HU229865B1 - Acyclic nucleoside derivatives - Google Patents
Acyclic nucleoside derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU229865B1 HU229865B1 HU9900680A HUP9900680A HU229865B1 HU 229865 B1 HU229865 B1 HU 229865B1 HU 9900680 A HU9900680 A HU 9900680A HU P9900680 A HUP9900680 A HU P9900680A HU 229865 B1 HU229865 B1 HU 229865B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- group
- butyl
- formula
- guanine
- Prior art date
Links
- -1 Acyclic nucleoside derivatives Chemical class 0.000 title claims description 102
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 142
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 8
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical group CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- OZPCMYKOSKILNC-UHFFFAOYSA-N 2-(butylamino)-3,7-dihydropurin-6-one Chemical compound N1C(NCCCC)=NC(=O)C2=C1N=CN2 OZPCMYKOSKILNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 claims 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 claims 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 claims 1
- 208000005074 Retroviridae Infections Diseases 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 101150024821 tetO gene Proteins 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000000047 product Substances 0.000 description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 55
- SCBFBAWJWLXVHS-ZCFIWIBFSA-N 2-amino-9-[(2r)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)butyl]-3h-purin-6-one Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(C[C@H](CO)CCO)C=N2 SCBFBAWJWLXVHS-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 51
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 46
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 43
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 28
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 22
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 21
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 21
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 21
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 21
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 19
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 18
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 17
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 16
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 16
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 13
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 7
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 125000002114 valyl group Chemical group 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 4
- SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- YWWVWXASSLXJHU-AATRIKPKSA-N (9E)-tetradecenoic acid Chemical compound CCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-AATRIKPKSA-N 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 3
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 3
- WTBAHSZERDXKKZ-UHFFFAOYSA-N octadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O WTBAHSZERDXKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Chemical group 0.000 description 3
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N (2s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 206010019973 Herpes virus infection Diseases 0.000 description 2
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 2
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000006313 (C5-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- MLQBTMWHIOYKKC-MDZDMXLPSA-N (e)-octadec-9-enoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(Cl)=O MLQBTMWHIOYKKC-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKYBRLALUDNCSM-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethyl-2-phenylhydrazine Chemical compound CN(C)NC1=CC=CC=C1 SKYBRLALUDNCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQSQFWLMFCKKMG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibutylurea Chemical compound CCCCNC(=O)NCCCC AQSQFWLMFCKKMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XGDYPFWOXKWXJB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrabromofuran Chemical compound BrC=1OC(Br)=C(Br)C=1Br XGDYPFWOXKWXJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGQQUXXTDZADNX-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrachlorofuran Chemical compound ClC=1OC(Cl)=C(Cl)C=1Cl NGQQUXXTDZADNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKZYWLNVGYRMDG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-diethoxyethyl)propane-1,3-diol Chemical compound CCOC(OCC)CC(CO)CO HKZYWLNVGYRMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNSAJINGUOTTRA-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)prop-2-yn-1-ol Chemical group OCC#CC1=CC=CC(Br)=C1 UNSAJINGUOTTRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGXQKGLWWDUOEY-UHFFFAOYSA-N 3-n-hydroxybicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2,3-dicarboxamide Chemical compound C1C2C=CC1C(C(=O)N)C2C(=O)NO QGXQKGLWWDUOEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQGAEQZOWDGJQH-UHFFFAOYSA-N 4-chloropurine Chemical compound C1=NC=NC2(Cl)C1=NC=N2 IQGAEQZOWDGJQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWDMKTDPDJCJOP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-ium-4-carboxylate Chemical compound CC1(C)CC(O)(C(O)=O)CC(C)(C)N1 UWDMKTDPDJCJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZYIFALPSYDLCC-UHFFFAOYSA-N 6,6-dichlorohexylurea Chemical compound NC(=O)NCCCCCC(Cl)Cl ZZYIFALPSYDLCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWWVWXASSLXJHU-UHFFFAOYSA-N 9E-tetradecenoic acid Natural products CCCCC=CCCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001116389 Aloe Species 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N Brassidinsaeure Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFANFPRBYXUWCL-UHFFFAOYSA-J C([O-])([O-])=O.[Ca+2].S(=O)(=O)([O-])[O-].[Mg+2].[Mg+2] Chemical compound C([O-])([O-])=O.[Ca+2].S(=O)(=O)([O-])[O-].[Mg+2].[Mg+2] VFANFPRBYXUWCL-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000254173 Coleoptera Species 0.000 description 1
- 240000007311 Commiphora myrrha Species 0.000 description 1
- 235000006965 Commiphora myrrha Nutrition 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N Erucic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037952 HSV-1 infection Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001502974 Human gammaherpesvirus 8 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 1
- 235000007265 Myrrhis odorata Nutrition 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical class ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 101100150045 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) spe-3 gene Proteins 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010047956 Nucleosomes Proteins 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- ZCEAYPNEFSJYFM-UHFFFAOYSA-N OC(O)=O.OC(O)=O.OC(O)=O.P.P Chemical compound OC(O)=O.OC(O)=O.OC(O)=O.P.P ZCEAYPNEFSJYFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000011420 Phospholipase D Human genes 0.000 description 1
- 108090000553 Phospholipase D Proteins 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 1
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical group 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003602 anti-herpes Effects 0.000 description 1
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical compound [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N butyl n-[3-[4-(imidazol-1-ylmethyl)phenyl]-5-(2-methylpropyl)thiophen-2-yl]sulfonylcarbamate Chemical compound S1C(CC(C)C)=CC(C=2C=CC(CN3C=NC=C3)=CC=2)=C1S(=O)(=O)NC(=O)OCCCC XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000009120 camo Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004517 catalytic hydrocracking Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000005607 chanvre indien Nutrition 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- KFEVDPWXEVUUMW-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCC1=CC=C(O)C=C1 KFEVDPWXEVUUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002026 docosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000009483 enzymatic pathway Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N erucic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002309 gasification Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011487 hemp Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidosulfur(.) Chemical group [O]SO DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002519 isoleucine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000002366 lipolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- IPDDIRXDRFQIQW-BQYQJAHWSA-N methyl (e)-3-diethoxyphosphinothioyloxybut-2-enoate Chemical compound CCOP(=S)(OCC)O\C(C)=C\C(=O)OC IPDDIRXDRFQIQW-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N methyl undecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000021281 monounsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- XHWNIYRWGATTDA-UHFFFAOYSA-N n,4-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CNC1=CC(C)=CC=N1 XHWNIYRWGATTDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001623 nucleosome Anatomy 0.000 description 1
- 235000014571 nuts Nutrition 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 229940023569 palmate Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N pinane group Chemical group C12C(CCC(C1(C)C)C2)C XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERZDALKDCSVRX-UHFFFAOYSA-M potassium;carbamate Chemical compound [K+].NC([O-])=O FERZDALKDCSVRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCO1 UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRLYFPKUYKFYJE-UHFFFAOYSA-N tetraoxorhenate(2-) Chemical compound [O-][Re]([O-])(=O)=O HRLYFPKUYKFYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000542 thalamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N uranium Chemical compound [U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U] DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000007484 viral process Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A jelen találmány tárgya vírusellenes hatóanyagok, közelebbről herpesz, és retrovírus fertőzések ellen hatásos, nyílt szénláncú nukleozid származékok. A találmány új vegyüieteket szolgáltat, ezenkívül e vegyüieteket tartalmazó gyógyászati készítményeket, e készítmények alkalmazását vírusfertőzések gyógyító vagy megelőző kezelésére, és eljárást ezek előállítására.
Szamos nyílt szénláncú nykleozlő gyakorlati alkalmazhatósága* korlátozza meglehetősen szerény felszívódási készségük. A nyílt széníáncú nukleozldok biológiai hasznosulásának javítására általában számos kísérletet végeztek, a felszívódást elősegítő prodrugok (hatástalan gyógyszerforma, amely a szervezetbe kerülve biológiailag aktiválódik) segítségével. Áz egyik Ilyen megközelítés során előállítják a nyílt oldallánc egy vagy több hídroxíl-csoportjának (leginkább alifás) észter-származékát.
Az EP 1SS2S9 számú európai szabadalmi leírás egy ígéretes herpes-elienes hatóanyagot közöl, a 9-j4hidroxi-(2~hidroximeííl)-butil]guanínf, másnéven H2G-t. Az EP 186640 számú európai szabadalmi leírásban közölték a 6-dezox.i H2G~t Az EP 343133 számú európai szabadalmi lebaspan közíík, hogy ezek a vegyületek, különösen az R-:(-)-enantlomerjeík, hatnak retrovírus fertőzések, például HhAfertozések ellen: is. A H2G különböző származékait, mint például feszfonáfokaf, alifás észtereket (például a dlaeetátot és a dl-prcplonátot), valamint a nyílt oldallánc hídroxilcsoportjainak étereit közllk az ER 343 133 számú európai szabadalmi leírásban. Ez a szabadalom módszereket is közöl ezen származékok elgálítására, mint például a nyílt oldallánc kapcsolása a - jellegzetesen a 6-os helyzetben haiogénatom helyettesifőt tartalmazó - purin-csoport N-S helyzetére, vagy pedig egy pirimidín- vagy furazano-[3Ad]-pirimidin csoport imldazol-gyűrözárásí, illetve egy ímídazoí-csoport pírimi- dingyűrűzárásí reakciója, ahol a nyílt oldaííánc már rajta van a kiindulási pirimidín- vagy imidazol-csoporton, Ezen módszerek legáltalánosabb leírásaiban a nyílt oldalláncot előzetesen már származékká de arra Is van példa, hogy a H2G-bőí egy származékot készítenek ecetsav-anhidriddet vagy propíonsavanhídhddel, dimetií-förmamidban.
Harnden és mások, J. Med. Chem. 32,1738 (1589) vizsgálták a nylltláncu 9-[4-híöroxi-(3-hidroxí-metn}bufyl]guanln, másnéven pencik- lovir, valamint 6-deoxí analógja számos rövid szénláncó, alifás észté- rét. A íamoikhvír, a piacon lévő vírusellenes hatóanyag a ö-óeoxl penciklovlr discetíl-származéks.
Benjámin és mások, Pharm, Rés, 4 No, 2, 120 (1987) leírták a 9[(1,3-dihidroxí-2-propoxi)~mefíl]guanín, másnéven ganclklovír' rövid szénlánoú alifás észtereit. A legkedvezőbb észternek a dípropio- nátésztert találták.
Lake-Bakaar és mások (Antlmlcrob, Agents Chemother, 33 No. 1, 110-112 (1939)) leírták a H2G diaeetáf és dlpropíonát származékait, valamint a 6-deoxi: H2G monoacetát és diaeetáf származékait. A közlemény szerint a H2G diaeetáf és dipropionát származékai csak kismértékben javítják a biológiai hasznosulást a H2G-hez képest.
-χΑζ 1994, október 27-én közzétett WO94/24134 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírják a ganciklovlr 6-deoxí N-? analógja alifás észter prodrugjait többek között a di-pivaloil-, a díváiéról!-, a monovaierol!-, a monooleoll- és a mono-e nireke*Az 1993, április 15-én közzétett WO93/07163 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés, és az 1994. október 13-án közzétett >7 számó nemzetközi szabadalmi bejelentés egyaránt /n/94/221 nukleozid analógok egyszeresén len,
IS vagy 20 szénatomszámú zsírsavakkal képezett mono-észter származékait írja le. Az 1993. június 1-én kibocsátott No. 5,216,142 számú egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés szintén nukleozid analógok hosszú szénláncú zsírsavakkal képezett mono-észter származékait ‘ a le.
A nyíltláncú nukleozidok prodrugjaíhoz vezető másik megközelítés a nyílt szénlánc egy vagy több hidroxll-csoponja áminasav-észtereineki előállítása. Az EF99493 számú európai szabadalmi bejelentés általánosságban leírja az aciklovir aminosavas észtereit, míg az
1989. március 22-én tett cP 308 065 számú európai szabadalmi bejelentés az aci r vahn- es izoleucm· út iga le.
Az 1990. június 27-én közzétett EP 375 329 számú európai szabadalmi bejelentés leírja a ganoiklovir aminosawal képezett észter-származékait, többek között a divalin-, a düzoleucin-, a díglicin- és a dlalanin-észtereket. Az 1995. április 13-án közzétett WO95/Ö9S55 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés lekja a penciklovir aminosavas észter-származékait, többek között a mo novaiin- és ihnlentés, valamint az 5.543,414 számú egyesült államokbeli szabadalmi bejefeátés a gancíklovir akiráiís amlnosav-észtereit írja le. Az. 1996. január 31~én közzétett EP 694 547 számú európai szabadalmi bejelentés leírja a gancíklovir mono-l-vaíln-észterét, és annak dívalíl-ganeiklovlrböl valő előállítását. Az 1995. május 24~én közzétett EP 654 473 számé európai szabadalmi bejelentés leírja a 9-[r;2:-b!szhidroximef!l)-c!klo~ án-1 t * ?LS?U: guanídln le amsnosavak származékait Az 1995, augusztus 24-én közzétett WO95/2233Ö számú nemzetköz! szabadalmi bejelentés leírja a nyíklánoú 9-[3t3-dihidroxlmetil- -4-hldíoxi~but~1íljguanin nukieozíd alifás észtereit amlnosavas észtereit valamint vegyes acelelnák, hogy a biológiai hasznosulás valln-észter csoportját aoétát-észterre cserélik.
ataink szerint a H2G olyan dlészter származékai, amelyek egy aminosavészter és egy zsírsav-észter meghatározott kombi- nációját tartalmazzák, az eredet! vegyületnél (H2G) lényegesen jobb biológia! hasznosulást biztosítanak orális (szájon át valő) adagolás esetén. A jelen találmány első szempontja szerint annak tárgya új, 1 általános képletü vegyületek, ahol
a) Rí jelentése -C(p)CH(CH(CH3}2)NH2 vagy -C<O)GH(CH(CH3}CHzCH2}HH2 képletü
Rs jelentése pedig -C(ö)-(3-21 szénatomszámú telített vagy egyszeresen telítetlen,
b) az R-s jelentése -C(0)-(3-21 szénatomszámú telített vagy egyszeresen telítetlen, adott esetben helyettesített aíkii-csoport), képletű csoport; az
Rs általános képletö csoport jelentése hidröxli tautomer formákat, ahol R3 jelentése ™O, re a gyógyászatilag elfogadható sós, lyettesített definíció legfeljebb 5, hidroxk 1-8 szénatomos alkii-, 1-8 szénatomos alkoxi-, 1-8 szénatomos atkoxi-(1-S szeratcmesTalklk 1-8 szénatomos alkanoíi-, amlnocsoport halogénatom, ciano-, azído-, oxo-, merkapto- és niíracsoporfok közül választott csoportokkal helyettesített csoportot jelent.
A jelen találmány vegyes zsírsavas - amínosavas észtereinek orális adagolás esetén a biológiai hasznosulásra gyakorolt kedvező hatása különösen váratlan mértékű a megfelelő zsirsavas észterek orális biológiai hasznosulásával összehasonlítva. A H2G esetében patkányokon végzett vizelet-ürítési meghatározás (1Á Táblázat) vagy plazma koncentráció meghatározás (18 Táblázat) alapján a H2G vegyületnek sem az egyszeres, sem pedig a kétszeres, zsírsavakkal képezett észterei nem; biztosítják az orális biológiai hasznosulás javulását az eredeti H2G vegyuiethez képest. Valóban, a disztearát származék biológiai hasznosulása lényegesen alacsonyabb, mint a kiindulási vegyoleté, ami azt jelzi, hogy a sztearát-észter a H2G orális biológiai hasznosulásának javítása szempontjából káros hatású. Leírták, hogy bizonyos más, nyíltláncu nukíeozid analógokban egyik vagy mindkét hidrcxíl-csoportnak a megfelelő vatin- vagy dívalin-észterré való alakítása javítja a biológiai hasznosulást. Ha a H2G vegyűletet a megfelelő mono- vagy divaiil-észter származékokká alakítjuk, az hasonlóképpen javítja a biológiai hasznosulást az eredeti vegyületéhez képest. Tekintettel arra, hegy a H2G zsírsav-származékai bizonyítottan rontják a vegyület biológiai hasznosulását váratlan volt az az eredmény, hegy a H2G egy vegyes, aminosav/zsírsav dlészter származékának a vizelet-ürítési és a plazma-koncentráció meghatározások alapján mért orális biológiai hasznosulása jobb lesz, vagy összemérhető az eredeti
ΊΑ iábí
Ríosopo msuias
FU csoport
| drogénatom | hidrogénatom | 8% |
| drogénatom | sztearoil | 12% |
| rtearoll | sztearoil | 1% |
| alti | hidrogénatom | 29% |
| sül | valii | 36% |
| síit | sztearoil | 56% |
a részletekre vonatkozóan lásd alább, az 1. Biológiai példát t áblázat
R·, csoport R2 csoport biológiai hasznosulás
| hidrogén | atom hidrogénatom | 3,8% |
| hidroaén | atom sztearoil | 1,9% |
| sztearoil | sztearoil | 0% |
| valii | hidrogénatom | 31,3% |
| valii | valii | 35,0% |
| valii | sztearoil | 29% |
| a részié | rtekre vonatkozóan lásd alabb, | az 2. Biológiai példát |
| A taláím | ány szolgáltatja ezenkívül az | 1 általános képletű vegyül |
| leket és | győgyászatilag elfogadható | sóit valamely gyógyászati; |
*?
elfogadható vivőanyaggsí vagy higító anyaggal együtt tartalmazó gyógyászati készítményeket A találmány tárgya továbbá az I általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik felhasználása a terápiában, valamint ezen vegyületek és sóik alkalmazása emberi- vagy állatgyógyászatban vírusfertőzések gyógyító vagy megelőző kezelésére használt gyógy?
A jelen találmány vegyületeí potendállsan vírus ellenes rendelkeznek, különösen herpesz-fertőzések elten, mint amit példáét a Variceíla zooster vírus, az 1 és 2 típusú Herpes símplex vírus, az Epste.n-Barr vírus, a 6 és a 8 tmusú Herpes vírus (HHV-6 HL HHV-8) okoz. A vegyületek különösen hasznosak Variceíla zooster vírusfertőzések ellen, mint például az idős embereknél előforduló övsömör, beleértve a herpesz utáni Idegzsábát, a gyerm előforduló ame
és jiyossága több nappal csökkenthető, A találmány vegyüteteivet való kezelésre reagáló Epsfein-fíarr vírusfertőzések többek között a fertózéses Pfeíffer-féíe mirígyláz, amit korábban nem tudtak kezelni, de ami ifjúkorban az iskolából való több hónapos kiesést okozhat.
A jelen találmány vegyületeí bizonyos rebovmus-feríczések ellen is hatásosak, nevezetesen a SIV, a HPv'-l és a HIV-2 vírus ellen, továbbá olyan fertőzések ellen, amelyekben valamely áfaklíválö vírus hatása mutatható ki.
Ennek megfelelően a jelen találmány tárgya továbbá módszer vírusfertőzések gyógyító és megelőző kezelésére, amely módszer abból áll, hogy az 1 általános kéoletú vegyütet, vagy gyógyászatilag s
elfogadható sója hatásos mennyiségét adagoljuk embereknek vagy állatoknak.
Az előnyös esetekben az R2 általános képletű csoport jelentése hidroxikosoport vagy az azzal tautomer ~O képletű csoport, úgyhogy a jelen találmány szerinti vegyületek alapváza a természetben előforduló guanin. például abban az esetben, ha az oldallánc az elő szervezetben lehasadna, Az is lehetséges, hogy az R2 általános képlete csoport jelentése hidrogénatom, igy kapjuk az általában jobban oldódó 6-deoxí származékot, ami az élő szervezetben (például xantin-oxidáz enzim hatására) a guanin alakká oxidálódhat.
Az I általános képletű vegyület felen lehet racém alakban, vagyis a 2R és 2S izomerek keverékeként. Kedvezőbb azonban, ha az I általános képletű vegyület legalább 70%-ban, kedvezőbben legalább
90%-ban R alakban van, például 85%-ban R. A legkedvezőbb, ha az 1 általános képletű vegyület tisztán R enantiomer alakban van.
Kedvező esetben az RPR2 általános képletű csoport aminosavjait L~ amino savakból származtatjuk.
Az RTR2 általános képletű csoport zsírsav csoportja összes szénatomjainak száma kedvező esetben páros, mint például a dekanoíb (ChoX a leurit- (C<2), a mirisztoll- <CH5,: a palmltoih a sztearoll- (C1S) vagy az elkozanoil-csoport (C20). Egyéb hasznos
RpR2 általános képletű csoportok a butlríh, a hexanoli-, az oktanoik vagy a behenoií-csoport (C^). További hasznos R</R2 általános képletű csoportok a mlrisztoleinsavbol, a mirisztelaidinsavból, a palmitolelnsavböí, a paimiteiaidinsavből, az n8~ekfadecénsavból, az olajsavból, az elaldinsavből, a gandoln-savból, az eruoinsavból vagy a brasszldínsavbói származtatott csoportok. Az egyszeresen telítetlen zsírsav-észterek kettős kötése jellemzően transz konfigurációim kedvező esetben - a iépohösszfől függően - -6, -9 vagy -11 helyzetűek. Az R,ZRS csoport kedvező esetben olyan zsírsavból származik, amely 9-17 szénatomos telített, vagy n:9 egyszeresen telítetlen alkil-csoportot tartalmaz.
A telített vagy telítetlen zsírsav, vagy az R JR:2 csoport tetszőlegesen helyettesített lehet legfeljebb öt hasonló, vagy különböző helyettesítővel, mint példáéi hidroxll-, 1-6 szénatomos aíkil-, 1-6 szénatomos aikil-oxl-,1-6 szénatomos alkil-oxi-csoporttai helyettesített 1-6 szénatomos a;kll-, 1-6 szénatomos alkanoíi-, amino- csoporttal, haíogénatommal, clano-, azído-, oxi-, merkapto- és nitrocsoporttal, és hasonló csoportokkal letü
Az í általános I amelyekben az R< általános képletű csoport jelentése C(O5CH(CH3yNH2 vagy -G(O)CH(CH<CH3)CH2CH2 )HH2 képletű csoport, az R2 általános képletű csoport jelentése pedig ~C(O){9~17 szénatomos telített alkíl-csoport) általános képletű csoport.
A „kis szénatomszámú alkll-osoport” kifejezés a jelen találmányban olyan, egyenes vagy elágazó szénláncű alkíl-gyököt jelent, amely 1-7 szénatomot tartalmaz, mint például - a teljesség igénye nélkül - a metíl-, etil-, π-propíl-, isopropíl-. π-butík ízo-butiítercier-butik n-penfíl-, 1 -metií-butíl-, 2,2-dimetií-butíh 2-metil 2,2-dímetíl-propíí-, n-hexil-osoport, és hasonló csoportok.
A jelen találmányban használt „N-védő csoport vagy „N-védett” kifejezések olyan csoportokat jelentenek, amelyekkel aminosav vagy peptid N-fermlnális csoportját, sietve amino-esöpodof .akar megvédeni szintetikus eljárások során a nemkívánatos mellékreakcióktól A közönségesen használt N-védőcsoportok felsorolása megtalálható Greene, „Protectlve Groups In Organlc Synthesis* (Védőcsoportok a szerves szintézisben) (John VVIley & Sons, New York, 1981) című könyvében, amelyre a jelen találmányban hivatkozunk. N-védő csoportok többek között acií-csoportok, mint a íorroll-. acetl
-aee-tik 2-kloro-aceB-, 2bromo-acetil·, thOuor-acetíl·, triktoro-aoetll·, ftalík o-nltro- -fenoxiacetil·, -kloro-butinl-, benzol-, 4-kloro-ben~zolk 4-bromc- -benzol!-, 4nitro-benzoil-csoport, és hasonló csoportok; szyifoníl· -csoportok, többek között a benzol-szulfonik a p-tolüol-szolfonn-osoport, és hasonló csoportok, karbaroák képző csoportok, mint például a benziloxi-karbcník ρ-kioro-benziioxi-karbonil-, p-rnetoxí- -benziloxh karbonil·, p-nitro-benzíloxl-karbonll-, 2~nítrö-benziloxkkarbo- nil·, pbíomobenzlt-öxkkarboník 3!4-ό1ΐΡΡΐοχϊ0οη2ίοχΙ-1ίΠΓθοηϋ~ί 4^ο1οχΐ~όοηζ11ρχ1-ΙίθΓ0οηΙ1-; 2-πΗ^ο-4:5-όΙπιβ1οχ?-0βηζ1Ιοχί-Κ3^οηΟ-,. 3!4,5»ΙΠΓηοΐοχί-οοηζ1Ι-οχΙ-Η3Γ0οηΙ-! 1-(p~bÍfen|li)-1-me®etoxi-karbQ“ nlk α,α-οΙηΐδ0Ι-3,5~αΐ-η>«ΐοχΊ’θθηζΙΙοχ1-Κ3Γ0οηΙΙ-, benzhidriioxl-karbonil·, kbutoxl-karbonil-. dí-lzoprcpd-metoxl-karboníl·, Izspropií-oxí-karbonil-, etoxí-karboníl·, metoxí-karbonll·, aililoxl-karhonih 2,2,2-tnkloro- efoxi-karbonik, fenoxi-karbonil·, é-nitro-fenoxl-karbonil·, tluorenil· -9metoxkkarbonik ciklopentil-oxí-karbonil-, adaman^-oxí-karbonll·, cikíohexil-oxi-karbonil·, íeniltio-karbonil-csoport, és hasonló csoportok; alkil-osoportok, mint például benzil·, trííeníl-roetíl·, benzil· oxiroaW-csoport és hasonló csoportok; és szilll-osoportok, mint: péi- dáaí trimetii-sziiií-csoport, és hasonló csoportok Kedvező esetben az Nvédő csoport lehet fomnik. acetil·, benzol!-, pivaloik t-butü-acetik fenll-szuííonlk benzil-, t-butoxí-karbonií- (BOC) és benzil- -oxikarbonikcsoport (Cbz).
A jelen találmányban az „aktivált észter származék” kifejezés jelentése sav-bal old, például sav-klorld, és olyan aktivált észterek, mint például (de nem kizárólag) a hangyasavas és ecetsavas vegyes anhldndek, alklt-oxékarbonll-haloldokből, mint például Izobudl-oxb ~ karbenil-ktondböt és hasonló vegyöletekböl származtatott anhidhdek, H-hidroxi-szukcínimidből származtatott észterek, N-hidroxí-ftálímidből származtatott észterek, N-hidroxi-benzo-triazoiból származtatott észterek, N~hldroxhS-norbGrnén~2,3-dlkarboxamídből származtatott észterek, 2,4,5-trikforo-feoil-észte-rek és hasonló származékok.
Az I általános képletü, kedvező vegyületek többek között: (R)”S~(2~(buflnlöxl·metil)~4~(L~izoieooií-oxi)bytI0gaanln¢ (R)-S-(2-(4-acetilbutiruoxi-metil)~4~(L“izoleucil»ox!)butil]guanin, (R)“δ~(2-(hexanoii-ox^metil)~4~(t-izoieüoil·oxi)bιitil]guanln5 (Κ)-9-Ι4~(2-ΙζοΙουοΗ~οχΙ)-2-(0οΚ3ηοΙΙ-οχΙ^ΘΐΙΙ)0ο1Π]9υ3η1η, (R)~9~[4-(L-ízoleucn-oxi)-2~(dodekanoii-QXi-metil)butií]guanir!t (R}-9~[4~(L4zoieucH~öxí)~2~{hexsdekanQ!l<íXÍ~metH)bufcTiguardn, {R)-9-[4-{L4zoteuch-oxi}-2~{oktadekanoll-oxí-mefii)butíi]gu3nín, (R)-9-[4-(L~izo!eücH-oxi)-2-{oktanoíl-oxi-metil)butil]güanin, (Η)-9-Γ2-(οΙΚοζ3ηοΐ!~οχΙ^β1Η5-4-(1-ίζοΐΘθθΗ~οχΙ)ου1Η1ρο3η1η, (R)~9'·[2’(dokozanoΠ-oxl·metίí)-4-(L·;zoíeucil·oxí)bυtí{]guan!Π! (Rj-G-HALdzöleüeil-oxO^AíS-fetradecenoiQoxI-metBjbutínguanin, (R)~9-t2-((9~hexadscenQii)~oxhmetü)-4-(L420Ísucii~oxl)butiiiguanín: (R)-9~[4-(L4zoleycliOxl)-2-{(6-oktadeoenoll)oxi~metil)butirjguanin, (R)-9~í4~(L4zoleueli~öxi)~2~((3~öktaáecencH)oxÍ-metlí)bufíl]guanin, (Η)-9-{2-(11-β^θ23ηοΙ1>οχί^οΐΗ^Ε-ΐζοΙβυοΒ-οχ3>υίΐΙΐ9«3ηίη,: (Κ)-δ-[2-(13-0οΙ<οζεηο«1)-οχΐ-!ηβ1ίί)-4-(Ι-ΐζοΙβυοΙΙ-οχί)0ο1ί1]9υ3ηΙη5 (Α)~2-3ΓπΙηο-9-[2~(5αϋη1-οχΙ-ΓΠδΙ0-4-(ί~ΙζοΙδαοϋ-οχί)0α0Ι]ραηπ, (R)-2~amlno~9-[4-(L-lzoteucÍÍ~öxl)-2-(oktanoll-oxí~mat'Ü)batlOparin, (Ρ)~2-3^Ιηο-944-{1-Ιζο^αο44οχΙ)~2-(^δΚ3ηοίΙ~οχΙ-ηΊδίΙΙ)όα1ΙΙ](R)-2~amíno-9-[-4-<L~Í2:oieucii~oxl>-2-(oodekano?l~oxi~metli}butii}-parin, (R)-2-amino-9-[4-(L-ízoieucíi-ox!)-2~(tetradekano!l-oxi-metíi5butií3-puríh, (R)-2-aminG-9-[4-<t4zoieucl-oxi)-2-Ch6xadekanoil-oxÍ-mefil)buS|~
-parin, (R)-2~arnIno-9-(4-(L-!ZoteüeÍi-öxl)-2-<otöadekanölt-í3Xí-metIi)bati|-pun η, (R) - 2- s m i π ο- 9 - [4 - (L- Izo te a oli-oxi )-2 - (el koza női 1-oxl- m etil) ba ti i|(Κ)-2-3Γηίηο-9-[2-(δΙΚοζδηοΙΙ-οχί~ΓηδΰΙ)-4-(14ζοΙδαοΗ~οχϊ)όαΐίΟ(Κ)-2-3πιίπδ-9-{2-{0ο^οζ3ηοΐ1-οχΙ-η'ίδίΙΙ)-4-(14ζοίδυθ'Π-οχί)ουΰΠ-parin, (R)-2-amlno-9-[4-(L-izoieucii-oxí5-2-((9-tetradecenci0ox!-metii)batHjpunn, (R)-2-aniino~9-[2~((9-hexad8canoi0oxI-mstít)“4~(L“ízoteu:cH-öXi)ba(Η)-2-3ΓΏΐηο~9-{4~(ΝζοϊδυδΐΙ-οχϊ5-2-((6-οΚΐ30δδδηοΗ)οχΐ-ίΤίΘί!ΐ)0αíiipurín, <^)-2-3Γηίηο-9~[4-(α-ΙζοΪ6υΡ1~οχί)-2-((9-οΚΐδ0δθδηοίΙ)δχΙ~Γη©1ίΙ)6αti t] parin,
í)-2-amíno-9-[2-(11-eíkozanoíi)-oxI-metö)-4-(L-ízoIeucil-ox!)butí!3
-parin, (R)~2-arninö-9”P-(13-dokQzeno4)-oxi-mebl)-4-(L-izoleucít-oxi)butü]purin.
További kedvező vegyületek többek között:
(Rj-S-ÍS-Cbutiriiöxs-metiíH-CL-ysín-öxObutíOgifanÍn, (^-9>{2-(4-3θ6ίΐΙου0ηΙθ)ά^8^)~4^1-;ν3®-οχΐ)0Λ^δηΜ< (Ή)-9-ί2-(ήβΧ3ηοίΙ-οχΐ~ΓΏδϊϋ)-4-{1-ν3ΐΙί>οχί)8μ1ίθ3υ3Πίη, (Η)-9-(2~(οΚί3θθ11’θχΐ4'η0ΐΐ1)4-(1-ν^ΓΗ-'θχΙ)οοίΠ]9μ3Γ4ηί (Ρ)“9“[2~(06Κ3ηοΐ|θΧΗΓηθ1Η)~4-(1~νδΠ1~οχί)0υΙΙΠ9υ3η1π; >^)~9~^2~(0ο0δΚ3ΠθΗ-οχΐ'Γηδϋϊ)-4-(1·~ν3ΐΗ-οχί)^υΙΗ]3υδηΐη, (R)~9»12-(ΐetradekenoil·Gxi-mefi|Λ~(L~valH~oxl)~betl1]gü3nΐπ( (Β)“9-{2-φ©Χ30^1<δΠδΗ“θχ1~ίη6ί11Η-(Ι~~ν3ΗΙ“θΧί)'-0οΙΟθ03ηΙπ, (Η)~θ-{2-(οΚΙ^άβΧ^ηοΙΙ-θ54'ίηβΙΙΐΗ^(^νδϊ^0Χθ-άυ1ίΙ}3υ3η}η< (Ρ)-9-[4-(ί.-νδΓ!Ϊ-οχί)-2-(οΚ!3ηοΐΙ-οχί-ΓΠ0ίίΙ)0ΰίίί39'ΰ3Πίπ> (Κ)-9~(2~(δ1ΙξθΖδποΙ1~οχ1~Γηβ11Ι)-4-(ί“Χ3ΐΐΤοχΙ^υίί0οο3ηίη:, (R)-9-[2-(dokozanoit~ox^metíl)«4~(b»Vδltl·öxi)bufl0guanlπ! (Β)-δ~[2-((9»ΚΘΧ303οβηοΐΙ>οχί-Γθδ®)~4~(ί~νδ01~οχΙ)0υ1ϋ]9θ3Πΐη! (Κ)-9-[2-((6-οΚί30©οδηοΗ)οχί-ηιθίΠ)-4-(1--ν·3Π1-οχΐ)^υ1ίθ9υ3ηίη! (:R>~B-|2.-:<5(9--ökta;dec^nc>iÍ}oxi~meOi')’-4-C;L-valJÍ~o-xi);-butii]guanin, (R)~9~[2~(11 eikozanoilj-oxi-metiO^-fL-valll-oxbbutinguanin, (Ρ)-9-[2-(13-0οΚοζβποΠ)-οχ1-Γηβ1Η)-4-(Ι-ν3ίΐί-οχί)ΐ3υίϊί]9^3ηίπ, (R)-2-amíno-9-[2-(butIrikoxi~meti!)“4-(L~vaÍiI-oxí)but;Pounn, (R>2-aminö-9-|2-(4~acetílbutlril~oxi-metll)-4-(L-vatil»oxl)butÖlperln; (R)-2-atnino-9~[2-(hexanoil>CKí-metjl)-4~(L“VaHI-oxl)butinP^nnJ (R^-amino-S-^-Coktanoil-oxi-mettO^^L-vaiií-oxí^butiílpurin, (^^-amíno-O-lS-Cdekanoií-oxi-metfO-A-CL-vafiboxO-butiOguanín, (Β)-2~ΒΓη1πο~9-(2~(όο0δΧ3ηοί1~οχ1-ΓΠδίΙ)-4~(1~νδ1Κ-0Χθ-0οί1Ι3ρυηπί (^-2-3ΓΓ·ΐπο-9-[2-(1βΐΓ30δΚ3πο!ί-οχΐ-Γη©ΐίΙ)-4-(1-ν3Π1-οχί3-0ϋ1Η1ρυηη (Α)~2~δίηΐηο~942’(Κ6Χ8άεΧ3ηοΙΙ-οχΗΓη6ΰΙΗ-(1-ν3ΠΙ»οχΡ-ΡοΙίΠ
-pufin (R)-2-amíno-9-í2-(oktadekanoí!~oximetiO-4-(L-vaÍÍl-öxi)-butíl]punn( (RI-S-amino-S-^-íelkozanoíl-oxí-metiO^-íL-varii-oxO-butiOpurin, (Α)-2-3Γηίηο-9-[2-(άοΙ<αζ3ΠθίΙ-οχ'ί-ΓηβίίΙ)-4-(Ε-ν3Μ-οχ!)ου1ϋ]ρϋπη, (R)-2-amino-S-[2-((9-tetradecerÍOis)oxi-metil)-4-(L-valil-oxi)-butí0(R)-2-amíriO-9-[2-({9-hexadecenoíl)oxí-metíS)-4-(L-vaíí íxhbutHl·
-punn, (Ρ)-2-3Γηΐηο-9-[2-((δ-οΜ3άδθ6ηοίί)οχΐ~ΓηδΙΐί)-4-(1-ν3Η-οχϊ)-0υίΙΙ (Η)-2-3Γπίηο-9-{2~((9-ο'κΐ306θβηοΗ)οχί-Γη6ΐίΙ)-4-(1.-ν30Ι-οχί)-0υίΰΐ(RI^-amino^-^-CII-eíkozanoíO-oxi-metílH-CL-valii-oxíJbutíl]-purin, (R)-2~amIno-9-[2-(13-dokozenoii)-oxi-'meth)-4-(L-valII-oxi)bLítn]~ “pufin, valamint ezek gyógyászaöag elfogadható sói.
Még további kedvező vegyületek többek között:
(Κ}~9”[4-(όυ*ΙΓΙίοχΙ·ηΊβ!Η)·-2-(2-ν3Ηί-οχΡΓηδΐΙ1)'ου1ί1]9θ3πίη, (Ε)-944-(4-3θθ1ΐΙΡυ1ίη1οχΙ-Γηδ1ΙΙ)-2~(1-ν3ΗΙ~οχί-Γηβ1ίΙ)0ΐί1ΐ09υ3ηΙη, (Ρ)-9~[4~ΓηδΧΒΩθΐΐ-οχΐ-Γηδ1ΐΓ!-2-(Ι_-ν3ΓΒ-οχΙ·”ίΏδηΙ)δυ1ΐΠ9!43ηΙη,
^)-9~Γ4-(οΚΐ3ποίΙ^χϊ^δΐΓ0~2~(1~ν3θί-οχί-πβ1ίί)0υιΗ]9υ3ηίη, (Κ)-9-[4~(0©^ηοίΙ-οχξ-ηηβ1ίΟ-2-(1.-ν3ΐίΙ-οχ!-ηΐ©1ίΙ)0υΗΙ]9υ3η}η, (Ρ)-9-ί4~(οούδΚ3ΓθίΙ-οχϊ-ΓηδΙί1)~2~(2-νοΗΙ-οχ5-πΊδΙ1Ι)-0υΙΙ1]ρο3ηίη, (R)~g~|4i(tetrade:kaaoíl~oxi~rnetii)-2-(L-valíkoxl~metii)~bmillguanin, (Ρ)-9-[4~(Ρβχ30δ&3ηοΐί~οχί-^8ΐΐΙ)~2~(1-ν3ΗΡοχΐ~^δί}Ι)^υ0Ιΐ303ηίη, (Κ)-9-Γ4-(ο^3ζ36Κ3ηοί1-οχΙ-Γη6ίΙΙ)»2-(1-ν3ΐίΙ-οχΙ-ηιεύ1)-0ο1ΙΠσυδηΙη, (8}~9-[44χκοζ3ηοΗ-οχί^©ίίΙ)~2^ν3ΠΙ-οχί^βίί1^υ1ΐΙ]δυ3ηΐη, (R)-9~[4~(dokozanoite<5xí“metíi)~2~(L-valiI“OxI~metil)butn]guaniní (Ε>0-[4-((9-Ιβ^δ^δθ©ηΡίΙ}θΧί'ϊηβ1ίΙ)-2-(1-ν3ΐίΡ0χΡπΐδΙί1)-6ιΜίΙ1(R)-9-[4~((9-bexs5decer5oH)“öxi-metií)-2~(L“V3líl-oxi-metII)bulH]“
-guanin, (Ρ;-3~ί4-((6-οΚί8όβοοηοΠ)οχΐ-σ)©νΗ5-2-(1~ν3ΗΙ-οχΗηΐδΙΠ)~όυ1Ηρ
-auanín.
(R)-9-[4-((9-okt3decenoÍÍ5oxi-met!l)“2-(L-vaífl-oxí-metü5-butü}-guanin, (R)-3-(4-(11 ~δΓχοζ3ηοΠ)-οχ>ηΊε1Η)-2-(1-ν3Ηΐ~οχΐ-ηΐδΙΠ)0υ1Η]3υ3ηίη! (,Ρ)-9-ί4-(13~άοΚοζ6ηοΗ5-οχί-ΓηβΙΓί)~2“(Ι~ν3Ηί-οχΙ~ΓηδΐΗ)0υΙ1Π9υ3ηίη ^)Α^3Φϊηο~3-[4-{ΜΓΗ·'θχί”^δίΗ)-2<ΰ-ν3Ηί~οχ4^βίΗ}όυίΠ]ρυπη!
2-ΒΓηΐπο-9-|4-(4-3θ6®0ϋ0ΓΐΒοχί~σιβ^Π)~2-(1-ν3ΐΗ-οχΐ~πι©00000δ (R)-2~amino-9-H-(hexanQn~oxl-nietíO-2-(L~valH-oxi (Η)-2-3^ΐπο-9-(4“(οΙ<ΐ3ΠθΗ“θΧ4ηΐ6ΐΗ)-2~(1~ν3ΐίΙ-οχΕΓΠ3ΐΙ <R>”2~amino--9--H-(clekanofÍ-oxi“metil)-2~(L~vaJl-oxl-metO)~bLítii]‘
-3^ΐηο-9(4~(0οό©Κ3ηο11-οχΡηΐδΙΙ)-2-(Ε-ν3Η-οχί
-ρυππ, (Κ)-2~3Γη5ηο-δ-[4-(1εΐΓ30δΚ3ηοίΙ-οχΐ-σ56ίίί)-2-(1-ν3ΓΠ'·οχί-Γπβίίί)-6υΰίΐρυπη, (Ρ)-2-3ηΊίπο-9~[4~(ήδΧ3αεχ3ηοΠ~οχί-η·β1η)-2-(1~Υ3ΐΠ~οχΐ--ΓπβΰΟ~Ρυ(Κ>2-3^1ηο-9^|4~(ο^30εΚ3ηοίΑοχΑ^€ΐί0-2-^ν3ΐίΙ-οχί~πιεδ1)“ό0tíljpurín, (Ρν)~2~3!·ηίηο-3-[4“(3ΐΚοζ3ηοΗ-οχΙ~ΓΓ·0ΐΠ)-2-(1-ν3Η!-οχΙ~ΓηεϊΗ)-όϋί^(Β)~2-3Γηίηο-9-[4-(0οΚοζ3ηοίΊ-οχ!-Γπβ1Η)~2>(1-ν3θί-οχ1-ΓηδΓΗ)όυΐΗ3
-zsűrin.
Q“2-amino~9~H~((9-fefradeoenoiöoxi-mefil)~2~(L-valfi~oxi~mefll}butlljpurln.
(Ρ)-2~3Γηίηο-9-:4-((9-όδΧ300θδηοίΙ)οχΐ-π'ίδ1ίΙ)-2-(ί.-ν3ΗΙ~οχΐ-ηιβΐΗ)·(R)~2-amlno-S-14-((6-okf3decenoll}oxi~metH)-2~(L~valH~oxi-mstil)butíl]purín, (R}-2~am1no-9~j4”((9-oktadeoenoil)oxÍ-metil)-2-(L-va®-öxi-mefÍÍ)~ butiOpurin, < R )~2»a m 1 no~9~ [4-·( 11 -elkozan oi ö-oxi-m δ1ίΙ)~2~(1·Λί3θί-οχΐ-πιβ1ΐΙ) (Η)-2-3Γηίηο-944-(13-0ο'κοζδηοίί)-οχΐ-πΊβΙίΙ)-'2-(Ι-ν3ΠΙ-οχΐ-ΓηβΐίΙ)άυtiporni, valamint ezek gyógyászatiig elfogadható sót
Az I általános képletü vegyületek sókat képeznek, ami a jelén találmány egy további vonatkozása. Az l általános képletü vegyítetek megfelelő, gyógyászafeg elfogadható sói többek között szerves savak, különösen karbonsavak sói, mint például (de nem kizárólag) acetát, trlfluör-acetát, laktát, glukonát, odrát, tartarát, rna mai iát pantotenát, izotionát, adipát, algínát, aszpartát, henzoát hotíráí, dlglukonát, clklo-pentanoát, gluko-hepísnoát, glicero-foszfat, oxaiáf, heptanoát, hexanoáí, fumarát, nikotinét pálmát, pektinát, 3-fenil-propionát pikrát, plvalát, propionáí, tartarát, lakíobtenát, plvolát kámforát, undekanoát és szűke inát, szerves szulfonsavak sói, mint például metán-szulíonát, etán-szdfonat, 2hidroxtetán-szulfonát kámfor-szuifonát, 2~hafísln—szdfonát benzol-szuifonát, p-kloro-benzol-szulfonát és p-íoluci-szuífonáí; továbbá szervetlen savak sél, mint például hidroklohd, hidrobromld, hidrolodid, szulfát, hiörogénszulíát, hemí-szulát tlocianát, foszfát és szulfonát A legkényelmesebbek a sósavas sók.
Az I általános képletű vegyületeket esetenként hidrát alakban állítjuk elő. A jelen találmány vegyűletet elválaszthatók kristályos alakban, kedvező esetben egynemű kristályok alakjában, és így a találmány egy további vonatkozása az I általános képletű vegyü-letek előállítása lényegében tiszta kristályos alakban, ami >70%, kedvező esetben >90% egynemű kristályos anyagot, például >95% egynemű kristályos anyagot tartalmaz.
A találmány vegyüieteí különösen alkalmasak orális adagolás céljára, de adagolhatok rektállsan (a végbélen keresztül), vaginálisan (a vaginán keresztül), nazálisán (az orron át), helyileg, a bőrön át vagy parenterálban (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével), például Intramoszkulárlsan (az izomba), intravénásán (a vénába) vagy epiduráilsan, A vegyületeket adagolhatjuk önmagukban, például kapszulában, de az adagolást általában valamely nyőQyászatíiag elfogadható vlvőanysggai vagy hígító anyaggal együtt végezzük, A találmány tárgya kiterjed azokra a módszerekre, amelyekkel az I általános képletű vegyüiet vagy győgyászatilag elfogadható sója és egy győgyászatilag elfogadható vivőanyag vagy töltőanyag elegyítésével gyógyászati készítményt állítunk elő.
Orális készítmények kényelmesen előállíthatok egységnyi adagolásé kiszerelésben, mint például kapszulák vagy tabletták alakjában, hagyományos vívoanyagök vagy kötőanyagok, mint például magnázium-szfearát kalcium-karbonát, keményítő, laktóz, viasz, gyanta vagy zselatin alkalmazásával. Ha tartós hatású készítményt akarunk előállítani, llposzémát vagy színte-tíkus, illetve természetes polimereket használhatunk, mint például a HP MG (hídroxi- -propih (metihoelluióz)) vagy a PVP (polAvinlkpirrolidon). Ezenkívül a készítmény lehet orrcsepp vagy szem-esepp, szirup, zselé vagy krém, ami oldatot, szuszpenziöt, emulziót, oiaj-a-vízben vagy víz~sz~ olajban készítményt tartalmaz hagyományos töltőanyagokká ymint víz, telített sóoldat, etanol, növényi olaj vagy glicerin, amihez :o:
zesit anyag e tartósítószer és/vagy emumealoszer.
