HU228474B1 - Peroral active agent suspension - Google Patents

Description

A találmány tárgyát az NSAID-tipusó (nem~szfcaroid gyulladásgátlók) gyógyszerhatóanyagok, főleg azonban a Meloxicam reuma elleni gyógyszerhatóanyag orálisan alkalmazható sxuszpenzlói, valamint eljárás az előállításukra képezi.

A. gyógyszerhatóanyagok orális alkalmazásánál különböző formájú gyógyszerkészítményeket használhatunk, így a szilárd, egyszeri dózisé formák, mint például a tabletták, a kemény- és a lágyzselatinkapszulák mellett olyan folyékony gyógyszerkészítményeket, igy például oldatokat és levőket is használhatunk, amelyeknél az adni kíivánt dózis nagyságát az alkalmazási térfogattal állíthatjuk be.

Az oldatoknak és a 1eveknek az az előnyük van, hogy az olyan páciensek, akiknek a szilárd, egyszeri dözisü gyógyszerformák bevétele nehézséget okoz (például gyerekek és idősebb betegek) ezeket könnyen és biztosai·! be tudják venni. Az állatgyógyászat területén a folyékony gyógyszertormák előnyösen egyszerű adagolási lehetőségeket kínálnak.

Ügyelni kell azonban arra is,· hogy ugyanolyan dózisnál és azonos alkalmazási módnál egy és ugyanazon gyógyszerhatóanyag hatása különböző lehet. Ez a különbözőség azt eredményezi, hogy egy gyógyszerhatóanyagnak egy bizonyos készítményben a klinikailag kimutatott. terápiás hatását nem érjük el ugyanennek a gyógyszerhatóanyagnak egy másik készítményével, tehát a terápia során az egyik készítmény egy másikra egyszerűen nem cserélhető ki, Az Ilyen, terápiásán nem egyenértékű készítményeket „nem broekvivalens-eknek nevezzük. Az orális alkalmazású gyógyszerkészítményekre nézve igaz az, hogy a gyógyszerhatóanyag a folyékony készítményekből, főleg az oldatokból többnyire gyorsabban reszorbeáiodík, mint a tablettákból vagy a kapszulákból, és ennek megfelelően ezek a gyógyszerformák nem mindig bioekvívaiensek (lásd Bauer X, H.; Frömming K.~ H.; Führer Cl, ,, Pharmazeutische Technológia, 5. kiadás, 213. oldal, Gustav Físchs.r Verlag, Stuttgart, 1997).

A Meloxicam. egy, az NSAlD-ok osztályába sorolható reuma elleni gyógyszer. Az bSATD-ok a cikloexígenáz gátiőanyagai, ahol a Meloxícam-nál a COX-2 izoenzim szelektív gátlását és ezáltal a nem kívánt gasztrointesztinális mellékhatások csökkent rizikóját lehetett kimutatni. A Meloxicam és más hatóanyagok, például más HSAID-ok biztonságos alkalmazására egy folyékony, orálisan alkalmazható készítmény a szilárd gyógyszertorrnak (kapszulák, tabletták) alternatívájaként, főleg a gyermek- és az állatgyógyászatban kívánatos.

A találmány komplex feladata elsődlegesen a Meloxicam egy orálisan alkalmazható, folyékony készitményének az előállítása volt. A készítménynek az első alkalmazásnál akut esetben egy gyors hatásfellépést kell mutatnia. A. hatóanyagot azonban előnyösen a tartós terápiában alkalmazzuk. Az Ilyen tartós terápiánál a folyékony orális készítményeknek állandósult állapotukban más orális készítményekkel (tablettákkal vagy kapszulákkal) bioekvivalenseknek kell lenniük ahhoz, hogy a terápiát választásunktól függően egy folyékony vagy szilárd orális készítménnyel valósithassuk meg. A folyékony készítménynek ugyanakkor jöízunek is keli lennie, hogy a gyerekek elfogadják, és ilyen módon a ké10.ss//ss * »» *** · *·♦ ♦ « > » * · ♦ « * .* * * ♦ « » »X»« « « » K « * * * szitmény bevételének a készségét és a terápia biztonságát garantálhassuk. A folyékony készítmény továbbá etanolt előnyösen egyáltalán nem tartalmazhat, mivel az etanol káros hatását, főleg a. gyerekeknél még a fiziológiailag jelentéktelen, nem toxikus koncentrációkban sem lehet, teljesen kizárni. Továbbá az etanol használatánál fennáll az alkoholfüggő páciensek visszaélésének illetve az egykorú alkoholfüggő páciensek visszaesésének a. veszélye. Figyelembe keli venni továbbá a készítménynek a cukorbajós betegek számára való alkalmazhatóságát is. Ahhoz, hogy a deloxícam egy folyékony, orális készítményének a pontos adagolását biztosíthassuk, a készítménynek a primer csomagolásból való kivételénél egy eléggé hosszú időtartamon át biztosítanunk keli még a készítmény homogenitását is.

A készítménynek ezenkívül az állatgyógyászatban is használhatónak kell lennie. Az állatgyógyászati készítményeknek a reuma elleni szerekkel kezelhető állatfajok, főleg az emlősáiiatfajok számára szintén megfelelő szagának és Ízűnek kell lenniük, hogy a jő elfogadás alapján a készítmény bevételének a készségét és a terápia biztonságát garantálhassuk.

Egy gyógyszerhatóanyag folyékony, orális alkalmazású készítményének az előáliitására. nyilvánvaló lehetőség a gyógyszerhatóanyagnak fiziológiailag közömbös oldószerekben ........ elsősorban gyógyszerészeti minőségű vízben ........ való feloldása. Sz a kiindulási alap azonban sok esetben nem megfelelő. Ahhoz, hogy például a Meioxl.cam folyékony, orális alkalmazású kész!tményének célzottan kellemes izét valósítsuk meg, nem használhatjuk a Meloxicam oldatait, mivel oldott állapotban a hatóanyagnak kellemetlen sam.sae/ss ját íze. van·.. Ez a saját is minden orális alkalmazású oldathoz használható oldószernél fellép, és ezt isjavítóknak, így aromáknak és édesítőszereknek a hozzáadásával csak nem kielégítő mértékben fedhetjük el.

Ezzel szemben a Meioxícam-nak nincs észrevehető saját ize, ha egy folyékony, orális alkalmazású készítmény előállításához a hatóanyagot egy fiziológiailag közömbös diszperziós közegben szuszpendáijnk, és az alkalmazott diszperziós közegben a Meioxíoam oldhatósága nagyon csekély. így egy alkalmas kiindulási alap adódik a feladat megoldására. Ezt a kiindulási alapot analóg módon átvihetjük az NSAlD-osztály más hatóanyagaira is. hívei az oldott Meloxicam-nak .500 pg/ml koncentráció felett már jelentősen érezhető kellemetlen szaga van, igy a használható diszperziós közegben a hatóanyag oldhatóságának ez alatt a határérték alatt kell lennie.

A hatőanyagsznszpenz16 alkalmazásánál azonban az a probléma, van, hogy a primer osomagolószerbŐI (például 100 mi-es üvegcséből) való kivétele közben a szuszpenzíő homogenitását elegendően hosszú időn át meg kell tudnunk tartani ahhoz, hogy a pontos adagolást biztosíthassak. A diszpergált szilárd anyagoknak a folyékony közegben való kiülepedését azonban nem gátolhatjuk meg, hanem csak egy többé vagy kevésbé hosszú időtartamon át késleltethetjük. Egy hagyományos kiindulási alap a kiülepedés késleltetésére például abban áll, hogy a diszperziós közeg viszkozitását alkalmas adalékanyagok, például szerves hidrofcoiloidképzök, például cellulóz-éterek vagy sziilcium-díox.rd, mint snrítoszer hozzáadásával megnöveljük, A diszpergáiőszer viszkozitásának a megnövelése azonban azzal a döntő hátránnyal jár, hogy a képző7 0.3 SÜSS ♦ *:* dött üledék újradiszpergálhatóságát jelentősen rontja, úgy hogy a szuszpenziő túl nagy viszkozitásánál a szuszpenziő ujrakíalakitása lehetetlenné válik. Továbbá a szuszpenziő tárolása során a nehézségi erőtérben a részecskék kontaktusa révén megfigyelhető aggiomerátumképződeet (cakingj kerülni kelt. Szakirodalomból ismert módszer az agglomerátujaképződés elkerülésére például az ilyen rendszerek célzott fiokknláoiója a potenoiálmeghatározö ionok adszorpciójával (lásd Sucker H,, Fuohs P. , Speiser P„ ,· „eharmazeutische Technologie, 5. kiadás, 423. oldal, Georg

Thieme Veriag, Stuttgart. 1991). A stabil szuszpenzióknak célzott £lokkuiáciöval való ipari előállítása azonban behatárolt, mivel a szuszpendált szilárd anyagok változékonysága alapján az ilyen szuszpenziős rendszerek optimális tulajdonságai nehezen reprodukálhatok és a szuszpenzió stabilitását a telhasznált segédanyagok lényegesen befolyásolják.

Az US 4,835,187. sz, szabadalmi leírásban permetezve-száritott portoméin ibuproren előállítását ismertetik, amely a hatóanyag mellett kolloid sziliciana-dioxioot és egy vizoldható cellulóz-étert tartalmaz, valamint az ebből előállított gyorsan felszabaduló· szilárd készítményekét. Az eljárás egyik köztílépé>3ében egy vizes szuszpenziót kapnak, mely az említett alkotórészeket tartalmazza.

Meglepő módon azt találtuk, hogy egy USAID-típusú gyógyszer·· hatóanyag szuszpenziójáz kismennyíségü hidrofil polimerek jelenlétében klsmennyiségú nagyon diszperz szilícium-dioxld hozzáadása stabilizálja. Mivel a diszperziós közegben a nagyon diszperz szilicíum-díoxid és a hidrofil polimerek kis koncentrációja •6♦ alapján kicsi a viszkozitás. így a viszkozitásnak a diszperziós közeg gélszerű besűrüsödesével járó,· nem-kívánt, a szusspenziö újrakialakítását gátló megnövekedése nem lep lel, amennyiben a diszperziós közeghez kísmennyiségü, a diszperziós közegben oldható hidrofil polimereket adunk és ugyanakkor a szilíciumdioxidot nagy nyírőerő segítségével hevisszük a szuszpenzióba. Kielégítően, nagy nyáréértt érhetünk el egy alkalmas nyiróintenziv homogenizáló keverővei, például a „Becomix modell sorozat keverőivei (cég: A. Beronts GmbH et Co. KG. Henleinstr. .19, D28816 Stn.hr | , amelyek rotor-státor-elvn nagy fordulatszámú homogént sátorokkal rendelkeznek. Ezeknél a mintegy 25- 27 m/seo kerületi sebességű rotor különösen alkalmas a kielégítően nagy nyiróerők előállítására, es a nagyon diszperz szilíciumdioxídnak a diszpergálőszerbe körülbelül 10-15 perc alatt való beviteléhez például a Becomíx RW 15./KW 60/Bh 1000 keveréket használjuk. Ezáltal egy sajátos szüleié-szerkezei épül fel, ami a hidratizálc nagyon diszperz ssiiieium-óioxid iszapszeré., üregekkel áttört, háromdimenziós vázából áll, amihez a hatóanyag adszorbeálödhat.

Az alkalmas nagyon diszperz szilícium-díoxídnak például legalább 50 m'vg, előnyösen 100-400 κό/g és különösen előnyösen mzntegy 200 mvg fajlagos felülete van (példáéi. Aerosii 2 00} .

A találmány tárgya egy gyógyszerkészítmény, orálisan beadható szuszpenzió tormájában, amely tartalmaz egy NSAlD-tipusű hatóanyagot, kiválasztva a propíonsav-származékok, ecetsavszármazékok, fenaminsavszármazékok, bifani1-karbonsavs zármazékok, savas enolkarboxamidok, metil -szulfonil- vagy amino-szulfonil~ ««*« »** iV **«

s-subsatituenseket hordozó diaril-heterociklusok, savas szulfonamidok és ezek győgyszerészetileg elfogadható sói közül, ahol a hatóanyag olyan részecskeméreé-spektrmYsmal rendelkezik, melyben a részecskék legalább 90%-a. kisebb mint 5Q um, egy fiziológiailag inért diszperziós közegben, amelyben a hatóanyag oldhatósága kevesebb mint 500 gg/ml, úgyhogy a szuszpenzrónak nincs észrevehető saját íze, amelyre jellemző, hogy a szuszpeuzió 0,1 - 5 tömegé nagyon diszperz, legalább 50 m'^:7g fajlagos felületű szilíciumdioxidot tartalmaz stabilizálás céljából egy háromdimenziós sziloid-szerkezet kialakításával·, ahol a háromdimenziós sziloidszérkézét kialakítása a szilícium-díoxidnak a diszperziós közegbe nagy nyíréért hatása alatt történő bevitelével megy végbe, melyre jellemző, hogy a rotor kerületi sebessége 15-35 m/s, és a szuszpanzió 0,05 - 2 tömegű gyógyszerészeti minőségű víz-oldható cellulóz-étert tartalmaz,

A fentiekben -említett háromdimenziós sziloid-szerkezet nedvesített, megduzzadt és koherens szilicium-dioxid szálakból áll, amelyek között nagyobb, diszperziós közeggel feltöltött üregeket lehet felismerni. Ennél a hatóanyag, például a belőnicam szuszpendált szilárdauyagrészecskéi csaknem kizárólag a szilicium-dioxid szálakhoz vannak adszorbeálödva. ilyen módon a szuszpendált részecskék gyorsan és teljesen, átnedvesednek, és a gyógyszerbetóanyagrászeeskék agglomerációja teljesen gátolt lehet. így a hatóanyag olyan szuszpenziöját nyerjük, amelynek kiemelkedően jő homogenitása és adagolási pontossága van. A leirt szíioiá-szerkezet nem okozza a diszperziós közeg gélszerű besürusödését, hanem kisviszkozitású, önthető szuszpenziót ered-tényez. A leírt szíloid♦ Φ szerkezet szemléltetésére az 1-3, ébre. szolgál.

A hároBdimenzi-ős szíloid-sserkezet ugyanakkor ülepedés! stabilizátorként is hat. A leírt szerkezetnek igen. nagy faj térfogata van, és ez az ülepedés révén csak jelentéktelen mértékben és csak nagyon lassan sűrűsödik be. így a ssiloid-szerkezet térfogata még több hónapi tárolás után is csak körülbelül 20%-kal csökken. Ac ülepedés okozta térfogatcsökkenés nem vezet a nem kívánt agglomerátumképzödéshez, az üledék ugyanis extrém gyenge mechanikai erővel (például a Meloxicam orális al.kalmazásü szuszpenziójával töltött, a kereskedel.ru. forgalomban szokásos üvegcsék nagyon enyhe f el rázásával.) gyorsan és könnyen új raoiszper ·· gálhatő. A lelassult ülepedés elegendő időt garantál a felhasználónak arra, hogy a primer csomagolásból egy gyógyszerhatóanyag találmány szerinti orális alkalmazású, szuszpenzió járnak a homogén egyszeri dózisait lehessen kivenni, és ezáltal biztosi zva van az adagolási pontosság.

Például egy találmány szerinti hatöanyagszuszpenzió 0,1-5 tömegé, előnyösen 0,5-2 tömegé, főleg azonban 0,5-1,5 tömegé nagyen diszperz szr1rcium-dionídot (például Aeroszí 200-t; tartalmaz .

Oldható hidrofil polimerekként a gyógyszerészeti minőségű cellulóz-éterek használhatők, például a hidroxi-etil-cellulóz (HEG), a hidroxi-propii-ceilulőz (HPC) és a hidroxi-propil-metll-celluiöz (HFMC). Előnyös a hidroxi-etil-cellulóz. Például a találmány szerinti hatöanyagszuszpsnziö 0,05-2 tömegén előnyösen 0,05-0,5 tömegé, főleg azonban 0,05-0,1 tömegé vízoldható cellulóz-étert tartalmaz.

A találmány szerinti hatóanyagszuszpenzio különösen; előnyösen 0,-5-1,5 tomegj nagyon diszperz sz.ilicium-diox.idot es 0,05-0,1 tömegé hidroxi-etil-oeliulózt tartalmaz.

A találmány szerinti folyékony, orális alkalmazású hatóanyagszuszpenziő· tulajdonságait a szuszpendált hatóanyag részecskemérete eresen befolyásolja- Ahhoz, hogy az egyszeri adásnál a kívánt gyors hatásfellépést elérjük kis részecskeméretre van szükség, ami a gasztrointesztínális traktusban a hatóanyag lehető leggyorsabb feloldódását biztosítja. Egy, a találmány szerinti sznszpenzlőhoz alkalmas hatóanyag részecskcrtéretspektrurriáhan ezért a részecskéknek legalább a 90%-a kisebb mint 50 gm, előnyösen a részecskéknek legalább az 50%-a kisebb mint. 10 μχη és különösen előnyösen a részecskéknek mintegy a. 00%-a kisebb mint 10 gm (például lézeréi ffraktometrióval meghatározva). Megfelelően finomszemcsés gyógyszermínőséget egyszerű módon, a durvaszemcsés minőségű gyötryszer alkalmas őrlésével érjük el. A megfelelő őrlési eljáráshoz alkalmas malmok például a kereskedelmi forgalomban szokásos sugármalmok.

Egy találmány szerinti szuszpenziöban. a hatóanyag leírt kis részecskeméretének ezenfelül még az az előnye is van, hogy a szuszpenöált részecskéknek kicsi az ülepedés! sebessége, ami kedvezően hat a leirt folyékony, orális alkalmazású készítmény hatóanyagának a homogenitáséra, és ennek megfelelően ez nagy adagolási pontosságot biztosít.

Egy alkalmas fiziológiailag elfogadható diszperziós közegben a hatóanyag oldhatóságának 500 ug/ml-nél kisebbnek kell lennie. Az oldhatóság előnyösen maximum 50 ug/ml, különösen előnyösen maximum 5 ug/ml, főleg azonban maximum 0,5 gg/m.l.

A szakember számára minden további nélkül lehetséges egy megadott HSAID-·típusú hatóanyaghoz egy alkalmas, fiziológiailag elfogadható olyan diszperziós közeget találni, amelyben a hatóanyagnak a fentiekben megadott oldhatósági tulajdonságai vannak. A belozícan számára fiziológiailag elfogadható diszperziós közeg egy 2-4 pH-tartományú vizes pufférrendszer,

Egy találmány szerinti orálisan alkalmazható szoszpenziö gyógyszerhatóanyagként egy vagy több bSAID-komponenst tartalmazhat. bSAID-komponensekként említ jak meg a klasszikus hatóanyagot, az acetil-szaiicilsavat valamint a következő osztályokba tartozó hatóanyagokat:

{1) propionsavszarmazékok, (2) ecetsavszármazákok, {3'; f enaminsa vs zár mázékor, (4 j ti f eníIkarbonsavs sármazékok ít? savas enolkarbozamidok, {€) diáról-heterooikinsok, metil-szulfoni i ·· vagy anino-szultoti 1-s subazsír zens okkel és í7; savas szülfonásidők, rropionsavszármazékokként például az alábbi hatóanyagokat nevezzük meg, anélkül azonban, hogy a találmány tárgyát a felsorolt hatóanyagok eseteire korlátoznánk:

Ibup.ro fen, Daprozen, Flurbíprofen, .Fenoprofen, Fenbufen, Ketoprofén, Indoprofen, Pirprofen, Carprofen, Ozaprozín, Pranoprofen, Airoprofen, Tiozaprofen, Suprofen, Alrönoprofen, Traprofénsav és a Pluprofen vagy gyógyszerészetiieg elfogadható sóik.

Ececsavszármazékokként például az alábbi hatóanyagokat nevezzük meg, anélkül azonban, hogy a találmány tárgyát a felsorolt hatóanyagok eseteire korlátoznánk:

Indomethacin, Sulindac, Toimetin, üomepirae, babumetone, Dinlofonata Fenclofenac, Alclofenao, Srom.fena.cy Ibufenac, Aceciofenac, Acemetaoin, Fent lazac, Clioanac, Etodolac és -az Oxnínao vagy gyógyszerészetileg elfogadható- sóik.

Fenaminsavszármazékokként például az alábbi hatóanyagokat, nevezzük meg, anélkül azonban, hogy a találmány tárgyát a -felsorolt hatóanyagok eseteire korlátóznánk:

defenaminsav, beclofenaminsav, Flufenaminsav, dlilunlnsav és a

Tol. f enaminsav vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik.

SifeniIkarbonsavssártazékokként például az. alábbi hatóanyagokat nevezzük meg, anélkül azonban, hogy a találmány tárgyát a felsorolt hatóanyagok eseteire korlátoznánk:

Diflunisal és a Flufenisai vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik.

Savas enolkarboxamidókként (Oxicame) például az alábbi hatóanyagokat nevezzük meg, anélkül azonban, hogy a találmány tárgyát a felsorolt hatóanyagok eseteire korlátoznánk:

Piroxioam, Tenoxicást, bornoxioam és a Meloxicam vagy gyógyszerészet ileg elfogadható sóik.

Savas szulfonamióként például. a Mimesulide-1 nevezzük meg, anélkül azonban, hogy a. találmány tárgyát a hatóanyag esetére korlátoznánk,

A fentiekben megnevezett NSAJD-ha tó-anyagok kémiai szerkezetéről, farmakológia! aktivitásáról, mellékhatásairól és szokásos adagolási tartományukról az adatokat lásd az alábbi szakirodalmi '5 forrásokban: „Physloian's Desk Eeferenee, 55. kiadás, 1981;

,,The Merck Index^:, 1.2, kiadás, Merck and Company, Rahway, Rém

Jersey (1996) ; „Cutzíngts Handbook of Pharmaoology, 6. kiadás,

Cd,1.2,Csacky< M.D.,Appleton-Century-Crofts. Mew York, 1979, 49. fejezet, 533-550, oldal.

Az alábbi HSAID-hatóanyagoknak például a következő dózisegységeik lehetnek;

100-500 mg Dlf iunisal, 25-100 mg Yenen irac-Natríum, 50~400^: mg Ibuprofen, .125-500 mg fiaproxen, 25-100 mg Eiurbíprofen, 50-100 mg Fenoprofen, 10-20 mg Piroxicam, 5-20 mg Meioxicam, 125-250 mg Mefenaminsav, 100-4 00 mg Fenbufen és 25-50 xtg Retoprofen.

A találmány szerinél orálisan alkalmazható szusspenziók közül különösen előnyösek azok, amelyek hatóanyagként egy savas enolkarboxamidot, főleg a Meioxicam·· ot tartalmazzák.

A Meioxicam egy enolsav szerkezeti típusú MSAID-hatöanyag, aminek az oldhatósága jelenítsen pH-függÖ. A minimális oldhatósága a 2-4 pH-értékn pufferolt vizes rendszerekben van. Ebben a pH-tartományban az oldhatósága kisebb mint 0,5 üg/ml (Láger P. ,

Daneck K. , Engel W. , Trummlitz G, , Wagner R,, „Stráctűre and.

physicochemieai properti.es of meioxicam, a nem HSAID, Sur, j.

Pharm. Sci. 4. 115-137 (1996)].

A Meioxicam találmány szerinti folyékony, orális alkalmazású szuszpenziőihoz diszperziós közegként eszerint alkalmasak a 2-4 pH-tartományban a fizrolőgiailag elfogadható vizes pufférrendszerek, ezeknek egymás közötti elegyei vagy további fiziológiailag elfogadható olyan folyadékokkal való elegyeik, amelyek alkalmasak még a Meloxroam-szuszpenzió résztulajdonságainak a ja'•ι

vitására, is, így illeg * a diszperziós közeg viszkozitásának a beállítására, hogy ezáltal csökkenthessük a sznszpendáit gyógyszerhatőanyagrészecskék ülepedésí sebességét, * a .folyékony, orális alkalmazású készítmény kellemes ízének, a kialakítására és * a sznszpendáit győgvszerhatdanysgrészeeskék nedves!ehetőségén ok a re g kennyi t és é re.

A találmány értelmében további .fiziológiailag elfogadható folyadékként szerepelhet előnyösen a glicerin és adott esetben a cukoralkoholok, igy a szerbit, mannát és a zú.lit vizes oldatai, valamint eiegyeik. A találmány szerinti szuszpenzlókban ezeknek az anyagoknak az az előnyük, hogy * növelik a diszperziós közeg viszkozitását és ezáltal csökkentik a szuszpendáú.t gyógyszerhatőanyagrészecskék ülepedés! sebességét valamint az adagolási, segédeszközökben (például a kereskedelmi, forgalomban szokásos adagolókanalakban vagy speciális adagolási rendszerekben, igy például az adagolós porlasztókban; megkönnyítik a kezelhetőséget a folyékony készítmények kivételénél és a folyékony készítményeknek cseppadagolással (például a kereskedelmi forgalomban szokásos csepegtetökkel) való kivételénél, * enyhén édes saját izük van, ami a folyékony, orális alkalmazású készétményeknek kellemes ízt biztosit, alkalmazhatók a diabetikus pácienseknél és a reuma elleni gyógyszerekkel kezelhető állatoknál, valamint * megkönnyítik a sznszpendáit gyógyszerhatőanyagrészecskék nedves i ehetőségét..

♦ ·♦ ♦*

A 2-4 pn-tartományban alkalmas, fiziológiailag elfogadható vizes puf térrendszer például a nátríum-dihiárcgén-foszfátdihidrát/citromsav-monohidrát-puffer; glícin/HCl [S.R. Sorensen, Blochenn Z., 21, 131 (1909): Siocheo. f._; 22, 352 (1909)); nátríue-citrát/HCl [S.R. Sprensern Biochem. 2., 21, 131 (1909); Síochemu Z., 22, 352 (1909) j; kálium-hidrogén-ftaxát/HC1 (Clark és Labs, J. Baot, , 2, 1 (1917) ] : citromsav/zoszíat (T.C. Hcllvaáne,

3. Bioi. Chem. , 49, 183 (1921)); citrát-f oszf át-borát/HC.1 (Teorell és Sten-hagen, Biochem. 2. , 299, 416 (1938)) és a. Brittoh-Robinson puffér (Britben és Welford, 3. Chem. Soc., 1, 1848 (1937·].

A Meloxácam-nak a találmány szerinti folyékony, orális alkalmazású szuszpensiőjához a diszperziós közeg előnyösen egy 2-4 pH-tartományú vizes puffárrendszernek egy vagy több fiziológiailag elfogadható folyadékkal, így a glicerinnel és a. eukoraikohoiok, igy a mannit, szóróit és a xálic vizes oldataival való elegy ón alapul.

Például a Meloxicami-nak egy, a találmány szerinti folyékony, orális alkalmazású szuszpenzlójához a diszperziós közeg körülbelül 30-50% 2-4 pH-tartományú, vizes pufférrendszer (ahol előnyös a vizes na trium-dihidrogén-foszfát-dihidrát/citromsavmonohzárát-pufférj, körülbelül 10-20% glicerin, körülbelül 1020% x.ilítol és körülbelül 2.0-30% szerbit- vagy mannát-oldat (a vízben 70% szerbit vagy mannát)· ©legyeiből áll. A diszperziós közeg a glicerint és a megnevezett cukoralkohoiokat magukban vagy akár egymás keverékeiként is tartalmazhatja.

A közvetlen felhasználásra kész szuszpenziö a Meioxicam hatóanyagot különböző mennyiségekben tartalmazhatja, így például a » * közvetlen felhasználásra kész gyógyszert orma össztömegére vonatkoztatva 0,050-1,000 g/HS g, előnyösön 0,050--0,000 g/l.lú g, főleg azonban 0,050-1,5 g/118 g mennyiségben.

Az íz további javítása céljából a találmány szerinti folyékony, orális alkalmazású sznszpenzíöhoz egy vagy több aromát és/vagy egy vagy több édesítőszert adhatunk.

Aromákként szerepelhetnek például a folyékony és a poralakű, vizoldhato természetes vagy természetazonos aromák. Különösen előnyösek a folyékony aromák, főleg a málna-, a szamóca- és a mézaroma.

Édesítőszerként szerepelhet például a Saccharin-Natrlum, Saccharin, Cyciamat, Acesulfam-Kaiium és a Taumatin.

Továbbá a találmány szerinti folyékony, orális alkalmazású szuszpenzióhoz szokásos segédanyagokat és/vagy az adott pH-tartományban hatásos konzerválószert, a Heioxicam hatóanyag esetében előnyösen nátríum-benzoátot adhatunk.

A háromdimenziós szlloid-szerkezetnek és a szuszpendált szilárdanyagrészecskék adhéziöjának kialakulásával a nedvesíthetőség javítására a tenzidek hozzáadásától teljes mértékben eltekinthetünk. A tenzidek a szvszpensiókban negatív értelemben hathatnak, mivel ezek a diszperziós közegben a szilárdanyag oldhatóságát részben megnövelhetik, ami egy nem kívánt részecskeméret-növekedéshez vezethet. Ezenkívül a. tenzidek, főleg az ionos tenzidek gyakran a11ergén és/vagy a nyálkahártyákat izgató hatásúak.

A találmány tárgya továbbá eljárás a.z HSAID-típusú gyógy szarhatóanyagok folyékony, orálisan alkalmazható készítményeinek stabilizált szuszpenzíő formájában, való előállítására, azzal ♦ « ♦ * χ κ «· « ♦ »« » e « « « « χ

Φ φ * · « * +♦ χ* ♦

ΦΧ Φ ΦΦ ΦΦ

X * » * * ♦:· ♦ * jellemezve, hogy (ί) a szilárd hatóanyagot megörüljük, úgy hegy olyan részecskeméretspektrumot nyerjünk, amelyben a részecskéknek legalább a 90%-a kisebb mint 50 μη, előnyösen a részecskéknek legalább az 50%-a kisebb mint le p.m, meg előnyösebben a .részecskéknek mintegy a 90%-a kisebb mint 10 μη, (11) a megörült hatóanyagot egy fiziológiailag inért diszperziós közegben szuszpendáljuk, melyben a hatóanyag oldhatósága kevesebb mint 500 pg/ml, (idi) a beadásra kész szuszpensió tömegére vonatkoztatva 0,1-0,5 tömeg% nagyon diszperz szilicium-dioxidot adunk a diszperziós közeghez nagy nyíröerő alkalmazásával, melyre 1ellenző, hogy a rotor kerületi sebessége 15-35 m/s, (Ív) a beadásra kész szuszpenzió tömegére vonatkoztatva 0,05-2 tömegé vizoldható cellulóz-étert adunk a diszperziós közeghez és (v) adott esetben egymástól. függetlenül egy vagy több Ízesítőszert, egy vagy több édesítőszert, szokásos segédanyagokat vagy egy vagy több konzerváiőszert adunk a diszperziós közeghez, melynek során az aromák hozzáadása, habzásgátlő tulajdonságuk alapján előnyösen az előállítás utolsó lépésében történik.

A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli alakját az jellemzi, hogy a hatóanyag Meioxioam és (i) olyan részecskeméretspektrumot állítunk elő, amelyben a részecskéknek mintegy a 90%-a kisebb mint 10 μη, (il.) az őrölt hatóanyagot égy fiziológiailag elfogadható, 2-4

1.7 ff ♦ «*« ff* ffff X « ff ff * ff * ff ff ff ff * *

X ff ff ff * ff ff * ffff ff« «ff ff » * '«·*. * *X

X ff ♦ ffff ««ffff ffff pH-tartományú vizes pufférrendszerben szuszoendáljuk, mint amilyenek például a következők: nátrium-dihídrogén-foszfátdihíárás/ci trOmsav-monohídrát-puffer, gl. i cin/KCl , kai iumhídrogén-ftalát/Hül, eitromsav/fosztat, extrát-foszfátborát/HCI vagy a Britton-Eobínsőn puffén, egymással képzett elegyeik vagy további fiziológiailag elfogadható folyadékokkal, igy a glicerinnel vagy a cukoraikohoioknak, igy a szórhatnak, a mannáknak és a xilítnek adott esetben vizes oldataival képzett elegyeik, (íii) nagy nyiroeröt alkalmazva, egy keverő segítségével — «mit az jellemez, hogy a rotor kerületi sebessége 15-35 is/s, előnyösen 20-30 m/s ........ a diszperziós közegbe, a közvetlen felhasználásra kész szuszpenzíő össztömegére vonatkoztatva 0,1-5,0 tömegé nagyon diszperz szilicium-díoridot viszünk be, (iv; a diszperziós közeghez vizoldható cellulóz-éterként, a közvetlen felhasználásra kész szuszpenzíő össztömegére vonatkoztatva 0,05-2 tömegé-os mennyiségben gyógyszerészeti minőségű hidroxi-éti I-cellulózt adunk és (v) a diszperziós közeghez adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több aromát, egy vagy több édesítőszert, a szokásos segédanyagokat vagy egy vagy több tartósítószert adhatunk ,

A találmány szerinti eljárás egyik különösen előnyős kiviteli alakját az jellemzi, hogy (i) olyan részecskeméretspektrumot állítunk elő, amelyben a részecskéknek mintegy a 90%~a kisebb mint 10 um, (ii> az őrölt hatóanyagot egy olyan diszperziós közegben szuszpendáijnk, amely 30-50% 2-4 pH-tartományú vizes púttérrend* *

IS *

.* φ. '* * * ♦ ♦»* ♦ ♦·· jr » * ν* *»»♦ »Φ szer (ahol előnyös a vizes nátríum-dihidrogén-foszfátdihidrát/citromsav-mönöhidrát-puffer] , lö~2Q% glicerin, lö-20% xilít és 20-30% szerbit- vagy msnnítoldat ís vízben 70% szóróit vagy mann.it) el egyel hol -áll, és a diszperziós közeg a glicerint és a megnevezett cukoral'koholokat magukban vagy -egymás elegy-eiként tartalmazhat ja, (iii) nagy nyíróerőt alkalmazva, egy keverő segítségével ........ amit például az jellemez, hogy a rotor kerületi sebessége 20-30, előnyösen 25-27 m/s-ec — -a diszperziós közegbe, a közvetlen felhasználásra kész szuszpenziő őssztömegére vonatkoztatva 0,5-2,0 tömegé nagyon diszperz ssilicíurt-dioxidot viszünk be,.

(iv) a diszperziós közeghez hidrofil polimerekként, a közvetlen felhasználásra kész szuszpenziő őssztömegére vonatkoztatva 0,05-0,5 tömeg%-os mennyiségben gyógyszerészeti minőségű, vfzoidhatő cellulóz-étereket, előnyösen hidroxi-etil-cellulózt adunk és (v; a diszperziós közeghez adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több aromát., egy vagy több édesítőszert, a szokásos segédanyagokat vagy egy vagy több tartósítószert adhatunk.

Az eljárás minden egyes kiviteli módjánál a (II)-(v) lépéseket előnyösen vákuum alatt kivitelezzük, mivel a levegőbevitéllel a telpetfedési hatás vagy a. sziloid-szerkezethez történő levegő-adszorpció következtében az előállítani kívánt szuszpenzió sűrűsége megváltozhat, és benne inhomogenitások keletkezhetnek.

A találmány szerinti eljárás egy egészen különösen előnyös kiviteli alakját az jellemzi, hogy a hatóanyag egy savas enolkarfeoxamid, főleg a Meloxica®.

* * <· ·*· ♦

Az alábbi recept 100 mi találmány szerinti, folyékony, orálisan alkalmazható keioxrtam-szuszpenziö előállítására vonatkozik. A készítmény lehetővé teszi 7,5 mg Aelsxitam 5 ml térfogaté egyszeri dózisának a többszöri kivételét, a megfelelten dimenzionált üvegcséből a kereskedelmi forgalomban szokásos műanyag aoagolokaná/ba való kiöntéssel, A hatás kifejtése és a sziloid-szerkezet kialakulása szempontjából lényeges összetevőket menynyiségileg adtuk meg, a többi összetevőt pedig a készítmény a fentiekben megadottaknak megfelelően tartalmazhatja,

A mikrobáé fertözöttség elleni vedelem céljából az alkalmazás során (zübbdöziso primer csomagolás esetén} a készítményt egy, a diszperziós közeg pH-tartományának megfelelő tartósitőezerrel (itt nátr :.um-benzoatfal j konzerválnánk kell..

összetevő	A készítmény g/löö mi (- g/ilS g)	B készítmény
g/100	mi ( g/118 g:
(1) NeIonIcám, sugármalomban őrölt	0,150	1,500
(2) Sziiicium-dioxid, nagyon diszperz	i ,000	1,500
(3) Hidroxi-etil- -cellulóz	0, 100	0, 050

További összetevők:

70%-os szórni toldat (nem kristályos), 85%-os glicerin, nátrium-éihidrogéxr-foszfát—-vtz (1/2), oitromsav.......viz (1/1)., kristályos

Saocharin Nátrium, nátrium-neuzoát és D 9593 jelű sraméea-aroma (az A készítményben) vagy 203108 jelű mézaroza (a B készítményben). Szt tisztított vízzel 100 ml végtéreogatúra töltjük fel, ami 118,000 g tömegnek felei meg.

«·*

1< A készítmény fisíkai-kémiai tulajdonságai

A készítmény.................... 3 Készítmény pH: 3,5-4,5 3,5-4,5

Sűrűség: Ι,ίδ-1,20 g/ml (20 ét) 1,16-1,20 g/rtlizO ^eO

Viszkozitás: 40-150 ra?a»s $0-200 mPa*s

2. A készítmény farmakokimetíkai tulajdonságai

A Meloxicam folyékony, orális alkalmazású készítményénél az volt a fejlesztés fő célja, kegy a készítmény első alkalmazásánál gyors hatásfellépést érjünk el. Ennek az a feltétele, hegy a kenőanyag a lehető leggyersabban a központi vérkeringésbe kerüljön.

A fenti példa szerinti készítménnyel elértük ezt a célt, A találmány szerinti szuszpenziót a vele azonos dózisa kapszulával közvetlenül összehasonlítva azt kaptuk, hogy a Meloxicam egyszeri adása után a maximális plazmakoncentráció eléréséhez .szükséges időtartam a szuszpensíönái t_Max ·- 2 óra (1,5-5 óra) és ezzel szemben a kapszulánál pedig t_S3v - 5 óra (2-6 óra).

Az állandósult állapotban (áá; , a találmány szerinti szuszpenzió és egy szilárd, orális alkalmazású készítmény kívánt terápiás egyenértékűsége alapján a bio-ekvivalenciának kimutathatónak kellett lennie. Ezt is kimutathattuk egy, a találmány szerinti szuszpenztónak egy vele azonos dózisé kapszulával való közvetlen összehasonlításával, Állandósult állapotban a maximális plazmakoncentráció eléréséhez szükséges időtartam a szuszpenziónál t_í!iaK 5,0 óra (5-9 őrs; illetve a kapszulánál uá; - 5,0 óra (3-7 óra) volt. A tanulmány eredményeinek a grafikus megjeleni lesét lásd a 1. ábrán..

, χ ' · ,* '«»»* ΐ ’«» ·»»♦

Előállítási eljárás

A találmány szerinti szuszpenzlókat egy többfokozatú keverő és homogenizáló eljárással állíthatjuk elő. A leírt szirozd- szerkezetű homogén szuszpenz!ő kialakulásában donto szerepe van. a ny!rőintenziv homogenizálő-keverők használásának, amelyek a hatóanyag és a. nagyon diszperz szilic.ium.-d.ioziö szuszpendálni kívánt szilárdanyagrészecskéinek a diszperziós közegben való eloszlatását nagyon rövid időn belül elérik, Ebben az értelemben különösen alkalmasnak bizonyultak a „Becomix módéi 1sorozat (cég: A. Beronts GmbH et Co. KG, késleltetr. 19, D-233I6 Stuhr? különbözően dimenzionált keverőkészülékei, amelyekkel 2,5-1000 kg .nagyságú találrsány szerinti szuszpenziőkat lehet előállítani. Ezek a keverék rotor-státor-eivO nagyfordulatszámú homogén!zátor.·okkal rendelkeznek, amelyek az optimális átkeverést és a leírt háromdimenziós sziloid-szerkezet kialakulását biztositták. Kielégítően nagy nyíróerőt érünk el például 20-30, előnyösen mintegy 25-27 m/sec rotor-kerületi sebességnél. A nagyon diszperz szilíoium-dioxidnak a diszperziós közegbe való beviteléhez a Becomix Ed 60/Bb 1000 keveréket alkalmazva a mintegy 26 m/sec rotor-kerületi sebességnél körülbelül 10-15 percre volt szükség,

Első lépés (Blőkaverók)

A hatóanyagot és a nagyon diszperz szilicium-dioxídot egy alkalmas tartályban (például VA-tartályban; homogénre elökeverjük. Ez az eiökeverés ahhoz szükséges, hogy a gyógyszerhatóanyag jobb nedves! ehetőségét és a szuszpenzlóban az agglomerátumoktól mentes eloszlást érhessük el.

Ma s odi k 1 épé s (Po 1 isse rο1dat)

Egy alkalmas tartályba (például a. Becomix-keverobe) a viz főtömegét foekészitjük, majd keverés, homogeni zái.as közben a hídroxi-etil-celiulőzt vákuummal bestívat j uk, és végül a ssrzsot vákuumban még körülbelül 10 percig keverjük, A hidroxi-etil-cellulózt a vízben szobahőmérsékleten körülbelül 30 percig hagyjuk duzzadni, mielőtt a sarasét vákuumban körülbelül 30 '11-ig melegítjük. Ezután a sarasét körülbelül egv órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk majd újból ssobabőmérsékletöre hütjük.

Harmadik lépés {Nátrxw&~feenzöáfc~old&t}

Egy alkalmas tartályba (például VA-tartályba) a viz egy kis részét békéseitjük, és ebben keverés közben feloldjuk a nátrium-benzoácot,

Negyedik lépés (Végtermék)

A polimeroidathoz adjuk a fenti nátríun-benzoát-oioatot és a recept szerinti maradék, összetevőket, az aroma kivételével (az összetevőket vákuummal szívatjuk be? , végül a sarzsot homogenizáljuk, Ezután a sarasba vákuum alatt, heveras és homogenizalás közben beadjuk a hatdanyag/szilíoium-dioxid-elökeveréket, és a sarzset vákuumban még további 10 percig homogenizáljuk. A leirt nagy nyirőeröket például az jellemzi, hogy egy 1000 kg-os sarzs esetében egy Secomíx Ed 1000 típusú keverőben. körülbelül 3500 perc ' fordulatssámnál (ami körülbelül 23 m/sec kerületi sebességnek felel meg) a hatdanyag/szílícium-dloxid-elökeveréket a körforgásba beszivarjuk és 10 percig homogenizáljuk. Végül vákuum alatt, keverés és homogenizálás közben a sarashoz adjuk az aromát, Sz a. módszer kihasználja az aroma habzasgátio tulajdon**<ο| χ V 4 ic * * Λ * < φ φ

* *

ssgáf, ami megrövidíti a szuszpenzzőnak ezt követő vákuumban történő levegőtlen!tését. Ezután a sxnsxpenziöt nyomás alatt, a primer csomagolásába tölthetjük.

Claims (7)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Gyógyszerkészítmény, orálisan beadható szuszpenziö formájában, amely tartalmaz

   a) egy HSAXD-típusú hatóanyagot.. kiválasztva a propionsavszármazékok, ecet savszármazékok, fenamin.sa.vs zárma z ékok, bí ren.ilkarbonsavszármazékok, savas enolkarboxamidok, metál-szulfonílvagy amíno-szuiíonii••szufcszti.tuenseket. hordozó dlari1-beterociklusok, savas szulfonamidok és ezek gyógyszerészetíieg elfogadható sói közéi, ahol a. hatóanyag olyan részecskeméretspektrummal rendelkezik, melyben a. részecskék legalább 90%-a kisebb mint 50 μη,

   h) egy fiziológiailag inért diszperziós közeget, a.meiyben a hatóanyag oldhatósága kevesebb mint 5Q0 pg/ri,

   c) Col - 5 tömegé nagyon diszperz, legalább 50 rm7g fajlagos felületé s z.h. 1 crum-ós.oxidot, amelynek hozzáadása a diszperziós közeghez nagy nyrröerö hatása alatt történik, melyre jellemző, hogy a rotor kerületi sebessége 15-35 m/s, és d; 0,05 - 2 tömegé gyógyszerészeti rrh.nöségü vízoldható cellulóz-étert.
2. 2. Az X, igénypont szerinti gyogyszerkószrtmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag egy savas enolkarboxamid, kiválasztva

   a. piroxicam, tesozícass, lornoxicam, meloxioam. és esek győgyszerészetileg elfogadható sói közül.

   0. Az 1. igénypont szerinti gyögyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a vízoldhatő oelluiöz-éter hidroxi-etil-cellulóz **% »«»ι ♦* $ _t“, #X* ^Λ

   X » , * ,φ 9 <*♦ **« xt-í (HEG;, hidroxi-propil-cellulóz OHPCú vagy (hídroxi-propí1)~ -metil-oeilulöz (aPdC; .

   i. Az 1. vagy 3, igénypont szermtá gyógyszerkészétmény, azzal jellemezve, hogy a vzzolöható cellulóz-éter a szaszpenzlóban ű_;05-ö,5 tömegé mennyiségben van jelen.
3. 5. As 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény; azzal jellemezve, hogy a hatóanyag meloxicam. és a f zzfologia/.iag elfogadható diszperziós közeg 2-4 pH-tartományú vizes puffét-rendszer,

   ö. Az 5. igénypont szerinti gyogyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a fiziológiailag; elfogaóhatő diszperziós közeg egy fiziológiailag elfogadható,. 2-4 pH-tartományú vizes pufferrendszernek glicerinnel és/vagy cukoraikohoiokkai, igy szerbit, mamit, xílit vagy keverékeik vizes oldataival képzett elegye.
4. 7. Az 5. vagy 6, Igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerészetileg elfogadható diszperzióé közeg az alábbi puffer-rendszerek egyike:

   • a; ná t r i um - d i h i dr egén - f o s z £ á t - d í h i dr á t / c i t roma a v - mo n oh i d f a t,

   Ibi glícin/HCl.

   lei ka-cifrát/kél, id) P-hidrogén-ftálát/HGl, (e i ci tromsav/ f oszfát., (f; citrát-foszfát-borát/HCl. és •g; Sri tton-Robinson-féle puffer,
5. 8. A 6. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, asza.1 jellemezve; hogy a diszperziós közeg 30-50% vizes nátrium-dihíórogén-f os zfá t-d intdrá t/c í t remsa v-monok i drá t puffer, 10-20% glicerin.
6. 10-20% xílit és 20-30% szóróit- vagv masnit-oldat elegyét tar««»£ |_?.·„* »»»| _ν»·, ·*· . η . ^Λ

   ΡΡ «*»* » ’* ♦·»« talmazza, ahol a szerbit- vagy mannít-oldat egy 70%-os vizes oldat..

   S. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, ó.ogy a szuszpenziö hatóanyagként 0,050-3,000 g meloxicamot tartalmaz a felhasználásra kész készítmény 118 g össztömegére vonatkoztatva, és adott esetben egy vagy több ízesítőszert és/vagy egy vagy több édesítőszert és/vagy szokásos segédanyagokat és/vagy az adott pH-tartományban hatásos konzerválószereket,

   10, kijárás egy xSAlD-típusú gyógyszerééfőanyag folyékony, orálisán beadható készítményének stabilizált szuszpenziö formájában való előállítására, azzal jellemezve, hogy ii) a szilárd hatóanyagot megöröljuk úgy, hogy olyan részecskeméret-spektrumot kapjunk, melyben a részecskék legalább

   00%-a. kisebb mint 50 um, (ii; a magerőit hatóanyagot egy fiziológiailag inért diszperziós közegben szuszpendáljak, melyben a hatóanyag oldhatósága kevesebb mint 500 ug/ml, (Ilid a beadásra kész szuszpenzió tömegére vonatköztatva

   0,1-0,5 tömegé nagyon diszperz szíiioíum-dioxidot adunk a diszperziós közeghez nagy nyírőerö alkalmazásával, melyre jellemző, hogy a rotor kerületi sebessége 15-35 m/s, (ívj a beadásra kész szusspenzió tömegére vonatkoztatva 0,05-1 tömegé vizoldhatő cellulóz-étert adunk a diszperziós közeghez és ívj adott esetben egy vagy több Ízesítőszert, egy vagy több édesítőszert, szokásos segédanyagokat vagy egy vagy több »«»g , konzerváló.szor t adunk egymástól függetlenül a diszperziós közeghez.
7. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag meloxícam és (i) olyan részecskeméret-- spektrumot álltunk ele, melyben a részecskék mintegy 905 a kisebb mint 10 um, (ii) a megőrölf hatóanyagot egy fiziológiásán elfogadható 2-4 pH-jű vizes puffer-rendszerben szaszpendáljuk, (iií) egy keverő segítségévei nagy nyirőerö alkalmazásával, melyre jellemző, hogy a rotor kerületi sebessége 15-3 5 m/s, a .beadásra kész szuszpenzíó tömegére vonatkoztatva 0,1-0,5 tömegé nagyon diszperz sziiicium-dionidot adunk a diszperziós közeghez, (iv) vízoldható cellulóz-éterként a beadásra kész szuszpenziő tömegére vonatkoztatva 0,05-2 tömegé gyógyszerészeti minőségű hidroxi-etil-cellulózt adunk a diszperziós közeghez, és ív} adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több izééitőszert, egy vagy több édesítőszert, szokásos segédanyagokat vagy egy vagy több konzerválőszért adunk a diszperziós közeghez,

   Zjübh