HU229076B1 - Farnesyl protein transferase inhibitors with in vivo radiosensitizing properties - Google Patents

Description

A találmány értelmében farnezil-protein-transzferáz inhibitorként előnyösen az (I) általános képietű vegyületek kerülnek felhasználásra. Az (I) általános képletben a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kötést jelent;

X jelentése oxigén- vagy kénatom;

R¹ jelentése hidrogénatom vagy alkil-, Ar¹, Ar²-alkil-, kinolinilalkil-, piridilalkil-, hidroxialkil-, alkoxialkíl-, mono- vagy dialkilaminoalkil-, aminoalkil- vagy -Alk¹-C(=O)-R⁹, -Alk¹-S(O)-R⁹- vagy -Alk¹-S(O)₂- R⁹ általános képietű csoport, és az utóbbi három csoportban Alk¹ jelentése alkándiilcsoport, míg R⁹ jelentése hídroxi-, alkil-; alkoxi-, amino-, alkilamino- vagy alkoxikarbonilcsoporttal szubsztituált alkilaminocsoport;

R², R³ és R¹⁶ egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy hídroxi-, ciano-, alkil-, alkoxi-, hidroxialkoxi-, alkoxialkoxi-, aminoalkoxi-, mono- vagy dialkilaminoalkoxi-, Ar¹, Ar²alkil-, Ar²oxi-, Ar²alkoxi-, hidroxikarbonil-, alkoxikarbonil-, trihalogénmetil-, trihalogénmetoxi-, alkenil- vagy 4,4-dimetiloxazolilcsoportot jelent; vagy - ha szomszédos helyzetekben kapcsolódnak - R² és R³ együttesen kétvegyértékű csoportot jelent;

R⁴ és R⁵ egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy Ar¹, alkil-, hidroxialkil-, aIkoxiaIkiI-, alkoxi-, alkiltio-, amino-, hidroxikarbonil-, alkoxikarbonil-, alkilalkilszulfinilalkil- vagy alkilszulfonilalkilcsoportot jelent;

R⁶ és R⁷ egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy ciano-, alkil-, alkoxi-, Ar²oxi-, trihalogénmetil-, alkiltiovagy dialkilaminocsoportot jelent, vagy - ha szomszédos helyzetekben kapcsolódnak - R⁶ és R⁷ együtt kétvegyértékű csoportot alkot;

R⁸ jelentése többek között hidrogénatom vagy alkil-, ciano-, hidroxi karbonil-, alkoxikarbonil-, alkilkarbonilalkil-, cianoalkil alkoxikarbonilalkil-, karboxialkil-, hidroxialkií-, aminoalkil-, mono- vagy dialkilaminoalkil-, imidazolll-, halogénalkil-, alkoxialkil- vagy aminokarbonilalkilcsoport;

R¹⁷ jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy ciano-, alkil-, alkoxikarbonil- vagy Ar¹ csoport;

R¹⁸ jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy alkil- vagy alkoxicsoport;

R¹⁹ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;

Ar¹ és Árjelentése halogénatommal vagy alkil-, hidroxi-, amino- vagy alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált fenílcsoport.

x •λ ·χ·. φ'*···

ÍA HFÖ RAMOSZENZmZÁLÖ HATÁSÚ FARNEZIL-PRÖTEIN-TRAXSZORÁZ INHIBITOROK

A íaláhnáity fatnezil-proteírt-transzferáz mhibitorokta. vonatkozik, amelyek radioszenziíizáló hatásúak és így íeíhamálbatók olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek rák ifi vivő kezelése céljából végzett segárkezelés előtt, alatt vagy után köreinek beadásra,

Á WO 97/21701 számú nemzetközi: közrebocsátást iratban táraezil-ptotein-irtmszférúzí inhibitáló (I), (H) és (111) általános képleté & K»5®KS vxxxsksxvK >>

,K ^''«.‘•Kssí <3 hi O ^v'XKxs'S: -Χχ. :<s

(imidazol~5ól)mei:il-2~kinö]iüöí;-származekök előállítását, gyógyászati készítményekké való alakítását és farmikológiái tulajdonságait továbbá a (il) és (Hl) általános képletö vegyüieteket mint köztitermékeket Írják le, amelyek ó; vivő az {!) általános képletű vegyöletekké metatel mólódnak. Az (1), (Π) és {ÍH.! általános képleté vegyllleísken túlmenően gyógyászati lag elfogadható- savakkal vagy bázisokkal alkotott addiciós sóikat, továbbá sztereokémiái izomer formáikat is leírják. Az említett általános képletekben a szaggatott vonal adott -esetben jelenlévő kötést jelent;

X jelentése oxigén- -vagy kénatosn;

Ró jelentése hidrogénatom vagy 1-12 szénatomot tartalmazó alkil-, Ar j AO~(t -6 szénatomot tartalmazójalkil-, kisolíníl(l-ö -szénatomot íarl&imazójalkil··, piriőili l -ö szénatomot tanaimazéjalkii-, hídroxif 1 -ti szénatomot iartalmazójaiki!-, (1-6 szénatomot tastaimazó)aíkoxj{l-ó szénatomot tartalmazójából-, monovagy di(i-ő szénatomot t-artalmazójalktlarniB-ofí-Ó szénatomot tartalmazólaíkii-, aminél i-b szénatomot íartolmszőjalkib vagy-Alk^j-C(~O)~R⁹, -Atk^{ -SiOj-lÚ- vagy -Alk^!-S(-O)-2-R^ általános képiéin csopott, és az utóbbi három esoporihan Alid jelentése 1-6 szérsatemot tartalmazó alkándiilcsoport, míg R^ jelentése hidroxi-, 1-6 szénatonaot tartalmazó alkllg I-ó széaatomot tartalmazó alkoxi-, asnírto-, 1-8 szénato93555-3689 M.RZJÖ ** » X ·>

mot tartalmazó alktlasnino- vagy (1-6szénatomot tartalmazó)alkoxikadx>mlcso.porttal szubsztitoált í-8 szénatomot tartalmazó aikilandíKícsoport;

R^á, R-¹ és R.^ egymástól BfegetfesSi hidrogén- vagy halogénatomot vagy hidroxi-, cián©-, 1-6 szénatomot tartalma2© a-Stíl·, 1-6 szénatomot tartalmazó aikoxi-, bidroxit 1-6 szénatomot tartoimazö)alkoxi-, (1 -6 szénatomot tartalmaző)a8coxií 4-6 szénatomot tartalmazójalkcxi-, ammo(i-ó szénatomot tarta-toxazó)alkoxi-, mono- vagy difi--© szénatomot tsrtaínrazó)alkílamíoo(i-ó szénatomot i^:mtaimazó)a&oxi-, Ar⁵, Ar’fl-© •szénatomot ísrtalrnazd}alkd-, Ar-oxi-, At~(l-6 szénatomot tartalmazójalkoxí·, htdroxikarhonil·, {l-ő szénatomot tartalmazó}aik©xika3ixmil-, tríhalogértmetsl·, trihalogénmetox.l·, 2-6 szénatomot íartaimazo alkenil· vagy 4,é-ditódexazolilcsoportot jelent; vagy - ha szomszédos heiyzetokhon kapcsolódnak · R² és R- együttesen a kö vetkező kéivegyéuékö csoportok valamelyikét jelentik:

-O-CH₂-ö- ía-1),

-O-CH₂-CH₂-O- (a-2),

-ü-CR-'-üH- (a-3),

-O-CH₂-CH₂- C&-4), •0-CH₂-CH₂-CH₂- (a-5) vagy

-€H==CH-CH-CH- (a-6'.i;

R⁴ és R⁵ egymás-ói iöggetienSi hidrogén- vagy halogésatomot vagy ÁrL 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, hidr<!xi(i -ó tótatomot wtalmazójalkil-, (1-6 szénatomot tartalma2ó)alkoxi(l-6 szénatomot tartahnazó)alkik 1-6 szénatomot tanaísnazó aikoxi-, 1-6 szénato-nnt tartalmazó aiktiíio-, amino-, hxdroxikarhonil·, <1-6 szénatomot tartaímazójalkoxikaíboml-, (1 -6 szénatomot tartalmazó aikd)aikilszuifiídi( 1 -6 szénatomot tartateazó>alkil- vagy (1-6 szénatomot tartolmazó)alkilszuíf©ni!{t-6 szénatomot tartalmazója ik ilcsoport© t j eleid:

R⁶ és R⁷ egymástól fSggedesní hidrogén- vagy halogénatomot vagy cíano-, 1 -6 szénatomot tartalmazó alkil-, i 6 szénatomot tartalmazó- alkoxi-, Ar-oxi-, trifeaiogéametil·, 1 -6 szcnaiosnot tartalmazó alkihio- vagy dif 1-6 szénatomot tartaimazójalkiiammocsoportot jelent, vagy - ha szomszédos helyzetekben kapcsolódnak - R^ és R4 együtt a következő kéivegyértékü csoportok valamelyikét alkotják:

-0-CÍ'i₂~O- (c-l) vagy

-CH'-''C.H-CH~CH- (e-2);

R® jelentése hidrogénatom vagy 1-6-szénatomot tartalmazó alkil-, ciano·, hiároxikarbonil-, (1-6 szénatomot tartaihnazójalkoxikathoml-, (1 -6 szénatomot tartalmazójalkílsarbonilf 1 -6 -szénatomot tortaimazojalkií-, cianofl-ó szénatomot tartalmazólalkil-, (1-6 szénatomot tartalmazólalkoxtkathonik 1-6 .szénatomot tartslmazo}slkd-, karhoxíii-6 szénatomot. tartaimazóialkíl··, hidroxifl-δ szénatomot tartálmazójaikil-, aminefl-ő szénatomot tartalmszósaikjl·, mono- vágyóit 1-6 szénatomot íatt»lmazó)aíkilamÍHo(l-ó szénatomot iartaimaz6}aikrt-, mdáazoh·-, halogént)-6 szénatomot tartalmazó)alkil·, (1-6 szénatomot tartalmaxój&lkoxif t-6 szénatomot taitalmazójalkil- vagy araia©karbonii(l-6 szénatomot tartalmazójalkllesoport vagy a koveikezö csoportok valamelyike:

-O~R^í0 <h~l),

-S--R^w (b-2) vagy

-N-R^UR*² (W), és ezekben a csoportokban

R/θ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil·, 1-6 szénatomot tartalmazó alkiikiaboail-, Ar, Ar^íl-ő szénatomot tartahuazóialkil·, (l-ő szénatomot íartaimazójalkoxilmrbomlfl-ő szénatomot tartalmazóból· vagy -Álky-ORJ-’ vagy -Aik^-NR^R^ csoport,.

'R^{! 5} jelentése hidrogénatom vagy 1-12 szénatomot tartalmazó alkil-. Ár⁵ vagy Ar^'l-ő szmiatomot tartolmazóbbesopoít;

R'^z jelentése hidrogénatom vagy l-ő szénatomét tartalmazó alkil-, (1-6 szénatomot tartalmazóíalkslkarboud-, (1-6 szénatomot tartaimazójalfcoxikaíbonil·, (1-6 szénatomot tartahsazó)alküamiíKfkarbőnil·, Ark Ár^Cl-ő szénatomot tartalmazójánál·, (l-ő szénatomot tartalmazó)a&ilkarfeomí{ 1 -ő szénatomot tartalmazóitok*!-, természetes aminosavból leszármazíathaió csoport, Ar^kaíboöil-, Ar-( i-6 szénatomot. tartalmazójalkükaibomK amínokarttomlkaxbtmil-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkox!(l-ő szénatomot tartalmazójaüdlkartwml·, hidroxi-, i-ő szénatomot tartalmazó alkexl-, amiaokarbonil-, ái(l-6 szétsatomot tartalmazójalóiarntnoí 1 -6 szénatomot tartahmzójalkiitebeml·, amino-, (1-6 szénatomot tartslmazója&ilannae- vagy (1-6 -szénatomot taríaim;sző)alkiikstrbomlammocsoport vagy -Alk-OR¹·' vagy -Alkr-NR^R·⁵ általános képleté esőpert; és az utóbbi két csoportban

Alk² jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkándíilesoport:

Rj - jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, (1-6 szénatomot tartalntazéjalkilkarhctxil-,. hidroxs{ 1 -6 szénatomot. tanahnazójalkH-, Ar^f vagy ArAl-6 szénatomot tartíütnazójaikiicseport;

R*⁴ jelentése hidrogénatom vagy l -ő szénatomot tartalmazó alkil·, Ar vagy Ar~(!-6 szénatomot isrtaimazójaíkil&roport;

R^í:>- jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, (1-6 szénatomot -tartalmazőjstksikarboml·, Ar¹ vagy Ar^(l-6 szénatomot tartatmazójalkiiesoport;

R* ' jelentése hidrogén- vagy halogénatc;n vagy ciano-, l-ő .szénatomot i&rtahnazó alkil-, (1-6 szénatomot tartaissazójalköxiiiarbonil· vagy Ar⁵ csoport;

R*^s jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-6 -szénatomot tartalmazó alkil· vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport)

R*^§ jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 .szénatomot tartalmazó- alkilcsoport;

Ar* jelentése fenilesoport vagy halogémtommai vagy l-ő szénatomot tartalmazó alkíl-, hidroxi-, amínovagy 1-6 szénatomot tartalmazó-álkoxiosoporttal szubsztitnált íémksoport; és

Ar⁷ jelentése fenílcsoport vagy 1-6 szénatomot -tartalmazó alkil-, hidroxi-, amino- vagy l-ő szénatomot tartalmazó alkoxiesoportlal szubsztitnált fenilesoport.

Ezek a farnezil-pfoteín-transzferáz inhibitorok csökkentik tumorok növekedését is vivő azáltal, hogy közvetlenül hatnak a tumoros sejtek növekedésére, de ugyanakkor közvetett módon szintén hatékonyak, azaz az angiogenezist ínhibitábák (Rak, J. és munkatársak Cancer Research, 55, 4575-4-580-( 1995)]. Következésképpen az ilyen inhibitorokkal végzett kezelés visszaszorítja- a szilárd halmazállapotú tumorok növekedését 1« vivő légX · alább az aagiogettezfe gátlása álján. Ensek alapjati az fesse vártető, hogy az ilyen vegyüietekkel végzett kezelés hypoxiás, azaz csökkentett oxígénSartaknü tumorok képződéséhez vezet,, miáltal növekvő mértékű, radforezlszíeneia, azaz besugárzással szembeni ellenállóképesség alakulna ki.

Meglepő módon felismertük, hegy ez nem következik be. Éppen ellenkezően a . korábbiakban ismertetett íamezil-pfotein-trsnszferáz inhibitorok valamelyikének beadása a mmornej-teket i» vivő érzékennyé teszi besugárzásra vagy ionizáló sugárzásra, sőt sugárzással szemben teziszíens sejteket újra érzékennyé tesz. így tehát a iamezil-proteia-trsmszferáz inhibitorok hasznosíthatók mint te ttvo radtoszenzitiz&fó (sugárzással szemben érzékennyé teve vagy a sugárzás hatását elősegítő) ágensek.

A találmány tehát legalább egy thntezil-ptotein-transzteráz inhibitornak olyan gyógyászati készítmények előállítására való alkalmazására vonatkozik, amelyek rák ú; vivő kezelése céljából végzett sugárkezelés előtt, alatt vagy után kerülnek beadásra, ahol az említed iámezil-protei'n-transzferár: inhibitor valamely íl) általános, képtető !hnídazol-5-iljmetíl-2'-kiaollnon-származék vagy ilyen származékká i« wvo nretabolizálható (Hó vagy (ÍH) általános képletű vegyület vagy ezek gyógyászatiiag elfogadható savakkal vagy bázisokkal alkotott adóiéios sója vsgy sztereokémiái izomer formája, ahol a képletekben

R^ jelentése hidrogénatom vagy l-ő szénatomot tartalmazó alkii-, etem?-, aitboxikatbonil-, l-ő szénatomot tartalmazó .alkoxikarbonil-, (l-δ szénatomot tartalmazó alktlikai'boöii(i -ő szénatomot tartalmazójalkii-. •ciántól-6 .szénatomot tartalmazójalkii-, (l-ő szénatomot tartaimaző}aikoxlkarfe<??5il(l-ő szénatomot tartáhnazőjalkil-, h.idroxikafboail{l-ő szénatomot tartalmazójalkii-, hídroxi(i-ő szénatomot tartalmazójából-, atninof l-ő szénatomot tartalmazójalkii-, mono- vagydi( 1-6 szénatomot tartalmazőjalkíiaminoC 1-6 .szénatomot tartalmazójalkii-, halogént!-ő· szénatomot tartalmazójalkii-, (1-6 szénatomot tartalma•zőjaikoxsC l-ő szénatomot íartaimazóíaikil-, ámínókatbesik 1 -6 szénatomot tartalmazőjalkil-, Ar*, Ar^?-(l-ő szénatomot tamlmazőjaikií- vagy (1-6 szénatomot tartalmazóMkiltiisil-ő szénatomot íartalmazói&ikifesoport;

jelentése hidrogén- vagy hatogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport,

Ri* jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomot tartalmazó alkiiesoport;

Ar¹ jelentése forüfosoport vagy holegénatommal vagv 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-. fodrost-, atninovagy l-ö szénatomot, tartalmazó alkoxicsoporttol szubszíitoáit fefoiesoport, és

Ato jelemése fonilesoport vagy hatogéíwonmsal vagy k-6 szénatomot tartalmazó alkil-, hídroxi-, anttnovagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport tol szubsz&toátt íenitcsoport.

Ás 199S. március 3-án hesyójtott RCT/EF98/012R6 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben a (VH) általántss képletö famnzil-protels-transzferáz inhibitorok, valamint gyógyászatiba elfogadható -savaddíeiós sóik és- sztereokémiái izomer tormáik előállítását, gyógyászati készítményekké való alakíthstóságát és. farmakológia! tulajdonságait ismertetik. A < VH} általános képletben

a szaggatott vonal adott esetiben jelenlévő kötést jelem;

X jelentése oxigén- vagy kénatom;

-A- jelentése a következőkben felsorolt kétvegyértékű csoportok valamelyike;

-ClfoCfi- •CH2-CHo-	(S-1), (3-2),	-€Hr5- -Oi2-CH2-S~	(a-6). (a-7),
-ch2-ch2-ch2-	fo-Si,	-CffoN-	(a-8).
-€Ή2··Ο·	(3—4),	-N \-	(a-9).
-ch2-ch2o-	(«Ók	-CÖ-NH-	(a-10)

ahol egy hidrogénatom adott esetben helyettesítve lehet 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy Árucsoport tol;

R? és R“ egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogéuatomot vagy hídroxi-, ciano-, i-ő szénatomot tartalmazó alkil-, iribalegéanie td-, trihalogémnetoxi-,. 2-6 szénatomot tartalmazó alkenil-, 1 -6 szénatomot -tartalmazó alkoxi-, hsdroxi(l-Ő szénatomot tartalmazójalkoxt-, (1-6 szénatomot tartalmazójslkoxifl-ö szénatomot utrtalmaaójalkoxi-, (1-6 szénatomot tartalmazójálkoxikarbonil-, aminof 1 -6 szénatomot tartalmazóMkexi-, mono- vagy <6(1-6 szénatomot íartolsrazó)aikilamioo(l-6 szénatomot tartatotazójaikoxí-, Aí'A Atoll-6 szénatomot íartahstazélaikil-, Atooxi- vagy Atoll-6 szénatomot tariateazójalkoxicsoportot jelent; vagy ha szomszédos helyzetekben kapcsolódnak - R^f és együttesen a következő kétvegyértékű csoportok valamelyikétjelemfc -O-t-Ifo··<) · b- :

ΌΧ11-.Ό 1 ?··’.)· < b-2}..

-G-CiMCíG (b-3),

-•G-CH₂CR2·

-o-cHy-ci-G-CHy- (6-5) ^vasy

-CH-GH-CHCIi- (b-6);

R³ és R⁴ egymástól fíiggetlenüi hidrogén- vagy haíogénatemot vagy ciano-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, ι ό szénatomot tartalmazó alkoxi-, Ar-oxi-, 1-6 -szénatomot tartalmazó : alkiitín-, 41(1-6 .szenaíorsioi tartalmszójalklíammo-, írihalogénraetd· vagy írihalógérsmetoxiosoportot jelentenek, vagy - ha szomszédos szémtemhoz kapcsolódnak - R·⁵ és R⁴ együttesen a kővetkező kétv«gyériék& csoportok valamelyikét jelesük:

ΌΌ3.2Ό- u-15,

-G-CiG-CtG-ö- (e-2j vagy

-CíG<-ll-C)Í“€)l- G-3);

R^s jelentése (d-1) vagy (d-2) állslános képletö. csoport.

és ezekben .a képletekben

R*-* jelentése hidrogén- vagy haíogénatom vagy Ar⁴, 1-6 szénatomot tartalmazó alkíl--, hidroxn 1-6 szénatomot tartalmazójalkil-, (1-6. szénatomot tartalmazö^}lk.ox.i(M· szénatomot tartalmazőjalkiG,. 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi, l-ő szénatomot tartalmazó alkildo-. amino-, G-6 szénatomot tartalmazó ;slkii)karboGl-, (1-6 szénatomot tartalmazójalkj-lszstlfindG -6 szénatomot tartabnazójalkii- vagy 11-6 szénatomot tartalmazó}alküszulfa8-ii(l-6 szénatomot tartalmszójaikiicsoport;

Rá⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy di(l-4 szénatomot tartalmazőjaíkílanHooszulfonitcsoport;

R⁶ jeiejnése hidrogén- vagy haíogénatom vagy hidroxi-, t -6 szénatomot tartalmazó alkil-, ciano-, halogén! 1 6 szénatomot tartalmazójánál.-, hidroxi(l-é szénatomot tartalmazójáétól-, eiano(l-6 szénatomot tartalmazójalkil-, ammoCl-6- szénatomot iartahnazójalfcií·, (1-6 szénatomot t3rtalm-aző}alkoxi(í-6 szénatomot tartaimazójalidi-, (1-6-.szénatomot &rtaloiazó)aikikíe(l-6 széoaíömot tmtalmazőjaikil-, aminokaxbönil{l-6 szénatomot tartalmazójalkil-, (1-6 szénatomot iartalraazójalkexíkathoniX 1-6 szénatomot tartalmazójalkil-, (i-6 szénatomot tartalmazósalkiikarhoalH 1-6 szénatomot tartalmazójalkil-, G-6 szénatomot mrtalmazö)aikiíkarbotnl(l-6 szénatomot tartalmazójalkiK (1-6 szénatomot. tartaimazőjalkoxikarboml-,. mono- vagy di< 1-6 szénatomot tartalmazójaMammoi 1 -6 -szénatomot tartaístazójalkií-, Ar⁵ vagy AP(16 szénatomot tartalmazö)alkoxikatboml(í-6 szénatomot imaíraazójalkílesoport vagy a következő csoportok valamelyike:

-G--R^? G-1),

-.S-R·' G-2} vagy

-N-R^sr9 Més ezekben a csoportokban

R' jelentése hidtogénafoHí vagy 1-6 szénatontot tartalmazó a.ikil-, (s-6 szénatomot tartalmazó aikiíjkarhoml.-, AA Ar^l-ő szénatomot ísrtaiHKizókdkii-, (1-6 szénatomot tartalmazéjalkoxikarhonili 1 -6 .szénatomot iartalmazóMkíl- vagy -Alk-OR?⁰ vagy -Alk-NR⁵ ‘Rcsopori, üd jelentése hidrogénatom vagy 1-6' szénatomot tartalmazó a&sl-, Ar'^- vagy Ar^'í-ó szénatomot taríahnazójahrilcsoport;

R⁹ jelentése hídmgéaatom vagy I-ő szénatomot tartalmazó alkil·., (l-ő szénatomot tartalxsazójaíkilkaxboníl-, (1-6· szénatomot tartalmazőjaikoxiksrbonil-, (1-6 szénatomot tartakaazólalkilamiaok&rhonll·, A A Arkl-ó szénatomot tartalmazó)alkil··, (1-6 szénatomot tartalmazójalkilkarbosrill 1-6 .szénatomot tartalmazó)·alkil-, Ar^karboxül-, Ar^I-ő szénatomot tartalmazőjalkil-k&riiooil-, síninokaxbixsílkasboíiil··, (1-6 szénatomot. tartalmazó)alkoxi{l-6 szénatomot tartalmazójalkillsarboml-, hidroxi·, 1-6 szénatoxnot tartalmazó- alkoxi-;, aminokarbonil-, dií 1-6 •szénatomot lart&?n)azé)alkibmhto(i~6 szénatomot tartalmazójalkilkarboail-·,, amixto-, 1-6 szénatomot tartalmazó alköamíxto- vagy (1-6- szénatomot tartalmazó alkil)kaxbonilaminocsoport vagy -Alk-OR¹⁰ vagy -Aik- NR’ *R¹² áftaíános képleté csoport; és az utóbbi két csoportban Alk jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó a&átttíiilcsoport;.

R^í0 jelentése tófeogéoatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, (1-6 szénatomot tartalmazó alkíljkafboml-, ktároxl(í-6 szénatomot lartaimazójatkii-, Ar⁹ vagy Ar-j l-6 szénatomot tartalmazójaikitesopor t;

R*^: jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil·, (l -ő szénatomot tartalmazó alkíljkarboíbl-, vagy Ar^í(l-Ő szénatomot tartalmazójalkilcsoport;

R^iZ jelentése hidrogénatom, l-ő szénatomot tartalmazó alkil-, (1-6 szénatomot 'tartalmazó slkiljksrbosíl-, Art * vagy Ár*· ű AS szénatomot tartalmazójalkilcsoport;

Ar’ - Ar^J * jelentése halogénatommai vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil·, hidroxi-, -triSnormetil- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal adott -esetben -szubsztitólt lexiílestgiort:.

Az 1993. április 17-éo henyájtoö K?T/EP9$/Ö235? számú európai szabadalmi bejelentésben a (Vili) általános képletö iamezíi-pxotoia-tmtrszferárt kíkibitéió vegyüietek, valamint -gyógyászatilag: elfogadható savaddícíős sóik és sztereokémiái izomer ioíwáik előállítását, gyógyászati készítménnyé való aíakíthatóságát és farmakológia! tulajdonságait igák le, A (VHI) általános képletben

IviH:.

a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kötést jelent; X jelentése oxigén- vagy kémtom;

♦ * * » φ««< φ

Φ* Φν φ ΑΦφ

R ^! és egymástól függetlenül hidrogén- vagy-halogénatomöt vagy hidtoxt-, ciano-, 1-6 szénatomot tartatomé alkii-, irihalogénmetil-, trilmlogénmetoxt-, 2-6 szénatomot tartalmazó cdfenih, 1-6 szénatomot tartalmazó aikoxi-, hidroxil 1-6 szénatomot tartalmaaójalkoxi-,. (1-6 szénatomot tartalmazójalkoxid-ó szénatomot tartalmazöjafkoxi-, (1-6 .szénatomot •ttóalmazőjalkoxlkmhoml-, aminél ϊ-6 szénatomot tartaimazőjaíkoxi-, mono- vagy di(l-6 szénatomot tamlmaz6>lkilamino(f-ó szénatomot tortalmazőjalkoxh Ar*, Ar-(l-6 szénatomot tartaloKCíójalki!-, Ar*oxt- vagy Ar*{ 1-6 szénatomot tartalmazójalkaxícsopcsrtót jeleni;

R- és K⁴ egymástól, függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy ciano-, 1-6 szénatomot tartalmazó- alkii-, í6 szénatomot tartalmazó aikoxi-, Ar*oxí-, 1-é szénatomot tartalmazó alkilóo-, di(l-6 szénatomot tártálmazójalkilammo-, trihsíogénmedl- vagy tohalógénmetoxlcsopcrtot jelentenek

S- jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy· 1-6 szénatomot tsrtatesazó alktl-, ciano-» hnlogén(l-6 szénatomot faitalrcazójalkil-, hidfoxi(Í-6 szénatomot tartalíHazójalkii-, ciarto(!-6 szénatomot tartalmazójalkll-, aminofl-ó szénatomot tetalmazó)alkil-, (1-6 szénatomot tartalmaző)alkox.i('l-6 szénatomot ta.rtaltnazójalkil-, (1-6 szénatomot tortahsazójalkiltioi’1 -6 szénatomot tartalmazójánál-, ammokarhosí!(l-Ó szénatomot tartalmrtzó)a1k}i-, (1-6 szénatomot t:artalmazójalk<5xtkathomi(l -6 szénatomot tmtalmazóíaikil-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alktlkarhoml(l-6 szénatomot tartalm&zójalkil-, (1 -6 szénatomot tartalmazo}aflulkatbemf(l-6 szénatomot ííirtaiinazójaikíl-, (1 -6 szénatomot tart8lmtszójalkox.tkarbontl-» mono- vagy íU(l-6 szénatomot (artalmazó)alkí'iamií5ö(i -6 szénatomot, iarísiríiirzóiaikíi-, Ar* vagy AAtl6 szénatomot ísmlmazó>lko.xitafeoml(l-ó szénatomot tartalmazójaikslcsöporf vagy a kővetkező -csoportok valamelyike;

-O-R*° <a-íj,

-S-R^!ü (a-2 ívagy

-R-R?*R*~ (a-3), és ezekbe» a csoportokban

R.¹⁰ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkii-, (5-6 szénatomot tartalmazó aikil)karbonrl-, Ατζ Ar- (i-6 szénatomot tartalmazójalkíi-, .(1--6 .szénatomot -tartalmazójaíkositerhoml· (1 -6 szénatomot: tartabnszójalkíl- vagy -Alk-ORp vagy -Alk-MR^R**

R^i; jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkii-, Ar* vagy Ar*(l--ó szénatomot tartalraazéjalklksoport;.

R*~ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó slkil-. (1-6 szénatomot iartalmazójalkilkarfeonü-, (1-6 szénatomot. tamdmazó).alkoxíkarbonil-, (1-6 szénatomot tortálmazőjalkilanímokarbonilr, Arg Ar*< 1-6 szénatomot. tonalmazójahal-, (1-6 .szénatomot tartalmazö)alldlkarboail(í-ó szénatomot. ísrtaimazój-alkíl-, Ar-karbonil-, Ar*(l-ő szénatomot tortahaazojalktl-kaiboml-, anMnokarfeomtlkadtomi-, (1-6 szénatomos tartolmaző)&Ikoxi(l-6 szénatomot tartabnazójalkiikarbont!-!, hidroxi-, i-6.-szénatontot.tartalmazó-alfeosir·, aminokarhonll-, 61(1-6 szénatomot taríaimazójaiktlammoCi-6 .szénatomot tartaimazójalkllkafhoml··, amtoo-, 1 -6 szénatomot tartalmazó aHcOannno- vagy (1-6 szénatomot tartalmazójalkíikasbonilarmaocsr^ort vagy -Aik-OR*- vagy -Alk-NR^R^{5 5} általános képied! csoport; és -az utóbbi két csoportban « * »

Λ « »*«♦ »

- “ * »# « ♦

Alk jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó aíkándiilcsoport;

R-' jelentése hidrogénatom. vagy 1-6 szénatomot tartalmazó- alkil-. (1-6 szénatomot tartalmazó aikiljkarhontl-, hidróx;í 1 -6 szénatomottar-almazöjatlái-, Ar^! vagy Ardl-6 szénatomot Ínítaiínazó)alki.lcsoport;

R^5:4 jelentése biérogémtom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó áltól-, Ar¹ -vagy Atoil-Ó szénatomot íaríaimazöiaikitésopoA;

.R?⁵ jelentése hidrogéttatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, (1-6 szénatomot tartalmazó ;dkil)karbonik AA vagy Ár¹ (1-6 szénatomot tartalmazójaltólcsopojt;

R⁶ jelentése (b-1) vagy (b-2) általános képletö csoport, (b-n.

-R tb-zt.

R^í7 és ezekben a csoportokban

R^w jelentése hidrogén- vagy halogénatom: vagy Ari 1-6 szénatomos tartalmazó alkil-, bhhox.i(l-6 szénatomot tartahnazöMkíl-, (1-6 szénatomot íartaimazójalfcoxk 1 -6 szénatomot tartabnazójaikib, 1-6 szénatomot tartalmazó aikoxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkiltlo-, amino-, (1-6 szénatomot kirtaiínazójaikosIkaíhoíHl-, (1-6 szénatomot tarSalmazó)aikihlo(l-6 szénatomot. tarialmazójalkih, (1-6 szénatomot íaríalsnaz6i»Ikilszeiftnil(l~6 szénatomot tsrtataszöj&lkli- vagy (1-6 szénatomot ntoaimazó)aikiisxulfonil( 1 -6 szénatomot tartshnazójaíkilcsoport;

R* jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy di(M -szénatomot tartalmazójalk i la minoszn iíbo desoport;

R.⁷ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó aikilcsoport, azzal a megkötéssel·, hogy a szaggatott vonal j e lentése kémiai kötéstől eltérő;

jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy Ar-CH? vagy HehCHg-esopon;

R^ jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkotócsoport; vagy

R^ és együtt az alábbi kéívegyértékű csoportok valamelyikét: jelenti:

-CH-CId- (c-lj,

-Oi₂-CH₂- (c-2j,

-CH₂-CH_rÜH₂- ic-2),

-CHg-O- (c-4) vagy

-CH₂-CH₂-O- (c~5);

Ar^! jelentése 1: vagy 2-, egymástól függetlenül megválasztott hciyeílesltdvel, éspedig: haiogénatommal vagy

1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, triíhiormetil- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkotócsoporttal adott esetben sznbszhtuáh femlesoport;

- 1ÖAr² jelentése 1 vagy 2, egymástól Bggetiéaöi megválasztott helyettesöővel, éspedig halogén-atommal vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, tóílaormetíl- vagy í-6 széxiatomol tartalmazó alkox'icsoporttaí adói; esetben szuhszlituáh fenilesoport; és

Hét' 1 vagy 2, egymástól Sggetleuöl megválasztott helyettesítővel, -éspedig halogénatommal vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, tr-ífínotwetíl* vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal' adott esetben szubsztitnált piridínilesoport.

További hasznosítható- fetnezil-protein-Uattszfnfáz inhibitorokra példaképpen megemlíthetjük a

képletü vegyületeket

Ezek a iarnezd-proteln-íransziéráz inhibitorok csökkentik tumorok növekedését bt vivő azáltal, hogy közvetlenül hatnak a mmotos sejtek növekedésére, de ugyanakkor közvetett: módon szintén hatékonyak, -azaz az angiogenézist mhibisálják [Rak, 4. és munkatársai: Caneer Research, Sö,4575-4560 (1995)]. Következésképpen az ilyen inhibitorokkal végzett: kezelés visszaszorítja a szilárd halmazállapotú tumorok növekedését A ww legalább az angiogenezis gátlása útján. Ennek alapján az lenne várható·, hogy az ilyen, vegyűíetekkeí végzett kezelés hypoxiás, azaz csökkentett oxigésísrtahná tumorok képződéséhez vezet, miáltal növekvő mértékű raáiomsisztencta, azaz besugárzással szembeni: ellenállóképesség alakulna kt

Meglepő módon felismertük, hogy ez: nem következik be.. Éppen ellenkezően a. korábbiakban ismertetett fárnezíl-protein-hanszíotáz inhibitorok valamelyikének, beadása. a. iumorsejteket in vivő érzékennyé teszi, besugárzásra vagy ionizáló sugárzásra, sót strgárzással szemben, rezisztsos sejteket újra. érzékennyé tesz. Így tehát a fárnezil-protein-íxunszletáz inhibitorok, hasznosíthatók: mint in vivő tadioszenzitizáló (sugárzással szemben érzékennyé tevő vagy a sugárzás hatását elősegítő) ágensek..

A s&iálmány tehát legalább egy fenteríl-protemdsanszCeráz inhibitornak olyas gyógyászati készítmények előállítására való alkalmazására vonatkozik, amelyek rak 6í vív» kezelése céljából végzett sugárkezelés előtt, alatt vagyntá-n kerülnek beadásra.

Közelebbről a találmány tehát legalább egy iamezil-protoin-óanszfcmz inhibitornak olyan gyógyAszati készítmények előállítására valő alkalmazására vonatkozik, amelyek rák m mm kezelése céljából végzett sugárkezelés előtt, alatt vagy atán keröioek beadásra, ahol az -ejnHtet?. famezil-proteis-transzfestáz .inhibitor -valamely (1) általános képletá {múdazsö!-5-iljmetil-2-kiooli-Bon-xztaiazéfc vagy ilyen származékká /» vim metaholizálható (II) vagy (lit) áltaíáíios képietű vegyölet vagy· ezek gyógyászatiiag. elfogadható savakkal vagy bázisokkal alkotott addlciós sója vagy sztereokémiái izomer formája, ahol az (I), (H) és (Hl) áltattam képietekben ^&í._ R_tó jp As Rrf

Rá

J NH, Ai %R;a *4j ip ^-R,NH. -ű ' %^-p

J .✓-'P

S O-í-A

A R^s k;

<11 z>V s? rt.?

ζ Jl . ..I »s il ;r-*

R, r₇ db rt

ΝΈ ,ö i J j M ¹ «1 *>

-Ag

R₇

O' «10 a-szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kötést jelent;

X jelentése oxigén- vagy kénatom;

R^! jelentése btárogéaatom vagy 1-12 szénatomot tartalmazó ahol-, Ark Ato-(l-6 szénatomot tartalmaxéjaíkd-. kiöSíloűRl -6 a-zénatomot tartalmazódtól-, pirldik l-6 szénatomot tartah»azo)alRil-, hidtx>xi(l~6 •szénatomot tartalnarzőjalkil·-, i 1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxl(l-ó szénatomot tartalmazőjalkil-, monovagy dl(l-6 szénatomot ta«almas5Ó)alkikmnno(1 -6 szénatomot tartalmazójalkii-, ammo{l-ő szénatomot tartalmazója^' vagy -AlkÍ-COOj-R⁹, -A&^-S(O)-R⁹- vagy -AlV-SlOjj-R^ általános képletö csoport, és az utóbbi bárom csoportban Alk¹ jelentése-1-6 szénatomot tartalmazó alkándiíícsc-poxí, ínig R⁹ jelentése hidroxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-; 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, amino-, 1-8 szénatomot tartalmazó alkilmamo- vagy (1-6 szénatomot tetalmazójalkoxikarbonilcsoporttal szubsztituált í-8 szénatomot tartalmazó alküaminocsoport;

R², R? és R^f0 egymástól fiággeíienül hidrogén- vagy halogénatomot vagy hidroxi-, ciano-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó· alkóxir, hidro;d(i~6 szénatomot taftalmazójatkoxi-, (1-6 szénatomot tarta!maző}alkoxi< 1-6 szénatonsot oirtaknszóydkcxi-, ammot 1 -6 szénatomot tartalmazéjalkoxi-, mono- vagy di(l-6 szénatomot tartaímazójalkiiamiaoO-ó szénatomot tartalmazó)aík.oxi-, Ar^!, Argl~6 szénatonsot taxtalmaz6)slkd·, Arooxi-, Áto(l-6 szénatomot tartalmazójalkozi-, hidrexikarbonil-. (l-ó * *

- 12»*«* ί * 4 X * ♦ » ♦ * » 4

Η > « ««*4 4 ♦ * *4 4 4*Λ szénatomot toalmazőjalkoxöcatbonil-, -trthalogéőmetíl-, inhaiogéssneioxi-, 2-6 szénatomot tartalmazó alkenil- vagy 4,4-di-métdoxarolílcseportet jelent; vagy - ba -szomszédos helyzetekben kapcsolódnak. - R.² és R- együttesén a kővetkező kétvegyértékS csoportok valamelv-ikét jelentik:.

-O-CÍ-N-O- (a-1),

-O-CH₂-CH₂-O- (a-2),

-O-CH-CK- (a-3),

-Q-CH2-CH-2~ (a-4j,

-O-CHjAiHj-Cl-l^· (n-5) vagy (a-6):.

R* és R⁵' egymástól Súggsiietiííl hidrogén- vagy halogénatomot vagy Ar^{, l-ó szénatomot tartalmazó· alkil-, feidroxl(l-6 szénatomot .tartalmszójaikil-, (5-6 szénatomot tarta.hnazój&lkoxi(l-6 szénatomot fartabnazó}aikil-, 1-6 szénatomot tartalmazó· alkoxi-, 5-6 szénatomot tartalmazó .alkiltio-, amino-, hidroxikarbonil-, (5-6 szénatomot tartaímazója^oxikarbonil-, (1-6 szénatomot tartalmazó alkiÍ)aUdiszulfímXl-ó szénatomot iartahnazójalkií-- vagy (5-6 szénatomot s3rtdmaxó:aikilszdtoísd{l-ő szénatomot tartalmazójalkilcsopöttöt jelent;

R'^S és R^? egymástól íiiggetleniil hidrogén- vagy halogénatomot vagy ciano-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-. Ιό szénatomot tartalmazó- alkoxi-, Atooxi-, trihalogésmetií-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkiltio- vagy ái(5 -6 szénatomot tamlmazó)all«ia.mm«>csoportot jdent, vagy - ha szomszédos helyzetekben kapcsolódnak - R⁶ és R⁷ együk a következő- Retvegyértékö csoportok valamelyikét alkotják:

-O-CH-2-Ö- (c-I)vsgy

-CH-CH-CH---CH- (e-2):

R* jelentése- hidrogénatom vagy 5-6 szénatomot tartalmazó alkil-, ciano-, hldroxífetrbonii-, (1-6 szénatomot tartalmazó'Mkoxikarhonll-, (l-ó szénatomot iartaimazó)alkílkarböníl(5 -ó szénatomot tartalmazójalkil-, ciánod-6 szénatomot tarialmazójalkil-, (1.-6 szénatomot tartelmazójalkoxíkarfeoailf 1-6 szénatomot tartaimazójalkll-, 'karhoxi(i-6 szénatoméi tortalroazójalkii-, hidroxR 1-6 szénatomot tartahsazójalkil-, aminoC I-6 szénatomot tsnáímazójaSdk,. mono- vagy did-6 szénatomot lartalmzó}alkíiaroiao<l~ó szénatomot tartalmszőjalkil-, ímidazölil-,. halogénü-ó szénatomot tartalmazójánál-, (1-6 szénatomot tartalmazójelkoxiC 1 -6 szénatomot tortalmazőjalktl- vagy ammokarbonil<l-é szénatomot tartaímazőjaiktlcsaport vagy :a -.kővetkező csoportok valamelyike;

-O-R^t0 (b-1),

-S-R^t0 (b-2) vagy

-N-RⁿR^j2 (b-3), és· ezekben a csoportokban

Ε3θ jelentése hidrogénatom -vagy 1-6 szénatomot tartalmazó :6565-, 1-6 szénatomot tartalmazó dkiiksrbooik Ari Ato(5-ő szénatomot tartataszöj&lkií-, (l-ó szénatomot tartaim&zójalkoxikarbonii(l-6 szénatomot tartalmazójánál- vagy -Alk^ÖR?·'’ vagy -aíIA-NR-> csoport,

R^{! s} jelentése hidrogénatom vagy 5-12 szénatomot tartalmazó alkil--, Ár‘ vagy Ar^z(5-6 szénatomét tartalnmójalkilcsoport;

Φ 5 ' Φ * *Χ ♦ ♦ « Φ ·* φ * *

4X ΦV * Φ Φ <* *«Χ· ♦ < — * « «X ♦♦ * '<».«:

Ε/~ jelentése hidrogénatom vagy ί-ό szénatomot tartalmazó alkii-, (l-ó szénatomot tartabsazója-íkilfca&om'l··, (3-6 szénatomot tartalmazöjálkoxlkadtoail-, (1-6 szénatomot tartahnazójalkfiammókarboail-, ArK AjáI-6 szénatomot tariálmazó)aikik (l.-ő szénatomot tartalmazöjálkilkarböníiCi-ó -szénatomot tartaimazójalkil-, természetes aminosavbói leszárraaztatható csoport, Ar⁵ karboní I-. A.-r*(l-6 szénatomot tartahmzojalkiikarbonil-, .amínokarbonilkaíbonü-, Π-6 szénatomot tortalmazójalkoxitΊ-6 szénatomot ^ttalinazójalkílkatbonil-,.hidroxi.-, 1-6 szénatomot tartalmazó afeoxi-, ammokafbonií-, dl( 1-6 szénatomot tartahnazójalkílammofl -ő szénatomot, tartalm&zójalkíllmrbonil-, amino-» (1-6 szénatomot tartalmazójalkílamíno- vagy (3 -6 szénatomot tartalmaző)aikfíkaTfc«m).lamÍBSíesoport vagy-Aík^-QR^ vagy-A&’-NR'^R.^ általános képletű csoport; és az utóbbi két csoportban

Alk-· jelentése 1.-6 .szénatomot tartalmazó· aitecfülesopost;

Rá ³ jelentése hidrogénatom vagy 3-6 szénatomot tartalmazó alkii-, (3-6 szénatomot íaxtaitnazójalkilfcaróond-, hiároxl(l-6 szénatomot tartalmazójánál-, AH vagy AA(l-6 szénatomot tartalmazójalkilesopoR;

R^s<* jeleatése hidrogénatom vagy 3-6 szénatomot tartalmazó alkil-» AA vagy Ax^<l-6 szénatomot tartalmazójalkále-söpört;

R^;- jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot. tartalmazó alkii-, (1-6 szénatomot tartalmszójdkiilkaíbönil-, Ar^f vagy Aj A1-6 szénatomot. tartalmaző}<sÖó.icsoport;

R^i? jelentése hidrogén- vagy hálogémtom vagy ciano-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, (1-6 -szénatomot tartalmazójalkoxikmbtstil- vagy Ar’ «söpört;

R^i!s jelentése hidrogén- vagy haiogénatom vagy 3-6 szénatomot tartalmazó alkii- vagy 3-6 szénatomot tartaimazó aikoxfesoporí;

R^i!# jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó aikilcsoport;

Ar^{ jelentése fenilcsoport vagy halogénatommal vagy 3-6 szénatomot, tartaimazó alkil-, hidroxi-, -aminovagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxíesoporttal szufesztítnáli.fenilcsoport; és

Ar^ jelentése fenilcsoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxi-» ammo- vagy 3-6 szénatomot tartalmazó aikoxícsoporttaí szaösztitaálí fenilcsoport.

Az (!}> (11) és Ilii) általános képletekben R^ vagy R? az ímiáazoigyárű. nitrogénatomjuinak egyikéhez: is kötve lehet Ebben az esetben a mhogénatomboz: kapcsolódó hidrogénatomot R⁴ vagy R- helyettesíti, így R⁴ és R³ jelentése - ha nitrogénatomhoz kapcsolódik - korlátozva van a kővetkezőkre; hidrogénatom vagy Ar¹, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 3íidtoxi( 3-6 -szénatomot tartahnazójalkii-, (1-6 szénatomot ;artalmsz6)a3feoxi(l-ó szénatomot lartalmazójalkil-, (3-6 szénatomot tartalmazójalkoxikarbonll-, (1-6 szénatomot tartalmazójalkilszulhnii(l-ó szénatomot íartaimazójalkil- vagy (3-6 szénatomot tartalmazójafeálszulimú-ltl-ó· széoatomot tartalmazójalkilcsoport.

A korábbiakbaa megadott definíciókban, liléivé- a későbbiekben a haiogénatom alatt fittor-, klór-, btómés jódatomot értőnk.. Az 1-6 .szénatomot tartaimazó aikilcsoport almi egyenes vagy elágazó láncó, 1 -6 szénatomot tartaimazó telíted :szésiadFogén--esoportoRat.. például a metil-, etil-, propil-, budi-, pe.nti-1- vagy hextlcsoportot értjük. Az 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok alatt az előzőekben definiált, egyenes és ei- 14* * * * JÍ * ágazó látrcő, 1-6 szénatomot tartalmazó aíklfcsoportokat. továbbá ezek magasabb, 7 vagy 8 szénatomot tartalmazó homológjait, például a képiül- vagy okttlesoportot értjük, Áz 1-12 szénatomot tartalmazó alkilesoport alatt a fentiekben definiált, 1-8 szénatomot -tartalmazó aikfiesoportekat és ezek magasabb, 9-12 szénatomot tartalmazó- hootolőgjsit, például a nonii-, deeil-, undecil- vsgy dodecilesopoxtot értjük, Áz 1-16 szénatomot tartalmazó aikrlesoportok alatt a fentiekbe» definiált, 1 -12 szénatomot tartalmazó aból-csoportokat és ezek magasabb, 13-16 szénatomot tartalmazó homológjait, például a trideetl-, teöadecib, pentadetál·· vagy hexadecilesoportot érijük. A 2-6 szénatomot tartalmazó alkeníteseportok alatt egyenes és elágazó láneü, egyetlen kettóskótést, illetve 2-6 szénatomot tartalmazó szénhidrogén-csoportokat, például az etetni-, 2-proixuni··, 3-butertil-, 2-pente»ii-, 3nenteail- vagy 3-metíl--2-butenilc8Oportot értjük. Az 1-6 .szénatomot tartalmazó alkándüksoportok vagy alkilénesopofíök alatt kétértékű, egyenes és elágazó láncé, 1-6 -szénatomot tartalmazó telítetlen szénhídrogéoesoportekat, példáéi a metilén-, 1,2-etándiii-, 1,3-propánáül··, 1 A-bn-ásdiíl-, l,5-peníáj-sdiil·· vagy 1,6Isexándölcsoportot, illetve ezek elágazó láncú izomereit értjük. A „CfoO)” kifejezés alatt a. karhonilcsoportos értjük. SfOF egy szulfoxidra és StOh egy szuifonre utal A „természetes aminosav” kifejezés alatt olyat! természetes -axmoosavakat értünk, -amelyek az aminosav karboxöcsoportja és a molekula maradékának: antinocsoportja között egy molekula víz elvesztésével képződött kovalens amid-kőtésen át kapcsolódnak, A. természetes stnmosavakra példaképpen megemlíthetjük a glietnt, alaninh vallat teucint, izoteuemt, metiomnt, prollnt, iémíaíanint. Iríptofáxrt, szerűit, treoaíat, eisztei-m,. ti-rozmt, aszpamgint, glotaminí, aszparágms&vat, gluísminsavah lizlnt, argimat és hisziidint.

Á korábbiakban esni keit gyógyászatilag elfogadható, savval vagy bázissal képzett addícíós sók alatt olyan, gyógyászatilag elfogadható nem-toxikus savakkal és nem-toxikus bázisokkal képzett addíciós sókat értünk, .amelyeket az (1), (Π) és (Hl) általános képletó vegyöletek képesek alkotni. A bázikus tulajdonságokkal bíró (I), (lí) és (Hl) áhaíársos képlető vegyöletek gyógyászatilag elfogadható savaddlciós sókká alakíthatók égy, hogy a -szabad bázison formát egy megfelelő- savval reagáhatjuk, Az e célra alkalmazható savakra példaképpen megemlíthetünk szervetlen savakat, igy például halpgéfoudrogénckct, például hidrogénkloridet vagy háfeögénbfomidot, továbbá kénsavat, salétromsavat és foszforsavat; vagy szerves savakat, például ecetsavat, proptonsavat, hídroxíecetsavat, te-isavat, piruvínsavat, oxálsavat, naaíoa-savat, borostyánk ősav-at, maleínsavat, funtársavat, borkősavaí, eiteomsavat, metanszulfonsavat, eíánszulfousavaí. beiizefezulfónsavat, píoiaolsznlfoosavaí, cikteiinsavat, szalíeslsavat, p-anűnoszalíeílsa-vat vagy pamoesa-vas,

A savas tulajdonságokkal rendelkező i l), (11) és (Ili) általános képletö vegyüietek gyógyászatilag elfogadható bázikus addíciós. sóikká alakíthatók úgy, hogy a megfelelő szabad savas formát egy alkalmas szerves vagy szervéttel? bázissal kezeljük, Az e célra alkalmazható bázikus sók közé tartoznak például ammóniuarsok, alkálifém- és ícldaíkáhfemsók, példátsl lítium-, nátrium-,, kálim®-, magnézium- vagy kalcíamsókt szerves bázisokkal például heszatmnal, N-metií-D-glükammnaí vagy fúdrafcamtrmal alkotott sók, valamint anunosavakkal, például urgimmel vagy fizfonel alkotott. sók.

A. találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az (i), ÍH) és (fii) általános képletö vegyüietek hídrádart és oldószerekkel alko-to'tt adduktjait, így például a hidrátokat vagy az alkofeóláfofeat.

Az ,,(1),(1() és (111) általános képletü vegyüietek sztereokémia; izomer iormáA kifejezés alatt az összes olyas lehetséges vegyületet érijük, amely azonos atomokból azonos kötések sorozata útján épül fel, azonban különböző háromdimenziós -szerkezettel rendelkezik, melyek egymással nem felcserélhetek. Ha csak másképpen nem esdiíjük vagy jelezzük, egy adott vegyölet kémiai megnevezése az összes tehetséges olyan sztereokémiái izomer forma etegyéte utal, amelyet ez az adott vegyüiet képes alkotni. Az Ilyen elegyek tartalmazhatják az öszszes dsasztereomert és/vagy ©Rantíomert az adott vegyüiet alapvető molekulaszerkezeti: Illetően:. Szakember számára érthető, hogy a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az (I), (Π) és (111) általános képtetö vegyületek összes tehetséges sztereokémiái izomer formáját tiszta állapotban vagy egymással alkotott etegyeik formájában.

Néhány (1), (11) és (111') általános képtetö vegyüiet tautomer tonnákban is lehet. Az ilyen formák - bár-az említett képletek nem fejezik ki ezeket a formákat explicit módon - ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak.

A kővetkezőkben az ..(1), (II)· és (111) általános képleté vegyületek kifejezés alatt az összes lehetséges farmakológiailag elfogadható savval vagy bázissal alkotott addíeiós sót és az összes sztereoizomer formát is értjük.

Az szubsztituens előnyösen a kmolm-inolídoslarész 5- vagy 7-beíyzetében, mig az R^;9 előnyősön a 8-be.lyzetben kapcsolódik akkor,, ha S.'® 7-helyzetü.

Ezek közöl az. íb általános képtetö vegyítetek egy érdeklődésre számító csoportját alkotják azok, amelyeknél X jelentése oxigénatom.

Ezek. közöl az (!) általános képtetö vegyületek közül egy ugyancsak érdekesnek bizonyuld vegyületcsopert az, amelyeknél a szaggatott vonal kémiai kötési jelent ügy, hogy keitősköíést alkot.

Az ilyen. (1) általános képtetö vegyületek egy érdeklődésre igényt iartó csoportját alkotják azok, amelyeknél R* jelentése hidrogénatom vagy 1.-6 szénatomot tartalmazó alkil-, (1-6 szénatomot iartalmazéjaikoxi(1-6 szénatomot tertalmazójalkii- vagy di(l-6 szénatomot tartalmaző}axnino.(l-ó -szénatomot tartahnaző)alkiteseport vagy Alk^-Cp-öj-R⁹ általános képletű csoport, ahol AHA metítencsoportot és R⁹ 1-6 szénatomot tartalmazó alkextefoemtesopotttal szubsztituált, 1-8 szénatomot tartalmazó alkilammecsopertot jelent.

Ezek közül az (1) általános képtető vegyületek közül is érdeklődésre számítanak azok a vegyületek, amelyeknél R- jelentése hidrogén- vagy hafogéoatom, mig R~ jelentése halogénatom vagy 1 -ő szénatomot: tartalmazó alkil-, 2-6 szénatomot tartalmazó alkenil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, tríhaíogénmetoxi·· vagy hidroxi(l-6 szénatomot t&rtaimazójalkoxieseport.

Ezek közöl az Π) általános képletű vegyítetek közöl egy további érdeklődésre számító csoportot alkotnak azok, amelyeknél R² és R² egyórással szomszédos helyzetben kapcsolódik és együtt (a-1), (a-2) vagy (a-3) képletű kétvegyártékű csoportot alkot.

Ezek közöl az (1) általános képletű vegyületek közül egy további érdeklődésre számot tartó csoportot alkotnak azok, amelyeknél R? jelentése hidrogénatom, míg ' jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

Ezek közül az, (!) általános képtető vegyítetek közül egy további, érdeklődésre -számot tartó csoportot alkotnak azok a vegyítetek, amelyeknél R’' jelentése hidrogénatom, mig R⁶ jelentése 1-6 szénatomét tartalmazó alkilcsoport vagy kafogéoatoin, előnyösen klörstom, különösen előnyösen 4-heiyzetü kióratom.

Ezek közül az (5) általános képletű vegyítetek közül egy különösen figyelemre méltó csoportot alkotnak azok, amelyeknél R^ 'jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-, balogén(l~ő szénatomot tartalmazójalkil-, hi<iroxí(1-6 szénatomot tartalmazódtól-·, -ciánéi 1-6 szénatomot tartaSmazó)aíkil~, (1-6 szénatomot: tanafroazó)alkoxikarboni’í(l-6 szénatomot tartalmazöjalkil-, londaxoöl- vagy ~NR* *Rⁱ² általános képletű csoport, ahol

RJ^! jelentése hidrogénatom vagy 1-Í2 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. és R¹² jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, hidroxi-, <1-6 -szénatomot tarta-hnazó)aikoxi(í-6 szénatomot tartalmaző}aikiterbonil- vagy -AlfA-OR’ · általános képletü csoport, -és az utóbbiban R⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.

Az (íj általános képtó vegyületek közül előnyösek azok a vegyületek, amelyeknél R5 jelentése, hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó- alkil-, <1-6 szénatomot 3artahnazö)alkoxi< 1-6 szénatomot tartalmazó jalfcil-, di( 1-6 szénatomot tartaitnazé)amino(l-6 szénatomot tartafenazójalfcií- vagy -Alk*-Cí'-'-OjR^ általános képletü csoport, és az utóbbiban Alk^ jelentése metiléncsoport' és R^ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó atoxikarbonilesoporttal szubsztituált, 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; R- jelentése halogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 2-6 .szénatomot tartalmazó alkenil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, tíihalogénmetoxí-, hidroxi<l-6 szénatomot tartalmazőjalkoxí- vagy Ar⁵ csoport; R^;> jelentése hidrogénatom; R^ jelentése az ősrtdstzol gyűrő 3-helyzetü mtrögénaíotajiához kapcsolódó metiicsoport; R- jelentése hidrogénatom; W- jelentése klóratom; Rjelentése hidrogénatom;. R* jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-, halogént 1 -ő szénatomot iarta!mszó)alkd-, hídróxi<l-6 szénatomot tart'álmazó>&il-, ciánéi 1-6 szénatomot tartalmazójaikli-, <1-6 szénatomot tarta?mazo}alköxíkarbom!<í-6 szénatomot tartalmazójánál-, imldazoül- vagy -NR^R^}^ általános képletü csoport, és az otólrbiborí R^f1 jelentése hidrogénatom vagy 1-12 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és R^!- jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, (l-ő szénatomot iamlma2ö)alkoxi< l -6 szénatomot tartalmazó)aifc-ilcaíbomi- vagy -Alk^-ÖR¹^ általános képletü csoport, és az. utóbbiban R*·⁵ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó· alkilcsoport; RÍ' jelentése hidrogénatom; és R^f jelentése hidrogénatom.

A leginkább előnyösek a következő vegyületek:

4-(3-ldórfonil)-.6-{<4-kló^nil>hidroxi<l-metii-IH-Ímidszol-5-U)ntetilJ-l-metíl]-2(iH)-kinoimcm,

6-(amino(4-kiórfemlH-metil.-.lH-ín«dazoi-5-ilmeílíj?4-(3-klórfeöil)-l-metli-2<lH)-kmo'lmon,

6-[(4-klörl^:enil)kidroxi(l~meől-Ííl-imidazo!-ő-ii):Hotiíi-4-(3-c5oxifeÍ3Í!)-l.-i5r8!:il-2i 1 Hj-kinoíitton,

6-[(4-kióffcnil)(l-meál-113-lmiáazoi>-5-.íl)metiíj~4-(3-etoxifeml}.-l-metil-2(lK)-kinolinon-mono-hidroklorídíHoaofeidrát

6-[amino(4-klórfemlX 1 -metil-1 H-Jtmdazoi-5-il}metií]-4-(3-etoxifémi)-1 -·κείΙ1-2( 11-1)--kmolinon,

6-[anüno(4-klórfemlX 1 -meiil-1 H-mddazoi-5-il)metilj-1 -metil-4-(3-projyil<enÍl)-2< lííj-kírsolr 5x0η, ezek sztereetzomer formái W gyógyászatslag elfogadható savakkal vagy bázisokkal alkotott addiciós sói;

és különösen a <+>6-[amino(44dórtendX 1-metü-1 H-mtidaze!-:5-il}snetilj-4-<3 -kiörfeai!)-1 -metil-2<lH)kmoiinon .(a kísérteti rész 1 - táblázatának 75. vegy&lete) vagy ennek gyógyászatilag elfogadható savakkal alkotott addiciós sói,

A famezil-protein-wnszfcráz inhibitorok gyógyászati készítményekké alakíthatok a szísktrodalomból jól ismert módon, az (I ), (ÍI) és (Ili) általános képletü vegyületek vonatkozásában megfelelő példák megismerhetők a WO 97/21701 számó nemzetközi közrebocsátást iratból. Az. említett gyógyászati készítmények előállítása céljából egy -adott vegyidet - adott esetben addiciós só formájában. - terápiásán hatásos. mennyiségét mint hatóanyagot bensőségesen összekeverünk a gyógyszergyartásbart szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb .segédanyagokkal, amelyek köre széles lehet a konkrét esetben alkalmazott beadásra alkalmas készítmény jellegétől *χ

V * Φ fi Κ

X « k * « 9 * « _ Ψ fi tt 9 9 * 9 i * » « *

- 17 - ..... - *·· függően. Ezeket a gyógyászati készítményeket célszerűen .dózisegységek formájában készítjük el, előnyösen szisztémikus beadásra alkalmas dőzisegységek foírnájáhsn. A beadás történhet például orálisan, perkuíán vagy parenteiálisan, illetve topíkMísan, például: inhalálás, orrpermet, szemcsepp vagy krém, gél vagy sampon formájában. Így példán! orális beadásra alkalmas gyógyászati készítmények előállításánál az ilyen célokra szokásosan hasznosított hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat, például vizet, gíikolokat, olajokat vagy alkoholokat hasz·· sálnak folyékony halntazállapotá orálisan beadható késríhaéayek, példáid szuszpenziók, szirupok, elixirek és oldatok esetében, vagy pedig szilárd telmazállapotú hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat, igy például keméftyttőféíeségeket, cukrokat. kaolint, csúxzísíókaí, kötőanyagokat és szétesést -elősegítő anyagokat, például porok, pllulá-i, kapszulák és tabletták esetén. Beadásuk egyszerűségére tekintettel a tablettákat és kapszulákat tekintjük a leginkább előnyös, orálisan beadható dózisegységefenek, amelyek esetében értelemszerűen szilárd halmazállapotú, gyógyászatiiag elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat alkalmazunk Paiexstetáhsan beadható gyógyászati készítmények esetén a hordozóanyag rendszerint steril vizet tartalmaz, legalábbis túlnyomó részben, mimeiíett más komponenseket, igy például oldódást elősegítő komponenseket is kaszuosithatunk. Az ipjskíálhstó oldatok elöálltfoatók például ügy, hogy a hordozóanyag egy sóoldat, glükózaidat vagy sóoldat és glúkózoldat - elegye. <1) általános képletü vegyületeket hatóanyagként tartalmazó injektálható oldatok elkészíthetők mint nyújtott hálásé, olajos festmények. E célra megfelelő olajként megemlíthetjük például a foibimogyoróoiajat, szezámolajat, gyapottnagolajat, kukoncaolajat, S20jababolajat vagy bosszú szénláncíx zsírsavak glicerinnel alkotott szintetikus észtereit, valamint ezeknek az olajoknak és más olajoknak az elegyek, injektálható szuszpenziók is élőéiiíthulók, amelyek esetében folyékony halmazállapotú hordozóanyagokat és szuszpesfoálószereket alkalmazunk. Perfeután beadásra alkalmas gyógyászati készítményeknél a hordozóanyag adott esetben lartalmszhat penetrációt fokozó ágenst és/vagy alkalmas nedvesítőszerí, adott esetben bármely más jellegű, kisebb mennyiségekben alkalmazott alkalmas adalékanyaggal együtt, mely adalékanyagok & bőrre nem. okozhatnak bármiféle szignifikáns káros hatást. Az ilyen adalékanyagok segíthetik a bőrre való kijuttatást és/vagy az adott készítmény előállítását:. Az ilyen készítmények felhasználhatók különböző módon.,- így például transzdennálís tapaszként, foltszerűen rögzített tapaszként vagy kenőcsként. Töpi-feáhs alkalmazásra felhasználható gyógyászati készítményként megemirthetüuk bármely, hatékony vegyületek topikális kijuttatására szokásosan alkalmazott készítményt, így például krémeket, zseléket, samponokat, tmktúrákat, pasztákat, kettőcsőket, balzsamokat és porokat. Az ilyen készítmények kijuttathatok aeroszol formájában, például egy hajtógázzal, igy például nitrogéngázz&l, széndioxiddal vagy fosonual, vagy pedig hajtógáz nélkül, például- permetként, cseppekként, Ixirogatővxzkéat vagy foiígszilárd készítményként, igy például olyan sűrű készítményként, amely tamponnal kijuttatható. Közelebbről célszerűen· alkalmazunk olyan- íeligszilárd 'készítményeket, mint például a kenőcsök, krémek, zselék és balzsamok.

Rendkívül: előnyös tehát a korábbiakban említett gyógyászati készítményeket dózisegységék formájában elkészíteni a beadás egyszerűsítése és a dózis azonosságának biztosítása céljából.

A. leírásban és az igénypontokban dózisegységek alatt olyan, fizikailag diszkrét egységeket értünk, amelyek a biztosítani kívánt terápiás hatás eléréséhez szükséges, szám kőit mennyiségű, illetve előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak, A dózisegységék továbbá a szükséges gyögyszerészetileg szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat is tartalmazzák. Az ilyen dózisegysegekre példaképpen megemlíthetjük a tablettákat (beleértve a megosztott vagy bevonatos tablettákat), kapszulákat, pilulákat,. porcsoma· 18 <, <««χ * χ gokat, ostyás készítményeket, inseklálhaló -oldatokat vagy Muszpesziőka-t, teáskanállal vagy kávéskanállal adagok készítményeket, valamint ezekből több egység -együtt csomagok formált.

Előnyősén- egy fame2?l-protcm-ímaszferáz inhibitorból terápiásán 'hatásos mennyiséget tartalmazó gyógyászati készítnt^xyeket orálisan vagy parenteráhsan -adjuk be. Az említett terápiásán hatásos mennyiség alatt azt a mennyiséget értjük, .amely hatékonyan csökkenti -az izületi gyulladás súlyosságát, azaz az Ízületek duzzadását és feszességét -csökkenti, továbbá a l'ájdalttiaí redukálja, vagy pedig azt a mennyiséget, -amely az előfordulás gyakoriságát csökkenti, száz .például: a duzzadt es feszült ízületek számát.. A jelenleg ismeretes adatok alapján megállapíthatjuk, hogy a későbbiekben ismertetendő 75. számó vegyületet, azaz 0->-6-[amiao{4klórfemljr l-meíil-lH-iaridazöí-5-li}me«li-4-(3-kiórteaíi}-l-mredl-2(iH}-kiaoliaoot hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmény orálisan beadva 10-1S0O mg hatóanyagot kell hogy naponta a szervezettet) .juttasson, egyszeri beadással vagy többszöri beadással Az említett hatóanyagból a napi előnyős mennyiség iOö mg és 1000 mg kötetei

Sugárzás alatt Ionizáló sugárzást, közelebbről gamma-sugárzást, különösen a lineáris· gyorsból vagy a manapság szokásosai; alkalmazod radíomifelslok által kibocsátód gamma-sugárzást értjük. A tumor besugárzása a radionökli-dok által lehet exteoáhs 'vagy íntemahs.

Előnyősért a találmány szerinti inhibitorokat tartalmazó gyógyászati készítményt alkalmazhatjuk -a tumor besugárzása előtt legfeljebb 1 hónappal, különösen lö nappal vagy 1 héttel korábban. Eljárhatunk előnyösen úgy is, hogy a tumor besugárzását -több .szakaszban végezzük és a. találmány szerinti, gyógyászati készítmény beadását fenntartjuk az első és utolsó besugárzási: szakasz között.

A farnezil-ptotein-transzferáz inhibitor konkrét esetben használt mennyiségét, a besugárzás dózisát és a besugárzási dózisok ismétlődését olyan tényezők határozzák meg, mint például a tumor típusa és elhelyezkedése, a beteg reakciója a kemo- vagy sugárterápiára. így az említett paramétereket végsó soron a kezeié orvos és radiológus határozza meg minden· egyes esetben.

A találmány szerinti vegyüietekkel tumortól szenvedő -beteg rákterápiás kezelése során a következő lépéseket haj tj ük végre :

- egy famezil-protein-transzferáz -inhibitor sugárzásra érzékenyi-tésre hatásos mennyiségéi beadjuk a betegnek az alábbi kezelés előtt, alatt vagy után:

- az adott beteget sugárkezelésnek vetjük alá a ttanor környezetében.

A találmány szerinti farnezil-protein-transzfefaz inhibitorokkal kezelhető tumorokra csupán példaszerűen, korlátozó- jelleg nélkül a kővetkezőket említhetjük:: tüdőrák (például adenoearcinoma), a hasnyálmirigy rákos megbetegedései (például panfereabkus carcino;aa, így például exokrin pankreatikus cssreinomu), a vastagbél rákos megbetegedései (például eolorecialis careinosna-k, Így például colon adeaocarcmosna és colon adenosna), llmfotd eredetű vérképződéül tumorok (így például akut limfwita-fehérvérüség, B-sejt nyfrokszövet-d&gsost, Sarkid·- fele nytrok-szővet-áagsnaí:), myeteid fehérvérűségek (például akut csontvelő fehérvérűség {angolszász rövidítéssel: AML)1, pajzsmirigy tüszős rákja, m-yeledyspiasztikus szindróma (angolszász rövidítéssel:: M.DSj, eísi?riooálls kötőszöveti eredetű tömörek (példád Sbresajrcomadk és harántcsíkolt izomsarcoma-k), mel&nómák, teratocarcinoma-k, netttobkisztosnák, gllomák, a. bőr jöísddafe tumorjai- (például ke.ratoacanthot.n.a-k), mellcarciao-ma-k, vesecamlnoma-fc, a petefészek oarcinonsaí, húgyhólyag carcitema és epklennális carcmoma-k.

A találmányt közelebbről a kővetkező példákkal kívánjuk saegvilágítam.

*»

- 59 _Λ. * * ***

Eíőszöi· táblázatosán isrecsíeíőnk (1) általános képletö vegyületeket Pzskal áliattdóikkal, illetve a WO

97/21 '701 számú nemzetközi kőzrebocsátási írat azokra a példáira való utalásokkal. amelyekkel az adott vegyületek ebíáliithíítők. A íanaakelógsai példákban a találmány szemű (I) általános képletö vegyieteknek mesterségesen kiváltott izületi gyulladásra kifejtett hatását mutatjuk be. Az ,,rep’' kifejezés olvadáspontot jelent.

7§y, $z.	Fid, i sz.	R*	R4a R«	RziK;á átfundófc
	3 1	CH3	CHa	OH	rop. 233.ő°C
4	B.3	CHa	CHa	OCH5	rop. 14Ö-lőOcCt
				AH2O4.H2O
5	B.ó	CHa	CHa	H	mp. 1Ó5°C ,C2H2O4.H3O
6	3.5	CK3	CHaCHa	H	rop. ISÍHC; .C2H2O4.Í/2H2O
7	3,2	H	CHa	H	rop. 2őÖ°C
S	3,2	fí	(CHa}3CH3	OH	-
9	3.4	CKa	<C%)3CH3	OH	rop. 174 °C
| il)	B.3	B	ch3	OCHsCOOCjRj	mp, 1S5*C .3/2C2H2O4
11	|B.3	ch3	ch3	ÜíCHshNíCHsb	rop. drC
12	Bő	1 CH<	ch3	ch3	rop, 2KWC; .C0H2Ö4
13	ÍB.7	| ch3	ch3	ch2ch3	rop, WC; ,C2HaO4
14	3,13	cn3	CHa	NHa	rop, 220cC
í	Ib.13 1	CHg	| CHa	KHa	3/2-(E)-C4H4O4
! / .3	B.Í3	ch3	| CHa	KHa	.2HC1
I 74	b.Sh	CHa	| CH·.	i: NHa	(A)
	|B,8b	1 cb3	| CHa	NHa	(•Ο

λ 0

Vgy- i $z.	Ptó. sz.	Rl	R4a
15	B.3	CHj	CHj
16 |	B.3	ch3	CHj
17 ·	B.3	CHj	CHj
IS i	B.2 |	H	CH(CHj>2
19	B.4	CHj	CH(C.Hj>2
20	B.2	H	(CHohOCHj
$ Xv λ	B.4	ch3	(CHoljOCHj
22	B.3	CHj	CHj
23	B.Sa	CW	CHj
24	B.Sa	CHj	CHj
25	Β.Π	CHj	CHj
27	B.2	H	(CHj)jOCHj
28	B.4	CHj	(CHjböCHj
29	B.3	CHj	CHj
31	B.2	H	CHj
32	B.6	CHj	(CHjhOCHj
33	B.6	CHj	(CHjhOCRj
5ő	B.12	CHj	CHj
SS	B.lt	CHj	CHj
60	B.ll	CHj	CHj
61	B.2I	CHj	CHj
65	B.2	H	kCHabSÖCHj
66	B.13	CHj	CHj
67	B.13	CHj	CHj
68	B.13	CHj	CHj
69	IB.7	CHj	CHj
70	B..7	CHj	CHj
71	*	CHj	CHj
76	B.4	XCHftóOCHj	CHj

	Fizikai állandók
OCCHjbOH QiCHBrCHj	mp. 135*C i tnp, 1SÖ°C; í
	AH2Ö4-3&<H2O)
O(CH? i'O-CgHs	mp. 144X3;
OH	.3/2(C2H2O4}
νΠ OH	mp. 254ftC
OH	mp. 112*0
OH	mp. 192X3
OCOHBÖH OH	mp. 19SX3 mp, Í5Ö~2ÖÖ°C; (Λ); AH2O4 mp, 15Ö-2ÖÖX2; 03}; .CjHjOg
OH
CH2-CN	mp. 154X3
OH
OH	mp. 196X3; .1X0
OíCHjHGCHjCHj	mp. 1Q5X3; JZ2(H2O)
OH	> 26Ö°C
H	πψ. 14CXC; Ο/2(02Η3.θ4}
H	mp. 180X3; ,HC1
-NHCOCHj	♦C2H2Ö4
-CHjCOOC&CHj	,C2H2O4.3/2(H2O)
lúmidazölyl	-
	mp. I64*C
-N(CHj)2	,2C2H2Ö4>H2O
	mp, 160X2 §
-NHHCHjhOCHj	mp. 316*C
~HH<CH2)2~OH	j
-CHjCl	OCjBjCb mp. 229X3 i
-CHjBr	i
-CHjOH	,2£HH2O4 i
OH	mp. 15Ö*C

* *

Vgy. | Pld. ; sz. i sz.	IV	R4a
) 77	*	αν	αν
| 73	B.Í3	ch3	αν
79	B.20	ch3	αν
j 80	ν»	OV	αν
81	B.13	co3	αν
82	B.I3	αν	αν
83	B.4	(CH2feH<a<3b	αν
84		αν	αν
i 85	B,4	αν	αν
86	B.4	αν	αν
: 87	B,4	αν	αν
: 88	B.4	αν	αν
j 89	S.20	αν	αν
| 90	B,6	αν	αν
1 91	B.20| CH3	αν
{ 92	B.2Ö	αν	αν }
| 93	B.20	αν	αν
Lb.	B,13	αν	αν

-OVOav mp.I6ő°C mp. I70^c'C .2ÍVQ

-NH-OCHj

-NH-CONH2 mCONH₂

-NH-ÖH |
-sNniCHshNíCHsh 1 ! OH	.3/2C2H2O4 bű%o
	mp. 200 *€
-OVNCOVV 1	<c2h2o4.
t	mp. 210°C
~N(ClVh | NHCOCHaNCOVh	-
-ΛΠ<νί *2.ί -NHCOVVNÍV 1 ‘ ~ t -NHCOCHoOCIV i 1	.HCI rop, 220°C
il -NHCOCI-VCélV 1	.C2H2O4.H2O mp. !7Ö°C
-XHCOCöiV	wp, 242GC
-HHCOCONH2 ι	xC2H2O4xH2Ö rnp. 186°C
-NHC€iH5 1	mp. 165°C

<'<;? SZ. :	Píö. sz.	R‘	-—--— R2	1	PO	RS	Fizikai áiiaadók
1	B.l	ch3	H	Oi3	H	OH	mp. >25CCC
2	8.5	ch5	B	ch3	H	H	mo. 3ÖÖ-WC
26	8.1	ch3	3-CI	ΟΪ3	2-CHj	OH	mp. 2ÖÖ”C
30	B.6	CH3	3-CI	CH3	2-CH3 i	H	w- 120-140°C'. OOíCaWaHzö
34	B.l	ch3	S-O-CHj-CHi	€H3	H	OH	rap. Í9Ö*C
35	B.6	ch3	3-O-CH2-CB3	ch3	B	H	rap. 160-180*0 JKXH2O
36	BJ	CH3	3-0-(¾	CHj	K	OH	mp. 21Ö*C
3?	8.1 ;	CH3	3:-0-<CH2>2-CH3	ch3	H	OH	rop, 150-160*0
38	B.l ;	ch3	3~0-<CH2B~CBj	ch3	H	OH	rop. 150~t6Ö°C
49	B.l	CHj	4-O-CS2CH3	c.h3	Π	OH	rop. 194.2*C
50	B.l	CK3	3-O-CK-(CB3)2	cb3	H	OH	mp. 147.00
51	B.6	ch3	3-0-(0¾)¾¾	ch3	H	H	.mp. 1Ő42T; .3/2(C2H2O4)
52	8,6	CH3	3-Ö-(CH2)2 *CH3	cb3	H	H	0/2(C2H204)
58	8.6 i	ch3	3-ö-CB-<CH3}2	CB2	B.	H	rop. 133.0*0 .C2B2O4.H2O
54	8.14	ch3	3-ÖH	CHg	H	OB	-
04	8,10	ch3	3-ÖH	CK3	H	OB	.BCLH2Ö
55	B.6	ch3	3-ÖH	ch3	H	H	mp, >25Ö*C
57	B.l	ch3	2-OCB2CB3	CHj	H	OB	-
59	8.13	C.FB	3-OCH2CH3	ch3	H	NH?	-·
93	3.S&	Oh	5-OCB2CH3	ch3	H	nh2	(A)
96	B.Sa	ch3	3-OCH2CB3	ch3	H	NH?	(Bl
62	8.15	ch3	3-O(CB2hN(CB3h	ch3	H	OB.	-
63	8.11	ch2	S-OlüHih-OH	ch3	H	OB	Fi;: Fizikai giianöók
• 97	B.l	ch3	3-CH2C.H3	CH,5	H.	OH	-
98	B.l 3	CHí	3-CH2CR3	CHj	H	nh2	mp. 24CPC
99	B.l	oh3	3-(0¾¾¾	ch3	H	OB
100	8.13	CH<	3-(CH2)2CH2	ch3	H	MR?
101	*	cb3	3-Ö-{CH2>20CH3	Oh	K	OB	3/2ÍC2-H2O4) rop. 1930
102	B.l	CH3	3-CH3	CBj	H	OH	rop. >250€
103	3.13	ch3	3-Ob	oő	H	nh?	-
104	BJ	ch3	3-B~	CHj	H	OB	V.
105	8.13	CH·?	3-Sr	ch3	B	nh2	-

3-O-CF3 «V XX .«'-*·»·

J3~C₆Hs

3-F •n- T?

ckf

3-(E}-CH»CH-CH₃í

3-a

3-a

3-Cl

RS tokai állandók

CHg

CH?

ah

CH3

Oh

H

H

H

H

K

H

OH

GH

NH·?

mp. I68®C

3-Cl

3-Cl

3-CH3

3-CIh

NH₂

OH

OH

OH

OH

OH mp. >250°C rap. >.25Ö°C ac

117		CH? 1	3-CN	CHj	Η ί OH
1,. ,160	R.l	CHj j	3-CFx	! ch3 I	H 1 OH 1	I

i, R‘

vgy-s 2,	Pld.s z.	R*	R®	Fizikai adatok
39.	8,4,	ch2conhch(coc>ch3MCh2c:h(c:h3)2	H	o.p..: 240 °C (S)
40.	8,4,	ClH'^'kínolbil	H	o.p,: 240 aO;-2HC1
41	8.4,	CHjCONHCBíCOíOhMCHgCHietHb	OH	o.p.: >260cC (S>

♦ 4 * *

-24* X X 4 4 X «

X- ♦ « 4 X 9 * * φ » 4 * * * X 44 · < 4* ** > ♦♦

Vgy.	: Pld.sz.	R2	R4	R5	R6	R8	Fizikai adatok
42.	B.6	H	H	R	4--C1	H	o.p. 17QA2 •C2H2O4 'C2H2O
43.	δ. 10	H	II	H	4-0	OH	o.p.!8ÖeC; Ή2Ο
44.	B.5	R	R	OH	4-0	II	o.p.!52°C
45.	δ. 6	3-CI	H	R	4-0	H	o.p.n5sC ·(.. ·>.ΗΗ·λι
46.	B.S	3-0	R	C^2CH3	4-0	II	<>.p 1320; <2Η2Ο4
47.	3.5	8-0	H	CH3	4-0	H	o,p.H5’C 02 C2fí2O4
48.	B.$	3-CI	H	CH3	4-0	OH	o.p?230’C
ns.	B.4	3-CI	3-CH3	CH3	4-0	OH	o.p. 222-C

gy · sz.	| Pld. sz.	-Ro-R3-	R6	R®
119.	ί B.I.	O-f H2-O-	4-0	OH
12.0.	j B.I3.	‘θΌΠ'θ”	4-0	NI-O .4.
{ ··> 1 1 Λ -5 .	| B.I.	-O-öH-CIO-O-	4-0	OH
122.	| 1:03.	-O-CRí-CH-i-O-	4-0	NR-j
	1
123.	| B.L	-O-CR-CH-	4-0	OH

. Ν—~i

Bs—~tL. -' / 1 t O %_xN-C4A ,s

J I

ch_s » ♦ ♦ X * φ»

X Φ Ί V ♦ ♦ » 1» ♦ 9 ♦ Φ 9 * * * * * * X *

..· *Ί . χ ♦» »* ♦ »«*

Vgy.	Fid.	X	-.7~~	R2	R?	10!>	lO	Fizikai adatok
124.	B.L	0	Redős	3-0C1R	4OCHy	é-OCH,	OH	o.p. 250 X/
125.	Β.13.	0	kettős	3-001¾	4-OCH3	5-OCHj	NH?	o.p, 218 -'C <x7xO
S2o.	8,1.	ο	egyszeres	3-Ci	R	H	OH	o.p. 160 nC.
127.	8.1.	0	egyszeres	3-CI	R	H	OH	-
: 12$. •	8.16.	s	kettős	3-CI	R	H	H	-

v§y.	Pld.	Rí	R57	R^	R19	R$	Fizikai adatok
129.	B.í7,	11	CN	11	H	H	-
130.	8.4.	ch3	CN	11	H	H	o.p. 202 °C
131.	18.17.	H	CN	H	R	OH	-
132,	B.4.	CÍR	CN	H	R	OH	-
133.	8.0.	11	CN	11	H	-CH2CN	-
134,	B.4.	CIO	CN	H	R	~ch2on	o.p. 138 °C
135.	H.Í8.	1-1	CHs	11	H	OR	-
136,	8.4.	CIO	ch3	H	R	OH	-
Í37.	8.15.	CH3	CH,	H	H	NH2	o.p, >250 °C
138.	8.13.	H	CÓN5	H	R	H	-
139.	8,4.	cin	c6.h5	1-1	11	H	-3/2(C2H2O4) o.p. 180 -C

* *

Vgy.	Pld.	R.i	R17	ICS	R^	R«	Fizikai adatok
140.	8,18.	H	c6h5	H	H	CH	-
141.	8.4.	O1H	ς,Η5	H	14	CH
142.	8.13.	CH;	c6hs	H	B	nh2	-
143.	B.13,	CH,	Cl	H	H	NÍ.M X.	-
144.	8.17.	H	-COCCH7CH5	H	H	CH	-
145.	8.4.	CH;	-COOCBbCB,	H	B	OH	-
146.	8, 1.	CH,	14	8-Clh	H	CH	-
147,	8.13.	C'IH	H	8-CH,	H	nh2	-h2c
148.	ί 8.1.	CH3	H	7-C1.	Η	014	-
149.	8.1.	CH;	Η	''•CB,	Η	014	-
ISO.	BJ.	CH,	H	5-CH3	H	CH	-
151.	8.1.	CH;	B	6-CCH;	H	OH	-
161.	B.i.	CB,	H	7-CH,	8-CH;	OH	e.p. 255 :C

ch₃

Vgy.	Pld.	82	R·'	R6	: R~		Fizikai adalék
152.	BJ.	3-OC14rCH,	H	4-OCH2CH;	H	CB	·3.'·'2ί02Η2<θ)
153.	8	5-Ci	H	H	H	OH	-
154.	BJ.	3-Cl	H	4-CH,	H	CB	-
155.	8,1.	3-C1	H	4--0CH,	H	014	-

~ ·?γ „

j Vgy.	Pld.	R~	R-	Ró	R7	RS	Fizikai adatok
156.	RX	3X1	H	4-ÖCP3	H	OH	-
j 157,	111.	3-CÍ	H	2X1	K	OH	-
: 158.	B.S.		5-0	4-0	H	OH	-
: 159,	8.1.	3-heíyzetü (Xlil) képletü csoport	B	4-CI	H	OH	-
i 162..	8 1	3X1	H	4-SXIh	H	OH	o.p. lói1 nC Ό7Η7Ο4 Ή-.0
163.	Ili.	3-01	H	4~N(CHjí}-.>	H	OH	op.: bomlik. S--172 X
' 164.	Ili.	3-01	H	*	H-	OH	'CHIOOg

* : és R együtt a fesilrész 3- és 4- helyzeti között kétértékű csoportot képez .l:..fe8akptógíaij>élda

Közel 22-25 g tömegű, eszméletól nem lévő hint meztelen egereket a lágyékí régióba szubkután beojmsk a nulladik sápon 1 · 106 mennyiségben vett LöVö barnáit vasSngbéímmor-sejtokkel (a továbbiakban: LoVo sejtekkel), Bárom hét elteltével a tumorok kifejlődnek (átméréjük közel ö,$ -1 cm). Ekkor megkezdjük a kezelési oldószerrel vagy a 75, -vegyülettel orálisan, és a 32- napon egyetlen gyors besugárzást végzünk vagy nem végzünk. Aktivitási paraméterként a tumomóvekedésr sebességet és a 42, napon a tumor tömegét mérjük.

A 75. vegyületet felölniük, vízben, majd a kapott oldatot 2,5 pH-értékre megsavanyitjuk 1 N vizes sósavoldat aikahnazásáv&l, -majd peroralisan beadjuk az egereknek naponta kétszer, 0,1 ml hatóanyagiartalmú oldatot beadva a kísérteti állat tömegére vonatkoztatva 10 testtömegg-onkéni. A beadott dózis 50 mg vagy 100 mg volt tesftömegkg-onként; a kezelés vagy megelőzte a besugárzást (22 - 32.. napokon}, követte a besugárzást (32 - 42. napokén) vagy a kísérlet teljes időszakában (22 - 42. napokon) sor került rá.

A sugárkezelés során egyetlen sugáradag került felhasználásra a 32. napon 7 Oy dózisban, ami stabilizálta a íunK>mővekedést a kezeletlen állatokban, azaz ez a dózis megállította a tumor térfogatának növekedését de viszont nem idézte elő a tumor méretének csökkenését.

A 9. táblázatban a különböző kísérteti elrendezések adatait adjuk meg, minden egyes elrendezésnél 16 16 kísérleti állatot hasznosítva. A .„tumor (g)’* .fejléeű oszlopban a kísérlet 42. napján elpusztítod állatok tumorja tömegének átlagát adjuk meg. Az I. és 2. ábrákon a megfigyelt: eredményeket grafikusan ábrázoljuk.

Az 1, ábrán a. permálisan. napi kétszeri beadással '50 mg/testtömegkg dózissal kezelt kísérteti .állatok ínmorjának g~ban kifejezett értékel -eloszlását ábrázoljuk.

A 2. ábrán a peroráltsan napi kétszeri. beadással 10ö mgőesttömegkg. dózissal kezelt kísérleti állatok tumorjának g-ban kifejezeti értékei eloszlását ábrázoljuk.

Az ábrákon a szürke téglalapokban a 27 - 75 százalékos. értékeket adjuk .meg, a folyamatos fekete vonal az: átlagot ábrázolja, a szürke téglalapokból kiinduló vonalak a B) - 90 százalékos értékeket reprezentálják és a

- 28 * ♦ X φ ♦Φφ» lekets pofitok a kieső értékeket. A római számok megfelelnek a kísérteti állatoknak a $. táblázatban azonosított csoportjainak.

Az -eredmények statisztikai elemzéséből következik, hogy a 75. vegyüíettel végzett kezelés (mind 59 mg/testtömegkg, rmad 190 aig/iesttőmegkg dózisban) potenciálja a besugárzás hatását, közelebbről a 75. vegyötörte! végzett előkezelés (mind 50 mg/tesítömegkg» mind 199 mg/tesrtttegkg dózisban) és a besugárzás csökkenti a tumor tömegét statisztikailag szignifikáns· mértékben a csak besugárzással kapott tömeghez- képest.

•Csoport	75. vegyület (g/iesíömegkg)	Kezelési időszak (napok)	Besugárzás	Tumor t g>
b	oldószer	22-42	-	9,475
ii.	59	.22-42		9,.2.55
91	59	22-32	-	9,273
IV,	59	32-42	-	9,295
V,	199	22-42	-	9,205
Vi.	199	22-32	-	9,234
Vit.	199	32-42	-	9,277
VHi.	59	22-42	7 Gy	0,297
IX.	59	22-32	7 Gy	0,159 (p-9,031*
X.	50	32-42	7 Gy	9,259
XL	199	(n -3, ? •Mm.	7 Gy	9,144 (0-0,0317)*
XII	199	22-32	7 Gy	0,141 (p-0,0922)*
Xití.	199	32-42	7 Gy	0,214
XIV.	oldószer	22-42	7 Gy	0,2.59

* Maun-Whítney U teszt vs. XIV. csoport-(csak radioterápia)

Radíerezssztens humán glioma sejtvonalakat (SF7Ö3, U87,11251) kezelünk a 75. vegyüíettel 4S órával a 2üy dózissal végzett besugárzás előtt, A beadott dózis ö,4 sM 11251 'esetén és 2aM SF793 és U87 esetén. A 75. vegyöietet a sejivonalakha bejuttatva a sejtek túlélése drámai módon esőkként a besugárzás után: az SF763 és (187 esetében s túlélő frakció mintegy 55 %-kal, ötig az U251 esetében 25 %-kaí csókként.

Ezek az eredmények demonstrálják, hogy a 75. vegyűlettei végzsö kezelés újra szenzitizálja a raőiorexisztens sejteket besugárzásra.

Claims (12)

1. Szabadakul igénypontok:

   1. Legalább egy f&raezil-protelH-trauszíeráz: inhibitor alkalmazása radiöszeazííiv hatású, rák bt vivő kezelése céljából végzett sugárkezelés élőit, alatt vagy után beadásra kerülő gyógyászati készítmények előállítására, ahol a fenteztl-protebs-traaszferáz inhibitor vaiasnety (l) óltolános képietű vegyölet vagy egy jsyen vegyületté in w: metaboilzálható (11) vagy (üt) általános képletö vegyidet vagy ezek valamelyikének sztereokémiái izomer formája vagy gyógyászatilag elfogadható savval vagy bázissal alkotott sója - az (1), (Π) ás (ÍH) általános képletben •a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kötést jelent;

   X jelentése oxigén- vagy kénatom;

   R^s jelentése hidrogénatom vagy 1-12 szénatomot tartalmazó alkíi-, As'^, Am~(l-ó szénatomot tartabnazójalkil-, kátohníí(i-í> szénatomot tartahrtsző}alkií··, 5?rríd:i(5--6 szénatomot taríalmazójalkíl-, hidroxi(l-ó szénatomot tsrtalmazólalkíi-, (5-6 szénatomot tartalmszóbdköxiCÍ-ő szénatomot tanalmazójaltöl-, t»o«€>vagy ál(5-6 szénatomot íart3lmazó)aikila(nimí(5-6 szénatomot lartslmazójalkil-, armnoíl-ő szénatomot tartalmazójalkii- vagy -Alk^-Cő-Öj-R'¹', ~Áik) -SjÖj-'R^- vagy -Alk^-Sjöj^-S.^ általános képletö csoport, és az ntobbi három csoportban Alk^! jelentése l-ő szénatomöt tartalmazó alkásíhilcsoport, míg R^y jelentése hidroxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó atkil-; 1-6 szénstofisot tartalmazó alkoxi-, amino-, 1-b szénatomot tartalmazó alkilamino- vagy {1-6 szénatomot íartaímazólaikoxjkarhonilosopoi'öai szubsztituált 1-8 szénatomot tartalmazó alkíiaminocsopork ♦ « * X » « «

   -3Θ.» .♦ * » ♦ * ? « * Κ'».·« » ♦ « «« χ

   S~. R-’ ésR¹⁶ egymástól föggetlenül hidrogén- vagy haiogénstomot vagy hidroxí-, eiano-, 1-6 szésiatoffioi inrtalmazó alkil··, 1-6 szénatomot. tartalmazó alkoxi·, bidroxt(l-6 szénatomot tartaimazója-lkoxi-, (1.-6 szénatomot íariahiwójalbsxd i-6 szénatomot íartaimazójalkoxj-, ammo{l-Ó szénatomot t-aitaímazó)alkoxi-, mono- vagy di(l-6 szénatomot -iartalmaző)aikilami-nn<l~6 szénatomot tartahnazójailkoxi-, Ar^!, Ar^l-ó szénatomot ijtoahnazőjaikll-, Ar~oxí~, Ar^(l-6 szénatomot, tartalmazójáttoxl·, bi-droxikarbomi-, (1-6 szénatomot tart-ainsazőjálkoxikaAonil-, töhalogénmetÜ-, trihalogénntetoxí-, 2-6 szénatomot tartalmazó alkenii- vagy 4,4-dknetiloxazoklesoportot jeleni; vagy - ha szomszédos helyzetekben kapcsolódnak - R^ és RÓ együttesen a következő kétvegyértékő esdportok valamelyikét jelentik;

   -(.)-/..11-.-0- tís-l.!,

   -O-Clh-Clb-O- (a-2),

   -O-CH CH- (a-3),

   -O-CH₂-C%- <a-4),

   -Ö-CH2“Cíf7-Cl-Í2- (a~3) vagy

   -Cl'l--Ci-i-CH--CH- (a-őj;

   R⁴ és R- egymástól íhggeöefiü; hidrogén- vagy halegénatemot vagy Ar^{, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, hidrcxi(i-6 szénatomot tartalmazójánál-, (1-6 szénatomot tarUlmazója&ox.i{l-6 szénatomot tartalmazó)’ alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-,. 1-6 szénatomot tartalmazó alkíltie-, amino-, hídroxikarhoml-, (l-ő szénatomot tartslmazójalkoxikarhöníl-, (1-6 szénatomot tartalmazó dkáljalküszuliatíKl-ó szénatomot tartalmazőjalkil- vagy (1-6 szénatomot tamímazó}alkdszuifoníl(l-ő szénatomot tartalmazójalkilcsoportot jeleni;

   R^fe és R^; egymástól taggeilenhi hidrogén- vagy halógénatomot vagy eiano-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, Ιό szénatomot tartalmazó alkoxi-, Asdoxi-, ídhalogéameíil-, 1-6 szénatomot tartalmazó aikihío- vagy di(l-6 szénatomot tartalmazójalkílamiaoesoportot jelent, vagy - ha szomszédos helyzetekben kapcsolódnak - R^ft ós R*' együtt a kővetkező kétvegyértékő esoptsrtok. valamelyikét alkotják:

   -O-CH-j-G- (c-11 vagy

   -CH-Clí-CH-CH- (e-2);

   R® jelentése- hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó aikil-, eiano-,. hidroxikarbonií·» {i -6 szénatomot tartaimazőjalkoxikajdxmil-, (i-6 szénatomot tmta-lhxazőjalkilkmbomI(l-6 szénatomot tartalmazőjalkil-, ciánod-6 szénatomot tartalmazőjalkil-, (1-6 szénatomot tariaimazó)aíkoxíkaÁoml(i-ó szénatomot tartalmazőjalkíl-, kathoxi(l-6 szénatomot. tartahna-zójalkií-, hídroxí(i-ő szénatomot tartalmazójalksí-, amino{ i-6 szénatomot tanalmazója-lkií··, mono- vagy di( 1 -6 szénatomot tartalmazójalkdaminof 1 -6 szénatomot iartaimazójíilkd-, rmidazolil-, batógén(l-6 szénatomot tarlalmazójalkil-, (i-ő -szénatomot tártál· mazó).a!koxí( 1-6 szénatomot tartalmazójalkrl- vagy aminokatboml(l~ő szénatomot tartalmavőjalkiícseport vagy a következő csoportok valamelyike;

   -O~R^[ÍÍ (b-1),

   -S-1Ú⁰ (b-2} vagy

   -N-RⁿR- (b-2?, •és. ezekben a csoportokban ί

   » ***« ·**». r ζ· ♦ * * < ♦♦ ς φ je « * a ♦ * · «Χ*ί < ·* » 9 999* β

   -31- ♦ ·♦ »» » »«♦ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 széxsatoxnoi tartalmazó «Μ-, 1-6 szénatomot tartalmazó íilkiibts'bísnil-, ArL ás'²(;-6 szénatomot tanaitsazojalkil-, (1-6 szénatomot tartalmazójalkoxikarbonil(l-6 szénatomot tartalmazójalldl- vagy -AJk²-OR^,:3 vagy -Abf-NR^R^ csoport,

   R^5! jelentése hidrogénatom vagy 1-12 szénatomot tartalmazó alkü-, Ar⁵ vagy Aíf í 1-6 szénatomot taríalmazójalkilcsoport;

   R^!~ jelentése hidrogénatom -vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkíl-, (1-6 szénatomot tartahaazé)alkxlkarboto'l-, tj-6 szénatomot tortalmazójalkoxikarboKil-, (1-6 szénatomot tartalma.·· zójalkxtammokaAoml-, A.f, Ar-(l-6 szénatomot tartalm&zójalkil-, (1-6 szénatomot tartalma·· zójalkxlkaröonilO-ó szénatomot törtahaazójalksi-, természetes ammosavból ^származtatható csoport, Áf karbont!-, Af(l-6 szénatomot tartaímazó)alkllkad>oml·, amínokarbomlkarbomi-, (1-6 szénatomot. iartalmaző}alkoxx(I-ó szénatomot ta«ahaazó}aödlktóomi-, hidroxi-, 1-6 szénatoxnot tartalmazó aikoxi-, amxnokarfxmd-, ¢11(1-6 szénatomot to«a!mazőjaidíam'mo(i-6-.szénatomot törtalotözójalkilkarhc-nih, amino-. (1.-6 szénatomot.tsftalmazéjalkOamino· vagy (1-6 szénatomot törtatosazőjalkilkarbejhlaminocsoport vagy -Áítf-ölf - vagy -Alk²- vírMr A általános képletö csoport; és az utóbbi két csoportban

   Alk² jelentése 1 -6 szénatomot tartalmazó alhándíxteoport::

   R - -’ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, (1-6 szénatomot tartalxaazéjalldlkarbonti-, hidroxi; i-6 széxtötomot törtalmazó)alkil·, Af vagy Af(l-é szénatomot tartalmazó ;alki; c söpört;

   R^f'⁴ jelentése 'hidrogénatom vagy 1-6 saéxtatoJWJt 'tartalmazó · alkil-, Ar- vagy Arfd-ó szénatomot taríalmazójáikilcscport;

   R^;- jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomét tartöhnazó alkil-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkükarbonll-» Áf vagy Af (Ί -6 szénatomot ImtoixnazójaüdlcsGport;

   R*^; jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy ciano-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkíl-, <1-6 szénatomot tartalmazőlalkoxikaíhonil- vagy Af csoport;

   R^ jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-6 szénatomot taxtölxaazó alkil- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó aikoxscsoport;

   R^s jetotése hidrogénatom vagy 1 -6 -szénatomot tartalmazó alkiícsoport:

   Ar‘^: jelentése fenilcsoport vagy haiogénatommal vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxi-, aminovagy 1 -6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal szubsztltoölt. fenilcsoport'; és

   Ax² jelentése fenilcsoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, hidroxi-, amino- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal szabsztinsált lémlcsoport.
2. 2. Az 1, igénypont szerinti alkalmazás, ahol. a larmziHprotein-txm^zferáz inhibitor valamely (Π általános képletö vegyölet és ebben- X jelentése oxigénatom.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a farttezH-protein-nmtszleráz inhibitor valamely (1) általános képfedi vegyölet és ebben a szaggatott vonal kémiai kötést jelent.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a lassezil-protein-trtmszferáz inhibitor valamely (1) általános képletö vegyidet és ebben R¹ -jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkíl-, (1-6 szérsatomot táríáitnazójalkoxii l-6 szénatomot tartalmazóknkil- vagy mono- vagy di(í~ó szénatomot iartahnazőjAllanunoCl-é szénatomot .tartalmazőjaíkslcsoport.

   3. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a iamezil-proteát-iranszferáz inhibitor valamely (I) általános képleth vegyület, ebben R-l jelentése hidrogénatom és r2 halogénatomot vagy i-6 szénatomot tartalmazó alktl-, 1-6 szénatomot tartalmazó atkoxi-, hidroxi(l-6 szénatomot ítealmazójalkexl-, öihalogénmetoxl- vagy 2-6 szénatomot tartalmazó alkeollésoportot.jelent.
5. 6. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a tantezil-proteHí-sranszferáz inhibitor valamely (!) általános képletü vegyület és ebben R⁸ jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-, balogéit· )-6 szénatomot tartalmazójaíksl-, ciaso(l-6 szénatomot tartalmazójánál-, hidroxi(l-6 szénatomot tartateazójalkil-, (l-ó szénatomot tartalmazé)alhoxí(t-6 szénatomot ta-lalmazójalkil-, ímláazohi- vagy -N-R*M<ⁱ² általános képletü csoport, és .az utóbbiban

   R * * jelentése hidrogénatom vagy 1-12 szénatomot tartalmazó aikiiesoport: és

   R^í2 jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomot tartalmazó alkii-, b-6 szénatomot tartalmazó aikoxi-, (i-6 szénatomot tartalmazó)alkexi(l-Ő szénatomot uutalmozó)alkilkarix>nil-, hidroxí- vagy -AÉ&’ÖR’^ általános képleíö csoport; és az. utóbbiban R*⁵ jelentése hidrogénatom vagy |-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.

   ?. .Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a taraezil-proteÍH-trasszferáz Inhibitor a kővetkezőkben Felsorolt vegy ületek valamelyike vagy ezek sztereokémiát izomét formája vagy gyógyászaíiíag elfogadható savval vagy bázissal, alkotod sója:

   4-(3-klérisní l)-6-í(4~klőrfenil:}hídroxí(: -metíl-1 H-snídazoi-S-lómetil j-1 -metílj-2(l tí)-lrino.iínen, ó-(amíno(4-kiörföni5)-1 -metil-lH-hnidazoi-5-ilíoetil]-4-(3-ki6rfeo5Í}-i-metil-2(iH)~k}n©imon,

   6-((4-ldórfesli)fetd!Oxi( 1 -metil-1 H-mtidazol-5-li)}mtilJ-4-(3-etoxí.feml>· 1 --inetil~2(i H>kinolmon,

   6-{(4-kíérfénii)(i -metil-í H-tmidazol-S-iljmeííil-Ó-íS-etoxifesil)-1 -mcd^:l-2{ l.H>-kinolm«n-5máohtdroklorldmonohídrát,

   6-(amino(4-klórieniíX 1 -metil-1 H-hnidazo i~5-ií)metíl]3--(3-etoxíleml)-1 -metil-2( 1 Hj-kiholmon, ő-(anhso(4-klőrtenií)(l -metil-1 H-taidazol-ó-iíjmeíü}· l.-metiM-(3-propíifenil)-2(iH)-kinolmon.
6. 8. Az I. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a famezil-proíeln-íranszicráz inhibitor (+)-6-[;«-íhoo(4którienilXI-metil-lH~im.iáazol-5-U)metlíj-4’(3-kl.órfenii>!-meöi-2(iifi-klnoknon vagy gyógyászatiig elfogadható savval -alkotott sója.
7. 9. Az előző igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a gyógyászati készítmény orális, parenterális, rektális vagy topikális beadásra alkalmas, terápiásán hatásos mennyiséget tartalmaz.
8. 10. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyászati készítmény orális beadásra alkalmas, napi egyszeri vagy többszöri beadással összesen 10-1509 -sgánz hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény,
9. 11. Az 1, igénypont szerinti alkalmazás, ahol a besugárzás ionizáló besugárzás.
10. 12. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a műsor besugárzása extemálH vagy intemális.
11. 13. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyászati készítmény alkalmazása a tumor besugárzása előtt legfeljebb I hónappal történik.
12. 14. Az 1, igénypont szerinti alkalmazás, ahol a tenor besugárzása több szakaszban történik és a gyógyászati készítmény beadása kerül az első és utolsó besugárzási szakasz közötti időszakban.