A találmány vegyületei adagolhatok napi 0,1 ~ 200 mg/kg adagban, ami előnyösen 0,5 - 100 mg/kg, még kedvezőbben 1Ö - 50 mg/kg, mint például 10 - 25 mg/kg. Egy átlagos felnőtt napi adagja jellemzően körülbelül 50 és 500 mg között van, például 300 mg, amit herpesz fertőzés esetén naponta egyszer vagy kétszer adunk be, HÍV fertőzés esetén pedig az adagolás ennek az adagnak a 2-10szerese.
Amint az a vírusellenes terápiában elfogadott, a faláímány vegyületelt adagolhatjuk más vírusellenes hatóanyagokkal együtt, mint például herpesz fertőzés fennállása esetén aciklovírret, valcikiovirrel, pencíklovirrel, famclkiovírreí, ganclklovirrel és prodrugjaíkkal, vagyis cidofovinreL fel és lo anyag refrovtrus fertőzés fennállása esetén pedig AZT, döf, ddC, d4T, 3TC, feszkamet, ritonavir, indinavir, sakínavir, deiavantíin, Vertex VX 478, Agouren ÁGI 343 és hasonló hatóanyagokkal
A találmány vegyületei előáll ithatoak teljes szintézissel vagy pedig a H2G kiindulási anyag észterezésévei, amely kiindulási anyag előállítható, például, az EP 343 133 számú európai szaba-dalmi bejelentésben leírt szintézis módszerekkel, amely szabada-lomra itt hivatkozunk.
Γ9
A H2G vegyüiet előállításának jellemző reakeiővázlaía a következő oldalon látható [(I) reakctóvázíat]:
Az i. lépésben szereplő kapcsolást jellemző módon bázikus katalizátorral, mint például NaOH vagy Na2CO3, hajtjuk végre, például dlmetií-formamld oldószerben. A 2, lépés redukciót tartalmaz, ami végrehajtható LIBH^teírahidrofuránnak például t-BuOH oldószerben. A 3. lépésben a. klóratom a mino-csoporttal való helyettesítése nyomás alatt ammóniával végezhető. A 4. lépésben adenozln-díamtnáz enzimet használunk, ami kényelmesen megköthető szilárd hordozón. Ha a reakcloelegyef lehűtjük, az el nem reagált Izomer kiindulási anyag oldatban marad, amiáltal nő a termék tisztasága.
A találmány vegyüieteinek kiindulási anyagai abban áz esetben, ha az R„ általános képletü csoport jelentése hidrogénatom, előállíthatok az
Imi szerint, amire itt hivatkozunk. Ezeket a kiindulási anyagokat adlezhetjük, amint azt az alábbiakban a H2G vegyületre leírjuk, miután a purin 2-helyzetű amino-csoportjáf szükség esetén megvédtük a fentebb meghatározott hagyományos N-védő csoporttal különösképpen BOC (t-BuO-CÖ-l 2 (SnO~CCH vagy
Ph2C-csoportta!.
A találmány vegyü letel K2G~ből az alábbi, A és 8 reakctóséma szerint állíthatók elő,
IKögefeacteégmófe .Az A reakciósémán vázoltuk azon vegyületek előállítását, amelyekben az Rí általános képletü csoport amínosavból származtatható, az R2 általános képiétű csoport pedig zsírsavból. de a megfordított sc-rrenc alkalmazható arra az esetre, ahol az R< általános képletü csoport származik zsírsavból, és az R2 általános képletü csoport amínösav-észterbol. Az A. reakciósémán szereplő változatban a G általános képletü csoport jelentése guanin vagy Sdeoxi-guanln, a PG általános képletü csoport jelentése N-védc- csoport vagy hidrogénatom, az Rí általános képletü csoport * jelentése vaib vagy feoieudn okhllánc, az általános képletü. csoport jóseóiéS'i© pádig zsírsavlánc. A fenti reakciósémán a H2G vegyuletet tüntettük fel kirtdulási anyagként, de ezt természetesen megvédhet ük az R2 általános képletü csoporton, vagy a purin-váz 2~ helyzetében hagyományos N-védőcsoportokkai (nem mutatjuk). A H2G vegyület (vagy származéka) az első lépésben reagál az aktivált R1 α-amínosav származékkal, amint a továbbiakban leírjuk, például dimetil-tormámig vagy plrídír oldószerben, és képződik az egyszeresen acíiezett termék. Az Rt általános képletü aminosavat megfelelően véohetlük N-8OC vagy N~Coz vagy hasonló védőcsoportokkaL Szabályozod körülmények között az első acílezés úgy végezhető, hogy az elsősorban a H2G oldalláncának 4~heiyzetü hidroxil-osoportján menjen végbe. Ezeket a szabályozott körülményeket például olymódon érhetjük el, hogy változtatjuk a reagensek koncentrációját vagy az adagolás sebességét, különösen az acilező’ szer esetében, csökkentjük a hőmérsékletet, vagy változtatjuk az oldószert. A szabályozott körülményeket TLC (vékonyrétegkrcmatográfiás) módszerrel követhetjük.
Az Rí általános képletü csoporttal egyszeresen acíiezett vegyuletet
- a 2i2OH otöalláncban tovább acilezzük a
-X megfelelő, aktivált zsírsav származékkal az első észferezési lépéshez hasonló eljárással, igy kapjuk a kétszeresen acilezett terr mékeket ezután a dlészter termékről hagyományos eljárással eltávolítjuk a védőcsoporto(ka)t. például triíluór-ecetsavvaí, vizes RCt/dioxán eleggyel vagy katalizátor jelenlétében hidrogé nézéssel, Igy kapjuk az I általános képlet szerinti, kívánt veoyűletet A vegyölet a védőcsoport eltávolítás körülményeitől függően lehet ső alakú,
A különböző scilezésekhen használt aktivált Ry'R2 sav-származék lehet például sav-haloid, aktivált karbonsav-észter vagy maga a sav valamely kapcsoló reagens, például diciklohexíl-karbodiimíd jelenlétében ahol a „sav” kifejezés minden esetben a megfelelő RdR2 aminosavat vagy RriR2 zsírsavat jelenti. Jellemző aktivált savszármazékok a sav-klorld, a hangyasavval és eoetsawal alkotott vegyes anhibridek, aikil-oxikkarboníS-haíoidokkal, például ízobutfe oxl-karboníl-klorlddal és hasonló vegyületekkel képezett anhidridek, N-hidroxi-szukcinímíddel képezett észterek, M-hídroxi-aállmiddeí képezett észterek, N~hÍdroxi-5-norbornén~2,3-dikarbox-amlddaí képezett észterek, 2,4,5-trikloro-tenoiía; képezett észterek, és hasonló származékok.
ahol a G, PG, Rí és R2 .általános képletü csoportok jelentését az A reakclóváziatnál leírtuk.
reakemseman pe vázoltuk azon vegyül előá amelyekben az Rt általános képletü csoport zsírsav-észterből származtatható, az R? általános képletü; csoport pedig aminosavboL de a megfordított sorrend alkalmazható arra az esetre, ahol az R-s általános képletű csoport származik amínosavból, és az R2 általános képíetű. csoport zsírsav-észterből.
Ennek a reakcióvázlatnak az alsósa a H2G oldallánca 4-hidroxí.................. >, í · ...............
csoportjának regioszelektiv védése egy nagy íérkitöltésü védőcsoporttal A fenti, 3. reakkcióvázlatban ezt a csoportot t-butil- difenilsziil-csoport képviseli, de a célnak megfelel más, régiószelektív védőcsoport Is, például a trltíi-, a 9»(9-fenil)xaníenil-, az 1,1bisz-(4~rnetlí-fenií)-T--pírení!-metk-osoport< A keletkező terméket az oldal iá no 2-hidrpxi-metil-osöportján a fenti, A. reakaóvázlaínál leírtakkal analóg reagensek és eljárások segítségével aoüezzük az oldalláncban, de Itt az aktivált sav-származék az R?: zsírsav származéka, például mlhsztlnsav-, sztearinsav-, olajsav-, elaidlnsavkloríd, és hasonló vegyöletek. Az nymodon egyszeresen scilezelt vegyöletek 4-hidroxí oidalláncáról a megfelelő eljárással eltávolítva a védőosoportoí ami nagymértékben szelektív módon elvégezhető olyan reagensekkel, mint például - a regioszelektiv védőosoport természetétől függően - HF/piridin és hasonló reagensek, valamint a reakció körülményeinek, nevezetesen a reagens koncentrációja, a hozzáadás sebessége, a hőmérséklet, az oldószer, stb. változtatásával, amint azt fentebb kifejtettük. Az ezután szabaddá váló oidallánebeii 4~hídroxil~csoportoí az aktivált -amioosawal hasonlóképpen aclfezzük, mint ahogy azt fentebb, az A, reakcióvázlatnál leírtuk.
Az R-í/Rs amlnosav-észter bevezetésére szolgáló további eljárások, például az itt szereplő A, B: C vagy D reakció-sémákban, a 77094/29311 nemzetközi szabadalmi leírásban közölt 2-oxa-4-azs~ cikloaikán-1,3-dion módszer.
Az RyRs zsírsav-észter bevezetésére szolgáló további eljárások, például az itt szereplő A, 8, C vagy D reakclosémákban, a
Preparativ Biológia Atalakitásek 141,8 (Szerk. S M Roberts, J Wkey and Són, NY. 1S95) című könyvben szereplő enzimatíkus út, amit üpáz enzimmel például SP 435-el megkötött Candlda antamticus (Nőve Nórátok), sertés hasnyálmirigy llpázzal vagy Candlda rugósa üpázzal hajtunk végre. Az enzimatíkus aofezes különösen kényelmes akkor, ha el akarjuk kerülni a másik aoilcsopori helyén vagy a purinváz 2-amino-osoportján az N~védés és vedőcsoport eltávolítás lépéseit.
Az 1 általános tásának egy másik útja abban az esetben, ha az R3 általános képletö csoport jelentése hidrogénatom, hogy a megfelelő, I általános képletö guanin- vegyűletet (ahol az RyR2 amlnosavészter csoportját hagyományos
N-védöosopontal:, mint például BÖC-csoporttal megvédhetjük) 6helyzetben valamely aktíváié csoporttal mint például halogénatommal aktiváljuk. Az nymodon aktíváit β-purin! azután redukcióval purínná alakítjuk, például palládium katalizátor jelenlétében, majd a védőcsoport eltávolításával előállítjuk a kívánt S-deoxi H2G dlésztert íiymódon a találmány további vonatkozása módszer I általános képletű vegyületek előállítására, amely módszer szerint
a) az I általános képletű vegyületben, ahol az Rt és P2 általános képletö csoportok jelentése egyaránt hidrogénatom, szükség esetén megvédjek a purinváz 2 és/vagy 8 helyzetű nitrogénatomját;
b) az I általános képletű vegyüiet cldalláncának 4-hidroxll-csoportját regiöszeiekbv módon acilezzük, az alábbi csoportok valamelyikével
I) szükség szerint N-védett valin- vagy izofeuclnÜ) tetszőlegesen helyettesített; telített vagy egyszeresen telítetlen, C3-C2ÍCOOH általános képletű származékkal, vagy
Sí) regicszeiektiv védőcsoporttal; o) az oldallánc 2-hidroxs-meilécscportján acítezünk,
i) tetszőlegesen M-védett vaiin- vagy Izoíeucin-származékkal, vagy
11) tetszőlegesen helyettesített, telített vagy egyszeresen telítetlen, C3”C21CQOH általános képletű
d) az R, regioszeíektiv véé vahn- vagy izoleucin-szar·
í)
egyszeresen telítetlen, C3-C21COOH általános képletű
e) a keletkező vegyüietroi szükség szerint a véoöcsoport(ok) eltávolítása.
A fenti A. és 8„ reakcíovázlatokban szelektív aoílezéssel léj adlak a veoyuiethez az aminosavat és a zsírsav-észtert.
általános ·'!
vegyö eica egv másik tehetség;
ellátásában a kétszeresen acíl esett H2G származékból indulunk ki,
5Π ugyanaz, szelektív eitávolitásávai kapjuk a monoaoíl közbenső terméket, amit azután a fenti, A. és 8. reakcióváziat szerinti módszerrel aollezünk a amelyben mindkét acil az egyik acl masíK, önoozo ács
Ennek megfelelően, a találmány másik vonatkozása egy további módszer a fent megbatározott i általános képletű vegyület előállítására, ahol A) az I általános képlet szerinti diaciiezett vegyöietet, amelyben az. FL és R2 általános képletű csoportok mindegyike válik vagy izoíeucií-észter (amelyek tetszőleges N-védőcscportokat tartalmaznak), vagy Rí és R2 mindegyike -C(=O)C3C2! általános képletű csoport, amelyben a G3-Q21 képletű csoport telített vagy egyszeresen telítetlen, adott esetben helyettesített alkk-esoport, egyszeresen deacllezzük és
B) az llymódon felszabadult, oídalláncbek 4-hldroxl- vagy 2-hidrcxi~metllcsoportot a megfelelő válik izoleooíl, vagy ~C(=G)C3~C2i általános képletű csoportéi, amelyben a C3-C-2··; képletű csoport telített vagy egyszeresen telítetlen, adott esetben helyettesített alkií-csoport, scilezzűk; és
C) szükség esetén eltávolítják a védőcsoporto(ks)t
Ennek a második eljárásnak megvan az az előnye, hogy a kétszeresen acílezett H2G származék előállítása könnyű, az egyáltalán nem, vagy csak Igen kevés tisztítási eljárást igényel, A kétszeresen acílezett H2G származékról csak az egyik ssii-csoport szelektív eltávolítása elérhető a reakció körülményeinek, nevezetesen a hőmérsékletnek, a reagensek hozzáadás! sebességének, valamint a bázis megválasztásának a megfelelő változtatásával,
Az ezen a szlntézisúton elérhető vegyületek tehát (II) általános képletnek, ahol az Rí és Rí általános képletű csoportok jelentése (adott esetben N-védett) vall!- vagy izoleucll-csopcrt, vagy -C(~Ö}C3»C2i általános képletű csoport, amelyben a C3-C21 képletű csoport telített vagy egyszeresen telítetlen, tetszőlegesen helyettesített aikücsoport; az R3 általános képletű csoport jelentése pedig hidroxilcsoport vagy hidrogénatom.
A szintézisüt megkönnyítess céljából ebben a második eljé kedvező, ha az Fn és R? áka.ános képletö csoportok mindegyike azonos, es ez a legkedvezooben ugyanaz az ammosav-észter. Ez a dtsmínosav-észter az előállítása során általában kivédett és ezt ebben az állapotában közvetlenül lehet használni a szelektív deacllezési lépésben. Egy másik lehetőség szerint erről az N-vedett, amlnosawal kétszeresen acilezett H2G származékról elfávolítható(k) a védőcsoport(ok), és tetszőlegesen Ismét megvédhetők, az alábbiak szerint. A védccsopcrt nélküli, amlnosawal kétszeresen acilezett H2G származék így egyike a kővetkező vegyűleteknek:
(Rj-ö-^-fL-izoleuoll-oxi-metilj-é-CL-lzoleuoil-oxRmetiObutiljguanin, (Rj-S-fz-íL-valH-oxi-metlö-é-rL-vaHl-oxi-metlh’butiljguanín, (R)-2-3mino~9~(4-(L~izöleucll-oxi-metlí)-2~(L~izöleucíl~oxi-meti0buúrin, és
R)-2-amlno-9-[2-(L-vaill-oxí-metíl)-4-(L-valil-oxí-metii)butlijpuhn.
Ezekről a nem védett, dlaoilezett H2G származékokról szelektív deacilezéssel közvetlenül el lehet távolítani az egyik acil-osoportot (jellemzően a lánc 4-helyzstében levő acíl-csoportot), majd enzimatíkus módszerrel, amint azt fentebb leírtak, acliez.nl lehet a felszabadult 4-hidroxil-csoportot. Egy másik eljárásban a Kétszeresen acilezett, nem védett H2G származékot ismét védőcsoportokkal lehet ellátni, majd szelektív módon deacetilezésnek alávetni, amit viszont a zsírsav-észterrel való hagyom anyós aci I ezé s követ, amint azt az A. és B, rs atban leírtuk. Az ismételt védelemhez kényelmesen különbőzé N-védőcsoportot használunk, aminek tulajdonságai megfelelnek az azt kővető acilezés körülményeinek. Pálcául, ha a H2G kétszeresen amino-savval scilezett származékát állmuk elő, kényelmesen lipoíit :Nvédőosoportot használunk, mint például az Fmoc csoport, mivel a védőcsoport Bpofií természete elősegíti az acilezstt termékek elválasztását Másrészt, az Fmoc csoport lípoííl: természete kevésbé hasznos, ha az acllezést zsírsavval végezzük, ekkor kényelmesebb egy másik N-védőcsopodtal, mint például BOC-osoporttai újra védeni a kétszeresen scilezett K2G-L
Az is nyilvánvaló, hogy az 1 általános képlet szerinti vegyületek előállítását végezhetjük a találmány első módszerbeli vonatkozása termékeivel, ílymoöon ezek a vegyületek (III) általános képletűek, ahol az ΡΊ és R2 általános képietű csoportok egyikének jelentése
-C(=O)CH(CH(CH3)CH2CH2)NH2 képietű csoport, ii) CrC^CGÖH általános képietű csoport, ahol a C3-C2<
általános képletei csoport tetszőlegesen helyettesített, telített vagy egyszeresen telítetlen aíkil-csoport, vagy ii) regloszelektív védőcsoport;
az és R2 általános képietű csoportok másikának jelentése hidrogénatom;: és az
R3 általános képietű csoport jelentése hidroxil-csoport vagy hidrogénatom;:
Hasznos vegyületek a következők:
(R}-S-[2-hidroxí~metífe4-(t-butí!-difeníi~S2:ííf0foutínguanínf (Ρ)-9-[2-Ρ10ΓθχΙ-ηιβ01~4~(ΐΓΐίΠ~οχ1)0υ1ΙΠοο3η3η, (R)~9-[2-hidroxí~metf!-4-(9-(S-feníl)xanten!1-ox!)butií]guanin( (R)-9~|2-hidroxknriefiMK1!1-bbz(4-metíkfenH)-1’-plrenikn2etitöxQbutíO- -guanin, (R)-9-[2-hidroxbmetll-4-(dekanofl-oxi)butií}guanín, (R}-S-[2-hídroxi-mefil~4-(tetradetenoikoxi)buti0guanb, (R)-9-[2-hídroxi-metiM~(hexadekanosi-öxi)butíl]guanin, (R)-9>[2~hídrox!~mety-4-(oktadekanoyOXí)buti0guanín! (Η}»9-[24ιΙόΓοχί^βίίΙ~4~(β&οζ3ηο1^οχ00υ1Πΐ9υ3ηΙη! (Rj-S-^-hidroxÍ-metM-Cdöközanoií-GxObuWJguanin, (Rj-S-rÁ-bfÍdroxkZ-Cdekanon-oxkrnetVObutlilguanín, (R)-9-í4-hidroxi-2-Ctetradekanoíi-oxkmetíl)butii}guanint (R)-9-[4-h!droxk2-(hexadekano0-oxí-metü)butíi]guanin, (R)-9-H~bitiröXi-2~(oktadekanoil-oxi~metit)buti0gyaninv (R)-9-[4-hídroxÍ-2-(eikozanoií-ox!-metH)butil}guarin
^)-9~[2~Ν0Γθχί^©&-4-;14ζοΙουα1~οχ3)όΐ!ί!θ9υ3ηίη, (R)-9-[4-hidroxi-2-(L-izoleucíl-ox!-metí0butrí}guanín, (R)~9-[4-hídroxi-2-(L-vankoxí-metii)butH}guan!n, (R)2“δmirίO’9-[2-hídrGxi-metΠ-4-(L·va0í-oxí)butΠ]purín) (R}-2-amiriO-S-[2-hídrQxi-metii-4-(L-ízzöleucH-cxí)butiI1pürinf (R)~2-amsno-9~[4-hidroxí-2-(L-ízoieucíS-oxi-metH)butíi]punn, és (R>2-amino-8-H-hldmxi«2-(t^alí^xRmeti^bu80iP^nn'
A találmány fent teld első módszere szerinti c) lépésben kelet-kezo, az oldaHáncban 4-bldroxl-csoporfet tartalmazó, regloszelektiv módon védett közbenső termékek szintén újszerű vegyületek, ílymódon a következő új vegyületek hasznosak:
(R)-9-(2-dekanoll-oxl-mefil-4-(t-butiÍ-dlmetn-szílil)butH]guanin, (R)-9-t2-öodekanoH-oxf-metíí-4-(í-butil-dimetii-s2ilíl)but!í]guanín, (R}-9^[2~tetradekanoíl-oxí-metü~4~(t-butH-dImetil-s2:iIiÍ)butil]guanin, (Β)~942-ΗβχηόβΚ3ηοΙ1~οχΙ^β1ΙΙ-4-(1»όυ11Ι-ό^β1Π~$ζΐΗΐ}όοΙί1]ου3ηΙη, (^)~9-ί2“θΧ1οόοΚοηοίΙ~οχ5-ΓηθΛίΜ-(10υ01~όΐΓηβΙ;ίΒδ2ΐ1ΐί)0υ10|9υρηίπΐ (^-9-[2-βΐΐ<οζ2ηοΗ-οχΐ-ΓΠδηί-4-(1-όυ|ΐ1-ζΐ!Γη6ΐ:ΐ1’5Σίΐ!ΐ^υΙϋ]9υ3πίπ, (Rj-S-^-Gckozanoil-oxí-metíl-é-Ct-butíl-dímetil-sziHObutíllguanín,
A C. reakciövázlaton bemutatunk egy másik, a találmány szerinti I általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárást, ahol az R3 általános képletű csoport jelentése hldroxíl-csoport
A C·, re a kelő vázlat szerint, az 1 általános képletű malonátnak (az FA ás R5 általános kt lentese kis szénát
-számú alkíl-csoport, benzíl-csoport vagy hasonló csoportok) a 2 általános képletű aoetáílai (ahol az Rs és R7 általános képletű csoport jelentése kis szénatomszámú alkíl-csoport vagy benzií-csöport vagy hasonló csoportok, vagy az R§ és R7 általános képletű csoportok együttes jelentése ~CK2CHr vagy -CH2CH2CH2~ vagy « CHaCHsCHsCHa- képletű csoport, az X^ általános képletű csoport távozó csoport (például, kíórstom, brómatom vagy jöd-atom, vagy szu ltonát-csoport, mint például metán-szu lton át, trióét, p-toluoí~ » szulfonát, benzol-szuífonát és hasonló csoportok)) körülbelül 0,5 2,0 móíekvívalensnyí mennyiségével körülbelül 0,5 - 2,0 mólekvivalensnyi bázis (például, kálíum-tercier-butoxid vagy nát- humetoxíd vagy NaH vagy KH és hasonló reagensek) jelenlétében, semleges oldószerben (például, dimetíl-formamídban vagy tetrahloro-furánban vagy dlexánban vagy díoxolánban vagy N-metil~ pirrolídortban és hasonló oldószerekben) körülbelül ~40eC és körülbelül 190sC közötti hőmérsékleten való alkllezésével előállítjuk a 3 általános képietű aíkllezett malonátot.
Ha a 3 általános képietű vegyűletet valamely, észtert alkohollá redukáló reagens (például, Ü3H4 vagy Ca(BH4)2 vagy Na3H4 vagy UAIH4 és hasonló reagensek) körülbelül 0,5 - körülbelül 4.0 mótekvlvaiensnyl mennyiségével, semleges oldószerben (például,
-butanolban és hasonló oldószerekben), körülbelül -2Ö°C és körülbelül 100*G közötti hőmérsékleten redokáluk, a 4 általános képietű dióit kapjuk. A 4 általános képietű vegyületnek az 5 általános képietű vínlí-észter (ahol az Rs általános képietű csoport jelentése 3 21 szénatomos telített vagy egyszeresen telítetlen, tetszőlegesen helyettesített aikll-csoport) körülbelül 1,0 - körülbelül 20.0 mólekvlvalensnyl mennyiségével, lípáz enzim jelenlétében (például, Lioáz PS-30 vagy Llpáz PPL vagy Upáz GCL és hasonló készítmények) vagy foszfolípáz (például, foszfolípáz D és hasonló anyagok) való enzimaíikus észteresitése adja a 6 általános képietű észter kívánt sztereoizomerjét Ez a reakció végrehajtható oldószer jelenléte nélkül vagy semleges oldószer (mint például metil tercierbűül éter vagy toluol vagy hexán és hasonló oldószerek) jelen.étében. A reakciót körűllbelül -20”G és körülbelül 80’G közötti hőmérsékleten haltjuk végre.
A 6 általános képietű vegyüíet alkohol helyettesitőjét halogénező reagenssel (például NBS/P(Ph)s vagy NCS/P(Ph)3 vagy POCI3 vagy
NGS/P(Ph)3/Nal acetonban, és hasonló reagensek) semleges oldószerben (például, mstilén-klorioban vagy toluolbsn vagy etílacetatban és hasonló oldószerekben), vagy körülbelül 0,8 - körülbelül 2,0 mólekvlvalensnyl szulfoníl-haliödal (például, benzolszuifonil-klorid, toluoi-szulfonil-klorid vagy metán-szulfonH-kiond és hasonló- reagensek) kőrölheO t,ö ~ körülbelül 4,0 mőlekvl-valensnyi mennyiségű bázis jelenlétében (példáéi, trtetil-amín vagy káliumkarbonát vagy píridin vagy dlmetíhamino-pírídín vagy etH-dlízo-propllamln és hasonló reagensek), semleges oldószerben (például rnetiién-klorid vagy toluoi vagy etii-acetát vagy píridín vagy metll tercisr-butil éter és hasonló oldószerek), körülbelül ~25öC és körülbelül 14GeC közötti hőmérsékleten távozó csoporttá alakítjuk (például, halogénatommá vagy szulfonát-csoporttá), igy kapjuk a 7 általános képletű észtert (az X~- általános képletű csoport jelentése halogénatom vagy szulfonát távozó
A 7 általános képletű vegyületnek a 8 általános képletű 2-amlno~ -4kloropudn körülbelül Ö:,9 - körülbelül 2,0 mó mennyiségével körülbelül 1,0 - körülbelül 6,0 mólekvlvalensnyi mennyiségű bázis (például· kálium-karbonát vagy NaH vagy KH vagy NaOH vagy KOH vagy lítium diizopropil-amld és hasonló reagensek) jelenlétében, semleges oldószerben (például dimetií-formamídban vagy letrahidro-furánban vagy acetonitrilben vagy N-metll- plrroüdonban vagy etanolban és hasonló oldószerekben), körülbelül C es k melu stt reakciója szolgáltatja a S általános képletű helyettesített purín-származékot.
Egy más < eljárás szerint a 6 általános képi 4~kloropurin Mitsu no bu-íele kapcsolást P(Ph)3/dletli~azo~tííkarboxliát reagenssel) képletű vegyűletet.
ítü alkohol· és 8 2-amin oreakciójában (például, kapjuk a S általános
A 9 általános képletű vegyületnek körülbelül 2SÜ - körülbelül 20 mólekvlvalensnyi RSOH általános képletű alkohollal (az R§ általános képletü csoport alkohol védőcsoport, mint például benzil-esoporí és hasonló csoportok) körülbelül 1,0 - körülbelül 6,0 möíekvivalensnyi mennyiségű bázis (például, kálium t-butoxid vagy kálium karbonát vagy NaH vagy KH vagy litium-diizopropil-amid és hasonló reagensek) jelenlétében, semleges oldószerben (például, tetrahidro-furán vagy dimetíi-formamíd és hasonló oldószerek), körülbelül 25’C és körülbelül 150’C közötti hőmérsékleten végzett reakciójában kapjuk a 10 általános képletü alkoholt.
Ka « 10 általános képletü vegyületből eltávolítjuk az Rs általános képletü védőcső portot (például, semleges oldószerben, úgymint standban vagy benzil-alkoholban vagy metanolban vagy tetrabidrofuránban és hasonló oldószerekben, hidrogénező katalizátor, mint
.................... .............. ................................... .......ν'........... ...... ...... ..........'.......
például Pd/C vagy Pd(OH)2 és hasonló katalizátorok jelenlétében végzett katalitikus hldrogénezéssel), kapjuk a 11 általános képietű: guanint
Ha a 11 általános képietű vegyületet a) körül beiül ö,6 - körülbelül: 2,0 möíekvivalensnyi mennyiségű R10COÖM általános képietű vegyülettel és egy kapcsoló reagenssel (például diclklohexü-karbodllmld/dimetilamlno-plridin és hasonló reagensek) semleges oldószerben (például tstrahldro-íurán vagy dímeíil-fermamid: és hasonló oldószerek) vagy b) az R1ÖCOOH általános képietű: vegyüiet aktivált származéka (ami lehet például savklorid vagy N-bidroxi- szukclninvd-észter vagy R1QC(O)OC(O)RÍQ és hasonló vegyületek) körülbelül 0,8 - körülbelül 2,0 möíekvivalensnyi mennyiségével, körülbelül 0 - körülbelül 3,0 möíekvivalensnyi mennyiségű bázis (például, plrldin vagy trieíi-amin vagy eíikdiizoptopB-amin vagy dibutil-karbamíd vagy káliumkarbcnál és hasonló reagensek), jelenlétében, semleges oldószerben (például, mefilén-kiond vagy tetrahldro-íurán vagy plrídm vagy acetonítrii vagy dimetil-formamld es io o rulbelu
Ό es körülbelü °C közötti hőmérsékleten észterezzük, a 12 általános képletü észtert kapjuk.
A 12 általános képletü vegyüíetben az acetái védőcsoport eltávolítása és a keletkező aldehid redukálása céljából a 12 általános képletü vegyületet először körülbelül 0,1 - körülbelül 1,0 mól· ekvivalensnyl mennyiségű savval (például tníluór-mefil-szulfonsavval vagy sósavval vagy ecetsavval vagy kénsavval és hasonló reagensekkel) reagál tatjuk semleges oldószerben (például, tetrahidro-fürán/H2Ö vagy metilén-klond/HaÖ vagy etiikacetát/H2O vagy etanoi/H2O vagy metanol/H2O és hasonló oldószerek), körülbelül -25SC és körülbelül 1Ö0cC közötti hőmérsékleten. A nyers reakdóelegyhez hozzáadunk körülbelül 0,1 - körülbelül 10,1 mölekvivalensnyl bázist (például nátium-hirogén-karbonát vagy kálium-karbonát vagy theth-amln vagy pirldin vagy KOK és hasonló reagensek), további semleges oldószert (például tetra-hidro-forán és/vagy metllén-klond vagy etB-aoefát vagy metil t-butll éter vagy izopropanol és hasonló oldószerek), és körülbelül 0,3 - körülbelül 5,0 mölekvivalensnyl mennyiségű aldehid redukáló reagenst (például, nátrium bórhidhd vagy RaNi/H2 és hasonló reagensek), körülbelül 25*C és körülbelül 1ö0eC közötti hőmérsékleten, így kapjuk a 13 általános képletü alkoholt
Ha a 13 általános képletü vegyületet körülbelül 0,3 - körülbelül 3,0 molekvivaiensnyí mennyiségű N~védett P<NHCH(Rn)CQQH általános képletü aminosavval vagy annak aktivált származékával reagáltatjuk (a ΡΊ általános képletü csoport jelentése N-védőcsoport, az R<·; általános képletü csoport jelentése pedig izopropil- vagy szobutil-csoport) semleges oldószerben (például, tetrahidrofurán vagy díoxán vagy dioxoián vagy dímetíl-formamid vagy meíit-kiohd és hasonló oldosze ul ’u es ru hőmérsékleten, 3 14 általános képietű alkoholt kapjuk, A 14 általános képietű alkoholról eltávoíítva az N-védőcscportot kapjuk 3 találmány szenntl I általános képietű vegyűletet, amelyben az általános képietű csoport jelentése bidroxll-csoport.
Egy másik eljárásban a j3 általános <ép'etú vegyűletet rsagáliathatjuk a P^NKCH^OCQÖH általános képietű amlnosavból származtatott szimmetrikus anhidríddel (vagyis a P.NHCHCR.ÚCCOjO-CCOjCHfR^^NHP. általános képietű vegyöettel) Is, ekkor szintén I ál
R3 általános képietű csoport jel
hidroxihcsoport.
Az I általános képietű vegyületek előállítására, amelyekben sz R3 általános képietű csoport jelentése hldroxil-csoport, egy másik eljárást mutatunk be a D, reakcióvázlaton.
Az 1 általános képietű malonátot (az R4 és Rs általános képietű csoportok jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy benzii-csoport és hasonló csoportok) körülbelül 0,5 - körülbelül 2,0 mölekvi-vatensny) mennyiségű, 15 általános képietű éterrel alkilezzük, amelyben az X^ általános képietű csoport jelentése távozó csoport (például klóratom, brémaiam vagy jódatom, vagy szuifcnát-osoport, mint például metánuol-szulfonát, benzol- általános képietű csoport szulfonát, trifiuór-meián-szuifonát, p-tol szulfonát és hasonló vegyületek), az R12 jelentése -CH(Eh52i C(Ph)3 vagy -Sí(t-Bu)(Me)3 képietű, és hasonló csoportok (Pb = fenil-csoport), körülbelül 0,5 - körülbelül 2,ö móiekvivalensnyl mennyiségű bázis jelenlétében (például, kálium tbutoxld vagy nátrium etoxid vagy NaH vagy KH és hasonló reagensek), semleges oldószerben (például, dimetíi-formamic vagy tetrahidro- -furán vagy dloxán vagy dtoxolán vagy N-metíl-pirrohdon és hasonló oldószerek), körülbelül -403C és körülbelül 130’C közötti hőmérsékleten, Így kapjuk s 16 általános képletü maíonátoi A 16 általános képletü melónál körülbelül 0,5 - körülbelül 4,0 mőlekvivalensnyl mennyiségű, észtert alkohollá redukáló reagens-sel (például UBK4 vagy Ca(BH4)2 vagy NaBH4 vagy L1AIH4 és hasonló reagensek) semleges oldószerben (például tetrahidro-Turán vagy metil t-butil éter vagy etanol vagy t-butanol és hasonló oldószerek), körülbelül ~2ÖcC és körülbelül 10Ö3C közötti hőmérsékleten történő redukciójával kapjuk a 17 általános képletü dlolt. Ha a 17 általános képletü vegyületet körülbelül 1,0 - körülbelül 20,0 mólekvlvalensnyl mennyiségű, 5 általános képletü vínil-észterrel (az R általános képletü csoport jelentése 3-21 szénatomszámű, telített vagy egyszeresen telítetlen, tetszőlegesen helyettesített aikí észterezzük hpáz enzim (például. Lmáz PS-30 vagy llpáz Lipáz COL és hasonló enzimek) vagy foszfeüpáz enzim (például foszfollpáz D és hasonló készítmények) jelenlétében, kapjuk a 18 általános képletü észter Lvant sztereo-lzomerjét A reakció végrehajtható oldószer nélkül vagy semleges oldószer (például metil t-butil éter vagy toiuol vagy hexán vagy hasonló oldószerek) leienlétébeix A reakciót körülbelül ~20s€ és körűibe® 30*G közötti hőmérsékleten vértezzük.
A 13 általános képletü vegyüiet alkohol helyettesítőiét távozó csoporttá alakítjuk (ami például halogénatom vagy szaífonát-escpert) olymódon, hogy halogénező reagenssel (például N-brőm-szekcínimid/P(Ph)3 vagy N-klór-szukcinimid/'P(Ph)3 vagy PÖC13 vagy N-klőrszukcinímid/PiPhjs/Ns! aeetonhan, és hasonló reagensek) reaoáltatjuk semleges oldószerben (például metilén-klorld vagy toiuol vagy etíi-aoetát és hasonló oldószerek), vagy pedig körülbelül 0,8 körülbelül 2,0 mólekvivalensnyl mennyiségű szdtonll-baioiddal reagáltatjok (példáule benzoPszulfenli-klorld, tQind-szuífodPklohd vagy metán-szdfonil-kforid és hasonló reagensek), körülbelül 1,0 körülbelül 4,0 mólekvivalensnyl mennyiségű bázis (például trietilamln vagy káliumkarbonát vagy pirídln vagy metil t-butil éter és hasonló reagensek), jelenlétében körülbelül -25’C és körülbelül 1ö0°C közötti hőmérsékleten, így kapjuk a 19 általános képletü észtert (az X^ általános képletű csoport jelentése haiogénaíom vagy szuifonál távozó csoport).
A 19 általános klowpunn etü v étnek a 8 általános képletü 2~amino~4~ ül 0,9 ~ körülbelül 2,0 mólekvívatensnyi mennyiségével körülbelül 1,0 ~ körülbelül 8,0 mőiekvi-valensnyi mennyiségű bázis (például, kálium-karbonát vagy HaH vagy KH vagy NaÖH vagy KÖR vagy lítium diizopropll-amid és hasonló reagensek) jelen le lében, semleges oldószerben (például dimetli-formamldban vagy íetrahídro-feránban vagy acetc
Npirrolidonban vagy standban és hasonló oldószerekber ni
25°C és körülbelül 140cC közötti hőmérsékleten végzett reakciója szolgáltatja a 20 általános képletű helyettesített
-szárma;
Egy másik eljárás szerint a 18 általános képletű alkohol és S 2amino-4-kloröpunn Mltsunobu-féle kapcsolási reakciójában (például, P(Ph)3/dietií-azo-díkarhcxilát reagenssel) kapjuk a 20 általános képletü vegyületet.
A. 20 általános képletű vegyüietnek körülbelül 2,0 - körülbelül 20 mólekvivalensnyl R3GH általános képletű alkohollal (az R3 általános képletű csoport alkohol védccsoport, mint például benzii-esoporí és hasonló csoportok) körülbelül 1,0 - körülbelül 6,0 mólekvivalensnyí mennyiségű bázis (például, Kálium l-butoxíde vagy kálium karbonát vagy NsH vagy KH vagy lltium-düzopropll-amld és hasonló reagensek) jelenlétében, semleges oldószerben (például tetrahidrofurán vagy dimetsl-formamld és hasonló oldószerek), körülbelül -25SC és körülbelül 15CFC közötti hőmérsékleten végzett reá kólój ában kapjuk a 21 általános képletű alkoholt.
Ha a 21 általános képletű vegy ü létből eltávolítjuk az R§ általános képletű védőcsoportot (például, semleges oldószerben, úgymint etanolban vagy benzll-alkoholban vagy metanolban vagy tetrahidroforánban és hasonló oldószerekben, hidrogénező katalizátor, mint például Pd/C vagy Pd(OH)2 és hasonló katalizátorok jelen- létében végzett katalitikus hidrogénezésset), kapjuk a 22 általános képletű quanínt általános képletű vegyület éter-helyettesítőjéről vagy a) redukálószerrel (például, HCO2H és Pd/C és hasonló reagensek), ha az R<2 általános képletű csoport jelentése -CH(Ph)2 vagy -C(Ph)s képletű csoport, vagy b) deszílllezö reagenssel (például BtuSF és hasonló reagensek), ha az R12 általános képletű csoport jelentése Si(t~8u)(Me)3 és hasonló csoportok, eltávolítjuk a y kapjuk a 13 általános képletű vegyú-etet
A 13 általános képletű alkoholt a Ct reakcióvázlaton bemutatott eljárással alakíthatjuk I általános képletű vegyületté.
így további, különböző eljárás szerint a 4 uanos alkoholt a CH2~CH-OC(O)R1c általános képletű yinihészMrel (vagyis a C. és D. reá kóló vázlaton R® - enzimatikus ütőn észterezve
SS érjük el, hogy a 6 vagy 18 általános képletű vegyüietbe közvetlenül beépítsük az I általános képletű vegyület kívánt karbonsav-észter csoportját, lz lehetővé teszi, kiküszöböljük azt az észterhidrolízist és újraeszterezést, ami a 9 és 12 általános képletű vegyületek. Illetve a 20 és 23 általános képletű vegyületek közötti átalakítások során szükséoes.
A C. és D. rekclővázlatok eljárásait azzal jelíemzeheíiük, hogy a nyílt oldallánc mindegyik hidroxi l-csoportját különböző hidroxíi-védőcsoportokkal vagy prekurzor csoportokkal különböztetjük meg. Ez lehetővé teszi, hogy az egyes hídroxikcsoportokat akár aminosawal, akár zsírsav-csoporttal szelektív módon acllezzük.
A C. és D, reakcióvázlatokat a jelen találmány megvalósításaira való hivatkozással szemléltettük és irtuk le, ahol az R< általános képletű csoport amíraosavhöí, az általános képletű csoport pedig zsírsavból szármázik. Nyilvánvaló azonban:, hogy a megfelelő, fordított sorrendben végzett műveletekkel olyan vegyieteket kaphatunk, amelyekben az általános képletű csoport származik zsírsavból, és az R? általános képletű csoport amínosavból
A kővetkezőkben a találmányt *· az oltalmi kor szűkítése nélkül Példákkal, összehasonlító példákkal, és azokat kísérő ábrákk szemléltetjük, amelyekben:
az 1, ábra a H2G vegyület plazmában mért koncentrációját ábrázolja az Idő függvényében, cynomolgus majmoknál, melyeket a találmány szerinti vegyö lettel, vagy a H2G vegyület egy másik prodrugjával kezeltek, amint azt részletesebben leírjuk a 3, Biológiai Példában: és a 2. ábra a túlélést ábrázo|a az idő függvényében Herpesz szimplex vírussal fertőződ egereknél, melyeket vagy a találmány szerinti vegyület, vagy egy korábbi vírusellenes hatóanyag különböző adagjaival kezeltünk, amint azt részletesebben leírjuk a 4. Biológiai Példában,
1. PÉLDA (R)~9~í2~(Szfe3mü~öxl~metll-4~(L-yalij-oxí)batlltquanin
Ez a oélda az A, reakclőváztal szerinti előállítást szemlélteti.
a) (R)~9~[4~(N-tercier-3utoxl-karbonh~L~vaisi~oxi)-2-(hídroxl-metn)butlljguanin.
g (19,7 mmól) H2G~t melegítés közben feloldunk 300 ml dlmetllfórmamldban és szobahőmérsékletre valő lehűtés után hozzáadunk
5,58 g (25,7 mmól) N-t-Boc-L-vaíint, 0,314 g (2,57 mmól) dímetilamlno-plndlnt és 8,52 g (31,6 mmól) dlcRlohexil-karbodilmidet A reakoióelsgyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd szűrjük, A terméket sziflkagélen kromatografá|uk, és dlklórmetán/metanol oldószerrel való leoldássai kapjuk a kívánt közbenső terméket (2,4 g).
H-NMR spektrum (250 MHz, DMSÖ~cö, δ): 0,95 (d, 6H), 1,47 (s,
9H), 1,5 - 1,8 (m, 2H), 1,96 - 2,20 (m. 2H), 3,40 (m, 2H), 3,91 (t, 1H), 4,05 (m, 2H), 4,21 (1, 2H), 4,89 (t 1H), 8,8 (br s, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 10,7 (br s, 1H>.
b) (P)~9-[4~(N-tercler-Butoxl~karbonll~L’VaH~oxi)-2~(szteardil-ox'i-metíí)butlílguanln.
Az a) lépés termékét (185 mg, 0,41 mmóij felelőjük 5 ml plhdinben, az oldatot jeges fürdőben lehűtjük, és hozzáadunk 179mi (1,531 mmól) sztearoibkíeddot Az oldatot 2 órán át jeges fürdőben, majd egy órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután eltávolítjuk az o ért és st gélén xromaf ormetán/metanol oldószerrel való íeo;aással kapjuk a kívánt közbenső t (143
c) (R)-S-(2-(Sztearoll-oxl~meflM-(L-vallí-oxs)bufiijguanin.
A b) reakciólépés termékét (138 mg, 0,192 mmól) jeges fürdőben lehűtjük és 5 ml trlfluór-ecetsavat adunk hozzá. Az oldatot 45 percig jeges fürdőben tartjuk, majd az oldószer eltávolításával olajat árolluk. A :er kapunk. Víz hozzáadásával (ö,5 - 1 ml) maradékot mégegyszer feloldjuk 5 ml vízben, szűrjük, és fagyasztással való szárítással kapjuk a kívánt bisz(triflüőr~acefál) só a.akjaban.
B-NMR spektrum íz, iw»u-dg, §}: 0,97 (I, 3H), 1,05 (c 8H), 1,34 (br s, 25H), 1,59 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,38 (t. 2H), 2,50 (m, 1H), 3,98-4,18 (m, SH), 4,35 (t, 2H). 8,8 (br s, 1H), 8,0 φ s. 1K), S..4 (br s, 3H), 10,9 (br s, 1H).
2. PÉLDA (R)-9-í2-(Minsztoíi-oxj-metII-4-(L-valíl-oxl)butjnquanín
A. cím szerinti vegyűletet bisz(trífluor-acetát) só alakjában az 1. Példával analóg módon kapjuk, ha a fo} lépésfoen sztresroll-klond helvett mírisztoikkíoridot
H-NMR spektrum (250 MHz, DMSO~dg( 5): 0,97 (t, 3H). 1,05 (dd,
6H), 1,34 (br s, 20H), 1,57 (ro, 2H). 1,73 (ro, 2:H), 2,24 (ro, 1H>, 2,35 (f, 2H), 2,51 (ro, TR), 3,97 ~ 4,20 (m, SH), 4,36 (t, 2H), 6,8 (br s, 2H), 8,2 (br s, IH), 8,5 (br s. 3H), 11,1 (br s, IH).
3. PÉLDA (Η)-9-[2-(Ο1βοίΙ-οχ^6ΐΙΙ~4-(1-ν3ΗΙ-οχί^υ1Π]συ3ηΙη
A cím szerinti vegyüietet bísz(trlfluor-acetát) só alakjában az 1. Példával analóg módon kapjuk, ha a b) lépésben szírearoil-klorid helyett oleoll-kloridot használunk.
H-NMR spektrum (250 MHz. DMSO-d5, δ): 0,96 (t, 3H), 1.05 (dd, 8H), 1,35 (br s, 2ÖH), 1,59 (rn, 2H), 1,76 (ro, 2H), 2,OS (ro, 4H), 2.,24 (ro, IH), 2,35 (t, 2H)„ 2,50 (ro, IH), 3,97-4,17 (ro, 5H), 4,36 (t, 2H), 3,43 (t 2H). 6,7 (br s, 2H), 8.0 (br s, IH). 8,5 (br s, 3Η), 11,1 (br s,
IH).
4, PÉLDA (Η)-9424Βη1ΚΠ-οχΙ^β1Η·4~(ΐ~ν3ΐΙΑ
a) (Κ)-9·”ί4(Ν4θΓΐ-0η1οχί-Κ3ΓΡοη1Ι-1-ν2ΐΗ-οχΙ)-2-(δυ8ήΙ~οχΙ~ηιβ1Γϊ)~ butinquanin
-5 <A?
110 rog (0,53 roméi) DIcíkíohexH-karbo-diiroldet feloldunk 10 ml dl kl ór-m etán bán és h ozzáad unk 82 roq (0,93 rom ol) va* órán át szobahőmérsékleten kevertük, az elegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot feloldjuk 5 ml plridlnben, és hozzáadunk 200 rog (0.44 roméi) (P)-'9-(4-(N-teroíer-Butoxí-karbonllL-valiS-oxO-S-Chidroxí-metiObutiílguanint (1. Példa, a) reakcíólépés).
szobahőmérsékleten 120 órán ét keverjük. A reakció TLC alapján még nem ment végbe telesen, ekkor a fenti el éréssel újabb adag anhlőrídet készítünk. Ezt az anhldhdet hozzáadjuk a reakclőeiegyhez, és az elegyet további 20 órán át keverjük, A reakclőelegybcl eltávolítjuk az oldószert és először szikagéíen, majd aiuminium-oxidon kromatografáljuk, és mindkét esetben diklörmetán/metanol oldószerrel leeldva kapjuk a közbenső terméket (79 mg).
o) (2“(Sutiril-oxhmetil~4-(L-vaíi4oxi)butil}guanln
Az a) oésben kapott közbenső termékről az 1. analóg módon eltávolítjuk a védőesopörtöt így 84 terméket kapunk, bísz(trifluőr~acetát) só al kr
H-HMR spextrum (250 MHz, D2O, 8): 0,88 (t, 3H). 1,08 (dd, 6H) 1,53 (m, 2H), 1,93 (q, 2H), 2,25 (t, 2H). 2,36 (m, 1H), 2j 4,OS (d, 1H), 4,14 - 4,30 (m, 2H), 4,43 (m, 4H), 8,99 (br s,
5. PÉLDA (Ρ)-9-(2-(Ρ6Κ3ηοίΙ-οχΙ-πΐ6ϋΙ-4-(1-ν3Β1-οχί)0υϋΠόη3ηίη
A cím szerinti vegyüíetet hisz(trffiuor-acetát) só alakjában az 1. Példával analóg módon kapjuk, ha a b) tépésben sztrearoil-klorid
Obndot naiunx.
H-NMR spektrum (250 MHz, D2O, 8): 0,90 (m, 3H), 1,01 (d, 6I 1,28 (br s, 12H), 1,5 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,3 (m, 3H), 2,5 (m, 1H), 4,0 - 4,4 (m, 7H), 8,1 (br $, 1H).
6. PÉLDA
ÍR?-942-(DokQzanc-il
A cim szerinti vegyuletet bísz(trifluor-acetát) só alakjában az 1. Példával analóg módon kapjuk, ha a b) lépésben az 1 Példa aj lépésének ό^βΙΗ^Γπίηο-ρίηόίη/άΙοΙΚΙοίίβχΙΡΚδ^οοΠΓηίό körülményeit alkalmazzuk dokozánsavval, az N-t-Boe-L-valín, és dlmetli-form- amíd/dlklór-metán oldószerelegy helyett.
’H-NMR spektrum (250 MHz, DMSO-ds, §): 0,97 (t, 3H), 1,05 (dd,
6H), 1,34 (br s, 36H). 1,53 (m, 2H), 1,77 (m. 2H), 2,24 (m, 1H), 2,35 (t, 2.H), 2,50 (m, 1H), 3,97 - 4,17 (m, 5H), 4,35 (t, 2H), 6,7 (br s,
8,1 (br s, 1H), 8,4 (br s, 3H), 11,0 (br s, 1H).
7. PEL
Α-944~(ό4ζοΙουοίΙ-ΰχΠ-2~(3ζ1βΒ^Π~οχΙ^ο1Π)0ρ11Παυ3ηΙη
Ez a óéiba a B. reá kelő váz lat szerinti előállítást szemlélt?
a) (R)-9-|2~hldroxl-metll-4-(ti-diTenu-szhii~O!xnbütHiguanin g (8 mmöl) K2G-t száraz dimetíi-formamiddal kétszer bepárolunk, najd feloldjuk 120 ml száraz dlmetli-fermamld és 1 ml pirídín keverékében, A szuszpenzióhoz cseppenként hozzáadunk 2,1 ml (3,2 mmól) t-butil-dífenll-klórszílán 20 ml díklor-mstánban készült oldatát 0°C hőmérsékleten, 30 perc alatt. A cseppenként! adagolás befejeztével az elegy kitisztul. A reakciót 0eC hőmérsékleten két órán át folytatjuk, majd a reakcíőeíegyet egy éjszakán át 4°C hőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióhoz hozzáadunk 5 ml metanolt. Miután az elegy 20 percig állt szoba-hőmérsékleten, az oldószer ©.távolításává! csökkentjük a térfogatát, vizes nátrium-hldrogémkarbonát oldatra öntjük, és kétszer kirázzuk diklőr-metánnsk A szerves részt nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson eltávolítjuk. belőle az oldószert A terméket oszlopkromatográfiásan választjuk el szlllkaoélen, metanol/dlklór-metáh rei amelyben fokozatosan növeljük a metanol koncentrációját, A terméket 7% metanolt tartalmazó diklőr-metánnal oldjuk te, így 1,89 g anyagot kapunk,
b) (R5~9~[2“SZtearoll-oxi-metn-4-(f~bufil~difenn-szHH-oxí)butll]-guanin
2,31 g (5 mmoi) (R)-S-[2-hidröM-meíW-(t~feutMiíenll-szíMI-oxi}butil]guan;nt kétszer plrldinnel beparoíunk, majd feloldjuk 20 ml pírídlnben. Az oldathoz lassan, cseppenként hozzáadjuk 1,86 ml (5,5 mmól, technikai tisztaságú) sztearoíl-klorid 2 ml diklőr-metánnal készült oldatát -5’C hőmérsékleten, A reakciőe'iegyeí egy órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd két órán át 5*0 hőmérsékleten, A reakciót 7LC módszerrel követjük. Ha a reakció méq nem ment vec hőmérsékleten további sztearolkkloridot adun!
hozzá. Miután 5*0 hőmérsékleten 30 percig állt, hozzáadunk 3 ml metanolt, és a reakcíoeiegyeí 20 percig keverjük. Ezután vizes nátrium-hldrogén-karfeonát oldatra öntjük, és kirázzuk dlklórmetánnal A szerves részt szárítjuk és a terméket szílíkagéles oszlopkromatográfiával tisztítjuk, a metanol mennyiségét lépésenként növelve, min vénül a terméket 3,5% metanolt tartalmazó ölkiérmetánnal oldjuk le (Hozam 2,7 g).
c) (R)-9~[(4-H!droxi~2-(sztearo!Í-oxi-metil)buti!jguanin 2,7 g (3,53 mmól) (R)-3-{2~sztsaroH~oxí-meííl-4-(t~butil-dlíenH-szinl· oxijbutllíguanint oldunk 30 ml száraz tetrahidro-furánban, és az oldathoz 1,5 ml piridines hidrogén-fluoridot adunk. A reskció-ejegyet egy éjszakán át 4°C hőmérsékleten tartjuk, és TLC módszerrel követlek az előrehaladását. Ekkor a reakció körülbelül 8Ö%~os átalakulási fokot ér el. Hozzáadunk további 0,75 ml plridlnes hidrogén-fluondot, 4 őre múlva a TLC szerint eltűnik a kiindulási anyag. Ekkor a reakcióelegyböl a hőmérséklet növelése nélkül, csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert, hozzáadunk még 5 mi pirldlnt, és Ismét bepárc-ljuk. A terméket szilikagél kromatográfiávai választjuk el (Hozam 1,26 g).
d) (&)~9~[(4-(Ν~300-1-ίζοί€υοίΙ-οχί~2-(5Ζίβ3ΓθίΙ-οχ!-ΓηβΙΗ)0υ1Π]-guanin
135 mg (0,26 mmól) (R)“S-[(4-Hldröxl-2~(sztearoíl-oxi-metil)“ butir.guanint és i8ű mg (0,78 mmól) N-BOC-L-ízoleucint száraz dimetíi-forrnamiddal együtt kétszer bepárolunk, majd oldjuk ugyanazon oldószer 3,5 mhében. Az oldathoz hozzáadunk 160 mg: (0,78 mmól) 1 (3“dioiklohexlÍ-karbo-dHmidst és 4,8 mg 0,039 romét) 4-dlrneíílamlno-píndínt A reá kelőéi egyet 18 óra reakcióidő után Cetiten szűrjük, és hagyományos módon feldo.gozzuk, A terméket szifikagél osziopkromatográflávai választjuk el, 5% metanolt tartalmazó diklór-metán oldószert használva. (Hozam 160 mg)
e) (RAG-HALdzoleucíl-oxíj^-Csztearan-oxí-metíh-butíOguanín
Á d) lépésben keletkezett 180 mg (0,205 mmól) (R)-9-í(4-(N-BOC-L· lzoleucil“Oxi~2-(sztearoil“Oxí-metll)butiljguanínt 0’C· hőmérsékleten 2Ö percig kezeljük 3 mi tnfluór-ecetsavvai. Az oldatról alacsony nyomáson eltávolítjuk az oldószert. A maradékot toloulból kétszer bepároljuk, és több órán át csökkentett. nyomáson tartjuk. A maradékot feloldjuk 2 ml metanolban, és az oldószer elpárologtatósa után üvegszerű termék alakjában kapjuk a trífluór-acetál sót (Hozam spektrum (250 MHz, ÖMSO-dg * Q2O, δ): 8,35 (s, 1H: bázis), 4,21 (t, 2H, H~4), 4,10 (d, 2H), 3,96 (d, 2H), 3,90 (d, ÍR, Izoíeucin), 2,48 (m. 1H, H~2), 2,15 (2H, sztearoil), 1,85 (m, 1H, izoíeucin), 1,68 (m, 2H), 1,48 (m, 4H), 1,68 cm, 28H), 0,81 (m, 9R).
8, PELlíh
A cím szerinti vegyöietet blsz(tr)fluőr-ac analóg módon kapjuk, ha a b) lé dekanoll-klorldot használunk.
H-NMR spektrum: (250 MHz, DM5O~dS! 8): 11,1 (s, ÍR, NH), 8,35 (s, br, 3H), 8,28 (s. 1:H, bázis), 8,75 (s, 2:H, NHJ,. 4,23 (t, 2H), 4,07 « 2H), 4,05 (m, 3hj 2,4 (m, 1H), 2,21 (t, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,66 (m,
1), 1,45 (m, 2H), 1,39 (m. 2H), 1,22 (&, 12H), 0,84 (m, SH).
9. PÉLDA (RL9-r4-(L-izoleucll-oxí)-2-{mirlsztoihoxi-meti0butilleuanín
A cím szerinti vegyöietet bisz(trifiuór~acetií) sóként a 1, Példával analóg módon kapjuk, ha az a) lépésben N~BOC~L~valin helyett N~ BOC-Lázoíeuelnt, a b) lépésben pedig míhsztoíbktondpt használunk.
H-NMR spektrum (DMSO~ds, 8): 10,99 (s, 1H), 8,34 (br s, 3H), 8.15 (s, ÍR), 6,67 (br s, 2H), 4.23 (t 2H), 4,05 (d, 2H), 3,97 <m, 3H), 2,48 (m, 1H), 2,20 (1, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,41 (m, 4H), 1,23 (s, 20H), 0,85 (m, 9H).
10.
A cin szerinti vegyületet bisz(trifiuor«acetát) só alakjában az 1. Példával analóg módon kapjuk, ha a b) lépésben az í„ Példa a) lépésének dídklohexii-karbodümid/dimetil-smino-píridtn körülményeit alkalmazzuk 4~aceW~vsjsavval R-t-Boc-L-valín helyett.
H-NMP spektrum (250 MHz, DMSO-ds, 5): 1,05 (dd, 6H), 1,77 (m,
4H), 2,19 (s, 3H), 2,24 (m, 1H), 2,36 (í, 2H), 2,44 - 2,60 (m, 3H), 3,95 - 4,20 (m, 5H), 4,36 (m, 2H), 6,8 (br s, 2H), 8,3 (br s, IH), 8,5 (br s, o, 11,1 (brs, IH),
A dm szerinti vegyületet bisz(tri8uo Példával analóg módon kapjuk, ha a bj az 1,
l-klondot
12. PÉLDA
-Palmitoil-oxi-metiM-ÍL-valil-oxbbutiilquanln
A dm szerinti vegyületet bisz(trifluor-acetát) só alakjában az 1
Példával analóg módon kapjuk, ha a b) helyett palmitoií-kioridot használunk.
sztrearoíl-kiorid ’H-NMR spektrum (250 MHz, D2O, δ): 0,97 (t, 3H), 1,05 (m, 8H). 1,35 (br s, 24H), 1,58 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,25 (m, IH), 2,35 (t, 2H), 2.51 (m, 1H), 3,97 - 4,18 (m, 5H), 4,35 (t, 2H), 6,7 (br s, 1H), 8,1
1H), 8.5 (br s. 3H), 11,0 (br s, 1H).
4S
13. PÉLDA
ÍR)-2~Ammo-9-(2~s /aiikoxObutü)puhn
Ez a példa az R^ általános képietű csoport dezoxlgénezését szemlélteik
a) (RV2~Amino~S-(2'-sztearoil-oxl-metil”4~(N-tercler~butpxl-karbonil-L-vaiíl-oxi)butíl)-6-kloröpurin:
Az 1. Példa 2. lépésében ke tt 646 mg (0,9 mmól) (R)-9~[4~(F
1βΓθΐ€Γ-ΡυΙοχΡκ3Γ0οη1Ρ2-ν30Ροχ'0-2-(δζ1θ3ΓθΗ-οχ5-Γη6ΐΗ/5<> tiljguanin acetonitriles oldatához hozzáadunk 427 mg (2,7 mmol) létrámét!!ammónium kloridot, 0,716 ml (4,5 mmöl) N;,N~d!etíl~ani!lnt és 0,417 ml (4,5 mroői) foszfomoxiklohdot A reakció-elegyet forraljuk, és a reakció előrehaladását TLC módszerrel követjük. A reakelóelegyhó!
óra múlva csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert, a maradékot dlklór-metánban oldjuk, majd hideg nátnum-hídFogénkarbonát oldatra öntjük. A szerves részt bepárolluk és szilikagé! oszlopkromatográfíávai tisztítjuk. Hozam; 251 mg.
H-NMR spektrum (CDCI3. 8): 7,76 (1 Η, H-8), 5,43 (br, 2H, NHJ, 4,45 - 4,00 (m, 7H), 2,53 (m, 1H), 2,28 (t, 2H), 2,12 (m, 1Ή), 1,75 (m,
H), 1,59 (m, 2H), 1,43 <9H), 1,25 (m, 28H), 0,96 (d, 3H), 0,87
b) (R)-2~amino-S<2~sztearoil~ox!~metíi~4~(N-tercier~butoxí^3ΓΡοηϋ-2~ν3ΐπ-οχί)όυί11)ρυπη:
24-0 g (0,33 mmol) (R)-2-Amíπo-9-(2-sztδaroil·öXí-met!!-4-(N-tercíerbutoxí-karbonii-L-vai!!-oxi)butil)~8-kloropuhnt oldunk 5 ml metanoí/etllacetát (3:1 v/v) oidószerelegybén, hozzáadunk 105 mg (1,85 mmöl) ammónium-formlátot és 15 mg 10%-os paliádium/csontszenei. Egy óra elteltével TLC alapján; a reakció teljesen végbement, az elegyet Cehten leszűrjük, és stanollal alaposan mossuk. A szűrletet bepároljuk és sziiikagél oszlopon tisztítjuk, Hozam: 193 mg,
H-NMR spektrum (CDC13, δ): 8,69 (s, 1 Η, H-8), 7,74 (s, 1H. H-8). 5,18 (br, s, 2h, NH 1 4,45 - 4,01 (m, 7H), 2,55 (m, 1H), 2,28 (t, 2H),
2,10 (m, 1H), 1,75 (m 0,96 Μ 3H), 0,87 (m,
i), 1,80 (m. 2H), 1,43 (s, 9H), 1,25 (s, 28H), (R)-2-amfno-9-(2-sztearQll-oxi-metll-4-(L-vali!-oxi)bí.
m<
mmól) (R)-2-amino-9-(2-sztearoiI-oxi-metíl-4~(N-terner-butoxisnfl-L-vaü rdl)punnt ml trifl kezelünk ÖaC hőmérsékleten; 40 percig. Ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert, és a maradékot egymás után toluoílal és metanollal bepároljuk. A maradékot egy éjszakán át fagyasztva szántva 195 mg kívánt terméket kapunk.
H-NMR spektrum; (DMSO<, 8): 8,78 (s, 1H, H-8), 8,32 (br, 3H) 8,23 (s, 1 Η, H-8), 4,27 (ί, 2H), 4,13 (d, 2H), 3,98 (t, 2H, 2H), 3,89 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,18 (m. 3H), 1,43 (m, 2H), 1,23 (28H). 0,93 (m, 8H), 0,85 (t, 3H).
14. PÉLDA Másik módszer earoLox
-mell
-oxíjbutillguanin előállítására
a) Etil 4,4-dietoxi~2~etoxí-karbonii-butírát [(ÍV) képletü vegyü-let)] előállítása
141,8 g (1,11 ekvivalens) kálidm-tercler-butoxidöt feloldunk 1 I száraz dimetil-formamidban. 5 perc alatt hozzáadunk 288 ml (1,54 ekvivalens) dietlf malonálot Ezután hozzáadunk 5 perc alatt 172 ml (1, 14 mól) feromc-acetaldehíd djetis-acetált. Az eiegyet 120’C mérsékletre melegítjük (belső hőmérséklet), majd ezen a érsékleten keverjük 5 órán át. Az eiegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehülm, 5 1 vízbe öntjük, és metll tercier-butii éterrel kirázzuk (MTBE, 3 x 600 ml). A szerves oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és 95-140°C hőmérsékleten, 0,5 Hgmm nyomáson desztillálva kapjuk a kívánt diésztert színtelen olaj alakjában (244 g. 78%).
H NMR spektrum (CDCU„ δ): 1,19 (t, 6H), 1,28 (t, SK), 2,22 (dd, 2h 3,49 (m, 2H), 3,51 (t, IH), 3,65 (m, 2H), 4,20 (qd, 4H). 4,54 (k IH),
b) 4,4-Dietoxí-2-(hídroxí-metíl)-butanol [(V) vegyüiet] előállítása
2,5 ml LíSH4 tetrabidro-íurános oldatát (2 mólos, vásárolt oldat) elegyítünk a 14. Példa a) reakclölépése termékével (5 g 15 ml tetrabldro-furánban, az elegye! 60°C hőmérsékletre melegítjük es ezen a hőmérsékleten 4 órán át keverjük. A reakcíoelegyet hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, majd a lombikot hideg vízfürdőbe helyezzük. Ezután hozzáadunk 5,97 ml (1 ekvivalens) trietanoiolyan sebességgel, hegy a reakciőelegy hőmérséklete közötti hőmérsékleten maradjon. 17,5 ml telített nátnum-kloríd oldatot adunk hozzá olyan sebességgel, hogy a gázíejiődést szabályozzuk, majd az eiegyet 45 percig szoha-hömérsékíeten keverjük, A rétegeket elválasztjuk, a szerves réteget 2x15 ml telített nátrium-kiorid oldattal mossuk. Az egyesített szemes részeket bepéroljuk, és a maradékot oldjuk 50 mi metlM-buíii-éterheo, és 25 mi telített nátrium-kloríd oldattal mossuk, Az egyesített szerves
X
Sí részeket nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószer eltávolításával kapjuk a kívánt dióit, színtelen olaj alakjában (3,36 g, '15,5 mn
H NMR spektrum (CDCU, ö): 1,22 (t, 6H), 1,73 (dd, 2H), 1,92 (m, ), 2,67 (bs, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,72 (m, 4H), 4,62 (t,
o) (2R>2^AGetoxirmeti-4,-4~díetGXf;-butanöl [(VI) képletű vegyületl előállítása ml-es egynyákű gömblombikba töltjük a 14, Példa b) lépésének termékét (3,84 g, 20 mmól), majd hozzáadunk 2,6 g (30 mmól) vinüacélától és végül 69 g Lipáz PS 30 enzimet (Amano, Lombard, Illinois), Az elegye! szobahőmérsékleten 16 éráig kever-jűk A reakció előrehaladását szorosan követjük TLO módszerrel (2/1 hexán - etll-acetát; Ce2(SOi)2-t3l színezve, meleg lemezen futtatva; 3 díol Rf értéke 0,1, a moneacetáté 0,3, a .bisz-acetáte 0,75), A reakciöeiegyet diklőr-metánnaí hígítjuk és 5 mikronos szűrön szűrjük, A szűrőt további diklör-metánnai mossuk. A szűrietbő! az oldószer csökkentett nyomáson való eltávolítása után kapjuk a kívánt terméket.
d) (2S)-2~acetoxl-metll~4,4-dletoxkbudl”tolucl-szulfonát [(VII) képletű vegyületj előállítása
Mágneses keveröveí és galléros gumidugóval ellátok 100 mees, egynyakú gömblombikba nitrogénpárna alatt betöltíük a 14, Példa c) reakciói epésének termékét (4,82 g, 19 mmól), 20 ml száraz dl klórmetánt és 5,62 ml (40 mmöl) trieííl-amlnt. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 4,76 g (25 mmól) tozíl-kioridot. A keletkező eiegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezután hozzáadunk 0,27 g (15 mmól) vizet, és további 4 órán át keverjük. A reakcicelegyet 80 ml etíl-acetáttai és 50 ml vízzel hígítjuk, és a vizes részt elválasztjuk, A. szerves részhez 5%-os vizes KH2PO4 oldat 75 mi-ét adjuk hozzá. Elegyítés és a rétegek elválása után a vizes részi eltávolítjuk. A szerves részt 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószer csökkentett nyomáson való eltávolítása után kapjuk a kívánt termékei (7,40 g).
1H MMR spektrum (GD€i3< 5): 1,17 (t, 6H), 1,62 ím, 2H), 1,94 (s> 3H), 2,19 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 4,03 (m, 4H), 4,61 1HK 7,30 (d, 2H| 7,79 « 2H>
A (Vili) képletű vegyi leállítása ml-es egynyakú gömblombikba töltjük a 14, Példa d) lépésének termékét (3,38 g, 10 mmól), 20 ml vízmentes dimetíl-formamidot, 2,125 g (12,5 mmól) 2~amínö-4Áioro-purini és 4,33 g káííum-karbonátct A keletkező szuszpenziót 40°C hőmérsékleten, nitrogén-párna alatt 20 órán át keverjük. Az eíegybőí fergoíombikos bepárlóban eltávolítjuk a dimetíl-formamíd nagy részét. A maradékot 50 ml etiíacetáttal és 50 ml vízzel hígítjuk. A reakcíóeiegyet választótölcsérbe visszük, ^rázzuk, és a vizes részt elválasztjuk. A vizes részt kírázzuk 25 ml etii-acetáttal. A szerves részeket egyesítjük, és 5%-os KH^PO, 75 mPéveí mossuk. A szerves részi elválasztjuk és 75 ml vízzel, majd 75 ml telített natnum-klodd oldattal mossuk, nátriumszui-fáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószer csökkentett nyomáson való eltávolításával kapunk 3,95 g nyers terméket. A nyers terméket 40 ml metll-t-butil-éterben szuszpendáliuk. Ezt az eiegyet egy éjszakán át 4°C hőmérsékleten keverjük, majd az elegyet szűrjük, A szünet bepáriásáva! kapunk 3,35 g terméket, olaj alakjában {KPLC alapján 2,6 g kívánt terméket tartalmaz).
H NMR spekbum (300 MHz, CDCI3: δ): 1,19 (m, 6H), 1,69 (2H), 1,79 (s, ÍM), 1,79 (s, 1H), 2,03 (s, 3K), 2,52 (m, 1H),. 3,48 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 4,64 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 4,81 (t, 1H), 5,12 (bs,
7,61 (s,1H),
f) A (IX) képletÖ vegyület elöállitása
500 ml-es egynyakü gömbíomblkba 136 ml benzil-alkoholt töltünk, lehűtjük 0°C hőmérsékletre, majd apránként hozzáadunk 36 g (321 mmől) kálium t-hutoxidot Hagyjuk, hogy az elegy hőmérséklete re emelkedjék, és az elegyet 20 percig ük. Ehhez az elegynez 0°C hőmérsékleten hozzáadjuk a 14. Példa e) lépésér nyers termékét (24,7 g, 84,2 mmől), 25 ml vízmentes furán bán és 39 ml benzil-aikoholban oldva, A hőmérsékletet lassan, 2 óra alatt hagyjuk felmelegedni 8:C-ra, A reakcióeiegyet 600 ml jégre öntjük, és kinézzük 600 ml mefil t-bufli éterrel, A szerves részt 250 ml telített nátrium-klond oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószer csökkentett nyomáson való eltávolítása után kapjuk a kívánt termék benzíl-alkoholos oldatát (193
g). A KPLC analízis szerint az oldat a kívánt termék 25,96 g-ját talmazza.
| H NMR | X*· ) 4 LA | ktrum (3 |
| lö 5/Π, 4,25 (m, | 1 Π), 2H), | 4,63 (t, |
| 7,35 (m, | 2H), | 7,51 (m, |
Tömegspektrum adat:
OO trn at1,55 (2 (t, 1H), 4,90 (bs, 2H), 5,25 (m, 1H), 5,58 (s, 2K),
418 ront il (X) képletű vegyület előállítása
100 ml-es egynyakű gömblombíkba töltjük a 14. Példa f) reak» oloíépésének nyers terméket (9,65 g benzíí-aíkobofes oldat, ami 1,30 g (3,13 mmőí) 14. Példa f) lépesében terméket tartalmaz, 20 ml vízmentes etanolban oldva. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 0,45 g 10%-os Pd/C katalizátort, amit 5 mi vízmentes etanolban szuszpendálunk. A lombikot csökkentett nyomáson hP-balíonbói háromszor feltöltjük hidrogénnel. A lombikba 1 atm. nyomású hidrogént vezetve az elegyet egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet a Pd/C katalizátor eltávolítása céljából dafómaíöídröl szűrjük. Csökkentett nyomáson eltávolítjuk az illékony oldószereket A maradékot 25 ml izopropii-acetáttal elegyítjük, majd csökkentett nyomáson bepáro|uk. A maradékot 10 ml etll-aoetáttsl hígítjuk, beoltjuk a kívánt termékkel, forrásig melegítjük, majd hozzáadunk 2 ml acetonlthlt és 35 ml metil t-butil étert. Az elegyet 30 percig keverjük. A csapadékot szűrjük és súlyéi kívánt temtétó (600 mg).
tűk a
H NMR spektrum (300 MHz, DMSO~d6, δ): 1,15 (m, 6H), 1,45
1H), 1,61 (m, 1H). 2,16 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3,52 (m, n,s,
1), 4,53 (t, 1H), 4,85 (t, 1H), 6,55 (bs, 1H), 7,75 (s,
Tömegspektrum adat: (M
416 (kémiai Ionizáció)
A (XI) képletű vegyület előállítása ml-es egynyakű gömblombíkba töltjük a 14. Példa g) reakelölépésének termékét (0,550 g, 2,0 mmól), 4 ml píridínt, 2 ml dikíór-metánt és 10 mg 4-dtmetllamino-ptridinf. Az elegyet ~5SC etre ük, és 5 oere ai sadunk 0,5 ml ormetánban oldott 790 mg (2.6 mmól) sztearoií-kioridot. A képződő elegyet -5°C hőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ezután hozzáadunk 0,138 g (3,0 mmól) vízmentes etanoit, és az elegyet további egy órán át keverjük. A reakciőelegyhől csökkentett nyomáson eítávoktjuk az oldószert. A maradékhoz hozzáadunk 30 ml toluolt, és csökkentett nyomáson hepároljuk, majd ugyanezt az eljárást megismételjük újabb 30 ml toiuollal Ezután a maradékhoz hozzáadunk 25 ml 1 %-os KH2PO4 oldatot, és ezt az elegyet kirázzuk 60 ml dtklőr-metánnaL A szerves részt elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, csökkented: nyomáson bepároljuk súlyáilandóságig (1,65 g). A nyers terméket 4ög SIÖ2~n kromatografáljuk, 95/5 arányú diklór-metán-etano oídöszereleggyel, igy 387 mg kívánt terméket nyerünk.
H NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, 3): 0,89 (i, 3H), 1,26 (m,
1,66 (m, 3M), 2,32 (m, 1H), 3,45 <m, 1H), 3,60 (m, 2H), 4,08 (m, 4,60 (m, 1H). 6,0 (bs, 2H), 7,53 (s, 1H).
1) A (XII) képietű vegyület előállítása mi-es egynyakú gömblombikba töltjük a 14, Példa h) reakciólépésének 1,7 ml tetrahidro-furánban oldott termékét (0,234 g, 0,394 mmól). Ehhez az oldathoz hozzáadunk 180 mg vízben oldott 0,108 g trlfluór-metón-szulfonsavat. Az elegyet szoba-hőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezután a reakclő-elegyhez adunk 10 ml telített nátrlum-hldrogén-karbonát oldatot, 5 mi tetrahidro-furánt, 2 ml diklor-mefání és 0,10 g náthum-borohtdndal Ezt az elegyet 30 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyhez adunk 30 ml 5%-os KH3PO4 oldatot. Ezt az elegyet kirázzuk 2x15 mi dikíór-metánnal. A szerves részeket egyesítjük és nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, m csökkentett nyomáson 207 g állandó súlyig bepereljük. Ezt az anyagot 8 ml etü-acetát és 0,5 ír átkristályosítva kapjuk e kívánt terméket (173 mg).
wn el
Ή NMR spektrum (300 MHz, DMSO~ds, δ): 0,82 (t, 3H), 1,19 (m, 30H), 1,41 (m, 4H), 2,19 (t, 2H), 2,32 (m, IH), 3,40 (m, 2H), 3,9 (m, 4H). 4,49 (m, 1H). 6,4 >st 2H), 7,61 (m, 1.5H), 9,55 (m, 0,5H).
15. PÉLDA
Másik módszer (R)-9-í4-(N-teroier-butlloxl-karbonn-L-valll-oxi)-2-(sztearoii-oxi-metH)butinauanin előállítására g (Κ)-942^ζξβ3Γ0ΐΡοχ1>^δ:ίΙΜ-(Ι-0ΰίΙΜίί©ήΙΡ$ζΒΐ-οχΙ)όϋΙΙ!]··
-guenlnt és 950 ml tetrahidro-furánf 2 literes lombikbe töltünk. Ezután hozzáadunk 3,22 g (0,25 ekvivalens) BOC-L-vallnt, majd 10 perc alatt tetrabufit-ammőnlum fluorid 1 mölos tetrahidro-íurános órán és 50 percen át keverjük, miközben a reakotó el TLC módszerrel követjük (90/10 diklór-metán/metanol).
A reakciöelegyhez adunk 35,43 g (2,75 ekvivalens) SOC-L-vaiínt 36,87 g (2,75 ekvivalens) és 1,1 g (0,15 ekvivalens) dimetilamino-plridint 25 ml tetrahídro-furánban. Á reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd kiszűrjük belőle a dlclklohexll-karbamidot, és díklőr-metánnal mossuk. A szürletet bepereljük, a maradékot oldjuk 2 liter díklőrmetánban, és náfoum-í en-k es náthumklohd oldattal mossuk. Szárítás és az oldószer eltávolítása után közelítőleg 100 g nyers terméket kapunk. Az anyagot szilikagél
S7 atográflávaí (oűöö mi szilikagél), metanol/dlkiőnmetán időszersteggyel teolova tisztítjuk, az oldószarelegyben a metanol mennyiségét a. feddés serén 3%-rol 5%-ra növelve, Igy 36,22 mg kívánt terméket
16. PÉLDA auanín eioáuitasara (Ρ)·’9-ί24Ίΐ0Γθχηπ76ίΠ’4-(90υ1ΙΙ~ηΙί6ηίΙ-5ζΙΝ-οχΙ)0υ1Ι03η3ηΙη 450,0 g (1,78 mmöi) H2G vegyületet és 8,4 kg N,t formamidot Büchi-féle el
;. es az ei oldódásig melegítjük. Az oldatból csökkentett nyomáson, és 90’C-oél nem magasabb hőmérsékleten eltávolítjuk az oldó-szert. A képződő port átvisszük keverővei, adagolőtötesérrei és hőmérővel c literes lombikba. Hozzáadunk 1,7 kg Ν,Ν-tíimetH-fonmamk 3,53 kg piridlnt A képződő szuszpenziot nlfrogénpáma alatt -WC hőmérsékletre hütjük, és 684 g (2,49 mól) t-butiíkícrofenii-szHán cseppenként! adagolása közben -5±5°C hőmérsékleten keverjük. A képződő elegyet ~5±5°C hőmérsékleten keverjük, amíg a reakció teljesen végbe nem megy (TLC~vei (10:1 metllén-ktend/metanoíj és HPLC-vei (4,6x250 mm Zonbax RxC3 (5 mikron); 8ö:4ö acélomtól 0,06 molos vizes NH/OAc 1,6 ml/perc áramlási sebességgel; UV észlelés 254 nm hullámhosszon) követve). Ezután 16 kg vizet adunk hozzá, és az elegyet a termék csapadék alakjában való kiválasztása céljából 30 percig keverjük, majd 30 percig 0eC hőmérsékletre hűtjük. A szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, a szűrön fennmaradt anyagot hideg vízzel mossuk, és levegőn szárítva kapjuk a nyers terméket, majdnem fehér színű szilárd anyag alakjában. A nyers szilárd anyagot 3 kg píndinben oldjuk, és 80’C hőmérsékleten,
SS csökkentett nyomáson bspároljuk, a víz eltávolítása céljából. A száraz szilárd maradékot 10 kg metanolban szuszpendálva 60aC hőmérsékleten 1-2 óráig keverjük, majd forrón szűrjük. A születet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a szilárd maradékot 7 kg izopropll-acetáttai 30 percig forralja x. Az elegye! 20eC hőmérsékletre hűtjük, és szűrjük. A szilárd szűrési maradékot csökkentett nyomáson 50°C hőmérsékleten szárítva 555 g cim szerinti vegyűletet kapunk, íéhérszinü szilárd anyag alakjában.
b) (R)-9-Í2-sztearon-exi-metíl~4-(t-butil-dlfenil-szilil-oxi}butr> guanin
A 16. Példa a) reakciciépésenek termékét (555 g, 1,113 mól) 50 litere Böohl-féle elpárologtatóba töltjük. A szilárd anyagot 2,7 kg plridin cseppenkéntl hozzáadásával oldjuk, és az elegybol 8Ö6C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert. A mardékot ismét oldjuk 2,7 kg píridínben, és átvesszük egy keverövei. adagolótölcsérrel és hőmérővel ellátott 22 literes lombikba. Az oldatot nitrogénpárna a'atx ~5’C hőmérsékletre hütjök. Hozzáadunk 440 g (1,45 mól), 1,5 kg metllén-kiöridban oldott sztearol-klóndot, miközben az elegy hőmérsékletét Ö’C alatt tartjuk. Hozzáadunk 1 g (0,12 mól) 4-(N,N~dimetli-aminc)pirldint, és az eiegyet -5 - (FC hőmérsékleten 2-4 órán át keverjük, amíg a reakció teljesen végbe nem megy (TLC-vel (19:1 metilén-klorid/metanoi) és HPLC-vel
0, mclos (4,6x250 mm Zorbax RxCS (5 mikron): 60:40 ecet vizes HH OAc 1 sS ml/perc áramlási sebességgel; UV észlelés 254 nm hullámhosszon) követve), A reakció befejeztével hozzáadunk 3,7 kg acetonitrllf, és az elegye! a termék csapadék alakjában való kiválása érdekében legalább 15 percig keverjük. A szuszpenzlót 2 órára 0°C hőmérsékletre bütjük, a szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, és a szilárd szűrési maradéxot 2 kg acetonitriiíel mossuk. A kívánt terméket íenérszínű szilárd anyag alakjában kapjuk (775 g).
e) (R)-9-[4-Hldroxí-2-(sztearoil~oxi~metiÍ)butll}guanln A 16. Példa b) lépése termékét (765 g, 0,29 mól) 10 kg tetrahidrofurádban oldva reaktorba készítjük. Hozzáadunk tetra~(nbufíl)ammönium fluorid 1 mólos tefrahldro-furános oldatának 17 Rgjét (17 mól), és a képződő tiszta oldatot 20±5°C hőmérsékleten 4 óráig keverjük. Vizet adunk hozzá, és a képződő szuszpenziót 1 órásg keverjük, maid 30 percre 0cC hőmérsékletre hűljük. A 1. szűrési más csapadékot szűréssel elválasztjuk, a szí először 10 kg vízzel, majd 5 kg aoet hőmérsékleten, csökkentett nyomáson való szárítás után 702 g nyers termeket kapunk. A nyers terméket oldjuk 4,2 kg tetrahidrofurán és 160 g víz elegyébe forrás közben, majd 4Ö°C hőmérsékletre hűtjük és 14,5 kg metlién-klonddal elegyítjük. Az elegye! 25±5SC nitrSel mossuk. 25°C hőmérsékleten hagyjuk 1 éráig, majd a csapadék képződés teljessé tétele érdekében: újabb 1 őréig hagyjuk 5±59C hőmérsékleten állni, A majdnem fehér színű, por alakú csapadékot szűréssel választjuk eh 40’C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárítjuk, rgy kapjuk a kívánt terméket (416 g).
d) (R)~S-[4-(N-Cbz-L-vaHI-oxí)-2-(sztearoíi-oxi-meíil-butil]gusnln literes, mechanikus keverővei, hőmérővel és adagolótölcsérrel ellátott lombikba készítünk 169 g (0,87 mól) N-Cbz-L-valin 750 mi száraz tetrahídro-furánban készült oldatát. Hozzáadunk 5 perc alatt 250 ml tetrahídro-furánban oldott 69,3 g (0,34 mól) dicíkfo- hexllkarbo-diímídet, és a képződő szuszpenziót 2ö±5cC hömér- sékleten keverjük 2 óráig. A zavaros elegye! szűrjük, és a szilárd szűrési maraeékot 300 mf tetrahldro-furánnal mossuk. A szürietet és a mosöfolyadékot keverővei és hőmérővel ellátott 3 literes lombikba
| fehérszlnű. | zavaros elegyet 20±5°C hőmérsékleten keverjük, A |
| szilárd anya | gok 15 percen beiül teljesen oldódnak, és a reakció 1 |
| érán belül vé | ^bemegy (HPLC-vel (4,5x250 mm Zorbax PxC8, 85:15 |
| acetonilril - | 9,2 %~os vizes KCIO4 1 ml/perc áramlási sebességgel: |
| UV észlelés ideje 4,1 pe | 254 nm hullámhosszon;: a kiindulási anyag retenclós ro, a terméké 5,9 perc) követve). A reakciót 5 ml víz |
hozzáadáséval kioltjuk, és az oldószer csökkentett nyomáson vat eltávolítása után sárgás színű, félig szilárd anyagot kapunk. Ezt 1,liter metanolban 30 percig forraljuk. Az oldatot 2S*C hőmérséklete
| sárga színű | olajat kapunk. Hozzáadunk 1 liter acetonltdlt és a |
| képzőco, fe | hérszmő zavaros elegyet 20=5 C hőmérsékleten B0 |
| percig keve | rjük. A szilárd nyers terméket szűréssel elválasztjuk, |
| 2x100 ml < | acetonltrlllel mossuk, és egy éjszakán át a levegőn |
| szárltiuk, lq' | / kapjuk a kívánt terméket viaszszerű, ragacsos szilárd |
anyag alakjában (122 g), Ezt az anyagot 500 ml etil-acetátból var áikristályosl'tsssaí és 30oC hőmérsékleten csökkentett nyomáso:
| való szárító? | ssal tovább tisztítjuk, így kapjuk a kívánt terméket |
| fehérszínű, v | iaszszerű szilárd anyag alakjátón (184 g j. |
| e) (R}-94 | 4-(1„~ν3ΐΙΙ~οχΙ)~2-'(5ζ1β3Γθ1ί~οχϊ~ηΊθϋΙ)όοΙΙ09υ^η1η |
| A 16 Példa standban c | d) reakcióiépése termékét (77 g) 2,3 liter meleg (4ö*C) •Idva 15,4 g 10%-os Pd/C katalizátort tartaí-mazt |
| hidrogénező | reaktorba helyezzük, Az elegyet 40*C hőmérsékleten 4C |
| pszi nyomás | su hidrogénnel 4 órán át keverjük, majd csökkentet |
nyomáson további 4-10 órán át hidrogénezzük. Szűréssel eltávolítjuk a katalizátort, és a szünetről csökkentett nyomáson eltávolítva az oldószert fehérszínű szilárd anyagot kapunk. Ezt 385 ml eíaoölaí 25”C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 0eC hőmérsékletire hűtjük, és szűrjük. A szilárd szűrési maradékot először levegőn, majd csökkentett nyomáson 35CC hőmérsékleten szárítjuk, így fehérszínű por alakjában kapjuk a cím szerinti vegyüíetet (46 g).
-metil
a) (R)-9-{2-(Hidroxi-metií-4-(sztearoii-oxi)butiljguanl.n.
516 g (2,0 mmói) H2G vegyüíetet oldunk 40 ml száraz M,M~dímefíl~ formamídban, hozzáadunk 400 mg (5,96 mmőí) píridínt és 66 mg (0,49 mmói) 4-dímetilamínío-pindint 1500 mg (4,95 mmol) Sztearoilkloríd hozzáadása után az elegyet egy éjszakán át szotanőmérsékíeten állni hagyjuk. Csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószer nagy részét, a maradékot 70 ml etll-aoetátfal és 70 ml vízzel keverjük, a szilárd anyagot leszűrjük, etil-aeetáttal és vízzel mossuk, így kapunk 680 mg nyers terméket. Szílikagélen végzett oszlopkromatográfiával (kloroform:metanol 15:1) kapjuk a cím szerinti vegyüíetet fehérszínű szilárd anyag alakjában.
H-NMR spektrum (DMSO~dfe 3): 0,86 <1, 3Hj, 1,25 (s, 28H), 1.51 (qui. 2H), 1,62 (m. 2K), 2,06 (m, 1H), 2,23 (t, 2H), 3,34 (d, 2H), 3,98 (ASX, 2H), 4,07 (dd, 2H), 6,30 (br s, 2Η), 7,52 (s, 1H). 10,46 (s, 1H)
C-NMR spektrum (DMSO-d5, δ): 13,8 (C18), 22,0 (C17), 24/
27,7 (C3‘), 23,4-28,8 (C4-6, C15), 23,9 (G7-14), 31,2 (C16), 33,5 (C2), 33,0 (C2f), 44,0 (CT), 61,6/61,8 (C47C2’1), 118,5 (guaC5),
1377 (guaC7), 151,4 (guaC4), 153,5 (guaC2), 156,7 (guaC6). 172,7 ι (Ρ)-9~(2-(,Ν~Βοο~1”ν3Η-οχΐ-Γηβ1Π)4-(5Ζΐβ3Γθ0-οχΓ)5υ1Π79^ηίη. 528 rog (2,1 roméi) N-Boc-L-vaiin és 250 mg (1,21 mmöl) NyHdicíklöhexfl-karbodílmidet 20 ml dlklőr-metánban oldva egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, kiszűrjük a kerekezett diciklohexiles a szűri karbamidot, kevés dlMéí-metánnal csökkentett nyomáson kis térfogatra bepároljuk. Hozzáadunk 340 rog (0,654 romol) (Η)~3~ρ~(Ηίό:ΓθΧί-ηιο0Ι-4-(εζίθ3ΓθΙΙ-οχΐ)0θ5Ι]οο3η1η1 és 15 ml száraz N,N!-dirnetll-formaroldot, és az elegyet nítrogénpéma alatt 5ö~C hőmérsékleten 4 órán át keverjük. Az oldatot csökkentett nyomáson kis térfogatra bepárofuL Először szllikagélen, majd aíurolnium-oxidon végzett cszlopkromatog rafiával (oldószer etil-ace- tátmetanokvíz 15:2:1) kapjuk a cím szerinti vegyüietet fehérszfnü szillárd anyag afakfá~ban (185 mg, 39%),
Hspektrum (CHCI3, 5): 0,85 - 1,0 (ro, 3H) 18-CHrf, CH(CHJ„
A 4
1,25 (s. 2SH) 4-17-CH., 1,44 (s, SH) t-Bu. 1,60 (qul, 2H) 3~CH„, 1,74 λ
, 2H) S’-CH^, 2,14 (m, TH) 2~C:Rt 2,23 (t. 2H) 2-CH, 2,41 (m, ) CH(CHX 4,1-4,3 (m; 6H) CT-CH*, €2*~CH,, Cl-CR*, 5,4 (d,
IH) aOH, 6,8 (br s, 2H) güaNhl·, 773 (s, IH) guaH8,12,4 (br s).
*3C-NMR spektrum (CHCt3, δ): 13,9 (C18), 17,5/18,9 (2 Vai O\ 22,4 (€17)s 247 (03), 28,1 (03’), 28,9-29,3 (C4~6, C15), 23,4 (C714), 30,7 (Vai bC), 31.7 (016), 34,0 (C2), 35,9 (02), 43,9 (CV), 58,7 (Vaf aC), 61,4/63,8 (04)027, 79,9 (CMe„), 116,4 (guaCSj, 137.9 (guaCT), 151,7 (guaC4), 153,7 (guaC2), 155,7 (CONH), 158,8 (guaCS), 172 I iCHCÖQ), 173,5 (OH.OOO)
2,0 g Hideg trlfluór-ecetsavat adunk 180 g (0,25 mól) (R>9-(2-(N~ ~Βοο-1-ν3ίϋ-οχ1~Γηδ111)-4-(5ζΐ63ΓΰΓ;-οχί)όυίίί]9υ3ηΐηΚοζ, az oldatot szobahőmérsékleten tartjuk 1 órán át, kis térfogatra bepároljuk, és dloxánnal egymás után többszőr líofihzáíjuk, amíg fehér, amorf port kapunk. A trifluór-eoetsavas só alakjában kapott cím szerinti vegyület hozama kvantitatív.
H-N!
mc.
Is, S); 0,87 (t 3H) Ib-w, <Λ„
CK(CH.L 1,25 (s, 28H) 4-17-CH,, 1,50 (qut 2H) 3-CHL 1,1 sí >i i. &
2H) 3-CH2, 2,19 (m, IH) 2’~CH, 2,25 (t, 2H) 2-CH2< 2,40 C«P~Q2, 3,9-4,25 (m, 7H) C1 -Ot, C2”-GH2,C4~CH^, aCH, 6,5 s, 2H) guaNH , 7,79 (s, 1H) guaHB, 8,37 (br s, 3R) NH?, 10,73 (br s, IH) guaNH.
ro
C-NMR spektrum (DMSO~ds, 8): 14,2 (C18), 17.9/18,0 (Z 22,3 (Cl7), 24,6 (C3), 27,7 (C3!), 28,7-29,1 (C4-6, C1S), 29f2 (C714), 29,5 (Val PC), 31,5 (Cl6), 33,7 (C2), 35,0 (C2), 44,1 (Gí!), 57,8 (Val aC), 61,8/55,2. (C4;,C2,!), 118,1 (guaCS), 118,3 (qua, 3 290 Hz,
3'
1FJ, 137,8 (guaC7), 151,5 (guaC4), 154,0 (guaC2), 156,7 <gúaC6).
158,3 (qua, J 15 Hz, CF>OO), 169,1 (CHCOO), 173,1 (CK CQO).
O 2
18. PÉLDA utaséra
7,66 g (30 mmól) H2G vegyületet melegítéssel feloldunk 200 ml száraz áimetil-íormamldban. Az oldatból szűréssel eltávoztuk a szilárd szennyezéseket, 20*C hőmérsékletre hötjűk (a H2G kristályosodik), és ezen a hőmérsékleten keverés közben amlno-plriölnl, majd lassan 20,0 g
9,0 g (114 mmól) píridínt, 0,48 g (3.75 mrnői) 4-dimeiH8 mmól) szfearoil-klohdot. A keverést szobahőmérsékleten folytatjuk egy éjszakén át Ezután az oldószer nagy részét csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékot 200 ml etllacetáttal és 200 ml vízzel keverjük, a szilárd anyagot szűrjük, mossuk etil-acetáttal és vízzel, és megszántva nyers terméket kapunk. Átkrlstályosltás helyett a nyers terméket 100 ml etii-aoetát:metanol:vlz (15:2:1) oldőszerelegyben rövid Idő alatt csaknem forrásig felmelegltjük, majd a szuszpenzicf lassan lehűtjük 30’C hőmérsékletre, és szűréssel elválasztjuk a 2yMzornertői, amely a szűrlefhen marad (a 2:‘Mzom.er alacsonyabb hőmérsékleten kristályosodik). A kioldást eljárást mégegyszer megismételve, csökkentett nyomáson való szántás után kapunk 8,57 g (42%) csaknem Izomer-mentes terméket
A 10. Példa c) reakciólépésének termékét (20,07 g, 32,5 mmól) melegítéssel feloldjuk 400 ml vízmentes etanolban. szűrjük, és tovább hígítjuk 117,5 ml etanollal. Ehhez az oldathoz vizet adunk (HPLC minőség, 103,5 ml), és az eiegyet hagyjuk lehűlni 35-40aC hőmérsékletre. Miután az elegy lehűlt, állandó, erős keverés közben állandó sebességgel 16 óra alatt hozzáadunk 931,5 ml HPLC tssztaságú vizet. Miután az összes vizet hozzáadtuk, a keverést szobahőmérsékleten folytatjuk még 4 órán át. A képződő csapadekot szűrőpapíron szűrjük, és szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárítva kapjuk a cím szennti vegyületet fehérszinü, szabadon szálló kristályos por alakjában (19,43 g, 97%), montja 169~170=C
PÉLDA
O-R-fe-Hidro^-CL-vallkoxí-metsQbutihquanln
a) 695 mg (1,5 mmól) 9-Ρ-{4-(ΤδΓθί€Γ~δυ1Ι!~όίίβηίΙ-δζίΙίΙ~οχί)~2“ -(hldroxí-metl!)butíl)guanm 30 ml dímetlPformamsdban készül oldatához hozzáadunk 483 mg (2,25 mmól) N-Bcc-b-valínl, 30 mc (0,25 mmól) 4»dlmetllamíno»píridínt és 556 mg (2,7 mmof ícíkíobaxl-karbo-dimldef, 16 Óra múlva újabb adag N-Boc-L-valM (244 mg) és dlolkiohexll-karbodíímidet (278 mg) adunk hozzá, és további 5 órán át állni hagyjuk A reakciöeiegyet Cellten szűrjük, és vizes nátnum-hidrögén-karbooát oldatra öntjük, majd klrázzek díklormetánnaL A szerves részt bepereljek és szikagél kromatográiával tisztítjuk, így
951 mg N-védett mono-amlnosav származék
b) A fenti közbenső termék 520 mg-ját (0,78 mmól) oldjuk 15 ml tetrahldro-furánban, Az oldathoz adunk 0,34 ml píhdines hidrogén· fíuoridot (70% HF/3ö% pináin). Az oldatot két nap múlva bepároljuk majd toluo'lróí ismét bepárcluk. Sziílkagéí kromatográfiás tisztítássá kapunk 311 mg védett mono-amino-sav származékot.
H-NMR spektrum (DMSQ-d6, δ): 10,41 (s, 1H), 7,59 (1H), 6,26 <br s, 2H), 4,32 (t, 1H), 3,95 (m, 5H. 3,46 (m, 2H). 2,41 (m, 1H) 2,06 (m, 1H), 1,45 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 0,90 (d, 6H),
o) A b) rsakcíóíépés termeket 0 ecetsav és 6 ml diklór-metán elegye Az oldat Lepárlása, és íagyssztásos nem védett mcno-amincsav mg, 0,21 mmól) 4 ml trífluórkezeljük egy órán át szárítása után kapunk 125 mq
Sö
H-NMR spektrum (D-0, δ): 8,88 (s, 1H), 4,32 (m, 4H), 3,96 (d5 IH), 3,88 (rrn 2H), 2,63 (m, IH) 2,22 (m, IH), 1,73 (m, 2H), 1,00 (m, 6H)
21. PÉLDA (R)-9-(2-Hidroxi-mstil-4-(L-izoleuclí-ox8)butij)gu;
a) 2,53 g (10 mmói) (R)-9-(2-Hidroxí-metíl~4~hídroxí-butil5guanint oldunk 250 ml dlmefil-formamrdban, hozzáadunk 2,77 g (12 mmől) N-Böe-L-ízeleodni, 61 mg (0,8 mmdí) 4-dimetBammo-pifidlht és 3,7 g (18 mmől) doklohexil-karbo-dlimidet. A reakcíéelegyet 0°C hőmérsékleten tartjuk 18 érén át, ismét hozzáadunk 1,3 g N-Bcc-Lizöleucint és 1,8 g dicíklohexíl-karbo-diímídet, ás a reakoióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. A reakoióelegyet Cellten szűrjük, a szörletet bepároljuk és szMikagél oszlopkromatográdávaí tisztítjuk, így 1,25 g N-védett monoaminosavszármazék közbenső terméket kapunk.
H-NMR spektrum (DMSO-dg, δ): 10,68 (s, 1H), 7,62 (s. IH), 6,43 (s, 2H), 4,75 (t, IH), 4,15 - 3,80 (m, 5H) 3,25 (m, 2Ή), 2,05 (m,
Λ 11
1,05 (m, 14H), 0,88 (m. SH).
b) Az a) reakcíólépés közbenső terméke 100 mg~ját (0,21 mmőí) 0aC hőmérsékleten 30 percig kezeljük 3 ml triííuör-ecetsavval Az oldatot bepereljük és gyorsfagyssztássai szárítjuk, így kvantitatív hozammal kapjuk a cím szerinti nem védett mono-aminosav- származék terméket.
*
Λ;
(R)-9-(2~Hi
a) reaxe.Ol termékéről tniluór-ecetsavva eltávolítjuk a védőcsoportot ugyanazzal a módszerrel mint az 1, ~ds,S)'1,Ö4 (dd, 8H), 1,55 ~ i (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 4,00 (m, IH), 4,13 (m, (t, 2H), 6,9 (br s, 2H), 8,21 (s, IH), 8,5 (br s, 3H), 11,1 (br s,
Ml (Η)~9-ί2-{2-ν3Π-οχ9ηΊβΙΐΟ-4-{νδΠΙ-οχΐ)0ο1ΙΠρυ3ηίη
-:944-(Ν-Βοο·-1·>ν3ΐΙΙ·'θχί>·2'·(Ν-Βοο-ν30Ι>οχϊ)όυ<ίΗΓη60ί guanln
Ha az 1. Példa a) reakciólépését alkalmazzuk, de N-Boc-L-valinból, dimetílamlno-pindinből, illetve diclklohexil-karbo-dlimid-ből egyenként 2,7, 0,28, illetve 3,2 ekvivalensnyi mennyiséget használunk, a cím szerinti vegyűletet kapjuk.
H-NMR spektrum (250 ΜΗζ, CHCi3, 8): 0,95 (m, 12Η), 1,42 (br s, 18H), 1,8 (m, 2R), 2,14 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 4,0 - 4,4 (m, 8H)S 8,5 (br s, 2H), 7,87 (s (Rl-S-^-CValíl-oxO^-Cvain-oxi-metiObutiilguanin
A cím szerinti vegyöietet trisz-trifluór-acefáf só alakjában kapjuk a
20. Példa a) rsakeiölépésének közbenső termékéből· ha arról az 1, Példa c) reakciólépésével analóg módon eltávolítjuk a védőCSöpörtöt.
H-NMR spektrum (250 MHz, D2O, δ): 1,0 (m, 12H), 1,89 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 4,02 (dd, 2M), 4,38 (m, 6H), 4,89 (br s,
24. PÉLDA (RR9- ? 4-h íd roxl-2 - (sztearo I l-oxb m etil) b úti Που a η I n
A dm szerinti vegyöietet a 7, Példa a) - c) reakcíólépésernek megfelelően állítjuk elő.
H-NMR spektrum (250 MHz, 1H), 6,39 (s, 2H|, 4,50 (t, IHj, 1H), 2,23 (t, 2H), 1,48 (m, 4H),
DMSO~d;5, 3): 10.52 <s, 1H), 7,62 (s, 3,93 (m, 4H), 3,42 (m, 2H), 2,45 (m, 1,22 (s, 28H), 0,89 (t, 3H).
A dm szerinti vegyöietet a 17. Példa a) reaxeiólépése szerinti eljárással állítjuk elő.
*
2í
a) (Rj-S-H-CN-benzii-oxi-karboníl-L-vaili-oxO-Z-Chídroxiouanin
252 mg (1 mmól) Vízmentes H2G vegyületel 122 mg (1 mmól) 4~ dímetilamino-píridínt és 408 mg 1,1 mmól) N-Cbz~L~vaíin p-nlt-rofenií~ észtert oldunk 18 ml vízmentes ölmetil-íormamidban. Miután 23’C hőmérsékleten 38 órán át kevertük, eltávolítjuk a szerves oldószert, és a; maradék óvatos kromatografálásával (sziiíksgél 2%-7% mefanot/metOén-kíond) kapjuk a kívánt terméket íehérszínö szilárd anyag alakjában (151 mg, 34¾}.
b) (Η)-9~[4-{Ν-ΗηζΟ-οχΑΗδ0οη^ζΛί3ΐί1-ρχ1)-2-(5Ζίθ3ΓθίΙ-οχΡ metll)-butinguanm
Az a) reakciölépés terméke (243 mg, 1 mmól) és 4-dimetil- amlnopiridín (20 mg) 5 ml vízmentes plridlnben készült oldatához nitrogénpárna alatt lassan, cseppenkéní hozzáadjuk 394 mg (1,3 mmól) sztearoll-klorid 2 ml vízmentes etilén-klo dóban készült oldatát:,
-5SC hőmérsékleten. A reakdőelegyet ezen a hömér-sékleten keverjük 12 órán át 5 ml metanolt adunk hozzá, és a reakciót ölabb 1 órán át keverjük. Az oldószer eltávolítása után a maradékot eidörzsönük acetonítrillel, és kromatografálássa! (szilikagé!, 0-5% metanoi/meíilén-kloríd) kapjuk a kívánt terméket (542 mg, 7277).
c) iRI-O-p-sztearoii-oxí-mefllj-é-lu-vaiii-exijbutínguanín A b) lépés termékét (490 mg, 1 mmól) oldjuk 30 ml metanolban, és hozzáadunk 100 mg 5%-cs Pd/C katalizátort. A lombik felső részéhez hidrogénnel töltött ballont csatlakoztatunk. Miután a reakció 23°C hőmérsékleten 6 órán át folyt, TLC szennt a kiindulási anyag
7Ö elfogyott. A reakciőelegyet 0,45 katalizátor eltávolítása célja bó fehérszínü szilárd anyag al mg, 99%), amelynek megegyeznek a 16. Példa termékéivé mikronos nylon hártyán át szögök a és az oldószer el n kapjuk a kívánt terméket (350 Iroszkóptal és analitikai adatai
27. PÉLDA
Másik módszer (R>9-(4-hidroxl~2VL-valll~cxl~metinbutíi)quanin előálitasara
A 23, Rélda b) reakciólépésében képződött 100 mg (0,128 mmól)
CR)-9[4”»(Valif»oxl)”2>(vailkoxl iYk> ;·$4ί
Ijguanint szobahőmérsékleten < 0.
vizes: ol (8,3 ml 0,63 mmól), Időközönként mintát veszünk az oldatból, és 0,5 N trifluór~ecetsawal semlegesítjük. A mintákat bepároljuk, és HPLC módszerrel követjük a reakció előrehaladását, 4 Óra múlva az o.dathoz 1,26 ml 0,5 N trlíluor-ecetsav oldatot adunk (0,83 mmól), és a reakciőelegyet hepároijuk, A kívánt termeket HPLC módszerrel tisztítjuk (YMC, 50x4,8 mm, gradiens. 0,1% IPA * 0-50% 0,1% TEA acetonltrllben, 20 percenként, UV észlelés 254 nm hullámhosszon. Hozam 13;6%.
H-NMR spektrum (D2O, §): 8,31 (s, 1H), 4,36 (m, 4H), 4,01 (d, 1 H)t 3,74 (m, 2H), 2,84 (m, 1H), 2,25 (m, 1 Η), 1,73 (m, 2H), 1,03 (dd, 8H).
23. PÉLDA ásík módszer (RI-S-íS-hidroxí-metlM-íL-vajö-oxDbutiDguanln előák liissara
Ha a 27. Példa reakciéelegyét HPLC módszerrel: elválasztjuk, 29,2% a cím szerinti í, 2,19
H-NMR spektrum (DMSÖ-d6, δ)' 8,38 (s, 3H), 8,28 (s, 1H)t s, 2H), 4,23 <m, 2H), 4,06 (m, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,40 (m <m, 2H), 1,8 - 1,40 (m, 2H), 0,95 (dd, 5H),
2g ρρ πδ íR)“9-F2-szte3ro;h€*í-metíÍ)-4~íL-valíPox0butínQuanjn monohidroklorid
A. 16. Példa d) reakciólépése termékét (380 mg, C,4zg mmól) oldjuk 10 ml metanol és 10 ml etll-aoetát elegyében. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 100 mc 10%-os Pd/C· katalizátort és 520 mikro liter IN sósavat. A reakclóeiegyet szobahőmérsékleten, 1 atm, nyomású hidrogéngáz bevezetése mellett 2 órán át keverjük. A reakclóeiegyet szűrük, és az oldószernek a szőriéiből való eltávolítása után kapjuk a kívánt terméket kristályos szilárd anyag a
A. KÉSZÍTMÉNY PÉLDA
A következő alkotórészeket átbocsátjuk eg szitán, és szárazon összekeverjük:
g (R5-9-(2~(sztearoil~oxl~metll)-4~( g laktóz g kristályos cellulóz g magnézium-sztearát Tabíettázogépen 280 mg aktív hatóanyag készítünk.
),18 mm nyílás-méretű /alll-oxí)butinguanin tartalmazó tablettákat
B. KÉSZÍTMÉNY PÉLDA A bélben oldódó bevonatos tabletta
X7S
Az A. Készítmény Példa szerinti tablettákat a következő előad permetezve tabletta-bevonattal látjuk el:
i2öa etil-cellulóz g proplíén-gtel g szorbltán mono-oleáí desztillált vízzel 1000 ml-re hígítva.
0. KÉSZÍTMÉNY PÉLDA g (R)-9-j2-szfearQÍhoxi-meÖI)-4-(L-vaiihoxi)butiIlguanínt1 g hidroxi-propil-metiicelluíózt (Methoceíl K15) és
4,5 g íaktózt szárazon összekeverünk, és vizes povldon-pasztávaí granulálunk. Hozzáadunk 0,5 g magnézlum-sztearátol, és az elegyet tableP tázőgepben 500 mg aktív hatóanyagét tartalmazó 13 mm átmérőjű tablettákká sajtoljuk.
D.
SZÍTMENY PÉLDA
Lágy„kagszulák
250 g {R)~9~[2~{5Ztearcíl-oxl-metH}-4-{L-vsíFi-oxI}butíl]guanin
100 g íecilín g arams-otaj
A találmány szerinti vegyületet eloszlatjuk a lécük olajban, és lágy zselatin kapszulákba töltjük.
es az jS
1. BIOLÓGIAI PÉLDA
Biológiai hasznosulás patkányban
A jelen íáímány szerinti vegyibetek patkány-modellben összehasonlítottuk a H2G vegyület és más H2G származékok hasonló adataival A találmány szerinti és az összehasonlító vegyületeket orálisan adagoltuk (szondán keresz-íül a gyomorba), egyesével lemért súlyú három-három állatnak olymódon, hogy a vizes közegben (A, 9., 10. öszehasonll'tó példa), mogyoróolajos közegben (4., 9., 10.) vagy proplíén-gükolban (1. - 3., 6, - 12., 17. Példa, 6., 7, Összehasonlító példa) ot 0,1 mmói/kg legyen, a vb a kh előtt 5 óráig, és a kísérletek után közelítőleg 17 óráig éheztettük, és metabotízmes-vizsgálatokhoz alkalmas ketrecekben tartottuk. A vizeletet a gyógyszer adagolását kővető 24 órában gyűjtöttük, és az
!> oldhatóságától függően. Az á le analízis előtt fagyasztottuk. A vizelet H2G tart öberg, Antimícrob Agents Ghemolher. 36 No 2, 339-342 (1992) közleményben leírt HPLC/UV meghatározási módszer szerint végeztük, a következő módosítással:
a hűtőből kivéve a minta
1:
arányban hígítottuk desztillál vízzel, és 300 forda íabp ere sebességgel 10 percig centrifugá: szűrtük a mikron szűrőn. A kétszer 30 ml-es mintákat HPÍC oszlopon kromatografáltuk: 2orbax SS-C18; 75x4,6 mm; 3,5 mikron; Mozgőfázís 0,05M NH4 PO4, 3-4% metanol, pH 3,3 - 3,5; 0,5 ml/perc áramlási sebesség; 254 nm, a R2G retencíós Ideje 4%-od metanolban pH 3,33 érték mellett körülbelül 12,5 perc.
A biológiai hasznosulást a következőképpen értelmezzük: legalább három állatnál átlagolt mert H2G visszanyerés, 4, egyenként lemért súlyú patkányból álló csoportnál észlelt átlagos 24 órás vizeletben H2G visszanyerés %-ában kifejezve. .Az állatok 0,1 mmől/kg H2G vegyületet kaptak intravénásán a nyakl vénába, R inger-féle puffén old atban.
1, Összehasonlító példa: A H2G ugyanabból a mintából származott, amit az 1 ~ 12 Példák előállításaiban használtunk. A 2. és 3.
Összehasonlító példa készítménye (monoVal-HSG, illetve diVah 2G) a 21. és 23. Példákban szerepel. A 4. összehasonlító példa készítményét (dísztearoll~H2G) úgy készítettük, hogy a nem védett H2G~t az 1, Példa 2. reakciólépése szerinti módszerrel kétszeresen észtereztük. Az ó. és 8. (Val/Ao H2G összehasonlító példa készítményeit a 4. Példával analóg médon állítottuk elő, monovalln H2G kiindulási anyagból ecetsav-anhídriddeí, A 8. Összehasonlító példa készítményét (Ala/sztearoil H2G) a 6. Példa eljárásával analóg módon állítottuk elő, a 4. reakdőlépésben NBöc-L-alanínt aikal-mazva. A 7. Összehasonlító példa készítményét (Gly/dekanoíi) az 5. Példával analóg eljárással készítettük, de az 1. reakdőlépésben N-t-Boc-L-gucínnel készült közbenső terméket használtunk. A 9. és 10 Összehasonlító példák készítményeit a 24, és 25, Példákban láttuk. Az eredményeket a következő oldaton található 2. Táblázat mutatja.
Vegyület
1. Összehasonlító példa*
2. összehasonlító példa
3. Összehasonlító példa
1. Példa
4. Összehasonlító példa
2. Példa
4. Példa
5. Összehasonlító példa 5. Példa sas
7. Példa
9. Példa
11. Példa
12. Példa 17. Példa
7. Összehasonlító példa 3. összehasonlító példa
9. Összehasonlító példa**
10. Összehasonlító példa** * Az EP Ö 343 133 rv iogsas
| hidrogén yíss&F | hidrogén | 8% |
| V vall! | valil | 38% |
| vaui | sztearoii | 88% |
| sztearoii | sztearoii | 1% |
| valli | mirisztoil t<*s í S | 87% |
| YCBB vall! | butiril | 0 S 70 45% |
| valit | aoetii | 11% |
| vall! | dekanoil | 48% |
| vall! | dokozanoll | 48% |
| izoleucil | sztearoii | 53% |
| izoleocli | dekanoil | 57% |
| izoleucll | mtriszíöil | 49% |
| vall! | 4-aeeíil-buíirll | 82% |
| vall! | dodekanoil | 48% |
| sztearoii | Ρ^ΙΓΠηΟΙξ vall! | 52% |
| alanll | sztearoii | 23% |
| glloil | dekanoil | 25% |
| aoetii | valil | 7% |
| hidrogén | sztearoii | 12% |
| sztearoii | hidrogén | 7% |
Az EP 0 343 133 dokumentumban általánosan Ismertetve
Ha a találmány szenntl vegyületek biológiai hasznosulását összehasonlítjuk az összehasonlító példák vegyületeléveL azt tapasztaljuk, hogy az Py!Es helyettesitök olyan megválasztása mellett, amikor az í zsírsav, a masm pedig amlnosav, bizonyos párosítások esetén lényegesen jobb biológiai hasznosulást kapunk, mint a megfelelő diaminosav-észíer, vagy kétszeres zsírsavas észter esetén. Például, ebben a modellben az 1. Példa vegyülete 55%-ksí jobb biológia hasznosulást mutat, mint a 3. összehasonlító példa megfelelő divalin-észíere. A 4. Példa vegyüfetének 25%-kaí jobb a biológiai hasznosulása, mint a megfelelő divalin-észteré.
Az is nyilvánvaló, például az 5., 8. és 7. Összehasonlító példák-bői, hogy a tarmakoklnetikai paraméterekben észlelt drámai és váratlan növekedéseket a jelen találmánynak csupán meghatározott zsírsavai idézik elő. meghatározott amlnosavakkai kombinálva.
2. BIOLÓGIAI PÉLDA
Plazma-koncentráció patkányokban
A oíazma-koncenfráció hím gue-Davdey előtti éjszaka éheztettük, de szabadon juthattak vízhez. Minden egyes értékelt vegyúetet 10 mg H2G/mi-nek megfelelő koncentrációjú propllén-glikolos oldatban/szuszpenzióban készítettük elő, és szobahőmérsékleten nyolc órán egyes csoportjai (mindegyik csoportban legalább 4 patkány) az egyes vegyüíetekböl 10 mg/kg (1 mg/kg) orális adagot kaptak; az adagokat gyomorszondán át adagoltuk. Az adagolás utáni kiválasztott időpontokban (0,25, 0,5, 1„ 1,5, 2, 4, 6, 9, 12, 15 és 24 oraval az adagolás után) az egyes állatok farok-vénájából heparinnal kezelt csövekben vérmintákat vettünk (0,4 ml/mínta). A vérmintákat azonnal jeges fürdőben hütöttük. A plazmát a gyűjtés után 2 órán belül centnfugáíással eiválasz-fottuk a vőrösvérsejtektőf, és a
s.
meghatározásig hűtőben tároltuk, A mérendő összetevőket a plazma fehérjéitől aoetonlfnles kiosapássai válaszlotuk el üofltezés és ismételt oldás után a plazma-konoenfráeiokat fordított fázisú HPLC módszerrel határoztuk meg, íluoreszcencíás detektálással A H2G és más vizsgált vegyületek orális felvételét úgy határoztuk meg, hogy összehasonlítottuk az orális ásnál centráció görbe alatti területet egy másik ci Intravénásán adagolt 10 mg/kg H2G dózis esetén területtel. Az
3, BIOLÓGIAI PÉLDA
Az 1, Példa és a 3. Öszehason'kő példa vegyületek (lásd fentebb az 1, Biológiai példát) orálisan adagoltuk gyomorszondán át cynomolgus majmoknak. Az oldatok összetétele:
1. Példa propllén-glíkoi an, ami megfelel 25 mg/kg, vagy 0,0295 mmol/kg ad
3. Összeha- 164 mg hatóanyag oldva 7,0 ml vízben, ami' són I itő példa megfelel 23,4 mg/kg, vagy 0,0295 m mől/'kg
A vérmintákat 30 perc, 1, 2, 3, 4t 3, 10 és 24 órás időpontokban vettük. A plazmát 2500 fordulat/pere sebességű centrifugáiássai választottuk el, és a mintákat a mérésekig történő leíagyasztásuk előtt 54aC hőmérsékleten 20 percig inaktlváltuk. A H2G vegyület plazma-koncentrációit a fenti, 30. Példa HPLC/UV meghatározásával mértük.
ábrán a H2G plazma-koncentrációja látható az idő függvényében. Bár egyetlen állatkísérletből nem lehet statisztikailag jelentős következtetéseket levonni, úgy tűnik, hogy az az állat, amelyik a találmány szerinti vegyűletet kapra, valamivel hamarabb, és valamivel nagyobb H2G szinteket érzékelt, mint az az állat, amelyik a H2G vegyüiet egy másik prodrugját kapta.
4. BIOLÓGIAI PÉLDA Vírusellenes hatás
A vírusellenes hatóanyagok {/}n vf/)vo hatásának meghatározására 1, típusú
(HSV-1) fertőzött egerek szolgáltatták az áfet-modelíL Az íntraperitoniálisan az LD5q érték 1000-szeres mennyiségével HSV-1
-ellenes acikiovir készítményt és mg''kg zvo-os propnengíikol/sterilezett víz vivöanyagban, naponta háromszor, vagy a 2S. Példa vegyü letét (21 és 83 mg/kc 2%-os propiléngiikol/sterilezett víz vivöanyagban, naponta háromszor, orálisan), a fertőzést követő 5. órától 5 egymást követő napon. Az állatoknál naponta becsültük az elhullás! arányt. Az eredményeket a 2. ábrán vázoljuk, ami a túlélési aranyt mutatja az lóo ruggvenyeoen. a találmány szerinti vegyüiet jelölése Ex.23, az acíkicviré pedig ACV. A HSV-1 fertőzést túlélő egerek százalékos aránya a találmány szerinti vegyüiet adott adagja mellett lényegesen nagyobb volt, mint az egyenértékű adagban aaort acikiovir
Az előző példák csupán a találmány szemléitetését szolgálják, a szabadalmi oltalom szűkítése nélkül A szakemberek számára nyilvánvaló változatok és változtatások beleférnek ez itt következő
Imi igénypontok kereteibe
Claims (10)
1.1 általános képletű vegyület és győgyászatilag e a) ez R-j általános képletű csoport jelentése ~C(O)CH(CH(CH3)2 C(O)CH(CH(CH3)CH2CH2)NH2 képletű csoport.
ez R2 általános képletű csoport jelentése -0(0)-(3-21 szénatomszámú telített t tehtetien.
5) az Rí általános kés
-0(0)-(3-21 szénatomszámú telített egyszeresen telítetlen, adott esetben helyettesített aikil-csoport), az Rs általános képlete csoport jelentése pedig -C(Ö)CH(CH(CH3)2)NH2 vagy ••C(O)CH(CH(CH3)CH2CH2)MH2 képletű csoport; és
R3 jelentése bídroxil-csoport vagy hidrogénatom, Ideértve a tautomer formákat, Rg jelentése ~0, ahol az adott esetben helyeítesitelí- definíció legfeljebb 5, hidroxi·, 1-6 aikil-, 1-6 szenatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alko.xí-{1~6 szénatomos alkanoil-, aminocsoport, halogénafom, ciano-, azido- oxonifroesoportok közül választott csoportokkal helyettesített csoportot jelent.
1-6 - és
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület. amelyben
R; jelentése -C(O)CH(CH(CH3h)NH2 vagy -C(O)CH{CH(CH3)CH2CH2)NH2 képletű csoport, R2 jelentése pedig -0(0)-(3-21 szénatomszámú fel telítetlen, adott esetben helyettesített alkl tetO definíció az 1. igény , ahol az adott >
3. Az 1. igénypont szerinti szénatomszámú, telített alkil-osoport.
ölet, a -C(~O)-alkílesopod 9-11
4, z 1, : szerinti vegyület, amelyben R3 jelentése hidroxíl-osoport.
5. Az 1.
it szerinti vegyület, amelyet az alábbi ver vaiaszjguamn.
(R)-9-(2-(Mirisztoil-oxi~mefil)-4(L~valíi~oxi)bütíljgüanin! (R)~9-(2-(Oleoíl-oxi-meíil)-4~(L--vaiií-oxí)butíOguanin, (R)-9-(2-(Butiril-oxi-metii>“4~(t-valil-oxl)hutll)guanln, (R)-9“(2-(Oekanoil-oxl-metil)~4-{t,-valll-oxí)butlljguanín, (R)-9-(2-(Dokozanoil~exí-metíl)~4-(L-vaíli-oxí)butlljguaní:n, (R)~9-(4-(L~ízoleucii-oxí)-2-(sztearoil-oxl~metll)butil]guan:ín, (R)-9-(2-(Dekanoíl~oxi~metll)-4~(L-lzoleocil-oxí)butil]guanín, (R)-9-(4-(L-lzoleucíl-oxl)-2-(mihsztoi9oxi~metíl)butil]guanin, (R)-9“(2-(4-Aoetílbutiril-éxi-mefll)-4--(L-vaÍil~oxÍ):butíl)guanln, (R)-9~(2-(Dodekanoil-oxí-metíi)-4-(L-vaiil-oxí)butll]guani:n, (Κ)-9~{2-(Ρο1οι4οί1~οχ9οιο1Η)-4-(ί“ν8ΐΗ oxgbutiílguanín, (R)-2-amíno~9-(2~(Sztearoll-oxi-metll)-4-(L~vaHl“Oxí)butil]~guanln, (F^)-9~(2“(L-Va:likoxl-metil)-4-(sztearoiÍ-oxi)butil]guanin,
-9-(2-(Sztearöí:l~öXl~nietll)-4~{L~vaí lag
8, Az 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmény; mely valamely gyógyászatllag elfogadható vivöanyagot vagy higltószert tartalmaz.
9. Az 5, igénypont szerinti vegyületet tartalmazó gyógyászati: készítmény, mely valamely győgyászatilag elfogadható vivőanyagot vagy higltószert tartalmaz.
10. A 8. igénypont szerinti vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmény, mely valamely győgyászatilag elfogadható vivőanyagot vagy higltószert tartalmaz.
11, Az 1... igénypont szerinti vegyület gyógyszerként történő alkalmazásra.
12, A 1, Igénypont szerinti vegyület alkamazása vírusos zésére vagy kezelésére alkalmas gyógyszer előállításában.
megelo13. Á 12. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a fertőzés Varicella zoster vírus, Herpes slmplex 1 és 2 tipusu vírus, Epstein-Barr vírus vagy ő és 8 típusú Herpes vírus (HHV14. A 12. Igénypont szerinti alkalmazás, ahol a fertőzés SIV, HIV-1 és H1V-2 vírus retroviros által okozott fertőzés.
1 $. Eljárás az 1igénypontban meghatározott vagyaiét előállítására, amely módszer szerint az I általános képletü vegyülefbe, ahol R5 és Rj jelentése hidrogénatom, a t és/vagy 8 helyzetében adott esetben N-védőcsoportot viszünk be;
az I általános képietű vegyüiet oldalláncbeli 4-hidroxH-csoportját regioszeiektív
i)
II) valin- vagy izoleucln- cső; tt, telített ítetlen G-C ektiv védöcsoporttal; áncbeii 2-hsdroxi~meW csoportot acilezzük, valin- vagy Izoleucin helyettesített, telített vagy e2 en Gr a regioszeiektív R.. vércsoportot (ha van ilyen)
I) adott esetben N~védeb vatín- vagy ízoieMcin-esoportfai, vagy ii) adott esetben helyettesített, telített vagy egyszeresen telítetlen Gr
CaijCÖOH származékkal, és
e) a keletkezett vegyületröl szükség esetén eltávolítjuk a
S i? 8 '••A
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9600614A SE9600614D0 (sv) | 1996-02-16 | 1996-02-16 | Antiviral compounds |
| SE9600613A SE9600613D0 (sv) | 1996-02-16 | 1996-02-16 | Acyclic nucleoside derivatives |
| PCT/SE1997/000241 WO1997030051A1 (en) | 1996-02-16 | 1997-02-14 | Acyclic nucleoside derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9900680A2 HUP9900680A2 (hu) | 1999-06-28 |
| HUP9900680A3 HUP9900680A3 (en) | 2001-02-28 |
| HU229865B1 true HU229865B1 (en) | 2014-10-28 |
Family
ID=26662518
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9900680A HU229865B1 (en) | 1996-02-16 | 1997-02-14 | Acyclic nucleoside derivatives |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US5869493A (hu) |
| EP (2) | EP0880521B1 (hu) |
| JP (2) | JP2000504721A (hu) |
| KR (1) | KR100464692B1 (hu) |
| CN (1) | CN1067073C (hu) |
| AR (1) | AR005827A1 (hu) |
| AT (2) | ATE231507T1 (hu) |
| AU (1) | AU715062B2 (hu) |
| BG (1) | BG64179B1 (hu) |
| CA (1) | CA2243826C (hu) |
| CZ (1) | CZ292169B6 (hu) |
| DE (2) | DE69718619T2 (hu) |
| DK (1) | DK0888348T3 (hu) |
| EA (2) | EA002809B1 (hu) |
| ES (2) | ES2189942T3 (hu) |
| HU (1) | HU229865B1 (hu) |
| IL (1) | IL124760A (hu) |
| MY (1) | MY123083A (hu) |
| NO (1) | NO322930B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ330472A (hu) |
| PL (1) | PL184892B1 (hu) |
| SK (1) | SK284613B6 (hu) |
| TR (1) | TR199801318T2 (hu) |
| TW (1) | TW533213B (hu) |
| WO (2) | WO1997030052A1 (hu) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6458772B1 (en) | 1909-10-07 | 2002-10-01 | Medivir Ab | Prodrugs |
| US6703394B2 (en) | 1996-02-16 | 2004-03-09 | Medivir Ab | Acyclic nucleoside derivatives |
| US5869493A (en) | 1996-02-16 | 1999-02-09 | Medivir Ab | Acyclic nucleoside derivatives |
| KR20000053226A (ko) * | 1996-11-12 | 2000-08-25 | 요나스 프릭 | 뉴클레오사이드 |
| WO1998034917A2 (en) * | 1997-02-10 | 1998-08-13 | Medivir Ab | Synthesis of acyclic nucleoside derivatives |
| US6184376B1 (en) * | 1997-02-10 | 2001-02-06 | Mediver Ab | Synthesis of acyclic nucleoside derivatives |
| PT988304E (pt) * | 1997-08-15 | 2001-10-31 | Medivir Ab | Analogos de nucleosidos tais como os antivirais que contem inibidores de transcritase reversa retroviral e de adn-polimerase do virus da hepatite b (hbv) |
| WO1999032490A1 (en) * | 1997-12-19 | 1999-07-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Prodrugs of lobucavir and methods of use |
| WO2004099208A1 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of famciclovir |
| EA011039B1 (ru) | 2004-12-30 | 2008-12-30 | Медивир Аб | Приемлемые для лечения вич соединения |
| WO2006082588A2 (en) * | 2005-02-07 | 2006-08-10 | Pharmalight Inc. | Method and device for ophthalmic administration of active pharmaceutical ingredients |
| CN101033238B (zh) * | 2006-03-06 | 2011-02-16 | 中国科学院上海药物研究所 | 嘌呤类化合物双氨基酸酯的制备方法和用途 |
| ZA200702234B (en) * | 2006-03-21 | 2008-07-30 | Cipla Ltd | Preparation of ester of purine derivatives |
| US9296776B2 (en) | 2007-07-09 | 2016-03-29 | Eastern Virginia Medical School | Substituted nucleoside derivatives with antiviral and antimicrobial properties |
| EP2195319A4 (en) * | 2007-09-21 | 2011-09-14 | Epiphany Biosciences Inc | POLYMORPHS OF VALOMACICLOVIR |
| WO2011022712A1 (en) * | 2009-08-21 | 2011-02-24 | Epiphany Biosciences, Inc. | Method of treating infectious mononucleosis with acylic nucleoside derivatives |
| SMT201800284T1 (it) | 2011-06-10 | 2018-07-17 | Univ Oregon Health & Science | Glicoproteine cmv e vettori ricombinanti |
| KR101763127B1 (ko) | 2015-06-23 | 2017-08-01 | (주)농협아그로 | 끈끈이 엠보싱 트랩 테이프 |
| WO2024118480A1 (en) * | 2022-11-28 | 2024-06-06 | Epiphany Biosciences | Use of antiviral agents, composition of matter, combination preparations/agents to treat chronic diseases associated with epstein-barr virus and other human herpes viruses |
Family Cites Families (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3116282A (en) | 1960-04-27 | 1963-12-31 | Upjohn Co | Pyrimidine nucleosides and process |
| FR2040177A1 (en) | 1969-01-31 | 1971-01-22 | Robugen Gmbh | 2-deoxyribosyl-uracil derivs |
| US3817982A (en) | 1971-12-29 | 1974-06-18 | Syntex Inc | 2{40 ,3{40 -unsaturated nucleosides and method of making |
| US4267171A (en) | 1979-07-02 | 1981-05-12 | The Regents Of The University Of California | C-5 Substituted cytosine nucleosides |
| US4247544A (en) | 1979-07-02 | 1981-01-27 | The Regents Of The University Of California | C-5 Substituted uracil nucleosides |
| JPS57146798A (en) | 1981-03-06 | 1982-09-10 | Yamasa Shoyu Co Ltd | Hexosyl nucleoside derivative |
| NL8202626A (nl) * | 1982-06-29 | 1984-01-16 | Stichting Rega V Z W | Derivaten van 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine. |
| IL73682A (en) * | 1983-12-20 | 1991-08-16 | Medivir Ab | Antiviral pharmaceutical compositions containing 9-hydroxy aliphatic derivatives of guanine,some new such derivatives and process for their preparation |
| SE8406538D0 (sv) * | 1984-12-21 | 1984-12-21 | Astra Laekemedel Ab | Novel derivatives of purine |
| US4724232A (en) | 1985-03-16 | 1988-02-09 | Burroughs Wellcome Co. | Treatment of human viral infections |
| EP0286825A3 (en) | 1987-03-18 | 1989-04-12 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Use of 3'-fluro-3' deoxythymidine for the manufacture of a medicament for the treatment of virus infections |
| SE8701605D0 (sv) | 1987-04-16 | 1987-04-16 | Astra Ab | Novel medicinal compounds |
| AP160A (en) * | 1987-08-15 | 1991-11-18 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic acyclic nucleosides. |
| ATE93236T1 (de) * | 1987-10-28 | 1993-09-15 | Pro Neuron Inc | Acylatiertes uridin und cytidin und deren verwendungen. |
| SE8704298D0 (sv) | 1987-11-03 | 1987-11-03 | Astra Ab | Compounds for use in therapy |
| SE8801729D0 (sv) * | 1988-05-06 | 1988-05-06 | Astra Ab | Purine derivatives for use in therapy |
| US5284837A (en) | 1988-05-06 | 1994-02-08 | Medivir Ab | Derivatives of purine, process for their preparation and a pharmaceutical preparation |
| US5216141A (en) | 1988-06-06 | 1993-06-01 | Benner Steven A | Oligonucleotide analogs containing sulfur linkages |
| SE8802173D0 (sv) | 1988-06-10 | 1988-06-10 | Astra Ab | Pyrimidine derivatives |
| EP0375329B1 (en) * | 1988-12-19 | 1995-05-31 | The Wellcome Foundation Limited | Antiviral pyrimidine and purine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FI95384C (fi) | 1989-04-06 | 1996-01-25 | Squibb Bristol Myers Co | Menetelmä 3'-deoksi-3'-substituoitujen metyylinukleosidien valmistamiseksi ja menetelmässä käytettäviä välituotteita |
| US5216142A (en) * | 1989-04-17 | 1993-06-01 | Efamol Holdings Plc | Anti-virals |
| US5674869A (en) * | 1990-07-07 | 1997-10-07 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical treatment |
| SE9003151D0 (sv) | 1990-10-02 | 1990-10-02 | Medivir Ab | Nucleoside derivatives |
| GB2260319B (en) * | 1991-10-07 | 1995-12-06 | Norsk Hydro As | Acyl derivatives of nucleosides and nucleoside analogues having anti-viral activity |
| US5874578A (en) | 1992-07-13 | 1999-02-23 | Bristol-Myers Squibb | Process for preparing guanine-containing antiviral agents and purinyl salts useful in such process |
| GB9307043D0 (en) * | 1993-04-05 | 1993-05-26 | Norsk Hydro As | Chemical compounds |
| DE4311801A1 (de) * | 1993-04-09 | 1994-10-13 | Hoechst Ag | Neue Carbonsäureester von 2-Amino-7-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)purin, deren Herstellung sowie deren Verwendung |
| GB9320316D0 (en) * | 1993-10-01 | 1993-11-17 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| TW282470B (hu) * | 1993-11-18 | 1996-08-01 | Ajinomoto Kk | |
| US5521161A (en) | 1993-12-20 | 1996-05-28 | Compagnie De Developpment Aguettant S.A. | Method of treating HIV in humans by administration of ddI and hydroxycarbamide |
| WO1995022330A1 (en) * | 1994-02-17 | 1995-08-24 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Antiviral agents |
| PE32296A1 (es) * | 1994-07-28 | 1996-08-07 | Hoffmann La Roche | Ester de l-monovalina derivado de 2-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-purin-9-il) metoxi-1,3-propandiol y sus sales farmaceuticamente aceptables |
| US5543414A (en) * | 1994-07-28 | 1996-08-06 | Syntex (Usa) Inc. | Achiral amino acid acyl esters of ganciclovir and its derivatives |
| JP3906488B2 (ja) | 1995-02-21 | 2007-04-18 | 味の素株式会社 | プリン誘導体の製造方法 |
| ES2180923T5 (es) * | 1996-01-26 | 2005-10-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Proceso para la preparacion de derivados de purina. |
| US5840890A (en) * | 1996-01-26 | 1998-11-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative |
| AU1592897A (en) * | 1996-01-26 | 1997-08-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for preparing purine derivatives |
| US5700936A (en) * | 1996-01-26 | 1997-12-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol valinate |
| US5756736A (en) * | 1996-01-26 | 1998-05-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative |
| US6703394B2 (en) * | 1996-02-16 | 2004-03-09 | Medivir Ab | Acyclic nucleoside derivatives |
| US5869493A (en) | 1996-02-16 | 1999-02-09 | Medivir Ab | Acyclic nucleoside derivatives |
| EP0827960A1 (en) | 1996-09-10 | 1998-03-11 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for producing purine derivatives |
-
1997
- 1997-02-10 US US08/798,216 patent/US5869493A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-14 TW TW086101758A patent/TW533213B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-02-14 CZ CZ19982322A patent/CZ292169B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-14 CA CA002243826A patent/CA2243826C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-14 CN CN97192183A patent/CN1067073C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-14 DE DE69718619T patent/DE69718619T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-14 AT AT97903709T patent/ATE231507T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-02-14 ES ES97903709T patent/ES2189942T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-14 AT AT97903708T patent/ATE231508T1/de active
- 1997-02-14 EA EA200000787A patent/EA002809B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-02-14 IL IL12476097A patent/IL124760A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-14 JP JP9529280A patent/JP2000504721A/ja not_active Ceased
- 1997-02-14 JP JP52927997A patent/JP4171069B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-14 PL PL97328335A patent/PL184892B1/pl unknown
- 1997-02-14 DK DK97903708T patent/DK0888348T3/da active
- 1997-02-14 WO PCT/SE1997/000242 patent/WO1997030052A1/en not_active Ceased
- 1997-02-14 WO PCT/SE1997/000241 patent/WO1997030051A1/en not_active Ceased
- 1997-02-14 TR TR1998/01318T patent/TR199801318T2/xx unknown
- 1997-02-14 KR KR10-1998-0706309A patent/KR100464692B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-14 AR ARP970100594A patent/AR005827A1/es active IP Right Grant
- 1997-02-14 HU HU9900680A patent/HU229865B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-02-14 EP EP97903709A patent/EP0880521B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-14 EP EP97903708A patent/EP0888348B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-14 ES ES97903708T patent/ES2189941T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-14 DE DE69718626T patent/DE69718626T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-14 MY MYPI97000553A patent/MY123083A/en unknown
- 1997-02-14 SK SK985-98A patent/SK284613B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-02-14 NZ NZ330472A patent/NZ330472A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-14 EA EA199800729A patent/EA001404B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-02-14 AU AU18182/97A patent/AU715062B2/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-07-13 NO NO19983216A patent/NO322930B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-07-22 BG BG102647A patent/BG64179B1/bg unknown
- 1998-09-03 US US09/146,194 patent/US6255312B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-04-17 US US09/550,554 patent/US6576763B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-10-03 US US12/245,553 patent/US8124609B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-01-20 US US13/355,231 patent/US20120123119A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU229865B1 (en) | Acyclic nucleoside derivatives | |
| EP0243670B1 (en) | Purine and pyrimidine compounds and their use as anti-viral agents | |
| EP0646125B1 (en) | 1,5-anhydrohexitol nucleoside analogues and pharmaceutical use thereof | |
| JP2788084B2 (ja) | 抗ウイルス化合物 | |
| CZ277764B6 (en) | Cyclobutane derivatives and process for preparing thereof | |
| DK146595B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 9-alkoxymethyl- eller -alkylthiomethylpuriner eller salte heraf | |
| MXPA92005623A (es) | Derivados de nucleosido de pirimidina que tienen actividad antitumoral su preparacion y su uso. | |
| CZ391491A3 (en) | Guanine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised | |
| EP0085424A2 (en) | Substituted 9-(1 or 3-monoacyloxy or 1,3-diacyloxy-2-propoxymethyl)purines as antiviral agent | |
| PL160322B1 (pl) | Sposób wytwarzania 5-podstawionych nukleozydów pirymidynowych PL PL PL | |
| HU189709B (en) | Process for preparing ester derivatives of 9-/2-hydroxy-ethoxy-methyl/-guanine | |
| HUT54704A (en) | Process for producing 2'-desoxi-2'-fluoro-ribonucleosides of anti-viral effect and pharmaceutical preparatives containing them as active substance | |
| JPS63297381A (ja) | ９−〔２−（ヒドロキシメチル）シクロアルキルメチル〕グアニン類 | |
| US5153352A (en) | Process for preparation of intermediates of carbocyclic nucleoside analogs | |
| HU200461B (en) | Process for producing new 9-(n-hyudroxyalkoxy)-purine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| EP0366385B1 (en) | Guanine derivatives having antiviral activity and their pharmaceutically acceptable salts | |
| GB1569393A (en) | Purine derivates | |
| CA2079815A1 (en) | Carbo-nucleoside derivatives | |
| HUT57764A (en) | Process for producing substituted purines and antiviral agents comprising such compounds | |
| CA2572577C (en) | Synthesis of acyclic nucleoside derivatives | |
| CA2238516C (en) | Acyclic nucleoside derivatives | |
| PT98186B (pt) | Processo para a preparacao de purinil- e de pirimidinil-tetra-hidrofuranos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JPH05117244A (ja) | 新規なシクロブタン誘導体 | |
| JPH06279443A (ja) | ６’−ホモネプラノシンａ誘導体およびその製造法 | |
| MXPA98006631A (en) | Synthesis of nucleosid acicli |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |