8 ml etil-acetátban készített oldatát adjuk, és a kivált csapadékot leszívatjuk.
Kitermelés: 1,16 g (16%), 1. diasztereomer/2. diasztereomer=97/3.
A spektroszkópiai adatok megegyeznek a 3. példában közöltekkel.
7. példa
7-Amino-3-metoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-l-(2,2dimetil-propionil-oxi)-etil-észter, tiszta diasztereomerek
1. szakasz
3-Metoxi-metil-7-[(naft-2-il)-metilidén-amino]-3-cefem-4-karbonsav-l-(2,2-dimetil-propionil-oxi)-etil-észter (diasztereomer elegy)
Az 5. példában leírt módon 2,44 g (10 mmol) 7amino-3-metoxi-metil-3-cefem-4-karbonsavból előállítjuk a nyersésztert. Az így kapott olajat 30 ml vízmentes metilén-kloridban oldjuk, és 1,56 g (10 mmol) naftalin2-karbaldehid 40 ml toluolban készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk, majd 40 ml toluollal hígítjuk, és 30-30 ml vízzel háromszor mossuk. Az oldatot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban száraz állapot eléréséig betöményítjük.
2. szakasz
A diasztereomerek kromatográfiás elválasztása
Az 1. szakaszból származó nyersterméket 500 g (7,5 pH-jú) szilikagélen kromatografáljuk. Ehhez kereskedelmi forgalomban kapható (35-70 pm szemcseméretű) szilikagélt vízben szuszpendáltatunk, és addig adagolunk hozzá hígított nátrium-hidroxidot, amíg a pH=7,5 érték állandó marad. A szilikagélt leszívatjuk, metanollal mossuk, és 18 órán keresztül 110 °C hőmérsékleten és 2,72 kPa nyomáson szárítjuk. Toluol/etilacetát (20/1 arányú) elegyével először 1,7 g (33%) 1. diasztereomert, majd 1,65 g (32%) 2. diasztereomert eluálunk. Az 1. diasztereomer metanolból 110 °C olvadáspontú, színtelen tűk alakjában kristályosodik.
1. diasztereomer
H-NMR (CDC13, 270 MHz): 0=1,22 (s, 9H, C(CH3)3; 1,58 (d, 3H, CH-CH3); 3,22 (s, 3H, OCH3); 3,57 (s, 2H, SCH2); 4,31 (AB-rendszer, 2H, CH2O); 5,21 (d, IH, H-6); 5,50 (dd, IH, H-7); 6,99 (q, IH, CH-CH3); 7,52 (mc, 2H, aromás-H); 7,88 (mc, 3H, aromás-H); 8,03 (mc, 3H, aromás-H); 8,78 (d, IH,
CH=N).
2. diasztereomer
H-NMR (CDClj, 270 MHz): 5=1,22 (s, 9H, C(CH3)3; 1,58 (d, 3H, CH-CH3); 3,32 (s, 3H, OCH3); 3,52 (s, 2H, SCH2); 4,26 (AB-rendszer, 2H, CH2O); 5,26 (d, IH, H-6); 5,49 (dd, IH, H-7); 7,02 (q, IH, CH-CH3); 7,51 (mc, 2H, aromás-H); 7,84 (mc, 3H, aromás-H); 8,02 (mc, 3H, aromás-H); 8,75 (d, IH, CH=N).
A Schiff-bázisok 7-amino-3-metoxi-metil-3-cefem4-karbonsav-1 -(2,2-dimetil-propionil-oxi)-etil-észter tiszta diasztereomeqeivé való hasítása az irodalomban közölt előírásoknak megfelelően Girard T-reagenssel történik [Kamachi és munkatársai, The Journal of Antibiotics XLI(11)(1988), 1602-1616],
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (II) általános képletű 3-cefem-4-karbonsav-l(2,2-dimetil-propionil-oxi)-etil-észter diasztereomerje kristályos savaddíciós sói, amely képletben:X jelentése gyógyászatilag elfogadható, egy- vagy többértékű, szervetlen vagy szerves sav anionja, ahol az =N-OH képletű csoport szin-helyzetben van, és ahol a *-gal jelzett szénatom (IS) konfigurációjú.
- 2. Az 1. igénypont szerinti, (II) általános képletű vegyület diasztereomeije kristályos savaddíciós sói, ahol HX jelentése benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav vagy 4-etil-benzolszulfonsav.
- 3. Baktériumfertőzések ellen hatásos gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként az 1. vagy 2. igénypont szerinti, (II) általános képletű 3-cefem-4-karbonsav-1 -(2,2-dimetil-propionil-oxi)-etil-észter diasztereomerje kristályos savaddíciós sóit tartalmazzák.
- 4. Eljárás (II) általános képletű 3-cefem-4-karbonsav-1 -(2,2-dimetil-propionil-oxi)-etil-észter diasztereomerje kristályos savaddíciós sói - amely képletben:X jelentése gyógyászatilag elfogadható, egy- vagy többértékű, szervetlen vagy szerves sav anionja, ahol az =N-OH képletű csoport szin-helyzetben van, és ahol a *-gal jelzett szénatom (IS) konfigurációjú előállítására, azzal jellemezve, hogya) a (III) képletű vegyületet kromatográfiás eljárással kezelve a diasztereomereket elválasztjuk egymástól, a tritilcsoportokat ismert módon lehasítjuk, és a kapott, kevésbé poláris diasztereomer vegyületet savval kezeljük, vagyb) a (II) általános képletű diasztereomerek elegyét szerves oldószerben oldjuk, a kapott oldatot egy másik oldószerbe csepegtetjük, és a kevésbé poláris diasztereomert kristályosítás útján dúsítjuk, vagyc) a (IV) képletű vegyület diasztereomerjeinek ismert eljárásokkal előállított elegyét HY általános képletű, egy- vagy többértékű savval kezeljük - amely képletben Y jelentése szervetlen vagy szerves anion -, és a kapott (V) általános képletű sókat kristályosítás útján elválasztjuk,HU 220 065 Β és a kapott, (V) képletű, tiszta diasztereomer sókat ismert eljárással (IV) képletű diasztereomer bázisokká alakítjuk, vagy a (VI) általános képletű vegyület - amely képletben R* jelentése amino védőcsoport - diasztereomer- 5 jeinek ismert eljárásokkal előállított elegyét kristályosítás vagy kromatográfiás eljárás útján diasztereomerekre választjuk szét, és a védőcsoportot ismert módon lehasítjuk, majd a kapott (IV) képletű, kevésbé poláris diaszte- 10 reomer bázist ismert módon (VIII) általános képletű vegyülettel - amely képletben R4 jelentése amino védőcsoport, R5 jelentése könnyen lehasítható csoport, és Z jelentése aktiválócsoport - reagáltatjuk, a kapott vegyületből az R4 és R5 csoportokat lehasítjuk, ezt követően a kapott (I) általános képletű vegyület diasztereomerjétHX általános képletű savval - amely képletben X jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatva (II) általános képletű diasztereomer sókat képezünk.
- 5. A 4. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a tritilcsoportok lehasítása után kapott vegyületeket benzolszulfonsavval, p-toluolszulfonsawal vagy 4-etil-benzolszulfonsavval kezeljük.
- 6. Eljárás baktériumfertőzések ellen hatásos gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként az 1. vagy 2. igénypont szerinti, (II) általános képletű 3-cefem-4-karbonsav-1 -(2,2-dimetil-propionil-oxi)etil-észter diasztereomeije kristályos savaddíciós sóit tartalmazzák, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot gyógyszerészeti célra szokásos vivőanyagokkal vagy hígítók15 kai gyógyászati felhasználásra alkalmas készítménnyé formáljuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4116937 | 1991-05-24 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9201716D0 HU9201716D0 (en) | 1992-08-28 |
| HUT61768A HUT61768A (en) | 1993-03-01 |
| HU220065B true HU220065B (hu) | 2001-10-28 |
Family
ID=6432313
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9201716A HU220065B (hu) | 1991-05-24 | 1992-05-22 | Egy 3-cefem-4-karbonsav-1-(2,2-dimetil-propionil-oxi)-etil-észter diasztereomerje kristályos savaddíciós sói és hatóanyagként azokat tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás előállításukra |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5594133A (hu) |
| EP (1) | EP0514791B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0680065B2 (hu) |
| KR (1) | KR100198908B1 (hu) |
| CN (1) | CN1037608C (hu) |
| AT (1) | ATE164377T1 (hu) |
| AU (1) | AU652635B2 (hu) |
| BR (1) | BR9201939A (hu) |
| CA (1) | CA2069200C (hu) |
| CZ (1) | CZ282299B6 (hu) |
| DE (1) | DE59209246D1 (hu) |
| DK (1) | DK0514791T3 (hu) |
| EG (1) | EG20121A (hu) |
| ES (1) | ES2115625T3 (hu) |
| FI (1) | FI108435B (hu) |
| GR (1) | GR3026625T3 (hu) |
| HR (1) | HRP940842B1 (hu) |
| HU (1) | HU220065B (hu) |
| IE (1) | IE921660A1 (hu) |
| IL (1) | IL101970A (hu) |
| MA (1) | MA22532A1 (hu) |
| MX (1) | MX9202460A (hu) |
| NO (1) | NO301982B1 (hu) |
| PH (1) | PH31070A (hu) |
| PL (3) | PL170962B1 (hu) |
| RU (1) | RU2073680C1 (hu) |
| SK (1) | SK280291B6 (hu) |
| UY (1) | UY23418A1 (hu) |
| YU (1) | YU48484B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW212181B (hu) * | 1992-02-14 | 1993-09-01 | Hoechst Ag | |
| DE59308295D1 (de) * | 1992-05-21 | 1998-04-30 | Hoechst Ag | Verfahren zur Spaltung von Cephalosporin Prodrugestern zu 7-Amino-3-methoxymethylceph-3-em-4-carbonsäure |
| AT401651B (de) * | 1994-06-14 | 1996-11-25 | Biochemie Gmbh | 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(z)- hydroximinoacetamido)-3-n,n- dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4- |
| AT408226B (de) * | 1999-05-05 | 2001-09-25 | Biochemie Gmbh | Kristalliner 7-(2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-2 |
| EP1590353B1 (en) * | 2002-12-20 | 2007-10-10 | Lupin Limited | A process for the preparation of cefpodoxime proxetil |
| EP1583764A1 (en) * | 2003-01-06 | 2005-10-12 | Lupin Limited | A process for the manufacture of cefpodoxime proxetil |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4668783A (en) * | 1974-12-19 | 1987-05-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido cephalosporin compounds |
| US4203899A (en) * | 1974-12-19 | 1980-05-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido compounds |
| JPS5760345B2 (hu) * | 1974-12-19 | 1982-12-18 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| US4298606A (en) * | 1974-12-19 | 1981-11-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido compounds |
| DE2760123C2 (de) * | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| JPS6011713B2 (ja) * | 1976-09-08 | 1985-03-27 | 武田薬品工業株式会社 | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4409215A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| FR2476087A1 (fr) * | 1980-02-18 | 1981-08-21 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkyl-thiomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| JPS5759894A (en) * | 1980-09-30 | 1982-04-10 | Sankyo Co Ltd | Cephalosporin for oral administration |
| US4486425A (en) * | 1980-09-30 | 1984-12-04 | Sankyo Company Limited | 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylates |
| DE3804841A1 (de) * | 1988-02-17 | 1989-08-31 | Hoechst Ag | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3919259A1 (de) * | 1989-06-13 | 1990-12-20 | Hoechst Ag | Kristalline cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1992
- 1992-03-30 YU YU33592A patent/YU48484B/sh unknown
- 1992-05-12 PH PH44394A patent/PH31070A/en unknown
- 1992-05-15 DE DE59209246T patent/DE59209246D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-15 AT AT92108252T patent/ATE164377T1/de active
- 1992-05-15 DK DK92108252T patent/DK0514791T3/da active
- 1992-05-15 ES ES92108252T patent/ES2115625T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-15 EP EP92108252A patent/EP0514791B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-21 FI FI922310A patent/FI108435B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-05-21 EG EG26792A patent/EG20121A/xx active
- 1992-05-21 UY UY23418A patent/UY23418A1/es not_active IP Right Cessation
- 1992-05-22 CZ CS921547A patent/CZ282299B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-05-22 PL PL92311553A patent/PL170962B1/pl unknown
- 1992-05-22 NO NO922023A patent/NO301982B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-05-22 IL IL10197092A patent/IL101970A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-05-22 MA MA22819A patent/MA22532A1/fr unknown
- 1992-05-22 HU HU9201716A patent/HU220065B/hu unknown
- 1992-05-22 AU AU17062/92A patent/AU652635B2/en not_active Expired
- 1992-05-22 PL PL92311554A patent/PL170403B1/pl unknown
- 1992-05-22 KR KR1019920008671A patent/KR100198908B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-22 SK SK1547-92A patent/SK280291B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-05-22 CA CA002069200A patent/CA2069200C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-22 BR BR929201939A patent/BR9201939A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-05-22 RU SU925011790A patent/RU2073680C1/ru active
- 1992-05-22 JP JP4130688A patent/JPH0680065B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-22 PL PL92294651A patent/PL170798B1/pl unknown
- 1992-05-22 MX MX9202460A patent/MX9202460A/es unknown
- 1992-05-23 CN CN92103911A patent/CN1037608C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-01 IE IE166092A patent/IE921660A1/en not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-10-26 HR HRP-335/92 patent/HRP940842B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-05-22 US US08/447,045 patent/US5594133A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 US US08/447,635 patent/US5556850A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-14 GR GR980400821T patent/GR3026625T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1572699B1 (en) | Crystalline cefdinir salts | |
| US5614623A (en) | Diastereomers of 1-(isopropoxycarbonyloxy)ethyl 3-cephem-4-carboxylate and processes for their preparation | |
| HU200183B (en) | Process for producing beta-lactam antibiotics and pharmaceutical compositions comprising same | |
| HU200179B (en) | Process for producing 7-square brackets open/meta-substituted/-phenylglycine-amido square brackets closed-1-carba-1-dethiacefems | |
| HU220065B (hu) | Egy 3-cefem-4-karbonsav-1-(2,2-dimetil-propionil-oxi)-etil-észter diasztereomerje kristályos savaddíciós sói és hatóanyagként azokat tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás előállításukra | |
| US20050032771A1 (en) | Process for the preparation of cefixime via alkyl-or aryl-sulfonates | |
| US20080306256A1 (en) | Salts in the Preparation of Cephalosporin Antibiodies | |
| EP1590353B1 (en) | A process for the preparation of cefpodoxime proxetil | |
| EP1704153A2 (en) | Improved process for the production of cefotaxime sodium | |
| EP1638520A2 (en) | Solvates of cefprozil | |
| KR100463920B1 (ko) | 신규 세프디토렌 피복실 메지틸렌 설폰산염 및 그 제조방법 | |
| LT3871B (en) | Additive crystalline salts of pure diastereomers of 1-cefem-4-carboxylic acid 1-(2,2-dimethyl-propionyloxy)ethyl esters, process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions and process for the preparation thereof | |
| EP0061162A2 (en) | Cephalosporin derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and production thereof | |
| HU205122B (en) | Process for producing cefem carboxylic acid compounds and pharmaceutical compositions comprising such compounds |