HU220046B - Pirazolo-pirimidinon-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra - Google Patents
Pirazolo-pirimidinon-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra Download PDFInfo
- Publication number
- HU220046B HU220046B HU9202267A HU9202267A HU220046B HU 220046 B HU220046 B HU 220046B HU 9202267 A HU9202267 A HU 9202267A HU 9202267 A HU9202267 A HU 9202267A HU 220046 B HU220046 B HU 220046B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- alkyl
- optionally substituted
- formula
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-one Chemical class N1=CN=C2C(=O)N=NC2=C1 DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 138
- -1 piperidino, morpholino Chemical group 0.000 claims abstract description 93
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 51
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 51
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 38
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 36
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 136
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 33
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 29
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 22
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 13
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims description 13
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 5
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 claims description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KYOIPUDHYRWSFO-UHFFFAOYSA-N [Br].[Li] Chemical group [Br].[Li] KYOIPUDHYRWSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UVHPQDAOCIMGID-UHFFFAOYSA-N [Li]C1=NC=CN1 Chemical class [Li]C1=NC=CN1 UVHPQDAOCIMGID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000007265 chloromethylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 claims description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical class NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 claims description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 2
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims 1
- HJPXDSAWKOAFKJ-UHFFFAOYSA-N N1C(=NC=C1)[Zn] Chemical class N1C(=NC=C1)[Zn] HJPXDSAWKOAFKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 claims 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims 1
- IJYKAYQZCLMRKY-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(Cl)(=O)=O IJYKAYQZCLMRKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 abstract description 15
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 8
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 abstract description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 65
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- WAJNANMQOPCIPO-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical class O=C1N=CN=C2C=NN=C12 WAJNANMQOPCIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXGGLNHCWWWGIF-UHFFFAOYSA-N 5-(5-bromo-2-ethoxyphenyl)-1-methyl-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C1=CC(Br)=CC=C1OCC YXGGLNHCWWWGIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- ZWKNLRXFUTWSOY-QPJJXVBHSA-N (e)-3-phenylprop-2-enenitrile Chemical class N#C\C=C\C1=CC=CC=C1 ZWKNLRXFUTWSOY-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 2
- KOABFSONXOOIIH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-propylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCCC=1C=C(C(O)=O)N(C)N=1 KOABFSONXOOIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQTKCIDTESAYMB-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperazine-1-sulfonyl chloride Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)Cl)CCN1CC1=CC=CC=C1 VQTKCIDTESAYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMINGHHRIRWKPP-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethoxy-5-nitrophenyl)-1-methyl-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OCC JMINGHHRIRWKPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMSPMFHLUQJTSJ-UHFFFAOYSA-N 5-(5-amino-2-ethoxyphenyl)-1-methyl-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C1=CC(N)=CC=C1OCC IMSPMFHLUQJTSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZTSHTZGRWKZFS-UHFFFAOYSA-N 5-(5-bromo-2-propoxyphenyl)-1-methyl-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCOC1=CC=C(Br)C=C1C(NC1=O)=NC2=C1N(C)N=C2CCC DZTSHTZGRWKZFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNHCXKFXAOBPDI-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-2-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(C(C)=O)C=C1C(O)=O RNHCXKFXAOBPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCUBVSAXICOAKX-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-2-ethoxybenzoyl chloride Chemical compound CCOC1=CC=C(C(C)=O)C=C1C(Cl)=O GCUBVSAXICOAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 2
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 2
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 2
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- JDOZOOBCADNBIJ-UHFFFAOYSA-N lithium;2h-pyridin-2-ide Chemical compound [Li+].C1=CC=N[C-]=C1 JDOZOOBCADNBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZBJJCPKZLIKDB-UHFFFAOYSA-N methyl 5-acetyl-2-ethoxybenzoate Chemical compound CCOC1=CC=C(C(C)=O)C=C1C(=O)OC LZBJJCPKZLIKDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- AGTDAKUUKGHNCK-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-phenylprop-2-enamide Chemical compound CN(C)C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 AGTDAKUUKGHNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- VUCWTJMGOSRHIA-CSKARUKUSA-N (e)-3-[4-ethoxy-3-(1-methyl-7-oxo-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N=2)=O)=C1NC=2C1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=C1OCC VUCWTJMGOSRHIA-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOVMAMBYUGCUIX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N1=CNC(=O)C2=C1C(CCC)=NN2C LOVMAMBYUGCUIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFORSNBMYCLGIE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-nitro-3-propyl-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(O)=O)=C1[N+]([O-])=O GFORSNBMYCLGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HENRNIWWYFTGBQ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-(2-propoxyphenyl)-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C(NC1=O)=NC2=C1N(C)N=C2CCC HENRNIWWYFTGBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNQTVQXUJFBFKE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-(5-methyl-2-propoxyphenyl)-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCOC1=CC=C(C)C=C1C(NC1=O)=NC2=C1N(C)N=C2CCC YNQTVQXUJFBFKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNHSOITXSVZPIS-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-[5-(2-morpholin-4-ylethoxymethyl)-2-propoxyphenyl]-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=C(C=2NC(=O)C=3N(C)N=C(CCC)C=3N=2)C(OCCC)=CC=C1COCCN1CCOCC1 VNHSOITXSVZPIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDPKVPQBALJREE-UHFFFAOYSA-N 1-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N1=CNC(=O)C2=C1C=NN2CCC MDPKVPQBALJREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXKZPKBFTQUJBA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;sodium;dihydrate Chemical compound O.O.[Na].[Na].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O FXKZPKBFTQUJBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CBr SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical class 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- MDKAAWDKKBFSTK-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzoyl chloride Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(Cl)=O MDKAAWDKKBFSTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMLPAJIEDKJHSB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-nitro-5-propylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N)=O)=C1[N+]([O-])=O BMLPAJIEDKJHSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJMZHGBTBCQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-propoxybenzoyl chloride Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C(Cl)=O BJMZHGBTBCQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSHRZGQSJOAQKN-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-ylpropane-1-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 OSHRZGQSJOAQKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- SGYWIUBHFUDAQY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methyl-5-propyl-1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound CCCC1(C(N)=O)NN(C)C=C1N SGYWIUBHFUDAQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- UUNWDXYDLDBMRV-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3-(1-methyl-7-oxo-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)benzoic acid Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C1=CC(C(O)=O)=CC=C1OCC UUNWDXYDLDBMRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRIAMXQDGWSYOA-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-2-methyl-5-propylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C(C)C=1C(=NN(C=1C(=O)O)C)CCC XRIAMXQDGWSYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDYYZWFHNRVHCC-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperazine-1-sulfonyl chloride Chemical compound CN1CCN(S(Cl)(=O)=O)CC1 GDYYZWFHNRVHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUGWIJVOBXOCDW-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethoxy-5-pyridin-2-ylphenyl)-1-methyl-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1C1=CC=CC=N1 HUGWIJVOBXOCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJBDHZKAVGNHET-UHFFFAOYSA-N 5-(5-acetyl-2-ethoxyphenyl)-1-methyl-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCC YJBDHZKAVGNHET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQKWEXAKXURTFB-UHFFFAOYSA-N 5-[2-ethoxy-5-(1-hydroxy-2-piperazin-1-ylethyl)phenyl]-1-methyl-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1C(O)CN1CCNCC1 DQKWEXAKXURTFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGMSHSTNMHMS-UHFFFAOYSA-N 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]-1-methyl-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1C(=O)N1CCN(C)CC1 RIFGMSHSTNMHMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYWMEDWCONHUQS-UHFFFAOYSA-N 5-[5-(1-hydroxy-2-morpholin-4-ylethyl)-2-propoxyphenyl]-1-methyl-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=C(C=2NC(=O)C=3N(C)N=C(CCC)C=3N=2)C(OCCC)=CC=C1C(O)CN1CCOCC1 YYWMEDWCONHUQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIASSJCOLPSEOA-UHFFFAOYSA-N 5-[5-(2-bromoacetyl)-2-ethoxyphenyl]-1-methyl-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1OCC PIASSJCOLPSEOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSNVNEXGACYLSR-UHFFFAOYSA-N 5-[5-(chloromethyl)-2-propoxyphenyl]-1-methyl-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCOC1=CC=C(CCl)C=C1C(N1)=NC(=O)C2=C1C(CCC)=NN2C ZSNVNEXGACYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001369 Brass Inorganic materials 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008360 acrylonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940121359 adenosine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004848 alkoxyethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N azanylidyneoxidanium iron(2+) pentacyanide Chemical compound [Fe++].[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.N#[O+] YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000010951 brass Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- ZGNIYAPHJAPRMA-UHFFFAOYSA-N chlorine azide Chemical compound ClN=[N+]=[N-] ZGNIYAPHJAPRMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 150000001851 cinnamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- SUALHSUMUQQLJP-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-propyl-1h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCCC1=CC(C(=O)OCC)=NN1 SUALHSUMUQQLJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 125000005283 haloketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- XLSMGNNWSRNTIQ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-acetyl-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(C)=O)=CC=C1O XLSMGNNWSRNTIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical group O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 1
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002460 nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- AGKLVMVJXDFIGC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-phenylprop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 AGKLVMVJXDFIGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű pirazolo-pirimidinon-származékok előállítására a szerves kémiából jól ismertmódszerekkel, valamint az (I) általános képletű vegyületek és azazokat tartalmazó gyógyszerkészítmények is a találmány tárgyátképezik. Az (I) általános képletben R1 jelentése alkilcsoport; R2jelentése alkilcsoport; R3 jelentése alkilcsoport; R4 jelentésehidroxil-, –NR5R6, –CONR5R6 vagy –CO2R7 csoporttal adott esetbenszubsztituált alkilcsoport; ciano-, – CONR5R6 vagy –CO2R7 csoporttaladott esetben szubsztituált alkenilcsoport; –NR5R6 csoporttal a 2-helyzetben szubsztituált alkanoilcsoport; –NR5R6 csoporttal adottesetben szubsztituált 1-hidroxi-alkil-csoport; hidroxil- vagy –NR5R6csoporttal adott esetben szubsztituált alkoxi-alkil-csoport; –CONR5R6csoport; –CO2R7 csoport; halogénatom; –NHSO2NR5R6 csoport; –NHSO2R8csoport; piridilcsoport; vagy metilcsoporttal adott esetbenszubsztituált imidazolilcsoport; és ezekben a csoportokban R5 és R6egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent vagyazzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, piperidino-,morfolino-, 4-(NR9)-piperazino- vagy imidazolilcsoportot alkotnak, ésaz utóbbi adott esetben metilcsoporttal és a piperidinocsoport adottesetben hidroxilcsoporttal helyettesített lehet; R7 jelentésehidrogénatom vagy alkilcsoport; R8 jelentése –NR5R6 csoporttal adottesetben szubsztituált alkilcsoport; és R9 jelentése hidrogénatom,fenilcsoporttal adott esetben szubsztituált alkilcsoport, hidroxi-alkil-csoport vagy alkanoil- csoport; azzal a megkötéssel, hogy ha R1jelentése alkilcsoport, R2 jelentése metilcsoport és R3 jelentésealkilcsoport, akkor R4 jelentése alkilcsoporttól vagy halogénatomtóleltérő. Az (I) általános képletű vegyületek szelektív cGMP PDEinhibitorok, így felhasználhatók kardiovaszkuláris rendellenességek,például angina, magas vérnyomás, szívelégtelenség és érelmeszesedéskezelésére. ŕ
Description
KIVONAT
A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű pirazolo-pirimidinon-származékok előállítására a szerves kémiából jól ismert módszerekkel, valamint az (I) általános képletű vegyületek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények is a találmány tárgyát képezik. Az (I) általános képletben
R1 jelentése alkilcsoport;
R2 jelentése alkilcsoport;
R3 jelentése alkilcsoport;
R4 jelentése hidroxil-, -NR5R6, -CONR5R6 vagy -CO2R7 csoporttal adott esetben szubsztituált alkilcsoport; ciano-, -CONR5R6 vagy -CO2R7 csoporttal adott esetben szubsztituált alkenilcsoport; -NR5R6 csoporttal a 2-helyzetben szubsztituált alkanoilcsoport; -NR5R6 csoporttal adott esetben szubsztituált
1-hidroxi-alkil-csoport; hidroxil- vagy -NR5R6 csoporttal adott esetben szubsztituált alkoxi-alkil-csoport; -CONR5R6 csoport; -CO2R7 csoport; halogénatom; -NHSO2NR5R6 csoport; -NHSO2R8 csoport; piridilcsoport; vagy metilcsoporttal adott esetben szubsztituált imidazolilcsoport;
és ezekben a csoportokban
R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent vagy azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, piperidino-, morfoA leírás terjedelme 26 oldal (ezen belül 4 lap ábra) linó-, 4-(NR9)-piperazino- vagy imidazolilcsoportot alkotnak, és az utóbbi adott esetben metilcsoporttal és a piperidinocsoport adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített lehet;
R7 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
R8 jelentése -NR5R6 csoporttal adott esetben szubsztituált alkilcsoport; és
R9 jelentése hidrogénatom, fenilcsoporttal adott esetben szubsztituált alkilcsoport, hidroxi-alkil-csoport vagy alkanoilcsoport;
azzal a megkötéssel, hogy ha R1 jelentése alkilcsoport, R2 jelentése metilcsoport és R3 jelentése alkilcsoport, akkor R4 jelentése alkilcsoporttól vagy halogénatomtól eltérő.
Az (I) általános képletű vegyületek szelektív cGMP
PDE inhibitorok, így felhasználhatók kardiovaszkuláris rendellenességek, például angina, magas vérnyomás, szívelégtelenség és érelmeszesedés kezelésére.
HU 220 046 B
HU 220 046 Β
A találmány olyan új pirazolo-pirimidinon-származékokra, közelebbről pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on-származékokra vonatkozik, amelyek hatásos és szelektív inhibitorai a ciklusos guanozin-3’,5’-monofoszfát-foszfodiészteráznak (angolszász rövidítéssel: cGMP PDE). így a találmány szerinti vegyületek hasznosíthatók különböző terápiás területeken, így például különböző kardiovaszkuláris rendellenességek, például angina, magas vérnyomás, szívelégtelenség és érelmeszesedés kezelésében.
A találmány szerinti vegyületek szelektív módon gátolják a cGMP PDE hatását, illetve erősebben gátolják, mint a ciklusos adenozin-3’,5’-monofoszfát-foszfodiészteráz (angolszász rövidítése: cAMP PDE) különböző típusainak hatását, és így e szelektív PDE-gátlás következtében a cGMP koncentrációja nő a szervezetben, aminek következtében viszont jótékony trombocitaromboló, antineutrofil, érgörcs elleni és értágító hatás jelentkezik, továbbá az endoteliumból származó relaxáns faktor (angolszász rövidítése: EDRF) hatásai és a nitrovazodilátorok hatása potenciálásra kerül. így a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók számos különböző megbetegedés, beleértve a stabil, instabil és változó (Prinzmetal) angina, magas vérnyomás, tüdőbeli túlnyomás, kongesztív szívelégtelenség, érelmeszesedés, lecsökkent véredénynyitottság, például posztperkután transzluminális koszorúéri érplasztika (angolszász rövidítéssel : post-PTCA), perifériális vaszkuláris megbetegedés, agyvérzés, bronchitis, krónikus asztma, allergikus asztma, allergikus nátha, glaukóma és a bélmozgás rendellenességével kapcsolatos megbetegedések, így például az irritábilis bélszindróma (angolszász rövidítéssel : IBS) kezelésére.
A 201 188 számú európai közrebocsátási iratból olyan pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on-származékok váltak ismertté, amelyek adenozinreceptor-antagonisták és PDE-inhibitorok, így felhasználhatók kardiovaszkuláris rendellenességek, például szívelégtelenség vagy kardiális elégtelenség kezelésére. Ezek a vegyületek azonban a PDE vonatkozásában nem fejtenek ki komoly gátlóhatást, ugyanakkor a cGMP PDE vonatkozásában sincs szelektív gátlóhatásuk, hiszen vonatkozó IC50-értékük átlagosan két nagyságrenddel nagyobb a találmány szerinti vegyületekénél.
A találmány szerinti vegyületek tehát az (I) általános képlettel jellemezhetők. Az (I) általános képletben R1 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R4 jelentése hidroxil-, -NR5R6, -CONR5R6 vagy
-CO2R7 csoporttal adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; ciano-, -CONR5R6 vagy -CO2R7 csoporttal a 2-helyzetben szubsztituált
2-4 szénatomos alkenilcsoport; -NR5R6 csoporttal adott esetben szubsztituált 2-4 szénatomos alkanoilcsoport; -NR5R6 csoporttal adott esetben szubsztituált l-hidroxi-(2-4 szénatomos)-alkil-csoport; hidroxil- vagy -NR5R6 csoporttal adott esetben szubsztituált (2 vagy 3 szénatomos)-alkoxi-(l vagy 2 szénatomos)-alkil-csoport; -CONR5R6 csoport; -CO2R7 csoport; halogénatom; -NHSO2NR5R6 csoport;
-NHSO2R8 csoport; piridilcsoport; vagy metilcsoporttal adott esetben szubsztituált imidazolilcsoport;
és ezekben a csoportokban
R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy
-4 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, hidroxilcsoporttal adott esetben helyettesített piperidino-, morfolino-, 4-(NR9)-piperazino- vagy metilcsoporttal adott esetben helyettesített imidazol-l-il-csoportot alkotnak;
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R8 jelentése -NR5R6 csoporttal adott esetben szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport; és
R9 jelentése hidrogénatom, fenilcsoporttal adott esetben szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-(2 vagy 3 szénatomos)-alkil-csoport vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport;
azzal a megkötéssel, hogy ha R1 jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R2 jelentése metilcsoport és R3 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor R4 jelentése 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttól vagy halogénatomtól eltérő. A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit is.
A fenti helyettesítő jelentéseknél - ha csak másképpen nem jelezzük - a 3 vagy több szénatomot tartalmazó alkilcsoportok lánca egyenes vagy elágazó lehet. Ráadásul a 4 vagy több szénatomot tartalmazó alkenilcsoportok, illetve a 3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok lánca is egyenes vagy elágazó lehet. „Halogénatom” alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.
Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmazhatnak és így enantiomerek vagy diasztereoizomerek formájában lehetnek. Továbbá bizonyos, alkenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek cisz- vagy transz-izomerek formájában is lehetnek. Minden egyes esetben szakember számára érthető módon a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük mind az egyes szeparált izomereket, mind ezek keverékeit.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek tautomer formákban is lehetnek, így a találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük szakember számára érthető módon mind az egyes szeparált tautomereket, mind ezek keverékeit.
Ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az (I) általános képletű vegyületeknek azon, radioaktív izotóppal jelzett származékait, amelyek biológiai kísérletekre alkalmasak.
Az (I) általános képletű vegyületek közül a bázikus centrumot tartalmazók gyógyászatilag elfogadható sói gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett savaddíciós sók. Az ilyen sókra példaképpen megemlíthetjük a hidrokloridokat, hidrobromidokat, szulfátokat, hidrogén-szulfátokat, foszfátokat, hidrogén-foszfátokat, acetátokat, benzoátokat, szukcinátokat, fümarátokat, maleátokat, laktátokat, cifrátokat, tartarátokat, glükonáto2
HU 220 046 Β kát, metánszulfonátokat, benzolszulfonátokat és a p-toluolszulfonátokat. Egyes (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható fémsókat, különösen alkálifémsókat képezhetnek bázisokkal. Példaképpen megemlíthetjük a nátrium- és káliumsókat.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják azok, amelyek képletében R1 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport; R2 jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R3 jelentése 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoport; R4 jelentése hidroxil-, -NR5R6, -CONR5R6 vagy -CO2R7 csoporttal adott esetben helyettesített 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport; -NR5R6 csoporttal adott esetben helyettesített acetilcsoport; -NR5R6 csoporttal helyettesített hidroxi-etil-csoport, hidroxil- vagy -NR5R6 csoporttal adott esetben helyettesített etoxi-metil-csoport; -CH=CHCN; -CH=CHCONR5R6; -CH=CHCO2R7; -CO2H; -CONR5R6; brómatom; -NHSO2NR3R6; -NHSO2R8; piridilcsoport; vagy metilcsoporttal adott esetben szubsztituált imidazolilcsoport; R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoportot jelentenek vagy hidroxilcsoporttal adott esetben helyettesített piperidino-, morfolino-, 4-(NR9)-piperazino- vagy adott esetben metilcsoporttal szubsztituált imidazol-l-il-csoportot képeznek azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak; R7 jelentése hidrogénatom vagy terc-butil-csoport; R8 jelentése metil- vagy -CH2CH2CH2NR5R6 csoport; és R9 jelentése hidrogénatom vagy metil-, benzil-, 2-hidroxi-etil- vagy acetilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek egy különösen előnyös csoportját alkotják azok, amelyek képletében R1 jelentése metilcsoport; R2 jelentése n-propilcsoport; R3 jelentése etil- vagy n-propilcsoport; R4 jelentése -CH2NR5R6; -CH2OCH2CH2NR5R6; -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2CH2OH; -CX)CH2NR5R6;
-CH(OH)CH2NR5R6; -CH=CHCON(CH3)2; -CH=CHCO2R7; -CO2H; -CONR5R6; brómatom; -NHSO2NR5R6, -NHSO2CH2CH2CH2NR5R6; 2-piridil-, 1-imidazolil- vagy l-metil-2-imidazolil-csoport; R5 és R6 piperidino-, 4-hidroxi-piperidino-, morfolino-, 4(NR9)-piperazino-, vagy 2-metil-l-imidazolil-csoportot alkot azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak; R7 jelentése hidrogénatom vagy terc-butil-csoport; és R9 jelentése hidrogénatom vagy metil-, benzil-, 2-hidroxietil- vagy acetilcsoport.
Különösen előnyös találmány szerinti vegyületek a következőkben felsoroltak:
5-[2-etoxi-5-( 1 -metil-2-imidazolil)-fenil]-1 -metil3-(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin7-on;
5-[2-etoxi-5-(4-metil-piperazino-karbonil)-fenil]-lmetil-3-(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on;
5-[5-(4-acetil-piperazino)-acetil-2-etoxi-fenil]-lmetil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on;
5-[2-etoxi-5-(morfolino-acetil)-fenil]-l-metil-3-(npropil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7on; és
5-[5-(morfolino-acetil)-2-(n-propoxi)-fenil]-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on.
R4 jellegétől függően az (I) általános képletű vegyületek többféle módszerrel előállíthatok a (II) általános képletű vegyületekből - a képletben R1, R2 és R3 jelentése a korábban megadott. Ha R4 jelentése -NR5R6 csoporttal - a képletben R5 és R6 jelentése a korábban megadott - szubsztituált 2-4 szénatomos alkanoilcsoport, akkor a megfelelő (I) általános képletű vegyület előállítható úgy, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2 és R3 jelentése a korábban megadott először egy megfelelő halogén-ketonná, azaz egy olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynél R4 jelentése -CO-(l-3 szénatomos alkilén)-X általános képletű csoport és X jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, majd egy így kapott halogénketont egy megfelelő R5R6NH általános képletű aminnal reagáltatunk legalább egy mólekvivalens mennyiségben vett bázis jelenlétében, az utóbbit a melléktermékként képződő sav (HX) megkötése céljából hasznosítva. A reagáltatást egy alkalmas oldószerben, például acetonitrilben szobahőmérséklet körüli hőmérsékleteken hajthatjuk végre. Bázisként használhatunk egy szervetlen sót, például vízmentes kálium-karbonátot, egy tercier amint, például trietil-amint, vagy pedig fölöslegben magát a reagáltatáshoz használt R5R6NH általános képletű amint. Azokban az esetekben, amikor R5 vagy R6 hidrogénatomot jelent, előnyös lehet R5NHP vagy R6NHP általános képletű védett amin - a képletben P jelentése kompatibilis védőcsoport, például benzilcsoport, mely a reagáltatás után katalitikus hidrogénezés útján eltávolítható - alkalmazása. Ha R5 és R6 egyaránt hidrogénatomot jelent, akkor a megfelelő ekvivalens ammóniaszármazék, azaz P’2NH általános képletű vegyület - a képletben P’ védőcsoport, például terc-butoxi-karbonil-csoport - előnyösen használható. Ilyen esetekben a nem bázikus jellegű aminálóreagens káliumsóját használjuk a halogén-ketonnal való reagáltatáshoz; a védőcsoport lehasítását acidolízis útján hajtjuk végre, például hidrogén-kloridot használva, amely lehetővé teszi az előállítani kívánt amino-keton egyszerű izolálását hidrokloridsója formájában. A köztitermékként felhasználásra kerülő halogén-ketonok előállíthatok a korábbiakban ismertetett módon Friedel-Crafts-reakcióban, ebben az esetben egy (II) általános képletű vegyületet egy megfelelő X-(l-3 szénatomos alkilén)-COY általános képletű halogén-acil-halogeniddel - a képletben X és Y jelentése a korábban megadott - reagáltatva.
Az (IA) általános képletű ketonok - a képletben R10 jelentése hidrogénatom vagy -NR5R6 csoport, míg R1, R2, R3, R5 és R6 jelentése a korábban megadott - a megfelelő (IB) általános képletű alkoholszármazékokká - a képletben R1, R2, R3 és R10 jelentése a korábban megadott - redukálhatok. Redukálószerként előnyösen nátrium-bór-hidridet használunk, továbbá a reagáltatást egy alkalmas oldószerben, például etanolban, szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az R4 helyén hidroxi-metil-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek - a képletben R1, R2 és R3
HU 220 046 Β jelentése a korábban megadott - előállíthatok úgy, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet szokásos klór-metilezési módszerek valamelyikének vetjük alá, például paraformaldehid és tömény sósavoldat segítségével, szobahőmérséklet és 120 °C közötti hőmérsékleteken, majd egy így kapott (III) általános képletű klór-metil-származékot egy alkálifém-hidroxiddal, például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal reagáltatunk egy alkalmas oldószerben, például etilénglikol és dimetil-szulfoxid elegyében szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleteken.
A (III) általános képletű klór-metil-származékok
- a képletben Rl, R2 és R3 jelentése a korábban megadott - értékes köztitermékek további (I) általános képletű vegyületek előállítása során. így például ha valamely (III) általános képletű vegyületet 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkanollal reagáltatunk közel 1 mólekvivalens alkálifém, előnyösen fémnátrium jelenlétében szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten, akkor a megfelelő, az alkoxirészben 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkoxi-metil-származékokat kapjuk. Hasonló módon, ha ennél a reagáltatásnál 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó dióit használunk, akkor az analóg hidroxi-(2 vagy 3 szénatomos alkoxi)-metil-származékokat kapjuk. Az utóbbiak tovább alakíthatók úgy, hogy a terminális hidroxilcsoportot reakcióképessé tesszük, például hagyományos mezilezéssel, közel 10%-os fölöslegben mezilkloridot használva piridinben mint oldószerben 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken, majd a mezilátot például egy R5R6NH általános képletű aminnal reagáltatva. Az utóbbi reagáltatást az amin legfeljebb ötszörös feleslegének jelenlétében egy alkalmas oldószerben, például acetonitrilben, a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre. Miként korábban említettük, ha R5 vagy R6 valamelyike vagy mindkettő hidrogénatomot jelent, akkor célszerű lehet egy amin-védőcsoport bevitele, majd később a védőcsoport lehasítása. így előállíthatok olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R4 jelentése hidroxilcsoporttal vagy -NR5R6 általános képletű csoporttal adott esetben helyettesített (2 vagy 3 szénatomos)-alkoxi-metil-csoport, míg R1, R2, R3, R5 és R6 jelentése a korábban megadott.
Az utóbbi vegyületek magasabb homológjai, azaz olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R4 jelentése hidroxilcsoporttal vagy NR5R6 általános képletű csoporttal adott esetben helyettesített (2 vagy 3 szénatomos)-alkoxi-etil-csoport, előállíthatok hasonló módszerekkel a (III) általános képletű 2-klór-etil-, 2-bróm-etilvagy 2-mezil-oxi-etil-analógokból, amelyek viszont előállíthatok a megfelelő 2-hidroxi-etil-prekurzorokból a korábbiakban ismertetett szokásos módszerekkel. Ezek a prekurzorok előállíthatok tehát például R4 helyén brómatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből
- a képletben R1, R2 és R3 jelentése a korábban megadott -, azaz a (IV) általános képletű vegyületekből úgy, hogy lítium-bróm cserét hajtunk végre n-butil-lítiumot használva, majd a köztitermékként képződött, a következőkben még ismertetésre kerülő aril-lítium-származékot etilén-oxiddal reagáltatjuk.
A (III) általános képletű klór-metil-köztitermékek felhasználhatók továbbá olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél R4 jelentése -CH2NR5R6 általános képletű csoport, míg R1, R2, R3, R5 és R6 jelentése a korábban megadott, úgyhogy valamely (III) általános képletű vegyületet egy R5R6NH általános képletű aminnal (vagy ennek védett származékával - lásd korábban) reagáltatunk. Előnyösen a reagáltatást az amin mintegy háromszoros fölöslege jelenlétében alkalmas oldószerben, például 2-butanonban 0 °C és a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre.
A klór-metil-köztitermékek felhasználhatók továbbá a megfelelő metilszármazékok előállítására, azaz olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél R4 jelentése metilcsoport, míg R1, R2 és R3 jelentése a korábban megadott. Ez az előállítási módszer végrehajtható katalitikus hidrogénezéssel szénhordozós palládiumkatalizátoron, alkalmas oldószert, például etil-acetátot használva közel 3,45 bar nyomáson és szobahőmérsékleten. Analóg módon az R4 helyén etil-, npropil- vagy n-butilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállíthatók a megfelelő alkil-kloridokból, amelyek viszont a korábbiakban említett megfelelő alkoholokból állíthatók elő szokásos módon. Felhasználhatunk más alkoholszármazékokat, például a megfelelő bromidokat vagy mezilátokat is.
A Heck-módszer alkalmazásával a (IV) általános képletű brómköztitermékek átalakíthatok olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyeknél R4 jelentése -CH = CHCN, -CH = CHCONR5R6 vagy -CH=CHCO2R7 csoport, míg Rl, R2, R3, R5, R6 és R7 jelentése a korábban megadott - akrilnitril vagy egy megfelelő akrilsavamid vagy akrilsav-észter alkalmazásával. A reagáltatást rendszerint az alkénreagens és a tercier amin, például trietil-amin 50-50%-os fölöslegével közel 0,1 mólekvivalens tercier aril-foszfin, előnyösen tri-o-tolil-foszfín és közel 0,05 mólekvivalens palládium(II)-acetát jelenlétében, egy alkalmas oldószerben, például acetonitrilben, a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre. A képződött akrilsav-észtereket kívánt esetben hidrolizálhatjuk, például vizes nátrium-hidroxid-oldatot és ko-oldószerként metanolt használva, amikor a megfelelő cinnaminsavszármazékokat kapjuk. Továbbá az összes így szintetizált alkeniltermék katalitikus hidrogénezésnek vethető alá, például 5 tömeg%-os fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort használva alkalmas oldószerben 1,0 bar körüli nyomáson és szobahőmérsékleten, amikor olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében R4 jelentése -CH2CH2CN, -CH2CH2CONR5R6 vagy -CH2CH2CO2R7 csoport, míg Rl, R2, R3, R5, R6 és R7 jelentése a korábban megadott. Egy alternatív redukciós módszer értelmében az akrilnitril-származékot (cinnamonitril-analógot) kimerítő hidrogénezésnek vetjük alá Raney-nikkel jelenlétében jégecetben, amikor egy olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R4 jelentése 3-amino-propil-csoport, míg R1, R2 és R3 jelentése a korábban megadott.
HU 220 046 Β
A magasabb homológok, azaz az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R4 jelentése -CONR5R6 vagy -CO2R7 csoporttal szubsztituált 3 vagy 4 szénatomos alkil- vagy ciano-, -CONR5R6 vagy -CO2R7 csoporttal szubsztituált 3 vagy 4 szénatomos alkenilcsoport, vagy pedig 4-amino-butil-csoport, előállíthatok a korábbiakban említett alkenolokból, amelyeket Heck-reakcióban egy (IV) általános képletű brómszármazékból és allil-alkoholból vagy 3-butén-lol-ból kaptunk. Szakember számára jól ismert, hogy a terminális hidroxilcsoportok hagyományos módon átalakíthatok egy alkalmas reakcióképes származékon, például egy megfelelő kloridon, bromidon vagy meziláton át megfelelő funkciós csoportot hordozó származékokká, és így ekvivalens módon alkalmazhatók a korábbiakban említett 2-hidroxi-etil-analógok előállítására, ezáltal alternatívát biztosítva a Heck-féle módszerhez képest. Az R4 helyén -CH2CONR3R6, -CH2CO2R7 vagy -CH2CH2NH2 csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a megfelelő (III) általános képletű klór-metil-származékokból, az utóbbiakat először egy alkálifém-cianiddal, például nátrium-cianiddal vagy kálium-cianiddal reagáltatva, majd a képződött nitrilt szokásos transzformációk valamelyikének alávetve.
A korábbiakban említett Heck-módszer alternatív megoldásaként szolgál az, hogy az előállítani kívánt alkéneket (és az ezekből katalitikus hidrogénezés útján leszármaztatható alkánokat) Wittig-Homer-módszerrel állítjuk elő úgy, hogy egy (I) általános képletnek megfelelő aldehidet - a képletben R4 jelentése formilcsoport, míg R1, R2 és R3 jelentése a korábban megadott - egy alkalmas foszfóniumsóval vagy foszfonáttal reagáltatunk egy megfelelő bázis jelenlétében. Magát az aldehidet előállíthatjuk a korábbiakban ismertetett (IV) általános képletű vegyületből származtatható aril-lítium-származékok formilezése útján, például dimetil-formamidot használva, és az aldehid maga analóg módon alkalmas prekurzor olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 jelentése 2-4 szénatomos alkenil- vagy 2-4 szénatomos alkilcsoport, míg R1, R2 és R3 jelentése a korábban megadott.
Ez az aril-lítium-köztitermék felhasználható olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására is, amelyeknél R4 jelentése -CONR5R6 vagy -CO2R7 általános képletű csoport, míg R1, R2, R3, R5, R6 és R7 jelentése a korábban megadott. így például egy (IV) általános képletű vegyületet lítiumozhatunk vízmentes tetrahidrofuránban -78 °C körüli hőmérsékleten, közel ötszörös fölöslegben n-butil-lítium hexánnal készült oldatát használva, majd az így képződött aril-lítium-származékot szén-dioxiddal kezelve -40 °C-on, végül a reakcióelegyet vizes feldolgozásnak vetve alá 0 °C körüli hőmérsékleten, beleértve a pH 3 értékre történő óvatos savanyítást is. így egy megfelelő benzoesavszármazékot kapunk. Az utóbbi azután reakcióképes származékká alakítható át enyhe reakciókörülmények között, például olyan körülmények között, amelyeket a peptidkötés kialakítására alkalmazunk aminosavak kapcsolása útján, majd ezt a reakcióképes származékot az előállítani kívánt észter- vagy amidszármazékká alakíthatjuk. így például a benzoesavszármazékot egy karbodiimid és 1-hidroxi-benztriazol keverékével reakcióképes származékká alakíthatjuk a reagáltatáshoz szükséges R5R6NH általános képletű amin vagy R7OH általános képletű alkohol jelenlétében, egy alkalmas oldószerben, például diklór-metánban, 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken, amikor a megfelelő amidot vagy észtert kapjuk.
