[go: up one dir, main page]

HU229501B1 - HIV proteáz gátló vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

HIV proteáz gátló vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU229501B1
HU229501B1 HU0201591A HUP0201591A HU229501B1 HU 229501 B1 HU229501 B1 HU 229501B1 HU 0201591 A HU0201591 A HU 0201591A HU P0201591 A HUP0201591 A HU P0201591A HU 229501 B1 HU229501 B1 HU 229501B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
weight
solution
pharmaceutically acceptable
composition
total weight
Prior art date
Application number
HU0201591A
Other languages
English (en)
Inventor
Laman A Alani
Soumojeet Ghosh
Original Assignee
Abbvie Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23269615&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU229501(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbvie Inc filed Critical Abbvie Inc
Publication of HUP0201591A2 publication Critical patent/HUP0201591A2/hu
Publication of HUP0201591A3 publication Critical patent/HUP0201591A3/hu
Publication of HU229501B1 publication Critical patent/HU229501B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A fenti készítményekben a HÍV proteáz gátló vegyület javított oldhatósági tulajdonságokat mutat.
HIV proteáz gátló vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények
A találmány javított gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek ritonavirt vagy ritonavirt ás egy másik HÍV proteáz gátló vegyületet tartalmaznak hosszúláncú zsírsavat, etanolt és· vizet tartalmazó győgyászatilag elfogadható oldatban, ahol a ritonavir javított oldhatósági tulajdonságokat mutat.
A humán Immunhiányí okozó vírus (HÍV) proteáz inhibitorainak HÍV fertőzés kezelésére történő alkalmazását már néhány éve leírták. Különösen hatásos HÍV proteáz inhibitornak bizonyult a (2S,3S,5S)«5“(N”(N“((N-metil“N”((2-izopropil· «4>tiazolil)metil)arnmo)karinmil)amino-1 ,6-difenil-3-hidroxihexán (ritonavir), amely NORVIR^' néven szerezhető be a kereskedelemben, Ismeretes, begy a ritonavir HÍV proteáz gátlására, HÍV fertőzés gátlására és olyan vegyületek farmakökinetikáján-a'k fokozására hssználhntó, amelyek a eitokróm P45Ö m.on.ooxi.genáz hatására metaboHzálnak. A ritonavir különösen akkor használható hatásosan HÍV fertőzés gátlására, amikor önmagában vagy egy vagy több revem traaszkriptáz inhibitorral és/vagy egy vagy több más HÍV proteáz inhibitorral kombinálva kerül alkalmazásra.
A HÍV proteáz gátló vegyületek orális biológiai hozzáférhetősége jellemzően gyenge, ezért fennáll az igény olyan HÍ V proteáz inhibitorként alkalmazható javított hatásó orális dózísfermák iránt, amelyeket megfelelő orális biológiai, hozzáférhetőség, stabilitás és mellékhatás profil jellemez,
A ritonavirt és előállítását az 5 541 206 számú amerikai egyesült, államokbeli szabadalmi lóimban (engedélyezve: 1996, július 39.) ismertették. Ebben a szabadalmi leírásban a ritonavir kristályos polimorf tonnájának, előállítását ismertetik, ez I krisiályformaként ismert.
Egy másik, a ritonavir előállítására vonatkozó eljárást ismertettek az 5 567 823 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (engedélyezve; 1996. október 22,).. Az ezen szabadalmi leírásban Ismertetett eljárással szinten a ritonavir I kristály tormái a. képződik.
A ritonavirt vagy győgyászatilag elfogadható sőiát tartalmazó gyógyszerkészítményeket az 5 541 206, 5 484 SOI, 5 725 878 és 5 559 .158 szántó amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban (megadva rendre 1996. július 30,, 1996, január 16,, 1998. március 10. és 1996. szeptember 24.), és a WO 98/221.66 számú nemzetközi szabadalmi leírásban (publikálva: 1996, május 28,, az 1997, nov~ ember 7-én benyújtott 08/966 495 szúrná amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés megfelelője) ismertették,
A ritonavir HÍV fertőzés gátlására történő alkalmazását az 5 541 206 számú amerikai egyesük államokbeli szabadalmi leírásban ismertették, (megadva 1996, július 3ö.). A ritonavir és egy vagy több reverz iranszkriptáz inhibitor HÍV fertőzés gátláséra történd alkalmazását az 5 635 523 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban írták le (megadva 1997, június 3,1. A ritonavir egy vagy több HÍV proteáz inhibitorral kombinációban HÍV fertőzés kezelésére történő alkalmazását az 5 674 882 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Írták le (megadva 1997, október 7,), A ritonavir eüokrbm P45Ö monooxigeaáz által metabolízálő vegyületek fermakekinetikájánnk fokozására történő alkalmazását a Wö 97/01349 számú nemzetközi szabadalmi leírásban ismertették (publikálva 1997. január lő., a 08/687 774 számú 1.996, június 26-án benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésnek. felel meg).
A HÍV proteáz gátló vegyületek péidáai a következők: N-(2(R)-bidroxi-.l-(S)-indanii)-2(R)-feúlmetíl“4(S)-hídroxi-5'(l*(d-(3ipiri.díhneril)-2(S)-N’-(f-b«rilkarboxamldo)-plperazinil))-pentánamiö (például mdinavlr) és rokon vegyületek, amelyeket az 541 168 számú európai szabadalmi leírásban (publikálva: 1993, május Γ2, és az 5 413 999 számú amerikai egyesült államokéit szabadalmi leírásban (megadva: 1995, május 9.) ismertették;
N-tere-bufíl-dekahidro-2-(2(R)-bidrox.í-4~féni.l-3(Sb[(N-(2~ -kinolíIkarboniÍ)-L-aszparagíníijammojburilj-(4aS,8aS)-izokínolin-3(S)~karboz.amid (például szakvínavir) és rokon vegyületek, amelyeket az 5 196 438 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi, leírásban (megadva: 1993, március 23,) ismertették;
5(S)- Boe -amino«4(S')-lridrox 1-6- feni 1 -2(9)- fend metithexanoil-< E>- Val -(L)-Pbe-moífolm.-4-í:l&míd ás rokon vegyületek. amelyeket az SP 532 466 számú európai szabadalmi bejelentésben (publikálva: 1993, március 174:
l-naftoxíacetil-béta-metÍltio-Ala“(2S,3Sl-3-amhjo-2-htdroxi-4~bufanoiÍ”
-1 s3*tiazoiidín~4~tere~butiiamid [péidául 1 -naÚoxiaeetil~Mta-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBuj,
5-izokí noii noxiaceti l-béte-meti 1 tio- Áia~(2 S, 3 S) -3 -ami nö-2-ld droxi-4-butanoii-.l,3-riazoUdin-4-t-budIamid (például i<joa-M.ta-Apns-Tbz-NHtBn) és rokon vegyületek, amelyeket az EP 490 667 számú európai. szabadalmi bejelentésben (publikálva: 1992. június 1 ?.} és a Chem. Pharm. Búit, 40 (8), 2251 (1992) irodalmi helyen í s mértették;
(1 $-[ 1 R-(R~) ,2S»d )-N 1 -(3-1(((1,1 -dimuüietil)amino]karbondj~(2-metiipropi1)amino}-2~hídroxí~l~(tenilmetü)pfopÍl]-2-((2-kin.oHniÍkafbomi)amíno]~ -butándimmd (például SC-52151) -és rokon vegyöletek, amelyeket a WO 92/08701 számon 1992, május 29-én közzétett és a WO 93/23308 számú 1993. november 25-én közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésekben, ismertettek;.
(A> képletű vegyület (például VX-478 jelű vegyület) és rokon vegyületek, amelyeket a WO 94/05639 számon. 1994. március 17-én közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertettek;
(B) képletű vegyület (például DMP-323 jelű vegyület) és (C) képletű vegyület (például ÖMP-450 jelű vegyidet) és rokon vegyületek, amelyeket a WO 93/07128 számon 1993, április 15~én közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertettek;
(í>) képletű vegyület ('például ÁGI 343 jelű vegyület) (nelfinavir), amelyet a Wö 95/09843 számon 1995, április 13-án közzétett nemzetközt szabadalmi bejelentésben és az 5 484 926 számú (publikálva: 1996. január 16,) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertettek;
(E) képletű vegyület (például B.MS 186,318 jelű vegyület), amelyet az EP 580 402 számú (publikálva; 1994, január 26.) európai szsbadamü bejelentésben ismertettek;
(F) képletű vegyület (például SC-SS389a jelű vegyület) és rokon vegyületek, amelyeket a Wö 95/06061 számon 1995, március 2-án közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben, továbbá a “Humán Relrovimsok és Rokon Fertőzések című 2. Nemzetközi Konferencián ismertettek (2nd National Conferenee ou Huntan Retrnvirnses an Related Infeetions, (Washington, D.C., 1995. január 29. - február 2,, Session 881;
(G) képletű vegyület (például Bl LA 1096 ÖS jelű vegyület) és rokon vegyületek, amelyeket az BP 560 '268 számú (publikálva: 1993, szeptember 15.) európai szabadalmi bejelentésben ismertettek; és (H) képletű vegyület (például 11-140690 jelű vegyület) es rokon vegyületek, amelyeket a Wö 95/30670 számon 1995, november 16-án közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertettek; vagy a fentiek bármelyikének gyógyszerészetilőg elfogadható sója.
A HÍV protoáz gátló vegyülitek további példájaként említjük az (I) álteíános képletö vegyületet amelynek. képletében
R.S jelentése kis szénatomszámú aikilcsoport és te? és Rj jelentése fenilcsoport, továbbá ezen vegyölet rokon vegyületei vagy gyógyászatiiág elfogadható sót, amelyeket a WO 94/1443Ó számú nemzetközi szabadalmi leírásban (publikálva: 1994, július 7.) és az 5 541 2ÖÓ számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bírásban (megadva: 1996, július 30.) írlak le. Az (1) általános képletö vegyületek HÍV fertőzések gátlására alkalmasak és igy AIDS kezelésére használhatók,
A (11) képletö vegyölet különösen hatásos HÍV proteáz inhibitornak bizonyult, A legelőnyösebb (11) képletö vegyölet a (2S,3S,5S)-5-(K-(N-((hl-metll-N-((2-’ -'izopropil-4-tiazoliÍ)meti1)-amlao)karbonil)valinll)amino)-2-(H-((5-tíazöüi-metoxlkaröoniijamino)-! ,Ő-dÍfeni'l-3-bidroxihexáa [riíoftavir, (111) képletö vegyület) vagy ennék gyógyászatilag elfogadható sója,
A HÍV proteáz gátló vegyületek. egy másik példájaként említhető a (IV) általános képletö vegyölet, amelynek képletében te; jelentése benzilcsoport,
R? jelentése benzil- vagy kis szénatomszámú aikilcsoport,
Rj jelentése kis szénatom számú alki lesöpört és tes jelentése (a) vagy (b) képletö csoport, és ezzel rokon vegyületek vagy ezek gyógyászatilag elfbgadbató sói, amelyeket a 08/572 226 és a 08/753 201 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben (benyújtva rendre 1996. november 13-án, illetve 1996. november 21-én) és a WÖ97/21Ó85 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben (publikálva '1997. június 19.) ismerteitek.
Előnyösek azok a (IV) általános képleté vegyületek, amelyek képletében R; és és Rs jelentése benzílesoport, tej jelentése ízopropilesoport és tej jelentése (a) képletö csoport.
A legelőnyösebb (IV) általános képlet alá tartozó vegyület a (2S,3S,5S)-2-(2,ő-dimetilfenoxtaeetii>ammo-3-hidroxi-5-[2S*<I-t^mhidro-pirimld-2-ontl)-3-metil-butanoU]-amino-l,ö-difenUhexán [(V) képletö vegyület) vagy ennek gyógyásxatiiag el lógatható sója. Az (V) általános képleté vegyület előállítását a 08/572 226 és a 08/753 20í számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben (benyújtva rendre 1996, december 13-án és 1996, november 21.-én) és a * 5· *
WO 97/21685 számé nemzetközi szabadalmi leírásban {publikálva: 1997. június 19.) ismertették.
A (111) általános képlete vegyüiet vizeld hatósága körülbelül ö ng/ml pH >2 kémhatású oldatban, Ez rendkívül gyenge vízoídbatóságnak mondható, és ezért a (1Π) képletü vegyüiet szabad, bázis formában várhatóan nagyon gyenge orális biológiai hozzáférhetőséget mutat Valóban a (lü) képletü vegyidet szabad bázis formája 5 mg/kg orális dózisban fbnnáíaílan szilárd anyagként kapszula dózisfortnáb&n kutyáknak. beadva 2 %-nál kisebb biológiai bozzáférbelöséget mutat.
A (ΙΠ) képletü vegyüiet savaddiciós sói (például blsz-hidroklorid, bisztozílát és biszmeiánszulfonát) vizes oldhatósága ö.l mgónbnél kisebb. Ez csak enyhe javulást jelent a szabad bázis oldhatóságához viszonyítva. A kis vizoldhaíóság miatt a (Ili) képiéin vegyüiet savaddiciós sója terápiás mennyisége vizes oldatban történő beadásának nincs gyakorlati jelentősege. Ezen túlmenően a kis vizoldhatóságot tekintve nem meglepő, hogy a (ül) képlete, vegyüiet hiszfozilát-szátmazekáí kapszula dózisformáhan formálatlan. szilárd anyag formájában kutyáknak 5 mg/kg orális dózisban beadva 2 %-nál kisebb biológiai hozzáférhetőség érhető el.
A (ül) képletü vegyüiet megfelelő orális dózisfbrmájában. a (ül) képletü vegyüiet orális biológiai bozzáförbetőségéoek legalább 20 %-nak kell lennie. A ( 111) képletü vegyidet orális biológiai hozzáférhetősége a dózísformából előnyösen körülbelül 40 %-nál nagyobb és még előnyösebben körülbelül 5(1 %-nál nagyobb.
Egy gyógyszer orális áózisfomiájának polenolábs használhatósága a dózisforma orális beadása után megfigyelt biológiai hozzáférhetőségével mérhető. A hatóanyag biológiai hozzáférhetőségét szájon ál történő beadáskor számos faktor befolyásolhatja. Ilyen faktorok például a vízoklhatóság, a gyógyszer abszorpciója a gyomor-bélrendszerben, a dózis erőssége és az eisóuías hatás. Ezen faktorok közül az egyik legfontosabb a vízoldhatoság, Amikor a gyógyszer vízoldhatósága gyenge, gyakran kísérletet lesznek a hatóanyag olyan sójának vagy más származékának azonosítására, amelynek vízoídhatósága.jobb. Amikor a hatóanyagnak olyan sóját vagy származékát azonosigák, amelynek vízoídhatósága jő, akkor általában ezen só vagy származék vizes oldatát tartalmazó készítmény orális biológiai hozzáférhetőségét tekintik optimálisnak. A hatóanyag orálisan beadható vizes oldalát tartalmazó készítmény biológiai hozzáférhetőségét általában standardként vagy Ideális biológiai hozzáfethetőségú szerként használják, és ehhez viszonyítják a többi orális dózisforntál.
Különböző okokból, mint a befog kívánsága és ixeifod.es, a szilárd. áózis•formát, -példáid a kapszulát előnyben részesítik a folyékony dózfsformával szemben. Azonban a hatóanyag orálisan beadható szilárd dózlsformáí, mint a tabletta vagy a por, kisebb biológiai hozzáférhetőséget biztosítanak, mint a hatóanyag orálisan beadható oldata. A megfelelő kapszulázott dózisforma kifejlesztésének egyik eéija olyan hatóanyag előállítása, amelynek biológiai hozzáférhetősége a hatóanyag orálisan. beadható oldatát tartalmazó készítmény által mutatott ideális biológiai hozzáférhetőséghez a. lehető legközelebb ált
Amíg bizonyos hatóanyagok szerves oldószerekben várhatóan jő oldhatóságot mutatnak, ebből nem. következik szükségképpen, hogy ezen oldat orális beadása a hatóanyag jó biológiai hozzáférhetőségét biztosítja. Azt találtuk például, hogy a (10) képleté vegyület gyógyászatílag elfogadható szerves oldószerekben jól oldódik, továbbá, hogy oldhatósága ezekben az oldószerekben egy gyógyászatílag elfogadható hosszúíáncú zsírsav jelenlétével fokozható. .Az oldat kapszulázott dőzisfonnáhart történő beadásával (légy elasztikus kapszulák. vagy kemény zseíatinkapszuiák) körülbelül öO % vagy ennél nagyobb orális biológiai hozzáférhetőséget érünk et
Tehát az oldhatóság a HÍV profoáz gátló vegyietekből készült készítmények egy fontos faktora.
Ennek következtében a szakterületen jelentős fejlődést jelentene az olyan, 'legalább egy HÍV proteáz gátló vegyületet tartalmazó javított hatású gyógyszerkészítmény előállí tása, amely jobb oldódási tulajdonságokat mutat
A mellékeit ábrák közül az 1, ábrán a ritonavlr lényegében tiszta .1 kristályformájának por röntgendiffrakciós felvétele látható;
a 2. ábrán, a ritonavlr lényegében tiszta lí kristályformájának· por •rőntgendíffmkéiós fél vétele látható;
a 3. ábrán a ritonavlr 11 formájának egyensúlyi oldhatósága látható;
a 4. ábrán. a. rifonavir 1 formájának egyensúlyi oldhatósága látható;
az 5> ábrán víz hozzáadásának a ritonavlr 11 formájának oldhatóságára gyakorolt hatása látható;
a ó. ábrán a ritonavlr II kristály formájának kioldódás! profilja látható; a 7. ábrán a rifonavir 1 és 0. formája oldhatóságának háromdimenziós felülete látható a hőmérséklet, a jelen lévő víz és az etanol függvényében.
Találmányunk olyan gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely ritonavírí vsgy ritonavirt és egy másik HÍV proteáz gátló vegyületet tartalmaz egy hosszűláneó zsírsavat, etanolt és vizet tartalmazó gyógyászatilag elfogadható oldatban, ahol a ritonavir javított oldhatóságot matat.
Találmánynak ritonavir vagy ritonavir és egy másik HÍV proteáz gátló, vegyület vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sója kombinációjának gyógyászatiIag elfogadható szerves oldószerrel alkotott oldatára vonatkozik, amely legalább egy gyógyászatilag elfogadható hosszúláneú zsírsav, etanoi és víz keverékét tartalmazza.
A találmányunk szerinti készítmények a bennük lévő ritonavir nagymértékben javított oldhatóságot biztosítanak a víz hozzáadása nélkül készült analóg készítményekkel összehasonlítva.
A találmányunk. szerinti előnyős készítmények a következőket tartalmazzák: (a) ritonavir vagy ritonavir és egy másik HÍV proteáz gátló vegyület (előnyösen a (11) vagy (IV) képletú vegyület vagy szakvinavir vagy nelfmavír vagy indinavir vagy még előnyösebben egy (III) vagy (V) képiéin vegyület vagy szakvínavír vagy neWnavir vagy indinavir vagy legelőnyösebben egy (111) vagy (V) képietü vegyület) kombi nációja vagy legelőnyösebben egy (Π1) képietü vegyület és egy (V) képietü vegyület kombinációja a teljes oldat tömegére számítva körülbelül 1 tömeg% és körülbelül 5Ö fosneg% 'közötti mennyiségben (előnyösen körülbelül 1 tőnteg% és kő» rülbelüí 40 tőmegH közötti, még előnyösebben körülbelül lö íömegH és körülbelül 40 tomeg% közötti mennyiségben), (b) egy gyögyászaiilag elfogadható szerves oldószer, amely a kővetkezőket tartalmazza: (I) gyógyászatilag elfogadható hosszúláncú zsírsav az oldat teljes tömegére számítva körülbelül 20 tömegéé és körülbelül 00 töm.eg% közötti (előnyösen körülbelül 30 tŐmegH és körülbelül 75 tömeg% közötti) mennyiségben vagy (íí) az alábbiak keveréke: (I) gyógyászatilag elfogadható hosszúláneú zsírsav az oldat teljes tömegére számítva körülbelül 20 iörneg% és körülbelül 09 tömegük közötti (előnyösen körülbelül 30 tőmeg% és körülbelül 75 tómeg% közötti) mennyiségben, (2) etanoi az oldat teljes tömegére számítva körülbelül 1 tömeg% és körülbelül 15 tömegH közötti (előnyösen körülbelül 3 töm.eg% és körülbelül 12 tömegéi, közötti) mennyiségben; (e) víz körülbelül 0.4 % és körülbelül
3,5 % 'közötti mennyiségben és (d) gyógyászatilag elfogadható felületaktív anyag az oldat teljes tömegére számítva 0 és körülbelül 40 tömegH közötti (előnyösen körülbelül 2 tőmeg% és körülbelül 20 tömegéé közötti és legelőnyösebben körülbelül 2 J tömegéé és körülbelül 15 tömegéé közötti mennyiségben). Találmányunk egy előnyös kiviteli alakjában az oklat lágy elasztikus zselatínkapszulába (SEC) vagy kemény zseiatiukapszuiába van töltve.
A gyógyászatíiag elfogadható szerves oldószer az oldat teljes tömegére számítva előnyösen körülbelül 511 tömegéi és körülbelül 99 tömegéi közötti mennyiséget tesz ki. A gyögyászatilag elfogadható szerves oldószer vagy gyógyászatíiag elfogadható szerves oldószerek keveréke az oldat teljes tömegére vonatkoztatva előnyösebben körülbelül. 50 tömegéi és körülbelül 75 tömegéi közútit .mennyiséget tesz ki.
A gyögyászatilag elfogadható oldószerek előnyösen a következők: (1) gyógyászatíiag elfogadható hosszúláncú zsírsav az oldat teljes tömegére számítva körülbelül 40 tömegéi és körülbelül 75 tömegéi közötti mennyiségben; (2) etanol az oldat teljen tömegére számítva körülbelül 1 tömegéi és körülbelül .15 tömegéi közötti mennyiségben és (3) víz az oldat teljes tömegére számítva körülbelül 0,4 tömegéi és körülbelül 3,5 tümeg% közötti mennyiségben. A. gyögyászatilag elfogadható oldószerek még előnyösebben a kővetkezők: (!) gyögyászatilag elfogadható hosszáláncú zsírsav az oldat teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 4Ű tömegéi és körülbelül 75 tömegéi közötti mennyiségben és (2) etanol az oldat telj.es tömegére vonatkoztatva körülbelül 3 tömegéi és körülbelül 12 tömegéi közötti mennyiségben. A gyögyászatilag elfogadható oldószerek még előnyösebben a kővetkezőket tartalmazzák: (!) olaj sav az oldat teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 40 tömegéi és körülbelül 75 tömeg% közötti mennyiségben és (2) etanol az oldat teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 3 lötneg% és körülbelül 12 tömegéi közötti mennyiségben.
Találmányunk egyik kiviteli alakjában a találmányunk szerinti készítmény előnyösebben a következőket tartalmazó oldat: (a) ritonavír az oldat teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 1 tömegéi és körülbelül 30 tömegéi közötti (előnyösen körülbelül 5 tömegéi és körülbelül 25 tömegéé közötti) mennyiségben, (bt gyógyászetllag elfogadható szerves oldószer, amely a következőket tartalmazza: (i) egy gyógyászatllag elfogadható hösszüláneó zsírsav az oldat teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 40 tömegéi és körülbelül 99 tömegéi közötti (előnyösen körülbelül 3ö tömegéi ős körülbelül 75 tömegéi közötti) mennyiségben vagy (ü) a kővetkezők keveréke: (1) gyögyászatilag elfogadható hosszöláneü zsírsav az oldat teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül 40 tőaaegéí és körülbelül 99 tömegéi közötti (előnyösen körülbelül 30 tömegé» és körülbelül 75 tömegéi közötti) mennyiségben, és (2) etanol. az oldat teljes tömegére vonatkoztatva körülbelül I tömegéi és körülbelül tömeg% közötti, előnyösen körülbelül 3 tömegbe és körülbelül 12 tömeg.% közötti) mennyiségben» (e) viz körülbelül 0.4 % és körülbelül 3,5 % közötti mennyiség» ben és (d) gyógyászati Ing elíégadbatő iéiületakbv anyag az oldat teljes tömegére vonatkoztatva 0 és körülbelül 20 tömegbe közötti (előnyösen körülbelül 2,5 tömégH es körülbelül 10 tömeg% közötti) mennyiségben.
'Találmánynak egy előnyösebb kiviteli alakjában az oldatot lágy elasztikus zselatinkapsznlába (SBC) vagy kemény zselatinkapszuiába tolijuk.
Á találmányunk szerinti készítmény még előnyösebben a következüket tartalmazó oldat: (a) ritonavir az oldat teljes tömegére számítva körülbelül 1 tömeg% és körülbelül 39 tömegH közötti (előnyösen körülbelül 5 tömegbe és körülbelül 25 tömegbe közötti) mennyiségben, (b) gyógy ászatilag elfogadható szerves oldószer, amely a következüket tartalmazza: (i.) olajsav az oldat teljes tömegére számítva körülbelül 15 tömegéé és körülbelül 99 tömeg% közötti (előnyösen körülbelül .30 tömegéi és körülbelül 75 tömegbe közötti) mennyiségben vagy fii) a kővetkezők keveréke; fi) olajsav az oldat teljes tömegére számítva körülbelül 15 tömegéé és körülbelül 99 tömegéé közötti (előnyösen körtükéi ül 30 tömegéé és körülbelül 75 tömegéé közötti) mennyiségben es (2) etanoi az oldat teljes tömegére számítva körülbelül 1 tömegéé es körülbelül 15 tömegéé közötti (előnyösen körülbelül 3 tömegéé és körülbelül 12 tömegéé közötti) mennyiségben, fe) víz körülbelül 0,4 % és körülbelül
3,5 % közötti mennyiségben és (d) Polyoxyi 35 rioinusolaj az oldat teljes tömegére számítva ö és körülbelül 20 tömegéé közötti (előnyösen körülbelül 2,5 tömegéé és körülbelül lö tömegbe közötti) mennyiségben.
Találmányunk egy még előnyösebb kiviteli alakjában az oldatot lágy elasztikus zsélaünkapsznlába (SBC) vagy kemény zselaünkapszulába kapszulázzuk.
A találmányunk szerbül készítmény legelőnyösebben a következüket tartalmazza; (a) ritonavir az oldat teljes tömegére számítva körülbelül 10 tömegéi mennyiségben, fb) gyógyászatilag elfogadható szerves oldószer, amely a kővetkezők keverékét tartalmazza: (1) olajsav az oldat teljes tömegére számítva körülbelül 71) tömegéé és körülbelül 75 tömegéé közötti mennyiségben és (2) etanoi az oldat teljes tömegére számítva körülbelül 3 tömegéé és körülbelül .12 tömegéé közötti, előnyösen körülbelül 12 tömegbe mennyiségben, (e) víz körülbelül 0,4 % és körülbelül 1,5 % közötti mennyiségben és (d) kolyoxyi 35 rioinusolaj az oldat teljes tömegére számítva körülbelül ó tömegéé mennyiségben.
Találmányunk egyik legelőnyösebb kiviteli alakjában az oldatot lágy elaszükus zselabnkapszulába (SEC) vagy kemény xseindnkapsxnlába. kapszulázzuk, és az oldat egy aníioxidánst (előnyösen BHT-t vagy hutíbzett hidraxitoluolt) is tartalmaz az oldat teljes tömegére számítva körülbelül 0/125 iöntegűá mennyiségben,
Gyógyászatilag elfogadható hosszúláncú zsírsav kifejezésen telített, egy vagy két telítetlen kötési és 1.2-.18 szénatomot tartalmazó karbonsavat értünk, amelyek szobahőmérsékleten folyékonyak, Λ hosszúláneö zsírsavak előnyösen egy telitélién kötést és 16-2Ö szénatomot tartalmazó karbonsavak, amelyek szobahőmérsékleten folyékonyak. Á legelőnyösebb hnsszoláneű zsírsav az olajsav.
A találmányunk szerinti gyégyszerkészíúnényfeen alkalmazóit víz mennyisége a vizes oldat teljes tömegére számítva körülbelül 0,4 tomeg% és körülbelül
3,5 tömeg% közötti tartományban van. Előnyösen a vizes oldat teljes tömege körülbelől 0,4 tömeggé és körülbelül 2,0 tömegűé közötti, előnyösebben körülbelül 0,4 tömegűé és- körülbelül 1,5 tömegéé közötti és legelőnyösebben körülbelül 1 tömegűk
A találmányunk szerinti oldat förmájó készítmény ezen kívül anfloxidánsokat [például aszkorblnsav, BRA (hutilezeü hidroxianízol), BRT (batifezett hidroxitoluol), E vitamint, E vitamin FBG 1000 sznkeináfot és hasonlókat) tartalmaz a kémiai stabilitásának biztosítása céljából.
Gyógyászatilag elfogadható sav” kifejezése» a következőket értjük: (i) szervetlen sav, példán! sósav, hidrngén-bromíd vagy hidmgén-jodid, (ii) szerves mono-, di- vagy írtkarbonsav (például hangyasav, eeetsav, adipmsav, alginsav, eitromsav, aszkorblnsav, aszparaginsav, benzoesav, vajsav, kámibrsav, giükonsav, glúfcuroosav, galnkturonsav, glutaminsav, heptánsav, hezánsav, hnnársav, tejsav, laktobionsav, malonsav, maieinsav, níkoíiusav, oxálsav, pamoesav, pektinsav, 3-ftnilpropionsav, pikrinsav, pivalinsav, proplonsav, borostyánkösav, borkősav, undekánsav és hasonlók) vagy (in) szulfensav (például henzoisaulíbosav. nátrium-hiszuliát, kénsav, kámfetszulfonsav, dodeeílszulíbnsav, etánszultbüsav, metánsznlíbnsav, izedonsav, náíbdtnsznlibnsav vágy p-tolnol sztdfonsav), “Gyógyászatilag elfogadható felületaktív anyag kifejezésen olyan gyogyászatilag elfogadható nem-ionos felületaktív anyagokat értünk, mint például a poifoxfetilén-rteinusolaj-szárrnazékok (például pöhoxfeíifenglfeerínfririeínoleáí vagy Folyoxyl 35 rfeinusolaj (Cremopbnr (felsE, BASF Corp.) vagy pölioxleiilénglicerin-oxiaxteasát (CremophorVEH 40 (polieídéoglikol 40 hidrogénezett rieinusolaj)) vagy CremöphorAikll öl) (poiietüéngiikoi ó0 hidrogénezett riemusolaj), BASF
Corp.) vagy etllén-oxid és propÜén^oxkl biokk-kopolimerek, amelyek políoxíetüén-poHoxipwpüén blekk-kopobmerekként vagy polioxíetifenpolípropife-gbkolként is ismertek, mint á ,Foioxamer?§)124, Poloxamer 83, Foloxamer8237, Poloxamer‘9388, Poloxnmer‘9407 és hasonlók, (BASF Wyanóotte Corp.) vagy a következők mono-zsírsav-észterei: políoxíefíién (20) szőrökén (például polimrielilén (20) szorbitán-monooieát (Tween SÖ), polioxietilén (20) szorbitán-monosztearáf (Tween. öíl):. poiioxietiién (20) szorijítán-monopalmitát (Tween@ 40), poiioxietiién (20) szorbitán^monolaurát (Tweens 20}) vagy szorbitán-szírsav-észter (pékiául szorbítán-laurát, szotbiíán-ofeát szorbítán-pahnitáí és sznrhitán-szíearát), A győgyászatilag elfogadható felületaktív anyag előnyösen Polyoxyl 35 rioinusolaj (Cremophor^EL, BASF Corp.), poiioxietiién (20) szo&itán-monolaurát (?wen(fe 20), poiioxietiién (20) szotbiíán-monooleáf <Tween@ S0) vagy szorbitán-wírsav'-észt^, például szofhitán-oleát. A legelőnyösebb győgyászatilag elfogadható felületaktív anyag a Polyoxyl 35 .ricinusolaj (CremopborsEL, BASF Corp.).
'Lényegében tiszta kifejezésen a ritonavir polimorfjára, azaz a ritonavir I vagy 11 polimorf tonnájára vonatkozóan körülbelül 90 %-os tisztaságnál nagyobb tisztaságot érőink. Ez azt jelenti, hogy a ritonavir polimorfja nem tartalmaz körülbelül 10 %-nál több bármilyen, más vegyöfetst és különösen ne® tartalmazza a ritonavir bármilyen más formáját körülbelül. Π) %mál nagyobb mennyiségben. Legelőnyösebben. lényegében tiszta kifejezésen a ritonavir egy polimorfjára vonatkozóan, azaz az 1 vagy 11 lomjára vonatkozóan körülbelül 95 %-osnái nagyobb tisztaságot értünk. Ez -azt jelenti, hogy a .ritonavir polimorfja nem tartalmaz körülbelül 5 %-nál több bátmilyen más vegyületet és. különösen nem tartalmazza a ritonavir bármilyen más formáját körülbelül 5 %-nál nagyobb mennyiségben. Még előnyösebben lényegében tiszta kifejezésen a ritonavir polimorfjára, azaz az í vagy Π formájára vonatkozóan körülbelül 97 %-osnál nagyobb tisztaságot értünk. Bz azt jelenti, hogy a ritonavir -polímor^a nem tartalmaz körülbelül 3 %-nál több bármilyen más vegyületet és különösen nem tartalmazza a ritonavir bármilyen más formáját 'körülbelül 3 %-nál nagyobb mennyiségben.
Lényegében tiszta kifejezésen az amorf ritonavirra! kapcsolatban azt értjük, hogy az amorf ritonavir körülbelül 90 %-nál nagyobb tisztaságó. Ez azt jelenti, hogy az amorf ritonavir nem tartalmaz körülbelül 10 %-nál nagyobb mennyiségű bármilyen más vegyületet és különösen nem tartalmazza a ritonavir bármelyik más tonnáját körülbelül 10 %-nál nagyobb mennyiségben. Még előnyösebben lényegé ! 2 ben tiszta kifejezésen az amorf ritonavlrra vonatkoztatva azt értjük, hogy az amorf ritonavir tisztasága körülbelül 95 %-nál nagyobb. Ez azt jelenti, hogy az amorf ritonavir nem tartalmaz körülbelül 5 %-nll nagyobb mennyiségben bármilyen más vegyületet. és különösen tartalmazza a ritonavir bármilyen más formáját körülbelül 5 %-nál nagyobb mennyiségben. Még előnyösebben lényegében tiszta” kifejezésen az amorf ritonavirral kapcsolatban' azt értjük, hogy az amorf ritonavir körülbelül 9? %-nál nagyobb tisztaságú. Ez azt jelenti, hogy az amorf ritonavir nem tartalmaz körülbelül 3 %~nál nagyobb mennyiségű bármilyen más vegyületet és különösen nem tartalmazza a ritonavir bármilyen más formáját körülbelül 3 %-nái nagyobb mennyiségben.
A lágy elasztikus zselarinkapszuiák összetétele és előállítása a szakirodalomban- jól ismert. A lágy zselsünkapsznták összetétele jellemzően a következő: körülbelül 30 tŐmeg% és körülbelül 50 römeg% közötti mennyiségű zselatin NF, körülbelül 20 tőmeg% és körülbelül 30 tömegH közötti mennyiségű lágyitószer és körülbelül 25 tötnegH és körülbelül 4(1 tömeg% közötti mennyiségű viz, A lágy elasztikus zsefetfekapszulák előállításában használható lágyhószerek a glicerin, szőréit vagy propilén-gllkol és hasonlók vagy ezek kombinációja. A lágy elasztikus zselatinkapsznia összetétele előnyösen a következő: körülbelül 42,ő tőmeg% 185 típusú zselatin NF, körülbelül 96 tömegH aktivitásé glicerin (USE) 'körülbelül 13,2 tőmeg% mennyiségben, körülbelül. 27,4 tömeg% tisztított viz (ÜSP), körülbelül lé tömegéi speciális szerbit és körülbelül 0,4 tümeg% titán-dioxid (USP).
A lágy elasztikus zseíalmkapszula anyaga további adalékanyagokat is tartalmazhat, ilyenek a tartósítószerek, opálosítószerek, festékek és ízest főanyagok.
A lágy elasztikus zselarinkapszuiák. előállítására és töltésére különböző eljárások használhatók, ilyenek például a varrat nélküli kapszulázási eljárás, rotációs eljárás (Sebeset által kifejlesztve) vagy egy tiner vagy egy Accogel berendezés alkalmazásán alapuló eljárás, A kapszulák előállítására különböző gyártóberendezéseket használhatunk.
A kemény zse.latinkapszulákat a Capsugel cégtől szerezzük be (Greenwood,
S.C) és manuálisán vagy kapszula töltő berendezésben töltjük. A meghatározott tö'l· tőtérfogat/tömeg £Ügg a tőitöoldat potenciája és a kívánt dóziserősség kombinációjától.
A találmányunk szerinti készítményeket általában a. következő módon állítjuk elő. A gyógyászatiiag elfogadható hosszüláaeá zsírsavat, az etanolt és a vizet, te továbbá az ontloxldánsí 15 33 és 30 3' közötti hőmérsékbten összekeverjük. Hozzáadjuk a rttoaavirt vagy a rílonavir fe egy másik HÍV proteáz inhibitor keverékét fe oldódásig keverjük. Keverés közben, hozzáadjak a gyógyászatilag elfogadható foiületaktlv anyagot. A HÍV proteáz gátló vegyület(ek) kívánt dózisának biztosításához szükséges, a lentiek szerint előállított keverék megfelelő. térfogatát kemény zselatinkapszulákba vagy lágy elasztikus zseiairokspszolákha töltjük,
A riionavir orális óidat formájú kfezfimenyekben való oldhatósága hasonló módon növelhető viz hozzáadásával, amit a fentebb megadott tartományban adagolhatunk. Az orális oldat formájú készítményeket az 5 4S4 80 1 számú amerikai .szabadalmi, leírásban ismertették .{megadva: 199ú, január lé.), amelyet itt retermeiaként «rnhtünk.
Példák
Találmányunkat' az alábbi példákkal kívánjuk szemléltetni.
A porminíák. röutgendironkeiős analízisét az alábbiak szerint végezzük, A minta porát a mutgendlfekoíös analízishez a minta tartóban vékony rétegben szétterítjük (előzetes őrlésre nincs szükség) és a mintát egy mikroszkóp lemezzel óvatosan ki lapítjuk.
Níeolel 12/V röntgensugár dlförakelús rendszert használunk az alábbi pa» raméterekkeh röntgensugár forrás: Cu-Ksxl.; 2,0(F és 4ö,CXf kettő teta tartományban; szkennélfeí sebesség: UóllAperc; léptetés: 9.923 hollámhossz: 1,549562x19'!v! m (1,540502 A).
A per rönígendifífakeiós fölvétel karakterisztikus csúcsainak helyzetét s polimorfok, esetében kettő teta szögekben felezzük ki χ (1.Γ megengedett szórást megadva. Ezt a megengedeti szénást az tl.S, Phamtacopeia-bén határozták meg (1843-1544, oldal (1995)]. Két rdntgendlffiakefos por minta összehasonlításakor 0,1ö szórást adunk meg.· A gyakorlatban, ha egy dlfeheiús fölvétel egyik csúcsúnak keltő léte szög tartományát esúcshelyzet χ Ο,Γ tartományban határozzuk meg és egy másik dlltmhcíős felvételen egy csúcs kettő teta szög tartományát esúcshelyzet χ (k V' i irtományfeaa határozzuk meg, továbbá ha ezek a esúesheiyzet-tartományok átfednek, akkor a két csúcsét azonos kettő teta szög helyzetűnek iekímjűk, Példáid, ha az egyik fölvételen lévő diffrakciós esúes helyzetet 5s20f~núl mérjük, összehasonlítás céljából a megengedeti szúrást figyelembe véve a esües helyzetéi 5, llf ős 5,3Oís közötti tartományban adjuk meg. Ha a másik dldmkeiús fölvételen egy összehasonlító csúcsot 5,35υ helyzetben mérünk ős összehasonlítás céljából a megengedett sző-14 ·· rást figyelembe véve a csúcs helyzetét 5,25’J és 5,45” közötti tariományban adjuk meg, akkor a. két csúcs tartománya kötőé átfedés van (például 5,10” - 5,50° és
5.,25° - 5,45°) és a két Osszebasonlhott csúcsot azonos kettő teta szög helyzetűnek tekintjük,
A minták szilárd állapotban végzett magmágneses rezonancia analíziséi az. aiábbiak szerint végezzük. Bruker AMX-4Ö0 MHz berendezést használunk az alábbi paraméterek mellett; CF- MAS (eross-polarized magié angle spinnmg); 15C esetén a spektrométer frekvenciája; 100,627952575 MHz; pulzus szekvencia; cp21ev; érintkezesi idő 2,5 ma;'hőmérséklet; 27:,0üC; spin sebesség; 7000 Hz; relaxációs késleltetés: 6000 sec; 1 < pulzus szélesség; 5 J ms; 2. pulzus szélesség: 8,5 ms; adatgyűjtési idő; 0,034 sec; letapogatási szélesség; 30303,0 Hz; 2000 szkennelés,
A minták FT közeli infravörös -analízisét az alábbiak szerint végezzük. A mintákat tiszta higltatlan porban analizáljuk, amelyet 1 dram. méretű tiszta üvegam.pallákba töltünk, Nieolei Magna System 750 FF-dR spektrenfeíert használunk. Nieolei SablR közeli infravörös száloptikás szonda ki egészítő vei az alábbi paraméterek mellett; forrás: fehér fény; detektor; FbS; Infravörös sugámyaláb-fellxmtö: CaF^; mintatávdlság: 1,0000; digitalizálé hit; 20; tükőrsébesség: 0,3105; aperfára; 50,00; minta erősítés: 1,0; felső száré: 200,0000; alsó szűrő: i i 000,0000; a minta szkennelés száma: 64; gyűjtési Idő; 75,9 sec; felbontás; 8,000; a szkenseiési pontok száma: S480; FFT pontok száma; 3192; lézer .űekvmcia: 15798,0 cm'; az interfemgratn csöeshelyzet; 4095; apodizácíé; Happ-Genzek háttér szkennelés száma; 64 és a háttér· erősítés; 1A
A minták FT közepes Infravörös analízisét az alábbiak szerint végezzük. A mintákat tiszta, higítatlaa. por formában analizáljuk. Nicolet Magna System 750 FT-ÍR. spektrométert baaználursk Spectra-Tech ínspectlR videó mikroannlízis kiegészítővel és egy germánimnmal csillapított teljes refiektáns (öe ATR) kristállyal az alábbi paraméterek mellett: forrás: mfeavőrős; detektor: MCT/A; Infravörös sugárnyaláb-felbontó: KBr; mintaiávolság; 2,0000; digitalizáló hit: 20; tükőrsébesség: 1,8988; spuridra: 100,00; minta erősítés: 1,0; felső szűrő: 200,0000; alsó szűrő: 20000,0000; a núnte szkennclés száma: 128; gyűjtési idő; 79,9 sec; felbontás: 4,000; a szkennelésl -pontok száma; 8480; FFT pontok száma: 8192.; lézer frekvencia: .15798,0 cm'; az interfetpgram. esúeshelyzel: 4090; apodizáeio: hámmszöglctű; háttér szkennelés száma; 128 és háttér erősítés: 1,0,
A minták differenciál pásztázó kalerímetriás vizsgálatát az alábbiak szerint végezzük; 2910 számú differenciál pásztázó kelorímetríás modullal ellátott T.A. Instruments Thermal Analyzer 3100 berendezést használunk mrxiulálí DSC szoftver verzió I. ΙΑ-vaL Az analízis paraméterek a kővetkezők: minta tömeg: '2,28 .mg» lefedett, de le nem zárt alumínium tartályba helyezve; hevítés: szobahőmérsékletről 150 <5C-.ra 5 X/perc sebességgel nífmgófíáramhan.
L példa
Amorf ntooavir előállítása
100 g 1 polimorf krístáiytbrmájú ritonavirt az 1 forrná hevítésével .125 X-oü megolvasztunk; A.z olvadékot 125 X-ou tartjuk 3 órán át. Az olvadékot tartalmazó tartályt folyékony nitrogént tartalmazó Dewar lombikba helyezve gyorsan lehűtjük. A képződő üveges anyagot egy mozsárban megőrőbük és szétzúzzuk, igy löd g amorf ritonavirt kapunk. A por rőntgendíöfakeíós analízis eredménye megerősíti, hogy a tennék amorf Differenciái pásztázó kalorímeíriás analízissel meghatározzuk az üveges átalakulási hőmérsékletet, amely körülbelül 45 X és körülbelül. 49 X közöd van. (45,4 X-ott kezdődik és 49,08 X-cu ér véget, középpontja 48,99 X).
Kristályos rftouavir (.11 fonna) előállítása
40,0 g amorf ritonavút oldunk .100 ml forrásban lévő vízmentes eiauolbam Az oldatot, szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, igy telített oldatot kapunk; Szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, majd a képződő szilárd anyagot a keveréktől szűréssel elválasztjuk és levegőn szárítjuk, igy körülbelül 24,0 g fi tormái állítunk elő.
(2S)-.!S-((lS)~I~Oenzd“X-((4S»5S)~4~henzd-2-ozO“13~ozazolidto~5-íl)rfd)-2“{((2-ízopropll~l,3-ttazn.M~d)medl)mrdno)karhontl)a.adno)~3~metÍlbatánamld előállítása
3a példa (4S,5S)-5-{(2S)-2-fore~Batiioxikarbö.uilamffio-3-feuHpropil>4»beuzU-í,3-ezazeÍldfo-2-on előállítása g (ő3 mmól) (2S,3S,5S)-2~annno-3~hidrosí-5-tere-butr>siknrboniiaminO - Lö-difbnihexáü-szukeinátXi (5 554 4öŐ számú, amerikai egyesült államokbeli szabadakul leírás) 22,2 g ((5-tiazoiií)meril>-(4-aittotoníi)tebrmáhbídrokloridot (5 597 92ö számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) és IŐ.2 g náirium-bikarbonátot összekeverünk 300 ml vízzel és 3ÖÖ mi etil-acetáttal, és a keveréket szobahőmérsékleten körülbelül 30 percig keverjük. Á szerves rétegei. ezután elválasztjuk. és körülbelül 60 X-on 12 órán át hevítjük, tnajd 20-25 X~oa 6 órán át bevetjük, 3 ml mumömum-hidroxid-oldatot adunk hozzá, amely 29 %~os vizes ammonia-oídat, és a keveréket 1,5 órán át keverjük. A képződő keveréket 4 x 200 ml 10 %-os vizes kilíum-kajbonáí-oldattal mossuk, és a szerves réteget elválasztjuk, majd vákuumban bepároíjnk, Igy olajat kapunk. Áz olajat körülbelül .250 ml káplánban szuszpendáljuk. A. heptánt vákuumban történő bepárlással eltávolítjuk, Így sárga színű szilárd anyagot állítunk elő. A sárga szilárd anyagot 300 ml ietrahídroűnánban oldjuk és 25 ml 10 %-os vizes nátfinm-hidroxíd-oídatot adunk hozzá. Körülbelül 3 érán át keverjük, majd a keverék kémhatását pH 7 értékre állítjuk be körülbelül 16 ml 4 N sósav-oldat hozzáadásával. A teaalüdroferám vákuumban történő bepárlással eltávolítjuk, Így vizes maradékot kapunk, melyhez 300 ml desztillált vizet adunk. A keverék összekeverésével a szilárd anyag finom szuszpenzióját állítjuk elő. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, és a leszárt szilárd anyagot több részletben 1400 ml vízzel mossuk, Így kapjuk a kívánt terméket
3b példa (48>58)“5»((2S)-“2“ammo-.3“íendprapíí>-4-benzlM,á»oxazoHdín“2-on előállítása
A 3a példa szerinti nyers nedves terméket 192 ml 1 N sósav-oldatban szuszpendáljuk, és a szuszpemúől keverés közben 70 X-ra melegítjük. 1 öra múlva 100 ml tetrahidrofuríat adunk hozzá, és a keverést 65 X-on 4 órán ál folytatjuk, A keveréket ezután 20-25 X-ra hagyjuk hűlni es egy éjszakán át 20-25 X-on keverjük. A tetrabldroluráut vákuumban történő bepárlással eltávolítjuk, és a visszamaradó vizes oldatot körülbelül 5 X-m hűtjök, közben némi kicsapódást észlelünk, A vizes keverék kémhatását pH 7 értékre állítjuk be körülbelül 18,3 g 50 %»ps vizes nátónm-hidíüdd-öldat hozzáadásával, A képződd keveréket 2 x 100 ml etli-seetáífal extraháljnk körülbelül 15 X-on, Az összeóntőh szerves extraktumokat IÖÖ ml sós vízzel mossuk, és a szerves réteget 5 g nátrium -szulfáttal és 3 g Dareö O-ÓÖ-nal őszszekeverjük. Ezt a keveréket egy forró tálcán melegítjük I órán át.45 X-on. A forró keveréket díatomafidd ágyon át szűrjük, ás a szúröíepényt Wö mi eth-ueetátíd mossuk. A szederet vákuumban bepároljuk, így olajat kapunk Az olajat 300 ml médián-kloridban újra oldjuk, ás az oldószert vákuumban történő bepárlással eltávolítjuk, A képződd olajat szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk, Így 13,4 g cím szerinti terméket kapunk üveges szirup formájában.
3ε. példa (28)-Ν-((Ι8)-:1.-Βοηζ1Ι-3“((43,58)-4-όηηζ11-2-οζο-Ι.,3“θζ^ζο1η11ο~5-3.1)οΙ11)~ ~2-((((2-bnproplll,3-t5azui-4-il)metil)aminu)lmrbönil)nmíno)-3-.metllbuIánamld
10,6 g (33,9 naná!) N-((N-metd-N((2-ízopropll-4-tíazoHl)metü)utuino)karbonil)-l.-valint (5 539 122 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és WO 900410 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés), 19,0 g (32,2 mmói) 3b példa szerinti terméket és 5,2 g (34 mmói) f-bidtoxibenzotríazóít oldunk 209 ml teűrétidrníhránbaa, 7,0 g (34 mmol) 1,3-dioiklobexilkarbodnmidet adunk ezután, a ietrahklrolarúnos keverékhez, és a keveréket 22 eC-on 4 őrén út keverjük. 2:5 ml vizes 10 %-os eitromsav-oldatot adunk hozzá és a keverést 30 percig folytatjuk. Ezután a mirahidrorérént vákuumban történő begádással eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot 250 ml std-acerátban oldjuk és 175 ml 10 %-os eiltomsav-oldattal mossuk. 5 g nátrium-kioridot adunk hozzá a. rétegek elválasztódnának elősegítése céljából. A szerves réteget egymást követően. 2 x 200 ml 10 %-os vizes nátrium-karbonát-oldattal és 20Ö ml vízzel mossuk. A szerves réteget 20 g nátrium-szulfát tóiőtr szárítjuk, szögök és vákuumban bepótoljuk. A képződő 20,7 g hab formájú terméket I SO mi forró etil-aeetátban oldjuk, majd 75 ml heptáat adunk hozzá, kiütés közben további 75 mi beptánt áriunk hozzá, és a keveréket visszatblyaíó hűtő alatt forraljuk. Szobahőmérsékletre történő lehűtéskor csapadék nem képződik. Az oldószereket vákuumbepárlássál eitávolítiuk, és a visszamaradó anyagot: 2fX) ml ebl-acetát/109 mi heptán elegyében újra oldjuk. Szűréssel eltávolítjuk a kis mennyiségű oldatban szilárd anyagot. A szürletet vákuumban, bepároljuk, és a visszamaradó anyagot 191) ml etÍl-aeeíai/59 mi heptán elegyében oldjuk, igy tiszta oldatot kapunk. Az oldatot -19°C-ra hűtjük, ekkor fehér csapadék képződik. A keveréket -15 ö€~on 24 órán át hagyjuk ülepedni. A képződő szilárd anyagot szűréssel összegyűjti ük, 2 x 24 ml 1:1 arányú etikacetádhepíáu elegyével mossuk és vákuumkemencében 55 °C-on. szarujuk, Így 1.6,4 g óim szerinti terméket kapunk bézs színű sziláré anyag formájába».
4. példa
Kristályos rltonavir (II fórum) előállítása
1,595 g 1 formájú ritonavir 10 ml 290 szeszíökos etanollal készült oldatához körülbelül 50 pg 3c példa szerinti terméket adunk. Ezt a keveréket 5 ;!C-on körülbelül 24 órán át állni hagyjuk, A képződöd kristályokat 0,45 pm méretű, nylon szűrőn szűrjük és levegőn szárítjuk, igy állítjuk elő a ritonavir II tonnáját.
k példa
A kristályos rltonavl'r (H forma) előáOítáwéUoMía
Egy makeiöedényhon I kg rítonavitra számítva 6,0 1 etil-acetátot adunk 1 formájú rítonavírhe? vagy 1 ás H formájú rtfonavir keverékéhez. Á keveréket 70 Tón melegítve kevertük az összes szilárd anyag feloldódásáig, Az oldatot szőrjük egy centrifugális szivattyú és 5 x 20 méh töltetű, 1,2 gm porozitású szúrd alkalmazásával, és a szűrletet 52 T-ra hagyjak habi 2-10 T/őru sebességgel. Ehhez az oldathoz I kg ritonavirra szánéivá körülbelül 1,25 g II formájú oífokrlstályt adnak, és a keveréket 52 °C~oó legalább I órán át keverjük 1.5 foréalat/perc sebességgel. Ezután a keveréket 4í)T-ra hagyjuk halni 10 Tfora sebességgel. 1 kg ritonavirre számítva 2,8 I. hsptáol adunk hozzá 7 l/pete keverési sebességgel, A keveréket 25 *C-ra hagyjak hűlni keverés közben lí> T/őta sebességgel, Ezután a keveréket legalább 12 óráig 25 öC-on keverjük. A termékei szűréssel izoláljuk I-lelnkel típusé centrifuga aíkalmazásávaí körülbelül 16 érán át, A termékei 55 !íC-on 50 M'gmm vákuumban szántjuk 16-25 órán át, Igy állítjuk elő a rifonavsr II krfoiályformáják
Amorf ritoaavlr előállítása g I formájú ríímutvirt oldunk őö ml meúlémkloridbsn. Az oldatot IS pere alatt lassan egy réisö követövei ellátott 3,5 1 hexánt tartalmazd gömbfombikba adagoljuk.. A képződő szuszpenziót 10 percig hagyjuk keveredni. A csapadékot szúrják és szobahőmérsékleten vákuumkemeneéhen szárítjuk, igy 40 g amorf rifonavirt állítunk elő,
2, példa
Amorf rifonavir előállítása g 1 formájú tifonavirt oldunk 5 ml metanolban. Az oldatot lassan egy felső keveréve! ellátott, 2 1 desztillált vizet tartalmazó gömblomblkha adagoljuk, közben a belső hőmérsékletet 0 ”C körüli értéken tartjuk. A képződő szilárd anyagot szögük, így ragadós szilárd anyagot kapunk, amelyet váknumkemeneében szárítunk. Így 2,5 g amorf rifonavirt állítunk elő..
4. példa
Oldhatóságok összehasenihása
Az oldhatósági vizsgálatokat különböző I formájú és 11 formájú rltonavirt tartalmazó készítményekkel végezzük. Az adatokat a 3-7. ábrákon mutatjuk he.
Az alábbi 1. táblázatban a vizet nem tartalmazó győgyszerkószitófonyekre kapott eredmények láthatók. A 9. példában vizet tartalmazd gyógyszerkészítményt mulatunk he,
1» táblázat
Ί.Μ és T~2 készítmények összetétele
Komponensek T-l T-2
®g/g mg'éap rng/eap
ritonavir 200,0 200,0 200,0 200,0
vízmentes alkohol (USB) 100,0 100,0 100,0 100,0
olajsav (NF) 650,0 650,0 600,0 600.0
Folyoxyí 35 tieímssölaj (Cremophor EL®} 50,0 50,0 100,0 100,0
BHT 0,01 0,01 0.01 0,01
166 mg~es Nervir^ lágy zselatmkapszulák előállítása
Az KXXl-es lágy zselaiüskapszuiák. előállítását az. alábbi előírás szerint végezzük;
Mennyiség (mg/kapszula) Elnevezés Mennyiség (g)
Q.S. nitrogén (N.F.) Q.S.
110,0 200 szeszfoké vízmentes etanol (ÜSP) 118,0
2,0 200 szeszfokú vizmerfes e**mol (USP) 2,6
0,25 beőiezett hidroMtoieet ΛΊ 0,25
?W5 olajsav (BE) 764,75
100,0 ritonavir 166,0
10,0 tisztított tdésztdlaln víz (USP) 16,0
60,0 Folyoxyí 55 ricinusolaj (NF) 60,0
5,000 ohxjs&v (NF 5,600 V........................................................
Bgy keverótankol és egy megfblelá tartályt nitrogénnel áthuhorékoltatnnk, 118,0 g etano'lt mérünk be, nitrogén alá helyezzük, és későbbi .felhasználásra félretesszük. Második ahkvof mennyiségként 2 g elánok mérünk le- és összekeverjük 0,25 g butifaett hldroxítelnollal tiszta oldat képződéséig. A keveréket nitrogén légtérben tartjuk. A tő kuverőtankot 2S T-ra melegítjük, ennek Itórnérsékiete nem haládja meg a 30 '^C-ot Ezután a keverötankba 704,75 g olajsavat mérőnk he. Az oi&ísavhoz keverés kézben 100,0 g rhonavirt adunk, A .keverőtankba ezután etanol/butilezett hidroxítoiucd keverékét adjuk, majd a korábban lemért 118,0 g etanolt és legalább 10 percig keverjük, A tankba lö g vizet mérőnk be és tiszta oldat képződéséig keverjük (legalább 30 percig). Az edény oldaláról lekaparjuk a ritonavirt. és legalább további 30 percig keverjük, 00,0 g Felyozyl 35 ricmnsolajat mérünk he a tankba és egyenletesre keverjek. Az oldatot 2-8 *C-ön tároljak kapszulákéig. 1,0 g. oldatot szőrünk minden zseiaiinkapszutaha. (szerszám: 18 téglalap alakú (18BE]; gél: 005L2DD.XHB-E.P; gél szerszám: fehér 920F). Ezután a lágy zselatinkapszulákat szárítjuk és 2-8 G-on tároljuk, .10, példa
Orális biológiai hozzáférhetőség vizsgálata
7-14 kg tömegű mindkét nemű heagle kutyákat a dózis beadása előtt egy éjszakán át koplalóttunk, azonban vízhez tetszés szerint hozzáférnek. Mindegyik kutyának a dózis beadása előtt körülbelül 30 perccel iÖÖ pg/kg szubkután 'hisztamin dózist adunk be. Mindegyik kutya egyetlen áózisfo-nnár kap, amely a hatóanyag 5 mg/kg dózisának féléi meg, A dózis beadása után körülbelül lö mi vizet kapnak. Vérmin tát veszünk minden áll attól a dózis beadása előtt és a gyógyszer beadása után 0,25 h, 0,5 h, 1,0 h, 1,5 h, 2 h, 3 b, 4 fe, ő h, 8 h, Ili h és .12 h elteltével. Geutrifégálássa! elválasztjuk a plazmát a vórösversejfektöl és analízisig -30 eC-ra lefogyasztjuk. Az eredeti hatóanyag konééntráclóját reverz fozlsú HPLC eljárással határozzuk meg, a detektálást kis hullámhosszú ÜV fénnyel végezzük, majd a plazmsmmtáktp Iblyadék-félyadék sztrskeíönak vetjük alá, A kiindulási hatóanyag görbe álaíti területét trapéz eljárással számítjuk ki a vizsgálat Időtartama. alatt. Mindegyik vizsgáit készítmény abszolút biológiai hozzáférhetőségét úgy számítjuk ki, hogy az orális dózis beadása után kapott görbe alatti területet összehasonlítjuk az egyetlen intravénás dózis esetén kapottal. Minden kapszulát vagy kapszula készítményt legalább hat kutyából álló csoportban vizsgálunk, a közölt eredmények az egyes csoportba tartozó kutyáknál kapott eredmények kézépértékét jelentik.

Claims (16)

  1. Szabadalmi igénypontok
    ί. Gyögyszerkészínnény, amely egy# a kővetkezőket tartalmazó oklat;
    (a) (SSjSS^Sl-SHN-XN-CCN-meÖl-K-^-izopmpiM-tiazellijmetíijamine)k.arboníl)valmíl>ammö)-
  2. 2-(N-((5rttazolí'l)metexlkMboan)amino)“lső“difenU~3 -hidmzifeexán (ritomndr) vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója;
    (b) gyögyaszsölsg elfogadható szerves oldószer, amely az oldat teljes tömegére számítva 40-75 tömegéé hosszóláneó zsírsavat és az oldat teljes tömegére számítva 1-Ί5 tőmegH eternit tartalmaz;
    (e) az oldat teljes tömegére számítva 0,4-3,5 tömegH víz és (d) adott esetben gyógyászatilag elfogadható felületaktív anyag,
    X Ax k Igénypont szerinti készítmény, ahol a bosszülánen zsírsav olajsav.
  3. 3, Az 1. igénypont szerinti készítmény# ahol a felületaktív anyag Folynxyl 35 ríemusoiaj,
  4. 4. Ax 1. igénypont szerinti készítmény, ahol az oldat kemény zselatin kapszulába vagy lágy zselatin kapszulába van töltve.
  5. 5. Ax 1, Igénypont szerinti készítmény, ahol sz oldat tartalmaz (h) gyógyászaítlag elfogadható szerves oldószert, amely tartalmaz az oldat teljes tömegére számitva 40-75 tömegé hosszöláneú zsírsavat és ax oldat teljes tömegére számítva
    3-12 fomeg% etanelt és (e) az oldat teljes tömegére számítva 0,4-1,5 tömegbe vizet,
  6. 6. Az 5, igénypont szerinti készítmény, ahol a hossxúláncá zsírsav olajsav.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely a következeket tartalmazza;
    a) az oldat teljes tömegére számítva 1-30 tömegéé ntonavlrb) gyógyászatilag elfogadható szerves oldószer, amely (1) az oldat teljes tömegére számítva 40-75 tömegéé olajsavat és (2) az oldat teljes tömegem számítva
    3-12 tömeggé eladóit tartalmaz;
    e) az oldat teljes tömegére számítva 0,4-1,5 tömegéé víz es
    d) az oldat teljes tömegére számítva Ö-2Ö tömegéé Polyoxyi 35 rieinnsolaj.
  8. 8, A 7, igénypont szerinti készítmény, amely a kővetkezőket tartalmazza:
    aj az oldat teljes tömegere számítva 5-lö tőmegfo ritonavir; h) gyógyászatilag elfogadható szerves oldószer, amely (!) az oldat teljes tömegére számítva 70-75 löm.eg% olajsavat és (2) az oldat teljes tömegére számítva 3-12 tömegéé etanoit tartalmaz;
    c) az oldat teljes tömegére számítva 0,4-1,5 tömeg% víz és
    d) az oldat teljes tömegére számitva körülbelül 6 tömeg% Polyoxyi 35 rieinnsoktt.
  9. 9, A 8. igénypont szerinti készítmény, ahol az oldat lágyzseladn kapszulába (SEC) van töltve.
  10. 10, öyógyszerkészitinény, amely egy a következőket tartalmazó oldat:
    a) (2S,3S,5S)-5-(bf-)fN~((N“metil~N-((2-lznpmpil~4~tiázobÍ)metil)amino)~ karboniÍ)va.linil)~amino)-2-(N--({5-tiazoÍíÍ)ruetoxikin-booil)innmo)-l,6“difeníl-3~ dűdroxiheaán (riiorsavir) és egy másik HÍV proteáz gátló vegyület vagy ezek gyógyászatílag elfogadható sóinak kombinációja;
    b) gyógyászatilag elfogadható szerves oldószer, amely az oldat teljes tömegére számítva 40-75 tömeg% hosszüláneű zsírsavat és az oldat teljes tömegére számítva 1.-15 tömeg% etanoit tartalmaz;
    c) az oldat teljes tömegére számitva 0,4-3,5 tömegH víz és
    d) adott esetben gyógyászatilag elfogadható feltdetaktiv anyag.
  11. 11, A. 10» igénypont szerinti készítmény, ahol a HÍV proteáz gátló vegyaletek kombinációja ritonavir és {28383Ε)-2-{2,0~0ήηοίίΕ&ηοχ1ηοβ1Ι1)^ήηο-3-hldroxi-'á-í 2S-< 1 tetrahídro-pÍrimlfo2-Ood)~3-metiÍbutanoíÍ)'-amfoo-1 ,ó-dimnllhexám
  12. 12, A 10, igénypont szerinti készítmény, ahol a hosszűláneú zsírsav olajsav.
  13. 13, A 10, igénypont szerinti készítmény, ahol iélíiíeíakiiv anyag íköyo.syl 35 ridnnsolai.
    '> ·.·
  14. 14, A 10, igénypont szenna készítmény, ahol az oldat kemény zselatin kapszulába vagy lágy zselatin kapszulába van töltve,
  15. 15, A 10,. -igénypont szerinti készítmény, ahol az oldat a kővetkezőket tartalmazza: (fe) gyógyászatilag elfogadható szerves oldószer, amely az oldat teljes tömegére számítva 40-75 tömegéi Imsszáláncó zsírsavat és az óidat teljes tömegére számítva 3-12 tömegéi etanolt tartalmaz és (e) az oldat teljes tömegére számítva 0,4-1,5 tömegéi víz,
  16. 16, A IS, Igénypont szerinti készítmény, ahol ahosszéláneo zsírsav olajsav.
HU0201591A 1999-06-04 2000-05-25 HIV proteáz gátló vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények HU229501B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32582699A 1999-06-04 1999-06-04
PCT/US2000/014342 WO2000074677A2 (en) 1999-06-04 2000-05-25 Improved pharmaceutical formulations

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0201591A2 HUP0201591A2 (en) 2002-09-28
HUP0201591A3 HUP0201591A3 (en) 2002-10-28
HU229501B1 true HU229501B1 (hu) 2014-01-28

Family

ID=23269615

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0201591A HU229501B1 (hu) 1999-06-04 2000-05-25 HIV proteáz gátló vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (32)

Country Link
EP (2) EP1733725B2 (hu)
JP (1) JP4753511B2 (hu)
KR (1) KR100815412B1 (hu)
CN (2) CN101361723B (hu)
AR (2) AR032586A1 (hu)
AT (2) ATE429224T1 (hu)
AU (1) AU778198B2 (hu)
BG (1) BG65445B1 (hu)
BR (1) BR0007294A (hu)
CA (1) CA2371109C (hu)
CL (1) CL2008003491A1 (hu)
CO (1) CO5160323A1 (hu)
CY (2) CY1105237T1 (hu)
CZ (1) CZ301308B6 (hu)
DE (2) DE60029219T2 (hu)
DK (2) DK1183026T3 (hu)
ES (2) ES2324549T5 (hu)
HU (1) HU229501B1 (hu)
IL (3) IL146025A0 (hu)
MX (1) MXPA01012478A (hu)
MY (1) MY127908A (hu)
NO (1) NO328968B1 (hu)
NZ (1) NZ515016A (hu)
PL (1) PL197671B1 (hu)
PT (2) PT1733725E (hu)
SA (1) SA00210237B1 (hu)
SI (2) SI1183026T1 (hu)
SK (2) SK286305B6 (hu)
TR (1) TR200103488T2 (hu)
TW (1) TWI244390B (hu)
WO (1) WO2000074677A2 (hu)
ZA (1) ZA200108641B (hu)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY145265A (en) * 1998-07-20 2012-01-13 Abbott Lab Amorphous ritonavir
US7141593B1 (en) 1999-06-04 2006-11-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical formulations
HU229501B1 (hu) * 1999-06-04 2014-01-28 Abbvie Inc HIV proteáz gátló vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények
DE60028754T2 (de) 1999-11-12 2007-05-31 Abbott Laboratories, Abbott Park Feste dispersion mit ritonavir, fenofibrat oder griseofulvin
US7364752B1 (en) 1999-11-12 2008-04-29 Abbott Laboratories Solid dispersion pharamaceutical formulations
EP1917958B1 (en) * 2000-01-19 2012-06-13 Abbott Laboratories Improved HIV protease inhibitors pharmaceutical formulations
CA2448438A1 (en) * 2001-05-25 2002-12-05 Abbott Laboratories Soft elastic capsules comprising ritonavir and/or lopinavir
US20050048112A1 (en) 2003-08-28 2005-03-03 Jorg Breitenbach Solid pharmaceutical dosage form
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
SG170795A1 (en) * 2005-12-30 2011-05-30 Gilead Sciences Inc Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
AU2013204805C1 (en) * 2006-07-07 2017-03-09 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
AU2015258296B2 (en) * 2006-07-07 2017-08-17 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
NO347119B1 (no) * 2006-07-07 2023-05-15 Gilead Sciences Inc Modulatorer av farmakokinetikkegenskaper til terapeutika
ME02258B (me) * 2006-07-07 2015-12-31 Gilead Sciences Inc Modulatori farmakokinetičkih svojstava terapeutika
AU2015234299B2 (en) * 2006-07-07 2017-03-09 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
CA2669938C (en) 2006-11-15 2016-01-05 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulations
AU2015204378B2 (en) * 2007-02-23 2017-03-09 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
AU2013204817B2 (en) * 2007-02-23 2015-05-07 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
PL2487161T5 (pl) 2007-02-23 2024-09-09 Gilead Sciences, Inc. <div>Modulatory właściwości farmakokinetycznych środków terapeutycznych</div><div> </div>
EP2487166B1 (en) 2007-02-23 2016-07-27 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
CA2692331A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-15 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
AU2008346823B2 (en) 2008-01-04 2015-03-12 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of cytochrome P450
UA108738C2 (uk) * 2009-04-03 2015-06-10 Спосіб одержання інгібітора цитохром р450 монооксигенази та залучені проміжні сполуки

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5552558A (en) * 1989-05-23 1996-09-03 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
US5413999A (en) * 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
IL110752A (en) * 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5559158A (en) * 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
IL111991A (en) * 1994-01-28 2000-07-26 Abbott Lab Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent
EP0788346B9 (en) * 1994-03-18 2007-02-14 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Emulsified drug delivery systems
DE4431489A1 (de) * 1994-09-03 1996-03-07 Heidelberger Baustofftech Gmbh Schnellhärtende aminosilanvernetzende Silikonmassen
US5567823A (en) * 1995-06-06 1996-10-22 Abbott Laboratories Process for the preparation of an HIV protease inhibiting compound
US6037157A (en) * 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
CA2238977A1 (en) * 1995-12-13 1997-06-19 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5914332A (en) * 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.
MY145265A (en) * 1998-07-20 2012-01-13 Abbott Lab Amorphous ritonavir
HU229501B1 (hu) * 1999-06-04 2014-01-28 Abbvie Inc HIV proteáz gátló vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények

Also Published As

Publication number Publication date
EP1733725A1 (en) 2006-12-20
EP1183026A2 (en) 2002-03-06
DK1733725T4 (da) 2012-09-17
CN100418527C (zh) 2008-09-17
PL197671B1 (pl) 2008-04-30
EP1183026B1 (en) 2006-07-05
TWI244390B (en) 2005-12-01
NO328968B1 (no) 2010-06-28
CY1105237T1 (el) 2010-03-03
JP2003501386A (ja) 2003-01-14
DE60029219D1 (de) 2006-08-17
MY127908A (en) 2006-12-29
CZ20014293A3 (cs) 2002-03-13
ES2324549T5 (es) 2012-10-31
SI1733725T1 (sl) 2009-08-31
NZ515016A (en) 2004-02-27
DE60042092D1 (de) 2009-06-04
DK1183026T3 (da) 2006-11-06
WO2000074677A2 (en) 2000-12-14
DK1733725T3 (da) 2009-08-03
PL351943A1 (en) 2003-07-14
ES2265946T3 (es) 2007-03-01
MXPA01012478A (es) 2003-10-14
AR064309A2 (es) 2009-03-25
CO5160323A1 (es) 2002-05-30
CN101361723A (zh) 2009-02-11
CZ301308B6 (cs) 2010-01-06
SI1733725T2 (sl) 2012-10-30
HK1045804A1 (en) 2002-12-13
CN1353607A (zh) 2002-06-12
IL216686A0 (en) 2012-01-31
CA2371109C (en) 2011-04-26
AR032586A1 (es) 2003-11-19
EP1733725B1 (en) 2009-04-22
JP4753511B2 (ja) 2011-08-24
HUP0201591A2 (en) 2002-09-28
ZA200108641B (en) 2003-01-20
SI1183026T1 (sl) 2006-10-31
SA00210237B1 (ar) 2006-11-07
CY1109135T1 (el) 2014-07-02
WO2000074677A3 (en) 2001-02-22
EP1733725B2 (en) 2012-08-08
BG106239A (en) 2002-08-30
SK287185B6 (sk) 2010-02-08
PT1183026E (pt) 2006-11-30
IL146025A0 (en) 2002-07-25
ES2324549T3 (es) 2009-08-10
ATE332132T1 (de) 2006-07-15
CN101361723B (zh) 2013-11-06
CL2008003491A1 (es) 2009-03-06
DE60029219T2 (de) 2007-06-28
HUP0201591A3 (en) 2002-10-28
ATE429224T1 (de) 2009-05-15
KR100815412B1 (ko) 2008-03-20
AU778198B2 (en) 2004-11-25
NO20015670D0 (no) 2001-11-20
SK286305B6 (en) 2008-07-07
AU5287700A (en) 2000-12-28
TR200103488T2 (tr) 2002-04-22
IL146025A (en) 2012-04-30
CA2371109A1 (en) 2000-12-14
NO20015670L (no) 2001-11-20
SK17202001A3 (sk) 2002-03-05
KR20020011994A (ko) 2002-02-09
BR0007294A (pt) 2002-08-27
BG65445B1 (bg) 2008-08-29
PT1733725E (pt) 2009-06-30
IL216686A (en) 2014-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU229501B1 (hu) HIV proteáz gátló vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények
JP4769400B2 (ja) 改良された医薬配合物
HK1045804B (en) Improved pharmaceutical formulations comprising ritonavir
HK1151471A (en) Improved pharmaceutical formulations
PL203441B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca rozpuszczony zwi azek hamuj acy proteaz e HIV
HK1151471B (en) Improved pharmaceutical formulations
HK1120213B (en) Improved hiv protease inhibitors pharmaceutical formulations

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: ABBVIE INC., US

Free format text: FORMER OWNER(S): ABBOTT LABORATORIES, US

MH4A Lapse of definitive patent protection due to relinquishment