HU229868B1 - Process for producing a pharmaceutical formulation containing growth hormone, an amino acid and a non-ionic detergent - Google Patents
Process for producing a pharmaceutical formulation containing growth hormone, an amino acid and a non-ionic detergent Download PDFInfo
- Publication number
- HU229868B1 HU229868B1 HU9902476A HUP9902476A HU229868B1 HU 229868 B1 HU229868 B1 HU 229868B1 HU 9902476 A HU9902476 A HU 9902476A HU P9902476 A HUP9902476 A HU P9902476A HU 229868 B1 HU229868 B1 HU 229868B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hgh
- growth hormone
- hormone
- formulations
- growth
- Prior art date
Links
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 title claims description 29
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 title claims description 28
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 title claims description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 title description 7
- 239000003599 detergent Substances 0.000 title description 2
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 38
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 38
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 claims description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 14
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 14
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 4
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 3
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- UIKROCXWUNQSPJ-VIFPVBQESA-N (-)-cotinine Chemical compound C1CC(=O)N(C)[C@@H]1C1=CC=CN=C1 UIKROCXWUNQSPJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-L 2-(carboxymethyl)-2-hydroxysuccinate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(C(=O)O)CC([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WEZNMMBMSZOXAZ-UHFFFAOYSA-N 2-boronooxyethyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CCOB(O)O WEZNMMBMSZOXAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIKROCXWUNQSPJ-UHFFFAOYSA-N Cotinine Natural products C1CC(=O)N(C)C1C1=CC=CN=C1 UIKROCXWUNQSPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001503485 Mammuthus Species 0.000 description 1
- 229920000057 Mannan Polymers 0.000 description 1
- 240000000233 Melia azedarach Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000026928 Turner syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000010504 bond cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229950006073 cotinine Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000003111 growth hormone derivative Substances 0.000 description 1
- 229940121366 growth hormone derivative Drugs 0.000 description 1
- 244000144980 herd Species 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 230000006584 pituitary dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
(54) Növekedési hormont, aminosavat és nemionos detergenst tartalmazó gyógyászati kiszerelés előállítási eljárása (57) Kivonat
A találmány tárgya vizes gyógyászati készítmény, mely 1 mg/ml -15 mg/ml humán növekedési hormont (hGH); a hGH 1 mg-jára számítva 0,05-0,5 mg hisztidint, a hGH 1 mg-jára számítva 0,1-2 mg poloxamer 188-at, izotóniás körülményeknek megfelelő mannitolt, valamint tartósítószerként fenolt tartalmaz, ahol a készítmény pH-értéke 6,0-6,3.
A találmány tárgya továbbá eljárás a vizes gyógyászati készítmények előállítására, melynek során a végtermékben jelenlévő 1-15 mg/ml koncentrációnak megfelelő mennyiségű hGH-t ion mentesített vizet, a végtermékben jelenlévő 0,05-5mg/1 mg hGH aránynak megfelelő mennyiségű hisztidint, a végtermékben jelenlévő 0,1-2 mg/1 mg hGH aránynak megfelelő mennyiségű poloxamer 188-at, a végtermék vizes készítményben izotóniás körülményeket biztosító mannitolt és fenolt tartalmazó vizes oldatban oldunk, és a kapott készítmény pH-ját 6,0 és 6,3 közötti értékre állítjuk.
A fenti vizes gyógyászati készítmények humán növekedési hormonnal befolyásolható betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményekben alkalmazhatók.
754/SZE ί· « -j Λ ίΐΥϊ» ’SX .¾ γ,:~ ooeuzur c felvAA
Növekedési hormont: arninosavat és nemi-onos defergenst tartalmazó gyógyászai; kiszerelés előállítás; eljárása
A találmány növekedési hormont., növekedési hormon származékot, a következő csoportból származó arninosavat Asp, He, Vai Leu, vagy His, vagy a hisztldln származékát, vagy egy pepiidet, ami legalább egy bázlkus arninosavat és legalább egy savas arninosavat tartalmaz, és egy nemionos defergenst, mint például pollszorbátot vagy poloxamert tartalmazó gyógyászat; kiszerelésekre vonatkozik. A találmány tárgya továbbá az ilyen kiszerelések előállítási eljárása, és az Ilyen kiszerelésekké; történő kezelések módszere.
A közönséges háziállatokból és az emberből származó növekedési hormonok olyan 191 arninosavat tartalmazó fehérjék, amelyek az agyalapi mirigy enteriőr részében szlntetszálődnak és onnan szekreíálödnak. A humán növekedés; hormon 191 arninosavat tartalmaz,
A növekedési hormon egy kulcshormon, ami nemcsak a fest; növekedésben, hanem a fehérjék, szénhidrátok és llpldek anyagcseréjének szabályozásában Is szerepet ;átsz;k, A növekedés; hormon elsősorban a növekedés elősegítésére szolgál.
A növekedés; hormon által befolyásolt szervrendszerek közé tartozik a csontrendszer, a kötőszövet, az Izmok, és a belső részek, mint például a máj, a bélrendszer és a vesék,
A rekombináns technológia kifejlődéséig és a növekedési hormon génjének Idónozásáig, ami jelenleg az Ipari méretű termelést biztosítja, példád a humán növekedési hormon (hGH) és a Mel-hGH esetében, a humán növekedés; hormont csak emberi tetemek agyalapi mirigyéből történő k-vonássa; lehetett előáll lián;. A növekedés; hormon Igen korlátozott mennyisége behatárolta használatát a gyermekek hosszirányú növekedésének és pubertáskor; törpeségének kezelésére, annak ellenére, hogy felér a/fe az alacsony alkat (ami a növekedési hormon hiányával, normáhs alacsony termettel és a Turner-féla szindrómával magyarázható), a felnőttek növekedési hormon hiánya, terméketlenség, égési sérülések gyógyítása, sebgyőgyllás. táplálkozási rendellenesség, osontösszehóződás, osfeoporosls, diffúz gyomoívérzes és pseudoahhrosls kezelésére Is javallott.
.X *
Továbbá, a növekedés! hormont a háziállatok növekedési arányának növelésére vagy zsírtartalmuk csökkentésére is javasolják
A növekedés! hormon gyógyászat; preparátuma; általában instabilak. A nővekedés! hormon oldatokban elsősorban dozemldált vagy szuifoxldált lebomlási termékek és dlmer vagy polimer formák keletkeznek
A hGH elsődleges kémiai lebomlás; reakciói a következők:
1; közvetlen hidrolízis vagy Ciklikus szukcmemid koztiterméken át történő dezamldálás, am? az L-asp-hGH, L-lzo-asp-nGH. D-asp-hGH. és D-iZO-asp-hGH különböző mennyisegeinek kialakulásához vezet íWang és Hanson; Parenteral Formulafions of Profeins and Peptídes: Stabíííty and Stablhzers. J. Parenteral Science and Technology 42,(Suppl.} 53-525 (1988); Mannmg ás mtsai' Stabilíty of Protein Pharmaceeticals, Pharmaceutioal Research 6(11), 903-918 (1989): dohoson és mtsai- J.BIol Chem. 264. 1462-1471 (1989)),
2) metlonin oxidáció a 14. és 125 pozícióban [Teh és mtsai. J.Biol.Chem 282. 785794 (1987): Becker es mtsai: Biotech. Ápol. Bioohem. 10, 326-337 (1988); Hooghten és mtsai. Arch. Biochem. Biophys 178. 360-355 < 1977); Piggln és mise;: Anal.Biochem. 187. 199-209 (1987); Gelierfors és mtsai. Aota Paediatr. Scand. (suppl) 370, 93-190 (1890): Kaufmam Pharm. Rés. 7. (3) 289-292 (1990;) és
3) peptidkötés hasítás.
A dezamldálás főleg a 149. helyzetben lévő Asn-en történik.
A hGH Igen könnyen oxidálódik a 14. és a 125. helyzetben, különösen oldatban ITeh és mtsai; d.Bioi.Chem. 282, 785-794 (1987), Becker és mtsai: BiötecTi.Aöpl.Biööhem. jö, 323-337 (1388); Houghlen és mtsai:
Arch Biochem. Biophys. 178, 350-355 (1977); Riggm és mtsa;: Anal.Biochem. 167, 199-209(1987): Gelierfors és mtsai: Acfa Paediatr. Scand. (suppl) 370. 93-100 (1990)1, mivel a hGH oldatban történő oxidálódásakor normális körülmények között szulfoxidok keletkeznek, a preparátumban lévé oldott oxigén rn-att
Jelenleg általában nem hiszik, hogy ezek a lebomlási termékek toxikus hatással, vagy megváltoztatott biológiai aktivitással vagy reeepterkötö képességgel járhatnak de ma? mutatkoznak annak jelei, hegy a natív hGH-hoz képest a szulfoxsdoknak kisebb a konformációs stabilitásuk.
A növekedés? hormonok egyéb “degradáeiés terméked a termékek olyan aggregátuméi, amelyek dimerek vagy polimerek. Kísérleteket végeztek ezen formák immunválaszt indukáló szerepéitek tisztázása érdekében, ezt a kérdést a natív hGH ellenanyagok mérhető mennyiségeire adott válasz mérésével vizsgálták Ezek a ki·· serietek azt mutatják. hogy a hGH aggregátumai a betegek immanogemtásának elsőd leges okai.
Igy, a gyógyászati kiszerelésekben kívánatos a növekedés; hormon aggregátumainak kialakulását elkerülni, mivel az aggregátumok sem kívánt immunológiai válaszok kiváltását vagy megváltoztatott féiéletldö kialakulását eredményezhetik.
A lebomlás kinetikája függ a hőmérséklettől, a pH-tél és a hGH kiszerelésben lévő különböző adalékanyagoktól vagy adjuvánsoklöl.
Az Instabilitás miatt a növekedési hormon kiszerelések jelenleg általában lloí;lezettek. és a degradáció miOimaiizalasa érdekeben hasznsaiét, előtt; rekonstrukciójukig Hofliezett formában. 2-8 ’C-on taroljak. A hGH tartalmú hoGezett gyógyászati preparátumokat a betegek kezelésekor feloldják és ezután a használat alatt, hozzávetőleg 30 napig, az oldatot tárolják, mialatt bizonyos lebomlás figyelhető meg.
Jelenleg előnyben részesítik a növekedési hormon rekonstrukciója előtt a preparátum minél hosszabb ideig tartó lleHezett formában történő raktározását és szállítását. A gyártó és a felhasználó közötti láncban az a megfelelő, ha a preparátumokat szabályozottan például 2-8 *C~on kezelik, az Ilyen kezelési mód a preparátum tárolási Idejét három évre biztosítja.
Előnyösen a íiofilezetf és ezután rekonstruált preparátumnak a végfelhasználónál Hofliezett állapotban körülbelül egy hónapig stabilnak keli lennie és egy tovább; V \g , χ - λ ' s v ? •'p \ \ \ ' költ tartamáig,
A hofliezett és rekonstruált kiszereléshez köpést egy alternatívaként a növekedés; hormont folyékony tormában is formulázhatjuk, ami alkalmas ampullában vagy pen-rendszerben történő onbeadáshoz A pen-rendszer széleskörű használata az önkezelésben és a széleskörű felhasználásban olyan preparátumok klalakilését Igényli, amelyek a végfelhasználónál kellően hosszú Ideig stabilak. Az. ilyen stabilizációnak igen nagy a jelentősége, amikor a növekedési hormon alkalmazása a klinikákról étkéről az otthon; felhasználókhoz, akiknél az ophmahs tárolási feltételek nem adottak. Továbbá a ‘használatra kész kiszerelések azokat a kezelési problémákat csökkentik, amelyek a rekonstrukcióval és igy a beteg kényelmével kapcsolatosak.
A növekedési hormont tartalmazö stabil, feloldott preparátum használatra kész állapotban áiilthafö elő ampulla kiszerelésként, ezt: a beteg a hagyományos fecskendővé! vagy töltetekkel a pen-készülékbe helyezi és igy használja. Mindkét esetben e beteg elkerüli a preparátum rekonstrukciójával kapcsolatos teendőket, hiszen nem áll rendelkezésére a rekonstrukcióra alkalmas ilofilezett preparátum, valamint a preparátum rekonstrukciójához szükséges steril felszerelésekre és a steril tevékenységekkel kapcsolatos jártasságra sincs szüksége. Biztonsági ekekből kívánatos lehet az Is, hogy a hofilezett preparátumok rekonstrukcióját csak a preparátum közvetlen használata előtt végezzük el. A gyártó szempontjából az Is előnyös lehet, hogy a növekedési hormon preparátumok előállításakor elkerülje a llofllezésl lépést. A Ilefllezés egy időigényes drága folyamat és a termelésben a fagyasztva szárító behatárolt teljesítménye gyakran a sebességmeghatározó lépés szerepét tölti be.
Igy a beteg által végrehajtott műveletek elősegítéséhez szükség van sokkal stabilabb., oldott állapotú növekedési hormon preparátumokra. Igy arra Is szükség varc hogy a lebomlási folyamat mértékének csökkentésére az oldott hGH preparátumok stabilabbak legyenek tárolásuk és a körülbelül egy hónapig tartó felhasználási Idejük alatt.
A hGH stabilizálásával kapcsolatban eddig végzett kísérletekben képtelenek voltak a dlmerképzödést teljes mértékben megakadályozni [Becker: Biotechnology and Applied Blochemistry 9, 478 r198?}j.
A WO 89/09514 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben és a 30771/89 számú ausztrállal szabadalmi bejelentésben olyan stabil gyógyászati készítményt tesznek közzé, ami fiúmén növekedési hormont, gllcint és manniiot tartalmaz Az ilyen készítmények a normál eljárásokban és raktározási körülmények között llotHezetf állapotban, valamint rekonstrukciójuk után agy ideig stabilitást mutatnak.
Az EP 0 303 748 számú európai szabadalmi bejelentésben közzétették, hogy az oldhatatlan alakok csökkentésére és a vizes környezetekben történő oldódási aktivitás megőrzésére az állati eredetű növekedési hormon különböző stabilizálokkal stabilizálható, az ilyen stabilizálok közé tartoznak bizonyos poiiolok. amlnosavak, aminosavak polimerei, amelyek fiziológiás pH-η töltött oldallánc csoporttal rendelkeznek. és a köiin-sők. A pohotokat a kővetkező anyagokat tartalmazó csoportból választ fiatjuk ikh nem-redukálé cukrok,, onkorsíkohoíok, cukorsavak, pentaehtniol, laktőz, vízolöhatö dextránok és Flórák az arnlnosavakat választhatjuk: a glícln, szarkozlri, lizln, aszparaglnsav vagy sói, glutamlnsav vagy sói közül: a fiziológiás pHn töltött oldaltánc csoportokkal rendezőket a kővetkező csoport tagjai közöl választhatjuk ki: pokllztn, poftaszparagínsav, pollglütamlnsav, pollarginín, pölihlszitdím pollornltln és sóik; a koknszármazékokat a következő csoport tagjai közül választhat< φ
juk ki: koiln-ktond, köib-hidrogén-citrát, kölin-híiartarát kolte-bikarbonáí, irlkoiín-eiirát. kolln-eszkorbát, kolín-borét, kolb-glökohát,. kotin-foszfát, dí(koHn)szulfát és dlkohnmókát
A 4,817,685 számú Amerikai Egyesült Allamok-beii szabadalmi bejelentésben egy olyan implantációra tervezett szállítóeszközt tettek közzé, amely egy ugyanolyan növekedési hormon stabíiízálóvai bír. mint amit az EP 383746 számú szabadalmi bejelentésben említettek,
Az EP 374.120 számú szabadalmi bejelentés által közzétett stabilizált formula olyan, hogy abban hGH és bárom hteroxilcsoportot tartalmazó pollol van, A glicerint és a frisz-(hidroximetll)arninometánt szintén megemlítik. Továbbá a közzétett pokol hiszildin-hldroklorld-pufferrel együtt fordul elő.
A WO 93/12811 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben közzétett stabilizált növekedési hormon kiszerelések Hofllezett por vagy vizes, aszparagint tartalmazó: oldat formában készülnek.
A WO 93/12812 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben közzétett stabilizált növekedési hormon kiszerelések hofllezett por vagy vizes, msztídint tartalmazó oldat formában készülnek. Az ilyen készítményekben a deamldácte 26-30 %-kai kisebb, mint a foszfát-pofiért tartalmazó megfelelő növekedési hormon formulákban.
A WO 96/11703 számé nemzetközi szabadalmi bejelentésben közzétett stabilizált növekedési hormon kiszerelések izoieucini tartalmaznak.
A WÖ 96/11702 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben közzétett stabilizált növekedési hormon kiszerelések vallnt tartalmaznak,
A WÖ 98/11794 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben közzétett stabi lizált növekedési hormon kiszerelések lécein! tartalmaznak.
A WO 83/19776 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben közzétett stabilizált növekedés; hormon kiszerelések a puffer anyagaként nitrátot tartalmaznak és így stabilabbak. mint a föszfát-poíferes formulák A kiszerelések ezenkívül aminosavat, mint például gliclnt és aíanint. és/vagy mamutot vagy más cu.koralkohok és/vagy glicerint és/vagy szénhidrátokat és szabadon magválaszthatőan konzerváló szereket, mint például benzllalkchoil: tartalmazhatnak.
A WO 94/03198 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés egy stabil vizes kiszerelést tesz közzé, arai humán növekedési faktort, púdert, egy nem ionos felületaktív anyagot és szabadon megválaszthatöan természetes sót, marsaitok vagy tartósítószert tartalmaz. A púder tehet hisztiéin, bár a nitrátot előnyben részesítik. A fenti szabadalmi bejelentés egy előnyben részesíted formája purterként nitrátot. és nátrium--klondot, és a stabthzálóként polysorbaíe 20-at (Tween 20} tartalmaz. Ez a kombináció stabilizálja a szóban forgó vizes kiszerelést aggregácio ellen, de nagymennyiségű dezarnldáll növekedési hormon megjelenéséhez vezet.
A WO 95/35118 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés közzétesz egy stabilizált lioTüezett formulát, ami szacharózt és szabadon megválaszthafoan mannáéi tartalmaz.
Meglepő módon úgy találtuk, hogy az. olyan vizes gyógyászati készítmények, melyek 1-16 mg humán növekedési hormont (hGH): a hGH 1 mg-jára számítva 0,050,5 mg hisztidint a hGH 1 mg-jára számítva 0,1-2 mg poloxamer 18S-at, ;zotőnlás körülményeknek megfelelő mannifoit valamint tartósítószerként fenolt tartalmaznak, és ahol a készítmény pH-értéke 6,0-5,3, kiemelkedő stabilitást mutatnak deamldációval és aggregaclőval szemben. Előnyösek azok a találmány szerinti vizes készitmények melyek pH-értéke 6,0 - 8,2, előnyösen 6,1 körüli.
Ugyancsak a találmány tárgya eljárás a találmány szerinti vizes gyógyászati készítmények előállítására, melynek során a végtermékben jelenlévő 1-15 mg/ml koncentrációnak megfelelő mennyiségű hGH-t. lonmentesifeti vszet a végtermékben jelenlévő Ö,ő5-5mg/1 mg hGH aránynak megfelelő mennyiségű hisztldint. a végtermékben jelenlévő 0,1-2 mg/1 mg hGH aránynak megfelelő mennyiségű poloxamer 188-at, a végtermék vizes készítményben Izotöniás körülményeket biztosító mannifoit és fenolt tartalmazó vizes oldatban oldunk, és a kapott készítmény pH -lát 8,0 és 6,3 közötti értékre állítjuk.
A találmány egyik előnyös kiviteli változata szerint a kapott készítmény pH-jéf 6,0 és 8.2 közötti értékre, célszerűen 6,1 körüli pH-értékre állítjuk.
A készítmény pH-értékét valamely olyan sav adagolásával áiilthaljuk be, mely a növekedési hormon hormon hatását nem befolyásolja hátrányosan, például valamely fiziológiailag elfogadható savval, például ásványi savval. így sósavval, kénsavval vagy salétromsavval, vagy egy szerves savval, például ecetsavvai vagy citromsavval.
Ugyancsak, a találmány tárgya a fend vizes gyógyászati készítmények alkalmazása humán növekedési hormonnal befolyásolható betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket bármely adagolásra, például parenforáüs, vagy nyálkahártyán keresztül történő, például nazális adagolásra ai» kalmas formává alakíthatjuk. A készítmény ampullába, kapszulába, vagy bármely más tahálybatöltve, például előre töltött fecskendőben vagy pen-szerkezetben lehetnek jelen,
A jelen találmánnyal összhangban használt humán növekedési hormon lehet egy természetes forrásból Izolált natív növekedési hormon, mint például hagyományos módszerekkel az agyalapi mirigyből Izolált, vagy rekombináns eljárásokkal előállított növekedési hormon IJensen és Carlsen: Bsolech and Bioeng 36, 1-1 h 1990}]. A növekedési hormon lehet a fermentációs táplevesből közvetlenül kinyert formájú, vagy egy hagyományos iiofilezett preparátum, amit a megfelelő oldószerben kell feloldani.
A növekedési hormon dózisa szakkifejezés olyan mennyiségre vonatkozik, ami terápiás hatást biztosít egy kezelési formában. Ezeket a kiszereléseket úgy készítjük, hogy a hGH-bol 1-16 mg/mí-t például 1-10 mg/ml-t tartalmazzon az azonnali használatra szolgáló készítményben Az agyalapi hatásokra visszavezethető törpeségben szenvedő humán betegek kezelésére ezek a formulák körülbelül 0,1-10 mg/ml tartományban vannak, ez megfelel a szándékolt kezelés általában figyelembe vett dózisának. A találmány szempontjából a koncentrációtartomány nem kritikus és a kezelést felügyelő orvos megváltoztathatja
A találmányt részletesebben példákon keresztül magyarázzuk, amelyek Így bemutatják a találmányt.
.L..Bélda.
Az aggregáclé gátlása:
A hGH folyékony kiszereléseit úgy készítettük el, hogy adalékanyagokat tartalmazó oldószerben feloldottuk a hGH-t. és a pH-ί HCI/NaöH-vai beállítottuk. A kiszerelés összetétele a következő volt:
hGH 5 mg/ml
Mannlt 45 mg/ml
L-hle.ztldin 0,62 mg/ml
Fenol 2,5 mg/ml
Felületaktív anyag x mg/ml pH y (6,1 -töl 6,8-ig)
Az oldatok állagát vizuálisan vizsgáltuk, miután az oldatokat 1 napig 8 í5C-on tároltuk illetve 19 éráig 26 ’C-on forgattuk (20 rpmj:
V < φ
| Feíüíetaktív -anyag | |mg/ml> | pH (y) | Állag 1 nap után 8 fiC~on | Állag 19 óra forgatás után |
| - | 0 | 6,1 | csapadék | csapadék |
| - | 0 | 6,3 | csapadék | sok pehely |
| 0 | 6,5 | pelyhes | svk pehely | |
| 0 | 6,8 | pelyhes | néhány pehely | |
| Pluronic L64 | 0,5 | 0,8 | tiszta, kevés pehely | kevés kiesi pehely |
| Pkironie L64 | 1. | 6,8 | tiszta, kevés pehely | tiszta, néhány pehely |
| Pluronic Fö8 | i '·> | 0,1 | tiszta | tiszta, néhány pehely |
| Pluronic F08 | • > : X.< | 0,3 | tiszta. | tiszta., kevés pehely |
| Piuronie F68 | '··> xb | 6,5 | tiszta. | tiszta., kevés pehely |
| Piuronie F68 | ·> | 6;8 | tiszta | tiszta, néhány |
| pehely | ||||
| Lutrol Pl27 | 1 | 6,1 | tiszta. | tiszta, néhány |
| pehely | ||||
| túlról Ft 27 | 1 | 6,3 | tiszta | tiszta, néhány |
| pehely | ||||
| Lutrol Pl27 | I | 6,5 | tiszta | tiszta, néhány |
| pehely | ||||
| Lutrol Pl27 | 1 | 6,8 | tiszta. | nem \ testáltuk |
| Tween 20 | 0 χ<· | 671 | csekély csapa.- öék................................... | viszonylag élsz-· i .., , ' i ήα.. ' 5 |
| Tween 20 | φΐΓ | Ή&£·ΙΉ s tlSZÍSL Π^Γ13.Πν H 7: 1 /::/ : Ρ Ρ P | ||
| 1' '' v “ | ||||
| Tween ^0 | 2 | 6,5 | tiszta, kevés | tiszta, Köves ί |
| 1 .«O . . .. 4\ | pehely | nett el v |i | ||
| Λ VS LL i ί:?Gppppppyppppp yp: | V > o | Li$*ZA<A· | U ΟώΙ: «.χ .<.!Λ.·λίχ·.·ϊ..<.ίν ;i ·ί'\.Ά·3 Άχ·.·· 5 xK.-.i 5 ; | |
| μ------ |
2;..Félda;
A dezamidáiás mértéke;
Az alábbi táblázat szabni összeállított nyele kiszerelést úgy készítettük el hogy az adalékanyagokat tartalmazó oldathoz hozzáadtuk a hGH-L A pH~t 6.1 -re átütöttük. Ezután a prepatátumokaf 28 napig 28 aC~ra és 14 napig 3? öC~ra helyeztük és a hGH bezamldálí formásra nézve analizáltuk. A dezamlóáiás reakcíősebes-ség'i állandóját a stabilitási adatok alapján Kiszámoltok. Az alábbi táblázatban a hGH és az adalékanyagok mennyiségét mg/mPboh és a reakclősobésségi állandókat (kgsoc és k:wí) P©r nap formában adtuk meg.
| -4 | í>>> r í | O- Ö í | C'2~‘’. ~ í | «>' '-3 | <33- '-<í | '-33 | ------- | ||
| <-33 | i>:> | <-33 | 3-3 | «33 | 333 | ||||
| CH | CZí | <33 | <«Τ\ | <3i | <33 | 3.331 | <33 | §L | |
| í-33 | 333 | 3-33 | <33 | s | 1 | ||||
| í—* £3 | 1 | ||||||||
| <Z=3 '<3£- *o | «33 «3- «33 | <333 «3- 333 | «33 «? 3-33 | gr | |||||
| Ϊ.-33 Í-O | 3-3 33 | «33 «3 | 1 { | 1 | |||||
| <33 | ,«- <33 | -33- <33 | ,3-, <33 | 1 | |||||
| <-33 | Wi | <33 | S2?? | ||||||
| <?> | «£-3 | «33 | <33 | δ | |||||
| <z> | ««3 | «33 | <333 | «333 | <333 | «333 | <333 | ||
| 333 α·ι £33 | 333i <33 | § | <333 | 8 | í«3 | 3-33 3---33 | 8 | ||
| «'33 <333 £3* '--«3 | '«333 <-33 | <0> § | «333 ’.£·^ | <z> «33 33-·- 33 | «333 '«33 «333 | <333 «333 3-33 -----? | «333 | f |
χ ψ·φ * < * * χ «ί X <
<. Φ « * * < * φ * **»··* * φ Φ X Φ **·♦ ·*·* * '* .3.„Példa:
A dozanydák formák keletkezése·.
Az. alábbi táblázatban megadod kiszereléseket agy készítettük el, hogy az adalékanyagokat tartalmazó oldathoz, hozzáadtok a hGH-t és a pH-t 6,1-re állítottak. Ezután a preparátumokat 3 hónapra 8 °C-ra és 28 öC-ra helyeztük és a hGH dezamidáit formáira nézve analizáltok.
| ~*8ί | <Ζ'< | S ί» | 2; Β | s | ε | ŐK is | « | δ. s a |
| 1 | ÍP S* | 1 | a | 1 | 1 | .1 | s 2^^ 2-C 1 1 &£ JH s B ~ | |
| δ \ ζζέ | fe | %£? Β | co ΖΖΖ | S | «η | -5 CO CO CO | CO crs c5 B | ||
| &”* 2^. | CO gg | 83 | ?~ί Β | < i- a J; | ||||
| ίϊ | ί& | é | ÉS | Β | ás | át | < | B & | |
| L~> | CC | s^ | SZ- '9^· | ŐS | £3» | € | ||
| co ?ο | co CO | 'ζζζ | ^9. | jss CO | δ | ?~^- <£> | ||
| Μ, | £Ο co | &> %£& | <Ζ& | co co | CO | ~-3í | %&> vs? 9^, sA %S% m & | |
| δ | ί*·~* ΟΟ δ>- | &~·Λ. <3>· Τζζ-, | ί-~-^ ŐS | >>-- co co | 9'' && ío«& | zÁ $ a o Cá O gS OÓ | ||
| δ | ε | ΐΆ ¥ | ε | ϊ~~* í-~->- | o-=>- oo Ό | CO c~* | CO CO ?? % |
Χ*Φ * * * ❖ ·>'
4, Példa:
kiszerelési az alábbi formaié alapján készítettünk el:
| hGH | 3.33 - 13,1 | mg/mi |
| L-hisztldin | 0,78 | mg/mi |
| Mannlt | 22 | mg /mi |
| Szukrőz | 21 | mg/mi |
| Poioxamer 138 | 1,38 - 5.33 | mg/mi |
Konzerválószer: henzsialkohol (8 - 20 mg/mi) vagy terel (0 - 5 mg/ml),
A kiszereléseket úgy készítettük el. hegy az adalékanyagokat tartalmazó oldathoz hozzáadtak a hGH-t. A ρΗ-t 6.8-ra állítottuk. A preparátumokat 4 bérig 25 ÜCra helyeztük és ezután az oldatok abszorbanoiáját 340 nm en mértük A 340 nmen mért abszorbancia értékek az oldatok aggregáiodására jellemzők.
| Be.msttatkö | Hol (mg | /ml) | Femet. {mg/ml) 7 | ||||
| hGH | Foksxom er 188 {mg/ ml) | O | 15 | 18 | 20 11111:/77)7 | 2,5 | 5 j |
| 3,33 | 1,33 | 0,009 | 0,019 | 0,045 | 0,016 | 0,01.5 | 0,020 |
| 6,ő 7 | 2,66 | 0,096 | 0,022 | 0,041 | η | 0,025 | 0,026 |
| 10,0 | 4,0 | 0,022 | 0,060 | /7)..''g'·:: | j77y7yy//l | 0,034 | 0,050 |
| 13,1 | 5,33 | 0.,018 | 0,091 | 0.,042 | ///,1)://7 | 0,054 | 0,071 |
IV a hGb feloldása nem lehetséges
Claims (5)
1, Vizes gyógyászati készítmény, mely ~ 1 mg/ml -15 mg/ml hunién növekedési hormont (hGHk
- a hGH 1 mg-jára számítva 0,05-0,5 mg hlsztidinp
- a hGH l mg-jára széniévé 0,1-2 mg poioxamer 188-at, ~ izotóblás körülményeknek megfelelő manoitoft., valamint
- lartösitószerkent fenolt tartalmaz, ahol a készítmény pH-értéke 6,0-0,3.
2, Az 1, Igénypont szerinti készítmény, melynek pH-értéke 6,1 kóröli.
3 Eljárás az 1. igénypont szerinti vizes gyógyászati készítmény előállítására.,: azzal jellemezve, hogy a végtermékben jelenlévő 1»1S mg/mi konoentráelónak megfelelő mennyiségű hGH4
- lonmentesltelt vizet.
- a végtermékben jelenlévő 6,05-5 mg/1 mg hGH aránynak megfelelő mennyiségű hisztidint,
- a végtermékben jelenlévő 0,1-2 mg/1 mg hGH aránynak megfelelő mennyiségű pólósamé r 1S8-at, ~ a végtermék vizes készítményben· izoténíás körülményeket biztosító manóitok és - fenolt tartalmazó vizes oldatban oldunk, és a kopott készítmény pH-lát 6,0 és 6,3 közötti értékre állítjuk.
4, A 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a kapott készítmény pH-ját 6,1 körüli értékre állítjuk,
5. Az 1. vagy 2, igénypont szerint; vtzes gyógyászati készítmény alkalmazása humán növekedési hormonnal befolyásolható betegségek kezelésére alkalmasSyögyszerkészltmények előállítására.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK49096 | 1996-04-24 | ||
| PCT/DK1997/000184 WO1997039768A1 (en) | 1996-04-24 | 1997-04-24 | A pharmaceutical formulation containing growth hormone, an amino acid and a non-ionic detergent |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9902476A2 HUP9902476A2 (hu) | 2000-11-28 |
| HUP9902476A3 HUP9902476A3 (en) | 2000-12-28 |
| HU229868B1 true HU229868B1 (en) | 2014-10-28 |
Family
ID=8094154
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9902476A HU229868B1 (en) | 1996-04-24 | 1997-04-24 | Process for producing a pharmaceutical formulation containing growth hormone, an amino acid and a non-ionic detergent |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20020077461A1 (hu) |
| EP (2) | EP0904099B1 (hu) |
| JP (2) | JP4176834B2 (hu) |
| KR (1) | KR20000010630A (hu) |
| CN (1) | CN1130223C (hu) |
| AT (1) | ATE309819T1 (hu) |
| AU (1) | AU733592B2 (hu) |
| BR (1) | BR9708858A (hu) |
| CA (1) | CA2252535C (hu) |
| CZ (1) | CZ298292B6 (hu) |
| DE (1) | DE69734653T2 (hu) |
| DK (1) | DK0904099T3 (hu) |
| ES (1) | ES2253774T3 (hu) |
| HU (1) | HU229868B1 (hu) |
| IL (2) | IL126463A0 (hu) |
| NO (1) | NO323360B1 (hu) |
| PL (1) | PL188222B1 (hu) |
| RU (1) | RU2236250C2 (hu) |
| UA (1) | UA66758C2 (hu) |
| WO (1) | WO1997039768A1 (hu) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5981485A (en) | 1997-07-14 | 1999-11-09 | Genentech, Inc. | Human growth hormone aqueous formulation |
| CN1094757C (zh) | 1996-07-24 | 2002-11-27 | 沃尼尔·朗伯公司 | 用于治疗疼痛的异丁基γ－氨基丁酸及其衍生物 |
| ES2230727T3 (es) * | 1997-11-12 | 2005-05-01 | Alza Corporation | Procedimiento de administracion dermal de polipeptidos. |
| GB9803448D0 (en) * | 1998-02-18 | 1998-04-15 | Pharma Mar Sa | Pharmaceutical formulation |
| JP4711520B2 (ja) * | 2000-03-21 | 2011-06-29 | 日本ケミカルリサーチ株式会社 | 生理活性ペプチド含有粉末 |
| KR20030038690A (ko) | 2000-08-07 | 2003-05-16 | 인헤일 테라퓨틱 시스템즈 인크. | 응집이 최소화된, 흡입성 분무 건조 4-나선 다발 단백질분말 |
| CA2516314C (en) * | 2003-03-18 | 2012-01-03 | Ares Trading Sa | Liquid growth hormone formulation and process of preparation thereof |
| BRPI0408773A (pt) * | 2003-03-24 | 2006-03-28 | Biosphere Medical Inc | embolização temporária usando-se polìmeros termossensìveis inverso |
| DE10333317A1 (de) | 2003-07-22 | 2005-02-17 | Biotecon Therapeutics Gmbh | Formulierung für Proteinarzneimittel ohne Zusatz von humanem Serumalbumin (HSA) |
| WO2005046438A2 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-26 | Pluromed, Inc. | Internal clamp for surgical procedures |
| CA2551510C (en) * | 2003-12-23 | 2013-07-30 | Pharmacia Corporation | Stable growth hormone liquid formulation |
| ES2383994T3 (es) * | 2004-04-07 | 2012-06-28 | Ares Trading S.A. | Formulación líquida de hormona del crecimiento |
| CN103690936A (zh) * | 2004-12-22 | 2014-04-02 | Ambrx公司 | 经修饰的人类生长激素 |
| CN101090980A (zh) * | 2004-12-22 | 2007-12-19 | Ambrx公司 | 经修饰的人类生长激素 |
| US7816320B2 (en) * | 2004-12-22 | 2010-10-19 | Ambrx, Inc. | Formulations of human growth hormone comprising a non-naturally encoded amino acid at position 35 |
| CN101268098A (zh) | 2005-08-30 | 2008-09-17 | 诺沃-诺迪斯克保健股份有限公司 | 聚乙二醇化生长激素的液体制剂 |
| WO2007033427A1 (en) * | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Metabolic Pharmaceuticals Limited | Stabilisation of peptides with basic amino acids |
| CN1939534B (zh) * | 2005-09-27 | 2010-12-01 | 长春金赛药业股份有限公司 | 含有人生长激素或人粒细胞巨噬细胞刺激因子的用于治疗损伤和溃疡的外用制剂 |
| US8409586B2 (en) | 2006-07-06 | 2013-04-02 | Daewoong Co., Ltd. | Stable liquid formulation of human growth hormone |
| US9175061B2 (en) | 2006-07-07 | 2015-11-03 | Novo Nordisk Health Care Ag | Protein conjugates and methods for their preparation |
| US8071544B2 (en) * | 2006-12-18 | 2011-12-06 | Althea Technologies, Inc. | Crystallized recombinant human growth factor formulations |
| KR101813595B1 (ko) | 2010-01-22 | 2017-12-29 | 노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트 | 장기적 생체 내 효능을 갖는 성장 호르몬 |
| US9211342B2 (en) | 2010-01-22 | 2015-12-15 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Stable growth hormone compounds resistant to proteolytic degradation |
| KR101337797B1 (ko) * | 2010-07-14 | 2013-12-06 | 한미사이언스 주식회사 | 지속형 인간 성장 호르몬 결합체 액상 제제 |
| MX339605B (es) * | 2010-09-21 | 2016-06-02 | Ferring Bv | Proceso mejorado para produccion de la hormona de crecimiento humano recombinante. |
| US9216219B2 (en) | 2012-06-12 | 2015-12-22 | Novartis Ag | Anti-BAFFR antibody formulation |
| SG10201805807PA (en) | 2012-06-26 | 2018-08-30 | Del Mar Pharmaceuticals | Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol, dibromodulcitol, or analogs or derivatives thereof |
| US11045523B2 (en) | 2013-04-05 | 2021-06-29 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Formulation of growth hormone albumin-binder conjugate |
| EP2983674A4 (en) | 2013-04-08 | 2017-05-10 | Dennis M. Brown | Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds |
| AU2014293011A1 (en) | 2013-07-26 | 2016-03-17 | Race Oncology Ltd. | Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene |
| RU2683823C2 (ru) * | 2013-09-27 | 2019-04-02 | Ханми Фарм. Ко., Лтд. | Препарат гормона роста человека длительного типа |
| US9119832B2 (en) | 2014-02-05 | 2015-09-01 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating mild brain injury |
| WO2017075535A1 (en) | 2015-10-28 | 2017-05-04 | Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. | Methods of treating neurodegenerative conditions |
| EP4321513A3 (en) | 2016-03-28 | 2024-05-08 | Incyte Corporation | Pyrrolotriazine compounds as tam inhibitors |
| EP3679945A4 (en) | 2017-09-07 | 2021-06-16 | JCR Pharmaceuticals Co., Ltd. | Aqueous PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
| AU2018342471B2 (en) | 2017-09-27 | 2023-08-24 | Incyte Corporation | Salts of pyrrolotriazine derivatives useful as TAM inhibitors |
| DK3813800T3 (da) | 2018-06-29 | 2025-06-02 | Incyte Corp | Formuleringer af en axl/mer-hæmmer |
| AU2021230385A1 (en) | 2020-03-06 | 2022-09-22 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising AXL/MER and PD-1/PD-L1 inhibitors |
| CN115634284B (zh) * | 2022-10-31 | 2025-02-11 | 景泽生物医药(合肥)股份有限公司 | 一种促性腺激素冻干制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5096885A (en) * | 1988-04-15 | 1992-03-17 | Genentech, Inc. | Human growth hormone formulation |
| DK204791D0 (da) * | 1991-12-20 | 1991-12-20 | Novo Nordisk As | Hidtil ukendt farmaceutisk praeparat |
| CZ283361B6 (cs) * | 1991-12-20 | 1998-03-18 | Novo Nordisk A/S | Farmaceutický přípravek obsahující růstový hormon a histidin |
| DE69329651T3 (de) * | 1992-07-31 | 2008-10-30 | Genentech, Inc., South San Francisco | Wässrige arzneizusammensetzung, welche das menschliche wachstumshormon enthält |
-
1997
- 1997-04-23 US US08/842,293 patent/US20020077461A1/en not_active Abandoned
- 1997-04-24 CZ CZ0320798A patent/CZ298292B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-24 EP EP97918073A patent/EP0904099B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-24 EP EP05110701A patent/EP1629832A1/en not_active Withdrawn
- 1997-04-24 DK DK97918073T patent/DK0904099T3/da active
- 1997-04-24 DE DE69734653T patent/DE69734653T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-24 WO PCT/DK1997/000184 patent/WO1997039768A1/en not_active Ceased
- 1997-04-24 JP JP53762297A patent/JP4176834B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-24 AU AU26343/97A patent/AU733592B2/en not_active Expired
- 1997-04-24 CA CA002252535A patent/CA2252535C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-24 HU HU9902476A patent/HU229868B1/hu unknown
- 1997-04-24 PL PL97329386A patent/PL188222B1/pl unknown
- 1997-04-24 BR BR9708858A patent/BR9708858A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-04-24 AT AT97918073T patent/ATE309819T1/de active
- 1997-04-24 RU RU98121135/15A patent/RU2236250C2/ru active
- 1997-04-24 KR KR1019980708535A patent/KR20000010630A/ko not_active Ceased
- 1997-04-24 ES ES97918073T patent/ES2253774T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-24 IL IL12646397A patent/IL126463A0/xx active IP Right Grant
- 1997-04-24 CN CN97194040A patent/CN1130223C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-24 UA UA98105593A patent/UA66758C2/xx unknown
-
1998
- 1998-10-04 IL IL126463A patent/IL126463A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-10-23 NO NO19984951A patent/NO323360B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-06-03 JP JP2008145780A patent/JP2008231124A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2253774T3 (es) | 2006-06-01 |
| CA2252535C (en) | 2009-06-23 |
| PL188222B1 (pl) | 2004-12-31 |
| NO984951L (no) | 1998-10-23 |
| UA66758C2 (en) | 2004-06-15 |
| JP4176834B2 (ja) | 2008-11-05 |
| NO323360B1 (no) | 2007-04-10 |
| CZ298292B6 (cs) | 2007-08-15 |
| AU2634397A (en) | 1997-11-12 |
| CN1216472A (zh) | 1999-05-12 |
| KR20000010630A (ko) | 2000-02-25 |
| CN1130223C (zh) | 2003-12-10 |
| DE69734653T2 (de) | 2006-08-10 |
| BR9708858A (pt) | 1999-08-03 |
| AU733592B2 (en) | 2001-05-17 |
| DE69734653D1 (de) | 2005-12-22 |
| IL126463A (en) | 2007-06-17 |
| US20020077461A1 (en) | 2002-06-20 |
| WO1997039768A1 (en) | 1997-10-30 |
| IL126463A0 (en) | 1999-08-17 |
| JP2000508665A (ja) | 2000-07-11 |
| CA2252535A1 (en) | 1997-10-30 |
| ATE309819T1 (de) | 2005-12-15 |
| EP0904099B1 (en) | 2005-11-16 |
| RU2236250C2 (ru) | 2004-09-20 |
| CZ320798A3 (cs) | 1999-03-17 |
| EP0904099A1 (en) | 1999-03-31 |
| JP2008231124A (ja) | 2008-10-02 |
| HUP9902476A2 (hu) | 2000-11-28 |
| NO984951D0 (no) | 1998-10-23 |
| PL329386A1 (en) | 1999-03-29 |
| DK0904099T3 (da) | 2006-03-06 |
| HUP9902476A3 (en) | 2000-12-28 |
| EP1629832A1 (en) | 2006-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU229868B1 (en) | Process for producing a pharmaceutical formulation containing growth hormone, an amino acid and a non-ionic detergent | |
| ES2405994T3 (es) | Soluciones estabilizadas de teriparatide | |
| JP2828250B2 (ja) | 真性糖尿病の治療 | |
| EP2957278B1 (en) | A stable composition comprising pthrp and uses thereof | |
| US7803770B2 (en) | Method of treating osteoporosis comprising administration of PTHrP analog | |
| JP2005535652A (ja) | １，２−プロピレングリコールを含有するヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）の高濃度液体製剤 | |
| EP3590497B1 (en) | Stabilized external use agent comprising thymosin beta-4 as effective ingredient | |
| KR100589878B1 (ko) | 사람 성장 호르몬을 함유한 수성 의약 조성물 | |
| CZ283361B6 (cs) | Farmaceutický přípravek obsahující růstový hormon a histidin | |
| JPH07502515A (ja) | 成長ホルモンおよびアスパラギンを含んでなる安定化医薬製剤 | |
| US20140024582A1 (en) | Stable insulin formulations and methods of making and using thereof | |
| JPH02101022A (ja) | 糖尿病治療用医薬組成物 | |
| HUP9904031A2 (hu) | Nátrium-kloridot tartalmazó inzulinkészítmények | |
| JP4064454B2 (ja) | 成長ホルモンおよびイソロイシンを含んでなる医薬製剤 | |
| JP4064453B2 (ja) | 成長ホルモンおよびバリンを含んでなる医薬製剤 | |
| US4654324A (en) | Human proinsulin pharmaceutical formulations | |
| US4652547A (en) | Pharmaceutical formulations comprising human insulin and human proinsulin | |
| JPS63303930A (ja) | インシユリンおよびインシユリン誘導体の混合結晶 | |
| US20050032698A1 (en) | Stabilized formulation of parathyroid hormone | |
| JP4064455B2 (ja) | 成長ホルモンおよびロイシンを含んでなる医薬製剤 | |
| CA1176160A (en) | Human proinsulin pharmaceutical formulations | |
| USRE49444E1 (en) | Method of treating osteoporosis comprising administration of PTHrP analog | |
| JPH10511964A (ja) | 成長ホルモン及びＸ−Ｌｙｓを含む安定化医薬製剤 | |
| US20030162711A1 (en) | Pharmaceutical formulation | |
| JPH10511963A (ja) | 成長ホルモン及びＬｙｓ−Ｘを含む安定化医薬製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: NOVO NORDISK HEALTH CARE AG, CH Free format text: FORMER OWNER(S): NOVO NORDISK A/S, DK |