A (IV) általános képletű brómköztitermékek felhasználhatók olyan (I) általános képletű vegyületek szintézisénél is, amelyek képletében R4 jelentése piridilcsoport vagy metilcsoporttal adott esetben szubsztituált imidazolilcsoport, míg R1, R2, R3 jelentése a korábban megadott. Ezek a csoportok bevihetők tehát palládiummal katalizált kapcsolási reakcióban in situ megfelelő piridil-lítium- vagy imidazolil-lítium-származékból generált cinkátszármazékból, mely utóbb említett köztitermékek előállíthatok egy megfelelő heterociklusos vagy halogénnel szubsztituált heterociklusos vegyületből, kívánt esetben n-butil-lítiummal végzett kezelés után. így például egy piridil-lítium- vagy imidazolil-lítium-származékot (közel egy extra mólekvivalens n-butil-lítium jelenlétében, amelynek feladata a pirazolo-pirimidinonszubsztrát reakcióképes hidrogénatomjának kiegyenlítése) közel 2 mólekvivalens vízmentes cink-kloriddal kezelünk vízmentes tetrahidrofúránban -78 °C körüli hőmérsékleten, majd szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten egy (IV) általános képletű vegyülettel végzünk reagáltatást palládiumkatalizátor, előnyösen tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) jelenlétében. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával melegíthetjük, szükséges esetben további legfeljebb 2 mólekvivalens vízmentes cink-klorid adagolása mellett. Ha R4 jelentése imidazolilcsoport, akkor a reagáltatást legfeljebb ötszörös fölöslegben vett megfelelő heterociklusos vegyülettel hajthatjuk végre legfeljebb 10% fölöslegben vett bázis, például vízmentes kálium-karbonát jelenlétében a melléktermékként képződő hidrogén-bromid megkötése céljából. Ugyanakkor közel 10%-os fölöslegben rézbronzot és mintegy 0,25 mólekvivalens jódkatalizátort használunk a reagáltatáshoz egy megfelelő oldószerben, például dimetil-formamidban, a reagáltatást a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet körüli hőmérsékleteken végezve.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R4 jelentése -NHSO2NR5R6 vagy -NHSO2R8 általános képletű csoport, továbbá R1, R2, R3, R5, R6 és R8 jelentése a korábban megadott, előállíthatok a megfelelő primer aminokból, amelyek viszont előállíthatok egy (II) általános képletű vegyület nitrálása útján, például hagyományos módon tömény salétromsav és tömény kénsav elegyét használva, majd az így kapott nitro-arén-származékot redukálva katalitikus hidrogénezéssel hagyományos módon. A reagáltatást általában úgy hajtjuk végre, hogy ekvimoláris mennyiségekben valamely (I) általános képletű amint - a képletben R4 jelentése aminocsoport, míg R1, R2 és R3 jelentése a korábban megadott - és a megfelelő R5R6NSO2halogén általános képletű szulfamoil-halogenidet vagy R8SO2-halogén általános képletű alkil-szulfonil-haloge5
HU 220 046 Β nidet (előnyösen kloridokat) reagáltatunk fölöslegben vett tercier amin, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében (ezeket abból a célból alkalmazzuk, hogy a melléktermékként képződő savat megkössék), alkalmas oldószerben, például diklór-metánban 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken. A piridin hagyományos módon egyidejűleg szolgálhat bázisként és oldószerként, továbbá a reagáltatást adott esetben katalizálhatjuk mintegy 0,1-0,2 mólekvivalens mennyiségben egy 4-(terc-amino)-piridint, például 4-(dimetil-amino)piridint alkalmazva. Ha R5 és R6 egyaránt hidrogénatom, akkor a kívánt termék előállítható úgy is, hogy a primer amint szulfamiddal reagáltatjuk egy alkalmas oldószerben, például 1,4-dioxánban 100 °C körüli hőmérsékleten.
A (II) általános képletű vegyületek előállíthatok az (V) általános képletű vegyületekből - a képletben R1, R2 és R3 jelentése a korábban megadott - a pirimidinongyűrű kialakítására jól ismert ciklizációs módszerekkel, így például a ciklizálást úgy hajthatjuk végre, hogy egy (V) általános képletű vegyületet egy bázissal, például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-karbonáttal kezeljük, adott esetben hidrogén-peroxid jelenlétében, etanol és víz elegyében a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten. Ilyen körülmények között a rokon (VI) általános képletű nitrilszármazékokat - a képletben R1, R2 és R3 jelentése a korábban megadott - is alkalmazhatjuk, mint az (V) általános képletű vegyületek prekurzoqait.
Egy alternatív gyűrűzárási módszer értelmében a (II) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet polifoszforsavval reagáltatunk 140 °C körüli hőmérsékleten.
Az (V) és (VI) általános képletű vegyületek előállíthatok a (VII), illetve (VIII) általános képletű vegyületekből - a képletekben R1 és R2 jelentése a korábban megadott - valamely (IX) általános képletű vegyülettel - a képletben R3 és Y jelentése a korábban megadott végzett reagáltatás útján.
A reagáltatást általában a (IX) általános képletű vegyületek fölöslegének, illetve egy tercier aminnak, például trietil-aminnak a fölöslege (a reakcióban melléktermékként képződő HY általános képletű sav megkötése céljából) jelenlétében, továbbá adott esetben egy katalizátor, példái 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében közömbös oldószerben, például diklór-metánban, 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken hajthatjuk végre.
Az (I) általános képletű vegyületek még közvetlenebb módon előállíthatok a (X) általános képletű vegyületekből - a képletben R3, R4 és Y jelentése a korábban megadott -, ha az ilyen acil-halogenidek könnyen hozzáférhetők, egy (VII) vagy (VIII) általános képletű vegyülettel való reagáltatás, majd az így kapott köztiterméknek a korábbiakban ismertetett módon végrehajtott gyűrűzárása útján. Nyilvánvalóan ez az alternatív szintézismódszer csak abban az esetben alkalmas, ha R4 kompatibilis a mindkét lépésben szükséges reakciókörülményekkel, azaz például akkor, amikor R4 jelentése acetilcsoport, miként ezt a 17. példában bemutatjuk.
A (VII) és (VIII) általános képletű amino-pirazolszármazékok, a (IX) és (X) általános képletű acil-halogenidek, továbbá a (II) általános képletű vegyületekbe különböző R4 szubsztituensek bevitelére alkalmazott köztitermékek - ha kereskedelmi forgalomban nem kaphatók vagy nem kerültek ismertetésre - előállíthatok hagyományos szintézismódszerekkel, más könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból, alkalmas reagenseket használva és megfelelő reakciókörülményeket alkalmazva.
Különböző olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R9 jelentése a korábban megadott, azonban hidrogénatomtól eltérő, előállíthatok közvetlenül a megfelelő 4-(N-szubsztituálatlan)-piperazin-analógokból, azaz olyan prekurzorokból, amelyeknél R9 jelentése hidrogénatom. Ezek a módszerek szintén szokásos szintézismódszerek.
A fentiekben ismertetett összes reakció hagyományos reakció, így a végrehajtásukhoz szükséges összes reagens és reakciókörülmény megismerhető szakkönyvekből, illetve a későbbiekben ismertetésre kerülő kiviteli példákból.
A találmány szerinti vegyületek biológiai aktivitását a következő kísérleti módszerekkel határozhatjuk meg.
Foszfodiészteráz-aktivitás
A cGMP és cAMP PDE vonatkozásában a találmány szerinti vegyületek által mutatott affinitást IC50értékük (az inhibitor azon koncentrációja, amely az enzimaktivitás 50%-os csökkentéséhez szükséges) meghatározása útján értékeljük ki. A PDE enzimeket nyúlvérlemezkékből és patkányveséből izoláljuk, lényegében a Thompson, W. J. és munkatársai által a Biochem., 10, 311 (1971) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel. A kalcium/calmodulin (Ca/CAM) independens cGMP PDE és cGMP-inhibitált cAMP PDE enzimeket nyúlvérlemezkékből kapjuk, míg a patkányvesében megtalálható 4 fő PDE enzim közül a Ca/CAM dependens cGMP PDE enzimet (I frakció) izoláljuk. A kiértékelési módszereket a Thompson, W. J. és Appleman, Μ. M. által a Biochem., 18, 5228 (1979) szakirodalmi helyen ismertetett „Batch”-módszer modifikálásával hajtjuk végre. Az ezekben a kísérletekben kapott eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek hatékony és szelektív inhibitorok mindkétféle cGMP PDE enzim vonatkozásában.
Vérlemezke vonatkozásában kifejtett aggregáciögátló aktivitás
Ezt úgy értékeljük ki, hogy meghatározzuk a kísérleti vegyületnek a vérlemezke-aggregálódás in vitro gátlásában kifejtett aktivitását, mely aggregálódást vérlemezke-aktiváló faktor (PAF) alkalmazásával váltjuk ki. Megállapítjuk továbbá a kísérleti vegyület azon képességét, hogy hogyan potenciálja in vitro a guanilátcikláz-csoporthoz tartozó aktivátorok, például nitroprusside és EDRF vérlemezke aggregálódását gátló aktivitását. Mustard, J. F. és munkatársai által a Methods in Enzymol., 169, 3 (1989) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel mosott vérlemezkéket készítünk, majd az aggregációt a Bőm, G. V. R. által a J. Physiol. (Lond), 162, 67 (1962) szakirodalmi helyen ismertetett standard turbidimetriás módszerrel határozzuk meg.
HU 220 046 Β
Magas vérnyomást csökkentő aktivitás
Ezt azt követően határozzuk meg, hogy a kísérleti vegyületet intravénásán vagy orálisan beadtuk spontán magas vérnyomásban szenvedő patkányoknak. A vérnyomást egy kanülön át méljük, amelyet ébren lévő vagy elaltatott állatok karotid artériájában helyezünk el.
Angina, magas vérnyomás vagy kongesztív szívelégtelenség gyógyító vagy megelőző jellegű kezelése céljából embernek naponta általában a találmány szerinti vegyületekből 4-800 mg-ot adunk be orálisan egy átlagos felnőtt beteg (70 kg) esetében, így egy jellegzetes felnőtt betegnél 2-400 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat vagy kapszulákat alkalmazunk, melyek a hatóanyagon kívül a gyógyszergyártásban szokásosan alkalmazott hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmaznak. A tabletták beadása történhet egyetlen vagy többszörös dózisban, naponta egyszer vagy többször. Intravénás, bukkális vagy szublingvális alkalmazás esetén a jellegzetes dózis naponta 1 -400 mg egyszer beadva. A mindennapi gyakorlatban a kezelőorvos határozza meg az aktuális dózist, amelyet az egyes betegek szükséglete szerint állapít meg, így a dózis változhat többek között az adott beteg korától, testtömegétől és a nála jelentkező hatástól. A fentiekben említett dózisok átlagos esetekre vonatkozó példaszerű dózisok, de szakember számára érthető, hogy egyes individuális esetekben kisebb vagy nagyobb dózisok is alkalmazhatók.
Humán alkalmazásnál a találmány szerinti vegyületek beadhatók önmagukban is, általában azonban a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal kombinációban. Az ilyen gyógyászati készítmények beadhatók például orálisan, bukkálisan vagy szublingválisan segédanyagokat, például keményítőt vagy laktózt tartalmazó tabletták, csak a hatóanyagot vagy segédanyagokat is tartalmazó kapszulák vagy pirulák, továbbá ízesítő- vagy színezőanyagokat tartalmazó elixírek vagy szuszpenziók formájában. A találmány szerinti vegyületek beadhatók továbbá parenterális, például intravénás, intramuszkuláris, szubkután vagy koszorúérbe történő injektálás útján. Parenterális beadás céljából a találmány szerinti vegyületeket a leginkább célszerűen olyan steril vizes oldatok formájában használjuk, amelyek tartalmazhatnak egyéb anyagokat, például sókat vagy monoszacharidokat, így például mannitot vagy glükózt abból a célból, hogy az oldatot a vérrel izotóniássá tegyük.
így a találmány kiterjed olyan gyógyászati készítményekre is, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal kombinációban.
Ezek a találmány szerinti gyógyászati készítmények felhasználhatók többek között a következő kóros állapotok kezelésére: stabil, instabil és változó (Prinzmetal) angina, magas vérnyomás, tüdőbeli túlnyomás, kongesztív szívelégtelenség, érelmeszesedés, lecsökkent véredénynyitottság, például posztperkután transzluminális koszorúéri érplasztika (angolszász rövidítéssel: postPTCA), perifériális vaszkuláris megbetegedés, agyvérzés, bronchitis, krónikus asztma, allergikus asztma, allergikus nátha, glaukóma és a bélmozgás rendellenességével kapcsolatos megbetegedések, így például az irritábilis bélszindróma (angolszász rövidítéssel: IBS) kezelésére.
A találmány egyik aspektusát jelentik az új (II), (III) és (IV) általános képletű köztitermékek is.
A találmányt közelebbről a következő kiviteli és referenciapéldákkal kívánjuk megvilágítani. A példákban a vegyületek tisztaságát rendszerint vékonyréteg-kromatográfiásan (angolszász rövidítéssel: TLC) vizsgáljuk, a Merck amerikai cég által, ,Kieselgel 60 F254” márkanéven szállított lemezeket használva. Az 'H-magmágneses rezonanciaspektrumokat egy Nicolett QE-300 vagy egy Bruker AC-300 jelzésű spektrométerrel rögzítjük. Ezek a spektrumok összhangban vannak a várt szerkezettel.
1. példa
5-[2-Etoxi-5-(piperidino-acetil)-fenil]-l-metil-3-(npropil)-l, 6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
Keverés közben 0,95 g (0,0022 mól), a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 5-[5-(brómacetil)-2-etoxi-fenil]-1 -metil-3-(n-propil)-1,6-dihidro7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on és 0,6 g (0,0044 mól) vízmentes kálium-karbonát 50 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,22 ml (0,0022 mól) piperidint, majd 18 óra elteltével a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml vízben feloldjuk, majd a kapott oldatot 30-30 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot 20-20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal háromszor mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga színű csapadékot 12 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, 0 térfogat% és 2 térfogat% közötti menynyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal gradienseluálást végezve. Az ekkor kapott szürkésfehér csapadékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk 0,27 g (28%) menynyiségben 149-151 °C olvadáspontú szürkésfehér por alakjában.
Elemzési eredmények a C24H31N5O5 képlet alapján: számított: C%=65,88, H%=7,14, N%=16,01;
talált: C%=66,13, H%=6,90, N%=15,95.
2-8. példák
Az 1. példában ismertetett módon megfelelő aminokat mint kiindulási vegyületeket használva állíthatók elő a (IC) általános képletű vegyületek.
HU 220 046 Β
| A példa sorszáma | NR5R6 csoport | Hozam (%) | Olvadáspont (°C) | Elemzési eredmények % (számított zárójelben) | ||
| C | H | N | ||||
| 2. | dietil-amino | 4 | 120-121 | 65,21 (64,92) | 7,31 (7,34) | 16,37 (16,46) |
| 3. | 4-acetil-piperazino | 23 | 183-185 | 62,48 (62,48) | 6,62 (6,71) | 17,32 (17,49) |
| 4. | morfolino | 29 | 159-160 | 63,20 (62,85) | 6,58 (6,65) | 15,87 (15,94) |
| 5. | 2-metil-imidazolil | 21 | 202-204 | 61,84 (62,28) | 6,12 (6,14) | 18,68 (18,95)a |
| 6. | piperazino | 39 | 142-143 | 62,83 (63,00) | 7,09 (6,90) | 18,90 (19,16) |
| 7. | 4-(2-hidroxi-etil)-piperazino | 36 | 135-136 | 62,46 (62,22) | 6,91 (7,10) | 17,36 (17,41) |
| 8. | 4-hidroxi-piperidino | 40 | 151-152 | 63,44 (63,56 | 6,80 6,89 | 15,63 15,44) |
a=0,50 H2O.
9. példa
5-{2-Etoxi-5-[l-hidroxi-2-piperazino-etil]-fenil}-l-me- 25 til-3-(n-propil)-l, 6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
Keverés közben 0,12 g (0,0027 mól) 5-[2-etoxi-5(piperazino-acetil)-fenil]-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on 10 ml etanollal ké- 30 szült szuszpenziójához hozzáadunk 0,01 g (0,0027 mól) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot 50 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldatban szuszpen- 35 dáljuk. A szuszpenziót 20-20 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban olajjá bepároljuk. Az utóbbi dietil-éterrel végzett eldörzsölésekor fehér csapadékot kapunk, amelyet etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítunk, így 0,050 g (42%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 139-140 °C olvadáspontú fehér por alakjában.
Elemzési eredmények a C23H32N6O3 képlet alapján: számított: C%=62,71, H%=7,32, N%= 19,08;
talált: C%=62,55, H%=7,44, N%= 18,79.
10-13. példák
A 9. példában ismertetett módon megfelelő ketonokból (a 3., 4., 5., illetve 1. példák szerinti ketonokból) állíthatók elő a következőkben felsorolt vegyületek (ID) általános képletű vegyületek.
| A példa sorszáma | NR5R6 csoport | Hozam (%) | Olvadáspont (°C) | Elemzési eredmények % (számított zárójelben) | ||
| C | H | N | ||||
| 10. | 4-acetil-piperazino | 37 | 139-141 | 61,92 (62,22) | 7,01 (7,10) | 17,08 (17,42) |
| 11. | morfolino | 69 | 125-127 | 62,23 (62,56) | 7,10 (7,08) | 15,53 (15,86) |
| 12. | 2-metil-imidazolil | 77 | 221-222 | 63,68 (63,29) | 6,39 (6,47) | 19,17 (19,25) |
| 13. | piperidino | 97 | 117-118 | 65,51 (65,58) | 7,57 (7,57) | 15,84 (15,93) |
14. példa
-Metil-5-[5-(morfolino-acetil)-2-(n-propoxi)-fenil]-3(n-propil)-l, 6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 7-on
A cím szerinti vegyület az 1. példában ismertetett módon morfolinból és a 11. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 5-[5-(bróm-acetil)-2-(n-propoxi)-fenil]-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onból 47%-os hozammal 128-129 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában.
Elemzési eredmények a C24H31N5O4 képlet alapján: számított: C%=63,56, H%=6,89, N%= 15,44;
talált: C%=63,62, H%=7,07, N%=15,53.
HU 220 046 Β
15. példa
1- Metil-5-[5-(4-metil-piperazino-acetil)-2-(n-propoxi)fenil]-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
A cím szerinti vegyület az 1. példában ismertetett módon 4-metil-piperazinból és a 11. referencipéldában ismertetett módon előállítható 5-[5-(bróm-acetil)2- (n-propoxi)-fenil]-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onból 27%-os hozammal 124-125 °C olvadáspontú fehér csapadék formájában.
Elemzési eredmények a C25H34N6O3 képlet alapján: számított: C%=64,36, H%=7,34, N%=18,01;
talált: C%=63,96, H%=7,19, N%=17,80.
16. példa
5-[5-(l-Hidroxi-2-morfolino-etil)-2-n-propoxi-fenil]-lmetil-3-(n-propil)-l, 6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
A cím szerinti vegyület a 9. példában ismertetett módon állítható elő l-metil-5-[5-(morfolino-acetil)-2-(n-propoxi)-fenil]-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onból 28%-os hozammal 104-105 °C olvadáspontú fehér csapadékként.
Elemzési eredmények a C24H33N5O4 képlet alapján: számított: C%=63,28, H%=7,30, N% = 15,37;
talált: C%=62,90, H%=7,50, N%= 15,48.
17. példa
5-(5-Acetil-2-etoxi-fenil)-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 7-on
A cím szerinti vegyület a 7. referenciapéldában ismertetett módszerrel állítható elő a 15. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-(5-acetil-2-etoxibenzamido)-l-metil-3-(n-propil)-pirazol-5-karboxamidból 77%-os hozammal 196-198 °C olvadáspontú fehér csapadékként.
Elemzési eredmények a C19H22N4O3 képlet alapján: számított: C%=64,39, H%=6,26, N%=15,81;
talált: C%=64,35, H%=6,16, N%= 15,85.
18. példa
5-[5-Bróm-2-(n-propoxi)-fenil]-l-metil-3-(n-propil)1,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
4,0 g (0,010 mól), a 10. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-[2-(n-propoxi)-fenil)-l-metil-3(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on 40 ml dimetil-formamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben cseppenként hozzáadjuk 2,6 g (0,016 mól) N-bróm-szukcinimid 40 ml dimetilformamiddal készült oldatát, majd 7 óra elteltével az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot telített vizes nátrium-karbonát-oldattal szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót 50-50 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítást végzünk. így 3,39 g (68%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 117-118 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában.
Elemzési eredmények a C18H21BrN4O2 képlet alapján:
számított: C%=53,34, H%=5,22, N%= 13,82;
talált: C%=53,15, H%=5,03, N%= 13,82.
19. példa (E)-3-[1 -Metil- 7-oxo-3-n-(propil)-l, 6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-4-(n-propoxi)-fahéjsav-tercbutil-észter
1,0 g (0,0025 mól) 5-[5-bróm-2-(n-propoxi)-fenil]1 -metil-3-(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on és 0,38 g (0,0038 mól) trietil-amin 2 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,03 g (0,00013 mól) palládium(II)-acetátot, 0,076 g (0,00025 mól) tri-o-tolil-foszfint és 0,48 g (0,0038 mól) terc-butil-akrilátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, ezután pedig lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 30 ml vízben szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót 20-20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott sárgászöld csapadékot 12 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 0 térfogat% és térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal. Végül etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítást végzünk, amikor 0,65 g (58%) menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 167-168 °C olvadáspontú fehér csapadékként.
Elemzési eredmények a C25H32N4O4 képlet alapján: számított: C%=66,35, H%=7,13, N%= 12,38;
talált: C%=66,47, H%=7,00, N%=12,31.
20. példa (E)-3-[l-Metil-7-oxo-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-4-(n-propoxi)-fahéjsav
0,40 g (0,00088 mól) (E)-3-[l-metil-7-oxo-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-4(n-propoxi)-fahéjsav-terc-butil-észter 2,3 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 2,28 ml (0,0046 mól) 2 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk. Ezt követően a metanolt vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot 25 ml vízben feloldjuk. Az így kapott vizes oldatot 15-15 ml etil-acetáttal négyszer extraháljuk, majd a vizes fázist elválasztjuk, pH-értékét sósavval 1-re beállítjuk, és ezt követően metanol és etil-acetát 3:9 térfogatarányú elegyéből 20-20 ml-rel négyszer extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. így 0,27 g (77%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 229-230 °C olvadáspontú fehér csapadékként.
Elemzési eredmények a C21H25N4O4 képlet alapján: számított: C%=63,46, H%=6,34, N%=14,10;
talált: C%=63,64, H%=5,98, N%= 14,14.
21. példa
5-(5-Bróm-2-etoxi-fenil)-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 7-on
HU 220 046 Β
Keverés közben 1,1 g (0,00352 mól), a 7. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 5-(2-etoxi-fenil)- l-metil-3-(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-djpirimidin-7-on 20 ml jégecettel készült oldatához cseppenként hozzáadunk 0,93 g (0,0058 mól) elemi brómot, majd az így kapott reakcióelegyet 100 °C-on 6,5 órán át keveijük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a maradékot feloldjuk diklórmetán és metanol 9:1 térfogatarányú elegyéből 50 miben. Az így kapott oldatot 50 ml telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, 50 ml vízzel és végül 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 15 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanol és diklór-metán 1:99 térfogatarányú elegyét használva. így acetonitrilből végzett átkristályosítás után 0,62 g (45%) mennyiségben a 157-159 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C17H19BrN4O2 képlet alapján: számított: C%=52,18, H%=4,89, N%=14,32;
talált: C%=52,41, H%=5,25, N%=14,01.
22. példa (E)-4-Etoxi-3-[1 -metil- 7-oxo-3-(n-propil)-l, 6-dihidro7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-fahéjsav-terc-butilészter
A cím szerinti vegyület a 19. példában ismertetett módon 5-(5-bróm-2-etoxi-fenil)-1 -metil-3-(n-propil)1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onból állítható elő 31%-os hozammal 179-180 °C olvadáspontú, fehér színű kristályos csapadékként.
Elemzési eredmények a C24H30N4O4 képlet alapján: számított: C%=65,89, H%=6,68, N%=12,81;
talált: C%=65,83, H%=6,90, N%=12,75.
23. példa (E)-4-Etoxi-3-[l-metil- 7-oxo-3-(n-propil)-l ,6-dihidro7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-fahéjsav
A cím szerinti vegyület a 20. példában ismertetett módon (E)-4-etoxi-3-[l-metil-7-oxo-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-fahéjsav-terc-butil-észterből állítható elő 66%-os hozammal 234-236 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában.
Elemzési eredmények a C20H22N4O4 képlet alapján: számított: C%=62,82, H%=5,80, N%=14,65;
talált: C%=63,01, H%=5,59, N%=14,62.
24. példa
3-[4-Etoxi-3-(l-metil-7-oxo-3-(n-propil)-l,6-dihidro7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-fenil]-propionsav
0,426 g (0,0011 mól) (E)-4-etoxi-3-[l-metil-7-oxo3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin5-il]-fahéjsav 28,5 ml metanol, 100 ml etil-acetát és 1,5 ml víz elegyével készült oldatához hozzáadunk 0,05 g 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson hidrogéngázatmoszférában 3 órán át keverjük. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradék etil-acetát és hexán elegyéből végzett kristályosítása után a cím szerinti vegyületet kapjuk
0,23 g (54%) mennyiségben 165-167 °C olvadáspontú bézs színű kristályok alakjában.
Elemzési eredmények a C20H24N4O4 képlet alapján: számított: C%=62,39, H%=6,33, N%= 14,41;
talált: C%=62,24, H%=6,17, N%=14,09.
25. példa (E)-4-Etoxi-3-[l-metil-7-oxo-3-(n-propil)-l,6-dihidro7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-fahéjsav-dimetilamid
A cím szerinti vegyület a 19. példában ismertetett módon állítható elő Ν,Ν-dimetil-akrilamidból és 5-(5bróm-2-etoxi-fenil)-1 -metil-3-(n-propil)-1,6-dihidro7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onból. Etil-acetát és hexán elegyéből végzett kristályosítás után 38%-os hozammal 219-221 °C olvadáspontú színtelen kristályokat kapunk.
Elemzési eredmények a C22H27N5O3 képlet alapján: számított: C%=64,53, H%=6,65, N%=17,10;
talált: C%=64,15, H%=6,46, N%= 16,96.
26. példa
3-{4-Etoxi-3-[l-metil-7-oxo-3-(n-propil)-l,6-dihidro7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-fenil}-propionsavdimetilamid
A cím szerinti vegyület a 24. példában ismertetett módon (E)-4-etoxi-3-[l-metil-7-oxo-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-fahéjsav-dimetilamidból állítható elő. Etil-acetát és hexán elegyéből végzett kristályosítás után 74%-os hozammal 155-157 °C olvadáspontú színtelen kristályokat kapunk.
Elemzési eredmények a C22H29N5O3 képlet alapján: számított: C%=64,21, H%=7,10, N%=17,02;
talált: C%=64,09, H%=7,04, N%= 16,71.
27. példa (E)-4-Etoxi-3-[1 -metil- 7-oxo-3-(n-propil)-l, 6-dihidro7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-fahéjsavnitril
A cím szerinti vegyület a 19. példában ismertetett módon állítható el akrilnitrilből és 5-(5-bróm-2-etoxi-fenil)l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onból. így 33%-os hozammal szürkésfehér kristályokat kapunk.
Elemzési eredmények a C20H21N5O2 képlet alapján: számított: C%=66,10, H%=5,82, N%= 19,27;
talált: C%=65,99, H%=5,52, N%=19,07.
28. példa
5-[5-(3-Amino-propil)-2-etoxi-fenil]-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
0,25 g (0,00064 mól) (E)-4-etoxi-3-[l-metil-7-oxo3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5ilj-fahéjsavnitril 25 ml jégecettel készült oldatát 25 mg Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogéngázatmoszférában szobahőmérsékleten és 3,4 105 Pa nyomáson 3 órán át keverjük, majd szüljük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot megosztjuk 50 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldat és 30 ml diklór-metán között, majd a fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist pe10
HU 220 046 Β dig 30-30 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott barna színű csapadékot hexán és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk, amikor 96 mg (38%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 115-117 °C olvadáspontú őzbama színű kristályok alakjában.
Elemzési eredmények a C20H27N5O2 képlet alapján: számított: C%=65,02, H%=7,37, N%=18,96;
talált: C%=65,29, H%=7,35, N%=18,66.
29. példa
4- Etoxi-3-[l-metil-7-oxo-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7Hpirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-benzoesav
Száraz nitrogéngáz-atmoszférában -78 °C-on keverés közben 0,60 g (0,00074 mól) 5-(5-bróm-2-etoxi-fenil)-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 1,53 ml (0,0038 mól), hexánnal készült 2,5 mólos n-butil-lítiumoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet -78 °C-on tartjuk 0,3 órán át, ezt követően pedig -40 °C-ra felmelegedni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyen gáz alakú szén-dioxidot buborékoltatunk át, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk és vízbe öntjük. A vizes elegy pH-értékét 2 N sósavoldattal 3-ra beállítjuk, majd diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegyéből 50-50 ml-rel négyszer extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott színtelen csapadékot 20 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 2 térfogat% és 5 térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal. Az eluátum bepárlásakor kapott csapadékot feloldjuk diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegyéből 50 ml-ben, majd az így kapott oldatot 50 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 0,144 g (26%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 285-288 °C olvadáspontú fehér porként.
Elemzési eredmények a C2gH20N4O4 képlet alapján: számított: C%=60,66, H%=5,66, N%=15,72;
talált: C%=60,74, H%=5,72, N%=15,61.
30. példa
5- [2-Etoxi-5-(4-metil-piperazino-karbonil)-fenil]-lmetil-3-(n-propil)-l,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
0,095 g (0,00027 mól) 4-etoxi-3-[l-metil-7-oxo-3(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5ilj-benzoesav, 0,265 g (0,00265 mól) 1-metil-piperazin, 0,077 g (0,0004 mól) l-[3-(dimetil-amino)-propil]3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 0,054 g (0,0004 mól) 1-hidroxi-benztriazol 25 ml diklór-metánnal készült oldatát szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük, majd 25 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk, amikor 0,03 g (25%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 196-197 °C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában.
Elemzési eredmények a C23H30N6O3 képlet alapján:
számított: C%=62,99, H%=6,90, N%=19,16;
talált: C%=63,12, H%=6,81, N%=18,96.
31. példa
5-[2-Etoxi-5-(l-imidazolil)-fenil]-l-metil-3-(n-propil)l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
Nitrogéngáz-atmoszférában 0,20 g (0,00051 mól) 5(5-bróm-2-etoxi-fenil)-1 -metil-3-(n-propil)-1,6-dihidro7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, 0,172 g (0,0025 mól) imidazol, 0,077 g (0,00056 mól) vízmentes káliumkarbonát, 0,036 g (0,00057 mól) rézbronz és 0,015 g (0,00012 mól) elemi jód 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 4,5 órán át forraljuk, majd lehűtjük és 50 ml vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegyéből 50-50 ml-rel hatszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott, halványbama színű olajat 20 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, diklór-metán, metanol és trietil-amin 97,8:2:0,2 térfogatarányú elegyével eluálva. A kapott sárga színű csapadékot végül etilacetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. így 0,073 g (38%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 193-194 °C olvadáspontú krémszínű csapadékként. Elemzési eredmények a C20H22N6O2 képlet alapján: számított: C%=63,61, H%=5,97, N%=22,03;
talált: C%=63,48, H%=5,86, N%=22,21.
32. példa
5-[2-Etoxi-5-(l-metil-2-imidazolil)-fenilJ-l-metil-3-(npropil)-l, 6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
-78 °C-on keverés közben 0,628 g (0,0077 mól) 1metil-imidazol 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 9,6 ml (0,0153 mól), hexánnal készült 1,6 mólos n-butil-lítium-oldatot, majd az így kapott elegyet 0,25 órán át keverjük. Ezt követően beadagoljuk 2,08 g (0,0153 mól) vízmentes cink-klorid 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, ezt követően pedig hozzáadunk 1,0 g (0,0026 mól) 5-(5-bróm-2-etoxi-fenil)-l-metil-3-(npropil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ont és 0,036 g (0,031 mmol) tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palIádium(0)-katalizátort. Az ekkor kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk, majd még 2,08 g (0,0153 mól) vízmentes cink-kloridot adunk hozzá. Ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával további 60 órán át forralást végzünk, majd a reakcióelegyet lehűtjük, 2 ml metanolt adunk hozzá és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 23,0 g (0,0618 mól) dinátrium-etilén-diamin-tetraecetsavdihidrát 100 ml vízzel készült oldatával 100 °C-on 0,2 órán át hevítjük, majd a kapott oldat pH-értékét telített vizes nátrium-karbonát-oldattal 8-ra beállítjuk, ezt követően pedig 100-100 ml diklór-metánnal hatszor extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízmentes
HU 220 046 Β nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott sárga csapadékot 13 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 0 térfogat% és 3 térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal. Végül etil-acetátból végzett kristályosítás után 0,542 g (53%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 199-202 °C olvadáspontú, szürkésfehér csapadékként. Elemzési eredmények a C2iH24N6O2 képlet alapján: számított: C%=64,27, H%=6,16, N%=21,42;
talált: C%=64,45, H%=6,27, N%=21,56.
33. példa
5-[2-Etoxi-5-(2-piridil)-fenil]-l-metil-3-(n-propil)-l,6dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 7-on
A cím szerinti vegyület a 32. példában ismertetett módon állítható elő 2-bróm-piridinből és 5-(5-bróm-2etoxi-fenil)-1 -metil-3-(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onból. így 33%-os hozammal 216-218 °C olvadáspontú szürkésfehér csapadékot kapunk.
Elemzési eredmények a C22H23N5O2 képlet alapján: számított: C%=67,85, H%=5,95, N%=17,98;
talált: C%=67,61, H%=5,81, N%=17,63.
34. példa l-Metil-5-[5-(morfolino-metil)-2-(n-propoxi)-fenil]-3-(npropil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
Keverés közben 0 °C-on 0,42 g (0,0048 mól) morfolin 40 ml 2-butanonnal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 0,60 g (0,0016 mól), a 16. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-[5-(klórmetil)-2-(n-propoxi)-fenil]-1 -metil-3-(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on 10 ml 2-butanonnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk, ezután pedig lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml vízben szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót 20-20 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot 30-30 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 12 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 0 térfogat% és 2 térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal. Az így kapott olaj hexánnal végzett eldörzsöléskor megszilárdul. Etil-acetát és hexán elegyéből végzett kristályosítás után 0,36 g (53%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 106-107 °C olvadáspontú színtelen csapadékként. Elemzési eredmények a C23H3iN5O3 képlet alapján: számított: C%=64,92, H%=7,34, N%=16,46;
talált: C%=64,76, H%=7,34, N%= 16,36.
35. példa l-Metil-5-[5-(4-metil-piperazino-metil)-2-(n-pmpoxi)fenil]-3-(n-propil)-l, 6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
A cím szerinti vegyület 5-[5-(klór-metil)-2-(n-propoxi)-fenil]-1 -metil-3-(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onból és 1-metil-piperazinból állítható elő a 34. példában ismertetett módon. így 36%-os hozammal 149-150 °C olvadáspontú színtelen csapadékot kapunk.
Elemzési eredmények a C24H34N6O2 képlet alapján: számított: C%=65,73, H%=7,81, N%= 19,16;
talált: C%=65,68, H%=7,83, N%= 19,10.
36. példa l-Metil-5-[5-metil-2-(n-propoxi)-fenil]-3-(n-propil)1,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 7-on
0,5 g (0,0013 mól) 5-[5-(klór-metil)-2-(n-propoxi)fenil] -1 -metil-3 -(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on 50 ml etil-acetáttal készült oldatához hozzáadunk 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd hidrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten és 3,4 · 105 Pa nyomáson hidrogénezést végzünk egy órán át. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott halványzöld csapadékot 4 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, metanol és diklór-metán elegyével gradienseluálást végezve. Az ekkor kapott fehér színű csapadékot hexán és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk, így 0,12 g (26%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 115-116 °C olvadáspontú színtelen tűkristályok alakjában.
Elemzési eredmények a C19H24N4O2 képlet alapján: számított: C%=67,04, H%=7,11, N%= 16,46;
talált: C%=66,66, H%=7,12, N%= 16,55.
37. példa
5-[5-(Hidroxi-metil)-2-(n-propoxi)-fenil]-l-metil-3-(npropil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
0,5 g (0,0013 mól) 5-[5-(klór-metil)-2-(n-propoxi)fenil]-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on 10 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához hozzáadunk 0,26 g (0,0065 mól) nátrium-hidroxidot és 0,41 g (0,0065 mól) etilénglikolt, majd az így kapott reakcióelegyet 100 °C-on tartjuk 6 órán át. Lehűtése után a reakcióelegyet 50 ml vízbe öntjük, majd a vizes elegyet 30-30 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot szűrjük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott olajat 6 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 0 térfogat% és 3 térfogat% közötti mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal. A szilárd terméket végül hexán és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk. így 2%-os hozammal 174-175 °C olvadáspontú fehér csapadékot kapunk.
Elemzési eredmények a Ct9H24N4O3 képlet alapján: számított: C%=64,03, H%=6,79, N%= 15,72;
talált: C%=63,97, H%=6,66, N%=15,57.
38. példa
5-[5-(Etoxi-metil)-2-(n-propoxi)-fenil]-l-metil-3-(npropil)-l, 6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 7-on ml etanolhoz 1 óra leforgása alatt kis adagokban hozzáadunk 0,15 g (0,0013 mól) fémnátriumot, majd az
HU 220 046 Β így kapott oldathoz 0,5 g (0,0013 mól) 5-[5-(klórmetil)-2-(n-propoxi)-fenil]-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ont adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon át állni hagyjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 50 ml vízben szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót 30-30 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott zöld színű csapadékot 6 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, metanol és diklór-metán elegyével gradienseluálást végezve. Végül a kívánt terméket hexán és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk. így 0,2 g (39%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 89-90 °C olvadáspontú fehér csapadékként. Elemzési eredmények a C21H28N4O3 képlet alapján: számított: C%=65,60, H%=7,34, N%=14,57;
talált: C%=65,87, H%=7,57, N%=14,66.
39. példa
5-[5-(2-Hidroxi-etoxi-metil)-2-(n-propoxi)-fenil]-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
A 38. példában ismertetett módon állítható elő a cím szerinti vegyület 5-[5-(klór-metil)-2-(n-propoxi)-fenil]l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onból és etilénglikolból 45%-os hozammal 101-102 °C olvadáspontú fehér csapadékként.
Elemzési eredmények a C21H2gN4O4 képlet alapján: számított: C%=62,98, H%=7,05, N%=13,99;
talált: C%=63,13, H%=6,88, N%= 13,98.
40. példa l-Metil-5-[5-(2-morfolino-etoxi-metil)-2-(n-propoxi)fenil]-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on (a) 0 °C-on keverés közben 1,8 g (0,0045 mól) 5[5-(2-hidroxi-etoxi-metil)-2-(n-propoxi)-fenil]-l-metil3-(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin7-on 25 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 0,56 g (0,0049 mól) metánszulfonil-kloridot, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk. Ezt követően az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot megosztjuk 30 ml 2 N sósavoldat és 30 ml diklór-metán között. A vizes fázist elválasztjuk, majd 30-30 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott barna színű olajat szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 0 térfogat% és 3 térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal. Az ekkor kapott olajat végül hexánnal eldörzsöljük, majd a kapott csapadékot hexán és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk, így az előállítani kívánt mezilátot kapjuk 0,19 g (9%) mennyiségben 74-76 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában.
Elemzési eredmények a C22H30N4O6 képlet alapján: számított: C%=55,21, H%=6,32, N%=11,71;
talált: C%=55,71, H%=6,25, N% = 11,69.
(b) 0,20 g (0,00042 mól), az előző bekezdés szerinti mezilát, azaz 5-[5-(2-metánszulfonil-oxi-etoxi-metil)2-(n-propoxi)-fenil]-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on 25 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,19 g (0,0021 mól) morfolint, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk. Ezt követően az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot telített vizes nátrium-karbonát-oldatban feloldjuk. A kapott oldatot 20-20 ml etilacetáttal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 4 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 0 térfogat% és 2 térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal. A terméket tartalmazó frakciók vákuumban történő bepárlása után a maradékot hexánból kristályosítjuk. így 0,098 g (48%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 65-66 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában.
Elemzési eredmények a C25H35N5O5 képlet alapján: számított: C%=63,94, H%=7,51, N%=14,91;
talált: C%=64,17, H%=7,69, N%=14,96.
41. példa
5-[2-Etoxi-5-metánszulfonamido-fenil]-l-metil-3-(npropil)-l, 6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on °C-on keverés közben 0,45 g (0,00137 mól) 5-(5amino-2-etoxi-fenil)-1 -metil-3 -(n-propil)-1,6-dihidro7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on 30 ml vízmentes piridinnel készült oldatához hozzáadunk 0,157 g (0,00137 mól) metánszulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük és ezután vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót 30-30 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot 30-30 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd 12 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 98,5:1,5 térfogatarányú elegyét használva. Végül a kívánt terméket etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. így 0,32 g (58%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 205-206 °C olvadáspontú fehér por alakjában.
Elemzési eredmények a Ci8H23N5O4 képlet alapján: számított: C%=53,32, H%=5,72, N%= 17,27;
talált: C%=53,63, H%=5,66, N%=17,24.
42. példa
5-[2-Etoxi-5-(3-morfolino-propánszulfonamido)-fenil]l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
A 41. példában ismertetett módon 5-(5-amino-2etoxi-fenil)-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onból és 3-morfolino-propánszulfonil-kloridból a cím szerinti vegyület állítható elő
HU 220 046 Β
14%-os hozammal 157-159 °C olvadáspontú barna kristályok alakjában.
Elemzési eredmények a C24H34N6O5 képlet alapján: számított: C%=55,58, H%=6,61, N%=16,21;
talált: C%=55,42, H%=6,53, N%= 16,01.
43. példa
5-[2-Etoxi-5-(4-metil-piperazino-szulfonamido)-fenil]l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
A 41. példában ismertetett módon 4-metil-l-piperazinil-szulfonil-kloridból és 5-(5-amino-2-etoxi-fenil)-lmetil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onból a cím szerinti vegyület állítható elő 13%-os hozammal 152-153 °C olvadáspontú, narancsszínű porként.
Elemzési eredmények a C22H31N7O4 képlet alapján: számított: C%=53,97, H%=6,38, N%=20,03;
talált: C%=54,32, H%=6,38, N%= 19,88.
44. példa
5-[5-(4-Benzil-piperazino-szulfonamido-fenil)-2-etoxi]l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
Keverés közben 0,94 g (0,0029 mól) 5-(5-amino-2etoxi-fenil)-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, 0,050 g (0,00041 mól) 4-(dimetil-amino)-piridin és 1,09 g (0,0108 mól) trietil-amin 50 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 0,9 g (0,0029 mól), a 19. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 4-benzil-piperazino-szulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keveijük és ezután vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót 30-30 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot egymás után 20-20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer, majd 20-20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal háromszor mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 0 térfogat% és 4 térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó diklórmetánnal. Végül a terméket etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. így 0,185 g (11%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk szürkésfehér porként. Elemzési eredmények a C28H35N7O4 képlet alapján: számított: C%=58,52, H%=6,31, N%=17,06;
talált: C%=58,30, H%=6,20, N%=16,80.
1. referenciapélda l-Metil-3-(n-propil)-pirazol-5-karbonsav-etil-észter
24,1 g (0,132 mól), a Chem. Pharm. Bull., 32, 1568 (1984) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállítható 3-(n-propil)-pirazol-5-karbonsav-etil-észter és 16,8 g (0,133 mól) dimetil-szulfát keverékét 90 °C-on tartjuk 2,5 órán át, majd diklór-metánban feloldjuk és a kapott oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist ezután elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott csapadékot 300 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metánt használva, így 20,4 g (79%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan színtelen olajként, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rpértéke 0,8 szilikagéllemezen, futtatószerként diklór-metán, metanol és ecetsav 80:20:1 térfogatarányú elegyét használva.
2. referenciapélda l-Metil-3-(n-propil)-pirazol-5-karbonsav ml (0,30 mól) 6 N vizes nátrium-hidroxid-oldatban 20,2 g (0,10 mól) l-metil-3-(n-propil)-pirazol-5karbonsav-etil-észtert szuszpendálunk, majd a kapott szuszpenziót 80 °C-on tartjuk 2 órán át. 50 ml vízzel végzett hígítás, majd 25 ml tömény sósavoldattal végzett megsavanyítás után szűrést végzünk, amikor 12,3 g (71%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 150-154 °C olvadáspontú, halványbama színű kristályok alakjában.
Elemzési eredmények a C8H12N2O2 képlet alapján: számított: C%=57,13, H%=7,19, N%= 16,66;
talált: C%=56,99, H%=7,25, N%=16,90.
3. referenciapélda l-Metil-4-nitro-3-(n-propil)-pirazol-5-karbonsav ml óleum és 11 ml füstölgő salétromsav keverékéhez kis adagokban hozzáadunk 12,1 g (0,072 mól) 1metil-3-(n-propil)-pirazol-5-karbonsavat úgy, hogy a hőmérséklet 60 °C alatt maradjon. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 60 °C-on tartjuk egy éjszakán át, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és jégre öntjük. Az ekkor végzett szűréskor 11,5 g (75%) mennyiségben a cím szerinti vegyület különíthető el 124-127 °C olvadáspontú fehér csapadék alakjában.
Elemzési eredmények a C8H,,N3O4 képlet alapján: számított: C%=45,57, H%=5,20, N%= 19,71;
talált: C%=45,43, H%=5,22, N%= 19,42.
4. referenciapélda l-Metil-4-nitro-3-(n-propil)-pirazol-5-karboxamid 50 ml tionil-kloridhoz hozzáadunk 11,3 g (0,053 mól) l-metil-4-nitro-3-(n-propil)-pirazol-5-karbonsavat, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd a fölös tionil-kloridot vákuumban elpárologtatjuk. Az olajos maradékot 50 ml acetonban feloldjuk, majd az így kapott oldatot óvatosan hozzáadjuk 50 g jég és 50 ml telített vizes ammónium-hidroxid-oldat keverékéhez. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 8,77 g (78%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 141-143 °C olvadáspontú halványsárga csapadék formájában.
Elemzési eredmények a C8H12N4O3 képlet alapján: számított: C%=45,28, H%=5,70, N%=26,40;
talált: C%=45,22, H%=5,71, N%=26,12.
5. referenciapélda
4-Amino-l-metil-3-(n-propil)-pirazol-5-karboxamid
HU 220 046 Β
3,45 g (16,2 mmol) l-metil-4-nitro-3-(n-propil)pirazol-5-karboxamid és 18,4 g (81 mmol) ón(II)-klorid-dihidrát keverékét etanolban szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Ezt követően a kapott oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, pH-értékét 2 N vizes nátriumhidroxid-oldat adagolásával 9-re beállítjuk, ezután pedig 150-150 ml diklór-metánnal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 2,77 g (94%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 98-101 °C olvadáspontú szürkésfehér csapadékként. Elemzési eredmények a C8H14N4O képlet alapján: számított: C%=52,73, H%=7,74, N%=30,75;
talált: C%=52,84, H%=7,81, N%=30,38.
6. referenciapélda
4- (2-Etoxi-benzamido)-l-metil-3-(n-propil)-pirazol-5karboxamid
Keverés közben 0 °C-on 3,0 g (16,4 mmol) 4-amino-l-metil-3-(n-propil)-pirazol-5-karboxamid, 0,02 g (0,164 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridin és 3,34 g (33,0 mmol) trietil-amin 50 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 6,1 g (33,0 mmol) 2-etoxi-benzoil-klorid 50 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk és további 2 órán át keveijük. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot feloldjuk diklór-metán és metanol 19:1 térfogatarányú elegyében 250 ml-ben. Az így kapott oldatot 100 ml 1 N sósavoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket ezután 200 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használva. A terméket tartalmazó frakciók bepárlásakor kapott rózsaszínű csapadékot végül etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. így 2,2 g (40%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 153-155 °C olvadáspontú, halvány rózsaszínű csapadékként.
Elemzési eredmények a C17H22N4O3 képlet alapján: számított: C%=61,80, H%=6,71, N%=16,96;
talált: C%=61,66, H%=6,77, N%=16,95.
7. referenciapélda
5- (2-Etoxi-fenil)-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7Hpirazolo]4,3-d]pirimidin-7-on g (1,35 mól) nátrium-hidroxid és 224 ml 30%-os hidrogén-peroxid-oldat 2000 ml vízzel készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 223 g (0,676 mól) 4-(2-etoxibenzamido)-l-metil-3-(n-propil)-pirazol-5-karboxamidot, ezt követően pedig 700 ml etanolt adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával
2,5 órán át forraljuk, majd lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 380 ml 2 N sósavoldattal kezeljük külső hűtés közben, majd egyszer 700 ml, ezt követően pedig háromszor 200-200 ml diklór-metánnal extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot egymás után 400-400 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldattal háromszor, ezt követően pedig 300 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 1000 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 0 térfogat% és 1 térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó diklórmetánnal. A nyersterméket végül 300 ml dietil-éterrel eldörzsöljük. Ekkor 152,2 g (72%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 143-146 °C olvadáspontú színtelen csapadékként.
Elemzési eredmények a C17H20N4O2 képlet alapján: számított: C%=65,36, H%=6,45, N%= 17,94;
talált: C%=65,56, H%=6,44, N%=18,14.
8. referenciapélda
5-[5-(Bróm-acetil)-2-etoxi-fenil]-l-metil-3-(n-propil)1,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
Keverés közben 0 °C-on 10,0 g (0,032 mól) 5-(2etoxi-fenil)-1 -metil-3-(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on 150 ml diklór-metánnal készült oldatához 1 óra leforgása alatt kis adagokban hozzáadunk 12,8 g (0,096 mól) alumínium-trikloridot és
5,6 ml (0,064 mól) bróm-acetil-bromid 150 ml diklórmetánnal készült oldatát, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk és ezután jég és 400 g víz elegyébe öntjük. A kapott keveréket intenzív keverésnek vetjük alá, majd a szerves fázist elválasztjuk, míg a vizes fázist 100-100 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott szürkésfehér csapadékot dietil-éterrel eldörzsöljük. így 10,87 g (78%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 159-160 °C olvadáspontú fehér csapadékként.
Elemzési eredmények a C19H21N4O3 képlet alapján: számított: C%=52,67, H%=4,88, N%=12,93;
talált: C%=52,54, H%=4,88, N%=12,78.
9. referenciapélda l-Metil-4-[2-(n-propoxi)-benzamido]-3-(n-propil)pirazol-5-karboxamid
A cím szerinti amid a 6. referenciapétdában ismertetett módon 2-(n-propoxi)-benzoil-kloridból állítható elő. így 63%-os hozammal 148-149 °C olvadáspontú rózsaszín csapadékot kapunk.
Elemzési eredmények a C18H24N4O3 képlet alapján: számított: C%=62,77, H%=7,02, N%= 16,27;
talált: C%=62,97, H%=7,00, N%=16,29.
10. referenciapélda l-Metil-5-[2-(n-propoxi)-fenil]-3-(n-propil)-l,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
Keverés közben 1,0 ml 30%-os hidrogén-peroxidoldat, 0,54 g (3,92 mmol) kálium-karbonát, 10 ml víz és 5 ml etanol keverékéhez hozzáadunk 0,34 g (0,99 mmol) l-metil-4-[2-(n-propoxi)-benzamido]-3-(n-propil)-pirazol-5-karboxamidot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 38 órán át forraljuk és ezután vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 ml vízben szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót 2 N sósavoldat15
HU 220 046 Β tál megsavanyítjuk és ezután 20-20 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 6 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 0 térfogat% és 1 térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal. Az így kapott olajat végül dietil-éterrel eldörzsöljük, amikor 0,19 g (59%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 111 -114 °C olvadáspontú fehér csapadékként.
Elemzési eredmények a ClgH22N4O2 képlet alapján: számított: C%=66,23, H%=6,80, N%=17,17;
talált: C%=66,26, H%=6,92, N%=17,15.
11. referenciapélda
5-[5-(Bróm-acetil)-2-(n-propoxi)-fenil]-l-metil-3-(npropil)-l, 6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
Keverés közben 5,0 g (0,0153 mól) l-metil-5-[2-(npropoxi)-fenil]-3-(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on és 2,5 ml (0,0303 mól) 2-brómacetil-klorid 100 ml diklór-metánnal készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 6,0 g (0,045 mól) alumínium-trikloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, 18 órán át keveijük, visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, végül jég és víz keverékéből 100 g-hoz óvatosan hozzáadjuk. Az ekkor kapott vizes elegyet 1 órán át keverjük, majd 50-50 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot 50-50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott szürkésfehér csapadékot dietil-éterrel eldörzsöljük, amikor 4,1 g (60%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként. Egy ebből vett kisebb mintát etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítunk, amikor a 136-137 °C olvadáspontú tiszta terméket kapjuk.
Elemzési eredmények a C20H23BrN4O3 képlet alapján: számított: C%=53,70, H%=5,18, N%= 12,52;
talált: C%=53,82, H%=5,24, N%=12,57.
12. referenciapélda
5-Acetil-2-etoxi-benzoesav-metil-észter g (51,5 millimól) 5-acetil-2-hidroxi-benzoesavmetil-észter és 14,4 g (0,104 mól) vízmentes káliumkarbonát 200 ml 2-butanonnal készült keverékéhez keverés közben hozzáadunk 16,4 g (0,105 mól) jód-etánt, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 napon át forraljuk. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, míg a maradékot 100 ml víz és 100 ml etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist elválasztjuk, majd 100-100 ml etil-acetáttal négyszer extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 130 g szilikagélen kromatografáljuk, gradienseluálást végezve 0 térfogat% és 1 térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 10,15 g (89%) mennyiségben 50-55 °C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában.
Elemzési eredmények a C,2HI4O4 képlet alapján:
számított: C%=64,85, H%=6,35;
talált: C%=64,88, H%=6,38.
13. referenciapélda 5-Acetil-2-etoxi-benzoesav
9,6 g (0,043 mól) 5-acetil-2-etoxi-benzoesav-metil-észter, 44 ml (0,217 mól) 5 mólos vizes nátriumhidroxid-oldat, 80 ml víz és 80 ml 1,4-dioxán keverékét szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 100 ml vízben feloldjuk, majd az így kapott oldat pH-értékét tömény sósavoldattal 1-re beállítjuk. A vizes elegyet ezután 100-100 ml etil-acetáttal négyszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott csapadékot etil-acetátból kristályosítjuk, amikor 5,4 g (60%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 122-125 °C olvadáspontú színtelen csapadékként.
Elemzési eredmények a CnH12O4 képlet alapján: számított: C%=63,45, H%=5,81;
talált: C%=63,20, H%=5,81.
14. referenciapélda 5-Acetil-2-etoxi-benzoil-klorid
3,0 g (0,014 mól) 5-acetil-2-etoxi-benzoesav 15 ml diklór-metán és 0,1 ml dimetil-formamid elegyével készült, kevert oldatához cseppenként hozzáadunk 3,66 g (0,029 mól) oxalil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot 30-30 ml hexánnal háromszor azeotrop desztillálásnak vetjük alá. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet felhasználunk továbbtisztítás nélkül.
15. referenciapélda
4- (5-Acetil-2-etoxi-benzamido)-l-metil-3-(n-propil)-pirazol-5-karboxamid
A cím szerinti vegyület a 6. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő 5-acetil-2-etoxi-benzoilkloridból és 4-amino-l-metil-3-(n-propil)-pirazol-karboxamidból 60%-os hozammal 225-227 °C olvadáspontú fehér csapadékként.
Elemzési eredmények a C19H24N4O4 képlet alapján:
számított: C%=61,28, H%=6,50, N%= 15,04;
talált: C%=61,35, H%=6,25, N%= 15,07.
16. referenciapélda
5- [5-(Klór-metil)-2-(n-propoxi)-fenil]-l-metil-3-(npropil)-l, 6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
Keverés közben 10 ml tömény sósavoldathoz szobahőmérsékleten kis adagokban hozzáadunk 0,80 g (0,00246 mól) l-metil-5-[2-(n-propoxi)-fenil]-l-metil3-(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7ont, majd ezt követően 0,20 g (0,00246 mól) paraformaldehidet adagolunk. Az így kapott oldatot 120 °C-on 22 órán át keveijük, majd lehűtjük, ezután pedig jég és víz keverékéből 50 g-ba öntjük. Az így kapott vizes elegyet 30-30 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk, majd
HU 220 046 Β az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott fehér csapadékot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. így 0,65 g (70%) menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 102-104 °C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában.
Elemzési eredmények a CjgH^ClN,^ képlet alapján: számított: C%=60,88, H%=6,18, N%=14,95;
talált: C%=60,91, H%=6,14, N%=14,94.
17. referenciapélda
5-(2-Etoxi-5-nitro-fenil)-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on
Keverés közben 0 °C-on 2,0 g (0,0064 mól) 5-(2etoxi-5-fenil)-1 -metil-3-(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on 10 ml tömény kénsavval készült oldatához hozzáadunk cseppenként 0,5 ml tömény salétromsavat, majd a képződött narancsszínű oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet cseppenként hozzáadjuk keverés közben jég és víz keverékéből 200 g-hoz, majd a képződött csapadékot kiszűijük. A csapadékot ezután 50 ml diklór-metánban feloldjuk, majd a kapott oldatot egymás után 30-30 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer, majd 30 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga színű csapadékot acetonitrilből kristályosítjuk, amikor 1,40 g (61%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 214-216 °C olvadáspontú, sárga színű tűkristályok alakjában.
Elemzési eredmények a C17H|9N5O4 képlet alapján: számított: C%=57,13, H%=5,36, N%=19,60;
talált: C%=57,36, H%=5,21, N%= 19,49.
18. referenciapélda
5-(5-Amino-2-etoxi-fenil)-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 7-on
0,64 g (0,0018 mól) 5-(2-etoxi-5-nitro-fenil)-l-metil-3-(n-propil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on 50 ml etanollal készült oldatát 0,050 g 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten és 3,4 χ 105 Pa nyomáson 4 órán át keverjük, majd a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. így 0,56 g (95%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 147-148 °C olvadáspontú szürkésfehér csapadékként.
Elemzési eredmények a C17H21N5O2 képlet alapján: számított: C%=62,36, H%=6,47, N%=21,39;
talált: C%=62,63, H%=6,60, N%=21,57.
19. referenciapélda
4-Benzil-piperazino-szulfonil-klorid ml (0,346 mól) szulfuril-klorid 50 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadjuk 20,0 g (0,114 mól)
1-benzil-piperazin 45 ml acetonitrillel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 17 órán át forraljuk és ezután lehűtjük. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot 50-50 ml dietil-éterrel hússzor eldörzsöljük. így 27,8 g (89%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk.
A következő táblázatban a találmány szerinti vegyületek közül néhány in vitro kifejtett biológiai aktivitását mutatjuk be.
Táblázat
In vitro PDE-gátlási adatokat tartalmaz, éspedig a kalcium/kalmodulin (Ca/CAM) independens cGMP PDE és a cGMP-inhibitált cAMP PDE közötti szelektivitást mutatjuk be
| A példa sorszáma | IC50(nM) | Szelektivitási arány | |
| cGMP | cAMP | ||
| 3. | 2,2 | 86 000 | 39 090 |
| 4. | 1,8 | 63 000 | 35 000 |
| 11. | 4,9 | 57 000 | 11 632 |
| 14. | 1,0 | 57 000 | 57 000 |
| 15. | 3,4 | 75 000 | 22 058 |
| 16. | 3,7 | 53 000 | 14 324 |
| 20. | 3,7 | 59 000 | 15 945 |
| 25. | 3,4 | 84 000 | 24 705 |
| 29. | 5,5 | 84 000 | 24 705 |
| 30. | 1,4 | 58 000 | 41428 |
| 31. | 3,4 | 56 000 | 16 470 |
| 32. | 1,4 | 38 000 | 27 142 |
| 39. | 5,3 | 54 000 | 10188 |
Néhány találmány szerinti vegyületet vizsgálatnak vetettünk alá alkalmazásuk biztonságosságának megállapítása céljából. Legfeljebb 1 mg/testtömeg-kg intravénás és legfeljebb 3 mg/kg perorális terápiás dózisok esetében patkányoknál hátrányos akut toxicitás semmiféle jelét nem tudtuk megfigyelni. Egereknél legfeljebb 100 mg/testtömeg-kg intravénás dózisokban nem következett be elhullás.
Claims (10)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű pirazolo-pirimidinon-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására - az (I) általános képletben R1 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport;R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;R4 jelentése hidroxil-, -NR5R6, -CONR5R6 vagy-CO2R7 csoporttal adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; ciano-, -CONR5R6 vagy -CO2R7 csoporttal a 2-helyzetben szubsztituált 2-4 szénatomos alkenilcsoport; -NR5R6 csoporttal adott esetben szubsztituált 2-4 szénatomos alkanoilcsoport; -NR5R6 csoporttal adott esetben szubsztituált l-hidroxi-(2-4 szénatomos)-alkil-csoport; hidroxilvagy -NR5R6 csoporttal adott esetben szubsztituált (2 vagy 3 szénatomos)-alkoxi-(l vagy 2 szénatomos)-alkil-csoport; -CONR5R6 csoport; -CO2R7HU 220 046 Β csoport; halogénatom; -NHSO2NR5R6 csoport;-NHSO2R8 csoport; piridilcsoport; vagy metilcsoporttal adott esetben szubsztituált imidazolilcsoport; és ezekben a csoportokbanR5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, hidroxilcsoporttal adott esetben helyettesített piperidino-, morfolino-, 4-(NR9)-piperazino- vagy metilcsoporttal adott esetben helyettesített imidazol-1-ilcsoportot alkotnak;R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;R8 jelentése -NR5R6 csoporttal adott esetben szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport; ésR9 jelentése hidrogénatom, fenilcsoporttal adott esetben szubsztituált 1 -3 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-(2 vagy 3 szénatomos)-alkil-csoport vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport;azzal a megkötéssel, hogy ha R1 jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R2 jelentése metilcsoport és R3 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor R4 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttól vagy halogénatomtól eltérő azzal jellemezve, hogya) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott - olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél R4 jelentése (A) 2-4 szénatomos alkanoil- vagy l-hidroxi-(2-4 szénatomos)-alkil-csoport, mimellett mindkét csoport -NR5R6 általános képletű csoporttal - a képletben R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott - szubsztituált, egy X-(l-3 szénatomos)-alkilén-COY általános képletű halogén-acil-halogeniddel - a képletben X és Y jelentése halogénatom - reagáltatunk egy Lewis-sav jelenlétében, majd egy így kapott halogén-ketont vagy egy R5R6NH általános képletű aminnal reagáltatunk, és ezt követően adott esetben a kapott amino-ketont redukálásnak vetjük alá, vagy pedig egy R5NHP vagy R6NHP vagy P’2NH általános képletű védett aminnal - ezekben a képletekben P és P’ jelentése amino-védőcsoport - reagáltatunk, majd ezt követően adott esetben egy így kapott amino-ketont redukálásnak vetünk alá a P vagy P’ védőcsoport eltávolítását megelőzően vagy ezt követően;(B) brómatom vagy olyan metilcsoport, amely adott esetben helyettesítve van hidroxilcsoporttal vagy -NR5R6 általános képletű csoporttal - ebben a képletben R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott (i) klór-metilezésnek vetünk alá, majd az így kapott klór-metil- köztiterméket (a) redukáljuk, vagy (b) egy alkálifém-hidroxiddal reagáltatjuk, vagy (c) egy R5R6NH általános képletű aminnal reagáltatjuk; vagy (ii) aromás brómozásnak vetjük alá;(C) olyan 2-4 szénatomos alkenilcsoport, amely a 2helyzetben ciano-, -CONR5R6 vagy -CO2R7 csoporttal szubsztituált, vagy olyan 2-4 szénatomos alkilcsoport, amely a 2-helyzetben -CONR5R6, -CO2R7 vagy -CH2NH2 csoporttal szubsztituált, mimellett R5, R6 és R7 jelentése a tárgyi körben megadott, egy, a fenti (B) (ii) lépésben ismertetett módon előállított brómszármazékot egy megfelelő telítetlen nitrillel, amiddal vagy észténél reagáltatunk, ezt követően adott esetben a képződött észtert hidrolizáljuk, a képződött alkenilcsoportot redukáljuk, és - ha nitril képződött - a nitrilcsoportot egyidejűleg vagy egy következő lépésben a megfelelő primer aminocsoporttá redukáljuk;(D) olyan (2-3 szénatomos)-alkoxi-(l vagy 2 szénatomos)-alkil-csoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal vagy -NR5R6 általános képletű csoporttal szubsztituált, mimellett R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott, a fenti (B) (i) lépés szerinti klór-metil-származékon vagy klór-etil-származékon át vagy (a) 2 vagy 3 szénatomos alkanollal, vagy (b) 2 vagy 3 szénatomos diollal reagáltatunk, ezt követően adott esetben a kapott köztitermék hidroxilcsoportját reakcióképessé tesszük, célszerűen a megfelelő mezilát előállítása útján, majd a kapott mezilátot egy R5R6NH általános képletű aminnal vagy egy R5NHP, R6NHP vagy P’2NH általános képletű aminnal- ezekben a képletekben P és P’ jelentése az igénypontban korábban megadott - reagáltatunk, és a védőcsoportot lehasítjuk;(E) -CONR5R6 vagy -CO2R7 általános képletű csoport, mimellett R5, R6 és R7 jelentése a tárgyi körben megadott, a fenti (B) (ii) lépés szerinti brómszármazékot lítiumbróm kicserélési reakcióba viszünk, majd a kapott arillítium-származékot szén-dioxiddal reagáltatjuk, ezt követően adott esetben az így kapott karbonsavat megfelelő reakcióképes formájába, majd ezt egy amid- vagy észterszármazékká alakítjuk át;(F) -NHSO2NR5R6 vagy -NHSO2R8 általános képletű csoport, míg R5, R6 és R8 jelentése a tárgyi körben megadott aromatikus nitrálásnak vetünk alá, majd a kapott nitrovegyületet egy megfelelő primer aminná redukáljuk, és ezt követően a kapott amint valamely R5R6NSO2halogén általános képletű szulfamoil-halogeniddel vagy R8SO2-halogén általános képletű szulfonil-halogeniddel- a képletekben a halogénatom előnyösen klóratom vagy szulfamiddal - ha R5 és R6 egyaránt hidrogénatomot jelent - reagáltatunk;(G) piridilcsoport vagy adott esetben metilcsoporttal helyettesített imidazolilcsoport, a fenti (B) (ii) lépés szerinti brómszármazékot (i) ha R4 jelentése piridil- vagy adott esetben helyettesített, szénatomon át kapcsolódó imidazolilcsoport, egy megfelelő, piridil- vagy adott esetben helyettesített imidazolil-cink-származékkal reagáltatunk palládiumkatalizátor jelenlétében, vagy (ii) ha R4 jelentése nitrogénatomon át kapcsolódó adott esetben helyettesített imidazolilcsoport, akkor imidazollal reagáltatunk rézbronz, elemi jód és egy bázis jelenlétében; vagyb) valamely (X) általános képletű vegyületet - a képletben Y jelentése klór- vagy brómatom, míg R3 ésHU 220 046 ΒR4 jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (VII) vagy (VIII) általános képletű amino-pirazol-származékkal - a képletekben R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, majd a képződött amidok valamelyikét ciklizálásnak vetjük alá bázissal végzett kezelés útján, adott esetben hidrogén-peroxid jelenlétében, és kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű terméket gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy az (A) esetében X és Y jelentése klór- vagy brómatom, P jelentése benzilcsoport és katalitikus hidrogénezés útján kerül eltávolításra, és P’ jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport és hidrogén-klorid alkalmazásával kerül eltávolításra;(B) esetében (i) a klór-metilezést paraformaldehidet és tömény sósavoldatot használva hajtjuk végre, és (a) a redukálást palládiumkatalizált hidrogénezéssel hajtjuk végre, (b) alkálifém-hidroxidként nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot használunk, (c) az R5R6NH általános képletű aminnal végzett reagáltatást az amin fölöslegének jelenlétében hajtjuk végre, (ii) az aromatikus brómozást N-bróm-szukcinimidet használva hajtjuk végre;(C) esetében a megfelelő telítetlen nitrillel, amiddal vagy észterrel való reagáltatást a Heck-reakció körülményei között tri-o-tolil-foszfínt, palládium(II)-acetátot és trietil-amint használva hajtjuk végre, az észter adott esetben végrehajtott hidrolíziséhez vizes nátrium-hidroxid-oldatot használunk metanolban, az alkenilcsoport adott esetben végzett redukálását palládiumkatalizált hidrogénezéssel hajtjuk végre, és a nitrilcsoport adott esetben végzett további vagy egyidejű redukálását Raney-nikkellel jégecetben hajtjuk végre, (D) esetben (a) a 2 vagy 3 szénatomos alkanollal végzett reagáltatást egy ekvivalens fémnátrium jelenlétében hajtjuk végre, vagy (b) a 2 vagy 3 szénatomos diollal végzett reagáltatást egy ekvivalens fémnátrium jelenlétében hajtjuk végre, a hidroxilcsoportot meziláttá mezil-kloridot használva piridinben mint oldószerben hajtjuk végre, és az R5R6NH általános képletű aminnal végzett reagáltatást az amin fölöslegének jelenlétében hajtjuk végre, (E) esetében a lítium-bróm cserét n-butil-lítiumot használva hajtjuk végre, a karbonsavat egy karbodiimid és 1-hidroxi-benztriazol elegyének felhasználásával alakítjuk át reakcióképes származékká;(F) esetében a nitrálást tömény salétromsav és tömény kénsav elegyével hajtjuk végre, a nitrovegyületet katalitikus hidrogénezés útján redukáljuk, egy szulfamoil-kloriddal vagy szulfonil-kloriddal való reagáltatást fölös mennyiségű piridin vagy trietil-amin és adott esetben 4(dimetil-amino)-piridin jelenlétében hajtjuk végre, és a szulfamiddal való reagáltatást 100 °C körül végezzük, (G) esetében (i) palládiumkatalizátorként tetrakisz(trifenil-foszfm)palládium(0)-katalizátort használunk, és a piridil- vagy adott esetben szubsztituált imidazolil-cink-származékot egy megfelelő, piridil- vagy adott esetben szubsztituált imidazolil-lítium-származékból és vízmentes cink-kloridból állítjuk elő, és (ii) az imidazolt fölöslegben használjuk, és bázisként vízmentes kálium-karbonátot használunk.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében R1 jelentése metil- vagy etilcsoport, R2 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése hidroxilcsoporttal vagy -NR5R6, -CONR5R6 vagy -CO2R7 csoporttal adott esetben helyettesített, 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport; -NR5R6 csoporttal adott esetben helyettesített acetilcsoport; -NR5R6 csoporttal helyettesített 1-hidroxi-etil-csoport; hidroxilcsoporttal vagy -NR5R6 csoporttal adott esetben helyettesített etoxi-metil-csoport; -CH=CHCN csoport; -CH=CHCONR5R6 csoport; -CH=CHCO2R7 csoport; karboxilcsoport; -CONR5R6 csoport; brómatom; -NHSO2NR5R6 csoport; -NHSO2R8; piridilcsoport; vagy metilcsoporttal adott esetben helyettesített imidazolilcsoport; R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metil- vagy etilcsoportot jelent vagy együtt hidroxilcsoporttal adott esetben helyettesített piperidino-, morfolino-, 4-(NR9)-piperazino- vagy metilcsoporttal adott esetben helyettesített imidazol-1-ilcsoportot alkotnak azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, R7 jelentése hidrogénatom vagy terc-butil-csoport, R8 jelentése metilcsoport vagy -CH2CH2CH2NR5R6 csoport, és R9 jelentése hidrogénatom vagy metil-, benzil-, 2-hidroxi-etil- vagy acetilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R1 jelentése metil- vagy etilcsoport, R2 jelentése metilcsoport és R3 jelentése 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoport, akkor R4 jelentése metil- vagy etilcsoporttól vagy brómatomtól eltérő, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében R1 jelentése metilcsoport, R2 jelentése n-propilcsoport, R3 jelentése etilvagy n-propilcsoport, R4 jelentése -CH2NR5R6, -CH2OCH2CH2NR5R6, -CH2OCH2CH3,-CH2OCH2CH2OH, -COCH2NR5R6,-CH(OH)CH2NR5R6, -CH=CHCON(CH3)2, -CH=CHCO2R7, karboxilcsoport, -CONR5R6, brómatom, -NHSO2NR5R6, -NHSO2(CH2)2CH2NR5R6, 2piridil-, 1-imidazolil- vagy l-metil-2-imidazolil-csoport, R5 és R6 piperidino-, 4-hidroxi-piperidino-, morfolino-, 4-(NR9)-l-piperazinil- vagy 2-metil-l-imidazolil-csoportot alkotnak azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, R7 jelentése hidrogénatom vagy terc-butil-csoport, és R9 jelentése hidrogénatom vagy metil-, benzil-, 2-hidroxi-etil- vagy acetilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső következő vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására:HU 220 046 Β5-[2-etoxi-5-(l-metil-2-imidazolil)-fenil]-l-metil3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin7-on;5-[2-etoxi-5-(4-metil-piperazino-karbonil)-fenil]-lmetil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on;5-[5-(4-acetil-piperazino-acetil)-2-etoxi-fenil]-lmetil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on;5-[2-etoxi-5-(morfolino-acetil)-fenil]-l-metil-3-(npropil)-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7on; és5-[5-(morfolino-acetil)-2-(n-propoxi)-fenil]-l-metil-3-(n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
- 6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű pirazolo-pirimidinon-származékot vagy gyógyászatilag lefogadható sóját - a képletben R>, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal összekeveijük, és a keveréket ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
- 7. Az (I) általános képletű pirazolo-pirimidinon-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletbenR1 jelentése 1 -3 szénatomos alkilcsoport;R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;R4 jelentése hidroxil-, -NR5R6, -CONR5R6 vagy-CO2R7 csoporttal adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; ciano-, -CONR5R6 vagy -CO2R7 csoporttal a 2-helyzetben szubsztituált 2-4 szénatomos alkenilcsoport; -NR5R6 csoporttal adott esetben szubsztituált 2-4 szénatomos alkanoilcsoport; -NR5R6 csoporttal adott esetben szubsztituált l-hidroxi-(2-4 szénatomos)-alkil-csoport; hidroxilvagy -NR5R6 csoporttal adott esetben szubsztituált (2 vagy 3 szénatomos)-alkoxi-(l vagy 2 szénatomos)-alkil-csoport; -CONR5R6 csoport; -CO2R7 csoport; halogénatom; -NHSO2NR5R6 csoport; -NHSO2R8 csoport; piridilcsoport; vagy metilcsoporttal adott esetben szubsztituált imidazolilcsoport; és ezekben a csoportokbanR5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy1 -4 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, hidroxilcsoporttal adott esetben helyettesített piperidino-, morfolino-, 4-(NR9)-piperazino- vagy metilcsoporttal adott esetben helyettesített imidazol-l-ilcsoportot alkotnak;R7 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport;R8 jelentése -NR5R6 csoporttal adott esetben szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport; ésR9 jelentése hidrogénatom, fenilcsoporttal adott esetben szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-(2 vagy 3 szénatomos)-alkil-csoport vagy 1 -4 szénatomos alkanoilcsoport;azzal a megkötéssel, hogy ha R1 jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R2 jelentése metilcsoport és R3 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor R4 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttól vagy halogénatomtól eltérő.
- 8. A 7. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R1 jelentése metil- vagy etilcsoport, R2 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése hidroxilcsoporttal vagy -NR5R6, -CONR5R6 vagy -CO2R7 csoporttal adott esetben helyettesített, 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport; -NR5R6 csoporttal adott esetben helyettesített acetilcsoport; -NR5R6 csoporttal helyettesített 1-hidroxietil-csoport; hidroxilcsoporttal vagy -NR5R6 csoporttal adott esetben helyettesített etoxi-metil-csoport; -CH=CHCN csoport; -CH=CHCONR3R6 csoport; -CH=CHCO2R7 csoport; karboxilcsoport; -CONR5R6 csoport; brómatom; -NHSO2NR5R5 csoport; -NHSO2R8; piridilcsoport; vagy metilcsoporttal adott esetben helyettesített imidazolilcsoport; R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metil- vagy etilcsoportot jelent vagy együtt hidroxilcsoporttal adott esetben helyettesített piperidino-, morfolino-, 4-(NR9)piperazino- vagy metilcsoporttal adott esetben helyettesített imidazol-l-il-csoportot alkotnak azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, R7 jelentése hidrogénatom vagy terc-butil-csoport, R8 jelentése metilcsoport vagy -CH2CH2CH2NR5R6 csoport, és R9 jelentése hidrogénatom vagy metil-, benzil-, 2-hidroxi-etilvagy acetilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R1 jelentése metil- vagy etilcsoport, R2 jelentése metilcsoport és R3 jelentése 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoport, akkor R4 jelentése metil- vagy etilcsoporttól vagy brómatomtól eltérő.
- 9. A 8. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R1 jelentése metilcsoport, R2 jelentése n-propilcsoport, R3 jelentése etil vagy n-propilcsoport, R4 jelentése -CH2NR5R6, CH2OCH2CH2NR5R6, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2CH2OH, -COCH2NR5R6, -CH(OH)CH2NR5R6, -CH=CHCON(CH3)2, -CH=CHCO2R7, karboxilcsoport, -CONR5R6, brómatom, -NHSO2NR5R6, -NHSO2(CH2)2CH2NR5R6, 2piridil-, 1-imidazolil- vagy l-metil-2-imidazolil-csoport, R5 és R6 piperidino-, 4-hidroxi-piperidino-, morfolino-,4-(NR9)-piperazino- vagy 2-metil-l-imidazolil-csoportot alkotnak azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, R7 jelentése hidrogénatom vagy terc-butil-csoport, és R9 jelentése hidrogénatom vagy metil-, benzil-,2- hidroxi-etil- vagy acetilcsoport.
- 10. A 9. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közé tartozó következő vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik:5-[2-etoxi-5-(l-metil-2-imidazolil)-fenil]-l-metil3- (n-propil)-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin7-on;
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919114760A GB9114760D0 (en) | 1991-07-09 | 1991-07-09 | Therapeutic agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9202267D0 HU9202267D0 (en) | 1992-10-28 |
| HU220046B true HU220046B (hu) | 2001-10-28 |
Family
ID=10698038
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9202267A HU220046B (hu) | 1991-07-09 | 1992-07-08 | Pirazolo-pirimidinon-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra |
| HU95P/P00119P HU210870A9 (en) | 1991-07-09 | 1995-05-03 | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00119P HU210870A9 (en) | 1991-07-09 | 1995-05-03 | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5272147A (hu) |
| EP (1) | EP0526004B1 (hu) |
| JP (1) | JP2554824B2 (hu) |
| KR (1) | KR950011739B1 (hu) |
| CN (1) | CN1034503C (hu) |
| AT (1) | ATE159019T1 (hu) |
| AU (1) | AU636816B2 (hu) |
| BR (2) | BR9202525A (hu) |
| CA (1) | CA2073226C (hu) |
| CZ (1) | CZ281316B6 (hu) |
| DE (1) | DE69222595T2 (hu) |
| DK (1) | DK0526004T3 (hu) |
| EG (1) | EG19978A (hu) |
| ES (1) | ES2107506T3 (hu) |
| FI (1) | FI103509B1 (hu) |
| GB (1) | GB9114760D0 (hu) |
| GR (1) | GR3025424T3 (hu) |
| HU (2) | HU220046B (hu) |
| IE (1) | IE922222A1 (hu) |
| IL (1) | IL102368A (hu) |
| MX (1) | MX9204021A (hu) |
| NO (1) | NO180750C (hu) |
| NZ (1) | NZ243472A (hu) |
| PL (2) | PL170893B1 (hu) |
| RU (1) | RU2114113C1 (hu) |
| TW (1) | TW358096B (hu) |
| ZA (1) | ZA925084B (hu) |
Families Citing this family (151)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5250534A (en) * | 1990-06-20 | 1993-10-05 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents |
| GB9126260D0 (en) * | 1991-12-11 | 1992-02-12 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5294612A (en) * | 1992-03-30 | 1994-03-15 | Sterling Winthrop Inc. | 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof |
| GB9218322D0 (en) * | 1992-08-28 | 1992-10-14 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9311920D0 (en) * | 1993-06-09 | 1993-07-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9315017D0 (en) * | 1993-07-20 | 1993-09-01 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
| US6143746A (en) * | 1994-01-21 | 2000-11-07 | Icos Corporation | Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use |
| GB9514465D0 (en) * | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
| US5696159A (en) * | 1994-08-03 | 1997-12-09 | Cell Pathways, Inc. | Lactone compounds for treating patients with precancerous lesions |
| US5776962A (en) * | 1994-08-03 | 1998-07-07 | Cell Pathways, Inc. | Lactone compounds for treating patient with precancerous lesions |
| GB9423911D0 (en) | 1994-11-26 | 1995-01-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9423910D0 (en) | 1994-11-26 | 1995-01-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5656629A (en) * | 1995-03-10 | 1997-08-12 | Sanofi Winthrop, Inc. | 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof |
| US5874440A (en) * | 1995-06-07 | 1999-02-23 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyrimidinone derivatives |
| US6046206A (en) * | 1995-06-07 | 2000-04-04 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives |
| US6262059B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-07-17 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with quinazoline derivatives |
| US6232312B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-05-15 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating patient having precancerous lesions with a combination of pyrimidopyrimidine derivatives and esters and amides of substituted indenyl acetic acides |
| US6046216A (en) * | 1995-06-07 | 2000-04-04 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyridinone derivatives |
| US6200980B1 (en) * | 1995-06-07 | 2001-03-13 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl purinone derivatives |
| US6060477A (en) * | 1995-06-07 | 2000-05-09 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl cycloamino pyrimidinone derivatives |
| GB9514473D0 (en) * | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
| GB9514464D0 (en) | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Medicaments |
| SK154498A3 (en) | 1996-05-10 | 2000-01-18 | Icos Corp | Carboline derivatives, process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing same and use of mentioned derivatives as drugs |
| ATE236156T1 (de) * | 1996-05-31 | 2003-04-15 | Mochida Pharm Co Ltd | Pyridocarbazol derivate die einen cgmp-pde inhibilierenden effekt haben |
| GB9612514D0 (en) * | 1996-06-14 | 1996-08-14 | Pfizer Ltd | Novel process |
| HRP970348A2 (en) * | 1996-07-17 | 1998-04-30 | Bayer Ag | New nitropyrazole esters, process for their preparation and their use for the preparation of nytropyrazolamides |
| AU722480B2 (en) * | 1996-11-01 | 2000-08-03 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses |
| US5958926A (en) | 1996-11-01 | 1999-09-28 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses |
| US5874437A (en) * | 1996-11-01 | 1999-02-23 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses |
| USRE37234E1 (en) * | 1996-11-01 | 2001-06-19 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiestrase inhibitor compounds, compositions and their uses |
| US6331543B1 (en) | 1996-11-01 | 2001-12-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use |
| DE19701277A1 (de) * | 1997-01-16 | 1998-07-23 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-pyrazol-5-carbonsäureestern |
| KR100390612B1 (ko) * | 1997-04-25 | 2003-07-07 | 화이자 인코포레이티드 | 타입 5 시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트포스포디에스테라제를 억제하는 성기능 장애 치료용피라졸로피리미디논 제조용 중간체의 제조 방법 |
| US5858694A (en) * | 1997-05-30 | 1999-01-12 | Cell Pathways, Inc. | Method for identifying compounds for inhibition of cancerous lesions |
| CA2238283C (en) | 1997-05-30 | 2002-08-20 | Cell Pathways, Inc. | Method for identifying compounds for inhibition of neoplastic lesions, pharmaceutical compositions from such compounds and uses of such compounds and compositions for treating neoplastic lesions |
| GB9722520D0 (en) | 1997-10-24 | 1997-12-24 | Pfizer Ltd | Compounds |
| US6403597B1 (en) | 1997-10-28 | 2002-06-11 | Vivus, Inc. | Administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of premature ejaculation |
| US6127363A (en) * | 1997-10-28 | 2000-10-03 | Vivus, Inc. | Local administration of Type IV phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction |
| US6548490B1 (en) | 1997-10-28 | 2003-04-15 | Vivus, Inc. | Transmucosal administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction |
| US5919474A (en) * | 1997-10-28 | 1999-07-06 | Vivus, Inc. | Transurethral administration of vasoactive agents to treat peripheral vascular disease, related vascular diseases, and vascular impotence associated therewith |
| JP2003525845A (ja) * | 1997-10-28 | 2003-09-02 | ヴィヴァス・インコーポレイテッド | 勃起機能不全の処置のためのホスホジエステラーゼインヒビターの局所投与 |
| US6037346A (en) * | 1997-10-28 | 2000-03-14 | Vivus, Inc. | Local administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction |
| US6156753A (en) * | 1997-10-28 | 2000-12-05 | Vivus, Inc. | Local administration of type III phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction |
| US6472425B1 (en) | 1997-10-31 | 2002-10-29 | Nitromed, Inc. | Methods for treating female sexual dysfunctions |
| DE19750085A1 (de) * | 1997-11-12 | 1999-05-20 | Bayer Ag | 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinone |
| IL135462A0 (en) | 1997-11-12 | 2001-05-20 | Bayer Ag | 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors |
| US5852035A (en) * | 1997-12-12 | 1998-12-22 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to substituted N- arylmethyl and heterocyclmethyl-1H-pyrazolo (3,4-B) quinolin-4-amines |
| US20030040514A1 (en) * | 1999-11-12 | 2003-02-27 | Wyllie Michael G. | Combination effective for the treatment of impotence |
| US6046199A (en) * | 1998-01-14 | 2000-04-04 | Cell Pathways, Inc. | Method of inhibiting neoplastic cells with tetracyclic pyrido[3,4-B]indole derivatives |
| US6410584B1 (en) | 1998-01-14 | 2002-06-25 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives |
| US5942520A (en) * | 1998-01-27 | 1999-08-24 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells by exposure to substituted N-cycloalkylmethyl-1-H-pyrazolo (3,4-B) quinolone-4 amines |
| TW542719B (en) * | 1998-02-23 | 2003-07-21 | Pfizer Res & Dev | Method of treating impotence due to spinal cord injury |
| US5990117A (en) * | 1998-04-15 | 1999-11-23 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to quinazoline derivatives |
| SK15532000A3 (sk) | 1998-04-20 | 2001-12-03 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidínové inhibítory cgmp pde5 na použitie na liečbu sexuálnych dysfunkcií, spôsob ich prípravy, medziprodukty a farmaceutický prostriedok s ich obsahom |
| US6087368A (en) * | 1998-06-08 | 2000-07-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase |
| DE19827679A1 (de) * | 1998-06-22 | 1999-12-23 | Dresden Arzneimittel | Adenosinrezeptoraffine, antikonvulsiv und antiallergisch/antiasthmatisch wirkende Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE19829616A1 (de) | 1998-07-02 | 2000-01-05 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-pyrazol-5-carbonsäureestern |
| US6180629B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-01-30 | Cell Pathways, Inc. | [4,5]-Fused-1,3-disubstituted-1,2-diazine-6-one derivatives with nitrogen containing substitutents in position one for the treatment of neoplasia |
| DE19837067A1 (de) | 1998-08-17 | 2000-02-24 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-pyrazol-5-carbonsäureestern |
| US6268372B1 (en) | 1998-09-11 | 2001-07-31 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,9-disubstituted purin-6-ones |
| US6124303A (en) * | 1998-09-11 | 2000-09-26 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 9-substituted 2-(2-N-aloxyphenyl) purin-6-ones |
| US6326379B1 (en) | 1998-09-16 | 2001-12-04 | Bristol-Myers Squibb Co. | Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase |
| US6200771B1 (en) | 1998-10-15 | 2001-03-13 | Cell Pathways, Inc. | Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia |
| US6130053A (en) * | 1999-08-03 | 2000-10-10 | Cell Pathways, Inc. | Method for selecting compounds for inhibition of neoplastic lesions |
| IL132406A0 (en) * | 1998-10-21 | 2001-03-19 | Pfizer Prod Inc | Treatment of bph with cgmp elevators |
| UA67802C2 (uk) | 1998-10-23 | 2004-07-15 | Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. | Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції |
| GB9823103D0 (en) | 1998-10-23 | 1998-12-16 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
| GB9823102D0 (en) | 1998-10-23 | 1998-12-16 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
| GB9823101D0 (en) | 1998-10-23 | 1998-12-16 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
| RU2220145C2 (ru) * | 1998-11-11 | 2003-12-27 | Донг А Фарм. Ко., Лтд. | Производные пиразолопиримидинона для лечения импотенции и способ их получения |
| KR100353014B1 (ko) * | 1998-11-11 | 2002-09-18 | 동아제약 주식회사 | 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물 |
| US6133271A (en) * | 1998-11-19 | 2000-10-17 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives |
| US6187779B1 (en) | 1998-11-20 | 2001-02-13 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives |
| US6369092B1 (en) | 1998-11-23 | 2002-04-09 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives |
| US6077842A (en) * | 1998-11-24 | 2000-06-20 | Cell Pathways, Inc. | Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives |
| US6486155B1 (en) | 1998-11-24 | 2002-11-26 | Cell Pathways Inc | Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives |
| US6034099A (en) * | 1998-11-24 | 2000-03-07 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones |
| US6225315B1 (en) | 1998-11-30 | 2001-05-01 | Pfizer Inc | Method of treating nitrate-induced tolerance |
| JP2002533465A (ja) * | 1998-12-23 | 2002-10-08 | デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー | Ｘａ因子阻害剤としての窒素を含む複素二環類 |
| US6025394A (en) | 1999-01-29 | 2000-02-15 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating patients with acne by administering substituted sulfonyl indenyl acetic acids, amides and alcohols |
| US6020379A (en) * | 1999-02-19 | 2000-02-01 | Cell Pathways, Inc. | Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia |
| US6428769B1 (en) * | 1999-05-04 | 2002-08-06 | Aradigm Corporation | Acute testosterone administration |
| US7258850B2 (en) * | 1999-05-04 | 2007-08-21 | Aradigm Corporation | Methods and compositions for treating erectile dysfunction |
| US7235625B2 (en) | 1999-06-29 | 2007-06-26 | Palatin Technologies, Inc. | Multiple agent therapy for sexual dysfunction |
| CN1077108C (zh) * | 1999-07-13 | 2002-01-02 | 成都地奥制药集团有限公司 | 用于制备药物昔多芬的前体化合物 |
| IL137429A0 (en) * | 1999-07-28 | 2001-07-24 | Pfizer Prod Inc | Methods and compsitions for treating diseases and conditions of the eye |
| DE19942474A1 (de) * | 1999-09-06 | 2001-03-15 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine |
| NZ517324A (en) * | 1999-10-11 | 2003-09-26 | Pfizer | 5-(2-substituted-5-heterocyclylsulphonylpyrid-3-YL)- dihydropyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones as phosphodiesterase inhibitors |
| TWI265925B (en) * | 1999-10-11 | 2006-11-11 | Pfizer | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them |
| US6555547B1 (en) | 2000-02-28 | 2003-04-29 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a vinca alkaloid derivative |
| DE10010067A1 (de) | 2000-03-02 | 2001-09-06 | Bayer Ag | Neue Imidazotriazinone und ihre Verwendung |
| US6569638B1 (en) | 2000-03-03 | 2003-05-27 | Cell Pathways, Inc | Method for screening compounds for the treatment of neoplasia |
| US6271228B1 (en) * | 2000-04-28 | 2001-08-07 | Pfizer Inc. | Blood pressure stabilization during hemodialysis |
| EP1176147A1 (en) * | 2000-07-28 | 2002-01-30 | Pfizer Limited | Process for the preparation of pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof |
| PE20020394A1 (es) | 2000-08-18 | 2002-06-21 | Agouron Pharma | Compuestos de pirazol y composiciones farmaceuticas que los contienen, que modulan y/o inhiben la actividad de erab/hadh2 |
| US6821978B2 (en) | 2000-09-19 | 2004-11-23 | Schering Corporation | Xanthine phosphodiesterase V inhibitors |
| US6548508B2 (en) | 2000-10-20 | 2003-04-15 | Pfizer, Inc. | Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals |
| MXPA03006310A (es) * | 2001-03-16 | 2003-09-16 | Pfizer | Compuestos farmaceuticamente activos. |
| US6784185B2 (en) | 2001-03-16 | 2004-08-31 | Pfizer Inc. | Pharmaceutically active compounds |
| GB0107751D0 (en) * | 2001-03-28 | 2001-05-16 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
| US6794387B2 (en) | 2001-03-28 | 2004-09-21 | Pfizer Inc. | Pharmaceutically active compounds |
| BR0209541A (pt) * | 2001-05-09 | 2004-04-20 | Bayer Healthcare Ag | Uso das imidazotriazinonas 2-fenil-substituìdas |
| DE10135815A1 (de) * | 2001-07-23 | 2003-02-06 | Bayer Ag | Verwendung von 2-Alkoxyphenyl-substituierten Imidazotriazinonen |
| HUP0202719A3 (en) * | 2001-08-21 | 2006-01-30 | Pfizer Prod Inc | Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual dysfunctions |
| US6479493B1 (en) | 2001-08-23 | 2002-11-12 | Cell Pathways, Inc. | Methods for treatment of type I diabetes |
| EP1312363A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-05-21 | Pfizer Products Inc. | Methods of treatment and kits comprising a growth hormone secretagogue |
| EP1442042A1 (en) | 2001-11-09 | 2004-08-04 | Schering Corporation | Polycyclic guanine derivative phosphodiesterase v inhibitors |
| ES2294189T3 (es) | 2001-12-13 | 2008-04-01 | Asubio Pharma Co., Ltd. | Derivados de pirazolopirimidinona que tienen accion inhibidora de pde7. |
| GB0202282D0 (en) | 2002-01-31 | 2002-03-20 | Pfizer Ltd | Treatment of male sexual dysfunction |
| US7342884B2 (en) * | 2002-03-13 | 2008-03-11 | Harmonic, Inc. | Method and apparatus for one directional communications in bidirectional communications channel |
| US7208516B2 (en) | 2002-03-20 | 2007-04-24 | Celgene Corporation | Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione |
| US7893101B2 (en) | 2002-03-20 | 2011-02-22 | Celgene Corporation | Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof |
| US6962940B2 (en) | 2002-03-20 | 2005-11-08 | Celgene Corporation | (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof |
| US7276529B2 (en) | 2002-03-20 | 2007-10-02 | Celgene Corporation | Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione |
| DE10232113A1 (de) * | 2002-07-16 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel |
| GB0219961D0 (en) | 2002-08-28 | 2002-10-02 | Pfizer Ltd | Oxytocin inhibitors |
| BR0316487A (pt) * | 2002-11-26 | 2005-10-11 | Pfizer Prod Inc | Método todo de tratamento da rejeição de transplantes |
| US7323462B2 (en) | 2002-12-10 | 2008-01-29 | Pfizer Inc. | Morpholine dopamine agonists |
| PT1572173E (pt) | 2002-12-13 | 2010-05-10 | Warner Lambert Co | Ligando alfa-2-delta para tratar sintomas do tracto urinário inferior |
| ES2295816T3 (es) | 2003-01-14 | 2008-04-16 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Derivados arilo y heteroarilo 1,2,3-trisustituidos como moduladores del metabolismo, y profilaxis y tratamiento de transtornos relacionados con los mismos, tales como la diabetes y la hiperglucemia. |
| US20040242457A1 (en) * | 2003-05-27 | 2004-12-02 | Ashby Charles R. | Use of anti-glaucoma drugs to treat visual defects associated with the use of a GABAergic agent |
| JP2006219373A (ja) | 2003-06-13 | 2006-08-24 | Daiichi Asubio Pharma Co Ltd | Ｐｄｅ７阻害作用を有するピリジニルピラゾロピリミジノン誘導体 |
| PL1644021T3 (pl) * | 2003-06-13 | 2013-01-31 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Sposoby i kompozycje do leczenia zaburzeń żołądkowo-jelitowych |
| US7132426B2 (en) | 2003-07-14 | 2006-11-07 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto |
| US7291640B2 (en) * | 2003-09-22 | 2007-11-06 | Pfizer Inc. | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists |
| WO2005079808A1 (en) | 2004-01-22 | 2005-09-01 | Pfizer Limited | Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity |
| US7649002B2 (en) | 2004-02-04 | 2010-01-19 | Pfizer Inc | (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists |
| DE102004023069A1 (de) * | 2004-05-11 | 2005-12-08 | Bayer Healthcare Ag | Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil |
| DOP2006000009A (es) | 2005-01-13 | 2006-08-15 | Arena Pharm Inc | Procedimiento para preparar eteres de pirazolo [3,4-d] pirimidina |
| DE102005001989A1 (de) * | 2005-01-15 | 2006-07-20 | Bayer Healthcare Ag | Intravenöse Formulierungen von PDE-Inhibitoren |
| GT200600042A (es) * | 2005-02-10 | 2006-09-27 | Aventis Pharma Inc | Compuestos de bis arilo y heteroarilo sustituido como antagonistas selectivos de 5ht2a |
| DE102005009240A1 (de) * | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Bayer Healthcare Ag | Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften |
| DE102005009241A1 (de) * | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Bayer Healthcare Ag | Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit |
| ES2313626T3 (es) | 2005-03-21 | 2009-03-01 | Pfizer Limited | Derivados de triazol sustituidos como antagonistas de oxitocina. |
| US20070010525A1 (en) * | 2005-06-27 | 2007-01-11 | Meyer Jackson | Method and compositions for modulating neuropeptide hormone secretion |
| WO2007017752A1 (en) * | 2005-08-10 | 2007-02-15 | Pfizer Limited | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists |
| RU2435588C2 (ru) * | 2005-09-29 | 2011-12-10 | Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт | Ингибиторы фдэ и их комбинации для лечения урологических расстройств |
| GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP2010532319A (ja) * | 2007-06-13 | 2010-10-07 | バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | 聴覚障害の処置用のｐｄｅ阻害剤 |
| CN103351390A (zh) * | 2007-11-21 | 2013-10-16 | 解码遗传Ehf公司 | 用于治疗肺部和心血管病症的联芳基pde4 抑制剂 |
| WO2009067600A2 (en) * | 2007-11-21 | 2009-05-28 | Decode Genetics Ehf | Biaryl pde4 inhibitors for treating inflammation |
| KR100963644B1 (ko) * | 2007-11-23 | 2010-06-15 | 한국과학기술연구원 | 피라졸로피리미딘온 유도체 및 그의 제조방법 |
| GB0903493D0 (en) | 2009-02-27 | 2009-04-08 | Vantia Ltd | New compounds |
| EP2619198A1 (en) | 2010-09-22 | 2013-07-31 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| CN102134242B (zh) * | 2011-01-21 | 2013-08-28 | 浙江大德药业集团有限公司 | 一种用于治疗阳痿的快速长效的化合物 |
| US9402877B2 (en) | 2011-11-04 | 2016-08-02 | Xion Pharmaceuticals Corporation | Methods and compositions for oral administration of melanocortin receptor agonist compounds |
| JP6687550B2 (ja) | 2014-06-23 | 2020-04-22 | セルジーン コーポレイション | 肝疾患又は肝機能異常を治療するためのアプレミラスト |
| PL3242666T3 (pl) | 2015-01-06 | 2025-02-17 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Związek do zastosowania w leczeniu dolegliwości związanych z receptorem s1p1 |
| JP6838744B2 (ja) | 2015-06-22 | 2021-03-03 | アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害における使用のための（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）の結晶性Ｌ−アルギニン塩 |
| KR102859841B1 (ko) | 2018-06-06 | 2025-09-12 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | S1p1 수용체와 관련된 병태의 치료 방법 |
| US11590209B2 (en) | 2020-01-21 | 2023-02-28 | Palatin Technologies, Inc. | Use of bremelanotide in patients with controlled hypertension |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH367510A (de) * | 1957-11-27 | 1963-02-28 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide |
| NL6914072A (hu) * | 1969-09-17 | 1971-03-19 | ||
| US4052390A (en) * | 1973-06-12 | 1977-10-04 | May & Baker Limited | Azapurinones |
| GB1561345A (en) * | 1976-10-22 | 1980-02-20 | May & Baker Ltd | 8 - azapuring - 6 - ones |
| US4666908A (en) * | 1985-04-05 | 1987-05-19 | Warner-Lambert Company | 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use |
| CA1303037C (en) * | 1987-02-02 | 1992-06-09 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Purinone derivatives as bronchodilators vasodilators and anti-allergic agents |
| GB8809481D0 (en) * | 1988-04-21 | 1988-05-25 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| GB8814352D0 (en) * | 1988-06-16 | 1988-07-20 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| EP0347146B1 (en) * | 1988-06-16 | 1993-09-01 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Fused pyrimidine derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5075310A (en) * | 1988-07-01 | 1991-12-24 | Smith Kline & French Laboratories, Ltd. | Pyrimidone derivatives as bronchodilators |
| US4923874A (en) * | 1988-07-21 | 1990-05-08 | G. D. Searle & Co. | Use of 8-azapurin-6-one derivatives for control of hypertension |
| GB8817651D0 (en) * | 1988-07-25 | 1988-09-01 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| AU626575B2 (en) * | 1988-08-23 | 1992-08-06 | Rembrandt, Astrid Diana | The holoscopic trioptical transceiver |
| GB8827988D0 (en) * | 1988-11-30 | 1989-01-05 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| US5250534A (en) * | 1990-06-20 | 1993-10-05 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents |
| GB9013750D0 (en) * | 1990-06-20 | 1990-08-08 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
-
1991
- 1991-07-09 GB GB919114760A patent/GB9114760D0/en active Pending
-
1992
- 1992-06-12 US US07/897,735 patent/US5272147A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-30 IL IL10236892A patent/IL102368A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-02 EP EP92306137A patent/EP0526004B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-02 ES ES92306137T patent/ES2107506T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-02 AT AT92306137T patent/ATE159019T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-07-02 DK DK92306137.8T patent/DK0526004T3/da active
- 1992-07-02 DE DE69222595T patent/DE69222595T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-04 TW TW081105324A patent/TW358096B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-07-06 CA CA002073226A patent/CA2073226C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-07 PL PL92314091A patent/PL170893B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-07-07 PL PL92295199A patent/PL170615B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-07-07 CZ CS922109A patent/CZ281316B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-07-08 IE IE222292A patent/IE922222A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-08 ZA ZA925084A patent/ZA925084B/xx unknown
- 1992-07-08 FI FI923157A patent/FI103509B1/fi active
- 1992-07-08 BR BR929202525A patent/BR9202525A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-07-08 AU AU19545/92A patent/AU636816B2/en not_active Ceased
- 1992-07-08 NO NO922685A patent/NO180750C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-07-08 KR KR1019920012115A patent/KR950011739B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-08 HU HU9202267A patent/HU220046B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-07-08 RU SU5052394A patent/RU2114113C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-07-08 NZ NZ243472A patent/NZ243472A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-08 MX MX9204021A patent/MX9204021A/es unknown
- 1992-07-09 CN CN92105591A patent/CN1034503C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-09 EG EG37692A patent/EG19978A/xx active
- 1992-07-09 JP JP4182530A patent/JP2554824B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-07-23 US US08/096,743 patent/US5426107A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-03 HU HU95P/P00119P patent/HU210870A9/hu unknown
-
1996
- 1996-08-13 BR BR1100029-5A patent/BR1100029A/pt active IP Right Grant
-
1997
- 1997-11-19 GR GR970403069T patent/GR3025424T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU220046B (hu) | Pirazolo-pirimidinon-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
| US5482941A (en) | Quinazolinone antianginal agents | |
| US5719283A (en) | Intermediates useful in the synthesis of pyrazolopyrimidinone antianginal agents | |
| EP0463756B1 (en) | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents | |
| FI112484B (fi) | Menetelmä 2-(2-alkoksifenyyli)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-onijohdannaisten valmistamiseksi | |
| RU2053230C1 (ru) | Способ получения производных арил- или гетероарилпиперазинилбутилазолов | |
| WO1993007149A1 (en) | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents | |
| IE56127B1 (en) | Imidazolylalkylthienyl-tetrahydropyridazines and processes for their preparation | |
| EP0549886B1 (en) | Process for the preparation of pyrrolo[2,3-d]pyrimidines | |
| SE465928B (sv) | 1,2,4-triazolonfoereningar med antidepressiv aktivitet, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition | |
| Bátori et al. | Chemical reactivity of [1, 2, 3] triazolo [1, 5-a]-and [1, 5-c]-pyrimidinium salts | |
| KR100393744B1 (ko) | 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법 | |
| Morzherin et al. | Synthesis and Properties of 1-Arylsulfonyl-1, 2, 3-triazol-5-olates | |
| HU211646A9 (hu) | Pirazol-pirimidinon antianginás szerek Az átmeneti oltalom az 1-5. igénypontokra vonatkozik. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |