HU228669B1 - Pharmaceutical compositions for the treatment of painful, inflammatory and ulcerative conditions of moist epithelial surfaces such as mucositis, stomatitis and behcet's syndrome - Google Patents

Description

GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK NEDVES RÁMF1LÜLETEK FÁJDALMAS, GYULLADÁSOS VAGY FEKÉLYES ÁLLAPOTAI, ÍGY PÉLDÁUL NYÁLKAHÁRTYAGYULLADÁS, SZÁJGYULLADÁS ÉS BEHCET-TÜNEYCS0PORT KEZELÉSÉRE

tdU Behcet-tunetcsoportoak) a kezelésére· alkalmazhatók w·. <· * . ·;·

A nyálkahártyagyüliadás és szájgyulladás elnevezést gyakran egymással felcselérve használják, azonban néhány általános különbség fennáll· A nyálkahártyagyulladás toxikus, gyulladásos reakciót jelent, amely a gyomor-bélis csatornát érinti, és kemoterápiás hatóanyagoknak vagy ionizáló sugárzásnak való kitettség következménye lehet A nyájkahártyagyulladás általában vöröses, égésszem sérülés vagy szétszórt, fokálistól diffúzig terjedő, fekélyesedő sérülések formájában jelenik meg.

farmakológia!, különösen kemoterápiás kezelések vagy sugárterápia idézhet

stomatitísben szenvedő beteg egyáltalán semmit sem tud bevenni szájon át. Számos nő a menstruációs ciklus meghatározott időpontjaiban szájüregi, adás fekélyesedésben szenved, és ezzel egyidőben ugyanolyan típusú fekélyek jelennek meg a nemi szemein, különösen a vuivában és a hüvelyben. Ez

98332-4023 TEL/kov

ιβ φ « φ csoportnak nevezik.

Az alábbi leírásban az általánosabb mueositis nevet fogjuk alkalmazni a tulajdonképpeni szájgyulladás megnevezésére is, A mucositisen végzett vizsgálat példaértékűvé teszi a hatást és alátámasztja az igényt s Áz erytbemás (vörősödéssel járó) mueositis a kemoterápiás vagy rádióterápiás kitettség után már három nappal jelentkezhet, ez az időtartam azonban általánosabban 5-7 napot tesz ki. A fekélyes nyálkahártyagyulladás súlyosbodása a kemoterápia indítása után 7 napon belül megkezdődik, és egyes esetekben olyan súlyosságot ér el, ami a farmakológíai kezelés megszakítását ίο teszi szükségessé. A nyálkahártyagyulladás a szájat és a száj-garatüreget, valamint a száltól az amisig terjedő gyomor-bélcsatornát érintheti. Ezen a helyen arra a tapasztalatra korlátozunk a nyálkahártyagyulladás vonatkozásában, amely a könnyen hozzáférhető területekkel, például a szájüreggel, orrgaratüreggel, nyelőcsővel és végbéllel kapcsolatos, is Mivel azoknak a betegeknek, akik kemoterápiás kezelésben vesznek.

részt, egy nagy százaléka (30-40 %~a) különböző mértékben nyálkahártyagyulladást is kap, erős igény áll fenn a hatékony, célszerű kezelésre·. Mindeddig valójában nem dolgoztak ki hatékony kezeléseket, és a terápiás törekvéseket arra irányították, hogy ezt a kérdést fájdalomcsillapítókkal, antiszepti20 kumokkal, valamint az orális higiéné mértékének fokozásával vagy tünetek enyhítésével oldják meg.

Továbbá, ez a nehézség nem korlátozódik rákbetegségekre, mivel a mueositis gyakran jelentkezik HÍV betegeken, különösen akkor, ha Kaposl-szarkómával társul vagy nem-Hodgkin-Iimfőmás betegeken, debilitált idős25 kom betegeken vagy olyan betegeken lép fel vagy olyan betegeken jelentkezik, akik BRM kezeléseket kapnak, amilyen például az mterieukm-2, INT, interferonok, limfokinnal aktivált limfoeiták és ezekhez hasonló ágensek.

A következőkben ismertetjük a találmányt.

Meglepetésszerűen megfigyeltük, hogy hialuronsavat, glicirretínsavat és polívinilpírrolídont tartalmazó gyógyászati készítmény topikus adagolása hatékony terápiás és megelőző kezelést tesz lehetővé különböző eredete és súlyosságé nyálkahártyagyulladás és szájgyulladás esetén és általánosabban a száj-garatüreg és nyelőcső sérüléseinek a kezelésére, különösen olyan sérülések kezelésére, amelyeket fogászati eszközök, valamint sugár- vagy kemoterápia okoz.

A találmány tehát egyik első szempontja szerint olyan gyógyászati készítményeket nyújt, amelyek hatásos komponensekként hialuronsav, glicirre10 tinsav és polivinilpirrolidon hatásos adagjait tartalmazzák, segédanyagokkal, és adjnvánsokkal alkotott keverékben, és így viszkózus, kenő hatású anyagot képeznek, amely a felület hámrétegéhez tapad, és alkalmas helyi adagolás céljára hámfelületeken, így például (azonban korlátozás szándéka nélkül) a száj-garatüregben és nyelőcsőben végzett helyi adagolás során.

is A találmány egy másik szempontja hialuronsav, glieirretinsav és polivinilpirrolidon alkalmazását érinti gyógyszerek gyártására hámfelületek gyulladásos állapotainak topikus kezelése céljából, amilyen hámfelületek például (azonban korlátozás nélkül) a szájöreg nyálkahártyája, és különösen nyalkahártyagyuliadás és szájgyulladás kezelésére, o Az alábbiakban a találmányt részletesen ismertetjük,

A találmány szerinti készítmények enyhén viszkózus, vizes folyadékot (gélt) képeznek, amelynek a hámfelületeken - például, azonban korlátozás szándéka nélkül ~~ filmképző és filmbevosatí hatást fejtenek ki.

A hialuronsav mennyisége tömegszázalékban kifejezve 0,01. és körülbe25 lül 5 % közötti tartományban van, előnyösen körülbelül 0,1 %. A hialuronsav nátriumséya alakjában is lehet, és előnyösen biotechnológiai eredetű, molekulatömege 1,6-2,2 x 10* Da,

A polivinilpirrolidon vagy povidon (PVP) a gyógyszerészeti gyakorlat4

X ·♦ bán széleskörűen alkalmazott szuszpendálószer és kötőanyag. A találmány szerinti készítményekben a mennyisége tömegszázalékban kifejezve 1-20 tömeg?/®, előnyösen 5-10 tomeg%.

A glicirretínsav 0,01-3 tömeg% mennyiségben lehet jelen. Előnyösen nagy molekulatömegő po vidont, például K-3 O-tól K- 120-ig terjedő povadonokat, előnyösen povitbn K-90 terméket használunk, amelynek átlagos molekulatömege köridőéiül 1ÖOOÖÖG,

A találmány szerinti készítmények topikus adagolás céljára alkalmas segédanyagokat tartalmazhatnak, amilyenek például a kővetkezők:

- viszkoznásnövelő szerek;

- nedvesítőszerek;

- stabilizálószerek, tartósítószerek;

- ételízesítők, illatosítószerek, édesítőszerek;

- bioadheziv (biológiai körülmények között tapadó hatású) anyagok; és

- társoMószerek.

A fenti segédanyagok közé tartoznak példán! eellulózszárniazékok, ak~ rilsav- vagy metakrilsav polimerek vagy kopolimerek, etilénglikolok, propilénglíkolok, poliotoxilezetí hidrogénezett ricmusoia), EDTA, nátrium-henzoát, nátrium- vagy kálium-szorhát, dextrinek, szacharin-nátrium, aszpartám és más, oldatok vagy más, orális folyadékformák kialakításában általánosan alkalmazott segédanyagok.

A találmány szerinti készítmények továbbá más hatásos komponenst is tartalmazhatnak, amelyek kiegészítő vagy bármi módon hasznos aktivitással rendelkeznek, ilyenek például a baktériumellenes, dezinfieiens hatású szerek, gombaellenes anyagok, Bjdalomesiliapiték, gyulladáscsökkentők, lágyító-szerek, helyi érzéstelenítők, és más hasonló hatású szerek. Célszerűen alkalmazhatók antimikrobiális anyagok, például kvatemer ammóniumsők, így a benzalkónium-klond.

Végöl a találmány szertói készítmények egy adagot vagy több adagot tartalmazó alakban, így például zacskókban, fiolákban, ampullákban, dobozokban és hasonló más csomagolási formában is lehetnek.

Az adagolás számos tényező, így a betegség súlyosságának, típusának és s terjedelmének a függvénye: elvileg azonban egy 10-50 ml oldatot tartalmazó mosó- vagy öhlítőedény, adott esetben vízzel hígítva naponta három vagy több alkalommal 2-3 percen át tartó öblítéssel elegendő az optimális terápiás vagy megelőző válasz elérésére. A kezelést a tünetek megszűnéséig, szokás szerint 5-lő napon át folytatjuk. Ennél tartósabb kezelések nem ellenjavallio tak, ha figyelembe vesszük a találmány szerinti készítmények komponenseinek a toxieitását.

A. találmány szerinti készítmények alkalmazásával kapott kedvező terápiás eredmények köszönhetők egyrészt a ghenretinsav és polivmilpirrolidon szinergetikus hatásainak, továbbá azon képességüknek (a készítmény .azon képességének), hogy a szájüreg nyálkahártyájához tapadva az exponált idegvégződések számára védőbevonatot nyújt; ennek következtében csökkenti a

Az alábbi példákban a találmányt részletesebben bemutatjuk,

1, példa

Minőségi-mennyiségi összetétel a készítmény százalékában megadva.

I* * Φ

Nátrium-hialcrcrsát i 0,1

Glicirrstinsav	0,0ő
1PVP	9,0
i Maltodextria !	6,00
j Propilénglikol	2,94
Kálium-szerbát	0,3
Nátrium-banzoát	0,3
1 (Hidt'oxietii)eefhdóz	1,5
1 Hidrogénezett ricinesohj PEG-40	0,2?
1 Diuáthem-EDTÁ	U
Beaz&tkőmum-kiorid	0,5
ülaíanyag(gheirrhíza Comp. 2717)	0,16
1 Szachamvnátriutn	0,1
i Tisztított víz	78,44

Előállítás céljából egy turbóval működő emulgeáló berendezésben elhelyezzük. a vizet, utána hozzáadjuk a kálium-szorbát, nátrinm-benzoáf és dinátrium-EDTA keverékét, ezt követi a hialuronsav és a maltodextrim Az eíegyet minden egyes hozzáadás után a komponensek teljes oldódásáig keverjük, Ezután lassú ütemben hozzáadjuk a PVP-t keverés és 4 kPa nyomás alatt (vákuumban) teljes oldódásig. Ekkor egymás után hozzáadjuk a szacharin-nátriumot, és a (kidroxietil)eetlulőzt, az egészet vákuum alá helyezzük, és io teljes oldódásig keverjük. Utána az alábbi sorrendben adagolunk: 4Ö/OE hidrogénezett ricinusolaj és illatanyag, benzalkónium-klorid, majd propilénglikol és glieirrednsnv eíegyet; minden egyes hozzáadás után a komponensek, teljes oldódásáig keverünk. Az adagolás befejezése után az eíegyet vákuumban keverjük 30 percig.

is A találmány koncentráltabb verziója szerint a fentebb közölt 10 ml vagy ml készítményt osztottuk zacskókba vagy egy adagot tartalmazó fiolákba,

X * amelyet felhasználás előtt 30-50 ml vízzel hígítottunk, A találmány felhasználásra kész változata céljára a fent leírt; készítményt tisztított vízzel hígítottuk 50 %-os koncentrációra és 200 ml-enként vagy 300 ml-enként üvegekbe osztottuk.

Klinikai vizsgalatok beteget (életkoruk 30-60 év) értékeltünk ki: ezek közül 10 volt AIDS-beteg (életkoruk 30-40 év), ezek anli-reírovirális terápiában részesültek. A betegek különböző kőroktannal megalapozott szájüregi gyulladásos szenvo ~ 12 esetben száj-garat-nyálkahártyg^yuöadás;

- 4 esetben a szájüreg aftás iéziői;

- 4 esetben balesetet követő léziö;

- 3 esetben szájüregi Líeben Planus;

- 3 esetben sugárterápiával előidézett szájgyulladás;

- 3 esetben a szájüregben végzett műtét mellékhatásai;

- 1 esetben leukoplakia,

A betegeket az 1. példa szerinti készítménnyel kezeltük, amelyet 15 ml térfogatö zacskókban vízben hígítottunk .1 : 4 arányban. A kissé viszkózus oldatot a szájban 2-3 percig tartottuk, és ez idő alatt gargalizáltunk és a folyadékot a szájüregben körbe mozgattuk, hogy az orális nyálkahártya teljes felületén homogénen eloszoljék. Ezt követően az oldatot elvetettük.

A készítményt naponta három alkalommal az étkezési idők előtt 60 perccel hét egymást kővető napon át alkalmaztuk.

A kezelés végén kiértékeltük; a gyulladás és a lézió mértékét, a szilárd és félszilárd élelmiszerek fogyasztása közben fellépő félrenyelés megszűnését (ugyanezeket folyadékokra), továbbá a termék aktivitási Időtartamát,

Már az első adagolás után a betegeknek több, mint 80 %-a néhány órán * X X* *»«♦ « * y ♦ ♦ belül a fájdalomérzés csökkenését észlelte, és ez lehetővé tette a táplálék elfogyasztását. Ez a hatás 3 vagy 4 órán át tartott

3-4 napos kezelés után a kezelt eseteknek körülbelül 60 %-ában a szájüregi nyálkahártya sérüléseinek gyógyulása következett be. A kezelés végére 5 ez az érték elérte a 90 %~ot A fennmaradó három helyen csak egy patológiás körülmény állott fenn, azonban javult tünetekkel, összehasonlítva a kezelés kezdetével; mindenképpen jelentős mértékben javult az életminőség és visszaállítható volt a normális, differenciált étrend.

io Két torokfájős betegünk, (fájdalmas torok) nem tudtak enyhülést nyerni fájdalomcsillapítókkal vagy más topikus hatóanyagokkal. Ezeket a betegeket az 1. példában leírt készítménnyel kezeltük, amelyek 15 ml térfogatú zacskókban voltak elosztva I : 4 arányú vizes oldatban. Az oldatot körülbelül percig tartottuk a szájban, ezalatt gargarizáltunk, hogy a torok szöveteinek megfelelő érintkezését biztosítsuk. Ezután az oldatot elvetettük. Tíz percen belül a betegek fájdalmas toroktünetelk drámai enyhülését tapasztalták; ez az enyhülés néhány órán át tartott

Claims (7)

1. L Gyógyászati készítmények, amelyek hatásos komponensekként hatékony dózisban híatóronsaval, ghcinretinsavat és polivinílpirrölídont tartalmaznak a topikus adagolásra alkalmas segédanyagokkal és adjuvánsokkal együtt,
2. 2, Az 1. igénypont szerinti készítmények, amelyek kiegészitőleg viszkozitást növelő szereket, nedvesííőszereket, stabilizáló- és tartósítószereket, ízesítő anyagokat, iíiatanyagokat, édesítőszereket, bioadhezív szereket és társoldószereket tartalmaznak.
3. 3. A 2. Igénypont szerinti készítmények, amelyek kiegészitőleg celtólózszármazékokat, akrilsav- vagy metakrilsav-polimereket vagy kopottmereket, etilénglíkolokat vagy propilénglíkolokat, polietoxilezett hidrogénezett ricinnsolajat, BDTA-t, nátrium-benzoátot nátrium- vagy káltóm-szorbátol, dexírineket, szacharin-nátriumot vagy aszpartámot tartalmaznak.
4. 4, Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti készítmények, amelyek kiegészítőig további hatásos komponenseket tartalmaznak, amelyek kiegészítő vagy bármilyen más módon hasznos aktivitásokkal rendelkeznek.
5. 5. A 4. igénypont szerinti készítmények, amelyek anfibakteríáiis/dezíntieíens, antifongáíís, fájdalomcsillapító, gyulladáscsökkentő, lágyító vagy helyi érzéstelenítő szereket tartalmaznak.

   ő. Az I. igénypont szerinti készítmény, amely a készítmény százalékában a következő összetételű:

   Nátrium-bialuronát 0,1

   Glicirretinsav 0,06

   PVP 9,0

   Maltodextrín
6. 6,00

   Propílénglikol 2,94

   ΦΦ φ V κ

   KáUüni-szorbát 0,3

   Nátríum-benzoát 0,3 (Hídroxietil)celiníóz 1,5

   Hidrogénezett ríeinusofej PEG-40 0,27

   Dinátrium-EDTA 0,1

   Benzalkonium-klorid 0,5

   Illatanyag (glíeirrhiza Comp. 2717) 0,16

   Szacharin-nátrium 0,1

   Tisztított víz 78,44
7. 7, Hialuronsav, glidrretinsav és polivínilpirrolídon alkalmazása a szájüregi nyálkahártya, valamint a garat-szájureg bélése és a nyelőcső és orrgaratöreg belső rétegének, valamint nyáíkahártyagyulladás és szájgydladás topikus kezelésére alkalmazható gyógyszerek előállítására, valamint a hüvely nyálkahártyájának és a végbél nyálkahártyájának kezelésére (ezek között, azonban korlátozás nélkül, vestihuliíisre és Behcet-tunetcsoport topikus kezelésére) alkalmas gyógyszerek gyártásában.