HU229909B1 - Use of paclitaxel stabilized with albumin for the preparation of a drug for the treatmentof solid tumors and the drug obtained thereby - Google Patents

Description

A találmény Paglitanéi-re eznnziiiv szolid tűnőről kezelésre szolgáid hatóanyagra, valamint Paciitaxeit tartalmazó albumin mikrorészecskéknek (ionért néven;: Aki 007) aa esi Át ezt hatóanyag előáliitására történő feihasználáséra vonatkozik.

A Paci leesel a szakiroda lentől jól ismert anyag, amely százas tenorra, példáéi petefészek-, tedd-, fai- es nyak-, hólyag·· és amiOtnmorra jelentős klinikai hatást gyakorol.

A Faoiitaxei vízben Oldhatatlan, óldhatóvá és igy intravénás beadásra alkalmassá tétele érdekében a Eaoiltaxelt egy felületaktív anyaggal (például a ^!SCrsmophor Elő néven rszere poIietozilezetf rrcinusolajhal) és a Pociiraxei vivdanyagaként körülbelül te %-os vimentes alkohollal (USA Gyógyszerkönyv; oSP) keverték össze;: ez a Bristol-Myers igeibb (OkSí által szaoohainazfatott keverék '‘luxéi” néven lséért (az egyszerűség érdekében a továbbiakban Tarol néven hivatkozzék az említett keveréket) . A felületaktiv anyag és a vrznentes alkohol jelenléte súlyos hátrányokkal jár együtt, egyéb mellékhatások nellett Ilyen például az őrbe biperszenzftivitás,

Bármely esetben, amikor Tarolt adnak be, a hatóanyag beadása csak intravénás injekcióval és nagyon hosszé beadási idd nellett történhet, annak érdekében, hogy minimalizálhatok legyenek a termék lesi kas hatásai.

Az említett hátrányok kiküszöbölŐse érdekében a már aniitett Brittot-nyers Squibb olyan kempozioiékat is szabadalmaztatett O 584 br, 0 783 885. ét 0 733 838. számé európai szabadalmi bejelentető valamint 3 80 883. és 5 870 537, számú ameti kai egyesült államokbeli s z ab ada Imi leírás), amelyek a Tarol tellett egyéb olyan anyagokat vagy gyógyszereket is tartalmasnak, amelyek megakadályozzák a súlyos anattiakttkus reakciókat.

á. fentiekben említett szabadalmi dokumentumokban Ismerte.··>

tettek szerint a terápiának alávetett betegeknek a betegek 1 ti testfelületére vonatkosta tea intravénásén 135-173 mg Tarolt adnak be, mégpedig nagyon lassan, körülbelül 3 órés időtartamban; ez mindext esetben rendkívül lényeges a fentiekben emiitett gyógyszerek alkalmazásakor<

As 5 438 888,, az S 03 Oi. és az annak megfeleld 80 8018 80 számé, valantot az 5 580 838, számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a üaclitaxets magokban foglaló alhumi.n mikrorészecskéket ismertetnek: ezeket a részecskéket nemzetközOeq et Aül 007 szimbólómmal azonosítják; az egyszerűség érdekében mi is ezt az elnevezést alkalmazzuk a leírásban, amikor as emiitett réssecskékre hivatkozunk.

Az Aül 007 gyakorlatilag egy humán albuminnai (OSü; stabilizált, fiziológiás oldatban diszpergáihatb, és Így közvetlenül ingekoiózható, nagyon magas üaclitaxei koneentráctólú, toxikus emolgeálösserekfdl mentes üaclitaxei készítmény,

A XO 80)8854 számú nemzetközi szabadalmi leírás nem említ közelebbi indikációkat vagy példákat, amilyennek az Aül 007 koncentrációjának az oldatban lennie kell, a biztonság és gyógysserként való adagolhatóság érdekében, üaclitaxei sZenzitiv tnr::or kezelésére.

A később benyújtott 00 58/.:/1 74 tovább fejleszti a bO 87/18854 sz. szabadalmi leírásból nyerhető kitanitást, és egyetlen, je 50,) példában reg jelel egy indikációt, esi 1 yennek az ABI 007-nek az oldatban lennie keli, tuner kezelésére közvetlenül a paciensbe lej ettél ható hatóanyag készítéséhez: ez ilyen hatóanyagnak tarts Icaznia kell agy ABi 007 diszperziót b’bAPAXou'' néven jelölve a hivatkozásban;, fiziológiás oldatban,. aoeiyden az A51 007-nek nagyon rtagas, 20 ;rg/cl koncentráóidban keli lennie, az infúziós térfogat 500—500 cg teljes dózisa következésképpen olyan kicsi (10-55 cl) , hogy adagolása gyors intravénás Colossal csupán néhány perc, heg lepd módon a zt tapasztaltuk, hogy az áBl 007 felhasználható olyan hatóanyagok előállítására, amelyekben ez ABI 007 fiziológiás oldat tokban diszpergált forszában, az oldatok. 1 cl-éra vonatkoztatva 2 mg és 8 cg közötti koncentrációban van jelen, továbbá hegy ezeket e hatóanyagokat az lécért megoldásokénál sokkal rövidebb idd alatt és csak alig néhányszor megismé^ teive közvetlenül, belnjekciczhatjak azokba az artériákba, aceIvek egy Paciitakelre szenzltiv tncorral. kapcsolatos területet látnak el, a fentiekben and.itett ismert szabadulod. doknmentnmok kita™ oltásaival összehasonlítva megjegyezhetjük, hogy a jelen találcány szerint megoldással az ABI 007-et olyan hatóanyagok eidellitására használjuk, amelyek alkalmazása lehetővé teszi, hogy a betegeknek sokkal: nagyobb kaclitanel dózisokat sokkal róvidebb időtartamú infúzióval adjunk be, cint szil yenekre a BhS szerinti kitanítás lehetőséget biztosit, és smelyekkei. igen előnyös eredményeket érhet el ös százalékos reakció rendkívül nagy es váratlan;, vaiamennyi esetben négyén kis tori oltás mellett.

A KO 70/14174 sz. seebese lei leírás szerinti kiianitássa1 összehasonlítva megállapítható, hegy a találmány szerint ez Ami 007~et hatóanyag készítésre használjsk, ahol at fiziológiás oldatban öltönyös ke neont .rációban (2-8 mg/ml; diszpergál re ven, következésképpen tozioitása sokkal kisebb, mint a WO 78/14174 ss. szabadalmi leírás szerinti esetben, Így, hogy t hatóanyag jő néhány percen keresetül intravénásán injektálható a tenor környéki területre jattatva,· és et többször megismételhető.

Közelebbről a taláimány szerinti hatőanyag intraartériéiis beadásait egymástól 2-4 héttel eiváiaszthat4ak, amelynek réven terápiás szempontból nagyon előnyős eredmény érhető el, példás! a százalékos kezelési, reakció 71 l-nál nagyobb (összehasonlitörténő megeső1tjők, hogy példán! a tej- es nyakrák kezelése során a késixtaxeilel végzett hagyományos kezeléssel 40 i~ot értek ell,

Még közelebbről a taláimány szerinti hatóanyagot meglepően eredményesen aikalmazhatiak áaelitanéi re szenzitiv tnmorokbsn szenvedő betegek kezelésére, ahol a hatóanyagot közvetlenül a komorhoz kapcsolnod· terhieret ellátó artériába ing ekem. őzhat j ok, ágyéivá arra, hogy a hatóanyagot 190-502 mg AB! 007-et/beteg test zh osrtaimozö mennyiségben alka.lmazz.sk, és hegy a befesskendezést körűi beiUi 25-60 perc alatt tanmesén betojezzük, Ezt követően 3---5 tét altérőssel 2-5 további taaecic intraarter i.al is injekeiával ; a g 1 s mén a 1 he t j u k a ke z e 1 1 .s é.

Az elébbiekben ismertetett kezeléssel betel yásol haténak bizonyult tumorok aguamocellaiaris karcíncaták, ezen belül a tüdő, a lej és anyak, a méh és a végbeicsatorna bizonyos tumorj a 1.

Az elvégzett kisérietek alapján azt állapítottak meg, hogy a tumorok inttaarteriái1s terápiájához alkalmazott hatóanyag•j

-mennyiség a beteg 1 rt testre leletére vonatkoztatva minden egyet beadásnál előnyösen 200--300 mg A02 007-et tártaimat, továbbá hogy a diszperzió minden egyes egyedi, dózisának a beadását előnyösen körülbelül 30 pere alatt hajtjuk végre,

A találmány egyértelmű megértése és jellemzése érdekében az alábbiakban bemutatunk néhány eltérő tipusu és eibeiyeskedésű tumor kezelésével kapesoiatoa példát.

1. ,

A végbélesa:torna karc!romájának pelvrcus kiüjniásában szenvedő, korábban már kemoterápiával; sugárterápiával kezeit ás műtőét, operáihaéattannak Ítélt 57 éves no beteget (én) az ABi 607 fiziológiás oldatban lévő diszperziójának iüaciitazel 'ű albumin mikrorészecskékben) négyy a. testfelület I nŰ-re vonatkoztatva 220, 233; 250 és 275 mg öózistn szeparált, egymás utáni. intraarteriái is injekciójával kezelünk.

Az injektál t diszperziók ez oldat 1 mi- ere vonat közta tva 6 mg Api Öö? koncéntrácrbjuan,

A : ? csökkenését kemynrertomográtiával követtük nyomon.. Miután jelentős tumorcsOkkenéin: én öle Ilink és feltetelőztük, hogy túl o. igenképpen a tumor tömeg teljes regresszió gél értük ol_: műtéti fostvaleesést hajtottunk végre és szövettani vizsgálatéul öl tőn y 11 o t1 u k a turné r fe l ányét·, r /rv; r ; t igy 01 eves, a nyelv bal telének nagyméretű neopiasiájában szenvedő, korábban semmilyen tormában nem karéit mól betegnek '0' iűkfe 1 egymást követő orklssban, 21 ö_f 23 0_z 200 és 200 mg/ak όόsasban, 1 mg/ml koncentrációban /111 Oöt-et adunk be a bal. lingualis artériába.

A betelésre adott reakciót az átírnod fogytörésit jelenléte miatt klinikai vizsgálattal és mágneses rezonanciával követtük nyomén,

Mintán a keteiés netejerese után egy hónaomaI jelentés, 00 %-osra heesült tumor-regressztét észleltünk., műtéti beavatkozást javasoltunk; majd szövettani úton. kimutattuk a tumor hiá™

3, Efe>&

igy 01. éves, a jobb nypopharyna Rareindyáfean etenvedő és a jobb iaterooervicalis nyzrákosoménál áttételek mutató, korádban semmilyen módon nem késéit térti betegnek /Éti négybe lenként . 3 •g ciklusban 210 zig/z/' dózisban és 3 mg/ml koncentrációban ΑΕΙ 0/Π adunk be a külső nyaké vártérbe., Miután komputertomográf iával, és klinikát vizsgalattal észleitök a terápiás reákodót, több melységben biopsziát nsjottnnk végre a hypepharynnfoan, azon a helyes, amelyet korábban a tömör légiéit al, majd szövettani vizsgálattal bizonyitottnk a neopiasia hiányát

Méretükben több mint Sö i~kal csökkentek a nyirokesomó-metasztázisok is, amelyeket a ti»r ilyen mértéke jelenléte esetés műtéti beavatkozással el téve lé tóténak.

é. PÉLLL

Egy 3? éves, a végbélcsatorna kiúj aló karcrnőma.jában szenvedő, korábban zadio-kemoterápiával kezelt sói betegnek (EF>

··;

négybetonként 4 ciklusban 250 mg/vf' dózisban és 7 ng/mi kon·· centrázióban .171 007 edzőnk be a belső iiiacna artériákba.

Mintán nőgyógyászati vizsgálattal és komputertomográfiával észleltük a terápiás reskelós, egy éj műtéti beavatkozást javaseltnnk és szövettani vizsgálattal bizonyítottak a neopiasia arányát,

5, PÉLDA

Egy 77 eves, a végbéiesstorns kiújuló karcinömájában szenvedd, korábban redző-Kemoterápiávái kezeit férfi betegnek ·(ff} léé, 240 és 260 mg/né dózisban ős 7,5 mg/ml koneentrációban API

007 adtank be a belső illanna artériákba.

Mintán klinikai vizsgálattal és transreetaiia echoendoszonográfiával észleltük a reakciót, műtéti beavatkozást javasoltnak és szövettani vizsgálattal bizonyítottsk a neopiasia. hié-

Claims (3)

1. z. Albwdnnái stábé 1 izéi t eselisaséi niarcrészecs kék alkalmazása Paci 1 taxa Íré szenzitiv szolid tumorok, ko'tincsen sqsaeoceila.láris karcl nőnék kezelésére szolgáié hatóanyagok élőéiiitására, aszol jel lenézve, hogy a fiziológiás oldatban diszpergált mzkrorészecskék az ilyen oldal 1 nl-őrt vonatkoztatva 2 és 8 ag közötti koncéntrációban vannak jelen,
2. 2. kikrerészecskék 1, igénypont szerinti atkaInazása, azzal jellemezve, hogy a mikrorkezecskéknek a diszperziojakban lévő koncéntrióiéja a fiziológiás oldat 1 ml-éré vonatkoztatva 3 és 7,7 mg közötti ertétu.
3. 3> raciitaxeire szenzitiv szolid tumorok kezelésére szolgaid albsninnal stabilizált raolitaxel mikrorészecskék fiziológiás olvlrbau levő diszperziójából álla hatóanyag, ahol a diszperzióban a mikrorészecskék koncentrációja az oloat 1 ml- ere v ο n a t k ο z t a t. v a z és 7 mg kb zó tél érteké, <.. A 3, sgénypönt szerinti hatóanyag, ahoi a diszperzióban a mikrorészecskék konoentrációja az oldat 1 ml-ore vonatkoztatva 3 és 7,7 mg közötti értékű.