[go: up one dir, main page]

HU229155B1 - Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors - Google Patents

Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors Download PDF

Info

Publication number
HU229155B1
HU229155B1 HU0202184A HUP0202184A HU229155B1 HU 229155 B1 HU229155 B1 HU 229155B1 HU 0202184 A HU0202184 A HU 0202184A HU P0202184 A HUP0202184 A HU P0202184A HU 229155 B1 HU229155 B1 HU 229155B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
aryl
group
compounds
formula
Prior art date
Application number
HU0202184A
Other languages
English (en)
Inventor
Ronald J Houston Biediger
George W North Caldwell Holland
Jamal M Houston Kassir
Wen Houston Li
Robert V Pearland Market
Ian L Delanson Scott
Chengde Pearland Wu
Original Assignee
Encysive Pharmaceuticals Inc Houston
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26830910&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU229155(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Encysive Pharmaceuticals Inc Houston filed Critical Encysive Pharmaceuticals Inc Houston
Publication of HUP0202184A2 publication Critical patent/HUP0202184A2/hu
Publication of HUP0202184A3 publication Critical patent/HUP0202184A3/hu
Publication of HU229155B1 publication Critical patent/HU229155B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

INTEGRINEK RECEPTORAIKHOZ VALÓ KÖTŐDÉSÉT GÁTLÓ PROPÁNSAV SZÁRMAZÉKOK
A taláteany általában az s4S; mísgrirmek a receptoraihoz, például a vaszkuiáris .sejt adhéziós atolekula-1 -bez (vsssólar cell sdhesio-ö moíecele-í» rövidítés: VCAM-ΐj vagy ShreRekunhez való kötődésének gátlására vonatkozik. Továbbá a találmány az ilyen kötődést gátló vegyületekre; as ilyen vegyöieteket tartalmazó farmakolőgiuilag aktív készítményekre; valamint e vegyületeknek önmagukban vagy készítmény formájában az «.&; íntegrínnel kapcsolatos 'betegségek megelőzésére vagy kezelésére való alkalmazására vonatkozik.
Antikor egy szövetet megtámadnak a wkraetgaaizmmok vagy a szövet károsodik, a Fehérvérsejteknek, nrás neves leukocitáknsk fontos szerepük van a gyulladásos válasz kialakulásában. A gyulladásos válasz egyik legfontosabb aspektusa a .sejtadfeéziőval kapcsolatos; A fehérvérsejtek általában a véráramban keringenek. Amikor azonban a szövet megfertőződik vagy károsodik, a fehérvérsejtek felismerik a fertőzőit vagy károsodott: szövetet, a kapilláris (hajszálér) falához tapadnak, majd a kapilláris talán keresztül az érintett szövetbe vándorolnak. Ezt·, a folyamatot a proteinek egy csoportja a sejt adhéziós molekulák közs'etítík.
A fehérvérsejteknek, három 15 típusa van: a. grarsulociták, a monociták és a ihnfoeiták. AzouSt nstegm (más néven VLA-4, rövidítés: verj··' laté antígen-A) egy heterodímer protein, amely a monoehálmak, limioeháknak és a graaalociiák két alcsoportjának, az: eozmefifeknek és a bazo Étieknek felszínén expresszálódik. Ez a protein kulcsszerepet játszik a scjtadbézlóban, mivel felismeri és kötődik a VCAM-l-hez és a flbronekíiahez, amely proteinek a kapillárisok belső falát bevonó eudotelíális sejtekhez tartoznak,
A kapilláris erek körfiii szövetek fertőzését vagy sérülését követően az endotelíálts sejtek egy sor adhéziós molekulái, például VCAM-l-et expresszinek, amelyeknek kulcsszerepük van a fertőzés leküzdéséhez szükséges fehérvérsejtek. megkötésében. A VCAM-í-bez vagy fibrenektiuhez való kötődést megelőzően a fehérvérsejtek először bizonyos adhéziós uíolekulákhoz kötődnek, melyek az áramlásukat lelassítják és lehetővé teszik azt, hogy a sejtek az aktivált endofeííom mentén “gördüljenek”. Ezt követően a mottociíák, ümfoeiták. bazofbek és eoÁuofilek képesek erősen kötődni az erfálon az a4Őt infogrmes kérésztől a VCAM-í-bez vagy ílbronekiinhez. Bizonyítékok vannak arra nézve, hogy hasonló kölcsönhatások zajlanak a fehérvérsejteknek az érfalon keresztül a károsodott szövetekbe való vándorlása során valamint a kezdeti, gördülő folyamat során is.
Noha a fehérvérsejtek vándorlása a károsodás irányába segíts a fertőzés leküzdését és az idegen anyag megsemmisítését, sok esetben ez a vándorlási folyamat kikerül a kontroli alól, a fehérvérsejtek elárasztják a helyszínt és kiterjedi, szöveti károsodást okoznak. Egyes vegyületek képesek ezt a Folyamatot gátolni:, ezért gyógyszerként hasznosan alkalmazhatók. Ezért hasznos lenne olyan inhibitorokat kifejleszteni, amelyek gátolják a fehérvérsejtek kötődését a VC'ÁM-l-bez és a obronekíinhez.
Az eoöj iotegrin gátlásával kezelhető betegségek közé sorolhaíjnk a kővetkezőket anélkül, hogy az alkalmazás körét ezekre korlátoznánk: ateroszklerózis, reumás arsritisz, asztma, allergia, szklerózis multiplex, sspus. béigyulladás, tmaszplantátum kilökődése, koruakí hiperszenzitivitásés az í'-es típusú diabétesz. Az «díj nem csak a fehérvérsejteken található, hanem különböző ráksejteken, például leukémia, jneianoms, limfóma és szajkómé: sejteke» is. Feltételezik, hogy a adí-gyet igénybe vevő sejíadhézlőnak szerepe lehet bizonyos ráktlpusok metasztázísában. Aa ínSj fejtését gátló inhibitorok ezért hasznosak lehetnek egyes rákfhjták kezelésére is.
Az 5 510 332 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetik egy pepiid izolálását és tisztítását, amely gátolja az a4S) mtegrin proteinhez való kötődését. A WO95/15973 és a WO 96/66108 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésekben, az EP 6 341 915, EP 0 422 938 Al és EFö 842 943' számú európai szabadalmi leírásokban, valamint az 5 192 746 számú amerikai szabadalmi leírásban is ismertetnek olyan peptideket, amelyek a kötődést gátolják. A WO/9Ő/229ŐŐ, WO 98/0424? és a WO 98/04913 számos közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésekben olyan új vegyöteteket. imák le, amelyek jól alkalmazhatók a sejtadhézió és gátlására és a sejíatStézájval kapcsolatos betegségek megelőzésére.
Ennek megfelelően a találmány az aA kötődését gátló új vegyületekre és ezeket az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik,
Aj^i^vröyMösszeíbgla^
A találmány űj (1) általános képletü vegyületekre és gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik, ahol az Y-t tartalmazógynrtl egy monociktósos heterociklns, amely egy adott esetben helyett&siteít (IV) képletü oxo-píriáilcsoportoí tartalmaz;
q értéke egész szám, amely CM; és
T jelentése <€%}b általános képletü csoportok közöl van kiválasztva, ahol b értéke egész, szám, amely Ö-3;
L. jelentése oxigénatom, NKk’ általános képletü csoport, kénatom és (CH?)„ általános képletü csoport közül van kiválasztva, ahol n értéke egész szám, amely 6 vagy 1; és
B, R\ R4, R* R’, R!3 R!i és Rs 5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-, alkil*, alkenib, alkínil-, alkoxi-, alkeníloxi-, alkimloxi-, tio-alkoxl-, htdróxi-aíkil-, alifás acitl-, -CF3, nitro-, amino-, ciano-, ksrboxllesopert, -N-(l-3 szénatomos aikil)-C(OKl-3 széaaiomos alkil), -NHC(O)-NH-(1~3 szénatoíKOs alkil), -NBC(O)-N~( I -3 szénatomos alkíl)-C{Ö)NH-( í-3 szénatomos alkil), 1-3 szénatomos aikll-amlno-, alkenil-amlno-, alkinil-amino-, di(l-3 szénatomos alkilj-amino-, -C(O)Ö-(1-3 szénatomos alkil), -C(O)'NH-(l-3 szénatomos alkil), -CHmNOH, -FO-.H?, -OPOsHj, -C(O)N-(l-3 széítatómos alkil)?, halogénezett alkil-, alkoxl-aikoxi-, karboxaldebid-, karboxamíd-, cikloalkil-, ciklosiketól-. eikloalkmíl-, cikbalkil-atkiI-, aril-, atoll-, aril-oxi-, artl-amino-, blaril-, tioaril-, diaril-amino-, heterociklusos-, alkil-aríl-, araikétól-, araikil-, alkll-heteroeiklusos-, beterotóklosos-alkil-, szulfotól, -SÖ?-(l-3 szénatomos alkil)-, -SO3-(l-3 szénatomos alkil)-, szaifORamido-, aril-oxi-alk.il-, karböxil-, karbarnát- és· -C(O)NH-b«nzj! csoport közül van kiválasztva; ahol
Rs jelentése bármely előfordulási helyén egymástól függetlenül halogénstom, hidroxil-, alkil-, alkotói-, alkínil-, alkoxi-, aikctóloxb, aikiniloxi-, íio-alkoxi-, hídroxi-alkil-, alifás aeil-, -CF3, nitro-, amino-, ciano-. karbox i lesöpört, -NR1-3 szénatomos alkll)-€iÖ)-(!-3 széttatomos alkil), -NHC(Ö)~NH~( 1-3 szénatomos alkil), -NHCföj-N-fí-j szénatomos aikli)-C(ö)NH-(l-3 szénatomos alkil), 1-3 szénatomos alkil-smino-, alkenil-amlno-,. alkinil-amino-, di(l-3 szénatomos aikíl)-amino-, -C(Ö)O-(I-3 szénatomos alki1),. -€(0).ΝΉ-<1-3: szénatomos alkil), -CH-NÖH, -KkkA, OPCWW, -C(O)hl-(l.-3 szénatomos alkil):?, halogénezett alkil-, alkoxi-alkoxi-, karboxaidehid-, ksrboxarnid-, -cikloalkíl-, eikkíalkemi-, dkloálkinil-, eikioslklbalki:!-, aril-, aro;!-, aril-οχί-, aril-amino-, bisril-, tioarii-, diani-snnino-, hetefocíkíasos-, alkH-aril-, araikat»!-, araik!!-, aikil-heíeroeiklasos-, heterociklnsos-alkí!-, sznifonil, -SÖ2-(l-3 szénatomos alkil), -SOr(I-3 szénatomos alki.!):, szulfonamtdo-, siril-öxl-aiki!-, karboxil-, knrbatnáí- és -C(O)NH-benz!l csoport közöl van ksválaszrva; ahol amikor L jelentése -M(.R!'!)- áhalásos képleté csoport, akkor R* és Rí5 közösen gyűrűt alkothat; és ahol Rs és R8 együtt gyűrűs alkothat, és ahol R’? és R*® közöse» gyűrűt alkothat;
vagy a vegyületek győgyászatilag elfogadható sói.
ERmyösebben, a találmány a (Hl) általános képletü vegyületekre vonatkozik, ahol
Q gyűrő egy (IV) általános képletü csoport q értéke egész szám, amely 0-4; és
8, &*, R®. R* R®, R1® és Rn jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fealegésaíom, hidroxil-, alkil-, alkenil-, alkiod-, alkoxl-, aikssniioxi-, aikmiloxí-, tioaikoxi-, hidroxi-alkil-, alifás aell-, --CFj, nitro-, amino-, ciano-, karboxi lesöpört, -14-(1-3 szénatomos alki!)-C(Ö)-(t-3 szénatomos alkil), -NHC(Ö)-N8-( {-3 szénatomos alkil), -NHC(O)-N-(l~3 szénatomos- alklO-CfOjNH-fl -3 szénatomos alkil), 1-3 szénatomos aíkll-attnno-, aikenil-ataino-, alkin-lWatnino-, di(l-3 szénatom Kikil)-ami»o-, -C(O)O-{1-3 szénatomos alkil), -€(ü)NH-(í-3 szénatomos alkil), -CH-NOH, -PÖd-L, -OPÖ3K& -C(O)N-(l-3 szénatomos alki!)?, halogénezett alki!-, alkoxl-aikoxi-, karbexsidehid-, karboxatnid-, cikJoaikil-, cikioalkemi-, cikloalkir»!-, cikloalkil-aiki!-, aril-, aroli-, aril-oxi-, aril-amino-, biaril·, tioarii-, diaril-atnlno-, heteröeiklnsos-, aikil-aril-, aralkend-, araiki!-, alkil-beierociklusos-, heíerodklasos-aikii-, szaifonii, -SO?~(!-3 szénatomos alkil), -SO3-(:l-3 szénatomos alkil}-, sznlfonamido-, aril-sxi-alki!-, karboxi!-, karhamát- és -C{O)NH«beaml csoport közti! van kiválasztva, ahol
R* és Rb együtt gyors? alkothat:
R® és- Rf® együtt gyűrűt alkothat;
vagy a vegyületek győgyászatilageifoga^ató- sói,
A (11.1) általános képletü vegyületek közül jelenleg előnyösek azok, ahol
R”, R\ Rf Ríués R5! jelentése egymástól: függetlenül hidrogénatom vagy alkslesoport és
Rs jelentése mindegyik előfordulási helyén egymástól függetlenül hidrogénatom, 2-tieídlmsti!-, beszilvagy nmüicsoport.
A jelenleg előnyös vegyületek példán! az alábbiak:
(38)-3-( !:,3-be!'5:zodioxoi-5-Í.!)-3-((2R,:S)-2-(.3-be8zi!-5-metd-2-<í>;0l(2Hhpirid!nil)hexíínoi5amino)propánsav, (35)-3-(.3,3-benzod!öxoi-5-:r!-3-((2R,S}-2-(3-(3“klórbenz'i!)-5~meril-2-oxo-! (2H)-plridinn}hexanölkunmojpropánsay, (38)-3-(1,3-!>eo(zotlioxoi-5-:il)-3-f((2S)-2-<d-oxo-3-(fe.siilmet5Í}~i(2!-l}-piridin5Í)hexanoil)aetinojpropánsav, (38)-3-( L3-benztxiíoxo!:-S-!!}~3--({2-(3-k!örfeni!}meíiÍ)-5-meti!'2-0X0-!(2)l)-pir!dinil)hexafsoi!)***♦ amútolpropánsav és gyógym^részetíleg. elfogadható «sóik
A találmány as- (l), {Hl és (ΠΪ) általános: képtető vegyülitek származékaira is vonatkozik, ezek észterek, knrbamátok és smmsíok.
A t'alátetáay gy^ysserkészíüttétijre is vonatkozik, amely egy fiziológiailag elfogadható higltószert és legalább egy találmány szerinti vegyületet tartalmaz.
A találmányt az «^-} mtegrinaek a YCAM-l-fesz való kapcsolódásának a meggátlására lehet használat oly módon, hogy a sejtet, amely 848} tótegrust expresszál egy VCAM-l-et expresszaló sejttel éfintkeztetűak hatékonyan gátié mennyiségű találmány szerinti vegyűiet jelenlétében. A VCAM-l lehet egy vaszkulárls esxfoteil.áhs sejt, egy antigént prezentáló sejt vagy valamely más sejttípus felszínén. Az ©A lehet egy fehérvérsejten, például egy monoeítán, límfeeítán, granulocitán; egy őssejtet; vagy bármely más. sejten, amely természetese® expresszalja as ««Üt-et
A találmány szerinti vegyületeket a toö; által közvetített betegségek kezelésére lehet használni oly módon, hogy egy betegnek egy találmány szerinti vegyűiet hatékony mennyiségét adagoljuk önmagában vagy egy készítményben.
A leírásban használt “alkil” elnevezés önmagába® vagy kombinációkban egy .1-12 szénatomos egyenes vagy elágazó, szubsztituált; vagy szubsataáladast teli lett széttláneot jelent, amelyet egy hidrogénatom eltávolításával telrtett szénhidrogénekből származtatunk kivéve, ha az alkil szót. egy “X.-Y szénatom©®” jelölés előzi meg. Reprezentatív alkilesoportok közé tartozik példáid a merik etil-·, n-propíl-, izopropil-, n-butil-, szék-butik izobutil- és a terc-butil-esoport.
A leírásban használt “aíkeníl” elnevezés önmagába® vagy kombinációkban 2-10 szénatomos szxibszötoált vagy sznbsztituálatkm egyenes, vagy szubsztituált vagy sznbsztitoáhrtia® elágazó láncú alkeailcsoportot jelent, ilyen csoport például az etenik E~ és Ζ-peoíesíl-, áeceníi- és más hasonló csoport anélkül, hogy a találmány oltalmi körét ezekre példákra korlátoznánk.
A leírásban használt “alfctóif” elnevezés önmagában vagy koinbináeiokbán 2-1 δ szénatotnos szuhszíituált vagy sznbsztltnáiatfea egyenes, vagy szubsztituált vagy sznbsztituálatlan elágazó láncú alklnilcsoportoí jelent. Ilyen csoport például az etfoík propinii-, ptopargil-, butim!·, hexistik, dectnif- és más hasonló csoport anélkül, hogy a találmány oítalöü körét ezekre a példákra korlátoznánk.
A “kis szénstomszámú” vagy „rövid szénláncó” jelző, amellyel az: “alkil”, “aikenii”, “alkinil” és “alkok” elnevezéseket módosítjuk, a -negfoielő l-ő szénatomos csoportot jellemzi. Például, a kis szénatomszáons alkil jelentése 1-6 .szénatomos alkilcsoport
A leírásban használt “alifás acil” elnevezés önmagában vagy kombinúeiókban az atkán-, alkon- vagy alkínsavakbóf származtatott aikil-C(O)--, alkenil-C(O)- és alkind-CfÖl- általános képleté csoportokra vonatkozik, ahol az “alkd”, “síkétól” és “alkinil” elnevezések jelentése font definiált. Többek között az alifás acdesoportok közé tartozik az aceiik propionik Imíirik valerik 4-metil-valeril-, akrilotk krotil-, proptóbi- és nteikpropiolil-csoporí, anélkül hogy a találmány oltalmi körét ezekre a példákra korlátoznánk.
.A leírásban használt “cíkioalkfl” elnevezés 3-fö szénatomos, 1-3 gyűrűt tartalmazó alifás κ *
gyürtirendszerre vonatkozik, amelyek közé tartozik többek között a dkioprepil-, eiklepentil-, esktohexil-, aöfbonnlr és adumantilesoport, anélkül hogy a találmány oltalmi körét ezekre a példákra korlátoznánk. A cíktoalkíicsoportok lehetnek szubszutuslatlaítok vagy egymástól taggeifenül egy, két vagy károsa a kővetkezőkben felsoroltak közül választható .szubszntuest tsínalmazhatnak:: kis szésaíomszámú alkii-, halogénezett alkii-, alkoxi-, tíoaikoxÍ-, amin©-, alkii-snnno-, díalkil-atnino-, ifidroxílcsoport, halogétunom, merkapio-·, ráíró-, karboxaldebid-, kmbö.xü-, alkoxi-karbonil- vagy karboxsmid-csoportot: tartalmazhatnak.
A AákloalkiF csoportok közé tartoznak a cisz és a transz izomerek is. Továbbá az áthidalt hicsöusos gyűrűrendszerekben a szubsziimensek lehetnek ende- vagy cxo-helyzetben.
Á leírásban használt. “cikloaikemf’ elnevezés önmagában vagy kombinációkban 4-8 szénaíomos ciklusos szénvegyületekre vonatkozik, amelyek egy vagy több kettős kötést tartalmaznak, ilyen elkloalkenil csoport például a ciklopenteail-, cíklohexeml-, cikiopcntadienilcsoport és a hasonlók, anélkül hogy a találmány oltalmi körét ezekre a példákra korlátoznánk,
A leírásban használt Hkloaikil-aikil” elnevezés jelentése olyan eikipalkilcsoport, amely egy kis szénaiomszámú alkilesoporthoz kapcsolódik, ilyen csoport például a etklohexn-metil-csoport, anélkül hogy a találmány oltalmi körét erre a példára korlátoznánk.
A teásban használt “haló” vagy “halogén” elnevezés jód-, brésn-, klór- vagy Öooratonua vonatkozik.
A leírásban használt “balogénezeíí alkilcsoport” elnevezés jelentése olyan kis széműotsszámú alkilcsoport, amely legalább egy halogénatomot tartalmaz, mist például többek között a klór-tnetlí-, fluor-etil-, trifiuor-metíi- vagy a pontallnor-eiil-csopott.
A leírásban használt “alkoxi” elnevezés önmagában vagy kombinációkban egy olyan alkö-éter-csoportra vonatkozik, ahol az “alkll” jelentése feni definiált. Alkalmas alkí-éter-esoporíok közé tartoznak tölfeek között a metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izo-propoxí-, s-butoxi-, izo-buíoxk szek-butoxi, terc-huíoxi-esoport és más hasonló csoportok.
A leírásban használt: alkcxí-aikil” elnevezés jelentése önmagában vagy kombinációkban az Ry-O-Rz általános képletö csoport, ahol az Ry általános képletö csoport jelentése a lent definiált kis szénatomszámú alkilcsoport, az Ra általános képiéin csoport jelentése pedig a -(Cíl:)w- általános képletö alkilénesoport, ahol w értéke 1 - 6,
A leírásban használt “ídkeniloxr’ elnevezés jelentése önmagában vagy kombinációkban egy alkenll-O általános képiéin csoport, azzal a megkötéssel, hogy a csoport nem egy enol-éter, ahol az “sikerül” elnevezés feni definiált. Alkalmas alkeiuloxi-esoport példán! az allil-oxí·· vagy az fi- vagy 2-3-s-netíl-2-propén-oxi-csoport és a hasonlók.
A leírásban használt “alkun loxl” elnevezés jelentése önmagában vagy kombinációkban egy alkinil-O általános képletö csoport, azzal a megkötéssel, hogy a csoport nem egy -inoi-éter. Alkalmas alkinoxi-esoport például s prooargil-oxi-, 2-bmíníi-oxi-csoport és a hasonlók.
A leírásban, használt “tíoaikoxi” elnevezés jelentése aikd-S- általános képletű íioéfer csoport, ahol az “alkii” jelentése fent definiált.
A leírásban használt “szullbnanddc·’5 elnevezés jelentése -SOsNH;, csoport
A teásban használt, “kafboxaldebid” elnevezés jelentése -C(O)lá általános képiéit! csoport, ahol R jelentése hidrogénatom.
φφ
A leírásban hasznait “karboxataád” vagy “amid” elnevezés jelentése -C(O)NR3Rí> általános képletö csoport, ahol az R, és Rs> jelentése egymástói függetlenül hidrogéísatom, alkiicsopor: vagy bármely más alkalmas szufesztitoens.
A leírásban használt “karboxil” elnevezés jelentése -€(0}O~ csoport.
A leírásban használt 'Alkoxi-alhoxi” elnevezés jelentése Ε,Ο-Κίθ- általános képleté csoport, ahol Rc jelentése a fent de Salait kis szénatornszámú aikilesopott, 1/; jelentése -{€H2)S~ általános képleté alkilénesoport, ahol a* értéke l-ö, Reprezentatív alkoxi-aiköxi-esoportok például többek között a metoxí-aretoxj-, eíoxi-stetoxi- és a terc-batexi-nsetoxi-ssoptat
A leírásban használt “alfctl-ambo”' eíaevezés jelentése I/NK- általános képleté csoport, ahol 1/, jelentése kis szén&tómszámö aikilcsoport, például többek között az etíl-aiHlno- és a butil-antmo-csoport.
A leírásban használt “alkesd-amiae” elnevezés jelentése östaagábaö vagy kombinációkban az alkotó-NH- vagy felkernl/N- általános képletü csoport, ahol az “elkeni í” elnevezés jelentése fent definiált, azzal a megkötéssel, hogy a csoport nem egy enamin, ilyen alkenil-anéno-esoport például az allií-animo-csopcml,
A leírásban használt “sikinií’taníno” elnevezés jelentése önmagában vagy kombinációkban az síkifiil-NB~ vagy falkinilj.N- általános képletü csoport, ahol az “alkinll elnevezés jelentése fent definiált, azzal a megkötéssel, hogy a csoport n egy amin. Példaként a propargihvoiiuo-csoportot említjük.
A leírásban használt “dtalkü-amíno” elnevezés jelentése RfR.N- általános képletü csoport, ahol Rf? és Rg je lentése egymástól függőt lenül kis szénatomszámö alkilcsoport, például többek között dío-il-amino- vagy meoi-propil-rnsH-na-csoport.
A leírásban használt “alkoxi-karboníF elnevezés jelentése olyan fent definiált alköxicsoport, amely az azt tartalmazó molekulához egy karbonilcsoportoa keresztül kapcsolódik. Alkoxi-karborííl-csoportok például többek között a metoxí-karbonil-, etoxi-karboníl- és az ízopropoxi-karbonil-csóport.
A leírásban használt '“aril” vagy “aromás elnevezés önmagában vagy kombinációkban körülbelül 6-12 «zénatomos szubszíltuálatlah vagy szobsztituák aromáé ciklusos szénvegyületre vonatkozik, mint amilyen pékiául a fenil-, uafeii-, indeníl-, mdanil.-, azulenib, iluoreríi- és aíUracsniicsöport; vagy egy legalább egy enáocikluso.s nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos aromás csoporttá vonatkozik, matt amilyen például a feríl-, berni-, piridil-, pirrohl-, oxazoid-, tiazolii-, ímídazolií-, pírszolíl-, 2-pirazolHúl--, pirazolidinib, ízoxazoiíl-, izosíazohl-, 1,2,3-öxadiazolik l,2,3*triazoid-, 1,3,4-tiadiazoiíl·, pirtdszimil-, pirnnidinií-, pirazisil-, 1,3,5-íriazinil-, 1,3,5-írhiainb, mdolízinib, indol.il-, izoiodoli!-, 3H-ináoiil-, isdolínsl-, benzojbjinretub, zj-dsfhdzobenzo-íhfaml, beKzofbjtiöienü-, 1 Η-indazolil-, beozimiöazold-, henztiazohl-, portól-, 4H-feinolfetói-» szokisioliaÜ-, cinuolíml-·, ftalazínil-, kinazolíníi-, kísoxalinil-, 1 M-nsSiridinil-, pteriáinil-, karbazolil-, akrtdíníl-, ienazmil-, íenotíaztól-, lenoxiazinil-, pirazolöfUS-cjínazínilcsoport és a hasonlók. Az “aralkil” és “alkil-aríl elnevezésekben az Atlkií” jelentése fent definiált. A gy űrűk többszörösen szubsztítuáltak lehetnek,
A leírásban hasznúit ‘’araikíl elnevezés önmagában vagy 'kombinációkban arílesoporttal szobsztihiált slkilcsoportre vonatkozik, ahol az '‘aikil” és az aril elnevezések jelentése lent definiált Alkalmas araikéi csoportok közé tartoznak például a lerél-snetil-, fenetd-, íéni’-hexil-, dílénii-metíi-, pírjdíl-metib, tetrazolíi-meul-, feífil-utehi-, iíiűdazoíil-tnetil. mdoíil-uietu-, tíeníl-prepii-csoporí és hasonlók.
A leírásban használt aenlkentf’- elnevezés önmagában vagy kombinációkban arllesoportíal szubsztituáh φ φ* alkenilcsoporíra vonatkozik, ahol az “aril” és az '“alkenir elnevezések jelentése fest definiált.
A. leírásban használt ‘‘arilamirtG’’ elnevezés jelentése önmagában vagy kombinációkban egy arii-NHáhalános képletö csoport, ahol az “aril” jelentése fent definiált. Az aríl-tani«o-es©portck közé tartoznak például a feníl-amino- {an-ifidö), u&fiil-amino-, 2-. 3- és 4-piridíl-amino-esoportok és a hasonlók, anélkül hogy a találmány oltalmi körét ezekre a példákra korlátoznánk.
A leírásban használt “benz.il” elnevezés jelentése a C/Hj-CHj- csoport.
A leírásban használt “bírni” elnevezés jelentése önmagában vagy kombinációkban egy aríl-arilcsoportrs, ahol az “aril” jelentése fent definiált.
A leírásban használt “íioarii” elnevezés jelentése önmagában vagy kombinációkban aril-S- általános képiéin csoport, ahöl az “aril” jelentése fent definiált Tloarii-esopört például a íiofesilcsoport.
A leírásban baszaáh “aroil” elnevezés jelentése önmagában vagy kombinációkban egy aril-Cöáltalános képletö csoport, ahol “arlf’ jelentése fent definiált. Alkalmas aromás acilesoportok közé tartozik a benzol!-, á-Mogéaezett-benzoíl-, ó-karboxl-benzoil-, naftoil-, a piridihfembonsf-esopört és a hasonlók, anélkül hogy a találmány· oltalmi körét ezekre- a példákra korlátoznánk,
A leírásban használt “heterociklusos elnevezés jelentése önmagában vagy kombinációkban egy legalább egy endociklosos nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó, 3-10 tagé nem-aromás gyűrő, A heteroclklus adott esetben árucsoporttal köndenzáit lehet.· A helerocsklusos gyűrű adóit esetben a kővetkezőkben felsoroltak közül többek között legalább egy függetlenül választott csoportot tartalmazhat: hidrogénatom, hálogéuatom, hidroxíl-, amise-, oitro-, tnHuor-mefH-, trífloor-metoxi-, alkil-, aralkil-, alkeni!-, alkinil-, aril-, ciano-, karboxil-, karboalkoxs-, ksrboxi-aikil-, oxo-, aril-szülfonil- és aralkil-aminö-karhmi'!-csoport.
A ieirásbaa az ^Itö-heterociklusos” csoporton egy fentebb definiált alkílcsoportot értünk, amely stz alap moiekniarészhez heterociklusos- csoportén keresztül 'kapcsolódik, ezek közül példaként a 2-metíf-S-tiazohl-, 2-me£n-i-:pirroÍih és az S-etíl-z-tiofenil-csoporiet említjük.
A leírásban használt “heterociklusos-allűr elnevezés jelentése egy olyan fent definiált heterociklusos csoport, ameiy az azt tartalmazó molekulám?, egy alkilcsoporton kérésztől kapcsolódik, például ilyen a 2-tienll-jnetil-, 2-piridm5l-metil- és a 2-(l-ptperidin:iÍ>efií-csoport.
A leírásban használt “amínál” elnevezés jelentése egy R^CfNRiRjXN'RfcR^ általános képletö. hetniacetál, ahol az R;., R;, R,,, Rk és jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, aíkiícsoport vagy bármely más altehnas szubszfltoens,
A leírásban használt “észter” elnevezés jelentése egy -C(Ö)R.S általános képletö csoport, ahol Rn: jelentése hidrogénatom, aíkiícsoport vagy bármely más alkalmas szabszfituens.
A leírásban használt “karbamát” elnevezés jelentése az H$C(0)0H képletű ksrbaminsav származékokra vonatkozik.
A szubsztltuéus- egy vagy több csoport lehet, ezek lehetnek például alkoholok, éterek, észterek, anddok, szuífonok, szuifidok, hidroxil-, nitro-, ciano-, kstboxilcsoportok, aminek, heíeroatomok, kis szénatomszárná alkil-, kis széaatomszámö alkoxi-, kis szénatomszárná alkoai-karbonií-, alkoxí-alkoxi-, acii-oxi-esoportok, halogértatörnok, tHfiw-metoxi-, trifluor-meiil-, alkil-, aralkík elken 11-, alkloil-, aril-, ciano-, karboxll-, karho-alkoxl-, karboxl-aikil-, dkloalkli-, cíkloaikii-aíkil-, heterociklusos-, alksi-heteroeiklusos-, heteroclltisos-aikíl-,
heterocílusos-aO-, οχο-, ani-szulfonii- és atalkil-^nino-karbottíi-cst^ort vagy bármely más fest említett szubsztituens vagy e szöbsztitnensek bármelyike, amelyek közvetlenül vagy alkalmas kapcsoló csoporton keresztöl kapcsolódóak. Az kapcsoló csoportok rendszerint 1-3 szénaíomos rövid láncok, amelyek a C. -C(0>, -NH-, -S-, -S(ÖX -Ό-, -0(0)0- vagy ~S(9)0- szerkezeti fragmentumokat bármilyen kombinációban tartalmazhatják, A gyűrűk több szubsztituenst is tartalmazhatnak.
Az “eleköonszfvó”' vagy “slddrontóldF jelző a szubsztitueasnek arra a képességére utal, hogy az adott szubsztítaens. a molekulában az azonos helyet elfoglaló hidrogénhez képest elektront küld vagy elektront szív, E jellemzők a szakember számára jól ismertek és részletesen Ismertetésük péidáal .a Marok I, Advanced Organic Chemistry, Ib.-iS. old. (19&S> Irodalmi helyen található, Efétooasztvó csoportok közé tartoznak többek között -a halogénatemok, nítro-, karboxd-, kis. szénaromszámá alkeail-, kis szénstonissámú aikini!-, karboxaldehíd-, karboxamid-, aril-, kvatemer ammónium-, trifteor-metiiS, szalfooil- és az ariMkis szénatomszámé alkanoüj-csoportnk. Elektronküidö csoportok közé tartoznak többek között a bidroxíl-, kis szénatomszámú alkil-, amhto-, kis szénaíoroszánvú alktl-amino-, di-(kis szénatornszámű alküj-aroino-, aril-oxl-, merk&pto-, kis szénaf-ntnszámu alkii-tío-, kis -szénmomszámű aikii-merkapío- és dissílftd-csoportok A szakember számára- nyilvánvaló, hogy a fent említett szöbszüiuensek különböző kémiai körülmények között efetoonszivó vagy eíekíronköldő tulajdonságnak lehetnek. 'Továbbá a találmány a fent Ismertetett csoportok bármilyen kombinációjára is vonatkozik,
A legelőnyösebb «lektronküldő és elektronszlvó- szubsztsínensek a. halogénatomok, nitro-, alkanorh, karfeoxatóehi'd-, ani-alk,w>il-, arü-oxi-, kartell-, karboxamid-, clano-, szuifonii-, szuifoxid-, heterociklusos-, guarsiáln-, kvaterner ammónium-, kis szénatoanszáma .alkenil-, kis szénatornszámű alkíníl-csoport, szahónium sók, hidroxil-, kis szénatomszámá alkoxí-, kis szénatomszámú alkil-, amino-, kis szénatomszámó alkíl-amino-, öí~{kls szénatomszámó alkilj-amioo-, ami«o-<kis szénatornszámű alkd}-merkapto-, merkapto-alkü-, alkíi-tio-, atkíf-ditio-csopoftok,
A leírásban .használt ‘'készítmény· elnevezés egy olyan termékre vonatkozik, amely a megbatározott hatóanyagokat a meghatározott mennyiségben tartalmazza, valamint bármely olyan termékre, amely közvetlenül vagy közvetett módon a meghatározott hatóanyagok meghatározott -mennyiségének a kombinációja eredményeképpen keletkeznek.
A (Π) általános képletben az Y«t tartalmazó gyűrő-vagy az (1) és {01} általános képletei a- 0 gyűrű lehet monooíklusos- heterociklusos vagy aromás györű, vagy lehet bicikbsos gyűrű. Amikor egynél több Y jelentése C(RJXR3) általános képletű csoport, akkor az V csoportok C sznbsztítnensei egymással összekapcsolódhamk és gyűrűt alkothatnak.
Amennyiben a lenti képletekben az Y-í tartalmazó aríl-, alkil-, eíkloalkil-, heterociklusos csoportok, sznbszistnálva vannak, alkalmas szuhsztimenssk példán! az alkoholok, amurok, heteroatomok vagy az aril-, alkil-, cikloalkíi- vagy heterociklusos csoportok bármilyen kombinációja, amelyek közvetlenül vagy alkalmas kapcsoló -csoporton keresztül kapcsolódnak. A kapcsoló csoportok rendszerint 1-3 szénatomos rövid láncok, amelyek a C, 0-0, CO,, -Ο, N, S. 5=0, SÖ; szerkezeti fragmentumokat bármilyen kombinációban tartalmazhatják, mint például többek között az. éterek, am-ídok, aminok, karbamidok, sznlfamióok és a szuifhnamldok.
Például az -(1), (M) és- (li!) általános képletben R\ Rj R\ R', R7, Rí; és R!! jelentése egymástól
Φ' ΧΦΦ «* *· * * * φφ* .«·«
X* •XX függetlenül, anélkül hogy a jelentésükéi a következőkben felsőnek szubsztítnensekre kori'átertáték, fenil*, tíenii-mstll-, izobotil-, a-bari!-, zAienil-meíi!-, L3-tiazoi*2-il-metli-, benzit-, siess!*, 3-pirid!n!l-metil·, 3-meitl»· -I-ben2O4íofén-2«iR síül-, 3*metoxl-ben2lH psmpil-, 2-eíoxi-etil-, dklöpropil-rnetik benzíl-szulfenil-metll·, benzU-szulfenil-Hjetik fesrl-szulfsRÍl-meúl-, fenetil-szaltamWneűl-, 3^feníl-propil-szulfetrt--n5^3lr» 4-(2-tolaidinü-karőomlj-aíriino j-benzil*, 2-píridinii-etsl-, 2-( 1 -H-indol-3*U)-etlX l-H*benzímidazo!*2d!, 4-piperidisil-metíl-, S-bidroxi-d-metoxi-berízil·, 4-b.idí-oxi~fenetiÍ-, A-amlno-feeBzáh fenil-sailfonilmeöl-, 4«{acettl· -am'inoy&níi-, 4-metöxí*í~6nil-, 4-aoilno-tól-, 4-kl6r«fe»H“, (4-(befr«teölfoml)-an}:lno)-lmils [{4-metíí-sz«JfenU)-amÍBe]-feník 2-snv.no-fenll-, 2-metíMenii-, ízopropíh 2-oxö-l-pirroÍidinil-, 3~(met!l«szalfanti> -propib, (propil~szüifanií>propii-. oktll-szulfwl-nmik, S-ammeíenil-, 4-((2-tolöid!no-karbonil)*amtoo3-föaii-, '2-((r«etíi-benzn)-andnoj-benzil-Jmetil-S2«ifenil-eí5Í*, ct5l-szalfanlbn'.et.il*esoport.
R* és R.8 összekapcsolódva gyűrűi alkotó, például eiklopropii-, eíkSobutiS-, ciklopentil*, cikíofeexil-, 4-piperidinil- vagy 4-iWabltópfeaail-gyütűt
R4 és R’·' is összekapcsolódva gyűrűi alkothat, többek között, például pirtolidino-, 1-piperidÍRO-, 4-metiM-piperazino-, ^fieto-bplpemíno- vagy 4-moríollnü gyűrűt ügyaítesakösszekapcsolódhat R$ és R!ö, többek között például ciktepröpi!-, cikiobutil-, elklöpeatil- vagy clklolrexil-gyűröt alkotva.
Az (0 és (H) általános képletben R4 jelentése a következő csoportok, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk; 1,3-beuzodioxol-S-íi-, l-natth ífesil-, d-tepbutoxi-feuli-, 2,6-díntetíl«feniK áHitabfentl-, 3-brán~4-ffietox!~fenrl~, 4-Wtoxá-fenik l -feenzö1arás~2-!!, 2'tierjil-metii-, fen.il-, íríetll-szulfaníl-, festi* -szuifanii-, fesetíl-sztil&ísk 4-brám-2-tíen-tl«, J-mstil-Ü-tieriií*, 4,5-d!;hidro-l,3Oxazoí-2-ll-csopört.
Az. (I), (II) és (i ll) általános képletben R6' és R8 jelentése többek között lehet, hidrogénatom, butik, beozii*, benziioxifsc-pi-, etil-, propil-, íenilszölfembrseíil-, benzíiszdfenífesetíl-, ineíilszuifeniieíil-, eíiiszmiántlmeíU*, metíl- vagy karboxietil-esoport
Mdltések
A reakcíóvázkttokban és a példákban a következő rövidítéseket használjak: SOC terc-batosi-karbonii; EtOAc etil-acetáq DMF dimetslfonnottd; THF tetrabidroibrárs; Tos p-toiuoiszulfonil;DCC dieiklohexllkarbodiimld; H08T i-hidtoxibsozotriazol: TFAA trifluor-ecetsavaobldrid; NMM N-metil-morfeiio; D1PEÁ diízopropiletiiafsis; DCM. nraíiléa-diklorid; LHMDS Iftttsn-hexmetrl-diszllazíd; NaHMDS nátrium* -hexarneiii-dszilazid; CDI 1,1 ’-karbonilditmidazop HBTU ö-beszotriazöl* 1 -0-N,N,N’,N’-fóöwetíiorónbm-hexafluorfosziaí; EDO l’[3-(dímetiiarriino)-prop!lj-3-etilkarbodiimid”hidrokiorid és TSS TRIS-pufteroií sóoidat.
Az atninosavak rövidítése a kővetkező: C: L-cteein; D: L-sszparagmsav; E: L-glutaroinsav; G: glíein; H: L-hssztidin; I: L~izoieudo; L: L-leion; N: L-aszparagia; P: L-proiin; Q; L-gbiatsis; S: L-szeris; T: L-threoftitg V: L-válín; W: L-tripíoían,
A tanti képletek által jellemzett vegyületek előállítására alkalmazható módszereket az !., 2*6. reakclőváslatokbss szemléltetjük. A 3. reakcióvázlaí all, példa szerint! eljárást szemlélteti. A 4. reakcióvázlat a 12. példa szertutl eljárást szemlélteit. Az 5. reakciővázlat a 13. példa szerinti eljárást szemlélteti, A 6, reakció vázlat a 14. példa szerinti eljárást szemlélteti.
A találmány szerinti reprezentatív vegyületek előállítását részletesen, ismertetjük az előállítási példákban.
A találmány szerinti vegyületeket szervetlen vagy szerves savakkal alkotott gyógyászaiil&g -elfogadható sói tonnájában is használhatjuk. A “gyógyászatilag elfogadható só” elnevezés alatt olyas sókat értünk, amelyek szakszerű orvosi megítélés szerest alkalmasak arra, hogy az alkalmazás során: az emberi vagy állati szövettel érintkezésbe kerülve nem okoznak különösebb toxieiiást, írrífáeiót, allergiás választ: vagy hasonlókat és elfogadható kocktea/haszos hányados mellett alkalmazhatok. Gyógyászatilag elfogadható sók jól ismertek a szakterületen, Például Sesge,. S.M. és mtsai, ismertetnek gyógyászatifog elfogadható sókat a J. Pharmaeeutic&l Sciences óúíü (1777) és más irodalmi helyeken. A sókat elöállkhaíjuk in sifo a találmány szerinti vegyületek izolálásának és tisztításának az utolsó fázisában vagy pedig a bázist a megfelelő savval kölön reagálhatva. Reprezentatív savaddícíós sók közé tartoznak, anéáfcSi hogy az alkalmazás körét ezekre korlátoznánk, az aeetátok, adipátok, anginátok, cihátok, aszpariátok, henzoátok, benzoisznlfbrsáfok, hidrogénszalfátok, burirátok, kamforátok, kártíforszulfonámte, díglükenátok, glicero-foszíátok, henuszulfátok, heptaaoátok, hexanoátok, hasasatok, kithogéskloridok, htdrogöcbfomidok, hidrogénjodídok, 2-hidroxi-etfe-szatfoaáfok (izotiosátok), laktátok, tnaleáfok, nsetánszalfonátok, nikofinátok, 2'-naftahn-szslfosátok, oxalátok, palmitcások, pekíináíok, psmznííátok, Mesül-propionátok, piktátofc, pivalátok, propíonátok, szukcbátok, Wtarátok, tioci&oátok, foszfátok, gfotamátok,. fodrogénkarbonáiok, p-tomofezulfonátok és nuáefomoátok. A íforegéstartalmú csoportokat, fevatemerizálhstínk kis szésatomzámú alktl-hafogeotdekkeL például rnetíl·, etil-, propil* és bírtál-kloriáokkal, -brosnidokkal és -jmfidokkal; áialkil-szulfátokkah például dimetü-, díeiil-, íübutiíés díamií-szulíátokkai; hosszú szénláaeú hafogeaidekkel, például decit-, Isuril-, náriszth- és sztearií-kferidokkal, -bromidokkal és -jodidokkaf; aríMtól-halogenidekkel, példád heszil- és feoetibbromidökkal és más reagensekkel, Ily módon, vízben vagy olajban oldódó öixzpsrgálh&íő termékeket tophatunk, Gyógyászatilag. elfogadható sáváddíeiós sókat készíthetünk szervetlen, savak, például sósav, hidrogón-broraid, kénsav és a foszforsav, valamint szerves savak például oxálsav, maleinssv; borosty-ánkősav és a cítnsmav alkalmazásával,
Báz.isaddk'sós sókat előállíthatjuk 'in siíu a találmány szerinti vegyületek izolálásának és tisztításának az utolsó fázisában oly módon, hogy a .torboxilesoporfoí tartalmazó vegyületet alkalmas bázis, például egy gyógyászatilag elfogadható fém-kation hídroxidiávah karbonátjával vagy bikarbenátjávai, ammóniával vagy egy szerves primer-,, szekurufor- vagy termer-anfornal reagáltatjuk. Gyógyászatilag· elfogadható sók közé tartoznak anélkül, hogy az alkalmazás körét ezekre korlátoznánk, az alkálifémek, és alfcálifoídfetek, példáéi a lítium, nátrinrn, kálium, kalcium, magnézium, aluadsium és hasonlók katíosÍjait, valamint a nem-toxikus kvaterser atmnóni.um- és amis-kationokat, például az mmaónium-, tetoseul-ammösíum-;, íetraetil-aísmónium-, metii-anraóniam-, dünefol-atmőníum-, trimetil-ammőniuín-, triettl-aöwuónitm-, dietil-ammónium- és az etil-ammóslutn- kationokat tartalmazó sók. További bázisaddfciós sók előállítására alkalmas reprezentatív szerves bázisok közé tartozik az elíién-diamln, elásol-main, dietanoi-aaim, píperidin, piperazm és a hasonló bázisok.
A találmány szerinti vegyületek helyi alkalmazására alkalmas adagolást formák közé tartoznak a porok, permetek, kenőcsök és az aeroszolok. A hatóanyagéi steril körülmények közöd keverjük a gyógyászati lag elfogadható hordozóanyaggal és ha szükséges tartósitószerrel, púderekkel és hajtóanyaggal. Szemészeti készítmények, szemkenőcsök, porok és oldatok szintén a találmány oltalmi köréhez tartoznak.
A találmány szerinti készitménylekjbea a hatóanyagok koncentrációit oly mötlen állíthatják be, hogy a
II »»β« »«» batősuysteok) az adott beteg, készítmény és az adagolás módja esetében a kívánt terápiás hatás elérésére alkalmas mennyiségben legye»(ek) lelett. A .kiválasztott dózis szintje függ az adott vegyület hatékonyságától, az adagolás mórijától, .a kezelt: betegség .sályosságától és a kezeit beteg amtmnézisétei, Szakszem kezelés esetén a vegyidet .adagolását a kívánt terápiás hatás eléréséhez szükségesnél alacsonyabb dózisokkal kezdjük, majd fokozatosan emeljük, amíg a.kívánt gyógyáru ást el nem étjük.
A fent említett és más kezelések eseté® egy találmány szerinti vegyület terápiásán hatékony mennyiségét alkalmazhatják a tiszta vegyület formájában, ha ilyen torma létezik, valamint gyógyászatilag elfegadható só, észter vagy elővegyük? formájába®. Továbbá a vegyületet az azt tartalmazó -gyógyászati készítmény formájában egy vagy több gyógyászatilag elfogadható kötőanyaggal kombinálva is adagolhatjuk. A vegyület “terápiásán hatékony mennyisége” kifejezés a vegyülemek azt a mennyiségét jelenti, amely elégséges arra, hogy adagolásával bármely orvosi kezelés? elfogadható koekázakhaszon hányados mellett végezzünk. A találmány szerinti vegyületek és készítmények teljes napi adagjának mértékét természetesen a megbízható szakértelemmel rendelkező kezelőorvos határozza meg. Bármely beteg esetébet! az adott esetben terápiásán hatékony dózis szintje számos tényezőtől, igy a kezeli betegségtől ex mmak súly osságától; az adott esetben alkalmazott vegyület aktivitásától; .az alkalmazott készítmény tulaídonságaítól; a beteg: életkorától, testtömegétől, általános egészségi állapokdöl, nemétől és a táplálkozásától; az adagolás- időpontjától és módjától, az adagolt vegyölet kiürülésének sebességétől; a kezelés időtartamától; az adott esetben alkalmazottvegyuiettel egy készitméaybeo vagy egyidöbea adagolt más gyógyszerektől; és az orvost gyakorlatban jól ismert más hasonló tényezőktől függ. Példáttí szakszerit kezelés esetén a vegyidet dózisait a kivárd terápiás hatás eléréséhez szükségesnél alacsonyabb dózisokkal, kezdjük, majd fokozatosan emeljük, amíg a kívánt gyógyhatást el nem érjük.
A találmány szerinti vegyületek teljes sápi dózisa ember vagy állat kezelése esetén a körülbelül Ö.Ö0Ö í. körülbelül 10ÖÖ trtg/kgfosp tartományban tehet. Orális adagolás esetén -előnyösebb a körülbelül Ő,Qőt és körülbelül 5 mg/kg közőb dózisiartomány. Kívánt esetben a hatékony napi dózist több adagban adhatjuk be; igy az egyetlen adagot tartalmazó készítmények tartalmazhatják az egész napi dózist vagy annak egv tőrt részéi.
A találmány olyan készítményekre is vonatkozik, amelyek, a találmány szerinti vegyületek valamint egy vagy több nem-toxíkas gyógyászatilag elfogadható hordozóttnyag kombinációját tartalmazzák. A gyógyszerkészítményeket: formázhatjuk szilárd vagy folyadék alakban orális adagolás céljaira vagy paremerális injekció vagy rektális adagolás céljaira.
A találmány szerinti készítményeket adagolhatják embernek vagy más emlősnek orális, rektálís, parenteráíis, testüregbe tőrtéttö, iníravaginális, Intraperitorseáhs, topíkálís (példán! porok, kenőcsök, vagy cseppek formájában) úton, szájon át -vagy orális: vagy nazális permet -formájában. A leírásban forsznált “pareoterális” kifejezés a vénába, izomba, hashártyába,, csontvelőbe, bőr alá és ízületbe adott, 'fejeltetek és. infoziók ütjaa végzett adagolásra vonatozik.
A találmány továbbá olyas készítményre is vonatkozik,, amely egy találmány szermti vegyület valamint egy gyógyászatihíg elfogadható hlghőszer kotnbbsációját tartalmazza. A találmány egy vagy több font ismertetett vegyületet valamint, azokkal, együtt egy vagy több gyógyászatilag elfogadható nm-toxikus, gyógyászatilag elfogadható vagy tolerálható- lüghósxert, hordozóanyagot, adjuviast vagy vivőanyagot, közös »«$« «*,*·* **
Φ ♦·*· φ φ ♦ »φφφ Χ*Φ f-éven hígüészert tartalmazó, pamutéról is injekció, iatraaazálís készíbnény, orális (szálárd vagy folyadék készítmény), rekíális, fópikáks vagy más úton adagolható kószurnótjyekre is vonatkozik.
A készítmény ekei a kezelendő helyre bejuttathatjuk katéterre·!, valamint a koszorúérbe- helyezett slent (vékony fémdrótból készített csőszerű betét} vagy biológiailag íebomlő· polimer ltján. A vegyűleteket mint iígaxtdümekat a céfeajuttatás céljából például antitestekkel komplexálhsatjök.
Pareoterális adagolás céljaira a készítmények lehetnek biológiailag elfogadható steril vizes vagy nem-vizes oldatok, diszperziók, sznszpenzíék vagy emulziók valamint sfeni injektálható oldatok vagy diszperzió készítésére alkalmas steril porok, Alkalmas vizes és nem-vizes hordozóanyagok, itígítószerek, oldószerek és vivőanyagok példán! a víz, etanol, a. pelíolok tpropilén-glikol, polietiléa-gh'koí, sbeeroi és a hasonlók), növényi olajok (például olívaolaj), injektálható szerves észterek, például -olajsav-etílészfer és ezek alkalmas keverékei,.
A készítmények adjuvánsokat, például tartósító-, nedvesítő-, emnlgeáló- és eloszlató· szereket is tartalmazhatnak. A hiikroorgattiztuusok aktivitását le lehet állítani különböző sntíbakferiálís és atttifongális hatásé anyagok, a parabések, klér-butanol, fosol, szorfeinsav és hasonlók alkalmazásával. Kívánatos lehet ízotómás anyagok, például cukrok, nátrium-klorid és hasonlók alkalmazása is. Az injektálható gyógyszerkészítmény időben elnyújtott foteivódását késleltető hatású anyagok, például aimtóaiutu-menesztearát vagy zselatin alkalmazásával lehet elérni.
A szuszpenziök a hatóanyag mellett tartahnazhnfeak szuszpendáíóseereket, példáid etoxifaett szosztearii-alkoholokat, polioxí-etllén-szotóitót és szerbi tán-észtereket, mikrokristályos cellulózt, aluminium-raetahidroxidot, bontómtól,, agar-agatt, «agantot vagy ezek keverékeit és hasonlókat.
Megfelelő flutdiíást például bevonó anyagok, így lecitín alkalmazásával, a diszperziók esetében a kívánt részecskeméret megtartásával vagy felületaktív anyagok alkalmazásával, érhetünk el.
Bizonyos- esetekben a gyógyszer httíásámtfc ehyájtása céljából kívánatos a szubkután vagy isüwRJSztealám injekcióval beadott gyógyszer felszívódásának késleltetése. Ezt oly módon érhetjük el, hogy rossz vízoldékonysága kristályos vagy amorf hatóanyag vizes szuszpenzióját alkalmazzak. A gyógyszer felszívódása az oldódásának sebességétől függ, amely viszont a kristályok méretétől és a krísíályfonnáíoí függhet. A parenteráiisan adagolt gyógyszer efeyáj-főtt felszívódását oly módon is elérhetjük, hogy a .gyógyszert egy olajos hordozóban szuszpettdáljuk,
Injektálható depó készítményeket oly módon készítünk, hogy a gyógyszert biológiailag lehomló polimerekből, például poldaktid-poligiikolibbói készült mikrokapsznlá mátrixba .ágyazzak. A győgyszer-poltmer aránytól és az alkalmazott polimer tuiaidouságsitől függően a gyógyszer kibocsátásának a sebességét szabályozni lehet. 'További biológiailag lebomlő polimerek. példáid a poliC'ottoészterek)· és pob-aslüdríáek. injektálható depó készítményeket oly módon is készíthetünk, hogy a gyógyszert a test szöveteivel kompatibilis líposzótnákba vagy wkromulzíőkba ágyazzuk.
Az injektálható készítményeket sterilizálhatjuk például bsktériumszürőn való szűréssel vagy oly módon·, hogy sterilízálószereket keverünk a steril szilárd készítménybe, amely közvetlenül felhasználás előtt steril vízben vagy valamely irtás steril injektálható közegben oldható vagy diszpergslható.
A szilárd, orálisan adagolható készítmények közé tartoznak a kapszulák, tabletták, pirulák, porok és a granulátuntok. Ezekben a szilárd formájú készítményekben a hatóanyagot keverhetjük legalább egy inért.
0«** φ «β
gyógyászatiiag elfogadható bigitószenel vagy hótdozóanyaggal, például nátríum-cörákal vagy difcstcium•foszfáttal és/vagy a) töltőanyagokkal vagy térfögatnöveiő szerekkel, például keményítővel Inktózzal, •szacharózzal, glükózzal, awattoílal vagy kovasavval b) kötőanyagokkal, például karboxi-metil-ceSlulózzal, alginátokkal, zselatinnal, poliviail-p írről «teánál szacharózzal vagy akácíával; c) nedvesíiőszefekkel, például glicerinnel; d) szétesést elősegítő anyagokkal, például agar-agarral, kalc-ium-kmfeöuáttak burgonya- vagy íápíőkakeméoyftövel, algmsavval, bizonyos szakátokkal vagy nátrium-karbonáttal; e) oldódást fékező anyagokkal, példán! paraffinnal; f) adszorpció· gyorsító anyagokkal, példád kvaíeffier ammóiaam származékokkal; g) nedvesítdszerekkel, például cetli-alkohollal vagy glieerin-rjmuoaztearáttal; adszorbensekkel például kaolinnal vagy bentorsítisl; vagy í) síkosttószerekkei, példásul. tálkámmal, Imleium-sztearálttd, tnagnézium-sztearáítal, szilárd poheidés-glikoiokkai, rsáiríom-laurii-szulfattel vagy ezek keverékével Kapszulák, tabletták és pirulák .-esetében az .adagolási, ihatna tartalmazhat pafer reagenseket is.
A hasonló típusú, kötőanyagként lafctózt: vagy tejcukrot valamint nagy melefcutasúlyú poiiethén-gllkolokat vagy hasonlókat tartalmazó· szilárd készítményekkel lágy- vagy kemény-töltetű zselatin kapszulákat is tölthetünk.
A szilárd, formájú, orálisan adagolható tablettákat, -drazsékat, kapszulákat, pirulákat és .granulátumokat bevonattal vagy héjjal vonhatjuk be, például bélben oldódó bevonattal vagy a gyógyszeriparban jól ismert más bevonattal. Ezek a készítmények adott esetben tartalmazhatnak átlátszóságot csökkentő anyagokat és olyan összetételiek lehetnek, amelyek a hatöanyaga(ka)t csak vagy elsősorban a bélrendszer bizonyos szakaszaiban, adott esetben időben elnyújtott módon bocsátják ki. Az alkalmazható beágyazó anyagok például a polimer anyagok és viaszok.
A hatóanyagot nukxokapszulák is taszalnrashirtják, adott esetben egy vagy több fent említett kötőanyaggal együtt.
Orális adagolás céhaira alkalmazható folyékony adagolási formák közé tartoznak a gyógyászatiiag elfogadható-enmtetők, oldatok, szuszpensiók, szirupok és elíxírek. Á hatóanyag melleit, á folyékony adagolási formák tartalmazhatják a szakterületen ismert inért higítéanyagokat, például vizet vagy más oldószereket, szolubilizáló- és emalgeálószerekst, például etil-alkoholt, izopropsl-alkoholt, etil-karbonátot, etíi-scetátot, henail-alkoholu beszil-benzoátot, propilén-giikólt, 1 J-butiíén-glikolt, Ν,Ν'-dimetil-forfnamidoL olajokat (előnyösen gyapotmag-·, földimogyoró-, kukorica-, csira-, olíva-, repce- vagy szezámolajat), glicerint, tetr^tídtofinfurií-aíkohoh, pobetilén-giíkolokatés a szorbiíán zsítsavésztoreit vagy ezek keverékeit.
Az mert higitószerek mellett az orális készítmények tartalmazhatok adjnvánsokat, például nedvesítő-, emalgeáíó- és szuszpendálószerefcet .valamint édesítő·, ízesítőszereket és illatosító anyagokat.
A rektáiís ás vagtnális úton adagolható készítmények előnyösen a kúpok, amelyeket a találmány szerinti vegyöieteknek alkalmsa nesr-hri'táló tulajdonságú kötőanyagokkal vagy hordozóanyagokkal,. például kakaővaijak polietilémglikoilai vagy szobabőmérsékieten szilárd, testhőmérsékleten folyékony, így a vágbéiben -vagy a hüvelyben megolvadó és a hatóanyagot kibocsátó kúpviasszui való keverésével álltthetók elő.
A találmány .szerinti vegyületeket adagolhatjuk lipos2ótua formában is. Amint az ismert, a líposzómák. általában lösztől ípldekből vagy egyéb lípsd anyagokból származnak. A líposzómákat mono- vagy multileme-zes: hidratált folyékony kristályok-alkotják, amelyek vizes közegben vannak diszpergáiva. Bármely nem-toxikus fiziológiailag alkalmazható és mstaboiizáiható iipid, amely iíposzőmát képes alkotni, felhasználható, A.
aláhnány szerinti llposzóma alakú készítmény a találmány szerinti vegyüle-en -kívül tartalmazliaí síabiUzátOí’okat, könzenÁíőszereket, vivöanyagokaí ás hasonló anyagokat
Előnyős lipidek a természetes vagy szintetikus foszföiipidek és foszfatidíbkotinek (leeiíinek) együtt vagy külon-külön. alkalmazva.
A liposzóm-ák előállítására alkalmas módszerek ismertek a szakterületen. Lásd például a Methods in Ceti Biology, XIV. kötés, 33, old, Preaectt, szerk., Academic Press, New York, N.Y. (197-5) és más írodstó helyet.
Amennyiben s íaláhsátjy szerinti vegyületek aszimmetrikus vagy királts centrumokat tartalmazitak sztereoízoxnerek formájába® is -ehetnek. Ezek a áztsreoizomerek. a királls szénatomhoz kapcsolódó szubsztituensek kanrignrációjától függőéit az vagy S enantlomcrek. A találmány a különböző szíereoizotaerekre ás azok keverékeire- is vonatkozik, A sztereoizomerek közé. tartoznak az snanriomerek és öíasztereomerek valamint az enantiomerek és díasztereomerek ©legyei. A tsláhnány szerinti vegyületek tiszta stóreoizötnegeit szinfotitosan .előállíthatják a kereskedelmileg elérhető, aszimmetrikus -vagy kiráíis centrumokat tartalmazó kiindulási anyagokból, vagy pedig előállítjuk a racém elegyet, amelyet aztán a szakterületen jól ismert módszerekkel rezolválunk. .A -rezolócfós módszerek végrehajtása során (i) az enatiomer elegyet egy kiráíis segédanyaghoz kapcsoljuk, az így kapott öiaszíereoíser elegyet átkristályositással vagy kromatográriás módszer alkalmazásával elválasztjuk, majd a segédanyag mellől felszabad ttjuk az optikailag tiszta terméket; vagy (2) kiráíis kromatográfiás oszlop- alkalmazásával közvetlenül elválasztjuk az optikailag tiszta enastioraereket.
A találmány szerinti vegyületek lehetetek nem szoivatált vagy szoivatált formában, beleértve a hidrátokat, például a szemihidriitokat is. Általában a gyógyászatilag elfogadható oldószerekkel, például vízzel vagy etanol ktl szoivatált formák, a találmány szempontjából egyenéríeküek,
Egy másik vonatkozásbatr a találmány tárgya eljárás az mfo-rtek a ¥CÁMM-hez való kötődésének a gátlására. A találmány szerinti eljárást is- vitro es in vivő is lehet alkalmazni. A találmány szerinti eljárás során egy oifij iategrint expresszáló sejtet hozunk össze egy VCAM-l-et expresszáló sejttel egy találmány szerinti hatékonyan: gátló mennyiségű vegriileí jelenlétében.
Áz «48·! Integrint expresszáló sejt lehet egy tetTitószeiesen előforduló: fehérvérsejt, hízósejt (mást sejt) vagy trtás sejttípus, amely a sejt felszínén természetesen expresszálja az a/í; integrint, vagy pedig egy olyan sejt, amely egy .α«β} iníegrlnt kódoló pohmfcieotidot: (például genom eredetű DNS-t vagy cDNS-0 tartalmazó expressziös vektorral lett transzfektálva. Különösen előnyös megvalósítás esetében az a4h- integria egy fehérvérsejt, például egy monocita, egy hmfoesla vagy egy graaalocita (például egy eoztnofíl vagy bítzofo) felszínen van jelen.
A VCAM-l-et expresszáló sejt lehet egy természetesen előforduló sejt (például egy endoíeliáiis sejt) vagy pedig egy VCAM-l-et kódoló pohnukleotíiiot tartalmazó expressziös vektorral transzfektált sejt. VCΑΜΑ-et expresszáló íranszfoktáif sejtek előállítása jel ismert a szakterületen..
Ha egy sejt felszínes VCAM-l van, ennek a VCAM-l-nek az expresszálásá; előnyösen gyulladási ciiöklnek, például a tumor nekrózis fektor-ct, inferleuktn-4 és az mterleukin-lS hsriukáíjáfc.
Amennyiben egy élő szervezetben euSf míegríní és VCAM-l-et expresszáló sejtek vannak, az élő szervezetet egy találmány szerinti vegyület hatékony mennyiségével kezeljük. Előnyösen ezt ti vegyületet egy »φ φ·
X φ
találmány szerinti gyógyszerkészítmény tartalmazza, A találmány szerinti eljárás .különösen hasznos az olyan betegségek kezelésére, amelyekben a fehérvérsejtek kontrollálhatatlan módon vándorolnak a sérült szövés Célé.
ilyen betegségek közé tartozik, anélkül hogy a találmány oltalmi körét ezekre korlátoznánk, az asztma, ateroszklerőzís, reumás ariritísz, allergia, szklerözis tnaltiplex, lapos. vastaghélgytslladás, az impíantátutnok kilökődése, kontakt túlérzékenység,. 1-es típusú diabétesz, leukémia és agyrák. »Az adagolást előnyösen sttt&vaszfculáris, szubbnán, inírsnazális, transzáensáks. vagy orális úton végezhetjük.
A találmány további tárgya az (1) általános képlete vegyületek és származékaik alkalmazása -az a$i áttegria kapcsolódásának szelektív gátlására szolgáló gyógyszer előállítására.
Továbbá a ialáhnány szerint* vegyüieteket az «tes latagrín proteinhez való kötődésének szelektív gátlására lehet használói oly módon. hogy az ístegrint a találmány szerinti vegyület hatékonyan gátló mennyiségének a jelenlétében hozzuk érintkezésbe a proteinnel. Egy előnyös megvalósításban az «*$8, iategrin vagy egy természetesen előforduló sejt felszínes vagy egy o*8.} irttegrin expmszáSására képessé alakított sejt felszínén expresszálodik.
A protein, amelyhez az a<&í iutegrin kötődik vagy egy sejt felszínén van expresszátva, vagy egy exíracellöláris. mátrix része. Különösen előnyös protein a fibronefcön vagy az invázió.
A találmány szerinti vegyületek gátló képességét részletesen ismertetjük az alábbi példákban. A példák, ismertetik a találmány előnyős magvalósításait és eszközeit anélkül, hogy a találmány oltalmi körét korlátoznák. kivéve, ha a találmány igénypontjai korlátozzák azt.
A találmány szerinti reprezentatív vegyületek előállítási módszerek az alábbi példákban ismertetjük részletesen.
(03}-3-·(13-06ηζΐΧ0οχο1'5-Π)-3~((28.,5}*2-ί.3-0θίϊζ4-5~ίηού1-2'θχο-ί;(2Ή)-ρ!Γ!άίΏϋ}^ε.χ;ϊηοί1;3η!.1ηο)-propánsas·· |(S> képletű vegyölet]
A vegyölet előállítását az 1. reaköióvázbton szemléltetjük, itt láthatók a példában számmal jelölt vegyületek képletei is.
Idáess.
540 mg < 1) képletű 2-aminohexánsav-nteíil-észter-índrekíorid 20 ml metifen-kloríddal készített oldatát feleslegben lévő telheti: vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattel mossuk. A. szerves fázist elválasztjuk, vízmentes msgnéziam-szniiat felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Jő 5 mg 2 -amsnohexáasav-metil-észtert kapunk színtelen olaj fámájában. Hozzáadunk 5 ml benzolt, '0,28 ml propiorialdehidet és feleslegben lévő magnézium-sztilfátoi. .Az eiegyet 15 percig keverjük, majd leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 420 mg (2) képletű vegyílfetet kapunk színtelen olaj tonnájában. A (2) képletű vegyöletet további tisztítás nélkül közvetlenül használjuk a 2. lépéshez.
2. lépés:
1050 mg (2) képletű vegyölet lö ml díetil-éterrel készített, jeges fürdővel hűtött oldatához pozitív niirogénstmoszferu alatt hozzáadunk 0,$ö sít írietilammt, és hozzáadjuk 964· mg 3-föniipropartoibkloríd 2 ml díeiii-eterrel készített oldatát. Á reakcióelegyet vákuumban bepároljtik, és a maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 15 térí.% eíii-aceíatní tartalmazó hexánnal végezzük az eluálást. 468 mg (3) képletű vegyöletet kapunk színtelen olaj tonnájában.
!H NMR (CDCb): δ 0,87 (ί, 1 - 7,0 Hz, 3H), 1,26 (m„ 4H)„ i ,63 (dd,: J ----- 7,0, 1,1 Hz, 3H), 1,74 (ft 1 H)x 1,97 (m, s H), 2,70 (í, 3 - 7,9 Hz, 2H), 2,96 (t, J - 7,9 Hz, 2H), 3.,-68 (s, 3H), 4,90 (dd, J, - 1.0,1, 5,3 Hz, IH), 5,32 ídq, J - 1-3,9,7,0 Hz, IH), 6,13 fád, J = 13,9, 1,1 Hz, IH), 7,20 (m, 2H), 7,25 (m, 3H).
3, lépés:
1,63 ml Ν,Ν-dtmedMbtmamídö-t cseppsnként hozzáadunk 4,57 ml foszfor-oxi-kloridhoz, amely jeges bütésü lombikban pozitív niipogénatraoszl&a alatt légmentesen ie van zárva. 5 perc elteltével a reakcióé legyet kanüUel átszűrjük 2,22 g (3) képletü vegye letet tartalmazó lombikba. Az elegyet szobahőmérsékleten pozitív nitisgénatmoszíéfában 2 órán keresztül keverjük, majd 46 óráxt keresztül 75 T-on melegítjük, A sötét színű reakcióelegyeí jégre önkiik, feleslegben lévő náirium-hídrogéK-karbrüsát-oláatfel és etii-aeeiáttai elegyítjük. Az elegyet nátríum-kloríddal telítjük és a szerves· fei-st elválaszotdc. A vizes fázist 3 x 100 nü eíü-aesiáttai extrakáljufc, majd a .szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézima-szullát felett szárítják és vákuumban bepároljnk, 1,70 mg sötét színű olajat kopask. A vizes fázist háromszor meítfén-kloriddal exíraháljttfc, ebből további 2öö mg anyagot ayerűak vízmentes- magnézium-szulfát felett történő szárítás -ás vákuumos bepárlás után. A visszamaradó olajokat egyesítjük ás sziSíkagéleo kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 26-25 térf.% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük az elaálást. 815 rag (4) képletü vegyöletet kapunk, sárga színű olaj formájában.
’H NMR (CDCb): ő 0,87 (t .1 - 7,2 Hz, 3H), 1,18 (m, IH), 1,31 (ro, 3H), 1,87 ón, 1H), 2,00 (d, J « 0,7 Hz, 3H), 2,16 (m, ÍH), 3,72 (s, 3H), 3,85 (br, s, 2H), 5,57 (dd, J = lö, 1,5,7 Hz, IH), 6,.82 (br, s, IH), 6,94 (bt, s, i.H), 7,23 (tn, 2H), 7,30 Os. 211).
4, lépés:
mg (4) képletü vegyölet 3 ml tetrshídro&ránr.al készített oldatához 1 m! 2 N nátrium-hídroxidot és 2 ml metanöit adunk, A teljes hidrolízis után a reakcióelegyeí 2 N sósavval savanyítjuk és sátrium-kloríddsl telítjük. Az elegyet háromsaor extraháljuk etil-seetáítai, a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepótoljuk. 80 mg (5) képletü vegyületet kapunk halványsárga színű olaj formájában.
’H NMR <CI>CÍ3>; b W (t, 3 - 7,1 Hz, 311), 1,18 (m, IH), 1,33 (m, 3H), 2,04 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 2,07 (m, IH), 2,27 (m, IH), 3,85 id, J - 16,t Hz, IH), 3,90 (d, J = 16,1 Hz, Hí), 5,04 idd, ) - 9,0, 6,8 Hz, IH), 6,96 (br. s, ÍH), 6,98 (fep s, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,31 (m, 2Hj.
5, lépés:
mg (51 képíeiű vegyölet I ml N,NMimeliWrmamíddal készített oldatához szobahőmérsékleten pozitív nitfogénatmoszforáhau hozzáadunk 78 -rpg (6) képiéül (S)dzomert, 0,057 ml diizopropiietílammt és 137 mg HBTU-t .Az elegyet 16 órán. keresztül keverjük, majd 1:1 térfogaiarányú etll-acetát/hexán «legyet adunk hozzá. A kapod elegyet 2 N sósavval, telített vizes nátrium-h-idro-gén-katbonát-oldattak kétszer vízzel, végül telített vizes nátrimts-kforíd-oídattal mossuk, majd vízmentes magaéztam-szuliát felet szárítjuk és vákuumban hepároijuk. 156 mg .sárga színű okijai kapunk, amelyet sziiikagéíen kromatográfiás eljárással ifeztítjök. Elmmsként 25 ;éf£%-os etil-acetótot használunk. 109 mg (7) képletü vegyületet kapunk szüneten olaj formájában. A (7) képletü vegyület a kevésbé pdáros diaszteromer.
!H NA1R <€DO3}: ö 6,85 <t, 3 - 7,1 Hz, 3H), 1,11 (t, J - 7, i Hz, 3H), 1,18 fm, 1H), i,30 <m, 3H), φφ*
1,78 (m, H-I), 2,02 (d, J ~ 0,8 Hz, 3H), 2,14 (m, IM), 2,5? (dd,J - 15,4, 7,1 Hz, IH), 2,66 (dd, J - 15,4, 6,6 Hz, IH), 3,86 ibr, s, 2M), 3,95 (q, I« 7,1 Hz, 2H), 5,17 (tn, IH), 5,42 (t, ,1 - 7,7 Hz, IH), $,93 (s, 2H), 6,72 (rn,2H), 6,74(m, IH), 6.90 (sn, IH), 7,II (br, s, IH), 7,23 («5, 3H), 7,30(tn, 2H), 7,37 (d, J- 7,7Hs, 1H).
6. lépés:
109 m.g (?) képletű vegyidet, 3 txtí tetrahidro&ráo, I ml 2 N .nátrium-hidrexid és 2 ml metanol Megyét szobahőmérsékleten keverjük. A bidrdízis befejeződése után az Hegyet vízzel hígít juk és dletii-éterrel extraháljuk. .A vizes fázist 2 N sósavval xavaay«fc és háromszor extraháljaik eni-acetaitel. A szerves fázisokat egyesítjük,. vízmentes magnéxíam-szuHát felett szárítsuk és vákuumba» bepáröljak. IÖ3 mg (8) képietö' vegyö.letet kapunk 1:1 arársyá dlaszteromer elegy formájában pls2ke$fehér színű bábként
A diasztereomer «legyet revetz fázisú MPLC e ljárással választj ák szét gradiens eluálást végzünk 30-55 téri)% aeetöniírslí tartalmazó vízzel. A (9) képleté vegyöletet (R,S) és a (10) képietö vegyöletet ($,S) kapjuk·
A (9) képletű vegyület a polárosabb diasztsreosser.
Ή NMR (CD)SOCD3): $ 0,33 (t, J - 7,1 Hz, 3H>, 1,1.3 (tn, 2H), 1,26 (tn, 2H), 1,76 (m, IH), 1,96 (átfedő m, 4H), 2,62 (dd, í - 15,8, 6,6 Hz, IH), 2,70 (dd, 3 » 15,8, 8,4 Hz, IH), 3,69 (d, 3 - 14,8 Hz, IH),
3,.73 (d, 1 - 14,8 Hz, IM), 5,89 (sí, 1 H>, 5,47 « j - 9,2,6,6 Hz, IH), 6,71 (dtl, í - 8,0, 1,5 Hz, IH), 6,77 (d,
I - 8,0 Hz, IH), 6,84 (d, j - 1,5 Hz, 1H>, 7,00 (d, J - 1,8 Hz, 1.8), 7,14-7,30 (ttg 6H), 8,70 (d, 7 ··» 8,1 Hz, IH),
A (10) képletű vegyület a kevésbé poláros diasztereomer, *K NMR (CDjSOCDj): δ 0,76 (fc, 3 - 7,3 Hz, 3H), 1,0.1 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 1,98 (hí, s, 3H), 2,60 (dd, J - 15,8, 7.0 Hz, IH), 2,68 (dd, J -1.5,8, 7,7 Hz, IH), 3,71 (d, J - 15,0 Hz, IH), 3,76 (d, J - 15,0 Hz, XH>, 5,Ö5 (ddá, .? - 8,0, 7,7, 7,0 Hz, 18), 5,51 (dd, 5 - 9,2, 6,6 Hz, IH), 5,98 <s, 2H), 6,7? (dd, J - 8,0, 1,4 Hz, IH), 6,83, (d, J - 8,0 Hz, 18), 6,89 (d, I - 1,4 Hz, Hl), 7,02 <d, J - 2,2 Hz, IH), 7,18 to, IH), 7,25 im, 4H), 7,38 (tn, Hí), 8,79 (d, J -8,(i Hz, IH), 12,08 (br. s, IH).
2, példa (3S)-3-((2R,S)-2“(3-benzíI-5~ínetIl-2-oxo- i(2H)rpsridípsl)-hexanoilasöl«o)-3-(2,3-dihidrG~I-beíízo~ íűran-5-il)-pr<>pánsav ((12) képletű vegyület]
A vegy öle tet az 1. példában ismertetés eljárással állhjok elő, azzal az eltéréssel, hogy az 5. lépésben a (6) képietö vegyőíet helyett az (A) képietö. vegyöletet alkahnarzak.
3, példa (3S)-3-((2R,S)-2-(3-benzií-5-sneül-2-í5X<j-l(2.H)-piridiníl)-hexanoűandn.o}-3-(4-ísetdfenil)-pjOpánsav [(I3) kép-letö vegyület?
A vegyöletet az 1. példában ismertetett eljárással állítjuk eíő, azzal az eltéréssel, hogy az 5, lépésben a (6) képietö vegyület helyeit a (B) képletű vegyöletet alkalmazok.
4, példa (3S)-3-((2R, S)-2-(3-'benzíl-.$-inetií-2-oíeo-í(2H)-piriáinil)-hexaneiÍamíöq)-3'“(4-flmKfen.il)-pmpánsav [(14} képietö vegyidet]
A vegyi!lelet az I. példában ismerteted eljárással áliitjük elő, azzal az eltéréssel, hogy az 5, lépésben φ ΦΦΧΦ φ· «*♦·* ***· ··.
φ « ** * * ο ♦ * * *' * * ♦ * ♦ ΦΦΧ *♦** *«·* *»** φ φ Φ « ΦΦΧ * * * w a (6) képtetö vegyülő helyeit a 0 1) képletü vegyületeí alkalmtszuk.
5. páklít (3 8)-3-( l,3-öenzodíoxol-5-n)-3-({2R,5)'2(3-(4-metoxíbenzil)-5-ineííl-2“öxcs-l{2ii}-piridiatl)-í!exasoil!M?ü«G)~propássav ((15) képletü vegyület}
A vegyületeí az 1. példába» ismertetett eljárással ál Híjak elő, azzal az eltéréssel, hogy a 2. lépésben a '.J-fentlpropawiil-láorid helyett 3-(4-uieK;srtenÜ)-prepanojl-klondot aikahnazmk..
6. példa (3 8)-3-(1 3-henzodioxol-5~íl)-3-{(2R,S)-2-{3-(4-ínő'dlfeesz}l)-5-xís.etil-2-os.o··1(iHj-pínátrdíkaexsttO' ilaminöj-prepánsav ((16) képletü vegyület)
A vegyületek az I. példába» ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 2. lépesben a 3-tenilpropanoii-kloríd helyett 3-(4-m««ifentt)-propanod-k{o-ndot alkalmazunk.
7, példa (3S}-3-{03-beszödioxöl-5-d)~3-({2R,8)-2-(3-(4-duor-beHzti)-S-ír£etil-2-oxö-l(2H)-p!ridh«l)-hexanotlamlnoj-propáasaV' ((17) képied· vegyület]
A vegyületek az 1. példában ismertetett eljárással állítjuk elé, azzal az eltéréssel, hogy a 2. lépésben a 3-foi5Ílpropsnoil~kioHd .helyett 3~{4-i}norfen!.S)-propasoil-klörtdoí alkalmazunk.
8, példa {3S}~3-(l,34xínzo<lioxol-5-jl)'3-((2R,8)-2-(3-(4-klóí'hej:zál}-5-metjl~2-oxo-l(2H)-pindlnil)-hexanoihuninoj-propánsav [(IS) képletü vegyület]
A vegyülete az 1, példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 2. lépésben a o-Rnílpropanod-kloríd helyett 3-(44dórfeail)-propaxtoií-kioridot alkalmazunk.
9, példa (38)-3-( i,3-bes5Zodioxol-S-ií)-3-({2R,S)-2-(3-{3-klórfcenzil)-5-metd-2-oxo-l{21í)-plrtdíml}-b«xanoilatni«o')-pfo{sá»sav [(19) képletü vegyület] ,4 vegyületeí az L példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 2. lépésben a 3~iénilpro‘panoü-kforid.helyett 3-(3-klőrtésll}-propanoi1-kíoridot alkalmazunk, {38)-3-(1,3 ••feenzodioxpM~il}-3-({(2S>'2-i2’Oxo-3.(f8-tHÍkarix>nH)*l(2B>p:}íMmil3-hexaaoii}-sKBno}-propássav [{30 képletü vegyület] i;.iópégr
I mg (15,4 «miól) (23) képleté vegyület és 8,53 .mi (3,89 mól) etll-benzoliaeetát 15 ml íolaollal készített oldatát 2 órán keresztül vísszsfblyató hütő alatt forraljak. A reakeiőelegyet szobahőmérsékletre hütJBk, majd vákuumban bepároljuk, A maradékot hexánteiílés-ktertcl elegybőt átkrlstályosltjuk és így 31Ö mg (32) képletü vegyületeí kapunk halványsárga szilárd anyag formájában, Kiíernelés: 48%.
XJgEéSl
851 mg (1,71 tntnőli 132} képletü vegyület 6,8 ml abszolút etanol és 0,34 ml jégecet elegyével késztett szüszpeoziójához szobahőmérsékleten nkrogét-atmoszíérában feeskeudön keresztül hozzáadunk 1,82 ml (18,2 «hróí) /-{dstneíilammöj-akrobíní, A..reakeiőelegyet éjszakán ál vísszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűljük és cdl-acetáítai hígítjuk. Az elegyet 2 N sósavval kétszer, majd telített vizes nátrl1:9 «·♦.« ΦΦΧ* * *.♦ um-klorid-oldattaí mossuk, a szerves fázist vízmentes magnézitutí-szalíát felett szárítjuk és leszúrlak, a szűrtetöt vákuumban bepároljuk, Á maradékot szihkíigéler; kronxatogr&fiás eljárással tisztítjuk, eluessként hsxárcetí.l· -acstát 3:2 tétíbgataráuyű elegyét használjuk. 476 mg (3.3) képiéül vegyületet kapunk halvány sárga olaj fbrniá·· jáfcan. Kitermelés: 52 %, l-léasg:
115 rag (0,22 turnéi)-(33) képietü vegyület 6 ml tetrahídroiuránoai készíteti oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 2 atl 2 N vizes náíristír-hsáfoxidot és 4 mi metanolt A kapott: elegyet 15 percig keverjük, vízzel hígttjuk és dseül-éterrei exlraháíjuk, A vizes fázist 2 N sósavval savanyítjuk, majd etsl-acstáttaí extraháijuk. Az etíl-aeetátos fázist vízzel, telített vizes náirinm-klorid-oldaítal mossuk, vízmentes magnézium-szukát felett szárítjuk. és leszűrjük. A szürietet vákuumban bepároljuk és igy IÖÖ mg (31) képietü (35)-3-(1,3-beuzodíoxol-5-ll)“3-({(2S)“2(2-oxO”3“(feailkaíboail)-Í(2íí)-pirid!n!l1-kexs!rioil}--ammo)-propánsavaí kapunk. Kitermelés: 92 %. Küllem: halványsárga bab, *H NMR (400· MHz, CD,SO2CD3): S Ö,SI (t, 3 - 7,3 Hz, 3H), LOS (ta, 2H), 1,25 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,03 (m, 1H), 2,61 (dd, J = 15,8, 6,8 Hz, ÍH), 2,68 (dd, J - 15,8, 7,9 Hz, 1H), 5,09 (m, IH'k 5,49 (dd, J 9,5, 6,2 Hz, Ifí), 5,98 (s, 2H), 6,24 (í, J « 7,0 Hz, 1H), 6,78 (dd, j - 8,1, 1,4 Hz, 1H>, 6,84 (d, I - 8,1 Hz, 1H), 6,89 (d, J - 1,4 Hz, 1H), 7,49 (t, J - 7,7 Hz, 2H), 7,62 (m, ÍH), 7,70 (m, 3Hí, 7,97 (dd, 3 * 7,0, 2,2 Hz, 1H), 8,87 (d, J - 8,1 Hz, 1H), 12,11 (br, s, 1H),
Í2, példa (38)-3-(1,3-ηο5ϊζο0ΐοχο1-5-ί1)~3-({(28)-2-(2-οχο-3-(&ί5Ϊΐ!ίΐ0ΐί)-1(2Η)-ρίπίϋ!ΐί1]-1νϊχ&;5ο11}-αϊϊύ0θ)-propánsav [(34) képietü vegyidet előállításit] ,L.iépés mg (0,17 mmót) (33) képlete vegyület 4 ml abszolút efanolíal készített oldatához szobahőmérsdrleten hozzáadunk 12,5 mg: (0,33 aratói) NaBH,ret. A reakcíóelegyet 20 percig keverjük, majd 2. ml 2 N sósavval a feskeiót befagyasztjuk. Az elegye; vízzel és efil-aeetáttal hígítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátriuru-hidregén-karbottát-oldaital és telített vizes nátrium-kloríd-oldalfal mossuk, a szerves fázist víztnentes ajagsézium-szuif'áí felett -szárítjuk és leszűrjük. A szürietet vákuumban bepároljuk, 85 mg (35) képietü vegyületeí kapunk halványsárga olaj formájában. Kitermelés:: 96 A vegyületet tisztítás; nélkül használjuk fél a következő lépéshez.
Aigpés:
mg (0,16 rntnól) (35) képietü vegyület 4 ml etil-aeetáttal készített ©teafához szobahőmérsékleten íütrogéaatmoszfér.ában hozzáadunk, csostszénre vitt palládiumot (10 %-es a száraz tömegre vonatkoztatva, flegtsssa £101 N.E/W típus, körülbelül 59 % víztartalom, 36 mmól), a nitrogénatmoszférát hidrogénnel helyetíesítjűk (ötször váltakozva vákuumot és ptskíckból jövő hidrogént alkalmaztok), majd az ©legyet 1,5 órán keresztül erőteljesen keverjük. A .reakclóeiegyet oelif szűrön íeszütjük, a szürietet vákuutnban bepároljuk. A maradékot szllikagéies kromatográfiás eljárással fiszütjük, eluensként hexán:etíi-acetáí 7:5 tórfogatasányű elegyet használjuk. 32 mg (.36) képietü vegyület kapunk színiéiért olaj tórmjábas. Kitermelés: 59
3. lépés:
mg (0,062 trunói) (36) képleté vegyidet .3 od tetrsbidrofuránnal készített oldatához szobahösnérso
9
sékletea hozzáadmsk 1 mi 2 N vizes uáiriuírt-hidroxídot éa 2 mi metanolt. .A reakcióelegyet 15 percig keverjük, vízzel hígítjuk és dtetil-éterrel extraháljok. A vizes razisí 2 N sósavval sa.var,yiíjuk, majd etil-acetáttal oxtraháijuk. Az erfl-acetátos feist elválasztjuk, vízzel, '(eliten vizes nátrímmkloríd-oidaml mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és leszűrjük. A szörfetet vákuumban bepároijnk· A maradékot 3 mi aesfonhrillel és 7 sül vízzel felvesszük, és az eiegyet tíofillzáljuk, 3I mg (34) képleíö (38)-3-(1,3~henzodiexöl-S~il}-3~í{(2S)-2-{2mxo-3-(femfemtil)l(2K}-piridsmi]~hexitwu}-aíWHoH>rcmásH;övat kapunk fehér por formájában. Shersnelés: 100 %,
Ή NMR (40ö MHz, CD3SO;CD?1: Ó 0,76 (t, J - 7,3 Hz, 3H>, 1,0í (m, 2H), 1 ,22 (ts. 2H), i,7Ö{m, 1H>, 1,8? im, IH), 2,69 (dd, 3 - 15,8, 7,0 Hz, l ff), 2,68 (dd, í - 15,8, 7,9 Hz, IH), 3,73 (á, J - 15,0 Hz, ifi),
3.77 (d, 3 - 15,0 Hz, IH), 5,Só (m. IH), 5,54 (dd, í - 9.2, 6,6 Hz, Hí), 5,9:8 is, 2H), 6,16 (t, 1 = 7,0 Hz, 1H),
6.77 idd, J - 8,1, 1,4 Hz, 1H>, 6,83 íd, I - 8,1 Hz, 1H1, 6,89 (d, 3 - 1,4 Hz, 1H), 7,13 (ro, IH), 7,18 (sm IH), 7,26 (m, 411), 7,59 (dd, 3 - 7 A 1,8 Hz, ÍH}> 8,83 íd, 1 - 8,1. Hz, 1 Hí, 12,11 (hr, s, ÍH).
Í3, példa (38)-3-( l,3-beí3zodíoxol-5-iri-3-((Íl-[2-oxö-3-(femhsetil)-l(2H)-pírsdlíhlj-ciklohexil}-karboml)-ammol-propánsav előállítása
U^és:
1,65 g'(9,77 sunsél) 3-bsnzilpjridia 3,5 at! seetonnal készített oldatához 2,öü g (9,56 mmol) í-klór-2,4-dift.iírobenzolt adunk, és az eiegyet éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, A reakcióelegyet szofeahémérséklelre hűtjdk, acélomra! hígítjuk, majd az oldószert: a csapadékról dekantáljuk. A nyers szilárd, anyagot kétszer aeetonu&í, majd egyszer díetii-éterrel mossuk, a moső.foivadékot deksutáljuk. 3,57 g (37) képfelü vegyülte! kapunk szürke szilárd anyag formájában. Kitermelés: 199 %.
2,légést
0,45 g (3,5 utntól) 1-amino-1-hídroxlníetílciklohexán 8,75 m! n-butanollal alkotott oldatához 1,23 g (3,3 mmó!) (3 7) képletű szilárd N-(2,4-diníírofeml)-3-bení;jlpirídír;h:m-kiorídot adagolunk. A kapod oldatot
2,5 napig nítrogénatmoszféráhatt forraljuk, majd a reskeiőelegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk és leszűrjük A szűrletet 2 ml koncentrált ammóniumdudroxiddal iűgosíljak és stíl-acetáttal extraháguk. A vizes fázist szárazra pároljuk. 9,56 g (38) képletű vegyüietet kapunk sárga színű olaj formájába», amelyet tisztítás nélkül hasznúlünk fos a kővetkező lépéshez..
3,..lépés;
0,56. g (elméletileg: 3,5 mmól) (38) képletű nyerstermék 19 ml vízzel készített oldatához eseppenfcént, 39 perc alatt, 0 'C-on, adagolótölcséren keresztül hozzáadjuk 3,3 g (10 mmol) káhum-ferrieíanid 15 ml vízzel készíted oldatát, Ezután a reakeíóefegyliez 30 pere alatt hozzáadjuk 0,76 g (13,5 mmol) káíium-hidroxtd 5 ml vízzel készített oldatát majd lö ml tcluo.lt adagolunk, és as eiegyet Ö'T-ca egy órán keresztül keverjük, A fezisokar elválasztjuk, a vizes fázist toluoílsl Ismét extraháltuk, A szerves nízíssíkal egyesítjük, vízmentes nátrium-szukát fokit szárítjuk, és leszűrjük. A szlirletet vákuumban bepároljuk, A maradékot szilikagéíen kromatográfiás eljárással tisztítjuk. eluensként űexáreetü-aeeíáí 7:13 térfogsisrúnyó «legyét használjuk. 26 mg (39) képletű vegyüietet kapunk. Kitermelés a két lépésben: 1,9 %.
φφ» *·φ ·».« 0»φφ liSBSÜ mg (0,068 tnsttöl) (39) képfotd vegyület 8,78 mi 1 mólos vizes káímm-feídroxlddal alkotott szuszpenziójához hozzáadunk 8,073· g (0,270 .mmól) káliöm-perszuilátot, í mg (katalitikus mennyiségű}· ruténiam(ill}-kforido; és 0,2S ml tetrahídroSsrant Ás elegyet I órán keresztül keverjük, nxajd dddór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist savanyítjuk és háromszor extraháíjuk etil-aceíáttal. Az eíil-acetátos oldatokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és feszdtjük.: A szürietet vákuumban hepároljuk, és így 0,0148 g (40) képletö vegyületet kapunk sárgás barna színá szilárd anyag formájában. Kitermelés: 70 Ok
A (48): képletű vegyületből az 1. példában leírt eljárással állítínk elő a (3 8)-3-( 1,3-bettzodiö,xol-5-íl}-3-{({l-[2-oxo-3-(fesilmetii}-l(2H)-piriáÍ!dlj:-cÁ.lohexil}~karbí!H{í)-a3muőj-propánsavat.
Ή NMR (400 MHz, CDjSOAXh): ő 1,48 (m, 4H), 1,68 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,60 (d, J - 7,0 Hz, 2H), 3,67 (d, J - 15,2 Hz, iH), 3,72 (d,: .1 · 15,2 Hz, Hl), 5,12 (m, 1H), 5,95 (m, 2B6,19 (t, J - 7,0 Hz, 1H), 6.74 (dd, í - 7,8, 1,4 Hz, Hí), 6,76 (d, J - 7,8 Hz, 1H), 6,90 (d, 3 - 1,4 Ha 1H), 7,10 (d. J - 5,8 Hz, Hí), 7,20 (m. 5H), 7,57 (d, J « 8,4 Ha .1HK 7,66 (dd, J - 7,7, 1,8 Hz, 1H),
14. példa (3S)-3-(l,3-be«z.ödsox<sl-5-ii)-3*((2-(2-oxo-5-(té!illsredl>l(2H)'-pír!dinii]-bexsnodHajnjno)~ -propáasav előállítása
1. lépés;
1,75 g nyers (5,0 remei elméletileg) 13. példa szerinti eljárással előállított (41) képletű vegyület ml vízzel készített elegyéhez Ö *C-on .38 pere alatt adagolótölcséren át hczzácsepegtetjök 4,7 g (14 mmól) kaUum-ferrictaníd 22 ml vízzel készített oldatát. A reákcióelegyhez ezután 30 pere alatt hozzáadjiát 1,1 g (19 mmól) 'kálium-htdroxíd 7 ml vízzel készített oldattá, majd hozzáadunk 15 ml tolnait, és az elegyet 1 órán keresztül 0 °C-en keverjük, A fázisokat elválasztjuk, a vizes i’ásisí Ismét tcluollal exiraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes· nátrium-szulfát felett szárítjuk és leszűrjük, majd a szürletet vákuumban bepároljak. A maradékot szilikagélen krmijaíográSás eljárással tisztítjuk. Bluensként hexáwetil-aeetát 7:13 térfogatartnyó. eíegyét használjuk. 0,36 g (42) képiéül vegyilletet (kitermelés: 29 %, ez a fo termék) és 0,10 g (43) képlotü vegyületet (kitermelés: 7,0 ez a meílékietmék} kapunk.
A (42) képiéin vegyületből az 1. és 13. példa szerinti eljárással (3S)-3“(i,3-benzodioxoi-5-ií)-3-( (2-[2-oso-5-(fomlmetil)-l(2H)-piridsKÍlj-httxasoiH-ammo)'píOpáasavnt .Hittünk elő.
Ή NMH <488 MHz, CDfoCACDs) Öt 8,77 (t, J - 7,3 Hz, 3H), 1,00 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 1,75 (m,
IH). 1,88 (m, 1H), 2,ŐS (m, 2.H), 3,70 ($, 2H), 5,08 <m, 1H), 5,49 (dd, 3 - 9,9,6,2 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,32 (0,3-9,2¾ l H), 6(77 (dd,í~ 8,1, 1,5 Hz, 1H), 6,8.3 (d, í -9,2 Hz, 1H), 6,89 (d.3 - 1,5 Hz, IH),7,28(m, 4H). 7,28 (np 4H), 7,61 (d, J2,6 Hz, 1H), 8.8) (d,1-8,1 Ha Hí), 12,10 (hr,s, Hl).
26. példa
Az előállított vegyületek hatékonyságának .meghatározásához maleinimlddel aktivált ovaibumihhoz kapcsolunk egy N-ternanálisként Cys smíuosavval rendelkező CSI fibronektín szekvenciát tartalmazó, amínosavből álló pepiidet (CDEÍ.PQí.VTí.PHP'NI,HöFElLD VFST).
öreges polisztirol mikratátófata viszünk TBS-bea (50 mM TRIS, pH 7,5; 150 wM NaCl) 0,5 ug.ttnl borjú szérum -aíbutnim (BSA) és· CSI-el kottjugált ovalbumins. majd 16 órán át 4X’-on tartjuk, A .: *··: ·:
,:. ·.,* .:. *··’ ’>>* ·:»· ♦·· tálcákat háromszor TSS-sel mossak, majd. 4 órás át szobahőmérsékleten 3 % BSA-t tartalmazó TBS-sel blokkoljuk. A blokkolt tálcákat a snérés előtt háromszor mossak kötő púderrel (IBS; 1 rnM MgCk 1 wM CaQg 1 ®M MnCfe), Calcein ÁM fluoreszcens jelzéssel ellátott rames sejteket kötő pufferben ismét felszsszpendálunfc (10'' sejtOnl), majd vegyülettel és vegyület nélkül ugyanazzal a púderrel 1 ;2 arányban hígítják, A sejteket azonsai kihelyezzük az üregekbe {2,5 x lCf sejküreg), majd 30 percen át .37:5€-ön inkubáljuk. Kötő pofférrel végzett három mosás utas, a megíapadő sejteket «Ironcsoljük, és fluorométer készülékkel kvantitaíive átérést végzünk. Az eredményeket az L, 2., 3. és 4, táblázatban tüntetjük fel, ICss jelentése az 50 %-os gátláshoz szükséges dózis. A 2, táblázatban A jelentése gátlás, és a százalékos gátlás azt a sejt adhézié gátlást jelenti, amikor a kísérlethez a vizsgálandó vegyületet 100 pmó! koncentrációban alkalmazzék. Minél alacsonyabb síz 1C<o érték és minél magasabb a százalékos gátlás, annál hatékonyabban gátolja a vegyület a sejt adhézióját.
1. Táblázat
Vegyület száma ICA; (nmöl) Tömegspekírum adatok (m/z)
8. 7 Számított Talált (M-H)· (Μ-H)' - 503,22 - 503,24
9 200(1 Számított Talált (M-H)' IM-B)' - 503,22 - 503,24
12. 40 Számított Talált CM-HY (M-H)· -501,24 - 501,27
13, 70 Számított l’alalt (M-B) (MTI)' - 473,24 - 473,20
14. 150 Számított Talált (MTI)' IM-H)· - 477,22 ~ 477,23
« χ·
3. Táblázat
| Vegyűiet Tűmegspekíntm adatok (m/z) :£\Btumö3)
J(3S)-3-<l,3-beaz0tfiosol-5-il}-3'-(i2-[2-ox-o-3-(íes}:l- Számított {M~ cl)'- 461,17 0,03 i
j R!eti'i}!(21-lí-piridiniljlnjtan<?il · amínojpropánsav Talált (M-H)’ == 461,18 j
i(3S)-3-Ck3-bsnzodiöxei-5-!Í}~3~{l(2S)-2-j2-oxo~3- Számitoít{M-i· 1)' =-· 503,18 0,55 :
l | -(fenilkarbonil)-1 C2H)-piridiniljhexanojl j smiso)§ Ipjwánsav ? Talált (M-H)' --- 503,18
:138)--3-{1,3-feeríZodioxoí-5-iI}-3-({2-{2OXO-3-{leí«l- Számított (M- 11)'- 433,14 0,45
5 ^Ríeíii)-l{21lí-piridinil]aoetíllamino)propánsav Talált (M-H)' - 433,16
Í{3S}-3-tX3-ttenzodjoxöl-5~il}~3-{([i~j2~oxű-3~ Számított (M- BT - 501,20 so i
| - {fesílmetli)- 1(2H}- Talált (M-H)' -- 501,24 i
l-piríáimljcikiobexdl.}karbonil)amÍHoj“ propánsav ΐ ΐ
1 {3S)-3-{l,3-bei5Zodioxol~S-il}-3-{ {{2S)-2-[2-oxo-3 -(fe- Számított (M- H)· - 489,20 0.004
inilmetili--lC2í-l)'piridm.d’jh.exanoil{amÍKo)propánsav Talált (M-H)' -·-· 489,20
; (3S)-3-(k3-be«zodioxol-5-ii)“3--({2-p-({2-klór' Számított (M- ÜT 537,18 0,01
1 fen5l)metiÍ'j-5-metil-2-oxo-l(2H)-pírÍ£Íiml jhoxaooil 1 - i 3ttdno)propánsav Talált (M-HX - 537,22
i (38)-3-( 1,3-benzodioxol-5-il)-3-( {2-{2-oxo-5-{ térni- Számított (Μ- B)“ - 489,20 0,04
loreül)-l(2H)-pírjdinii}h.exanoil}amino)propánsav jTaláltlM-K)· -489,21
i(3S)~3-(i,3-beí5Zodioxol-5-jl)-3'{{2-[2-oxo-3-(iénsI- : Számított (M- 57- 4752« ' cw 1
;H!etil}-i(2H)--piridáiiljpeníanoil)amsno}propansav Talált (M-H) - 475,19 ................ : )
Találmányunkat a fenti leírással és .a példákkal szemléltetjük. A festi leírás nem korlátozó értelmű ismertetést tartalmaz, mivel ennek alapján egy, a szakterületen járatos személy szántára a találmány szerinti megoldás számos változata nyilvánvaló. A találmány szerinti készítményben, műveletben és az eljárás kivitelezésében végrehajthatók változtatások anélkül, hogy az alábbi Igénypontokban meghatározott találmány elvétől és körétöl eltérnénk.
SZEKVENCIA LISTA
Az 1. azonosító számú szekvencia adatai («) A szekvencia jel lemzői::
(A) Hossza: 26 atninosav (B) Típus: aminosav (C) Szálak száma: egyszák't (D) Topológia: lineáris (íí) MolefeulaMpas; protein (xi) Az L azonosítási számú szekvencia leírása
Cys Asp Glu Leó Pro Gin Leu Val Thr Leó Pro His Pro Asn Leó His Giy Pro Glu líe Leó Asp Val Pro Ser Thr

Claims (9)

1. (1) általános Reptető vegyítetek, ahol az Y4 tartalmazó gyűrű egy monocikiusos heterociktos, amely egy adott esetet helyettesített (IV) képtető ©xo-pírldtí-csoportot tartalmaz;
q értéke egész szám, amely Ö-4; és
T jelentése (€Η2χ általános képte® csoportok közül w kiválasztva, ahol h értéke egész szám, amely 0-3;
L jelentése oxigénatom, NR!3 általános képletű csoport, kénatom és (CH^ általános képlető csoport közül van kiválasztva, ahol n értéke egész szám, amely ö vagy 3; és
B, R!, R4, R6, Rs, Rw, Rí? és Kijelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-, alkil-, alkenií-, bikini!-, alkoxi-, alkeailoxi-, alkinlioxi-, tio-alkoxi-, Iriároxr-alfcil-, alifás acii-, -Clp, nitro-, minő-, clano-, karboxilcsoport, -N-fl-3 szénatomos aIkii)-C(O)-(.l~3 szénatomos alkil), -NHC(O)-NH-(l.-3 szénatomos alkil), -ΝΗ€(Ο)~Ν-(Ι~3 szénatomos alkil)-C(0)NH-(l-3 szénatomos alkil), 1-3 szénatomos alkil-amiíto-, alkernktmiso-, alkíníl-amino-, di{ I -3 szénatomos aikii)-asTÍno-, -C(O)O-(l-3 szénatomos alkil), -C(0)NB-(i-3 szénatomos alkil), -CH-NOH, -POjH2, -OPO3H2, -C(O)N-(l-3 szénatomos alkiljj, halogénezett alkil-, alkoxí-alkoxi-, fcarboxaldehid-, karboxamid-, cikloalkii-. cikloalkenil-, cikloalkinii-, cikloaikil-sikil-., aril-, aroll-, aril-oxl-, ani-amiíto-, biarih tfoarii-, diarii-amino-, heterociklusos-, alkil-arii-, aralkenll-, araiksl-, alkíi-heisrociklusos-, heteroclklusos-alkil-, szalfbnil, -50,-(1-3 szénatomos alkil)-, ~SO3-{i -3 szénatomos alkil}-, szultonanddo-, arií-oxi-alkil-, karboxii-, karhamáí- és --C(O)NH-benzii csoport közül van kiválasztva; ahol
R* jelentése bármely előfordulási helyén egymástól függetlenül halogénatom, hidroxil-, alkil'-, alkeníl-, alklnii-, alkoxí-, alkeniloxí-, alkinlioxi-, tio-alkexi-, hídroxs-alkil-, alifás acii-, -CF3, rőtre-. amino-, clano··, fcarboxitesoporí, -N-(l-3 szénatomos alksl)-C(O)-íl-3 szénatom©* alkil), -NHC{Ö)-NH-(l-3 szénatomos alkil), ~NB€(O)~N-( I-3 szénatomos alkil)-C(ö)N 1-1-(1-3 szénatomos alkil), 1-3 szénaíomos siksl-ammo-, alkeoil-anóno-, alkinil-amino-, di(I~3 szénatomos alkiij-amino-, -€{0}0~(i-3 szénatomos alkil), -C(0)NH-(l-3 szénatomos alkil), -CH~N0H, -POjHj, OPOjHj, -€(0)N-0~3 szénaíomos alkil)j, halogénezett alkil-, alkoxi-alkoxl-, karhoxaldehid-, karboxamid-, cikloalkii-, cikloalkenil-, cikloalkinii-, cíkloalkil-alkil-, aril-, aroll-, aril-oxl-, arií-anrino-, biarib, ísoaril-, dlaril-amin©-, heterociklusos-, alkil-arii-, araiként!-, araíkil-, alkil-batoroclklusos-, heterocíkhsos-aikil-, sznlfonil, -80::-{Ι-3 -szénatomos alkil), -80:-(1-3 szénatomos alkil), szulfonanndo-, aril-oxi-slkl!-, karboxii-, karbamát-és -C(O)N'H--benzil csoport közül van- kiválasztva; ahol amikor L jelentése -N<Rt?> általános képletű csoport, akkor R4 és R53 közösen gyűrűt alkothat; és ahol R.s és R8 együtt gyűrűt alkothat, és ahol R” és Rw közösen gyűrűi alkothat;
vagy a vegyületek gyógyászatílag elfogadható sói,
2. Áz 1, igénypont szerinti vegyületek, amely vegyületek észter-, karbsroái- és arcInái -származekok közül vannak kiválasztva.
φ*φ φ »·»♦♦' ♦« * *
* * X φ*« φφ φ φ* φ * X φ
φ * , ♦*·♦
3, (1Π) általános képletű vegyületek, ahol Q gyűrű egy (IV) általános képletű csoport, q értéke egész szám,» mely 0-4; és
8, R:, R6, R7 8, R9, Ri<! és R!< jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-, alkil-, alkenil-, alkuul-, alkoxí-, alkeniloxí-, aikmíloxl-, noaikoxí-, hltfroxl-aíkll-, alifás acil-,. -€R3, tótro-, amino-» cián©-, karboxil-, -N-(l-3 szénatomos alkil>C(O)-(l-3 szénatomos alkil), -ΜΗ<Χ0)ΝΗ·<1-3 szénatomos alkil), N’HC(O)N-(l-3 szénasomos alkii)-€(O)NÍ-.l(l~3 szénatomos alkil), i-3 szénatomos alkíi-amino-, alkenil-amíno-, alkmil-annoo-, dk 1-3 szénatomos alkílj-amíno-, -C(O)O-(l-3 szénatomos alkil)-, -C(O)NH-(l-3 szénatomos alkil), -CfWOH, -PO3H3, OPOjH?, -C(O)N(l-3 szénatomos aSkiíja-·, halogénezett alkil-, alkoxí-alkox!-, karboxaldehid-, karboxamid-, cikloalkil-, cikloalkenil-, eíkioalkmil-, cikloaikii-aikil-, aril-, aroíl-, aril-οχί-, arii-ammo-, bisril-, íiosril-, dsaril-asráno-, heterociklusos-, alkil-aril-, araikétól-, araikil-, aikií-hetereoíkíusos-, heteroelklosos-alkllszulfonil, -SÖr(l-3 szénatomos alkil), -90-,-(1-3 szénatomos alkil), szolfonamido-, adl-oxí-alkil-, karboxil-, karfemnát- és -C(O}NH-hentó.l csoport közöl van. kiválasztva,, ahol
R6 és R8 együtt gyűrűt alkothat;
R9 és Riö együtt gyűrűt alkothat;
vagy a vegyületek .gyógyászatilag elfogadható sói,
4, .A 3. igénypont szerinti vegyületek, amely vegyületek észter-, karbamát- és aminsl-származékok közül, vannak kiválasztva.
5, A 3. igénypont szerinti vegyületek, ahol R6, R8, Rs, R.i9 és R> ! jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom és .alkilcsoport közül van kiválasztva; és R! jelentése mindegyik elö&rdtóáxi helyén egymástól függetlenül hidrogénatom., 2-tieníimebi-, benzil- és melílcsoport közül van kiválasztva,
6, Az alábbiak közül választott vegyületek (39)-3-( i.,3“benzodioxoi-5-il)-3-((2R,S)-2-(3-bef!zil'5tneiii“2-csxo-t(2ri)-p!ridlsil)hexaooilamino)p!Opánsav, (39)-3-( l,3-benzodioxel-5-il)-3-((2R,S)-2-(3-(3-klórbenzíi)-5-inetll-2-oxo-!(2H)-piridinsl)hexa?tolb ammojpropaasav, (39)-3-( l,3“ben2odioxol-5-il)-3-(((2S)~2-(2-oxo-3-(íenilEnetH)-l(2H)-p!ridmil)höxanoil)ammo)propánsav, (39)-3-(i,3-be'n2odioxoÍ-5-il)-3-((2-(3-kldrfen!i)nÍetli)-5-;nefil-2-oxo- l(2ri)-piriőinn)hexanoil)amioo)~ propánssv és gyógyszjerészetífeg. alkalmazható sóik.
7, A 6. igénypont szerinti vegyületek, amely vegyületek észter·, karbatnát- és aminál-származékok közöl vannak kiválasztva.
8. Gyógyszerészeti készsmiény, amely egv L igénypont szerinti 'vegyüietet tartalmaz gyógyszerészeíileg al k alm azh ató v i vőasy agbaa.
9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása olyan, gyógyszerek előállítására, amelyek emlősben szelektíven gátolják az «.<6 s iategria kapcsolódását
HU0202184A 1999-05-07 2000-05-05 Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors HU229155B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13296799P 1999-05-07 1999-05-07
US17044199P 1999-12-10 1999-12-10
PCT/US2000/012464 WO2000068188A1 (en) 1999-05-07 2000-05-05 Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0202184A2 HUP0202184A2 (hu) 2002-12-28
HUP0202184A3 HUP0202184A3 (en) 2003-03-28
HU229155B1 true HU229155B1 (en) 2013-09-30

Family

ID=26830910

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0202184A HU229155B1 (en) 1999-05-07 2000-05-05 Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP1189881B2 (hu)
JP (2) JP4841729B2 (hu)
KR (1) KR100767199B1 (hu)
CN (1) CN100360499C (hu)
AT (1) ATE277923T1 (hu)
AU (1) AU4826900A (hu)
BR (1) BR0010349B1 (hu)
CA (1) CA2373180C (hu)
CZ (1) CZ304225B6 (hu)
DE (1) DE60014369T3 (hu)
ES (1) ES2228527T5 (hu)
HK (1) HK1044533A1 (hu)
HU (1) HU229155B1 (hu)
IL (2) IL146312A0 (hu)
MX (1) MXPA01011341A (hu)
NO (1) NO329899B1 (hu)
NZ (1) NZ515249A (hu)
RO (1) RO121640B1 (hu)
RU (1) RU2255933C9 (hu)
SI (1) SI20876B (hu)
SK (1) SK288186B6 (hu)
TR (1) TR200103427T2 (hu)
WO (1) WO2000068188A1 (hu)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6723711B2 (en) * 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
AR026748A1 (es) * 1999-12-08 2003-02-26 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de caspasas, una composicion farmaceutica que lo comprende, un metodo para la sintesis del mismo y un compuesto intermediario paradicha sintesis
PE20020420A1 (es) 2000-10-02 2002-06-27 Novartis Ag Derivados de diazacicloalcanodiona como antagonistas del antigeno asociado a la funcion del linfocito-1 (lfa-1)
FR2834212B1 (fr) * 2001-12-27 2004-07-09 Besins Int Belgique Utilisation d'une poudre a liberation immediate dans des compositions pharmaceutiques et nutraceutiques
EP1539701A1 (en) 2002-06-28 2005-06-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
CN1703395A (zh) 2002-08-09 2005-11-30 特兰斯泰克制药公司 芳基和杂芳基化合物以及调节凝血的方法
CN100366612C (zh) 2002-12-20 2008-02-06 沃泰克斯药物股份有限公司 4-氧代-3-(1-氧代-1h-异喹啉-2-基乙酰氨基)-戊酸酯和酰胺衍生物及其作为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂的用途
PE20050159A1 (es) 2003-05-27 2005-04-19 Vertex Pharma Derivados de acido 3-[2-(3-amino-2-oxo-2h-piridin-1-il)-acetilamino]-4-oxo-pentanoico como inhibidores de caspasa
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US7544699B2 (en) 2003-08-08 2009-06-09 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
WO2005014532A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
US8003806B2 (en) 2004-11-12 2011-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Integrin antagonists useful as anticancer agents
PT1928454E (pt) 2005-05-10 2014-12-04 Intermune Inc Derivativos da piridona para modulação do sistema de proteína quinase ativada pelo stress
CN101223130A (zh) 2005-07-11 2008-07-16 惠氏公司 谷氨酸聚蛋白多糖酶抑制剂
TW200740729A (en) 2005-10-13 2007-11-01 Wyeth Corp Methods for preparing glutamic acid derivatives
CA2726588C (en) 2008-06-03 2019-04-16 Karl Kossen Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
WO2015153683A1 (en) 2014-04-02 2015-10-08 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
US10875875B2 (en) * 2017-04-26 2020-12-29 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
MA52249A (fr) 2018-04-12 2021-05-05 Morphic Therapeutic Inc Antagonistes de l'intégrine humaine (alpha4) (beta7)
US20240174632A1 (en) * 2019-10-16 2024-05-30 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibiting human integrin (alpha-4) (beta-7)
WO2023134698A1 (zh) * 2022-01-11 2023-07-20 深圳信立泰药业股份有限公司 一种哒嗪-1(6h)-6-氧代类化合物及其制备方法与应用
TW202448457A (zh) * 2023-05-17 2024-12-16 大陸商西藏海思科製藥有限公司 羧基衍生物及其在醫藥上的應用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5874424A (en) * 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
GR851819B (hu) * 1984-08-17 1985-11-26 Wyeth John & Brother Ltd
HUT68769A (en) * 1991-05-07 1995-07-28 Merck & Co Inc FIBRINOGéN RECEPTOR ANTAGONIST COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM AS EFFECTIVE SUBSTANCE
US5847135A (en) * 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
EP0761680A3 (en) * 1995-09-12 1999-05-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrazole compounds having Interleukin-1beta converting enzyme inhibitory activity
CN1230110A (zh) * 1996-07-25 1999-09-29 拜奥根有限公司 细胞粘连抑制剂
EP0934305A4 (en) * 1996-08-29 2001-04-11 Merck & Co Inc INTEGRINANTAGONISTS
WO1998016502A1 (en) * 1996-10-11 1998-04-23 Warner-Lambert Company ASPARTATE ESTER INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1β CONVERTING ENZYME
DE19647380A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
AR016751A1 (es) * 1996-11-22 2001-08-01 Athena Neurosciences Inc Metodo para inhibir la liberacion del peptido beta-amiloide en una celula, composicion farmaceutica y compuestos utiles en dicho metodo
PL336589A1 (en) * 1997-05-02 2000-07-03 Akzo Nobel Nv Serinic protease inhibitors
DE19741235A1 (de) * 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6331640B1 (en) * 1998-10-13 2001-12-18 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminopropionic acid derivatives
WO2000061631A1 (en) * 1999-04-12 2000-10-19 Astrazeneca Ab Modified pentapeptide antagonists of the atrial natriuretic peptide clearance receptor

Also Published As

Publication number Publication date
NO20015419L (no) 2001-12-20
KR100767199B1 (ko) 2007-10-17
BR0010349C1 (pt) 2003-11-04
TR200103427T2 (tr) 2002-10-21
JP4841729B2 (ja) 2011-12-21
EP1189881A4 (en) 2002-11-27
ES2228527T3 (es) 2005-04-16
CN1370143A (zh) 2002-09-18
PL354957A1 (en) 2004-03-22
SK16092001A3 (sk) 2002-04-04
BR0010349A (pt) 2003-07-08
CA2373180C (en) 2009-12-15
ATE277923T1 (de) 2004-10-15
DE60014369T2 (de) 2005-11-24
ES2228527T5 (es) 2013-05-23
HUP0202184A2 (hu) 2002-12-28
CA2373180A1 (en) 2000-11-16
JP5468578B2 (ja) 2014-04-09
SK288186B6 (sk) 2014-05-06
CN100360499C (zh) 2008-01-09
IL146312A0 (en) 2002-07-25
EP1189881B2 (en) 2013-01-23
HUP0202184A3 (en) 2003-03-28
EP1189881B1 (en) 2004-09-29
BR0010349B1 (pt) 2011-10-04
CZ304225B6 (cs) 2014-01-15
NO20015419D0 (no) 2001-11-06
WO2000068188A1 (en) 2000-11-16
KR20020009608A (ko) 2002-02-01
DE60014369T3 (de) 2013-06-27
EP1189881A1 (en) 2002-03-27
IL146312A (en) 2010-12-30
SI20876B (sl) 2009-08-31
DE60014369D1 (de) 2004-11-04
HK1044533A1 (zh) 2002-10-25
JP2002544187A (ja) 2002-12-24
RO121640B1 (ro) 2008-01-30
MXPA01011341A (es) 2002-06-21
WO2000068188A9 (en) 2002-08-29
JP2012006932A (ja) 2012-01-12
RU2255933C9 (ru) 2005-11-20
CZ20013983A3 (cs) 2002-04-17
SI20876A (sl) 2002-10-31
AU4826900A (en) 2000-11-21
NZ515249A (en) 2004-07-30
NO329899B1 (no) 2011-01-24
RU2255933C2 (ru) 2005-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU229155B1 (en) Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
JP5132855B2 (ja) インテグリンのその受容体への結合を阻害するカルボン酸誘導体
US20190127358A1 (en) Bridged bicyclic compounds as farnesoid x receptor modulators
EA015529B1 (ru) 3-(имидазолил)пиразоло[3,4-b]пиридины
JPH10501222A (ja) 破骨細胞仲介骨吸収を抑制するための化合物
TWI359016B (en) Heterocyclylacetic acids as inhibitors of tafia
SA04250088A (ar) مركبات كيميائية
CN102159213A (zh) 4-氨基-3-(咪唑基)-吡唑并[3,4-b]嘧啶
HU230158B1 (hu) Összekapcsolt glikopeptid-kefalosporin antibiotikumok
HUT71796A (en) Condensed cyclic compounds with nitrogen heteroatoms and pharmaceutical compositions of fibrinogen receptor antagonistic activity containing them
US12187706B2 (en) NLRP3 modulators
CZ20023952A3 (cs) Derivát pyridin-2-ylaminoalkylkarbonylglycyl-beta-alaninu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
EP3640243B1 (en) Piperazine derivatives for the treatment of hypertension and/or fibrosis
US10173991B2 (en) Sulfone amide linked benzothiazole inhibitors of endothelial lipase
HU228917B1 (hu) Spiroimidazolidin származékok, elõállításuk, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
JP2019527709A (ja) オーレオバシジン誘導体および合成方法
HK40021463B (en) Piperazine derivatives for the treatment of hypertension and/or fibrosis
CN102584827A (zh) 含氨基磺酰基杂环甲胺基甲酰基吡咯烷的碳青霉烯化合物
HK40008159A (en) Imidazole derivatives for the treatment of hypertension and/or fibrosis
HU229307B1 (en) Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
AU1401195A (en) Novel 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
TW200529804A (en) HIV protease inhibiting compound
MX2011010663A (es) Derivado de piridina-tio, y composicion farmaceutica que contiene el mismo y tiene accion anti-helicobacter pylori.

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: ENCYSIVE PHARMACEUTICALS INC., US

Free format text: FORMER OWNER(S): TEXAS BIOTECHNOLOGY CORPORATION, US

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees