HU227872B1 - Novel taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same - Google Patents

Description

Az (I; általános képletben jelentése arílesöpört;

jelentése hl. dror énatom vagy acafcil™, alkoxi-acet 11 -- vagy alkilcsoport;

jelentése benzol!csoport vagy olyan általános képletű csoport, amelyben.

'R₂ jelentése.;- 1-8 közötti szénatomszámű, egyenes vagy elágazó láncú alkil--, 2-6 közötti szénatomszámű alken.il-, 3-8 közötti szénatomszámú alklnii-, 3-6 közötti szénanto-mszámö cikloalk.il-, 4 --8 közötti szénatomszámű cíkloalkenil- vagy 7-11 közötti szénatomszámű bicikloalkil-csoport, és ezek a csoportok adott esetben a halogénétomok, valamint a bidroxi-, 1-4 közötti szénatomszámű' alkíioxi-, mindegyik alkíl-részén 1-4 közötti szénatomszámű dialkil-amino-, pip-eridino-, morf öli no-, (adott esetben 4-es helyzetében 1-4 közötti szénatomszámű alkílcsoporttal vagy 1-4 közötti szénatomszámű alkilrészxl fenil-alkilcsoporttal -szubszti boáit í X-piperazín-1, 3-6 közötti szénatomszámű- cikloalkii -·, 4-6 közötti szénatomszámű cikloaikení1~, feníl-, ciano-, karboxi- vagy 1-4 közötti szénatomszámű alkilrészű alkiloxi-karboníl-csoportok közűi kiválasztott, egy vagy több szubszfcituenssel szubsztituláltak; vagy szénatoma halogénatomofc, valamint as 1-4 közötti számú alkil-. 1-4 közötti szénatomszámű sikoni-csoportok közül, választott egy vagy több atommal vagy csoporttal adott esetben ssubsztituált fanéi .csoport vagy 4-6 közötti lánc tagot, tartalmazó és adott esetben 1-4 közötti szénatomézámú al.k.ilcsoport.ta.1 szubsztituált, telített vagy telítetlen, nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, beleértve, hogy a cikioaikil-,. ciklnalken.il~ vagy .hi.eikloa.lkiX-csoportok adott esetben egy vagy több 1-4 közötti ezénatomszámű alkíicseporítai szubsztituáltak lehetnek. Előnyös módon Ar jelentése egy, adott esetben a halogénatomok (fluor, klór, brőrn, jód), valamint az alkil-, alfcenii-·, aikinii-, aríl-, ári 1-alkil -, alkoxi-, alkíl-fcio-, aríl-oxí···, aríl-tio-, hidroxi-, hiörori-alkil-, merkapto-, formál-, acil-.. aeíi-amíno-, aril-amino-, (alkoxi-karbonil) -ami no-, dí alkil-karbarao.il-, eíano-, nítre- és tritluor-mecil-csoportok közül kiválasztott, egy vagy több atommal vagy csoporttal szubsztitualt fen.il··, illetve a- vagy S-naftii-csoport, beleértve, hogy az alkílesöpörtök és a többi csoport alkilrészei 1.-4 közötti, szenatomszámöak, az alkenil- és aikinii-csoportok .2-8 közötti szénátomszámúak és az arilcsoportok fenál···, illetve o?~ vagy S-naftii-cscportok; vagy pedig Ar jelentése 5 tagú, a nitrogén-, oxigén- vagy kénatomok közül választott egy vagy több, azonos vagy különböző hetero-atomot tartalmazó, továbbá adott esetben, a halogénafcomok (fluor, klór, bróm, jód), valamint az 1-4 közötti szénstomazámü alkilok-, S-10 kö>· zötti szénatomssámű aril~, 1-4 közötti szénatomszámü alkoxi-,

6-10 közötti szénátcmszámü aril-oxi-, amino-, 1-4 közötti szénatomszámú alkil-amíno-, mindegyik alkilrészén 1-4 közötti ssénatomszámű dialkil-amino-, acilrészén 1-4 közötti szénatomszámű acíl-amino-> 1-4 közötti szénatomszámű (alkoxi-karboni 1}-amino, 1-4 közötti szénát óraszámú. acíl-, arilrészén 6-10 közötti szénatomszámű ári1-karbon!I-, ciano-, karboxi- , karbaraoil-, alkilrészén :l~4 közötti szénatomszámú alkil-karbaraoil~, mindegyik .alkilrészén. 1-4 közötti szénatomszámű dial.ki.l-karfeamoil- vagy alkoxi-részén 1-4 közötti szénatomszámű alkoxi-karbonil-csoportok közűi kiválasztott, egy vagy több, azonos vagy eltérő szubsztifcuenssel szubsztituált, aromás, heterociklusos csoport*

Hég sajátosabban Ar jelentése egy, adott esetben a halógénatomok, valamint az alkil-, alkoxi-, amino-, alkil-aminodialkil-amino-, acil-amino-, (alkoxi-karboni1)-amino- és trif'ulor-metil-csoportok közül kiválasztott, egy vagy több, azonos vagy eltérő atommal vagy csoporttal szubsztituált fenil-, 2- vagy 3--tienil-, illetve 2- vagy 3-fúríl-csoport.

Hég sajátosabban Ar jelentése egy, adott esetben egy klór- vagy fluoratommal, vagy alkil- (metil-j, alkoxi(metoxi-ö , dialkil-amino- (dimetil-amino-} , acíl-amino- (aoetil-ami.no-} vagy (alkoxi-karbonii}-amino- (terc-butoxi-karboníl-amíno-) vagy 2- illetve 3-tienii- vagy 2- illetve 3-furil-osoporttal szubsztituált fenilcsoport.

Héginkább sajátos érdeklődésre tarthatnak számot az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Ar jelentése fenilcsoport, és R·^ jelentése benzoil- vagy terc~butoxi~karbon.il csoport..

A találmány szerint az (15 általános képletű űj taxoiáo-kat előállíthatjuk egy olyan íTT) általános képletű vegyülethői kiindulclag, amelyben Ar és R-^ jelentése az előbbi, definíció szerinti, valamint R-j és R₄ jelentése azonos vagy eltérő módon hidrogénatom vagy 1-4 közötti, szénát óraszámú alkilcsoport, vagy alkilrészén 1-4 közötti szénatomszámű..· ariiréssén pedig előnyös módon adott esetben egy vagy több, 1-4. közötti szénatomszámü alkoxi-csoporttal szubsztituált araikilosoport, vagy előnyös módon adott esetben egy vagy több 1-4 közötti szénatomszámü alkoxi-csoporttal szubsztituált feniicsoportot jelentő ari.1 csoport; vagy pedig jelentése 1-4 közötti, szénatomszámű -a.lkox.icsoport vagy trihelogén-metilcsoport, úgymint triklór-metil csoport, vagy egy trihalogéu-metilesoporztai, úgymint triklör-metilcsoporttai szubsztituált fenllcsoport, míg R^ jelentése hidrogénatom; vagy pedig R-> és együttesen a velük kapcsolódó szénatommal 4-7 közötti lánctagú gyűrűt alkotnak; és Gj jelentése hidrogénatom vagy aceiil--, alkoxi-aceti.'l- vagy alkil-csoport vagy hidroxi- védőcsoport., amikőris az R^ és jelentésétől függően a következő módon járunk el:

1; amikor R-_{ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 közötti szénatomszámü alkoxicsoport vagy adott esetben szubsztituált árilesöpört, jelentése pedig hidrogénatom, akkor a (II) általános képletű vegyületet savas közegben reagáltatjuk egy olyan (1115 általános képletű vegyület té,. amelyben Ar, R·^ és ' δ ~

G- jelentése a korábban, definiált; és szükség esetén a -¾ csoportot hidrogénatommal helyettesítjük.

A (II) általános kép let ű termék oldailánca védőesoportiának eltávolítását elvégezhetjük egy ásványi sav (hidrogén-klorid, kénsa.v) vagy szerves sav (ecetsav, metáns-zulfonsav, crifluor-metánszulfonsav, p-toluol-szulfonsav) jelenlétében, önmagukban vagy «legyükben használva ezeket, egy, az. alkoholok (metanol, etanol, izopropll - alkohol), éterek (tetrahidrofurán, diizopropil-éter, metil-terc-butil-éter), észterek (éti1-acetát, izopropil-acetát, butil-acefcát), alifás szénhidrogének (pentán, hexán, heptán), halogénezett alifás szénhidrogének (metilén-diklorid, 1,i-díklór-etán), aromás szénhidrogének (benzol, toluol, xiloiokj és nitrilek {acetoni.tril) kézül kiválasztott szerves oldószerben, ~ÍÖ és 50°C közötti, előnyösen 15 és 3 0”C közötti hőmérsékleten dolgozva. A savat katalitikus, sztöchiometriás mennyiségben vagy feleslegben használhatjuk fel,

A védócsóport - -eltávolítást kivitelezhetjük oxidáló körülmények között is, például ammőnium-nitrácot és cé-rium(IV) -nitrátot használva, acetonitrii/víz vagy vizes 5,6-diciano-2,3-diklőr,1,4-benzokinon elegyben,

Ugyancsak elvégezhetjük a védőcsoport-eltávolítást redukáló körülmények között is, például hidrogenolízíssel, katalizátor jelenlétében.

Amikor υ_Ί védőcsoporto-t jelent, akkor ez előnyös módon (2,2,2~~triklór-etoxi) - karbonéi vagy (2,2,2-trikló-r-1, 1-dimeti 1-etoxi)-karbon!1-csoport, amelynek a hidrogénatommal való

helyettesítését adott esetben rézzel társult cinkkel végeztük el, ecetsav jelenlétében, 20 és 60°ü 'közötti hőmérsékleten, vagy agy ásványi vagy szerves sav, úgymint a hidrogén-klórrá vagy az ecetsav segítségével, 1-3 közötti szénatomszamű alifás alkoholban vagy egy alifás észterben — mint az etil-acstat, izcpropil-acstát vagy butil-acetát — oldva, adott esetben rézzel társult cink jelenlétében, vagy pedig, amikor jelentése alkon!-karbonilesöpört, ennek esetleges kicserélését hidrogénatomra alkálikns: közegben való kezelés utján vagy cink-halogenides reakció útján végezzük sí, a molekula fennmaradó részét nem érintő körülmények között. Általánosságban az alkálikns kezelést ammónia hatására végezzük vizes•alkoholos közegben. 20°C körüli hőmérsékleten. Általában a cink-halogenides, előnyösen cink Ili)-jodidos kezelést metanolban végezzük, 2 0-'C körüli hőmérsékleten.

2; amikor R₃ és jelentése, akár azonosan, akár eltérően, 1-4 közötti szénatomszámú alkiicsoport vagy alkílrészében 1-4 közötti szénatomszámű, ariirészében pedig előnyösen adott esetben szubsztituált feniiesoportú aralkilosoport, vagy pedig R-j jelentése trihalcgén-metilcsoport vagy trihalogénmetilosoporttal szubsztituált feniiesoport, R₄ jelentése pedig hidrogénatom, vagy pedig ,R₃ és R^ együtt hozzájuk kapcsolódó szénatommal 4-7 közötti lanctagű gyűrűt alkot, akkor a (II) általános képletű vegyületet átalakítjuk egy olyan (IV) általános képleté, vegyülette, amelyben ár és G- jelentése a korábbi definíció szerinti, és amelyet acilesünk benzol!-klorid vagy egy (V) általános képleté, reakcióképes származék segítségével, — amelyben R₂ definíciója a korábbi, X pedig egy halogénatomot (fluor, klór} vagy egy ~0~R₂ illetve -O-CO~ -O-R-j általános képletű csoportot jelent, egy {111} általános képletű termékké — amelyben Ar, R^ definíciója a korábbi — és amelynek Ch csoportját szükség esetén hidrogénatomra cseréljük.

A (ÍV) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy olyan {11} általános képleté vegyülőt — amelyben Ar, és· G·, definíciója a fenti, R-^ és R₄ jelentése pedig, akár azonosak, akár eltérők, alkii-, aralkil- vagy ariiesoport, vagy pedig R3 és a kostájuk kapcsolódó szénatommal együtt 4-7 közötti lánctagú gyűrűt alkotnak — ásványi savval (hidrogén-klorid, kénsav} vagy szerves savval (.hangyasav} végzett kezelésével, adott esetben 1-3 közötti szénatomszámú alkoholban (metanol, etanol, ízopropiI~alkohol} 0 és 50-°C közötti hőmérsékleten. Előnyös módon hangyasavat használunk ŰG^C körüli hőmérsékleten.

A (ÍV) általános képletű vegyűlet benzoii-kloriddal vagy egy (V) általános képletű reakciöképes származékkal végzett acilezését az észterek, úgymint az etil-acetát, az izopropil-acetát vagy a bútil-ácstát, és a halogénezett alifás szénhidrogének, úgymint a metilén-diklorid vagy az 1,2-áiklöretán, közűi választott inért szerves oldószerben végezzük, egy ásványi bázis, úgymint a náfcrium-hidrogén-karbonát. vagy egy szerves bázis, úgymint a trietil-amin jelenlétében. A reakciót 0 és 50°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20°C körül, hajtjuk végre.

Amikor a csoport védöesoportoé jelent, akkor ennek hidrogénatomra való kicserélését a fent leírt .körülmények között végezzük.

A {II) általános képletű vegyűietet. előállíthatjuk a kővetkező módszerek egyikével;

1} a (VI) általános képletű olyan vegyűiet'— amelyben G-> definíciója a korábbi — egy (Vll) általános képletű olyan, sav segítségével végzett észterezésével, amelyben Ar, , R^ és R₄ definíciója a korábbi, vagy pedig ezen sav egy származékával.

A (Vll) általános képletű savval végzett eszferszést végezhetjük egy kondenzálőszer (karbodiimid, reakció-képes karbonát) és sgy aktiváló szer (amino-piridin) jelenlétében, valamilyen szerves oldószerben {éter, észter, ketonok, nitrilek, alifás szénhidrogének, halogénezett alifás szénhidrogének, aromás szénhidrogének), -10 és S0°C közötti hőmérsékleten.

Az észterezést elvégezhetjük a {VII) általános képletű savnak .anhidridje alakjában való felhasználásával is, egy aktiváló szer (amino-piridin) jelenlétében, szerves oldószerben {éterek, észterek, ketonok, nitrilek, alifás szénhidrogének, halogénezett alifás szénhidrogének, aromás szénhidrogének) , 0 és 90*0 közötti hőmérsékleten.

Az észterezést végrehajthatjuk a. (VII) általános képletű savnak halogenddje vagy (.alifás vagy aromás savval adott esetben in sítu képezett)· anhidridje alakjában valő felhasználásával is, egy bázis (tercier alifás amin) jelenlétében, egy szerves oldószerben (éterek, észterek, ketonok, nitrilek, alifás szénhidrogének, halogénezett alifás szénhidrogének, aromás szénhidrogének) 0 és S0°C közötti hőmérsékleten.

A (VII) általános képletü savat előállíthatjuk egy olyan (Vili) általános képletü észternek az elszappanosításival ₍ amelyben Ar, R·*, lg és R₄ definíciója a korábbi,. R^ pedig 1-4 közötti szénatomszámü, adott esetben fenilcsopcrttal szubsztituált alkilcsoportot jelent.

Általánosságban az elszappanosítási egy ásványi bázis (alkálitém-hidrcxíd, -karbonát vagy -hidrogén-karbonát) segítségévei, vizes-alkoholos közegben (metanol-víz elegyben), 10 és 4 0*0 közötti hőmérsékleten végezzük el.

A (Vili) általános képlet& észtert előállíthatjak egy olyan (IX) általános .képletü vegyül et ........ amelyben Ar, R-; és R.^ definíciója a korábbi — díalkíl-acetálja vagy alkil-éneiétetje alakjában való reagáltatásával egy olyan (X) általános képletü észterrel, amelyben Ar, R-^ és R^ definíciója a korábbi. amikoris egy ínért szerves oldószerben (aromás szénidrogén) , erős ásványi sav (kénsav) vagy szerves sav (p-toluolszulfonsav, adott esetben pirídiniuri-söja alakjában) jelenlétében ö^sC és a reakcíóelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, dolgozunk,

A (X) általános képletü észtert előállíthatjuk, egy (V) általános képleté vegyüietnek egy olyan (XI) általános képleté észterrel való reagál.tatásával, amelyben Ar és R^ definíciója a korábbi; és ezt a reakciót egy szerves, oldószerben (észterben, halogénezett alifás szénhidrogénben) hajtjuk végre, ásványi vagy szerves bázis jelenlétében, 8 és 50°C közötti hőmérsékleten.

A (XI) általános képleté vegyületet előállíthatjuk egy olyan (XII) általános képletö aziának a redukálásával — amelyben Ar és Ry definíciója a korábbi — hidrogén segítségével egy katalizátor, például palládiamkorom jelenlétében, szerves oldószerben (észterheni,

A (XII) általános képletö vegyületet előállíthatjuk egy asídnak, úgymint a trióétíl-szili-azidnak cink(Ti)-klorid jelenlétében, vagy egy elkáiífém-azidnak ínátrium-, kálium-, lítium-azid) vizes-szerves oldószeres közegben (víz-betrahidrofurán} 20°C és a re akcióéi egy forráspontja közötti hőmérsékleten egy olyan (XIII) általános képletö epoxiddal végzett reagáltatásával, amelyben Ar és Rr definíciója a korábbi, és amelyet adott esetben in situ állítunk elő.

A (XIII) általános képletö erporíd adott esetben in situ előállítható egy olyan. (XIV) általános képletö vegyülebnek a dehidrohalogénesésévsi, — amelyben Ar definíciója a korábbi, Hal jelentése egy halogénatom, előnyösen brőmatom., ős Rg és R₇ jelentőse, akár azonosak, akár eltérők, egy hidrogénatom, vagy egy 1-4 közötti szénatomszámú alkílcsoport, vagy egy fenilesöpört, amikor legalább egyikük alkílcsoport vagy fenilcsoport — adott esetben in situ előállított alkélifém-alkoholét segítségével, egy ínért szerves oldószerben, úgymint tetrahldrofuránban, -80 ős 25’C közötti hőmérsékleten,

A (XIV) általános képiétű vegyületet előállíthatjuk egy olyan (XV> általános .képletű képleté aldehidnek — amelyben Ar definíciója a korábbi — egy olyan (XVI) általános képletö ha'logeniddel való reagáltatásával, amelyben Hal, Rg ős R₇ definíciőja a korábbi, előzetesen anionizált alakjában.

Általában az éberek (díetil-éter; és a halogénezett alifás szénhidrogének smetiién-díklorid) közöl kiválasztott inért szerves oldószerben, -88 és 2S°C. közötti hőmérsékleten, egy tercier amin {trietii-amín) és egy enolizálő szer (dibutll-fooril--trif luor-metánszulfonát) jelenlétében járunk el.

A (XVI) általános képleté vegyületek előállíthatjuk egy halogén-ecetsav haicgenidjének, előnyösen a bröm-acetil-fcromídnak a megfelelő oxasolidínosnal végzett reagáltatásával.

A (XX) általános képletö vegyülőtat előállíthatjuk egy olyan (XIII) általános kepletű vegyület hidrogénezizisével, amelyben Ar és R_t-< definíciója a korábbi, míg Ph jelentése egy adó 11 eset ben s z ub s z t i t u á 11. f e n i 1 c sopo r t.

Általában a hidrogenolizist hidrogén segítségével végezzük katalizátor jelenlétében, Még sajátosabban katalizátorként 1-10 tömeg! palládiumot tartalmazó paliádíumos csontszenet vagy 20 tömeg! palládiumot tartalmazó palládium-dihidroxidot használunk.

A hidrogenolizist szerves oldószerben vagy szerves oldószerek eiegyében hajtjuk végre. Előnyős adott esetben egy 1-4 közötti szénátóraszámú alifás alkohollal {társított ecetsavban, például ecetsav-metanol elégyben, 2ö és 80 C közötti hómé r s ékl. e t en dő l go z n i .

A hígdrogenolízishez szükséges hidrogént biztosíthatjuk egy kémiai úton vagy hőbomlás útján hidrogént felszabadító vegyület (ammőnium-f ormiát) revén is, Előnyős i(P Pa és S,IQ~ Pa (1-50 bar) közötti hidrogén-nyomást alkalmazni.

A ÍXVII) általános képletű vegyűletet előállíthatjuk egy olyan (XVIII) általános képletű vegyület hidrolízisével vagy alkoholízisével, amelyben Ar és éh definíciója a korábbi.

Különösen előnyös az: .aikoholízíst egy olyan R^-OH képletű alkohol segítségével végrehajtanunk, amelyben definíc rója a korábbi, mégpedig savas közegben eljárva.

Előnyös az aikoholízíst metanol segítségével, erős ásványi sav jelenlétében, például hidrogén-kloriddal, a reakció elegy visszafolyató hűtő alatti forráshőmérséklete körüli hőmérsékleten végrehajtanunk.

A. (XVIII) általános képletű vegyűletet egy olyan (XIX) általános képletű észter elszappanosításával állíthatjuk elő, amelyben Ar és Ph definíciója a korábbi, jelentése pedig alkil, fenii-alkil vagy fenilesöpört, amit ezután követ a (XVII) általános képletű 3R,4S diasztereoizomereknek. az elválasztása a többi díasztereoizomertől.

Az elszappanosítást általában egy ásványi vagy szerves bázis , például ammónia, iít ium-hidroxid, nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxíd segítségével, megfelelő oldószerben, például metanol-víz vagy tetrahidrofurán-víz elegyben,· -10 és iö^ac közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

A 3S,4-S^: áiasztereoizomereknek az elválasztását, egy megfelelő szerves oldószerből, például etil-acetátből végzett szelektív átkristályosítással hajtjuk végre.

A (XIX) általános képletű vegyűletet egy olyan (XX) általános képletű imínnek — amelyben Ar és Ph definíciója a korábbi — egy olyan (XXI) általános képletü savhalogenídre való cifcloaddícíója útján állíthatjuk elő. amely utóbbiban Rg jelentése a korábbi definíciónak felel nseg, míg Y jelentése egy kalogénafom, úgymint egy bró-m- vagy kiőrasom,

A reakciót általában 0 és 50°C közötti hőmérsékleten a tercier alifás aminek (trietil-amin) vagy a piridin közül választott bázis jelenlétében, adott esetben halogénezett alifás szénhidrogének ímetilén-díklcriu, kloroform} és az arcmás szénhidrogének (benzol, toluol, xilolok) közül választott szerves oldószerben hajtjuk végre.

A (XX) általános képletü vegyűletet előállíthatjuk a M, Furukava és társai által (Ghem, Fharm. Bull. 25 (1), 181-184 (1377)} leírtakkal analóg körülmények között.

A (VI) általános képleté vegyűletet előállíthatjuk egy alkálifém-halogenidnek (nátrium-jodid, kálium-fluorid) vagy egy alkálifém-azídnak (nátrium-azid) vagy egy kvaterner ammőni.umsönak vagy egy alkálifém-foszfátnak olyan (XXII} általános képleté baccatin Ili-mal vagy lO-dezacetil-baccatin Ill-mal való. reagáltásásává!, amelyben definíciója a korábbi,

A reakciós általában egy, az éterek (setreahidrofurán, diízcpropil-éter, metii-terc-butil-éter) és a nitríiek (acetcnitríl) közül választott szerves oldószerben, vagy elegyeikben, 20^cG és a reakciőelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Olyan (XXII) általános képleté vegyűletet, amelyben. GR jelentése hidrogénatom vagy acetil-, alkoxi-acetil- vagy alkil-csoportelőállíthatjuk egy trífluor-metánszuifonsav- származéknak, például az anhidridnek vagy az 1,1, I-trífluor- 15

-N-fenil-N- [ -(trií Inor~metil5 -szulfonill -metánszulfonamidnak a baccatin Ill-mal va.gy a 10-desacetíl-baeoatin-!II~mal val 6reagáltatásával — amely utóbbiakat ismert módszerekkel extrahálhatjuk a tiszafa (.Taxus baecata) leveleiből ........ majd ezt adott esetben követi a 10-es pozíciónak a védelme, olyan értsleisbes, hogy egy a.lkoxi-acetil- vagy a iki lesöpör tót jelentő- O^. tartalmú, (XXII) általános képletü vegyület előállításához szükséges a 7-es- helyzetben (előnyösen szililosoporttal) védett iú~dszaeefcil~baecatint előkezelni egy alkoxí-ecetsav-halógeniddel vagy egy alkil-halógeniddel.

Általában a trifluor-metánssulfonsav-ssármazéknak a reakcióját inért szerves oldószerben (adott esetben halogénesett alifás szénhidrogénben, aromás szénhidrogénben), egy szerves bázis, úgymint egy tercier alifás amin (triet.il-amin) vagy piridin jelenlétében, -50 és +20°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az alkoxi-acetilcsoportnak a bejuttatását általában a lO-dezaoétil-bae-catín. III álk-öxi-acet.il-halógeniddel egy szerves bázisos oldószerben, például piridinben, 20°C körüli hőmérsékleten történő reagáltatásával hajtjuk végre.

Az alkílesepertnek a bejuttatását általában a 3.0-es helyzetben (védett és) példának okáért egy alkálifém-hidrid (nátrium-hidrád) vagy egy fém-alkil (butil-líti.um) segítségével fémes kötésbe vitt 10-dezacsti1-baccatin III alkil-halogenides kezelésével végezzük.

2) egy alkálifém-halogenidaek (nátrium-jódádnak, kálium- fluorídnak) vagy egy alkálifém-azidnak (nátrium-azidnak) vagy ♦ X * # egy kvaterner ammóniumsőnak vagy sgy alkálifém-foszfátnak sgy olyan {.XXIII} általános képletű vegyűlettel való reagált adásával, amelyben Ar, R·^, R -,, R^ ás G-τ. definíciója a korábbi.

A reakciót általában egy, az éterek (tetrahidrofurán, diizopropii-étsr, metil - terc-.butil-éter) és a nítrilek (acetonitril) közül választott szerves oldószerben vagy elegyeikben, 20°C és a reakcióslégy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

A (XXIII) általános képíetű vegyületet előállíthatjuk egy trifluor-metánszuifonsav-származéknak, például az anhidrídnek vagy az 1,1, i-trifluor-N~fení.l-N-[ Ctrifiuor-metil} szülfonilj-metánszulfonamidnak az olyan (XXIV) általános képletű taxoiddal való reagáitatásával, amelyben Ar, R-j , R₃, és G-j. definíciója a korábbi.

A reakciót általában egy inért szerves oldószerben (adott esetben halogénezett alifás szénhidrogének, aromás szénhidrogének) , egy szerves bázis, például egy tercier alifás amin (trietil-amin) vagy piridin jelenlétében, -50 és ;· 20^eC közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az olyan {XX.IV} általános képíetű taxoidot, amelyben G-t. jelentése hidrogénatom vagy acetilesöpört, előállíthatjuk egy olyan {XXV} általános képletű vegyűletfeől kiinduiolag — smelyben Ar, Rj, Rj és R^ definíciója a korábbi, G'i jelentése hidroxí-védőcsöpört, és G^!:> jelentése acetil-, alkoxi-acetilvagy alkil-csoport vagy pedig hidroxí-védőcsoport — a G-y és adott esetben a G'^ védőcsoportoknak hidrogénatomokra való k i c se ré lé s é ve 1..

Amikor a Ο’χ és G^!2 csoportok hidroxi -védőcsoportot jelentenek, akkor ezek előnyösen a (2,2,2-tríklőr-etoxi)-karbonéi, az [1-mefeíl-l- (triklőr-metil)-etoxi)-karbonil-csoportok vagy olyan trialk.il-ssi.lll-, dialkíl-aril-szili!-, alkil-diaril-szilil- vagy triar.il-ssilil-csoportok, amelyekben az alkilrésrek .1-4 közötti ssénatomsssámöak és az arilréssek előnyösen -feni!.csoportok, miközben a <3*2 jelentése ezenfelül a.l~ koxi -- aoetilesöpört lehet..

Amikor 3‘χ és G'y jelentése (2,2,2-tríkl.ör-etoxi.) -karbonli- vagy (i-metil-i- (triklőr-metil) -etoxij -karhoni1-csoport, akkor a védőcsoportok hidrogénatomokra való kicserélését adott esetben rézzel társult cinkkel, ecetsav jelenlétében, zG és SO^ÖC közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, vagy púig 1-3 közötti szénatomszámü alifás alkohollal vagy alifás észterrel, például etil-acetáttal, izopropii-acetáttal vagy butil-aeetáttal készített oldatban ásványi vagy szerves sav, például hidrogén-klorid vagy ecstsav segítségével végezzük, adott esetben rézzel társult cink jelenlétében.

Amikor G’j. jelentése egy szili lesöpört, és G’g jelentése acetil-, aIkoxi-acetil- vagy alkil-csoport, akkor a G’x védőcsoport hidrogénatomra való cserélését végezhetjük példának okáért etanoloe oldatban lévő, gázaiakű hidrogén-klorid segítségével, 0°C körüli hőmérsékleten, olyan körülmények között, amelyek a molekula többi részét nem érintik.

Amikor G'^ jelentése alfcoxi-aoetilesöpört, akkor esetleges kicserélését hidrogénatommal alfcálikus közegben végzett kezeléssel, vagy cink (II)-haloger-ides kezeléssel végezzük, olyan körümények között, amelyek a molekula többi részét nem érintik. Az alkálikus kezelést általában ammóniával végezzük, vizes-alkoholos közegben, 20°C körüli hőmérsékleten. A óink.(II) ~halogén!des, előnyösen cink .(II) -jodidos kezelést általában metanolban végezzük, 20°C körüli hőmérsékleten.

A (XXV) általános képletü. vegyül©tét előállíthatjuk a WO 92703539 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírtak szerint.

Az -(I) általános képletü üj származékokat előállíthatjuk egy (Vl) általános képletü vegyületnek az észcerezésévei is egy olyan (XXVI) általános képletü sav ........ amelyben Ar és Κχ definíciója a korábbi, valamint Gy jelentése egy, a metoxi-metll-, i-etoxi-etil-, íbenzil-cxi)-metál-íii~trimetil-szili 1-oxí) -mei.il- , tetrahidrcpiraní1~, (2,2,2-triklőr-etoxi)-metál-, (2,2,2-triklőr-etoxl}-karbonii. íl-metil-l-(triklőr-metilj-etoxi]-karbonil-csoportok közül választott hídroxívédőcsoport vagy pedig olyan — CH^-Ph általános képletü csoport, amelyben Pb jelentése adott esetben a haiogénatomok, valamint az 1-4 közötti szénatomé zárni alkil- vagy az 1-4 közötti szénatomszámú alkoxi-csoportok közül választott egy vagy több, azonos vagy eltérő atommal vagy csoporttal szabsz titkait fenílcsoport — vagy ennek egy aktíváit származéka segítségévei, egy olyan (XXVII) általános képletü vegyületté, amelyben Ar, 9χ, G^ és Ö3 definíciója a korábbi, amit azután követ a ίΐχ és Ö3 védőcsoport ok kicserélése hidrogénatomokra, vagyis az (1) általános képletü vegyületté alakítás.

Az észterezést a (VI) általános képletü vegyülettek egy

* *φ (VII) általános képletű sav segítségével történő észtex'ezése .kapcsán korábban leírt körülmények között hajthatjuk végre.

A (XXVI1} általános képletű vegyúlet Gy és Go. védőcsoportjainak hidrogénatomokra. való cserélését adott esetben rézzel társult cinkkel való keseléssel, ecetsav jelenlétében, 30 és €0°C közötti hőmérsékleten, vagy pedig egy 1-3 közötti szénátomszémü alifás alkohollal vagy alifás észterrel, például etil-acetáttal, í-zopropil-acetáttal vagy butll-· acetáttal készített oldatban ásványi vagy szerves sav, például a hidrogénkíoríd vagy az ecetsav segítségévei, adott esetben rá z zel társult cink jelenlétében hajtjuk végre akkor, araikor a Οχ és G3 jelentése (2,2,2-triklőr-etoxi?-karbonil- vagy [1metil ·· 1 - (fcriklőr-metil)-etcxij -karbon! 1-csoport. Araikor a £>3 védőcsoport sziiilcsoportot vagy acstálmaradékot jelent, akkor kicserélését elvégezhetjük 1-3 közötti szénatomszámü alifás alkoholos oldatban,, savval, például hidrogén-kloriddal való kezeléssel; vagy vizes hidrogén-fluoridős kezeléssel, 0 és 40*0 közötti hőmérsékleten, amikor acetálmaradékot jelent , aminek utána a G-χ védőcsoportnak a kicserélését a fent leírt körülmények között végezzük el. Amikor G3 --CH^-Eh általános képletű csoportot jelent, akkor esen védőésöpört hidrogénatomra való kicserélését katalizátor jelenlétében végzett hidrogenolizissel hajthatjuk végre.

A (XXVI) általános képletű savat előállíthatjuk egy olyan (XXVIIX) általános képletű észternek az eissappanosítáeával, amelyben Ar, Ry, R5 és Gy definíciója a korábbi.

Az slszappanositást általában egy ásványi bázis (alkáli·· ·» * * * * · y « * * * ♦ * * * .-. ** ** ** *** “' <ώ V?

fém-hidroxid, -karbonát vagy -hidrogén-karbonát) segítségével, vizes-alkoholos (metanolon-vizes) közegben, l.^:Q és 4Q°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre,

A (XXVIII) általános képleté észtert előállíthatjuk az éterek előállítására szolgáló szokásos módszerekkel, különösen a J-N. DSNIS és társai által [d.Org.Chem., 51, 46-50 (1986)} leírt, egy (XI) általános képletű termékből kiinduló eljárások szerint,

A találmány szerinti eljárások felhasználásával kapott (I) általános képletű űj vegyületeket ismert módszerekkel, például átkristályosítással vagy kromatografálással tisztíthatjuk.

Az (I) általános képletű termékeknek figyelemre méltó biológiai tulajdonságaik vannak.

A biológiai aktivitás in vítro történő mérését sertésagyból kivont tabuiinnal a M,L. Shelanskí ás társai által (proc. Natl, Acad. Sci. USA, 70, 765-768 {1873)] közölt, módszerrel végezzük. A mikrotubáinaok tubulinná történő depolimerizálását G. Chauviere és társai [C.ű. Acad. Sói., 293, sárié II, 501-503 (1381)3 módszere szerint hajtjuk végre, Ebben a vizsgálatban az (I) általános képletű vegyületek legalább olyan hatékonyaknak mutatkoztak, mint a taxoi. és a

Taxotere.

In vivő mérésekben az (I) általános képletű vegyületek hatékonyaknak mutatkoztak a B1S melanomával beoltott egereknél 1-1.0· közötti mg/kg szintű adagokban, intraperítoneálís bejuttatással, valamint más, szolid vagy folyékony szöveti

CtcfcC;(Sx’íS. Ü-OICí'í Sl X <Az új vegyüietek daganatéilenes tulajdonságokkal rendelkeznek, éspedig különösen olyan daganatokkal szemben hatékonyak, amelyek, rezlsztensek a Tax©l&~ra vagy a Taxotere^R-re. Ilyen daganatokat jelentenek a vastagbéidaganatok, amelyekben fokozott a mdr 1 jelű génnek az expressziőja íez a többéle szerrel szembeni rezisztencia génje). A többféle szerrel szembeni rezisztencia olyan szokásos kifejezésmód, ami arra utal, hogy egy daganat különbőzé szerkezetű termékekkel és különböző hatásmechanizmusokkal szemben rezisztens.

A taxoi-dok általában arról Ismertek, hogy erősen felismerik őket a kísérletes daganatok, például a P388/DOX jelzésű, a móri gént expresszálö doxorubicin(DOX)-rezisztenciáia miatt szelektált sejtvonai..

Közelebbről tekintve azt találtuk, hogy a jelen találmány szerinti 1., 2. és 3, példában szereplő vegyűíeteket felölelő űj anyagoknak jobb a. többféle szerrel, szembeni rezisztenciája, mint a Taxöl^-~é és a Taxotere^-e, Sőt, meglepő módon azt is találtuk, hogy a .3 , példában szereplő vegyűietnek jobbak a többféle szerrel szembeni rezisztencia-sajátságai, mint az 1, és 2. példában szereplő vegyületeké.

Az alábbi példák szemléltetik a találmány lényegét.

példa

2,01 g íáS,5R) -4-acetoxi~2e~(benzoii-oxi) -SS,20~epoxí~ ~ IS,10ö ~ dihi drαχ1~ 7Ű,8 ö-ma t i1én-9.....oxo-19-nor-1 ax -11-én-13 a-i13- (tere-bntoxí ~fcarbon.il) -2,2~dimetil~4 ··feníl-oxazolidin-S-kar22 boxiiát 20 ml hangyasavval készült oldatát kevertetjűk 4 órán át 20*C korüli hőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson (0,27 kPa) szárazra pároljuk 40 «C-οη. Az így nyert habos anyagot 100 ml metilén-díkloridban feloldjuk, és a kapott oldathoz hozzáadunk 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot. A vizes fázist dekantáiással elválasztjuk, és 20 mi metiléh-dikloriddal extránáljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáttal szárítjuk, megszűrjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk 40 «C-on. Így 1,95 g fehér habos anyaghoz jutunk, amelyet 200 g szilxkagél (ö, 033-0,2 mm szemcsena.gyságö} töltetű. 7 cm átmérőjű oszlopon végzett kromatografálással tisztítunk, az eluálást metilén-diklorid/metanol. eléggyel (93:2 térfogaharány) végezve és 30 ml-es frakciókat gyűjtve. A csakis a keresett és csökkentett

t érmékét	tartalmazó fra	keiokát	egyesítjü
nyomáson	(0,27 kPa}, 40 °	C-on, 2	óra lafór
pároljuk.	így fehér hahó		íiX δ-K j
-acetoxi -	2-ö- (benzol1-oxí)	Λ* Λ Ο Μ' ώ f xt y f;	spoxi-lS,1
-mstiien-	9-oxo-19-nor-tax	. -** A Ác' »	L3^-ii-3-a;

ni1-propionátot kapunk,

400 mg (2R,3S;-4-acetoxi~2a-(benzoíl-oxi} -SS,20-epoxi-lS-dihidroxi~7S,SS-mefciiér-O-oxo-iS-nor-tax-ll-én-13a~il-3-amino~2-hiöröxi~3~íenii-propi©n:át X ml metilén-dikloriődal készült, argon-atmoszféra alatt tartott oldatához hozzáadunk 00 mg nátrium -hidrogén -karbonátot, majd cseppenként, 20°C körüli hőmérsékleten ö,l€ g di(tero-butil)-dikarbonát 1 ml mefc.iién-dikloríddal készült oldatát. Az így nyert oldatot 34 érán át 20®C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd hozzáadjuk 5 mi desztillált víz és 10 ml metíléh-dlklorid ©legyét. A szerves fázist 3 alkalommal mossuk egyenként 2 ml desztillált vízzel. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ^öC~on szárazra pároljuk, így 317 mg fehér habos anyaghoz jutunk, amelyet 30 g szilikagél töltetű (0,063-0,2 mm ssemcsenagyságű) , 3 cm átmérőjű oszlopon végzett kromatografálássa! tisztítunk, az eluálást met.ilén-dikloríd/metanol eleggyel (95:5 térfogatarány) végezve és 5 ml-es frakciókat gyűjtve. A csakis a keresett terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (0,27 kPa) , 40 ’C-os, 2 óra leforgása alatt szárazra pároljuk. így

161 mg <2R,3S) ~4-acetox.i-2oí'~ (benzoil-oxi)-SS, 20-epoxí-IS,10S-dihidroxi ~7&, 8f>-metilén~9 -oxo-nor-19-tax-ll-én-13a-~ íl - 3- {tere · -butoxi-karbonil -amino) -2-hidroxí-3-fenil-propíonátot kapunk olyan fehér habos anyag alakjában, amelynek a jellemzői az alábbiak;

Forgató-képesség: Lc]p^y = -17° (c = 0,482; metanol).

^H magmágneses rezonanciaspektrum; (400 MHz; CDC1-?? 323 K hőmérséklet (S0°C); § ppm-ben? J csatolási állandó Hz~ben);

1,21 (s,3-H? -¾ 16 vagy 17); 1,28 (s,3H; ~CH₃ 16 vagy 17);

1,34 (s,9H; -CÍ~CK₃}₃b 1,30-tól 1,50-ig ímt.

és 2,36 (2mfc, IH mindegyik? a ciklopropán ^f) ; 1,80 (s,3H? -CH, IS); 2,

IH; - (CH) -HS'j ? 2,26 (dd., IH,

8,5: - (CH) -H14) ; 2,35 (S_f3H; -CO-CH3); 2,35-től 2,58-ig {mt,2H; -(CH)-§14 és ~(CH)-KS]; 3,21 (d,lH, 3-1; -OH2^s); 4,38 (d,lH, 3-8; ~(CH)~§20j; 4,16 (d,lH, J«7; -H3) ; 4,18 (S,1H,

-ΟΗΙΰ/,- 4,31 Μ,ΙΗ, J-8; -(CH)-K2Q); 4,61 (dd,IH, J=4 és 2;

~g2'); 4,74 (d,lH, J«4; - HS) ; 5,00 (s,lH; -H105 ; 5,26 (dd, IH, ű-3 é-8 2; ~H3 ’ i ; 5,33 (d,lH, J-S ; -NH3 ' } ; 5,-6’'9 (d,lH, J~7; ~H2) ; €,29 (d,lH, <1=8,5; -H13) ; 7, 30-tői 7,50-ig [rot, SH:

....... 3'-bán (-H2 -HS-Íg)J; 7,51 [t,2H, :J=7,5; -OCÖC_gK₅ (-H3 és gS) j ; 7,60 ft,lK, J=7,^:

-6”5 ·“&<* > j

6,1.4.

ÍO OT-T

-OCOCc₍H₅ Í--H2 és g€) ]

A 4-acetoxi-2 a- (benzoil -oxi) -SS, 20-epoxi-lb, löS-díhidroxi~7S, 8S~met.ilén'-9-oxo-19-nor-feax-lí-én-1.3a-il <4S, 57.) - 3- (t er c - fou toxi - karbon! 1) - 2,2 - dimer i 1 - 4 - £ en i 1 - oxa s οI iáin - 5 - k ar boxilátot a kővetkező módon állíthatjuk elő;

2,5 g (4-S, 5R) -4-acatoxí-2'ű<~ (benzol!-oxi) ~SS,2O-epoxi1S, 1 OS d í h i dr oxi - 9 - oxo -7&-t'rifluor-metánszulfonát~tax~ll~én-13'öí-il - 3- (tere-fon toxi - karbon! I) -2,2 -dimstil-4 -fenil-oxazoli din-5-karhoxilst 25 ml vízmentes acetonifcrillel és 3 ml tetrahidrofuránnal készült és argon-atmoszféra alatt tartott oldatához hozzáadunk. 2,5 g nátrinm-azidot. A reakcióé legyet 2 órán át kevertetés közben, és argon-atmoszféra alatt, 80°C körüli hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük 20°C körüli hőmérsékletre, és hozzáadunk 30 mi desztillált vizet.

A vizes fázist dekantálással elválasztjuk, majd 20 ml metilén-dikloriddai extraháijuk.. Az egyesített- szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, megszűrjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40 ®C-ob szárasra pároljuk. így 2,44 g sárga habos anyaghoz jutunk, amit 300 g szilikagél (0,063-0,2 mm szemesenagysága töltetű, 3 cm átmérőjű oszlopon való kromatoorafáiással tisztítunk, az eluálást metíién« >

-diklo-rid/etil-acetát eleggyel (90:10 térfogatarány} végezve és €0 mi~es frakciókat gyűjtve. A 47-70. sorszámú frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (0,27 kPa} 40 °C-on, 2 óra leforgása alatt szárazra pároljak. így fehér habos anyag alakjában 2,01 g (4S,5Rj-4-acetoxi~2ű;-(benzoíi-oxi}-~S(S,20-epoxí-1S, 10 β - d i h i d r oxi - 7 B --3 S - me 11 lén - 9 - oxo -19 - no r - t ax-11 - é η -13 a - i 1 -3- (tere--butoxi--karboníl} -2,2~dimet.il-4-feni 1 -oxazol.idin-5- kar borilatot kapunk.

A (4S, 5R} -4~acetox.i~2.ar~ thenzoil-oxi} -SS,20-epoxl-lS, lOfh~dihidroxi-3 ~ oxo- 7S-trífluor-mebánszulfonat~ t ax-11-én-13 a-í1-3

- (tere-bútoxl-karboníl}~2,2~dimetil~4-fenil-oxasoliáin-5~.karboxilátot a következő módon állíthatjuk elő;

2,86 g (4S, SR)~4-acetoxi-2a~ (benzoil-oxí)-5S,20-epoxi~ -IS,7S,1QS~1rihidroxi-9 -oxo-1ax-11-én-13 a-i1- 3- (tero-butoxi-karbonéi) -2,2-dímetíÍ~4-fenil~oxazolidin~S-karboxilát 20 ml vízmentes metiian-dikloriddal készített és argonatmoszféra alatt tartott oldatához hozzáadunk 0,,055 ml piridint és 50 mg poralakban aktivált 4ÍI pőrusnagyságű molekulaszítát. A reakcíőelegyet lehűtjük -35^SC körüli hőmérsékletre, lassan hozzáadunk 0,85 ml trifXuor-metánsznlfonsavanhidrídet, -5°C körüli hőmérsékleten 15 percen át kevertetjük, majd hozzáadunk 10 ml desztillált vizet. Celittel bélelt zsugorított üvegszűrőn való szűrés és a zsugorított űvegszűrő 3 alkalommal, egyenként 10 ml metanol/metí.lén-di.klorid szeggyel (10:90 térfogatarány} való öblítése után a vizes fázist dekantálással· elválasztjuk, majd 2 alkalommal, egyenként 10 ml metilén-díkloriddal extránál juk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáttal szárítjuk, megszűrjük,, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk 40 °C~on. így 3,87 g fehér habos anyagot kapunk, amelyet 408: g szllikagél (0,-063-0,2 m szemosenagyságú) töltetű, 10 -cm. átmérőjű oszlopon végzett kromatografálással tisztítunk, az eluálás-t metilén-diklorid/etil-acetát gradienssel (97,3:2,5-tői 9-0-:10-ig terjedő térfogatarányokban) végezve 80 ml-es frakciókat, gyűjtünk. A csakis a keresett terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (0,27 kPa) , 40 °^:C-on, 2 óra leforgása alatt szárazra pároljuk. így fehér habos anyag alakjában 3,0 g (4S,5-R)-4-acetoxí-2'e- (benzoll-oxi) -58, 20-epoxí-lS, iOS-díhidroxi-- 9-oxo--78- trif.luor-metánszulfonát-tax-ll - én- 13-c-il- 3 - (tere-butoxí-kar bonil}- -2,2-dimetil-4~f-enii-oxaaolidin~5-karboxilátot kapunk..

A (4S,.5R)-4-acetoxí-2.a- (foenzoii-oxi) ~5&,20-epoxi-l8,78,108

- tr i hi-droxi - 9 - oxo -1 ax -11 - -én -13 a - i .1 - 3 - (t ere - bút ox i - karbon! 1) -2,2-dimeti.l-4-feni.l-oxa.zolídin-5-karfooxilátót a kővetkező módon állíthatjuk elő;

24,35 g (43, SR) -4-a.cetoxi-2eí- (foenzoii-oxi) -SS, 20-epoxi-9~-oxo-78,108-bisz[ (2,2, 2-triklór-etoxi}- - karbon! 1-oxí} -18-hídro-xi - tax-ll-én- 13-e-11-3- (terc-butoxí-karbonil) -2,2 -dimet 11-4 -fenil-oxazolídin-5-karboxilát 130 ml etil-acetá.t és 46,5 mi ecetsav e legyével készített, oldatát argonatmos-zféra alatt tartva és az. oldatot keverhetve felmelegítjűk 6Q°C körüli hőmérsékletre, majd. hozzáadunk 40 g cinkport. A reakcióé legyet ezután 30 percen át 80 C-οπ kevertetjük, majd lehűtjük 20° körüli hőmérsékletre, és megszűrjük Ceiittel bélelt zsugo rított üvegezúrőn. A zsugorított üvegszűrőt ISO mi metanol/me

tllén-diklorid el eggyel (20:80 térfogatarány) mossuk ,· a szű~ rcdékaket egyesütjük, majd csökkentett nyomáson (0-,27 kPa), 40®c körüli hőmérsékleten szárazra pároljuk.

A maradékhoz hozzáadunk 500 ml metílén-diklorídot. A szerves fázist 2 alkalommal, egyenként 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 50 mi desztillált vízzel mossuk. A dekantálással kapott és egyesített vizes fázisokat 2 alkalommal, egyenként 30 mi metilén-díkioriddal extraháljuk., A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáttal szárítjuk, megszűrjük, majd csökkentett nyomáson {2,7 kPa), 40 °C-on szárazra pároljuk. így 13,7 g fehér habos anyaghoz jutunk, amit 800 g szílikagél (0,053--0,2 mm szemcse-

nagyságú)	töltetű,	10 c
rafálássál	<*> x* Ή· ** V U. xt X- i. s~	unk,	az
gr ád i ensse1	, (lOö-O	és 37	: 3

ml-es frakciókat gyűjtve. A csakis a 'keresett terméket tartamaző frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (0,27 kPa), 40 ®C-on, 2 öra leforgása alatt szárazra pároljuk. így fehér habos anyag alakjában 15,53 g (43,5R)-4-acetoxi-2e-(benzoil-oxi) -5b, 20-epoxí~I&, db, i.Ob~trihiároxi-S~oxo-tax-ll-én-13oí· - i 1 - 3 ~ (te re - bu t oxi ~ karfoon í 1) - 2,2 - dí me t i 1 - 4 - f en i 1 - oxa z ο 1 i d í n ·· 5 -karboxilátot kapunk,

A (4S,5R)-4-aoetc-xi-2u-(benzol1-oxi)-5b,20-epoxi-P-oxo~7b, lOS-bísz [ ÍR, 2,2-tríklör~etoxi) karbonii-oxi) - iS-hidroxi-tax-ll-én-13-ö-il (43,5S) -3~ (terc-butoxi-karbonil) -2,2-dimetil-4-feniI-oxasolidin-5-karboxílátót a Wö 92/09583 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben közölt módszerrel ál* * láthatjuk elő.

2. példa

550 mg (2R, 3S) -4a, iOS~diaeetöxi~2a- {.ben20.il-oxi) -5S,2Q-e~ pcxi-lö-hidroxi·- ?B, 3Sl-met.ilén-9-oxo-19~nor-iax~11-én-13a~ ii~3~amino-2~hiöroxi~3-fenil-propionát 17,5 ml etil-acetáttal készített oldatához hozzáadunk 45 ml desztillált vizet, 45 ml telített vizes nátrium-hídrogén-karbonát oldatot, majd csepperiként 20°C körüli hőmérsékleten 0, 055 ml benzol1-klóridet. A kapott élégyét 10 percen át 20^ÖC körüli hőmérsékleten kevertétjük, Dekantáiás után a vizes fázist 2 alkalommal egyenként 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az .egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, megszűrjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ^cC-on szárazra pároljuk. így 570 mg fehér habos anyagot kapunk, .amit légköri nyomáson, 50 g szilikagél ('0,063-0,2 mm szemosenagyságú.) töltetű, 2,5 cm átmérőjű oszlopon való kromatogratálással tisztítunk, az eluálá.st metanol/metilén-diklorid el eggyel {1:99, majd 2,5:.37,.5 térfogatarány) végezzük, 10 ml-es frakciókat gyűjtve. A csakis a keresett anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) , 40 *C--on szárazra pároljuk. így 610 mg fehér habos anyagot kapunk. Egy 300 mg-ős mintát megtisztítunk 12 szilikagél--lapos (KieseIgei 50F254; Merck-gyártmány; 0,25 mm vastagságú) preparatív vékonyréteg-kromatográfia. segítségével, az eiuálást metsncl/metilén-diklorid eleggyel (3:57 térfogatarány) végezve. A főterméknek megfelelő zóna metanol/metilén-diklorid elegyes (10:30 térfogatarány) eluálása, majd az oldószerek csökkentett nyomáson (0,2? kPa), 40°C körüli hőmérsékleten végzett elp-árdogtatása után fehér habos anyag alakjában 155,2 mg 4a, lOS-diacatoxi-Soí- (benzo.il-oxi) - 58,20 ~ epoxi - lS-h ídroxi - 78, 88-me ti lén - 3 -oxo-19 - nor -tax-11- én-130-11-3-(benzii-amino)-2~hídroxi-3-fenii-propionátot kapunk, aminek a jellemzői a kővetkezők;

Forgatöképesség: [o}§^ö - ~3ö,5^ö (c - 0,491; metanol).

magmágneses· rezonanci.aspekt.rum; (3 00 MHz; GDCty ,ö ppm-ben; J csatolási állandók Hz-ben) ·; 1,27 (s, 3H; -CH^ IS vagy 17); 1,3 0 <S,3H; -(¾ IS vagy 17) ; 1,40 [.mt,lK; -H7) ; 1,S2 és 2,25 (q és m, mindegyik XH: a ciklopropán. -CHj-je) ; 1,85 (s,3H; -(¾ 18) ; X,9S (s,lHx -OH X-ben}; 2,0-5 és 2,48 (d és m, mindegyik XH: ~0g₂ δ-ban); 2,24 (s,3H:- -(300¾ 10-ben);

2,28 és· 2,30 (m, mindegyik XH: -Cik;- 14-ben) ; 2,45 (s,3H:

~COCH₃ 4-ben); 3,52 (d,lH: -OH2'-ben); 4,10 és· 4,35 (d, mindegyik XH: -0¾-- 20-bán) ; 4,XI (d, XH: ~H3); 4,77 (d nagy, IH: -H5) ; 4,82 (dd,IH; -H2^! ) ; 5,7ö íd,IH; -H2~ben) ; 5,84 (dd,lH: -H3'); 6,30 (t nagy, 13; ~H13); S,3S ÍS,1H; -Hlö);

7,00 (d,lH: -CONH-) ; 7,35-től S, 30-ig (m,15H:· -¾¾ 3’ -bán,

-OCOCgHg és HKCOCg'Hg) :

A (2R,3S) -4a, X08-diacetoxi-2a- (benzoil-oxi) -58,2ö-epoxi-X8“.h.idroxi“78, 88-metilén-9-oxo~19-nor-tax-XI-én-13a-xl-3- amino-2-hidroxi-3-fenil-pr.opionátot előállíthatjak az x. példában a (2S, 3R) '-4a~acefoxi-2a- (benzoil-oxi) -58,20-epoxi-1.8,108-dihi.d roxi-78, 88-met ilén-9 -oxo- 19-nor-tax-XX - én - 13a- il-3 - amino-2-híd rox.i-3-fenil-propionát előállítására nézve leírt körülmények között eljárva. így azután 1,5 g (4S, SR)-4a, Iö8~diacetoxí~2a** X * > φ .»<··♦ »> * φ «

- (benső 11 -oxi) -SS, 2.0-epoxi~l&-hidroxi-?&, 8S-matilén~ 9-oxo-19'-nor-tax-11-én-1 3 e-í1-3 -(terc-butoxi-karboni 1)- 2,2 - dí me c i 1 - 4 -fenil-oxasoiídin-S-karboxilátböl kiindulöiag fehér habos anyag alakjában 1,4 g (2E, 3Sj-4», XöS~draeatoxi-2a--(benzoil-oxi)-5 b, 2 0-epoxi-lb-· hidroxi-7b, Sb-metiién - S-O'xo- 2'9-hor-tax-11-én- 13<x - il -- 3 - amino -- 2 -hidroxi - 3 - feni I - prop ionét ot kapunk.

A US, 5R) -Un, 10R-diaoetoxi-2σ- (benzoil-oxi) ~SS, 20.~s.poxi-lR-hidroxi-7S, 8S~metiién-9'~oxo~19-nor-tax-ll-én- 13a-il-3-(tere-bútoxi-karbonil)-2,2-dimetil-4-£enil~oxazolidin-5-karboxíiátot előállíthatjuk az 1, példában a US,SR)~4n-scetoxí~

-2a- (benzoil-oxi>-SS, 20-epoxi-lS, lOS-dihidroxi-7S, SR-metiléxi~ --9~oxo~I3~nor-tax-ll-án~l3a~ 11-3- (tere-butoxi-karbonéi) -2,2~dímetil~4-£eníl~oxazolidin-^:5.-k.arboxi.'lát előállítása kapcsán leírt körülmények között. így azután 2,2 g (4S, SR) ·~4α, löS-di ács taxi -2a ·· (benzoil-oxi) - 5S, 20 - epoxí - IS- hidroxi - 9-oxo- 7b-fc r 1 £iuor-metánszuitonát-taX“ll-é.n-:i.3u-il-3 - (tero-butoxí-karbonil) -2,2-dimetil-4-fenil-oxazoiidin-S-.karboxilátböl kiindulöiag fehér habos anyag alakjában 1, S2 g (4S, SR) -4a, löb-díaoetoxi-2o-(benzoil-oxi)-SS, 20-epoxi-lb~hidroxi~7S,8S-metilén-9-oxo-19·· nor -· t ax -11 - én -13 a - i 1 - 3 - (t ere -butoxi- karbon i 1) - 2,2 - d ime t i 1 - 4 - feni 1 -oxazolidin-5-karboxilátót kapunk.

A US, 5R) -4«, 10&-diacetoxi-2ü!“ (benzoil-oxi) -5f»,28~epoxi~

- Ιβ-hi dr oxi - .9 - oxo ~ 7 b -1 r i fluor - sie t áns zul fond t -1 ax -11 - én -13 a - i .1. -3- (tere-bútoxi-karbon! 1)· -2,2~dímetiX-4-£enil.~oxazclidi.n.~5~karboxilatot előállíthatjuk az 1. példában a (42, SR)-Ua-acetoxi-2a- (benzoil -oxi) -SR, 20-epaxí~lS,löS~díhidroxi~9~oxo~7ű--tri£iu~ or-metánszulfonáí-lS-nor-tax-ll-én-lSa-ii- 3 - (tero-butoxi- karφφ φ « φφφ

V Φ V Φ φ φ

bon 11} -2,2- <2 Íme t1 i - 4 - f eni 1 - oxazο11 din - 5 - kar box 11 át előállítására leírt körülmények között. így azután 2,4 g (4S,5R)-4a,10Ü ~di.aceboxi.~2Qi- (benzol1-oxi) -SS, 2€>~epox.i~lS·,7S~dihídroxí~9-oxo-t&x-ll-én~13o-íl~3~ (terc-butoxi-karboníl) -2,2-dimetil-4-feni! -oxazolidín-S -karboxílétből kíindulőlag 2,46 g HS, SS.) -4a, lüS-diacetoxi-2oí~ (benzoii-oxi} -5ü, 2ü-epoxi-lS-hidroxi--9~oxo--?S~ -trifluor-metánszuifonát-tax-ll~én-13a-il-3-(tere-butoxi-karbon! 1} -2,2 -dimetii-4 - f eníl-oxazolidin- 5-karfoox.lláthoz jutunk fehér habos anyag alakjában.

A <4S,Sűí-4a,lOS-díaoetoxi-2a~(benzoii-oxi)-SS, 20-epoxi- iS- 7S- dihidroxi- 9 -oxo- tax.~ 12.-én- 13-a- il - 3 - (tere - butoxi - karbonil} -2,2~áimet.il~4-feniX-oxazoiidin-S-karboxilátot előállíthatjuk a WO 92/09589 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt körülmények között.

l^....példa

550 mg (2R,3S)~4a~10S~diacetoxi~2a~(benzol1-oxí)-SS,. 20-epo-xi -l.S-hidroxi-- 7.S-- SS-métáién- 9 -oxo-lS-nor-tax-ll-áa- 13a-11 -- 3-3-amino-2-hidroxi --3-f enil-propionát argonatmoszféra alatt tartott, 1. ml metiién-dikloríddal készített oldatához hozzáadunk 75 mg nátrium--hidrogén-karbonátot, majd eseppenként, 20°Ü körüli hőmérsékleten 197 mg dl (terc-butil)-dikarbonát 1 ml metilén-öikloriádai készült oldatát. A kapott oldatot IS órán át 20^:°C körüli hőmérsékleten kevert etjük, majd hozzáadunk 5 ml desztillált vízből és 20 ml metiién-dikloridből állő elegyek. A vizes fázist. 5 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium--szulfáttal szárítjuk, megszűrjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa·, 40 ^sC-on szárasra pároljuk. Így 780 mg teher habos anyaghoz jutunk, amelyet légköri nyomáson 50 g szilikagéllel (0,063-0,2 mm szemcsenagyság) töltött, 2,5 cm átmérőjű oszlopon végzett kromatografálássa1 tisztítunk, az aluálást metanol/metilén-diklorid el eggyel (1;93, majd 2,-5:97,5 térfogatarány} végezzük, 10 mi—ss frakciókat gyűjtve, A csupán a keresett termeket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra pároljuk, így 660 mg fehér habos anyaghoz jutunk. Egy 300 mg mennyiségű mintát 12 szilíkagél-lapon (kieselgel 60F254, éterek-gyártmányú; 0,25 mm vastagságban} végzett preparatív vékonyréteg-kromatográfiávar tisztítunk, az eiuálást metanol/metiién-áikiorid eléggyel (4:36 térfogatarány} végezve, majd az oldószereket csökkentett nyomáson (0,2? kPa), 4 0*C körüli hőmérsékleten elpárologtatva 259,7 mg <2R,3S·) -4a~10B~dÍaeetoxi~2a~ íbenzoil-oxi) -5S,20-epoxi -IS-hidroxi-7S,8b~metilén3~oxo~13~nor~tax~ll~én-i3a~il~3~(tere -butoxí-karbonéi) -2-hidroxi-3- feuél-propéonátot kapunk fehér habos anyag alakjában, amelynek a jellemzői az alábbiak;

Forgatőképesség: - -34° (o = 0,564 metanol) .

‘H magmágneses rezonanciaspektrum; (400 MKz; CDCl-j; ö ppm ben, o csatolási állandók Hz-ben): 1,28 (s,3Hö ~CHd IS vagy 17); 1,30 (S,9H: -C(CH₃)₃J; 1,38 (mt,IH: -H7) ; 1,60 (s,3H: -CH- 15 vagy 17); 1,68 és 2.,25 (t és m, mindegyik 1.H; a ciklopropán -CH₂-je) ; 1,85 is,3H: -¾ 18); 2,10 és 2,45 (d és td, mindegyik lek -CHj- 6-ban); 2,23 (s,3K: -CöüH₃ 10-ben},

2,22 és 2,40 (m, mindegyik Ili: -CKj;- 14-ben); 2,40 (s,3H;

-CÖCH₃ 4-ben}/ 3,28 (d,IH: -OH2^!-feen}; 4,05 és 4,22 (d, 1H mindegyik: -CH_S·-· 20-ban); 4,10 (d,IH; ~K3) ; 4,02 (nagy s, 1«;

-H 2^: : 4,73 <Ö,1H: -Hű}; 5,23 (nagy d, 1H: -H 3^!}; 5,37

-OOhH-}; 5,67 |d,lH; -H2-ben); 5,28 (nagy t, 1H; -Ή 13); 6,33 ÍS,1H; ~H 10); 7,30-töl 7,45-ig (mt,5H; -Cg% 3^!bán}; 7,51 (t,2H; -ÖCOCg%(-H 3 és -H5}j; 7,61

-OCGC₆H₅(-H 4} ] ; 8,17 [d,2H:. -OCOCgHg (~H 2 és ~H 6} j .

a -.....példa

100 mg lD~dezaeetil-baocatin 111 2 ml. tetrahidrofurán és 0,05 mi piridin elegyévei készített, ~78*-C körüli hőmérsékletre lehűtött és argonatmoszférában tartott oldatához hozzáadunk oseppenként 0,0 3 ml trifluor-metánszulfonsavanhidrídet. A hőmérsékletet hagyjuk lassacskán 0°C körüli hőfokra visszatérni körülbelül 1 őrá alatt, majd utána 20'°C körüli hőmérsékletre emelkedni, körülbelül további 1 óra. alatt. Miután 2 őrá telt el a 20 °C körül). hőmérsékleten, hozzáadunk 200 mg (tetrabutil-ammönium)-jodidot, majd az oldatot az oldószer töréspontján melegítjük 15 órán át. 2G^OC körüli hőmérsékletre viszszahűtve· hozzáadunk 10 ml etil-acetátot, majd 1 mi. desztillált vizet. Dekantálás után a szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) , 40°C--on szárazra pároljuk. így H6 mg sárga olajat kapunk, amelyet légköri nyomáson 30 g szilikagél (0,063-0,2 mm szemcsenagyság) töltetű, .2,5 cm átmérőjű oszlopon végzett kromatografálással tisztítunk, az e.luálást etil-acetát/metilén-diklo.r.id eleggyel végezve, 0:100 és 80:20 közötti eluciós grádi.enssel (térfogat34 arányok) , A keresett terméket, tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (0, 27 kPa), 40 ®C-on szárazra pároljuk. így 10,3 mg l0~desacetíl-7&,8S,et.íléa-13-nor-baccatin Ili-hot jutunk, fehér habos anyag alakjában, amelynek a jellemzői a következők;

^XH magmágneses rezonanciaspektxurac (400 MHz; CDC13; 0 pociben; J csatolási állandók Hz-ben.)^:x 1,1.4 (s,3-H: ~C£h 16- vagy 17-ben'}; 1,42 írat, ΙΗχ -H 7-ben); ΐ,7δ és 2,31 (t és m, mindegyik IH; a ciklopropán CB^-je); 2,07 (s,3H; -CH3- 13-ban);

2,15 ás 2,50 (nagy d és fed, mindegyik IH; ~CBv 6-ban); 2,3-0 (s,3H: -OOCH₃ 4-ben); 2,28 és 2,35 (m, mindegyik IH; - -CH, lében); 4,11 ás 4/37 (d, mindegyik IH; -0¾ 20-ban); 4,28 (d,lH: -H 3-ban}; 4,73 (d/lH: ~H 5-ben), 4,88 (nagy t, IH; -H 13-bán); 5,OS (s,lH; -H. 10-ben) ; 5,36 (d,lH; -H 2-ben); 7,51 (t,2H;

~OCÖC-H₅ (-H 3-ban és 5-ben)1; 7,61 [t,lH: -OCOC_gH_s (H 4ben)]; 3,17 [d,2H: ~OCOCgH₅. (-H 2-ben és 6-ban) j* •^X~C magmágneses rezonanciaspektrum; (100: MHz; CDCI»;

Ő ppm-ben; nem lecsatolt; s - ssingulett; d = duóiétt; t = triplett; q = kvadruplett); 15 (q,CI8); 16,5(t,019); 20 és 27 (q,C16 és 017- ; 22,5 (q, -000¾) ; 26,5 (t,C6); 33(d,C7);

35{s,C8); 39íd,C3); 33,5 í't, C14) ; 42(s,C15); 68(d,013),

76(t,020); 76,2(d,CIO); 73-, 5 (s,Cl) ; 80(a,04); 81(d,C2);85(d,C5); 129(d,C2; -OCOC_g%) ; 13 0 (s, -OOOC₆«₅ Cl-e); 130,5 (d, -OCOC₆H₅ C3 - ja) ; 134 (d, -0000^¾ 04-je> ; 136 (a, dl); 143 (S/C12); 168 (s, -000¾¾) ; 171 (s, -COCKg); 210 (s, CS).

Az -Cl) általános képletű áj vegyületek jelentős gátló hatást tanúsítanak a rendellenes sejtprciífstációval szemben.

X X Φ * 4 * és olyan gyógyászati, sajátságokkal rendelkeznek, amelyek lehetővé teszik a rendellenes sej tprolifarác lóval kapcsolatos kőrös körülményekben szenvedő betegeknek a kezelését. Ezek a kóros körülmények felölelik a különféle szervek és/vagy szövetek rosszindulatú vagy nem·-rosszindulatú sejtjeinek a rendellenes sejtproliferációjátamely előbbiek jelentik -nem korlátozó értelemben ·· az izom-, csontrendszeri vagy kötőszöveteket, a bőrt, az agyat, a tüdőket, a nemiszerveket, a nyirok- vagy vese··rendszereket, az emlő- vagy vérsejteket, a májat, az emésztőrendszert, a hasnyálmirigyet, valamint a paj zsmirigyeket vagy a mellékveséket. Szék a kóros körülmények ugyancsak felölelhetik a pszoriázist, a szolid tumorokat, a petefészek, a mell, az agyvelő·, a prosztata, a vastagbél, a gyomor, a vese vagy a herék rákját, a Kapósi-szerkőmét, a cholangiooarcinomát, a choriocarcinomát, a neüroblasztornát, a Wilms-tumort, -a Hodgkin-kőrt, a melanomákat, a myeloma multiplexeket, az. idült limfoziter leukémiákat, a heveny vagy idült granulociter límíomdkat, A találmány szerinti üj vegyületek különösen használhatók a petefészekrák kezelésében. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatok a koros körülmények előtűnésének vagy űjrajelentkezésének megelőzésében vagy késleltetésében vagy az ilyen kóros körülmények kezelésében .

A találmány szerinti vegyületek a betegnek beadhatók a kiválasztott bejuttatás! módra alkalmas különféle alakokban, ami előnyösen a parenterális üt. A parenterális ütőn való bejuttatás felöleli az Intravénás, intraperitoneális,

Intravénás, < ♦ < « * * intramuszkuláris vagy szubkután beadást. Még sajátosabban előnyös az intraperit-oneális vagy intravénás bejuttatás.

A találmány ugyancsak felöleli az olyan gyógyszerkészítményeket, amelyek legalább- egy (I) általános képletü vegyuletet olyan elégséges mennyiségben tartalmaznak, amit adaptáltak az ember- vagy állatgyógyászati alkalmazásra. A készítményeket előállíthatjuk a szokásos módszerek, szerint, egy vagy több, gyógyszerészetilég elfogadható adjuváns, hordozó vagy kötőanyag felhasználásával. A megfelelő hordozók a hígítókat, a steril vizes közegeket és különféle·, nem toxikus oldószereket jelentik. Előnyős módon a készítmények győgyszeralákjai a vizes oldatok vagy szuszpenziők, az injektálható oldatok, amelyek emuigeálő, színező, tartósító vagy stabilizáló szereket tartalmazhatnak.

Az adjuvánsoknak vagy kötőanyagoknak a kiválasztását megszabhatják a termék oldhatósága és kémiai tulajdonságai, az adott bejuttatás! mőd és a jé gyógyszerészeti gyakorlat.

Pare.ntera.lis bejuttatáshoz steril vizes vagy nemvizes oldatokat vagy szuszpenziókat használunk. A nemvizes oldatok vagy szuszpenziők előállítására használhatjuk a természetes növényi olajokat, például az olívaolajat, a szezámolajat vagy a paraffinolajat, vagy pedig az injektálható szerves észtereket, például az stil-oieátot. A steril vizes oldatok állhatnak egy vizes oldatban gyógyszerészetileg elfogadható só oldatából. A vizes oldatok olyan mértékig felelnek meg az intravénás bejuttatásra, amennyire megfelelően be lehet állítani a pK-t és amennyire megvalósítható- az izo-tónikusság, például elegendő

3?

mennyiségű nátrium-klóriddal vagy glükózzal. A sterilezést végrehajthatjuk hőkezeléssel, vagy minden, más olyan útón, amelynél az összetétel nem változik meg.

Természetes az, hogy a találmány értelmében a készítményekben szereplő valamennyi vegyületnek tisztának és a felhasznált mennyiségekben nemto-xikusnak kell lennie.

A készítmények legalább 0,01 1 gyógyészatilag .hatékony vegyületet tartalmazhatnak. Egy készítményben a hatóanyag mennyisége akkora, hogy elő lehessen írnunk a megfelelő adagolást. Előnyős módon a készítményeket olyan módon készítjük el, hogy az egyszeri adag körülbelül 0,01 és 1000 mg közötti hatóanyagot tartalmazzon parenteráiis ütő való bejuttatáshoz.

A gyógykezelést más gyógykezelésekkel együttesen végezhetjük, beleértve a daganatellenes gyógyszereket, a monokionális antitesteket, az immunológiai gyógykezelést vagy a sugárterápiát vagy a biológiai válaszmódosítő szereket. A válaszmődosító szerek — nem korlátozó módon ......... felölelik a limfokineket és a citokineket, például a.z in.terleuk.ino.kat, az interferonokat (a, S vagy Sj és a tumor-nekrőzis faktort.. A sejtek abnormális szaporodásából eredő rendellenességek kezelésében használható egyéb kemoterápiás szerek felölelik — nem korlátozó értelemben — az. alkilező szereket, úgymint a mustárnitrogén-analőgokat, például a mekloretamint, a ciklofoszfamidot, a me.ifalánt és a. k.l.orambu.oil.t, .az .alkiIszuifoná tokát, úgymint a buszul fán t, a nítro-zoureákat, úgymint a karmusztínt, a lomusztint, a szemusztint. és a sztreptozocint, a triazinokat, például a dakarbazint, az antimetabolitokat, « V « > X * *χ <« 4 ·* * >

> 4 « A » 4 4

4 X* »4 * * * úgymint a fólsav-analógokat, például a metotrexátot, a pirimidin-analógokat, úgymint a fluor-uracilt és a citarabint, a purin-analőgokat, úgymint a merkapto-purint és a tioguanint, természetes anyagokat, például a. vinka.-alkaloidokat, úgymint a virblasztirt, a vinkrisztiot és a vindezint, az epipodo£illotoxi.nok.at , például az etopozidot és a tenipozidot, az antibiotikumokat, úgymint a daktinomicint, a daunorubinoint, a doxorubicínt, a bieomicint, a piifcamicint és a mitomicint, enzimeket, például az L-aszparaginázt, különféle más szereket, úgymint a platina koordinációs komplexeit, úgymint a ciszplasztint, a szubsztituáit karfeamidokat, úgymint a. hidroxí-kar bamidot, a metil-hidrazin származékait, úgymint a prokarbazint, a 'mellékvesekéreg-szuppresszorokat, például a mitotánt és az aminoglutetímidet, hormonokat és antagonistáikat, úgymint az adrenokortikoszteroídokat, például a prednizont, a progesztineket, például a hidroxi-prcgessteron-kaproátot és a mege-sztrol-acetátot és a metoxi-progeszteron-acetátot, az ősztrogéneket, például, a dietil-sztilhósztrolt és az etinii-ősztrádióit, az antiősztrogéneket, például a tamoxifént, az androgéneket, például a tesztoszteron-propionátot és a fluoximeszteront.

A találmány szerinti módszerek alkalmazására felhasznált adagok olyanok, amelyek lehetővé teszik a profilaktikus kezelést vagy a maximális terápiás választ. Az adagok a bejuttatási nődtől, a kérdéses kiválasztott terméktől és a kezelendő egyén saját jellemzőitől függően változók. Általában az adagok olyanok, hogy terápiásán hatékonyak legyenek .az abnormális

V9 **** Φ* * ·>· « Φ * * ♦ * ♦ * ♦ * φ « » X Λ ♦ « «Φ *4» ** t'*:» sejtszaporodásból eredő rendellenességek kezeléséhez. A találmány szerinti vegyüíeteket olyan gyakran adhatjuk, be, ami csak szükséges a kívánt terápiás hatás eléréséhez. Bizonyos betegek gyorsan reagálhatnak viszonylag nagy vagy kis adagokra, majd utána, kismérvű vagy nulla fenntartó adagokra lesz szükségük. Általánosságban, kis adagokat használunk a kezelés elején, majd szükség esetén egyre nagyobb adagokat adunk be az optimális hatás kiváltásához, Más betegeknél szükség lehet napi 1-8 alkalommá! beadni a fenntartó adagokat, előnyösen 1-4 közötti -alkalommal, -a kérdéses beteg fiziológiai szükségletei szerint. Az is lehetséges, hogy bizonyos betegeknél elegendő lesz csupán napi egy-két beadással élnünk.

Embernél az adagok általában 0,01 és 200 mg/kg közöttiek. Intraperit-oneális bejuttatásnál az adagok általában 0,1 és 100 mg/kg közöttiek lesznek, előnyösen 0,5 és 50 mg/kg közöttiek, még specifikusabb módon 1 és 10 mg/kg közöttiek. Intravénásán bejuttatva az adagok általában 0,1 és 50 mg/kg közöttiek, előnyösen 0,1 és 5 mg/kg közöttiek, még specifikusabb módon 1. és 2 mg/kg közöttiek. Természetes az, hogy a legmegfelelőbb adagolás megválasztásánál, számításba kell vennünk a. bejuttatásnak a módját, a beteg testtömegét, általában egészségi állapotát, életkorát, valamint minden olyan tényezőt, ami befolyásolhatja a kezelés hatékonyságát.

Az alábbi példa szemlélteti a találmány szerinti egyik összetételt.

0« «»0«

X· y 0 •í: 0 __példa;

Az 1. példában kapott vegyületből 40 aig-ot feloldunk 1 mű Eítulphor SL 820--bán és 1 ml ahanoiban. majd ezt az oldatot hígítjuk 1.8 ml fiziológiás száriam hozzáadásával.

A. készítményt 1 órás perfüziőval juttatjuk fos fizolögiáí séold.atban,

Claims (31)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1, Az (I) általános képletű űj taxoídok; a képletben

   R jelentése hidrorénato® vagy acetil··, alkoxi~acetil- vagy alkí1csöpört,k-i jelentése benzol lesepert vagy R^-O-CC- általános képletű csoport, amelyben R₂ jelentése alkil-, alkenil-, aikinil-, cíkloalkil-, oiklosikenil-, bíoikloalkil-, feni! - vagy heterocikliiesoport, továbbá

   Ar jelentése arílesöpört.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti űj származékok, amelyek képletében

   R jelentése hidrogénatom vagy acetil·-, alkoxi-acetil- vagy alkílesöpört;

   R_x jelentése benzoilcsoport vagy olyan R₂-Q~CQ- általános képletű csoport, amelyben

   R₂ jelentése; l~S szénatomszámű, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, 2-8 szénatomszámű aikeníl-·, 3-8 szénatomszámü aikinil-, 3-S ssénantomszámű cíkloalkil-, 4-6 szénatomszámű cikloalkenil- vagy 7-10 szénato®száfiiű bícikloalkilcsoport, amikoris ezek a csoportok a halogénétörnek, valamint a híaroxi-, 1-4 szénatomszámű alkoxi-·, mindegyik alkil részén 1-4 szénatomszámú dialkil-aziíno-, piperídino-, morfoli.no-, (adott esetben 4-as helyzetében 1-4 szénátomszámű. al.kílosoporttal vagy 1-4 szénatomé zárná, zlkílrészű fenil-a.l~ kíIcsoporttal szuhsztituált) i-piperazini1, 3-6 szén42 atomszámú ci.kloalk.il-, 4~S szénatomé zárná eikioalkeníl-, feni!-, ciano-, karboxí- vagy 1-4 szénatomszámü alkilrészö alkoxi~karbon.il-csoportok közül kiválasztott, egy vagy több, azonos vagy eltérő szubsztituenssel adott esetben szubsztituáltak; vagy pedig az 1-4 szénatociszámü alkil- vagy az 1-4 szénatomszámű aikoxl-csoportok közül kiválasztott egy vagy több, azonos vagy eltérő szubsztituenssel adott esetben szubsztituált fenilcsoport; vagy adott esetben egy vagy több, 1-4 szénát óraszámú aikilcsoporttal szubsztituált, nitrogéntartalmú, telített vagy telítetlen héterocikliicsoport, olyan -értelemben, hogy a cikloalkil-. cikloalkenilvagy bi-cikloalkílesöpörtek adott esetben egy vágytöbb, 1-4 szénatom-számú -alkilcsoporttal szubsztituáltak lehetnek, továbbá

   Ar -jelentése adott esetben haiogénatom (fluor-, klór-, bróm-, j-ódatömj , valamint alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-alkil-, alkoxi-, -alkil-tio~, aril-oxi-, aril-tio-, hidroxi-, hidroxi ~ai-k.il-, merkapto-, forrni!·-, acil-, acil-araino-, aril-amino-, (aikoxl-karbonll)-amino-, dialkil-karbamoil- , ciano-, nitro- és trifluor-metil-csoportok közül kiválasztott, egy vagy több atommal vagy csoporttal szubsztituált tenil-, illetve u~ vagy β-naftil-csoport, .........

   olyan értelemben, hogy az alkilcsopo-rtok es a többi csoport aikilrészei 1-4. ezénatomszáraüak, az alkenil- és al~ kinilesoportok 2-8 szénatoraszámüak és az arílesöpörtök •feni 1·-, illetve a- vagy B-naftilcsoportck, vagy pedig Ar jelentése S gyűrűtagot, a nitrogén-, oxigén- vagy kénatomok közül választott egy vagy több, azonos vagy eltérő atomot tartalmazó, továbbá adott esetben halogénatom (fluor, klór, bróm, jód), valamint 1-4 szénatomszámű alkil-, 6-10 szénatomszámű árit-, 1-4 szénatomszámű alkoxiS-10 sz-énatomszámű aril-oxi-, amino-, 1-4 szénatomszámű alkil·-amino- , mindegyik alkilrészén 1-4 szénatomszámű dia-lk.il-amino- ; acilrészén 1-4 szénatomszámű acil-amino-, t-4 szénatomszámű (alkoxi-karbon! 1.1-amino-, 1-4 szénatomszámű ac.il-, aril-réssén 5~lö szénatomszámű ax-il~karbon.il-, cinao-, karboxi-, karbamoil-, alkilrészén 1-4 szénatomszámű alkil-karbamoíl-, mindegyik alkilrészén 1-4 szénatomszámű dialkil-karbamoil vagy alkoxirészén 1-4 szénatomszámű alkoxi--karbon.il-csoportok közűi kiválasztott, egy vagy több, azonos vagy eltérő szubsztituenss-el -szubsztítuált, aromás, heterociklusos csoport.
3. 3. Az l. igénypont szerinti új származékok, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom, vagy acet.il-, alkoxi-aoetil- vagy alkilcsoport, Rt. jelentése banzcilcsoport vagy olyan R_?--O-CO- általános képletü csoport, amelyben jsleütése tere-butilesöpört, továbbá Ar jelentése fenílcsoport.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti űj származék, amelynek képletében R. jelentése ecetilesöpört., R₇ jelentése olyan R₂“°^co általános képletü csoport, amelyben R₂ jelentése terc-butil csoport, és Ar jelentése fe-nilcsopot.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti űj -származék, amelynél R és Ar jelentése acetil csoport, Rj jelentése benzo.ilcsopo.rfc jelentése £enilesöpört.

   S. Az 1. igénypont szerinti űj származék, amelynél R jelentése hidrogénatom., R₃ jelentése olyan R₇~ö~CQ- általános képletü csoport, amelyben R₂ jelentése tere-bút11 csoport, és Ar jelentése fenilesöpört.
6. 7. Az 1. igénypont szerinti űj származék, amelynél R jelentése hidrogénatom, Rj. jelentése benzoilcsoport és Ar jelentése £ eni 1 c söpör fc.
7. 8. Eljárás az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyűletek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy olyan (VI) általános képleté vegyüíetet észterezünk, amelyben G-, jelentése hidrogénatom vagy acetil-, alkoxi-acetil- vagy alkilosoport vagy hidroxi-védőcsoport, egy olyan (VII) általános képletü savval, amelyben Ar és R₂ definíciója az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti, R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkoxícsoport vagy adott esetben szuhszfcituálfc árucsoport, R^ jelentésé hidrogénatom — olyan (II) általános képletü vegyűletté, amelyben Ar, R és R₃ definíciója az í~7, igénypontok bármelyike szerinti, R-., R^ és G-χ definíciója a fenti, és ezt savas közegben kezeljük egy olyan (III) általános képlett vegyület előállítására, amelyben Ar, R^ és G^ definíciója a fenti, majd adott esetben kicseréljük a G₃ védőcsoporzot hidrogénatommal, és elkülönítjük a kapott termőket.
8. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az észterezést szabad savval hajtjuk végre, karbodiimídek és reakciéképes karbonátok közül kiválasztott kondenzáló szer, valamint amíno-piridinek. közűi kiválasztott aktiváló szer jelenlétében, éterek, ketonok, észterek, nitríiek, alifás szénhidrogének, halogénezett alifás szénhidrogének és ez aromás szénhidrogének körül kiválasztott szerves oldószerben., -10 és 90 °C közötti hőmérsékleten.
9. 10. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az észterezést -anhidriddel hajtjuk végre, amino-piridinek közül kiválasztott aktiváló szer jelenlétében, az éterek, észterek, ketonok, nítrilek, alifás szénhidrogének, halogénezett alifás szénhidrogének és aromás szénhidrogének közöl kiválasztott szerves oldószerben, 0 és 90°C közötti hőmérsékleten ..
10. 11. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az észterezést egy, adott esetben ín situ készített haiogeniddel vagy alifás vagy aromás savval alkotott anhidriddel hajtjuk végre, tercier alifás aminek közűi kiválasztott bázis jeleniétébes, éterek, észterek, ketonok, nitrilek, alifás szénhidrogének, halogénezett alifás szénhidrogének, és aromás szénhidrogének közül kiválasztott szerves oldószerben, 0 és 80°'C közötti hőmérsékleten,
11. 12. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a savas kezelést ásványi vagy szerves savval hajtjuk végre, szerves oldószerben, -10 és S0°C közötti hőmérsékleten.
12. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a savat sósav, kénsav, ecetsav, mstánszulfonsav, trifiuor-metán.szulfonnav és p-toiuolszulfonsav vagy ezek elegyed közül választjuk ki.

    J> *
13. 14. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószert alkoholok, éterek, észterek, halogénezett alifás szánhidrogének, aromás szénhidrogének és nitrílek közül választjuk ki.
14. 15. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ha a G- védőcsoport (2,2,2-trikiör-etoxi)··karfoonil- vagy (1, l-dim-eti.1-2,2,2-triklő.r-etoxi) -karfoonil-csoport, adott esetfoen rézzel társult cinkes kezeléssel, ecetsav jelenlétében, 3G és SO°C közötti hőmérsékleten, vagy pedig ásványi vagy szerves savval, előnyösen sósavval vagy ecetsavval, 1-3 szénatomszámű alifás alkoholos vagy alifás észfceres, előnyösen etil-acetátos, izopropil-acetátos vagy bútil-acetátos oldatban, adott esetben rézzel fcásult cink jelenlétében, — ha. CA pedig alkoxi-aeetil-csoport, akkor vizes-alkoholos közegű ammőniával létrehozott aikálifcus közegé kezeléssel, 20°C körüli .hőmérsékleten, vagy metanolban, 20 ^eC körüli hőmérsékleten, cink-halogenides kezeléssel hajtjuk végre a. hidrogénatomra, való kicserélést.

    IS, SÍjárás az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű vegyűletet, amelyben G-; jelentése hidrogénatom vagy aoet.il-, alkoxi-acefcíl- vagy alki lesöpört, vagy hídroxi - védőcsoport, egy (VII) általános képletü savval észterezünk, amelyben. Ar és R-_; definíciója az i-7. igénypontok bármelyike szerinti, továbbá sh és R₄ jelentése azonos vagy eltérő és 1-4 szénatom-számú alkilcsoport vagy alkilrészén 1-4 közötti szénatoms-zámá aralkilcsoport vagy arilcsoport. — vagy pedig F<y * X jelentése trihalogén-metil-csoport vagy trihalogén-metilosoporttal szubsztituált feni lesöpört és R^ jelentése hidrogénatom, vagy R^> ss a velük kapcsolódó szénatommal együtt 4-7 közötti tagú gyűrűt képez, majd savas kezeléssel olyan (IV) általános képletű vegyülétté alakítjuk, amelyben Ar definíciója az 1-7, igénypontok bármelyike, szerinti, és G-j definíciója a fenti, amelyet acilezűnk benzoii-kloriddal vagy egy R₂-O-CO-X általános képletű reakciöképes származékkal, amelyben R_? definíciója az 1-7, igénypontok, bármelyike szerinti, X halogénatomot vagy -O-íA, illetve -ö-CO-O-R^ általános képletű csoportot jelent —- majd szükség esetén a G- védőcsoportot hidrogénatomra kicseréljük, és a kapott terméket elkülönítjük.
15. 17, A i6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az ész tere zést .szabad savval hajtjuk végre, kar hódi imidek és reakció-képes karbonátok közül választott kondenzáló szer és amino-píridínek közül választott aktiváló- szer jelenlétében, éterek, ketonok·, észterek, ni-tril-ek, alifás szénhidrogének, halogénezett alifás szénhidrogének, és aromás szénhidrogének közül válaszott szerves oldószerben, -10 és 90°C közötti hőmérsékleten .

    IS. A IS. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hegy az észterezést anhidrxddel hajtjuk végre, amino-pírxdinek közül kiválasztott aktiváló szer jelenlétében, éterek, észterek, ketonok, nitrilek,· alifás szénhidrogének, halogénezett ali.fás szénhidrogének, és aromás szénhidrogének, .közül választott szerves oldószerben, 0- és 90®-C közötti hőmérsékleten.
16. 19. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, * w '*·♦ * ,·} X* ** «♦* ~ öt o hogy az észterezést egy halogeníddel vagy egy adott esetben .in sítu előállított alifás vagy aromás savval alkotott, anhidriddei hajtjuk végre, tercier alifás aminek közűi választott bázis jelenlétében, éterek, észterek, ketonok, nitr.ílek, alifás szénhidrogének,· halogénezett, alifás szénhidrogének, ás aromás szénhidrogének közöl választott szerves oldószerben, 0 és SO°C közötti hőmérsékleten.
17. 20. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a savas kezelést ásványi vagy szerves sav .segítségével, szerves oldószerben, 0 és SCrtC közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
18. 21. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a savat sósav, kénsav és hangyasav közül választjuk ki.
19. 22. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal, jellemezve, hogy az oldószert 1-3 szénatomszámü alkoholok közül választjuk ki..
20. 23. A. IS. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az acilezést inért szerves oldószerben, ásványi vagy szerves bázis jelenlétében hajtjuk végre,
21. 24. A 23. igénypont szerinti eljárás, azzal, jellemezve, hogy az inért szerves oldószert. észterek és halogénezett alifás szénhidrogének közül választjuk ki.
22. 25. A 22-24. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0 és 50°C közötti, hőmérsékleten dolgozunk .
23. 26. A lő. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ha a védőcsoport (2,2,2-tríklór~etoxí)-karbonil- vagy « V * (1, 1-drmetii-2 , 2,2~triklőr-etoxí' -karbontI-csoport, akkor adott esetben rézzel társult cinkes kezeléssel, ecetsav jelenlétében, 30 és 60^,3C közötti hőmérsékleten, vagy pedig ásványi vagy szerves sav segítségével, előnyösen sósavval vagy ecetsavval. 1-3 szénatomszámű alifás alkoholos vagy alifás észteres, például etil-acetátos, izopropil-acetátos vagy bútil-acetátos oldatban, adott esetben rézzel társult cink jelenlétében ha ϋ_Ί alkoxi-acetalcsoport, akkor vizes-alkoholos közegé ammóniával létrehozott alkalikus közegé kezeléssel, 20°C körüli hőmérsékleten, vagy metanolban, 20°C körüli hőmérsékleten, cink-halogén ides kezeléssel hajtjuk végre a hidrogénatomra való kicserélést .
24. 27. Síjárás az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyülné előállítására, aszal jellemezve, hogy egy olyan (VI) általános képletű terméket észterezünk, amelyben G-j jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport vagy hidroxi-védőcsoport, egy olyan {XXVlí általános képle fű sav vagy ezen sav aktivált származéka segítségével, amelyben Ar és definíciója az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti é.s G-> jelentése hidroxi-védőcsoport — az olyan {XXVII} általános képletű termékké, amelyben Ar, R-p ®3 definíciója a korábbi, s ennek a G-j és adott esetben G-s_; védőcsoportját hidrogénatomra cseréljük, majd a kapott terméket elkülönítjük.
25. 28. A 27. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az észterezést szabad savval, karbodiímidek és reakcióképes karbonátok közül kiválasztott kondenzáló szer, valamint amino-pirídinek közül kiválasztott aktiváló szer jelenlétében, éterek, ketonok, észterek, nitrilek, alifás szénhidrogének, halogénezett alifás- szénhidrogének, és- aromás szénhidrogének kősül kiválasztott szerves oldószerben, -10 és S0°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

    20. A 27. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az észterezést egy anhidriddel, amino-piridinek közül választott aktiváló szer jelenlétében, éterek, észterek, ketonok, nitrilek, alifás szénhidrogének, halogénezett alifás szénhidrogének, és aromás szénhidrogének közül kiválasztott szerves oldószerben, 0 és 9ö°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre,

    3-0. A 27. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az észterezést egy balogeniddei vagy aromás vagy alifás savval képezett, adott esetben in situ előállított anhidridőéi, tercier alifás aminek közül kiválasztott bázis jelenlétében, éterek, észterek, ketonok, nitrilek, alifás szénhidrogének, halogénezett alifás szénhidrogének, és aromás szénhidrogének közül kiválasztott szerves oldószerben, 0 és 80°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
26. 31. A 27.. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a G-< és G^ védőcsoportoknak hidrogénatomokra történő kicserélését adott -esetben rézzel társult cinkos kezeléssel, ecetsav jelenlétében., 3 0 és 60°C közötti hőmérsékleten, vagy ásványi vagy szerves' savval, előnyösen sósavval vagy ecetsavval, 1-3 szénat.omszámű alifás alkoholos vagy alifás észteres, például etil-a-cetátos, izopropil-acetátos vagy butil-acetátos oldatban; adott esetben rézzel társult cink jelenlétében vé-~ *φ ««*« ** * * φ * »Χ ♦ * φ φ ~ χ * «Φ «♦ X* gezzük; ha és G~_$ jelentése <2, 2,2-triklór-etoxi) -karbonílvagy (1. l-dimeti'1-2,2,2-triklór-etoxi) -karbonilcsoport, — savas, előnyösen sősavas kezeléssel, 1-.3 széna toms-zámű alifás alkoholos Cmetanolos, etanolos-, propasolos, izopropanolos) oldatban, vagy vizes hidrogén-fluorldos kezeléssel, 0 és iö°C közötti hőmérsékleten, amikor öj jelentése szililezett csoport vagy ecetéi-maradék, ezt kővetően a G_? védőcsoport kicserélését adott esetben rézzel társult cinkes kezeléssel, ecetsav jelenlétében, 3 0 és 30°C közötti hőmérsékleten, vagy ásványi vagy szerves savval, például sósavval vagy ecetsavval, 1-3 ssénatomszámű alifás alkoholos vagy alifás észteres, péédáud. etii-acetátos, izopropil-acetátos vagy butil-acetátos oldatban, adott esetben rézzel társult cink jelenlétében, vagy amikor G-γ jelentése alkoxl-acetalcsoport, vizes-alkoholos közege ammóniával létrehozott alkálikns közegben történő kezeléssel, 20^:öC körüli hőmérsékleten, vagy metanolban történő, 2ö^öC körüli hőmérsékletű cink-halogenides kezeléssel végezzük.
27. 32. A 27. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ha. G^ jelentése -ClU-Ph csoport, akkor a csoport helyetfásításét hidrogénatommal hidrogenolízís útján hajtjuk végre, miután a G^ védőcsoportot kicseréltük a '31. igénypont szerinti körülmények között.
28. 33. A .(VI) általános képleté olyan új taxoid, amelyben G-. jelentése hidrogénatom vagy aoet.il-,. alkoxl-acet 11 - vagy alkiicsoport vagy a hidroxi-funkció védőcsopcrfja.
29. 34. A (XXII) általános képleté új taxoid, amelyben G-_L jelentése hidrogénatom vagy acetil-, aikoxi-acetil-csoport vagy hidroxi- védő-csoport.
30. 35, A (.XXIII) általános képletű űj taxoid, amelyben G^ jelentése hidrogénatom vagy acetil-, alkoxí-acetíl-csoport vagy hidroxí-védőcsoport Ar és R-! definíciója az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti, végül R~ és R₄. definíciója a 8, vagy a 16. igénypontok egyike szerinti.
31. 36, Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti legalább egy vegyületet tartalmazza, egy vagy több, ínért vagy fiziológiailag aktív, gyógyszerészetilég elfogadható anyaggal együtt.