[go: up one dir, main page]

HU229154B1 - Pharmaceutical formulation of omeprazole - Google Patents

Pharmaceutical formulation of omeprazole Download PDF

Info

Publication number
HU229154B1
HU229154B1 HU0002182A HUP0002182A HU229154B1 HU 229154 B1 HU229154 B1 HU 229154B1 HU 0002182 A HU0002182 A HU 0002182A HU P0002182 A HUP0002182 A HU P0002182A HU 229154 B1 HU229154 B1 HU 229154B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
omeprazole
hpmc
cloud point
active ingredient
low viscosity
Prior art date
Application number
HU0002182A
Other languages
English (en)
Inventor
Magnus Erickson
Lars Josefsson
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20407122&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU229154(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of HUP0002182A2 publication Critical patent/HUP0002182A2/hu
Publication of HUP0002182A3 publication Critical patent/HUP0002182A3/hu
Publication of HU229154B1 publication Critical patent/HU229154B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

A találmány tárgyát a savlabilis Hl, Kr-ATP-áz inhibitor omeprazolt tartalmasé· orális gyógyszerészeti formuláció képezi. A készítmény bélben oldódó bevonabréteggsl ellátott omeprazol. egységeket tartalmazó több egységadagos formában van. Közelebbről meghatározva, az egységek tartalmaznak egy omeprazol maganyagot és, adott esetben egy lúgosán reagáló anyagot egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható segédanyaggal, így kötőanyaggal, töltőanyaggal, és/vagy szétesést elősegítő szerrel együtt. Minden egyes egység tartalmaz továbbá egy elválasztó réteget a bélben oldódó bevonatrétegnek a maganyagtól való elválasztására. Az elválasztó réteg és/vagy az adott esetben alkalmazott kötőanyag különleges minőségű (hid.ro-xi-propíi> -metil-cellulózból (HPMC) és adott esetben gyógyszerészeti segédanyagokból áll. Közelebbről meghatározva, a HPMC minőség speciális zavaró··· sodási ponttal (clou-d point? rendelkező minőség.
Továbbá, a találmány tárgyát speciális minőségű HPMC-hék omeprazolt tartalmazó gyógyszerészeti, formuládé előállítására való alkalmazása és az ilyen gyógyszerészeti formulációnak a gyógyászatban való alkalmazása képezi.
Az omeprazolt, alkálifémsőját, az omeprazol enanticmerjét és az omeprazol (-? enantíomerjének alkálifémsőját, — mindezen vegyületekeí a továbbiakban omeprazolnak nevezzük — a gyomorsavval kapcsolatos betegségek kezelésére alkalmazzák.. Az omeprazolt és gyógyszerészetile-g elfogadható sóit ismerteti az HP 512S számú szabadalmi irat, az omeprazol néhány speciális alkálifémsőját * *.
**» «·»·, pedig az EP 124495 és a WO 95/01977 számú szabadalmi irat ismerteti. Az omeprazoi egyedi enantiomerjelnek egyes sóit és az előállításukat a WO 94/27988 számú szabadalmi iratban közlik.
Az omepraaolról általában tudott, hogy alkalmazható a gyomorsaveiváissztás gátlására emlősöknél és az embernél azáltal, hogy szabályozza a savelválasztást a savelválasztó folyamat utolsó lépésénél. így, általánosabb értelemben, felhasználható emlősöknél és az embernél a gyomorsavval összefüggő betegségek, köztük a visszafolyásos nyelőcsőgyuiladás (reflux oesophagitís}, gyomorfeu.rut (gastritís) , nyombéÍgyulLadas (duodenitis}, gyomorfekély és nyombél fekély megelőzésére és kezelésére. Alkalmazható továbbá egyéb olyan gastrointestinalis rendellenességek kezelésére, amelyeknél kívánatos a gyomor.savat gátló hatás, igy a nem-szteroid gyulladásellenes gyógyszerekkel (HSAID} kezelt betegeknél, a hem-fékelyes eredetű emésztési zavarokban szenvedő betegeknél, a szimptőmás gastrooesophageslis visszafolyásos betegségben szenvedőknél es a gastroínomás betegeknél. Alkalmazható az intenzív ápolás alatt lévő betegeknél, az. akut felső gastrointestinaiís vérzés állapotában lévő betegeknél is, valamint műtét előtt és után a gyomorsav felszívásának megelőzésére és a stressz által okozott fekélyesedes megelőzésére. Hasznos lehet továbbá a pikkelysömör {psoriasis} kezelésében, akárcsak a Halicobacter-fertőzések és az ezzel kapcsolatos betegségek kezelésében, valamint emlősöknél, köztük az embernél a gyulladásos állapotok kezelésében vagy megelőzésében.
Az omeprazoi. azonban savas és semleges közegben hajlamos a bomlásra vagy átalakulásra. A bomlást savas vegyületek katari65.· S4/KS.K zálják, az omeprazolt viszont stabilizálják a lúgos vegyületek keverékei. Az omeprazoi stabilitását befolyásolja a nedvesség, hő, szerves oldószerek és bizonyos fokig a fény is.
Az omeprazoi stabilitási tulajdonságaira való tekintettel nyilvánvaló, hogy az orális szilárd adagolási formát védeni keli a savas természetű gyomornedvvel való érintkezéstől, és az omeprazolt sértetlen formában kell eljuttatni a gastroíntestinalis csatornának abba a szakaszába, amelyben a pH közel semleges, és ahol megtörténhet a gyors felszívódás.
Az omeprazoi gyógyszerészeti orális adagolási formáját bélben oldódó fcevonstréteggei lehet a legjobban megvédeni a savas természetű gyomornedvvel való érintkezéstől. Az EP 247983 számú szabadalmi iratban leírják az omeprazolnak egy ilyen bélben oldódó bevonattal ellátott készítményét. A formuláció omeprazolt egy alkálifémsóval együtt vagy az omeprazoi egy alkálifémsőját, adott esetben egy alfcáiifémsővai együtt tartalmazó magegység formájában tartalmazza, amely magegység egy elválasztó réteggel és egy bélben oldódó bevonatréteggel van rétegezve. A WO 96/01623 számú szabadalmi iratban az omeprazoi egy többegységes tablettázott adagolási formtiáciőját írjak le.
Az EP 24798-3 számú szabadalmi iratban ismertetett orális formuláció és a 50 96/01623 számú szabadalmi iratban közzétett tahiéttás készítmény bélben oldódó bevonattal ellátott rétegzett formuláció, amely tartalmaz vagy tartalmazhat, egy elválasztó réteget a savas, bélben oldódó bevonatanyagnak az omeprazoitol való elválasztására, minthogy az savra érzékeny anyag. Alacsony viszkozitású (bidroxi-propíi)-metii-celluiőz (HPHC) alkalmazható íHPMCí • *
a. maganyag kötőanyagaként vagy a leírt formulációkban. a maganyagot a bélben oldódó bevonatrétegtől elválasztó rétegként. A gyógyszerészeti készítményekben alkalmazott, valamennyi alkotórész, köztük a HPMC minőségének szigorú követelményeket ,· így például a gyógyszerészeti monográfiákban meghatározott kívánalmakat teljesíteni kell.
Az omeprazolnak. a gyógyszerészeti adagolási formából, való felszabadulási sebessége befolyásolhatja az omeprazolnak az általános keringésbe való- felszívódása teljes mértékét [ Pil.brandt and Cede.rberg, Scand. J.Gastroenteroiogy, 2ö, {suppi. 108), 113120 ílSSSíj . Ezért a termékek forgalmi jóváhagyásában megadják az omeprazolnak a gyógyszerészeti formuládéból való felszabadulási sebessége határait.
^•'Meglepő módon azt találtuk^ hogy az alacsony viszkozitású HPMC különböző, a gyógyszerészeti kívánalmaknak eleget tevő sárzsai az omeprazoit tartalmazó magok kötőanyagaként, vagy a. bélben oldódó bevonatréteget és az omeprazo.lt elválasztó réteg anyagaként alkalmazva, egymástól eltérhetnek az omeprazolnak az
ÖSP in vitro szimulált bélnedvekben való felszabadulási sebessége befolyásolási képességében..J A HPMC felszabadulási sebességét befolyásoló képességének egy érdekes paramétere a vízben való oldékonysaga. 1
A hPMC vizoidékonysága a polimer fázis elválása, miatt emelkedő hőmérséklettel csökken. Ezt a hőmérséklet emelésekor a poiímerold.at zavarosedásaként észleljük. A zavarosodét! pont (d.oud polnt) az a hőmérséklet, amelynél ez a polimerfázis-elválás bekövetkezik. A zavarosodásí pontot a poiímeroidaton kérész6 3.5.:0/:00
tül történő fényáteresztés mérésével határozzuk meg. Egy speciális olyan rendszer fenyáteresztését definiáljuk lOü % fényáteresztésnek, amelyben a polimert oldva zavarosodat nélküli, áttetsző polimereIdátöt kapunk. Ebben a szabadalmi leírásban a zavarosodésipontot azon hőmérsékletként definiáljuk, amelynél egy speciális rendszer fényétexesztése 36 % a kereskedelemben kapható Mettler-féie készülék alkalmazása esetén. Más zavarosodási pontokhoz és készülékekhez, minden egyes rendszerben más fényáteresztési érték adható meg.
Az üj formuládéval és a HPMC speciális minőségének alkalmazásával elkerülhető a termék-selejt problémája, illetve annak mennyisége csökkenthető. Gazdaságossági szempontbői előnyös a ükMC minőségét közelebbről meghatározni és ellenőrizni, és az előállított gyógyszertermék seiejtjét alacsonyan tartani.
Azt találtuk, hogy a :45,6 jC-nál nem alacsonyabb zavarosodási pontú HPMC' minőség, amelyet a Mettler FP30/FF81C készülékkel mérve azon hőmérsékletként határozunk meg, amelynél egy speciális rendszer fényáteresztése 96 %, kívánatos az omeprazoit tartalmazó, bélben oldódó bevonatú rétegeit gyógyszerészeti formnlációnái. Mas módszer szerint, amennyiben a meghatározáshoz más műszert használunk, a zavarosodási pontot definiálhatjuk úgy, hogy az nem kisebb ; 44,5\ °C~nál, ha azon hőmérsékletként hai -V tározzuk meg, amelynél a spektrofotométerrel mért íényátereszfés 95 %. A zavarosodási pont meghatározásánál alkalmazott két különböző készüléket részletesebben az alábbiakban, a kísérleti részben írjuk ie. A zavarosodási pontra a felső határ nem kritikus, ezért azt nem szükséges megadni.. s$, uvraj * «·♦·* *
A HPMC-t kötőanyagként és/vagy a magsnyagot a bélben oldódó bevonatrétegtől elváissstő réteg alkotórészeként alkalmassuk. A találmányi bejelentésben méghatárosott HPMC minőség kívánatos az omepras-ol felszabadulási sebessége kritériumainak teljesítésében és abban, hogy at omeprazol orális alkalmazásra megfelelő légy en.
Az ábrák részletes leírása
Az X. ábra mutatja az alacsony viszkozitású HPMC A~tapusénak és 8-típusúnak (iype A and Type B) nevezett két különböző sarzsanak grafikonjait. A grafikonok az alanti 1. példában leírt
elválasztó réteg a 1 k o tó ré s z e ké n t alkalmazott két HPMC sarzs za-
V S. rOSOGcLS.i pont meghatározásai t mutatják. A ,.z / ^-típusú HPMC-t
tartalmazó e 1 vá Iasztő réteggel az omspr sí- :oi felszabaduláss
gyógyszerén zeti termék céljaira nem elfogadna tő, míg a B-iipuso
HPMC-vel az omeprazol orális készítményből való felszabadulási sebességének tárgyalt problémái nem fordultak elő.
A 2. ábra mutatja az alanti 2. példában leírt és az 1. ábrával azonos kísérletet, amelynél azonban a zavarosodási pont meghatározását más készülékkel végeztük.
A 3, ábra az omeptazolnak az alacsony viszkozitású HPMC két különböző sárosát tartalmazó, az alanti 3. példában leírt maganyagból való felszabadulását mutató két grafikont ábrázol, A sávok a középérték szórását képviselik. Az omeprazol felszabadulását 302 nm-nél végzett spektrofotometriás meghatározásokkal követtük, és a grafikonok azt jelzik, hogy az omeprazol felszabadulását as A~fípusú kötőanyag késleltette a. B-tipusűhoz képest .
6$ . 164/?Λ'λ.
**
X
.ί
képlete omeprazoit előnyösen egy gyógyszerészetileg elfogadható adja, Így a Mg1*, Ca2/, Na* és K* sója közül választott bázikus sója, előnyösebben a Mg2+ sója formájában formázzuk. Az omeprazolt az omeprazoí {-) enantiomerje vagy az omeprazoí (-} enantiomerjének bázikus sója formájában is alkalmazhatjuk.
A külön-külön bélben oldódó bevonattal rétegzett szemcsék maganyagát különböző elvek, igy az EJ? 247983 és WO 96/01623 számú szabadalmi iratokban leírtak szerint képezhetjük, amely szabadalmi iratokat itt referenciaként említünk. így például az omeprazolt összekeverjük gyógyszerészeti alkotórészekkel, hogy előnyös kezelési és feldolgozási tulajdonságokat kapjunk, és a végső keverékben az omeprazoí megfelelő koncéntrációját kapjuk. Alkalmazhatunk gyógyszerészeti komponenseket, igy töltő-, kötő-, síkosltő anyagokat, a szétesést elősegítő szereket, felületaktív és egyéb, gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagokat.
Az omeprazolt adott esetben lúgos vegyuietekkel való Összekeverése után, előnyösen alkalmas komponensekkel keverjük össze, köztük egy kötőanyaggal, és maganyaggá formázzuk. Az említett, maganyagok képezhetők extrűzióvsi/szferonizáiással, tömörítéssel vagy préseléssel, különböző feldolgozó berendezések használaté8 • *Φ ’ φ φφ* *Φχ-
3 .í ί y 3 3 ν Κ Π1 érete kör ij jy a’j 2 mm- jíiér Ki sebb
rn&ganyag ok tovább rétegezhe tők ka e g e s zito
/ek adott esetben h atőanyagot 5. s tártál z·—
val. A formázott π lehet. Az előállitc alkotórészekkel·, amelyek adó rak, és/vagy felhasználhatók további feldolgozásra.
Más módszer szerint hatóanyaggal (a hatóanyag adott esetben lúgos vegyületekkel van keverve) rétegzett inért magok alkalmazhatók maganyagként a további feldolgozáshoz. A hatóanyaggal rétegrendé magok lehetnek vízben nem oldódó, különböző oxidokat, cellulózokat, szerves polimereket és egyéb anyagokat önmagukban vagy keverékekben tartalmazó magok vagy vízben oldódó, különböző szervetlen sókat, cukrokat, nonpareiüe-ket és egyéb anyagokat önmagukban vagy keverékekben tartalmazó magok,
Mielőtt a magokat réteggel bevonjuk, például granuláló vagy permettel bevonó/rétegző készülék alkalmazásával, az omeprazolt
Összekeverjük egy kötőanyaggal és adott esetben további komponensekkel. Az ilyen további komponensek lehetnek kötőanyagok, felületaktív anyagok, töltő-, szétesést elősegítő anyagok, lúgos adalékot vagy gyógyszerészetiíeg elfogadható egyéb alkotórészek, önmagukba;? vagy keverékekben.
A. kötőanyagok lehetnek például cellulózok, igy (hidroxi-prcpil)-metil-cellulóz, (hiőroxi-propil)-cellulóz, mikrokristályos cellulóz és (karboxi-metil)-cellulóz-nátrium; poli(vinii-pirroiidon), keményítők és egyéb, győgyszerészetileg elfogadható és kohéziós tulajdonságokkal rendelkező anyagok. Amennyiben kötőanyagként (hidroxi-propii)-metil-cellulózt alkalmazunk, úgy az előnyösen 4 5,6 °C-nál nem alacsonyabb zavarosodásí pontú HPMC-minőség, amelyet azon hőmérsékletként határozunk meg, amelynél »>$., 1&4/RAS . '** * * * Λ* ** * > » * Χ Λ Λ .·. *♦ egy speciális rendszer Mettier FPsO/FPSiC készülékkel mért fényáteresztése 96 %? vagy más módszer szerint a HPMC-minőség zavaró sodási pontja 44>5 ='ü-nál aexa alacsonyabb azon hőmérsékletként meghatározva? amelynél a spektrofotométerrel mért fényáteresztés 95 %» Alkalmas felületaktív anyagok találhatók a gyógyszerészetileg elfogadható nemionos vagy ionos felületaktív anyagok között; ilyen például a natrium-lauríl-szulfát.
A hatóanyagot összekeverhetjük gyógyszerészetilég elfogadható lúgos anyaggal (vagy anyagokkal; is. Az ilyen anyagokat választhatjuk korlátozás nélkül az olyan anyagok közül? mint a nátrium? kálium? kalcium? magnézium és alumínium foszforsavas? szénsavas? citromsavas vagy egyéb alkalmas gyenge szervetlen vagy szerves savas sója; az aluminium-hidroxid/nátríum-hidrogén-karbonát koprecipitátuma; a saviekötő (antacid? készítményekben normái körülmények között alkalmazott anyagok? így az aiuminíum-? kalcium- és msgnézium-hídroxid; magnézíum-oscíd vagy az összetett anyagok? igy az Ai,O;i. 6MgÖ .OCt.. 12H?0, Mg%A.l2 (OH) ieCO3.4h2O,
MgO . AlúA . 2SíO;;nH,O képlete vagy hasonló vegyületek? pH-puf férőié szerves anyagok? igy a trisz(hidroxi-metil?-amino-metán? bázísos aminosavak és azok sói vagy egyéb hasonló? gyógyszerészetileg elfogadható ρΗ-pufferoló anyagok.
Más módszer szerint? a fentiekben, említett maganyagokat készíthetjük porlasztva szárifő vagy porlasztva megdermesstő technika alkalmazásával is.
Az elválasztó réteg (ek)
Az omeprazolt tartalmazó maganyagot az EP 247983 számú szabadalmi irat szerint el kell választani a szabad karboxicsopor10 »»·. ** tokát tartalmazó, bélben oldódó bevonat-polimer(ek)tői, amely (ek) különben a bevonó eljárás vagy a tárolás folyamán az omeprazol bomiását/eiszinéződését okozhatja/ckozhatják,
A találmány szerint az elválasztó réteg speciális minőségű, alacsony viszkozitású HPMC-t, különösen 2 %-os oldatban előnyösen 7,2 cP-néi kisebb viszkozitású HPMC-t tartalmaz, A HPMC e speciális minőségének a Mettier-készúlékked mért zavarosodási pontja előnyösen legalább 45,6 °C. A zavarosodási pont meghatározása végrehajtható más készülékkel és rendszerrel is,, miként azt a kísérleti részben részleteiben leírjak, A zavarosodási pontot 0,235- M dinétrium-hidrogén-foszfát paffer és 1,2 ρΗ-jú szimulált gyomornedv 4:5 arányú elegyében határozzuk meg, A zavarosodási pont meghatározásához használt kevert oldat pH-ja 6,75 és 6,85 között van. A HPMC koncentrációja a Mettler-készu-lékben való méréshez a kevert oldatban 1,2 tömeg/tömeg %. Az oldateiegy őszszeleteiét illető részletesebb információ az alanti kísérleti részben látható,
Más módszer szerint, a HPMC minősége meghatározható más, a fent leirt módszereknek megfelelő egyéb módszerrel is, például közeli infravörös íNIP) spekirofGeometriával.
Adalékokat, igy lágyitőszsreket, színező anyagokat, pigmenteket, töltőanyagokat, tapadást csökkentő és antisstatikus ágenseket, igy például magnézium-sztearátot, titán-dioxidot, talkumot és egyéb adalékokat is bedolgozhatunk az elválasztó réteg (ek) be.
Alkalmas bevonó technika alkalmazásával egy vagy több bél
53VIŐ4/55A2
♦ *♦ ΦΦ» ** ben oldódó bevonatréteget viszünk rá az -elválasztó rét eggel/rétegekkel bevont maganyagra. A bélben oldódó bevonatréteg anyagát diszpergáihatjuk vagy oldhatjuk vagy vízben vagy alkalmas szerves oldószerben. Bélben oldódó bevonatréteg-polimerekként az alábbiak közül egyet vagy többet, külön vagy kombinációban alkalmazhatunk: metakriisav kopolimerek, cellulóz-acetát-ftalát, oeIlulőz-acetát-buti rát, (hidroxi-propii) -aetíl-ceíluléz-ftálát, (hidroxi-propíl}-metil-celluióz-acetát-szukcinát, poli (vínil-acetát) -italát, cellulc>z~acetát~trimel.!itát, (karboxi-metil) -etil-cellulóz, sellak vagy egyéb alkalmas, bélben oldódó bevonatréteg polimer(ek) oldatai vagy diszperziói. Környezeti okokból előnyös lehet a vizes bevonó eljárás. Az ilyen vizes eljárásoknál a metakrilsav-kopolimezek a legelőnyösebbek.
A bélben oldódó bevonatrétegek tartalmazhatnak gyógyszeré— szetileg elfogadható lágy!tószereket is, hogy a kívánatos mechanikai tulajdonságokat, így a. bélben oldódó bevonatrétegek rugalmasságát és keménységét megkapjuk, ilyen lágyítók például, a felsoroltakra nem korlátozó jelleggel, a triaeetío, eítromsav-észterek, ftálsav-észterek, dibutíl-szabaeát, cetli-alkohol, poli (etiién-glíkólók), poiiszorbát.ok vagy egyéb lágy ítész erek. A lágyítószer mennyisége minden egyes bélben oldódó bevonatréteg formulára optimalizálva van a kiválasztott bélben oldódó bevonatréteg polimer(ek), kiválasztott lágyítóézer(ek) és az említett polimer(ek alkalmazott mennyisége tekintetében. Adalékokat, így diszpergálőszereket, színezékeket, pigmenteket, polimereket, például poli(etii-akríiát)-ot, poli{meiil-metakriiát)-ot, tapadá-agát ló (antí-tacking) és habzásgátlő ágenseket is bedolgo-zha63-.1WRA2
ΦΦ ΦΧ
Φ X Φ X
Φ ΦΦ Φ χ * χ * * Μ X φΑΦ.φ ΦΦ φφ Φ tünk a bélbexx oldódó bevonatréteg vek) be. Más vegyületeket. is adagolhatunk a film vastagságának növelése és a savas gyomornedv diffúziójának a savra érzékeny hatóanyagba való diffúziója -csökkentésének érdekében.
A savra érzékeny hatóanyag védelme érdekében a bélben oldódó bevonatréteg íek) legalább körülbelül 10 μηι vastagok. A. bélben oldódó bevonatréteg(ek; alkalmazott maximális vastagságát normál körülmények között csupán az eljárás körülményei korlátozzák,
A bélben oldódó bevonatréteggel/~rétegekkeí ellátott szemcsék vagy egységek tovább bevonhatók egy vagy több felső bevonatréteggel. A felső bevonatréteg (ek) a bélben oldódó bevonattáheggel/-rétegekkel ellátott szemcsékre rávihetők alkalmas berendezésekben, igy bevonóedényben, bevonó granulátorban vagy fluidágyas készülékhez, bevonó vagy rétegzó el járásokkal, a rétegzö eljáráshoz víz és/vagy szerves oldószerek alkalmazásával.
Az így elkészített szemesek keményzseiatin kapszulákba tölthetők, vagy alkalmas tabletta-kötőanyagokkal tablettázott sokegységes készítménnyé préselhetek. A végső adagolási formák közé tartoznak a habzó tabletták, valamint az omeprazoinak egyéb hatóanyag komponensekkel, igy antibakteriális anyagokkal, nem-szteroid gyuiiadásellenes gyógyszerekkel (NSAIDs), a mozgásképességet befolyásoló ágensekkel (motiiity agents} vagy savlekötőszerekkel való kombinációi.
Kísérleti rész
1. és 2. példa:
Az elválasztó réteg alkotórészeként alkalmazott két különös
Φ X
X χ » χ $ *Φ*> »* *Φ* ·♦«♦ böző típusú, alacsony viszkozitású HPMC-vel rétegzett omeprazol vizsgálata.
Az EP 247383 számú .szabadalmi iratban leírtak szerint k.é~ szitett omeprazol szemcséket (megfelelnek a Lose.c kapszula szemcséinek) vizsgáltuk as. omeprazol felszabadulási sebességére, fk
A. Losec kapszula készítmény forgalomba hozatali jóváhagyása szerint egy puffaroldatban sz adagban lévő omeprazol legalább 75 %-ának 30 perc alatt fel. kell szabadulnia.
A szemcséket előzetesen 37 X-on. 2 érára kitettük az USP szerinti, enzim nélküli szimulált, gyomornedv hatásának. Ezután folyadékkromatográfiával meghatároztuk a gyógyszernek 6,8 pH-gú pufferoldatban 30 perc alatti felszabadulását. A 6,8 pH-jú pufferoldat 100,0 rész enzim nélküli, USP szerinti szimulált gyomornedv és 80,0 rész 0,235 M dinátrium-hidrogén-foszfát oldat elegye, ahol a pH-nak 6,75 és 6,85 között kell lenni. Az üSP szerinti, enzim nélküli szimulált gyomornedvet úgy készítettük, hogy 2,0 g nátrium-kloridot oldottunk 7,0 ml tömény sósavaidatbán, és a térfogatot vízzel 1000 ml-fé kiegészítettük. A 0,235 M dinátrium-hidrogén-fosztat oldatot úgy készítettük, hogy 41,8 g dinátríüm-hídrogén-foszfát — víz (1/2) -t oldottunk vízben 1000 ml-re.
A vizsgált omeprazol szemcsék Összetétele a következő volt.
I. A kővetkező összetételű maganyagot készítettük:
Omeprazol bannit (Hidroxi-prop.il > -cellulóz
10,4 kg 74,3 kg
3,1 kg •S9.r64/RSZ «V -ί
Mikrokristályos cellulóz 2,1 kg
Vízmentes 1aktóz 4,2 kg
D i n á t r i. um - h i d r og é n - f o s e f á t 0,41 kg
hátríum-lauril-ssulfát 0,26 kg
Víz közelítőleg 19 kg
II. Az így készített maganyagoi egy A-típusú vagy B-tipusű tartalmazói elválasztó réteg bevonattal rétegeztük. Az alábbi összetételű elválasztó rétegeket a megadott mennyiségben al kaima zc.uk.
Elválasztó réteg
A fenti, bevonattal nem-ellátott szemcsék 120 kg (hídroxi-propil)-metál-cellulóz (6 c? viszkozitású) 4,8 kg
Víz 36 kg
111. Az igy készített, elválasztó réteggel ellátott maganyagot a következő összetételű, bélben oldódó bevonattal tovább bevonatoltuk.
A fentiek szerint elkészített szemcsék 120 kg
Metakrilsav kopoli.mer 27,3 kg
Po.1.1 éti láng! 1 kői 2,7 kg
Vi 2 150 kg
A 6 cP viszkozitása, két különböző minőségű, vagyis A- és B~típusú HPMC-t tartalmazó elválasztó réteggel készített omeprazol szemcséket a fenti leírás szerint vizsgáltuk. A szemcséket az omeprazolnak ugyanabból a sarzsáből készítettük, és ugyanazzal a bélben oldódó bevonattal láttuk el . Meghatároztuk az omeprazolnak a puffétoldatban 30 perc alatt felszabadult
ÖS.Í64/RAZ * « mennyiségét.
A zavarosodási pont meghatározását két különböző késsülékkel végeztük. Az 1. példában egy Mettler-féle kereskedelmi készüléket alkalmaztunk, a 2. példában pedig egy fütőkígyóval és keverófunkcióval ellátott spektrofotométert alkalmazunk. A kísérleti körülményeket é az alkalmazott készülékeket az alábbiakban tüntetjük fel.
HPMC~t tartalmazó szemcsék Zavarosodási pont ra Az omeprazol felszabadulása a bélben oldódó bevonattal ellátott szemcsékből
1. példa (n=2) 2, példa (n-f)
A-tipus 44,4 42,5 69 (60-84) mi
S-tipus 47, 5 4 7,2 \ j 93 193-94)
A két HPMC~minő.ség zavarosodáspont meghatározásának eredményeit as 1. és 2. ábrán mutatjuk. Amint a fenti táblázatban láthatjuk, az omeprazol szabaddá válása as A-típusú HPMC esetében gyógyszerészeti termék szempontjából nem volt elfogadható, ezzel szemben a B-típusú BPMC esetében as omeprazolnak orális készítményből való felszabadulási sebessége tekintetében a tárgyait problémák egyike sem jelentkezett.
Különböző H.PMC sarasokkal folytatott számos kísérlet eredményei azt mutatják, hogy a legalább 45, δ ,;:C zavarosodási pontú HPMC kívánatos az omeprazol felszabadulási sebességével kapcsolatos szabályozási követelmények teljesítése érdekében, ha a .sava ro-sodási pont meghatározását a kereskedelemben kapható Mettier-fcészüiékkel hajtjuk végre.
A HFMC-típusok zavarosodási pontjának meghatározását a Mettler-készülékben a következő módon végeztük, A ürMC-tipusok
φ »ί X * ♦ ♦ ♦ » » 9«Α ♦ *« ./.
zavarosodási pontját 0,235 M foszfátpuffer és 1,2 pH-jé szimulált gyomornedv 4:5· arányé kevert oldatában, határoztuk meg. Az oldateiegy pH-ja 6,75 és 6,85 között volt. A 6 cP viszkozitású HPMC koncentrációja az oicatelegyben .1,2 tömeg/tömeg % volt. A zavarosodási pont meghatározásának faj lapossága szempontjából lényeges, hogy a választott készülékben ezt a rendszert alkalmazzuk. A Mettier-készuiék a következő részeket tartalmazza:
dettlor FPSO központi processzor (Central processor), DP81C mérőegység (Measuríng unit) és ME-18572 forráspont csövek (boiíing point tubes), 35,ö és 55,0 °C közötti hőmérsékleti tartományt és 1,0 °C/perc felfűtésí sebességet alkalmaztunk. Az eredmények az
1. ábrán láthatók.
Más módszer szerint a zavarosoddal pont meghatározásához fútökígyöval és keverőfunkciőval ellátott spektrofotométert alkalmaztunk. A HPMC koncentrációja a pufferoldatban 1,0 tömeg/tömeg % volt, A készülék a megfelelő hőmérsékleti és áteresztési értékeket mérte, A vizsgálandó HPMC jellegétől függően az érdekes hőmérsékleti intervallum változik. A 35 - 50 °C hőmérséklet-tartomány megfelelő volt a legtöbb minta esetében. As átereszéé» leolvasása előtt minden egyes újabb hőmérséklet beállításánál 5 per várakozási időt tartottunk be. Az eredmények a 2« ábrán láthatók.
A szemcsék maganyagának készítésénél kötőanyagként alkalmaalacsony viszkozitású HPMC különböző típusainak vizsgálata.
I. Az alábbi összetételű maganyagot készítettük fluídágyban
3.
44 «X *
Φ 0 « * 4 Φ « « Φ 4 ♦ « »9.9
4ΦΦ ΦΦΦ* ** 0
b...
porlasztva rétegzéssel. Omeprazol-magnéziumso és HPMC vizes szuszpenziőját permeteztük cukorgömböcskékre. A-tipusú, illetve B-típusé HPM€ alkalmazáséval két sorozat szemcsét 'készítettünk. A két kísérletsorozathoz az omeprazoi~magnéziumsón-ak ugyanazt a sarzsát alkalmaztuk.
Cukorgömböcakék 200 g
Omeprazoi-magnéziumsó 200 g (Η1 d r o-x 1 - p r op 11} -nte t i 1 - c el 1 a 1 ó z (6 eP viszkozitású; 30 g
Víz 920 g
Az így készített szemcséket tesztelték az omeprazol felszabadulási sebességére a-z 1. példában alkalmazottal azonos összetételű, 6,8 pH~jú puffetoldatban, 3? cC-on# 100 fordulat/perc keverőlapét sebességnél. Az omeprazol szabaddá válását 302 nm-en végzett spektrofotometriás meghatározással követtük; az eredmények a 3, ábrán láthatók. A grafikonok mutatják., begy az omeprazol felszabadulása az A-típusú HPMC esetében késett A B-típusúhoz -viszonyítva. Minthogy a szemcsék nem voltak bevonva elválasztó réteggel és bélben oldódó bevonatréteggel, azokat előzetesen nem tettük ki szimulált gyomornedv hatásának.
Φ» X * '*♦* v „ „ XX λ Φ '♦ „ Λ Φ Φ X **Φ * »«»« Φ * * « «4» .·.♦.
Szabadad mi 1gényponi©k
MEGADÁS ALAPJÁUL SZOLGÁLÓ VÁLTOZAT

Claims (13)

1. Bélben oldódó bevonattal ellátott orális gyógyszerészeti formuiáoiö, amely hatóanyagként az omeprazol,. az omeprazol egy alkálifémsója, az omeprazol (-}-enantiomerje és az omeprazol .{.-# -enantiomerje egy alkáiifémsöia közül választott vegyületet tartalmaz., ahol a formuláciő magában foglal egy, a hatóanyagból és adott esetben egy aikaiikusan reagáló vegyületből álló maganyagot, a hatóanyag egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható segédanyaggal, így kötő-, töltő és/vagy a szétesést elősegítő anyaggal készült, keverékben van, és az említett maganya gon egy elválasztó réteg és egy bélben oldódó bevonat réteg van, axssal 3©lXeme«.v®·, hogy kötőanyagként és/vagy az elválasztó réteg alkotórészeként egy alacsony viszkozitású és legalább 45,6 °C zavarósodási pontú — amelyet azon hőmérsékletként definiálunk, amelynél a rendszer fényáteresztése 96 % — {hidroxi-propíl)-metilcellulózt (HBMC) alkalmazunk, és ahol a zavarosodásí pontot a következő módon határozzuk meg: a HPMG-t 1,2 tömeg/tömeg % koncentrációban oldjuk 0,235 M foszfátpuffér és 1,2 pH-jó szimulált gyomornedv 4:5 arányú, 6,75 - 6,85 pH-jű kevert oldatában; vagy a kötőanyagként és/vagy az elválasztó réteg alkotórészeként alkalmazott HPMC alacsony viszkozitású, és zavarosodásí pontja legalább 44,5 °C — amelyet azon hőmérsékletként definiálunk, amelynél egy adott rendszer fényateresztése 95 % — és ahol a zavarosodási. pontot a következő módon határozzuk meg: az alacsony viszkozitású HPMC-t 1 tömeg/tömeg % koncentrációban oldjuk 0,235
M foszfatpuffér és 1,2 pH-jú szimulált gyomornedv 4:5 arányú, »v ...1 64/K&Z Gr?
.í
6,75 - 6,85 pH-jú kevert oldatában.
2. Egy 1. igénypont szerinti formuláció, amelyben az alacsony viszkozitású HFMC~t alkalmazzuk egy elválasztó réteg alkotórészeként .
3. Egy 2. igénypont szerinti formuládé, amelyben a bélben oldódó bevonatréteg metakrilsav kopolimert tartalmaz.
4. Egy 1. Igénypont szerinti formuládé, amelyben az alacsony viszkozitású HPMC-t kötőanyagként alkalmazzuk.
ő. Egy 1< igénypont szerinti formuláció, amelyben az alacsony viszkozitású HPMC viszkozitása 2 %-os vizes oldatban 7,2 cP-néi kisebb.
€. Egy 1. igénypont szerinti formuláció, ameÍvben a ható- anyag omeprazol. 7. Sgy 1. igénypont szerinti formuláció, amelyben a ható— anyag omeprazol egy magnéz' iumsoja. 8 . Egy 1.. igénypont szerinti formuláció, amelyben a ható-
anyag az omeprazol (-)-enantiomerjenek egy magnézíumsója.
9. Egy alacsony viszkozitású, legalább 45,6 °C zavarosodési pontú — amelynél az adott rendszer fényáteresztése 96 % — (hídrozi-propil)-metll-cellulóz (HPMC) minőség alkalmazása hatóanyagként egy omeprazol, omeprazol egy alkálífémsója, omeprazol (-)-enantiomerje és omeprazol (-)-enantiomerjének egy alkálifémsója közül választott vegyületet tartalmazó, bélben oldódó bevonattal ellátott orális gyógyszerészeti formuláció gyártásában, amelyben a formuláció magában foglal egy hatóanyagból és adott esetben egy aikalikusan reagáló vegyülétből álló maganyagot., a hatóanyag egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható segédanyag ♦ * **
Λ #»* ga.l, így kötő-, töltő és/vagy a szétesést elősegítő anyaggal készült keverékben van, és az említett maganyagon egy elválasztó réteg és egy bélben oldódó bevonatréteg van, as&ssal jellasaassve, hogy az elválasztó réteg tartalmaz egy alacsony viszkozitása és a fentiekben definiált zavarosodási pontú HPMC-t, és a zavarosodási pontot a következő módon határozzuk meg: a HPMC-t 1,2 tömeg/tömeg % koncentrációban oldjuk 0,235 M foszfátpuffez és 1,2 ρΗ-jú szimulált gyomornedv 4:5 arányú kevert oldatában 6, 75 - 6,85 pH-nál.
10. Egy alacsony viszkozitású, legalább 44,5 °C zavarosodési pontú — amelynél az adott rendszer fényáteresztése 95 % — (hidroxi-propil)-metii-celiuióz (HPdC) minőség alkalmazása hatóanyagként egy omeprazoi, omeprazoi egy alkálifémsöja, omeprazoi (-)-enantiomerje és omeprazoi t-enantlomerjének egy alkálifémsója közül választott vegyületet tartalmazó, bélben oldódó bevonattal ellátott orális gyógyszerészeti formuláció előállításában, amelyben a formuláció magában foglal egy hatóanyagból és adott esetben egy aikalíkusan reagáló vegyületből álló maganyagot, a hatóanyag egy vagy több, győgyszerészetileg· elfogadható segédanyaggal, igy kötő-, töltő- és/vagy a szétesést elősegítő anyaggal készült keverékben ven, és az említett maganyagon egy elválasztó réteg és egy bélben oldódó bevonatréteg van, ax«al jelXaBtessw.,· hogy az elválasztó réteg tartalmaz egy alacsony viszkozitású és a fentiekben definiált zavarosodási pontú HPMC-t, és a zavarosodási pontot a következő módon határozzuk meg: a HFMC-t 1 tömeg./tömeg % koncentrációban oldjuk 0,235 M foszfátpuffér és 1,2 pH-jú szimulált gyomornedv 1:5 arányú kevert oldatában 6,75 - 6,35 pn-náJ..
U..V7A SrF * V «««« »»χχ π .·
11. Egy alacsony viszkozitású, legalább 45,6 °C zavarosodási pontú — amelynél az adott rendszer fényáteresztése 86 % — (hidroxi-propil)-metii-cellulóz (HFMC) minőség alkalmazása hatóanyagként egy omeprazoí, omeprazoí egy alkáli fém-só ja, omeprazoí (-)-enantiomerje és omeprazoí (- ') -enantiomer jenek egy al káli fémsója közül választott vegyületet tartalmazó, bélben oldódó bevonattal ellátott orális gyógyszerészeti formnláciö elóálIrtásában, amelyben a formuládé magában foglal egy hatóanyagból és adott esetben egy alkalikusan reagáló vegyületból álló maganyagot, a hatóanyag egy vagy több, gyógyszerészetileg elfogadható segédanyaggal, igy kötő-, töltő- és/vagy a szétesést elősegítő anyaggal készült keverékben van, és az említett maganyagon egy elválasztó réteg és egy bélben oldódó bevonatréteg van, assaal jellemezve, hogy az elválasztó réteg tartalmaz egy alacsony viszkozitású és a fentiekben definiált zavarosodási pontú HPMC-t, és a zavarosodási pontot a következő· módon határozzak meg: a HPMC-t 1,2 tömeg/tömeg % koncentrációban oldjak 0,235 M foszrátpuffer és 1,2 pH-jú szimulált gyomornedv 4:5 arányú kevert oldatában 6,75 - 6,85 pH-nál.
12. Egy alacsony viszkozitású, legalább 44,5 °C zavarosodási pontú — amelynél az adott rendszer fenyáteresztése 95 % — (hidroxi-propí 1;·-metil-cellulőz (HPM'C) minőség alkalmazása hatóanyagként egy omeprazoí, omeprazoí egy alkálitémsőja, omeprazoí (~í -enantiomer je és omeprazoí .(-) -enantiomerjének egy alkálifémsója közül választott vegyületet tartalmazó, bélben oldódó bevonattal ellátott orális gyógyszerészeti formuládé előállításában, amelyben a formuládé magában foglal egy hatóanyagból és
o..w;
* *
Φ Κ Φ φ««« ΦΦΦ* φ *« φ Φ * φ· ΦΦΧ * φ ♦ φ φ».« φ * * φχ XX Φ Φ** *♦ adott esetben egy alkalikusan reagáló vegyületböí állt maganyagot, a hatóanyag egy vagy több, gyógyszerészetileg elfogadható segédanyaggal, Így kötő-, töltő- és/vagy a szétesést elősegítő anyaggal készült keverékben van, és az említett maganyagon egy elválasztó réteg és egy bélben oldódó bevonatréteg van, ássál jellemve, hogy az elválasztó réteg tartalmaz egy alacsony viszkozitású és a fentiekben definiált zavarosodé®! pontú üEKC-t, és a zavarosodé®! pontot a következő módon határozzuk meg; a HPMC-t 1 tömeg/tömeg % koncentrációban oldjuk 0,235 M fossfátpnffer és 1,2 pH-jű szimulált gyomornedv 4:5 arányú kevert oldatában 6,75 - 6,85 pH-nál«
13. A 9-11. vagy 12. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben a HPMC viszkozitása 2 %-os vizes oldatban 7,2 cF-nél kisebb.
14. Eljárás egy 1. igénypontban meghatározott, bélben oldódó bevonattál ellátott orális gyógyszerészeti formulácló előállítására, amelyben az adott esetben egy alkati kosán reagáló vegyülettei és/vagy egy kötőanyaggal összekevert hatóanyagot egy maganyagba formázzuk és erre a maganyagra bevonatként egy elválasztó réteget rétegezőnk, és azután egy bélben oldódó réteget alkalmazunk, asg'aal jellemezve, hogy az elválasztó réteg egy alacsony viszkozitású és legalább 45,6 ÖC zavarosodási pontú — amelynél a rendszer fényáteresztése 36 % — (hiároxi-procil.·—-metál-cellulózt (HPMC; tartalmaz, és a. zavarosodási pontot a következő mődon határozzuk meg; a HPMC-t 1,2 tömeg/tömeg % koncentrációban oldjuk 0,235 M foszfátpufíer és 1,2 pH~jú szimulált gyomornedv 4:5 arányé kevert oldatában 6,75 - 6,8 pH-nál.
«s.iM/m rn?
« Φ «*φφ: ♦ ***
ΧΦ φ Φ * * « Φ Φ Φ ·» *
Φ Φ X ΦΦ Φ * ·
ΦΦ χ «ΦΦ ΦΦ
15. Eljárás egy 1. igénypontban meghatározott, bélben oldódó bevonattal ellátott orális gyógyszerészeti formuláció előállítására, amelyben az adott esetben egy alkaiikusan reagáló vegyülettel és/vagy agy kötőanyaggal összekevert hatóanyagot egy maganyagba formáztuk és erre a magsnyagra bevonatként egy elválasztó réteget rétegezőnk, és azután egy bélben, oldódó réteget alkalmazunk, ausxal jellemezve, hogy az elválasztó réteg egy alacsony viszkozitású és legalább 44,5 eC zavarosodási pontú — amelynél a rendszer fényáteresztése 95 % — íhidroxí-propí1}-metil-eelluiőzt (HPMC) tartalmaz, és a zavarosodási pontot a kővetkező módon határozzuk meg: a HPMC-t 1 tömeg/tomeg ·% koncent rációban oldjuk 0,535 M feszfátpuffér és 1,2 ρΗ-ju szimulált gyomornedv 4:5 arányú kevert oldatában 6,75 -6,8 pH-nál.
16. Eljárás egy 1. igénypontban meghatározott, bélben oldódó bevonattal ellátott orális gyógyszerészeti formuláció előállítására, amelyben az adott esetben egy lúgosán reagáló vegyelettel összekevert hatóanyagot egy kötőanyaggal összekeverjük és egy maganyaggá formázzuk, amely említett maganyagra legalább egy bélben oldódó bevonatréteget viszünk fel, azzal jellemzve, hogy a kötőanyag egy alacsony viszkozitású és legalább 45,€ °C zavarosodási pontú — amelynél sz adott rendszer fényáteresztése 96 % — (hidroxi-propii)-metii-ceiiulózt {HEMCj tartalmaz, és a zavarosodási pontot a következő módon határozzuk meg; a HPMC-t 1,2 tömeg /tőzeg % koncentrációban oldjuk 0,235 M foszfátpuffer és 1,2 pn-jú szimulált gyomornedv 4:5 arányú kevert oldatában 6,75 - 6,85 pH-nál.
1?.. Eljárás egy 1. igénypontban meghatározott, beiben oldódó bevonattal ellátott orális gyógyszerészeti formuláció el.őál63. X64/R&2: Gií?
«' ♦ ♦* «X X * * ν « χ ♦** ♦ x χ * * χχ χ κ*χ χ*
Irtására, amelyben az adott esetben, egy lúgosán reagáló vegyülettel összekevert hatóanyagot egy kötőanyaggal Összekeverjük és egy maganyaggá formáztok, amely említett maganyagra legalább egy bélben oldódó bevonatréteget viszünk fel, azzal jellemezve, hogy a kötőanyag egy alacsony viszkozitású és legalább 44,5 °C zavarósodásl pontú — amelynél az adott rendszer fényáteresztése 95 % (hidroxi-propil)-metii-ceilulőzt (HPMCj tartalmaz, és a zavarosodási pontot a következő módon határozzuk meg: a HPMC-t 1 tömeg/tömeg % koncentrációban oldjuk 0,235 M foszfátpaffer és 1,2 pH-jű szimulált gyomornedv 4:5 arányú kevert oldatában 6,75 - 6,85 pH-nál.
18. Egy 1-8 igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerészeti formuládé alkalmazása gastrointestínaiis betegségek kezelésére szolgáló gyógyszer gyártására.
HU0002182A 1997-05-28 1998-05-18 Pharmaceutical formulation of omeprazole HU229154B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9702000A SE9702000D0 (sv) 1997-05-28 1997-05-28 New pharmaceutical formulation
PCT/SE1998/000922 WO1998053803A1 (en) 1997-05-28 1998-05-18 Pharmaceutical formulation of omeprazole

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0002182A2 HUP0002182A2 (hu) 2002-05-29
HUP0002182A3 HUP0002182A3 (en) 2003-02-28
HU229154B1 true HU229154B1 (en) 2013-09-30

Family

ID=20407122

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0002182A HU229154B1 (en) 1997-05-28 1998-05-18 Pharmaceutical formulation of omeprazole

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6090827A (hu)
EP (1) EP0984773B1 (hu)
JP (1) JP4649001B2 (hu)
KR (1) KR100540721B1 (hu)
CN (1) CN1123338C (hu)
AR (1) AR012698A1 (hu)
AT (1) ATE234078T1 (hu)
AU (1) AU722879B2 (hu)
BR (1) BR9809484A (hu)
CA (1) CA2290531C (hu)
CZ (1) CZ298972B6 (hu)
DE (1) DE69812089T2 (hu)
DK (1) DK0984773T3 (hu)
DZ (1) DZ2494A1 (hu)
EE (1) EE03903B1 (hu)
EG (1) EG24044A (hu)
ES (1) ES2195342T3 (hu)
HR (1) HRP980260B1 (hu)
HU (1) HU229154B1 (hu)
ID (1) ID24654A (hu)
IL (1) IL132895A0 (hu)
IS (1) IS2856B (hu)
MA (1) MA26497A1 (hu)
MY (1) MY122298A (hu)
NO (1) NO328100B1 (hu)
NZ (1) NZ500886A (hu)
PL (1) PL194634B1 (hu)
PT (1) PT984773E (hu)
RS (1) RS49629B (hu)
RU (1) RU2207121C2 (hu)
SA (1) SA98190304B1 (hu)
SE (1) SE9702000D0 (hu)
SI (1) SI0984773T1 (hu)
SK (1) SK286625B6 (hu)
TN (1) TNSN98068A1 (hu)
TR (1) TR199902890T2 (hu)
TW (1) TW575435B (hu)
UA (1) UA71541C2 (hu)
WO (1) WO1998053803A1 (hu)
ZA (1) ZA984178B (hu)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6645988B2 (en) * 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6699885B2 (en) 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6174548B1 (en) * 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6096340A (en) 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US20020039597A1 (en) * 1998-04-20 2002-04-04 Koji Ukai Stabilized compositions containing benzimidazole-type compounds
SE9803772D0 (sv) 1998-11-05 1998-11-05 Astra Ab Pharmaceutical formulation
SE9902386D0 (sv) * 1999-06-22 1999-06-22 Astra Ab New formulation
US6245913B1 (en) 1999-06-30 2001-06-12 Wockhardt Europe Limited Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole
ES2168043B1 (es) 1999-09-13 2003-04-01 Esteve Labor Dr Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
ATE369857T1 (de) 1999-10-20 2007-09-15 Eisai R&D Man Co Ltd Methode zur stabilisierung von benzimidazol- verbindungen
US20040092511A1 (en) * 1999-12-10 2004-05-13 Billstein Stephan Anthony Pharmaceutical combinations and their use in treating gastrointestinal and abdominal viscera disorders
US20020192299A1 (en) * 2000-12-28 2002-12-19 Rajneesh Taneja Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
JP2002234842A (ja) * 2001-02-09 2002-08-23 Kyowa Yakuhin Kogyo Kk 内服腸溶性製剤
JP2005521662A (ja) * 2002-01-25 2005-07-21 サンタラス インコーポレイティッド プロトンポンプ阻害剤の経粘膜送達
US20040082618A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
FR2843121B3 (fr) 2002-08-02 2004-09-10 Rhodia Chimie Sa Agent ignifugeant, procede de preparation et l'utilisation de cet agent
US20070243251A1 (en) * 2002-12-20 2007-10-18 Rajneesh Taneja Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer
US20040121004A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Rajneesh Taneja Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer
US20040146558A1 (en) * 2003-01-28 2004-07-29 Kyowa Pharmaceutical Co., Ltd. Oral enteric-coated preparation
RU2359671C2 (ru) * 2003-01-29 2009-06-27 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Способ получения препарата с покрытием
JP4567340B2 (ja) * 2003-01-29 2010-10-20 武田薬品工業株式会社 被覆製剤の製造方法
WO2004067001A1 (ja) 2003-01-29 2004-08-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited 被覆製剤の製造法
CN1761465B (zh) * 2003-01-29 2010-10-13 武田药品工业株式会社 制备被覆制剂的方法
WO2004073654A2 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 Santarus, Inc. A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained supression of gastric acid
US20050042277A1 (en) * 2003-07-17 2005-02-24 Irukulla Srinivas Pharmaceutical compositions having a swellable coating
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
CN1311824C (zh) * 2004-04-21 2007-04-25 常州市第四制药厂有限公司 奥美拉唑肠溶微粒制剂及制备方法
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) * 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
ES2324354T3 (es) * 2005-07-29 2009-08-05 Rottapharm S.P.A. Combinacion terapeutica de itriglumida e inhibidores de la bomba de protones en el tratamiento de trastornos gastrointestinales y relacionados.
JP2009538901A (ja) * 2006-06-01 2009-11-12 デクセル ファーマ テクノロジーズ エルティーディー． 複式ユニット製薬的製剤
KR101436516B1 (ko) * 2007-07-23 2014-09-02 주식회사태평양제약 코팅된 펠렛을 함유하는 현탁정 및 이의 제조방법
US20110184024A1 (en) * 2007-09-28 2011-07-28 Ctc Bio, Inc. Pharmaceutical Composition Containing Esomeprazole
CN101980701A (zh) * 2008-03-28 2011-02-23 菲尔若国际公司 用于预防心血管疾病的胶囊
RU2554347C2 (ru) 2008-08-19 2015-06-27 Ксенопорт, Инк. Пролекарства метилгидрофумарата, фармацевтические композиции с ними и способы применения
EP2887933A1 (en) 2012-08-22 2015-07-01 XenoPort, Inc. Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof
US10945984B2 (en) 2012-08-22 2021-03-16 Arbor Pharmaceuticals, Llc Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects
CN102961356A (zh) * 2012-12-11 2013-03-13 山西云鹏制药有限公司 一种含奥美拉唑的蓝色肠溶片剂的制备方法
US10179118B2 (en) 2013-03-24 2019-01-15 Arbor Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
WO2015035184A1 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Xenoport, Inc. Crystalline forms of (n,n-diethylcarbamoyl)methyl methyl (2e)but-2-ene-1,4-dioate, methods of synthesis and use
US20150079180A1 (en) * 2013-09-18 2015-03-19 Xenoport, Inc. Nanoparticle compositions of dimethyl fumarate
US9999672B2 (en) 2014-03-24 2018-06-19 Xenoport, Inc. Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters
WO2016174664A1 (en) 2015-04-29 2016-11-03 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
WO2021153525A1 (ja) 2020-01-27 2021-08-05 東和薬品株式会社 エソメプラゾール経口製剤およびその製造方法
KR102432084B1 (ko) 2021-11-16 2022-08-12 알리코제약(주) S-오메프라졸을 함유하는 안정성이 개선되고 소형화된 정제
EP4598528A1 (en) 2022-10-04 2025-08-13 Arsenil Zabirnyk Inhibition of aortic valve calcification

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
SE8301182D0 (sv) * 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
YU48263B (sh) * 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
JPH05255088A (ja) * 1991-11-05 1993-10-05 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 抗潰瘍剤含有製剤
JP2669446B2 (ja) * 1992-03-23 1997-10-27 信越化学工業株式会社 医薬品コーティング液用原料粉粒体
FR2692146B1 (fr) * 1992-06-16 1995-06-02 Ethypharm Sa Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention.
JPH0733659A (ja) * 1992-07-17 1995-02-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 抗潰瘍剤含有製剤
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
SE9302396D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
EP1078628B1 (en) * 1994-07-08 2008-11-19 AstraZeneca AB Multiple unit tableted dosage form
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms

Also Published As

Publication number Publication date
DE69812089D1 (de) 2003-04-17
NO995809D0 (no) 1999-11-26
EE03903B1 (et) 2002-12-16
NZ500886A (en) 2001-11-30
PL194634B1 (pl) 2007-06-29
TR199902890T2 (xx) 2000-02-21
DZ2494A1 (fr) 2003-01-25
EP0984773A1 (en) 2000-03-15
SA98190304B1 (ar) 2006-10-11
EP0984773B1 (en) 2003-03-12
AU7680398A (en) 1998-12-30
US6090827A (en) 2000-07-18
JP4649001B2 (ja) 2011-03-09
EE9900540A (et) 2000-06-15
DK0984773T3 (da) 2003-07-07
ZA984178B (en) 1998-11-30
TW575435B (en) 2004-02-11
WO1998053803A1 (en) 1998-12-03
YU60899A (sh) 2002-06-19
KR20010013104A (ko) 2001-02-26
ATE234078T1 (de) 2003-03-15
HRP980260A2 (en) 1999-02-28
ID24654A (id) 2000-07-27
CA2290531C (en) 2006-12-12
UA71541C2 (uk) 2004-12-15
BR9809484A (pt) 2000-06-20
CN1123338C (zh) 2003-10-08
HK1025744A1 (en) 2000-11-24
PT984773E (pt) 2003-07-31
IS5245A (is) 1999-11-11
HUP0002182A2 (hu) 2002-05-29
DE69812089T2 (de) 2004-03-04
RU2207121C2 (ru) 2003-06-27
CA2290531A1 (en) 1998-12-03
KR100540721B1 (ko) 2006-01-10
HUP0002182A3 (en) 2003-02-28
HRP980260B1 (en) 2003-10-31
CN1258217A (zh) 2000-06-28
EG24044A (en) 2008-04-13
RS49629B (sr) 2007-08-03
JP2002500665A (ja) 2002-01-08
NO328100B1 (no) 2009-12-07
MA26497A1 (fr) 2004-12-20
SK159099A3 (en) 2000-06-12
ES2195342T3 (es) 2003-12-01
IL132895A0 (en) 2001-03-19
CZ420299A3 (cs) 2000-05-17
CZ298972B6 (cs) 2008-03-26
TNSN98068A1 (fr) 2005-03-15
SK286625B6 (sk) 2009-02-05
SE9702000D0 (sv) 1997-05-28
IS2856B (is) 2013-11-15
PL337237A1 (en) 2000-08-14
NO995809L (no) 2000-01-28
AU722879B2 (en) 2000-08-10
SI0984773T1 (en) 2003-10-31
MY122298A (en) 2006-04-29
AR012698A1 (es) 2000-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU229154B1 (en) Pharmaceutical formulation of omeprazole
EP1124539B1 (en) Pharmaceutical formulation comprising omeprazole
RS60899B1 (sr) Humana anti-tau antitela
JP2004231520A (ja) 保存安定性及び溶出速度に優れた医薬組成物
WO2003077829A2 (en) Process for preparation of a pharmaceutical composition containing acid labile compounds
HK1025744B (en) Pharmaceutical formulation of omeprazole
MXPA99010910A (en) Pharmaceutical formulation of omeprazole

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: ASTRAZENECA AB, SOEDERTAELJE, SE

Free format text: FORMER OWNER(S): ASTRA AKTIEBOLAG, SE

TH4A Erratum
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees