HU227726B1 - Uracyl-derivatives and antitumor effect potentiator and antitumor agent containing the same - Google Patents

Description

üracii-származékok, valamint az azokat tartalmazó daganatellenes hatásfokczők és daganatellenes szerek

A találmány tárgyát az emberi timidin-foszforilázzal szemben kiváló gátló hatással rendelkező új üracii-származékok, valamint az azokat tartalmazó daganatellenes hatásfokozők és daganatellenes szerek képezik.

A daganatellenes 'hatással rendelkező, nem természetes pirimidin-nukleozidok, mint amilyen az 5-fluor-2 ’ -dezoxiuridírj és az 5-(trifluor-met11;-2^!-őezozi-uridin, már ismertek, mint erős in vitte hatású vegyületek .[Cancer Research, 18, 3.3'S (1958); 22, 8-15 <1962); 28, 2529 (1268); Proceedings of the Sooiety tor Experimental Biology and Medreiné, 91, 470 (1958)}.

Ismert azonban, hogy ezeket a vegyületeket. a májban, vékonybélben és másutt található· pirimidin-nnkleozid-foszforiláz in vitro azonnal lebontja és inaktiválja [Cancer Research, 32, 247 (1972); Japanese Journal of Cancer and Chemotherapy, 8, 262 (19615; 3, 1548 (1981)], igy közülük egyet sem találtak, amelynek kielégítő klinikai daganatellenes hatása lenne [Cancer Chemotherapy Reports, Part 1, 55, 205 (1971); Rhysician’s Desz Reference, 3.2, 1387 (1973) ] .

Az inaktiválás megelőzésére figyelemmel kutatást folytattak annak érdekében, hogy kifejlesszék a pirimidin—nukieozidfoszforiiáz inhibitorait, és ismertettek is néhány erős gátlőszert. Mellesleg, a pirimidin-nukieoziá-foszíoriláznak két típusa létezik, az uridin-foszforiláz és a timidin-foszforiláz. Leírták, hogy az nri2 <’♦ «... «Γ.. ·* »“ .· din-foszforíiás egy primer enzim a rágcsálókban, “pePSáói ”az egerekben és a patkányokban, míg a timádin-foszforiláz egy fő· enzim emberben és hasonlókban [Japanese Journal, of Cancer and Chemo-therapy,

8, 262 (1981)). Ezért a daganatellenes· hatás fokozása emberben inkább egy timidín-foszforíláz inhibitort igényel, mint nridlnfoszforiláz inhibitort.

Azonban,· a leírt gátló-szerek nagy többsége az uridin~íosz~ foríláz szelektív inhibitora és gyakorlatilag hatástalan a timidinfoszforilázzál szemben. Kivételt képeznek a tímidinfoszforiíáz gátlószereiként eddig leírt 6-am.ino-5-bróm-uracil és 6-amino-tímin [Bíochemical Pharmacoiogy, 29, 1059 (1980)1, a 6--amino· 5— kiéruracii és 3~ciano-2,6-dihidroxí-piridín (SHO 63-250224 számú, nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentés), az acikiotimidin (HEI 5-213761 számú, nyilvánosságra kozott japán szabadalmi bejelentés), és a hasonlók. Ezek gátié hatása azonban ne® kielégítő.

Felfedezték továbbá, hogy a humán timídin-foszf.ori.láz azonos a PD—ECGP-rsl (Piatelet Derived Endothelial· Cell Growth Factor vérlemezfce eredetű érbei hártya --sejts zápor odás faktor), ami egy endogén angiogenetíkus faktor [Natúré 356, 668 (1992)]. Ennek megfelelően egy timidin-foszforiíáz inhibitor gátolhatja az angiogenezist (az erek növekedését) is, ami szorosan összefügg egyes daganatok, igy szolid tumorok rosszindulatúságával, a reumával és a dlabéteszes retinopátiávai, és így gyógyszerként használható ezekben a betegségekben.

Emellett az S~ (trifluor-metil}-2*-dezoxiuridin.nek antivírális hatása is van és szemcseppkent használják herpeszviros okozta szarnhártya-gyuliadás esetén (Science, 145, (3-632} , 585 (1.964); American Journal of Ophtaimoiogy 73, 932 (1972) ]. A foszforíláz-inbibitoroktól az is elvárható, hogy a vírusellenes aktivitás és hatás fokozó! legyenek.

Ennek megfelelően a találmány célja egy olyan új vegyület kifejlesztése, amelynek kiváló gátló hatása van. az emberi •y

X *♦ «««X ·» X »X«« :« * a « » ♦ « * ♦ ♦ » ♦♦ *

X· ♦ » X « 4 timidín-f osz.f orilázzal szemben, és daganatellenes haiaszőkozokent vagy daganatellenes szerként használható.

A. fenti körülmények figyelembe vételével kiterjedt kutatást folytattunk, melynek eredményeképpen azt találtuk, hogy egy, az ti? általános képlettel jellemzett uracil-szármszék kiváló gátlóézere az emberi timidin-foszforiláznak, ami találmányi bejelentésünk megtételéhez vezetett.

A találmány oltalmi körébe az {!’) általános képlett uracilszármazékok tartoznak, ahol

R^l jelentése klór-, b.róm- vagy jadatom, vagy egy ciano—, vagy egy rövidézénláncú alkilcsoport; és

R· jelentése egy 4-3 tagú heterociklusos .csoport, amelyben

1-3 nitrogénatom van, amelyek egy vagy több rövidszénláncű aikil, imino, hidroxii, hídroxi-metil, metánszulfonil-oxi, amino- vagy nitxocsoporttal szubsztituáitak lehetnek; egy ami dino-tincs eper ty amelynek egy vagy mindkét nitrogén» tömjén egy vagy több hidrogénatom rövidszénláncű aíkilcsoporttai lehet helyettesítve; egy guanidinoosoport, amelynek egy, kettő vagy mindegyik nitrogénatomján egy vagy több hidrogénatom rövidszénláncű aikil- vagy cianocsoporttal lehet helyettesítve; egy (rövidszénláncű aikil) -ami.dino-csoport; egy aminocsoport, amelynek nitrogénatomján az egyik vagy mindkét hidrogénatom egy rővídszéniáncű aíkilcsoporttai lehet helyettesítve; egy —CHih|ha)Rb általános képletű csoport, ahol Ra és Rb azonosak vagy különbözőek lehetnek, és hidrogénatomot vagy egy rövidszénláncű aikiiesoportot. jelenthetnek, vagy Ra és Rb a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy pírrólidingyűrűt

Μ · Φ « « X * « * Φ -fe ** ♦ ♦ X φ Φ * * alkot; egy »»♦»·♦.««. » «·. .

—ΜΗ.....általános képletű csoport, ahol 2 jelentése egy amínocsoport, amelynek nit'rogénatomj án az egyik vagy mindkét hidrogénato-m rövidszénláncú alkil- vagy cisnocscporttal lehet helyettesítve, és m jelentése egész szám, melynek értéke 0 és 3 közötti; egy —NRe (Ctg) n~öK általános képleté csoport, ahol Re jelentése hidrogénatom vagy egy rövldszénláncü aikilesoport, és n jelentése egész szám, melynek értéke 1 és 4 közötti; egy •-X--Y általános képlett csoport, ahol X jelentése kénatom vagy imí no csoport, és ¥ jelentése egy 2-imidazol.iri-2-i.l-, 2imídazolil”, 1-metil-imidazol-2-ί1~, 1,2,4-triazol-3-íi~, 2pirimidil- vagy 2-benzimidasoiíl-csoport, amely egy vagy több rövíöszénláncű alkílcsoporttal lehet sznbsztituálva; vagy egy ureido- vagy tionreidoosoport, amelyeknek egyik vagy mindkét nitrogénatomján egy vagy több hidrogénatom rövidszénláncú alkílcsoporttal lehet helyettesítve azzal a megszorítással, hogy R¹ és R^z jelentése egyidejűleg brőmatom és amínocsoport nem. lehet; vagy a fenti vegyület egy sója.

A 4-(amino-metil;-o-bróm-nracillal kapcsolatban — ahol az (Γ) általános képletben R^A jelentése brőmatom és 'R^z jelentése amínocsoport - leírták a vegyület hldroklorid sója szintézisének eljárását (Acta Poioniae Pharmaoeut Ica: 27(4), .329 (1970) ], de a hittan timiáínfoszforilázzai szembeni gátló hatása nem volt ismeretes.

A fentiek érteimében . a találmány tárgya egy gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként egy (1) általános képletű nracii-szármszékot tartalmaz

ahol

R jelentése klór-, orom- vagy jódatom, vagy agy ciano-, vagy egy rövidszénláncú alkilcsoport; és

Pd jelentése agy 4-8 tagú heterociklusos csoport, amelyben 1-3 nitrogénatom van, amelyek egy vagy több rövidszénláncú alkil, imino, hidroxil, hidroxi-metí1, metánszulfonil-oxi, amino- vagy nitrocsoporttal szubsztítaáltak lehetnek; egy amidino-t iocsoport, amelynek egy vagy mindkét nitrogén atomján egy vagy több hidrogénatom rövidszénláncú aikiicso-porttal lehet helyettesítve; egy guanidinocsoporfc, amelynek egy, kettő vagy mindegyik nitrogénétömjén egy vagy több hidrogénatom rövidszénláncú alkil- vagy elanocsoporttal lehet helyettesítve; egy { rövidszénláncú alkil)-ainidino-csoport; egy aminocsoport, amelynek nitrogénatomján az egyik vagy mindkét hidrogénatom egy rövidszénláncú aikiicsoporttai lehet helyettesítve; egy —CrRbtRajRb általános képletű csoport, ahol Ra és Rb azonosak vagy különbözőek lehetnek, és hidrogénatomot vagy egy rövidszénláncú alkilcsoportot jelenthetnek, vagy Ra és Rb a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommai együtt egy pirrolidingyűrűt alkot; egy íCRcmö általános képletű csoport, ahol 2 jelentése egy aminocsoport, amelynek nitrogéitatomján az egyik vagy mindkét hidrogénatom rövidszénláncú alkil- vagy cianeesoporttaú lehet helyettesítve, és m. jelentése egész szám, melynek értéke 0 és 3 közötti; egy -NRc (CHj)n-OH általános képleté csoport, ahol Re jelentése hidrogénatom vagy egy rövidszénláncú alkilcsoport, és n. jelentése egész szám, melynek értéke 1 és 4 közötti; egy —X—Y általános képletű csoport, ahol X jelentése kénatom vagy iminoosoport, és Y jelentése egy 2~imidazolín~2~il~·, 2~ imádatéin-, l-metil-ímídazoi-2-il-, 1,2,4-triazoi-3-il-, 2pírímídíl- vagy 2-benzimidazclil-csoport, amely egy vagy több rövidszénláncú aikilcsoporttal lehet szubsztituálva; vagy egy areido- vagy tioareídoosoport, amelyeknek egyik vagy mindkét

ΦΦ ΦΦΦΧ *χ φ « X « φ * * »

Φ· χ 4 Φ Φ Φ nitrogénatomj án egy vagy több hidrogénatom ♦höv&ddzéhl'á&cú alkilcsoporttal lehet helyettesítve; vagy a fenti vegyület egy sója,

A találmány tárgyát képezi továbbá egy daganatellenes hatásfokozó egy 2 ’-dezQX.ipirimidin-nukleoz.idot tartalmazó daganatellenes szerhez, amely hatóanyagként az íl) általános képletű uracil-származékot vagy annak sóját tartalmazza.

Emellett a találmány tárgyát képezi egy olyan daganatellenes szar, amely az fi; általános képlett uracíl-származékot vagy annak sóját és egy 2'-dezoxipirimidin-nukleozidot tartalmat.

A találmány tárgyához tartozik, egy gyógyszerkészítmény is, amely az ti) általános képlett nracil-származékot vagy annak sóját ás egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmaz..

A találmány tárgyához tartozik még egy daganatellenes szer is, amely az (1) általános képletű oracH-származékot vagy annak sóját, egy 2''-dezoxipirimidin-nukleozidot és egy gyógyszerészeti le.g elfogadható: hordozót tartalmaz.

A találmány tárgyához tartozik továbbá az (1) általános képletű uracii-származéknak vagy sójának gyógyszerkészítményként való alkalmazása.

Ugyancsak a találmány tárgyához tartozik az fi) általános képletű uracii-származéknak vagy sójának daganatellenes hatásfokozó ként való használata egy 2’-dezox-ipirimidin-Bukleozídot tartalmazó: daganatellenes szerhez.

A találmány tárgyához tartozik még az fi) általános képletű nracíl~származék vagy sója alkalmazása egy, az (1) általános képletű .uracii-származékot vagy sóját és egy 2’-dezoxípirimidinnukleozidot tartalmazó daganatellenes szer előállítására..

* * φφ • Φ Φ χ φφφ Φ φ * φ * φ * κ φ φ # « φ

ΦΦΦΧ ΦΧΦ* Φ ΦΦ *

Az (1> és íi; általános képletekben ez R^x és Ft csoportokban előforduló rövidszénláneú alkilesöpört egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport lehet. Példaként említjük a met 11-· , etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutli-, székbutil-· és terc-butii-csoportokat. Ezek közül különösen előnyös a metilcsoport.

Az k/ csoport jelentésében előforduló, 4-8 tagú, heterociklusos, i-3 nítrogénatomot tartalmazó csoportra példaként említjük az 1-azetidinil·-, 1-pirrolidinil-, 2-pirrolin-l-il-, 3pirrolin~l~.il, l-pirrol.il-, 1-pirazolídínil-, z-pirazoiín-l11.3-pi rázol In-i ~ii~< é-pírazolin-l-iíc, 1-pirazolil-, l-ímidazoiidiníi-, z-imidazolin-l-il-, 3-imídazolín-l-í1-, 4-imidazoiin-dil~, 1 -Imidazolil-, 1/2, 3-trzazol-l-ii-, 1, 2, 4-triazol-l-.ilpiperidino-, l-pipsraz.il-, morfolino-., i-perhidroazepinil- és

1-perhidroazociníi-oeoportot. Továbbá, ezek a heterociklusos csoportok egy vagy kettő szubsztituenst hordozhatnak a gyűrűjükön. A szutoszt.ituens csoportok például lehetnek rövidszénláneú alkil-, inino™, hidroxil-, hidroxi --metil-, metánszulfonil-oxí-, ami.novagy nitrocsoportok. Az olyan heterociklusos csoportokra, amelyek ilyen szubsztltuenseket hordozhatnak, példaként említjük az 1azétidinii-, 1-pirrolidinil-, 2,5-dimetil-pirrolidin-l-ll-, 2imino-pirroiiöin-í-il-, 3-hidroxí-pi.rroIídin-1--11---2 - (hidroximetil) - p i r r ο 1 í d i π -1 - í 1 -, 3 - (me t á n s zu 1 f on 11 - oxi) ρ í r r o 1 í d 1 η -1 - i 1 - ,

3-amin.o-pirrolidir/l ~í 1, 2~pír.roiin“l“ii, 3~ pírról ín-l-íi-, 2imi η o-3-ρí rrο1iη-1-i1-, 1-pírro111-, I -ρ í r a z ο I í d ί n i 1 -, 2-metilpirazolidin-i-í I-, 4~imino~pirazclídini 11-, 2-pirazo.lin-.i-i.l-, 3~pírazolín~i~il~, 2-metll-3-pi ra zolin- 1-Í1-, ő-im.ino-3pir;azolin“l~il, 4~pirszoiin-2-íi~, z-metil-é-pirazoiin-l-ii-, 3imino-4-pirazolin-l-il---, 1-pirazolí 1“, í-imidazoiidinii-, 3metll-imidazolidln- 1-i.i-, 2~imino~lmidazo~ Iidin-1-il-, 2-imino3~metil~imd.dazolidin-l·-- ii 3-et il-2-ímino-ímidazolidin-l-iI- , ** χ « «««» ♦ ♦ * Ο « ·»♦ ·χ • X ♦ ♦ ♦ X

- i μ ί η ο ~ 3 - 1 ζ ορ r ο ρ i 1 - ί mi da 2 ,ο -Ί i dí η -1 - 1 1, 2 - ί mi da 2 ο ld ϊ>~» 1** i ΰ. ~)«»' ϊ 3 Imidé ζ ο 1 in -1 - i 1 -, 4 - imidaζ ο 1 λ η~.1 - 11 , íme i i 1 - 4 - Imi da ζ ο i in- 3. -11 -,

- imino - 4 - iini da ζ ο 1 in -1 - i 1 -, 2 - imi no—me t i1-4- iroidaz ο 1 i η - .1 -11 -, .3eti1-2-imino-4-imidazolín-1-il, 2~imino~3-~izor>ropil-4~imidazolin11 i J. -, 1 -út i d a ζ ο I. i 1, 2 -mm t11 ~ imi d a ζ ο I -1 - i 1 -, 2 - n 1t r o - imida ζ ο ± -1 11-, 4-nit.ro~í-ridazol~-l~iil, 2, 3-triazol-l~ii-_r 3-nitro-l, 2, 4tríazol-l-il”, piperidíno-, l~pip©razil-, 4-metii-piperazin-i-ii, morfoii.no-, l-perhidroazepinii- és 1 -perhidroazocinil-csoportot. Az előnyön példák közé tartozik, az l~azefcidin.il-, l-pirrolidinil-_? 2 ~ imino-pirro - I l di n- 1 -11-, .2 - imino- imi da ζ ο 1 idin 1 i 1, 2 - imino -3 aefc i .1 - imi da ζ o1i dlη-1-i1-, 3-etiI~2- imi no- imi d.a zolid in - Ϊ - i 1 -, 2 imino-3~iz'opropil-imidazoiidin™l'-íi~, z-lmidazoiin~l-i 1-, 2im.ino-S-metil-é-imidazoilm-i-ll-, 3--stil--2-imíno-4~imidazolin-í il- és 1-im.idazoiii-c.soport.

A.z R“' csoport jelentésében előforduló amidino—tio—csoportokra., amelyek egyik vagy mindkét nitrogénatomján egy vagy fc-Öbb hidrogénatom rövidszénláncú alkiles©porttal lehet helyettesítve, szemléltető példaként említjak azokat, amelyekben az amídinocsoport nitrogénatomjain lévő három hidrogénatom közül 1-3 lehet helyettesítve a rövidszénláncú alkiicsoporttal vagy csoportokkal. Különösen előnyösek az amidino-tio~, az N^-metil-amidinotio- é-s az. Mhr2^;dimetil-amidino“tio--csoportok.

A guanidinocsoportokra, amelyeknek egy, kettő vagy mindegyik nitrogéné tömi ári egy vagy több hidrogénatom rövidszénláncú a.lk.il- vagy cianocsoporttai lehet helyettesítve, szemléltető példaként említjük azokat, amelyekben a gnanidinocsoport négy hidrogénatomja közül 1-4 lehet helyettesítve a rövidszénláncú alkil- vagy cianocsoporttai vagy csoportokkal. Különösen előnyösek ez 1guanidinc-, 1-metii-gnanidino, 3-metil-gnanidino-, 2, 3-~dimetil-guanidin-o- és 2-eiano~3-nzetii~goanzd±n.o~csoportok.

A. (rövidszénláncú elki1·-amidino-csoportokra szemléltető példaként említjük azokat, amelyek az amidinoesoportok és a rö9

4* « χ· Χ4«4 *4 4 4 4 « * 4 4 X * 4 4 4 * 4 4*4 9 vidszéniáncű alkllcsoportok egymáshoz kapcsol ásávaií.. Ifeldtkedhek. Közülük előnyös az acetoamidinocsoport.

Az a3nínoosoportokra, amelyek nitrogénatomján az egyik vagy mindkét. hidrogénatom rövidszénláncü alkiicsoporttal lehet helyettesítve, szemléltető példaként említjük szokat, amelyekben. a két hidrogénatom, közül 1-2 lehet helyettesítve a rövidézénláncú alkiicsoporttal vagy csoportokkal. Közülük az amino-, metil-amino-, dimetil-amino-, etil~ami.no-, dietii-amino-, propil-arclno- és izopropil-amino-csoportok az előnyösek.

A — CHsNÍRajRb általános képietű. csoportra előnyös példák a (metil-amino) -metil-, (dircetii-amino) -metil- és 2-pirrolidiniimetil-csoportok.

Az —NE-(ÜH^Jm Z általános képietű csoportra előnyős példák az ki,K“dimetiI-hídrazino—, (z-andno-etiij -amino-·., 12- tdimetii-amínoketil) -amino-, (3—amino-propilk-amino--- és a (2~ciana~etíi)-amino.csoportok.

Az —NRc (Ctgín-OH általános képietű csoportra előnyös példák a (2-h.idroxi-etil) -metil-amino-, (3-hidro-x.i-propii) -amino és (4hidroni-butí 15 -ard.no-csoportok.

Az —X—Y általános képietű csoportra előnyös példák a 2-imi d a zο1in-2-1 io-, 2-Imi öazο1in-2-amino-, Imida zο1~2 -1 iο-, 1-met i1i.míöazoi~2-éío~, X, 2, 4~tri.azol~3~'tio-, pirimidin-2-tio- és be n zimidazoi-2-tiο-o sopo r to k,

Az ureido- vagy tioureidocsoportokra, amelyeknek egyik vagy mindkét nitrogénatomján egy vagy több hidrogénatom rövidszénláncü alkiicsoporttal lehet helyettesítve, előnyös példaként említjük az ureido- és 3-metíI-tioureido-csoportokat.

Az (1) általános képletben az 3d jelentéseként megadott csoportok közül előnyös példaként említjük a 4-8 tagú heterociklusos csoportokat, amelyekben. 1-3 nitrogénatom van, amelyek szobsztitüálva lehetnek egy vagy több rövidszénláncü aikii-, imi.no—, hidroz.il-, hidroní-metil-, metánszulfoníi-oxi, amíno-vagy φ* *» Φβ*φ φφ φφ*φ * φ φ « * * φ * » Φ «XX φ nitrocsoporttal; az amidino-tí o-cscportokat, amelye·!» »í»gyik*«*vágy mindkét nitrogénatomján egy vagy több hidrogénatom rövidsténiáncú alkilcsopor ttai lehet 'helyettesítve?' a guanidl.nocsoportokac, amelyek egy, kettő vagy mindegyik nátrogénoitomján egy vagy több hidrogénatom rövidszénláncú alkil- vagy cianocsoporttál lehet helyettesítve; vagy a {rövidszéniáncú alkil)-amidino-csoportokat.

Az k^z jelentésében megadott csoportok közül különösen előnyös példaként említjük az 1-azetídini!-, l-pirrolidinil~,

2- imíno-~pirroiidzn-l~ii~, 2 ~ird.no-imidazolidin-i-il-, 2-imino-3itetil-imidazolin-l-ii-, 3~etíl-2~im.ino~dmd.dazolidin-i~ii--, 2-imíno3- .iz.oprcpil-imidaz.olidin-i~i.l- _f 2-.imida.zclin-l-il-, 2-~imino-3~ meti 1-4 -Imidazoiin-l-il-, l^etii-z-ímino-^-hKidazolin-l-íl-, 1imidazolil”, amídíno-tio-, l-guaniáino™, l-motii-guaní di.no-, 3-metii~ guanidi.no-, 2,3-dimetíi-guanídrno- és acetoamidinocsoportokat.

Az íl) általános képletü arscii-származékokra előnyös példák azok, amelyekben ít jelentése klór- vagy brömatom, vagy cianocsoport, és R² jelentése egy 1-pírról idin.il-, l-azetidÍnil-~, S-iminopirrolidin-1-11-, 2-ímíno-imidazolidin~i-il- , 1-imídazoiii-.

amidino-tiovagy 1-guanidino-csoport.

Az (1) általános képlett uracil-származékok sóira nem korlátozó példaként említjük a savaddíciós és/vagy bázíkus sókat, amelyeket győgyszerészetileg elfogadható savakkal vagy bázisokkal reagáltatva kapunk. Az ilyen savaddíciós sók közé tartoznak a szervetlen savakkal, például hidrogén-klcríddai, kénsavval, foszforsavval és hidrogén-bromiddai, valamint a szerves savakkal, például oKáisavval, ma lein savval, fumársavval, maionsavval., borkösawal, cítromsavvai, benzoesawal, ecetsavvai, p-toíuol-szulzonsavval és metánszuifonsavvai képezett sók, amelyek közül a hidrogén-klorid vagy a p-toiuoiszulfonsav sói előnyösek. A példaértékű bázíkus sok közé tartoznak az alkálifémekkel és alkáliföldfémekkel, például a nátriummal, káliummal, magnéziummal. és kalciummal, valamint az Ománokkal, például az ammóniával, .metii-amannál, dlmetii-aminnal,

ΦΧ ΦΦ

ΦΦ ΧΦ ΦΦΦΧ φ Φ Φ « χ Φ » Φ χ Φ ♦ 9t X «Φ *

Φ Φ * X φ « piperidinnel, ciklohexil-árainál. vagy tríéti 1-aminnal j?-^é^ét*t dőkj Az (1) általános képletű eracil-származékra és sóira különösen előnyös példák az alábbiak:

5~klőr~6~ (l~pirrolIdinil-metii)·-uracíi, 5-bróm-6-{!pirrolídínil-metil) -uracíi,

S-kI6r~6~ (I-azetidinil-metii) -uracii, 5’kIór-6~(1-(z-íminepirrolidinll) -metii] -uracil-hidrokioríd,

5-brám~6-ίI- (2-imino-pirroiidin.il) -metél 1 -uracii-hidroklorid,S-cianc— 6- [1- (2-ími.no-p.írrolidinil) -metii] -uracíi,

S-klór-6- (1— í2-imino-i.mídazoli.dini.i} -metii]-uracii,

S-brőm-6-i1-(2-imino-imidazolidínil]-metii]-aradi, ö-k 1 őr-6- : 1 -imidazo21.1 -ssti 1} -uracii--hidroklorid,

2- í íS~klbr-aradi~6-ii} -metii] -izotiokarbamid-hídro'klorid,

2- Γ fS-oiano-uracii-ö-il] -met.il j -í.zotioka.rbamid-hldro^:fcioríd,

5-klór-€- (l-gnanidino-metil) -uracil-hidrokioríd.

A találmány szerinti (1) általános képletű urscil-száurazékokat a következökken leírt (Aj ..... (Mj eljárásokkal állíthatjuk elő.

különböző vegyüieteket használva nyersanyagokként JA) eljárás

Az (Aj eljárást az R'jelentése megegyezik a melynek értéke 1 vagy 2, (Aj reakcióvázlatban mutatjuk be, ahol már megadottakkal, 1 jelentése egész szám, tagú és R'⁵ jelentése egy

X

SX ΧΦ « ♦ X X ΦΧ ΧΧΦΦ ♦ Φ « « φ * » *

Φ φ φ ΦΦ X heterociklusos csoport, amely 1-3 nitrogénatomot 'tarealí^az; .amelyek egy vagy több rövidszéíiiáncú alkil·-, .imino-, hidroxil-, hidroximetil-, amino- vagy nitrocsoporttal szubsztituálva lehetnek; egy ~üH- JÜHóm-Z: általános képletü csoport, ahol 2 jelentése egy •awinocsoport, amelynek nitrogénatomján az egyik vagy mindkét hidrogénatom rővidszónláncú alkil- vagy cianocsoporttal lehet helyettesítve, és m jelentése égést szám, melynek értéke 0 és 3 közötti; vagy egy -NRc(CH2)n-ÖH általános képlető csoport, ahol Rc jelentése alkilcsoport, és n jelentése egész szám, melynek, érteke 1 és 4 közötti.,

1. léces

Az O-a) általános képletü vegyületet úgy ai Irtható ok ele, hogy egy (2) általános képletü vegyületet ..... amit a később leírandó [N; és (0; eljárásokkal állíthatunk elő — egy (3) általános képletü- ismert vegyülettel — amelyet leírtak a szakirodalomban [Journal of Organic Chemistry 32, '738 (1967); Journal of Medicinái Chemistry 15, 415 (1972)} ..... reagálhatunk egy alkalmas oldószerben, egy bázikus vegyüiet jelenlétében vagy anélkül.

Nincs különös korlátozás előírva az itt használt oldószerre mindaddig, amíg az nem vesz részt a reakcióban.. Az oldószerre példaként említjük az aprotíkus, poláros oldószereket, mint amilyen az N, N-di.metil-form.amid, N,N“dim.etil~acecamid, acetonitril, dímet ilszuifoxid és hexametíl-foszforil-triamíd; az é-tereket, mint amelyen a díetil-éter, tetrahídrofurán és dioxán? a halogénezett szénhidrogéneket, mint amilyen a meti lén-di klorid. és kloroform; az aminokat,· mint amilyen a piridín és - tríetil-smin; az alkilke torsokat, mint amilyen az acélon, metii-etil-keton és metilizobutII-keton; az alkoholokat, mint amilyen a metanol, etanoi és propanol.; és a vizet.

A házikus vegyületek lehetnek szerves bázikus vegyületek, például tercier aminek, mint amilyen a trietil-amin, diizopropíi-etii-amin, trióutii~a.min, piridín, dirsetil-amino-piridin és η

X* 4 4 4 99 9 tf *9 49

X « « fr « X * « χ fr* fr

1, 8-díazabicikló [5.4.01 undec-7-én; és szervetlen. bá ζ 1 fene» **.»e gyű**’ » letek, például aikéiifém-karbonátók, mint amilyen a nátrium™· és káliura-karbonát, alkáliféra-hidrogén--karbonátok, mírat «milyen. a nátrium- és kálium-hidrogén-kurbonát, alkáli£ém-hidroxidok, mint arailyen a názrrnra- és kálium-hidroxid, alkálifémek, mint. amilyen a nátrium. és káliéra, aikáiiíém-alkanolátok, mint amilyen a nátrium-metanolét, nátrium-etanoiát és káiium-terc-butanoiát, és alkálifém-hidridek, mint amilyen a nátrium-hidrád.

Arai a nyersanyagok arányait illeti, előnyős a (3) általános képletű vegyületet 1 - 10 radlegyenérték mennyiségben, előnyösen 1 - 5 móiegyenértékfoen, a foázikas vegyületet is 1-5 mól-egyenérték mennyiségben használni a í2j általános képletű vegyüiet egy móljához képest. A reakció hőmérséklete O^eC~tó'l körülbelül az oldószer forráspontjáig, előnyösen ö°C-tól SOdl-ig terjedhet. A reakcióidő 6 perctől 48 óráig, előnyösen 30 perctől 2.4 óráig tarthat.

Ha az (1-a) általános képletű vegyülettoen 80 egy hidroxicsoportot hordozó heterocikius, égy a hidromilesöpört szokásos módszerekkel átalakítható metáraszulfonii-oxi-csoporrtá. Pontosan meghatározva, a metá.nszulf onii-oxi-csoportot úgy kaphatjuk meg, hogy h,N-diraetil-zormamidot, dímetil-srul'foxidot, metíiéndikloridot, piridint vagy hasonló vegyületet használunk oldószernek, trietil-amint, piridint, dímetil-araino-pirídint vagy hasonló vegyületet bázikus vegyüiatnek és metánszulfonilkloridot metüsző reagensnek; a metilezö reagenst 1-2 mőlegyenérték, a házikóm vegyületet 1-5 mőlegyenérték mennyiségben használjuk az Π-a; általános képletű vegyüiet egy móljához képest, ás Q*C~t61 körülbelül az oldószer forráspontjáig terjedő reakeiőhőmérsékleten reagáltatjuk azokat 30 perctől 43 óráig terjedő időn át.

(B) eljárás

1¼ (4) < A «Íjazás 7 <fc /v x««* fcfc *ÍS*« » fc fc fc V fc fc fc fc X XX fc

X « fc fc fc fc ♦ fcfc> fc.#·*» » ♦» * <2„kpéS).

j

NH a ~a' )

A <B) eljárásé a (Ej reakcióvázlatban mutatjuk be, ahol.

Ej jelentése megegyezik a már megadottakkal.

Pontosabban, a fenti reakcióvázlatban bemutatott lépés az alábbiakban, leírt módon valósítható meg.

2,__ lépés

Az (X~a*) általános képleté -vegyület úgy állítható elő, hogy egy <5) általános· képlet δ vegyületet, ..... amit egy i2-a) általános képletű. vegyület és az {4} etilés-dianün reakciójával, az (Aj eljárás szerint állítunk elő — cisnogén-tromiddai reagáitatunk egy alkalmas oldószerben.

Nincs különös korlátozás előírva az Itt használt oldószerre mindaddig, amíg az nem vesz részt a reakcióban. Az oldószerre példaként említjük az aprotikus, poláros oldószereket, mint amilyen az S, N-dimet il~form.amd.df N,N~diireetil-acefsmid, acetonitril, dimet11 -szulfoxid és hexametil-foszforil-triamid; az é~ tereket, mint amilyen a dietil-éter, tetrahidrofurán és dioxán; a halogénezett szénhidrogéneket, mint amilyen, a metiién-díklorid és kloroform; az alkoholokat, mint amilyen a metanol, etanol és propanol; és a vizet.

Ebben a reakcíőiépésfcen előnyös ügy folytatni, a reakciót, hogy a. oianogén-bromidot 1 - 2 mölegyenérték mennyiségben használjuk az (5) általános képleté vegyület egy móljához képest. A reakoióhőmérsákiet 0 ’-'C-tól körülbelül az oldószer forráspontjáig terjedhet, előnyösen 0 - 80 °C között van. A.

reakcióidő 30 perctői 4 8 óráig, előnyösen 1 - 24 ór^ílf*calthat .* (Ci eljárás

A (C) eljárást a OCd reaketővázlatban mutatjuk be, ahol R? jelentése megegyezik a már megadottakkal.

Pontosabban, a fenti reakcióváziatban bemutatott lépés az alábbiakban leírt módon 'valósifchafcő meg.

Az (i-b'} általános képletű vegyűletet az (5) általános képletű vegyület és trimetii-ortoformiát reagáitatásávai állíthatjuk elő egy alkalmas oldószerben.

Nincs különös korlátozás előírva as itt használt oldószerre mindaddig, amíg az nem vesz részt a reakcióban. Az oldószerre példaként említjük az aprotikns, poláros oldószereket, mint amilyen az N,N-dimetiI~formemid, h,Pi~dimetii~acetamld, acetonitril·, óimét ii·” szül foszd és hexametii'-'fosz.foríl-triamid; az éfcereket, mint amilyen a áíetil-éfcer, tetrahiárofurán és dioxán; a halogénezett szénhidrogéneket, mint amilyen a metílén-dik!orid és kloroform? az alkoholokat, mint amilyen, a metanol, etanol és propánéi,' az ecétsávat, a hangyasavat, és a vizet.

Ebben a lépésben előnyös a trimetr1-ortoformiátot 1 - 2 mölegyenérték mennyiségben használni az (5) általános képletű vegyület egy móljához képest. A reakció hőmérséklete 0 °O~töl körülbelül az oldószer forráspontjáig terjedhet, előnyösen 80 -

130 ^JC. A reakcióidő 30 perctől 12 óráig, előnyösen 1-4 óráig tarthat

(2™ a)

* * *«*♦

Ο η

Ο -ΙΤ ) (Ο) eljárás

A. (Dj eljárást a (D> reakciövázlatban mutatjuk be, ahol R^Ajelentése megegyezik a már megadottakkal, és A. jelentése CH atcmcsoport vagy egy nitrogénatom.

Pontosabban, a fenti reakciövázlatban bemutatott, lépés az alábbiakban leért módon valósítható meg.

á. lépés

Az (I~b^f’) általános képietö vegyüíetet a (2-a:j -általános képietö vegyület és a {6; általános képietö. vegyület reagáltatásávai állíthatjuk elő egy alkalmas oldószerben.

háncs különös korlátozás előírva az itt használt oldószer-re mindaddig, amíg az nem vess részt a reakcióban. Az oidöszer-re példaként -említjük az aprotikus, poláros oldószereket, mint aitilyen. «ζ ti, N-dimetil-fors-amíd, N, N-dimetíl-acetamid, acetonitrii, dimetíi-szulfoxld és hazamétil-foszforil-triamid; az é~ tereket, mint amilyen a dietil-éter, tetrahídrofurán és dioxán; a halogénezett szénhidrogéneket, mint amilyen a metilén-diklorid és kloroform; az alkii-ketonokat, mint amilyen az aceton, metiietil-keton és metil-izobutil-keton; az alkoholokat, mint amilyen a metanol, etanol és propánéi; és a vizet.

Ebben a lépésben előnyös a (6) általános képletű vegyüíetet

1-2 mölegyenérték mennyiségben használni a általános képletű vegyület egy móljához képest. A reakció hőmérséklete 0 » « Φ *

Sö -- 120 ^ÖC. A reakcióidő 30 perctől 72 óráig, előnyösen 1 - 43 óráig tarthat.

(£) eljárás

n

Az (E j eljárást az ÍS) reakcióvázlatban mutatjuk be, ahol Prjelentése .megegyezik a már megadottakkal, ás P? és P³ azonosak vagy 'különbözőek lehetnek, és hidrogénatomot vagy rövidszériéncú alkilcsoportot jelenthetnek.

Pontosabban, a fenti reakcíővázlatban bemutatott lépés az alábbiakban leírt .módon valósítható meg,

5. lépés az (l~c) általános képletü vegyületet a ;2-a) általános képletü vegyület és egy, a kereskedelemben kapható, (7) általános képletü vegyület reagáltatásával állíthatjuk elő egy alkalmas oldószerben.

Nincs különös korlátozás előírva az Itt használt oldószerre mindaddig, amíg az nem vesz részt a reakcióban. Az oldószerre példaként említjük az .aprotikus, poláros oldószereket_f mint amilyen az Ν,Ν-dimetil-formamíd, N,N-dimetíi-acetamid, ace ton.it ril, dimetilszuiíox.iá és hexametilfősztori 1-trismid; az étereket, mint amilyen a dietil-éter, tét rahidro.f urán és dioxán;

halogénezett

1.8 * Φ ΦΦ ΦV * Φ «Φ φ»*Φ « Φ Φ X Φ X Φ * φ « φ φ» * φ χ Φ Φ χ V szénhidrogénekéi;, mint amilyen a metiién-díklorid és Ti oro főzni? áz alkH-ketonokat, mint amilyen sz eceten, metil-etii-keton és inetilizobütil-keton; az alkoholokat, mint amilyen. a. metanol, etanol és propánéi; és- a vizet.

Ebben a lépésben előnyös a (71 általános képletű vegyüíetet I 2 mőlegyenérték mennyiségben használni a (2-a) általános képletű vegyület egy móljához képest. A reakció hőmérséklete 0*C-tól körülbelül az oldószer forráspontjáig terjedhet, előnyösen 50 ~ 120 °€,\ A reakcióidő 30 perctől. 21 óráig, előnyösen 1 ~ 8 óráig tarthat.

Az (Fi eljárást az (F; reakcióvázlatban matatlak be, ahol

Ph és 1 jelentése megegyezik a már megadottakkal, R° és Fi azonosak vagy különbözőek lehetnek, és hidrogénatomot vagy rövidszénláncű aikilesoportot jelenthetnek, és az

P? csoportok külön jelenthetnek hidrogénatomot vagy rövidszénláncű alkilosoportot., vagy két R⁸ csoport együtt és a nitrogénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy 2-imidazoIin“2~ri“Csoportot képezhetnek.

Pontosabban, a fenti reakcióvázlatban bemutatott lépés az .19

X* φφ ΦΦ** X* *♦** φ φ. φ * β * * * ♦ Μ Φ «Φ * alábbiakban leírt, módon valósítható meg. »»»♦ «♦«* ’ *··* »

6. lépés

A. >91 általános képletű vegyületet a (2) általános képletű vegyűlet és egy, a kereskedelemben kapható, (8) általános képletű vegyűlet reagáitatásával állíthatjuk elő egy alkalmas oldószerben.

Nincs különös korlátozás előírva az itt használt oldószerre mindaddig, amíg az nem vesz részt a reakcióban. Az oldószerre példaként említjük az aprotikus, poláros oldószereket, mint amilyen az N,N~dimetii~formamid, S,N-dimetii-acetamid, acetonitxil, dimetii-szulfoxid és hexametrl-foszforli-triemid; az étereket, mint amilyen a tetrahidrofurán és dioxán? az alkoholokat, mint amilyen a metanol, etanol és propánok; és a vizet.

Ebben a lépésben előnyös a (80 általános képletű vegyületet I - 50 mölegyenérték, előnyösen 1 - lö mő-iegyenérték menynyisegben használni a. (2) általános képletű vegyűlet egy mól iához képest. A reakció hőmérséklete 0 *C~éöl körülbelül az oldószer forráspontjáig terjedhet, előnyösen 0 - 80^aC. A reakcióidő 30 perctől 168 óráig, előnyösen 1 - 96 óráig tarthat..

A fenti reakcióban kapott (9) általános képletű. vegyületet izolálás után vagy anélkül használhatjuk a (7) lépésben.

. lépés

Az (l~d) általános képletű vegyületet a (9-ad általános képletű vegyűlet és az ismert, az irodalomban iánalyticai Biochemístry 57, 310 (1974Π leirt vagy a kereskedelemben kapható, (lö) általános képletű vegyűlet reagáitatásával állíthatjuk elő egy alkalmas oldószerben, egy bázikus vegyűlet jelenlétében vagy hiányában.

Nincs különös korlátozás előírva az irt használt oldószerre mindaddig,· amíg az nem vesz részt a reakcióban. Az oldószerre példaként említjük az aprotikus, poláros oldószereket, mint amilyen az N, N-dimetil-formamib, N,N-dimetí i—acetamid, aceto20 nitril, tereket.

dimetil-szulfoxid és hezametii-fostforil-traámarí; ’ az* émint amilyen a tstráhidrofurán és dioxán; az alkoholokat, mint amilyen a metanol, etanol és propánéi; és a vizet.

A bázikus vegyületekre szemléltető példaként említhető vsgyületek közé tartoznak a szervetlen bázikus vegyületek, például az alkálifém-karbonátok, mint amilyen a nátrium- és káliumkarbonát, az alkáiifém-hidrogén.karbonátok, mint amilyen a nátrium- és kálium-hídrogénkarbo'nát, az alkálifém-hidroxidok, mint amilyen a nátrium- és kálium-hidroxid, az alkálifémek, mint amilyen a nátrium és kálium, az aikáiifém-aikanoiátok, mint amilyen a nátriusn-me távolát, nátrium-etanoiát és kálíumtercbutanolát., és az alkálifém-hidridek, mint amilyen a nátrium.hidrád.

Ebben a lépésben előnyös a (10) általános képietn vegyületet 1 - 2 mólegyénérték, a bázikus vegyületet 1 - 5 mőiegyenérték mennyiségben használni a (9-aj általános képletű vegyület egy móljához képest. A reakció hőmérséklete 0·^eC~tói körülbelül az oldószer forráspontjáig terjedhet, előnyösen ö - 80 ^cC, a, reakcióidő 30 perctől 48 óráig, előnyösen 1-24 óráig tarthat.

(G; eljárás

CHr

NH €<

|8

( 1 - ej

A (Gj eljárást, a tej reskcióvázlatban mutatjuk be, ahol R^A és R^ö jelentése megegyezik a már megadottakkal, és R^& jelentése

A egy rövidecéniáncú aikilesoport.

Pontosabban, a fenti reakcióvázlatban bemutatott lépés az alábbiakban leírt módon valósítható meg.

3. cepés

Az (l~e) általános képlett vegyületet a (9~a) általános képlett vegyület és egy, az irodalomban [Organic Syntheses Collective 1, 5 (1941)] leírt, (11) általános képlett vegyület reagálta tatával állíthatjuk elő egy alkalmas oldószerben.

hincs különös korlátozás előírva az itt használt olööszer-re mindaddig, amíg az nem vesz részt a reakcióban. Az oldoszer-~re példaként említjük a.z aprotikus, poláros oldószereket, mint amilyen az b, N-dimeti i-fomnamid, h, N-dimetil-acetamid, aoetonifcr.il, dimetii-szulfoxid és hexametii-foszforii-triamid; az é~ tereket, mint amilyen a tetrahidrofurán és droxán; az alkoholokat, mint amilyen a metanol,,etanol és propanci; és a vizet.

Ebben a lépésben előnyös a (11) általános képletű vegyületet 1 - 2 mólegyenérték mennyiségben használni a (9-a) általános képletű vegyület egy móljához képest. A reakció hőmérséklete 0 ^cC-tól körülbelül az oldószer forráspontjáig terjedhet.,· előnyösen 30 perctől 48 óráig, előnyösen i - 24 ü ··· hű ü. A. rea.rciörö.ö óráig tarthat, (H) eijárás

A (Hl eljárást a ÍH) R’a Jelentése klór, oromreakcíővázlatban mutatjuk be, ahol vagy jódatom, és R⁵ és 1 jelentése megegyezik a már megadottakkal.

Pontosabban, a fenti reakciöváziatban bemutatott lépés az alábbiakban leírt módon valósítható meg.

*♦

Az (1-a” 5 általános képletű vegyületet a később leírandó (F) eljárással előállítható· (125 általános képleté vegyület és egy klórozó, hrcmoző vagy jödozó reagens reagáltatásával állíthat juk elő egy alkalmas oldószerben.

Nincs különös korlátozás előírva az Itt használt oldószerre mindaddig, amíg az nem vesz részt a reakcióban. Az oldószerre példaként említjük az aprotíkus, poláros oldószereket, mint amilyen az N,N~dlmetil~formámmá, N, M-dímetil-acetamíd, acetonitríl, dimetil-szulfoxíd és hozamét ii-f oszforii-triamd.d; az étereket, mint amilyen a tetrahidrofurán és dioxán; az alkoholokat, mint amilyen a metanol, etanol és propánéi; és az ecetsavat, hangyasavat, koncentrált kénsavat és a vizet.

Klórozó reagensek például a kiőr, az N-klör-szukcinimiá, a szulfurrl-kiorid. és a nátritó-hípoklorifc.

Brómozó reagensek például a. fotóm, az N-bróm-szukoínimid és a pitid í ,n imn-br om id-perbr omi d.

üddozo reagensek például a jód. és az N--jőö-sznkeinimid. Ebben a. lécesben előnyös, a klórozó, brómozó vagy jődozó reagenst 1 - 3 mólegyénérték mennyiségben használni a (.12) általános képletü vegyület egy móljához képest.. A reakció hőmérséklete ö”C-tól körülbelül az oldószer forráspontjáig terjedhet, előnyösen 0 - 80 °C. A reakcióidő 30 perctől 48 óráig, eiónyösen 1-12 óráig tarthat.

(15^: e 1 járás

/““A • $Í2 H_SCO o^OOis: no.·) (13)

(. 1 - h ) χ* ΦΦ φφφχ χφ *♦** «ΦΦΦ »ΦΦ *

Φ Λ » ΦΦ *

Φ. Φ 9 Φ # *

Αζ (Τ· eljárást a2. (ϊ; reakcióváziatban mutatjukTbe? óhoz R‘ jelentése megegyezik a már megadottakkal.

Pontosabban, a fenti reakció-vázlatban, bemutatott lépés «2 alábbiakban leírt módon valósítható) meg.

Az (l-b”⁵; általános képletű vegyűletet a (9^:-b) általános képletű vegyület és a (13 5 képletű 2,5-dimetoxi-tetrahidrofurán re&gáItatásával állíthatjuk elő egy alkalmas oldószerben.

Nincs különös korlátozás előírva az Itt használt oldószerre mindaddig, amíg az nem vesz részt a reakcióban. Az oldószerre példaként, említjük az aprotikns, poláros oldószereket, mint amilyen az Ν,Ν-dímeti 1-f ormamid, 11, h-dlmetil-acetamid, aoetonítrii, dimetil-sznlfoxid és hexametil-foszforil-ériamid? az é~ tereket, mint amilyen a dietil-éter, tetrahiárofurán és dioxán; az alkoholokat, mint amilyen a metanol, etanol és propanol; és az eoetsavat, hangyasavat, koncentrált kénsavat és a. vizet.

Ebben a lépésben, előnyös a (13; képletű 2,5~dímetoxi-tetrahidrofuránt 1 - 0 mölegyenérték, előnyösen 1-2 mölegyenérték mennyiségben használni a (P-b; általános képletű vegyület egy móljához képest. A reakció hőmérséklete 0 iC-től körülbelül az oldószer forráspontjáig terjedhet, előnyösen 0 - 120^ffC. A reakcióidő 30 perctől 18 óráig, előnyösen 1 - 24 óráig tarthat.

( 1 ~ f )

A (óh eljárást a (üj reakció-vázlatban mutatjuk be, ahol P? jelentése megegyezik a már megadottakkal, ás jelentése egy 2~i.midazc-lln-2-.il-, 2-i.mldazoiii-, 1,2,4- -triazci-3^:-il~, 1metíl-i.midazol-2-il-, 2~p.i.rimidi.l- vagy 2-benzimidazoiíiPontosabban, a fenti reakció-váz latban bemutatott lépés az alábbiakban. leírt módon valósítható meg.

Az (If) általános képletű vegyüietet a t2~aj általános képletű vegyület és a kereskedelemben kapható, (14) általános képletű vegyület reagáltáfásával állíthatjuk elő egy alkalmas oldószerben.

Kincs különös korlátozás előírva az itt használt oldószerre mindaddig, amíg az nem vesz részt a reakcióban. Az oldószerre példaként említjük az aprotikns, poláros oldószereket, mint amilyen az K, N-dimetil~foroiamid, ü, K~dlmetil~aceiamid, acetonítríl, dimetii-szulfoxid és hexametii-f oszforíi-triamid; az étereket, mint amilyen a dietíl-éter, tét rabi dro .furán és dioxán; a halogénezett szénhidrogéneket, mint amilyen a metiién-dikiorid és kloroform; az: alkoholokat, mint amilyen a metanol, etanol és propánod.; és a vizet.

Ebben a lépésben előnyös a (14) általános képletű vegyüietet 1-3 möiegyenérték mennyiségben használni a (2-a) általános képletű vegyület egy móljához képest. A reakció hőmérséklete 0 C-től körülbelül az oldószer forráspontjáig terjedhet, előnyösen 0 - 1G0 ^cC. A reakcióidő 30 perctől 24 óráig, előnyösen 1-8 óráig tarthat, (,K) eltárás

“h Rh (1 5)

( 9 -· a )

( 1 -g)

A (K) eljárást a (K) reakcíővázlatban mutatjuk bs, ahol'

RÍ és R⁶ jelentése megegyezik a már megadottakkal, és R^u jelentése egy rövidszénláncü alkilcsoport..

Pontosabban, a fenti reakció-vázlatban bemutatott lépés az alábbiakban leírt módon valósítható meg.

12.lépés

Az (l-g) általános képletü vegyületet a (9~a· általános képleté, vegyület. és a (15) általános képletü vegyület reagál tatásával állíthatjuk elé egy alkalmas oldószerben.

Nincs különös korlátozás előírva az Itt használt oldószer-re mindaddig, amíg az nem vesz részt a reakcióban.. Az oldószer-re példaként említjük sz aprotikus, poláros oldószereket, mint amilyen az N,N-dimetil-formamíd, N, N-dímetii-acetamid, scetonitril, dimetil-srulfoxiő és hexametií-f oszfo.ril--triamid; és az étereket, mint amilyen a tetrahidrofurán és díoxán.

Ebben a lépésben előnyös a (15) általános képletü vegyületet 1-2 mőlegyenérték mennyiségben használni a (9-a) általános képletü vegyület egy móljához képest. A reakció hőmérséklete ö “C—tói körülbelül az oldószer forráspontjáig terjedhet, előnyösen 0 - 8 0 '’C. A reakcióidő 30 perctől 48 óráig, előnyösen

(CH_sS)₂C«^-~CN (1 6 >

lápis } >

(1 7)

V* »* »**♦ ΛΦ ΦΦ**

Φ ΦΧΦ * * · ^Κ ♦ $ Φ Φ-Φ- Φ

Az (L) eljárást az (L) reakciövázlatban mutat juk”bé'p' ’ .,1* ‘

R jelentése megegyezik a már megadottakkal.

Pontosabbat, a fenti reakciövázlatban bemutatott lépés az alábbiakban leírt módot valósítható meg.

13.1epés

A (17; általános képietö vegyüíetet a (i-b) általános képletű vegyület és a kereskebelemben kapható, (16; képletű S,S'-dimeiild-ciano-áitioimlnokarbonát reagáltatásávai állíthatjuk ele egy a1ka Ima s oldasz er be n.

bános különös korlátozás előírva az itt használt oldószerre mindaddig, amíg az nem vesz részt a reakcióban. Az oldószerre példaként említjük az aprotikns, poláros oldószereket, mint amilyen az >hb~öimetil-formamid, kkb-dimetil-a cet amid, acetonítril, dimetils zni foxi d és hexametil-foszforíl-tríamid; az étereket, mint amilyen a dietil-éter, tetrahídrofurán és dioxán; a halogénezett szénhidrogéneket,, mint amilyen a metilén-diklorid és kloroform; a.z aminokat, mint amilyen a piridin és tr.iet.il-amin; az alkiiketonokat, mint amilyen az aceton, metii-etii-keton és metál·izobutii-keton; az alkoholokat, mint amilyen a metanol, etanol és propánéi; és a vizet.

Ebben a. lépésben előnyös a (16) képletű S, S’-dimetil-N-cianoditloimlnokarbonátot 1-5 mölegyenérték, előnyösen 1-2 mölegyenérték mennyiségben használni a (9-b· általános képletű vegyület egy móljához képest, A reakció hőmérséklete 0 ^Jü-töi körülbelül az oldószer forráspontjáig terjedhet, előnyösen 60 - 130^űGh A reakcióidő 30 perctől 24 óráig, előnyösen 1 - 8 óráig tarthat.

A fenti reakcióval, kapott (171 általános képletű vegyüíetet izolálás után vagy anélkül használjuk a 14. lépésben.

Iá, lépés

Az (1-d'í általános képletű vegyüíetet a (17)· általános képletű vegyület és a melii-amin reagáltatásávai állíthatjuk elő egy alkalmas oldószerben.

··>·*?

·· t

4V X* Jífcfcfc * * * * ♦ * * ® » < #· «·♦ fc

X fc * ♦ fc *

Nincs különös korlátozás előírva az itt használt ‘“oldószerre mindaddig, amíg az nem vesz részt· & reakcióban. Az oldószerre példaként említjük az aprotikus, poláros oldószereket, mint amilyen az N/W-dímetil-formarníd, h, M-dimetil-acetamid, acetonítril, dimetii-szuifoxid és hexemetil-foszforil-trísmíd; az é~ tereket., mint amilyen a dietil-éter,· tetrahidrofurán és dioxán; a halogénezett szénhidrogéneket, mint amilyen a métáiéndiklorid és kloroform; az alkoholokat, mint amilyen a metanol, etanol és propanol; és a vizet.

Ebben a lépésben, előnyös a metíl-amint. 1 - 100 mölegyenért ék mennyiségben használni a {17; általános képletű vegyület egy móljához képest. A reakció hőmérséklete ö Y~-töl 'körülbelül az oldószer forráspontjáig terjedhet, előnyösen 0 - SO ’C. A reakcióidő 30 perctől ül eljárás ;á óráig, előnyösen 1-8 órárg tarthat.

H <8~b>

NH?

< I 8}

Az (M) eljárást az (kb reakcióvázlatban matatjuk be, ahol jelentése megegyezik a már megadottakkal.

Pontosabban, a fenti reakcióvázlatban bemutatott, lépés az alábbiakban leírt módon valósítható meg.

151.....lépés

A (1-g’) általános képletű vegyületet a (8~b). általános képletű vegyület és a (18) képletű karbamid. reagáltatásával állíthatjuk éld egy alkalmas oldószerben.

Nincs különös korlátozás előírva az itt használt oldószerre

példaként említjük as aprotikus, poláros oldószereket, mint amilyen az N,E~áimetil~-formam.id, N,N-dimetii-acetamld, acetonitril,. dímetil-szulfoxid és heeametil-roszforí i---trlamid; as é~ tereket, mint amilyen a dietil-éter, tetrahiőrofarán és dioxán; a halogénesett szénhidrogéneket, mint amilyen a metilén-dikiold és kloroform,* az ami no kát, mint amilyen a piridin és trietil-amin; az alkil—ketonokat, mint amilyen az aceton, metíl-etil-keton ás metil-isohntii-keton; az alkoholokat, mint amilyen a metanol, etanol ás propanoi; és a vizet.

Ebben a lépésben előnyös a (18) képletű kartoamidot 1 - 2 mőlegyenérték mennyiségben használni a (9—b') általános: képletű vegyület egy móljához képest. A reakció hőmérséklete 0 °C-tó! körülbelül az oldószer forráspontjáig terjedhet:. A reakcióidő 30 perctől 48 óráig, előnyösen 1 24 óráig tarthat.

A í2) általános képletü vegyüíetet ···· amely a fent leirt (Aj , (B) , (D) .,. (Ej , (F) és ÁJ) eljárások nyersanyaga — különböző nyersanyagokból, állíthatjuk elő például a később leírandó (Aj vagy (ö) eljárásokkal. házrészt a 8~(klór-sietiIj-timín a szakirodalomban (Journal of the American Chemical. Society 35, 596 (1913)] leírt eljárással állítható elő.

(A) eljárás n

Π

Az (b) eljárást az (A) reakciőváziatban mutatjuk be, ahol □jelentése klór-, bróm- vagy jódatom., és 2 jelentése 1 vagy 2.

1.61 lépés

A (2~b) általános képletü vegyüíetet a (H) eljárás 9. lé «« ** ** χ««* « * * * * ⁹ * » « X ♦♦ * * * * ♦ * pásét követve állíthattak elő, nyersanyagként, a kereskedelemiben kapható ' 6- (klór-mell 1) --uraciit, vagy a szakirodalomból (Journal of Heterocyciic Chemistry, 16, 239 (1979) ] már ismert 6- (2-·klórét! 1) -uraciit használva.

CO) eljárás

Sz CO) eljárást az (0) reakoiövázlatban mutatjuk be. Pontosabban, a fenti reakoiővárlatban bemutatott lépés az alábbiakban leírt módon valósítható meg.

17. lépés

A (22) képletű vegyületet a szakirodalomból (Journal of Organlo Chemistry 28, 1816 (1963)] ismert, (20) képletű 2-klőrN-c.ia.no-acetoímidát és a (21) képletű stil-ciano-acetát reagáltatásávai állíthatjuk elő egy alkalmas oldószerben, egy bázikus vegyület jelenlétében, a szakirodalomban (Journal of the óhemicai Society, Chemical Communications, 3S0 (1974)) leírt eljárás szerint.

Nincs különös korlátozás előírva az itt használt oldószer-re mindaddig, amíg az nem vesz részt a reakcióban. Az oldószer-re példaként említjük az aprotíkus, poláros oldószereket, jaint amilyen az N, N-dimetí1-forcoamid, N,N-olmetii-acstamíd, acetonitril, dlmetil-szalfoxid és bexamatil-foszforil-tríamid; az ét-ereket, mint amilyen a tetrahidrofurán és dioxán; az alkoholokat, mint amilyen a metanol, etanol és propánéi; és a vizet.

*♦ **.Φ ** *♦** φ φ * φ * « * * φ « ♦ *Κ Φ φ ♦ «φφφ

A bázikus vegyületekre szemléltető példaként emlaFhétö’’ vegyületek kézé tartoznak a szervetlen bázikus vegyületek, például az alkálifém-karbonátok, mint amilyen a nátrium- és káliumkarbonát, az alkálitém-hidrogénkarbonátok, mint amilyen a nátrium- és káliimi-hldrogénkarbonát, az aikálif ém-hidroxidok, mint amilyen a nátrium- és kállum-hidroxid, az alkálifémek, mint amilyen a nátrium és kálium,, az aikálifém-aikanoiátok, mint amilyen a nátrium-metanolát, nátrium-etanoiát és kálíumterc-butanolát, és az aikálifém-hidridek, mint amilyen a nátriumhidrid.

Ebben a lépésben előnyös a (21) képletü etil-ciano-acetátot 1-2. mőiegyenérték mennyiségben használni a (20) képletü 2fciőr-b-ciano-acetoímidát egy móljához képest. A reakció hőmérséklete 0 'C-től. körülbelül az oldószer forráspont já.ig terjedhet, előnyösen 0 - Bő ’C, A reakcióidő 30 perctől 48 óráig, előnyösen 1 - 24 óráig tarthat.

A fenti reakcióval kapott (22; képletü vegyületet izolálás után vagy anélkül használjuk a 18. lépésben.

18. lépés

A (2-ci képletü vegyületet a (22) képletü vegyület és nátrium-hidroxid vízben végzett reagéltatásával, a szakirodalomban (Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, 350 (1974)} leért, eljárás szerint állíthatjuk elő.

Ebben a lépésben előnyös a nátrium-hidroxidot 1 - 100 meleg-yenért ék mennyiségben használni a (22) képletü vegyület egy móljához képest. A reakció hőmérséklete 0 ⁰C-tol körülbelül az oldószer forráspontjóig terjedhet, előnyösen ö - 5ö ^ÖC. A reakcióidő 30 perctől 24 óráig, előnyösen 1 - 6 őréig tarthat.

Továbbá, a találmány szerinti (12) általános képletü. vegyület — amely a (H) eljárás nyersanyaga — előállítható például az alább leírandó (?) eljárással, . különböző vegyületeket használva nyersanyagul.

k* »v OU* «X ***» v » «. x * * a

«. « « φφ «

Φ <H Λ * X V «£«<- «·*** Φ Φ» * (Ρ) eljárás

A (F) eljárást a (ρ) reaktíövázlatban mutatjuk ba, ahol R.³ és 1 jelentése megegyezik a már megadottakkal.

A (12) általános képletü vegyületet az (Aj eljárás 1. lépése szerint, β·~ íkiör-metii>-uraoilt vagy a (19: képletü 6-(2-kiórmetil)-uraeiit használva állíthatják elő.

Az iii általános képletü vegyüiet, amelyet az (Aj , (Bj , Cj, (Dj, (Ej, (Ej, (Gj, (Hj , (Il , (uj, (Kb, (Ej vagy ÍM) eljárással kaptunk, szokványos elválasztásteohnikai módszerekkel, például osziopkromstográt iával, vákuumdesztilláciővai vagy hasonló módon izolálva és tisztítva használható.

A találmány szerinti nraoii-származék vagy soha — amelyet a zent leírt módon állítunk elő — kiváló humán timidin-foszforiláz gátló hatással, rendelkezik és egy daganatellenes hatásfokozö vagy egy daganatellenes szerhatásos összetevőjeként használható.

Az (1) általános képletü uracil-ssármazék vagy sója daganatellenes hetás fokozó előállítására használható egy olyan, daganatellenes szerhez, amely egy 2 ‘ -dezoxipirimidin-nukleozidot tartalmaz. A 2’-dezoxíplrimidin-nakleozidofcrs példaként említjük az 5~(trifluor-metil)-2’-dezoxiuridint, a timidint, az 5-fiuor-2’-dezoxiuridint, az 5 ’~£luor-2’-dezoxiuridin prodrug-származékait (például a üO 95/18138 számú nemzetközi szabadalmi leírásban leírtakat} és az a-aza-2dezoxicitidint. Ezek közül különösen előnyös az 5“ (trifluor-metil)-2’-dezoxiurídin és az 5—fluor-2'dezoxiurídin.

Λα ** «·. * $ φ 9 * « «

Φ « * ΦΦ *

A daganatellenes hatás fokozó ként való használthoz ‘az“ (z) általános képletü uracil-származékot vagy sóját dőzisegységakké formázzuk é-s- egy daganatellenes szerrel, ..... amely önmagában szintén különböze dózis-egységekké van formázva és egy 2 ’ -dezoxipí rimidínnukleozidot tartalmaz ..... egyszerre vagy külön adhatjak be.

Alternatív megoldásként az (1) általános képletü uraoiiszármazék vagy sója ágy ís beadható, hogy egy daganatellenes szerben adagoljuk, amely az előbbit és· egy 2 ’ -dezoxipí rimidínnukleozidot tartalmaz, és a különböző dbzisegységek valamelyikévé van formázva. Ebben az esetben nincs megszabva a 2'-dezoxlpirimídin-nukleozid és az fi.) általános képletü uraoil-származéknak vagy sójának aránya. Azonban előnyös az utóbbit az előbbihez képest körülbelül 0,1 - 5ÖQ mól, különösen körülbelül 0,2 - 10 mól mennyiségben használni.

Arikor a találmány szerinti daganatellenes hatástokozót és daganatellenes szert gyógyszerként alkalmazzuk emlősük, köztük az ember rosszindulatú daganatos megbetegedéseiben, akkor azok a kezelés céljától függően különböző farmakológiai adagolási egységekké lehetnek formázva. Fontosabban, orális készítményekké, például tablettákká, drazsékká, pirulákká, porokká, granulátumokká, kapszulákká, oldatokká, szuszpenz lókká. és emulziókká; és parentorális készítményekké, például injekciókká, végbélkúpokká, kenőcsökké vagy tapaszokká lehetnek formázva. Ezek az adagolható készítmények mind a szakterületen általánosan ismert formázó módszerekkel, gyögyszerészetileg elfogadható hordozók és hasonlók felhasználásával készíthetők el,

A tablettákká formázáshoz használható hordozókra példaként említjük az excipísuseket, mint amilyen a laktőz, szacharóz, nátrium-kiorid, glükóz, karbami-d, keményítő, kalcium-karbonát, kaolin, kristályos cellulóz és a kovasav; a kötőanyagokat, mint amilyen a víz, etanol, propanol, kukoricakeményító, a közönséges szirup, glükózaidat, kérné nyitódIdát, zseiatinoldat, karboxi33 me ti1-céliuiőz, sbeliakk, metii·· cellulóz, *♦ »« XX * * ♦♦ *&«* » e x· · » * ♦ *

Φ χ Φ ** '· t i dr ősei·- propilcellulóz, hídroxi-propra-mstil-eelialőz, kálium-foszfát és a polí(vinil-pirroiidon}; a dezintegrátorokat, mint amilyen a szárított keményítő, nátrium-alginát, porított agar, porított iaminarin, nátrium-hidrogén-karbonát, kalcium-karbonát, poií (oxietiléri} -szerbitán-zsirsav-észterek, nátrium-dodecil-szulfát, glicerinmonosztearát, keményítő és a laktóz; a dezintegráció gátlókat, mint a milyen a szacharóz, sztearinsav, kakaóval és a hidrogénezett olajok; a nedvszívó: anyagokat, mint amilyenek a kvaterner ammóniámba zi sok és a nátrium-dodecil-szulfát; a nedvesicöszerekei, miire amilyen a glicerin és a keményítő; az abszorbenseket, mint amilyen. a keményítő, laktóz, kaolin, bentonít és a kolloid kovasav; a csúszkatőket, mint amilyen a tisztított porított, bórsav ás a po 11 éti lénglí kői tálkám, a sztearátsök, a

Továbbá igény esetén a tabletták átalakítha t ók szokványos bevonatokkal példán1 cukorbevonatos, zselstíbbevonstos, bélben oldódó bevonatos, filmbevonatos, kétrétegű vagy sokrétegű tablettákká.

A pirulák formázásához használható hordozókra példaként említjük az exeipiensekei, mint amilyen a glükóz, laktóz, keményítő, kakaővaj, hidrogénezett növényi olajok, kaolin és a talkum; a kötőanyagokat, mint amilyen a porított arabmézgs, porított tragakant, zselatin és etanol; és a dezintegrátorokat, mint amilyen a Iaminarin és az agar..

Kapszulák úgy készíthetők, hogy az (1) általános képletű uracil-szármezékot vagy sóját a fent említett hordozók közül eggyel vagy többel összekeverjük, majd a kapott keveréket kemény zselatinkapszulákba, lágy kapszulákba vagy hasonlókba töltjük.

Az orális adagolásra szolgáló folyékony szerformák, belsőleg használható folyékony szerformák, szirupok és elixírek a szakterületen önmagukban ismert módszerekkel készíthetők el iz-és illatjavité adalékok, pufferek és stabil!zátorok felhasználásával. Az izjavito anyagokra példaként említjük a szacharózt, a

V4Í keserű narancshéjat, a citrom- és .borkősavat, a pufferekr^*?í*nétrí'um~ cítrátot, és a stabilizátorokra a tragakantmézgáf, az arabmézgát és a zselatint.

A végbélkúpok elkészítéséhez hordozóként használható a pc— lietiléngiikcl, a kakaóvaj, egy hosszabb széniáncú alkohol, egy hosszabb széníáncű alkohol egy észtere, a zselatin, félszintetikus glicerinek ás hasonlók.

Az injekciók elkészítésekor előnyös az oldatok, emulziók vagy szuszpenziők sterilizálása és a vérrel izotóniás állapotba hozása. Az injekciók elkészítéséhez használható higitőszerekre példaként említjük a vizet, egy vizes tejsavoidatot, a propiléngiikolt, a Macrogol-t, az stoxílált izosztearil-alkoholt, a polioxiízosztea.ri..].···alkoholt és a poli(oxi-etilén)-szorbitánzsírsavésztereket. Az ilyen gyógyszerészeti készítmények tartalmazhatnak nátrium-klóridőt, glükózt, vagy glicerint az izotóniás oldat elkészítéséhez elkészítéséhez elégséges mennyiségben. Tartalmazhatnak továbbá szokványos, oldódást elősegítő- anyagokat, puff ereket, kiegyenlítő szereket és hasonló anyagokat is.

A kenőcsök, például paszták, krémek és zselék, készítéséhez használható hígítószerekre példaként említjük a fehér vazelint, paraffint, glicerint, eeiiuiózszármazékokat, polietiléngiíkolt, szilikont és a hentonitot.

Egy tapasz elkészífésé.hez csak az szükséges, hogy egy szokványos fedőanyagot bevonjunk a fent említett kenőccsel, krémmel, géllel, pasztával, stb. A fedőanyagok lehetnek pamutból, rayonböl vagy szinetikus szálakból készült.

szövött vagy nem szövött anyagok, és a lágy polisvínll-klorídjböl, polietilénből vagy poliuretánbái készült fóliák vagy hablemezek.

A fent leírt készítményekhez igény esetén egy színezőanyag, agy tartósítószer, egy iilatanyag, egy izjavitö anyag, egy édesítőszer és/vagy hasonló anyagok adhatók éppúgy, mint ♦ fr frfr **Χ» X* frfrXX « ♦ V ♦ β * * » fr v fr »♦ * egy további, másik hatóanyag. ·’♦· * *··’ *

A találmány szerinti gyógyszerészeti készítményekben nincs korlátozva a 2 * -dezoxipirlmídin-nukieozid és az fi) általános képletű uracil-származék vagy sója mennyisége. Azonban általában előnyős, ha ezeket az egyes készítmények körülbelül 1 - 70 tömegé arányban tartalmazzák.

Nincs korlátozva a találmány szerinti gyógyszerészeti készítmények adagolási módja. Az adagolási, mód kívánság szerint határozható meg a készítmény szerxormája, a. beteg kora, neme és általános állapota, tüneteinek súlyossága és hasonlók alapján., így például a tablettákét, pirulákat, porokat, granulátumokat, kapszulákat·, oldatokat, szuszpen siókat és emulziókat orálisan adagoljuk. Az injekciókat intravénásán adjuk be vagy önmagukban, vagy egy szokásos foiyadékpőtló készítménnyel, például glükóz vagy aminosavak oldatával összekeverve, és szükség esetén beadhatjuk intraarteriálisan, intraraaszkuisrisan, intrakután, szubkután. vagy intraperitoneálísan is. A végbélkúpokat a végbélbe juttatjuk. A. kenőcsöket a bőrre, a száj nyálkahártyájára vagy hasonló helyekre kenjük, míg a tapaszokat a bőrre helyezzük.

A hatóanyag adagját a találmány szerinti gyógyszerészeti készítményekben célszerűen az alkalmazás módjától, a beteg korától, nemétől és általános állapotától, a betegség súlyosságától és hasonlóktól függően választhattuk meg. Általános szabályszerűségként , a 2' “dezoxipirim.idin.--nukieozid dózisa körülbelül 0,1 - 100 mg/kg/nap lehet, előnyösen körülbelül 0,5 - 50 mg/kg/nap és az 01} általános képletű uracil-származék vagy sójának dózisa körülbelül 0,01 - 10000 mg/kg/nap lehet, előnyösen körülbelül 0,5 - 1000 mg/kg/nap. Ezek a találmány szerinti gyógyszerészeti készítmények adhatók naponta egyszer, vagy körülbelül 2-4 adagban naponta.

A találmány szerinti gyógyászati készítményekkel kezelhető, rosszindulatú tumorok köre nem korlátozódik egyetlen adott «Φ »*βφ φφ ♦♦·♦ « Φ X Φ X » ♦ * fajtára sen, de ide tartoznak például s nyelőcső, a cgtttítt,' a *haj, az epehólyag és epevezeték, a hasnyálmirigy, a vastagbél, a végbél,· a fej és a nyak, a tüdő, az emlők, a méh, a petefészkek, a húgyhólyag, a düimirigy, a herék, a csontok, a bőr és az agy rosszindulatú daganatai, a nyirokrendszer daganatos megbetegedése, a fehérvérűség és hasonlók.

eé1 eaa

A következőkben találmányunkat részletesebben is bemutatjuk az alábbi Referenoiapéidákon és Példákon keresztül, de nem korlátozzuk azokra.

A (2-b) általános.......Képlstű vegyület szintézise az......(N;

1. referencia példa.

Az 5--klór-6- íklör-metil) -uracil szintézise

161 g 6-tkiőr-metiiί-uracil 500 ml ecetsavban készült szuszpenziőjához 120 mi szolturil-kloridot csepegtetünk szobahőmérsékleten, 20 perc alatt, majd azonos hőmérsékleten keverjük még 3 órán át. Ezután a reakcíóelegyet 50Ό ml jeges vízbe öntjük és a kikristályosodott anyagot szűréssel kinyerjük: 182,3 g óim szerinti vegyűletet kapunk {Kitermelés: 92 áh, amelynek olvadáspont ja minimum: 225 ^eC (bomlik) .

NMR-spektrum (DMSO-d.6) 6:

4,46(2H,S), 11,57ÍI«,$«, 11,71

Eiemanaiizis a CsiptbCbCis összegképlettel száxrolva:

	C	K	d
számított	30,80	2,07	14,37	%
mért	ü u f 8 t	1,19	14,41	%

2. referencia, példa.

Ar 5-bröm~6--(kiör-metili-uracil szintézise fcfc fcfcfcfc XX V ♦ X fc fc x « *♦ fc ♦ ♦ fc χ-fcfcfc fc- XX ♦ fc X *

A reakciót az 1. reíerenciapéldában leírt módon végezzük azzal a különbséggel, hogy N-bröm-szokcínimíd.et használónk a szulfur i.l-kloríd helyett; a cím szerinti vegyületet 78 % ki-

termeléssel kapjuk meg.	ameÍvnek	olvadáspontja minimum 245	Y
íbomlik} .
NMR-spe kt rum (DNS 0-c	(S; no
4, 47 (25, s), 11	, 61 < 1H, s / f	111 66 Π H, s .>
Slemanalizis a CsH«N	zCbBrCI ess	zegképiettel számolva;
	C	ü ü
számított	25, 08	1,63 11,7S %
mért	24,81	1,67 11,57 1
3. referencia példa.
Az 5-jód-6·-- (klór-metili -uracií	szintézise
A reakciót az 1.	refersrciapé.ldában leírt módon végez	zük
azzal a különbséggel,	hogy N~i	ó d-s zu ko inimíde t használunk	a
szuifnrii-kloríd helyett; a cím	szerinti vegyületet 77 %	kí-
termeléssel kapjuk meg,	amelynek olvadáspontja minimum 225 ’C
s i·..· s/ i..... M ·. ÜNR-spe ktr um (DMS0-dh;	6:
4,4 9 (25, s:, 1.'	L,52 !lü,s),	11,58 ílHf S;
Elemanaiízís a	C kH )<N? eh ο í 1	összegképletisi
	C	Η N
számított	20, 96	1,41 9,78 %
mért	21,10	1,36 9,87 %

4referencia példa.

Az S-ki.6r-6'~ CS-klór-etll)-uracii szintézise

A reakciót az I. referencíapéldáben leírt módon végezzük azzal a különbséggel, hogy 6-~ (2-kiór~ati 1) -aradit használunk a 6-(kiör-metil)-aradi helyett; a cím szerinti vegyületet 77 % kitermeléssel kapjuk meg, amelynek olvadáspont ja minimum .22.5 ^SC (bomlik;, üMR-spektrüit (DHSO-dg) 5:

3,01(2H,r,>S,8Hz),

3,38(2K, t,J~S,d.v),

11, 28(10,0) , llj dO ílH, s) .

Elemanaiízis a otHgtyCtCi?. 2/OHyl összegképlettel s Zamoí-Va;

c	H	N
számított	33, 83	3, 03-	13, IS
mért	34, 27	3,02	12,75

A (2-c) vegyület szintézise az (ö) eljárással

5. referencia példa.

Az etil- í2~cíano~4~kiór-3~üreido) -krotonát (22) vegyület.] szintézise g et 11- íc-klér-N-dayio) -a.cetoimidát [(20) vegyület; , 16,6 g etii-clanoacetát [ (21; vegyület] é.s 9,28 g nátrium-etilét 350 ml etanolban készült oldatát szobahőmérsékleten keverjük 3 órán át. Ezután a reakcíóelegyet ledesztiliáljuk, hozzáadunk 140 ml 2. n hidrogén-fcicrid-oldatot es jégben hűtve keverjük még 1 órán át, Miután a reakciőeiegyet 2 n vizes nstrisÉhidroxid39 ♦ Φ «« »**♦ «* «·«*♦'

X- Φ φ X Φ » * ♦

-X χ. 4 »9 4 oldattal közömbösítettük, a kapott .keveréket e^£ű4&cétáébs.l extraháltak. Az extfaktumot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bekoncentráljuk. Az igy kapott maradékot szilikagél oszlopon, hexán/etil-seetát gradienssel kromatografélva megtisztítjuk: 5,66 g cím szerinti vegyüietet kapunk (a kitermelés- 13 %}., amelynek olvadáspontja 175177 ^sü.

KMR-spektrum (DMSO-dŐ) 5:

1,27:3H,t,J~6,9Hz),

9,26(2H,q,á-6,9hz),

5, 38 (2H,s), 10,05 (121,3) Elemanalízís a CgHx^ÖgCl összegképlettel számolva:

számított.

mért

C

41,43

41,37

Η b

4,35 13,14 %

4,44 17,78 %

6._m_referenGia példa.

Az 5-ciano—6- (kiór-meti 1) -nraoil r(2-ü: általános képletu vegyület] szintézise ml 2 n vizes nátrium-hidroxid oldatban feloldunk 3,83 g, -az 5·, referenciapélda szerint -előállított etil·-(2~ciano~4klór-u-ureido)-krotonátot ((22) vegyület}. A kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 órán át, majd jégben hűtve közömbösítjük 2 n. hídrogén-klorid-oidattai. A kikristályosodó anyagot szűréssel kinyerjük: 1,16 g cim szerinti vegyüietet kapunk (a ki termelés 37 %) , amelynek olvadáspontja minimum 229 '‘’C (bomlik).

OMx-spektrum (DASG-dg) S:

4,45}2H,s), 10,05 (IH,s; .

Elemanalízís a Ű-HydOAu . l/10ö_;:C összegképlettel számolva:

♦ X XX ♦»»» ΦΦ ***' * β « * * * * '

Φ Φ » X X «

X- » * * k « Φ

H p; ΦΦ.ΧΧ *» *-* ♦ ♦* >

2,26 22,43 %

2,20 22,07 % számított mért

C , 4 $

38,27

A (12) vegyülőt szintézise a (P) eljárással

7. .referenciapélda ♦

A €~ (1-pirrolid.inlí-metil) -uracii szintézise

1,78 g pirroiidint feloldunk 20 al vízben és hozzáadunk 1,33 g 6- (klőr-met i.i) ~uraci.lt. A kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük 24 érán át, majd ecetsavval közömbösít j ük. A reakoibeiegyet csökkentett nyomáson bekoncentráljuk. Az igy kapott maradékot metanollal mossuk, majd szűrjük: 466 mg cím szerinti vegyületet kapunk (a kitermelés 29 %), amelynek olvadáspontja 176178 ’C.

NAR--spektrum (.DMSO-ds) δ:

1,68-176 i4ü,m) , 2,12--2, 55 (4H,m) ,

3, 49(2.8, s) , 5,44(lH,s),

10,90 (2H,br~s) .

Elemanalízis a CgHiÁdCh, 4/5 H₂O összegképlettel számolva

C ü ü

számizott	51, 57	7,02	20,Cl %
mért	51,59	5,94	19,73 %

A következő példák szerint kapott vegyületek fizikai tulajdonságait az 1-20. táblázatokban matatjuk be.

Az (l~a) általános képletű vegyületek szintézise az (Aj eljárással

1. példa.

Az 5-klór~S~ Cl-pírról rolni 1-metál.) -uracil fii; vegyület! szintézise

300 ml vízben feloldunk 32,8 g pírrolidint és hozzáadunk 30,0 g S-kIór-6- (kior-metii; -uracíit, amit az 1. referenciapélda szerint állítottunk elő. Miután a kapott elegyet szobahőmérsékleten kevertük 24 órán át, az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bekoncentráljuk. A maradékot metanollal mossuk és szűréssel kinyerjük: 14,2 g cím. szerinti vegyületet kapunk (a kitermelés 40 %).

2_. példa.

A (2) — í21) vegyületek szintézise

A (2) — (21): vegyületeket, amelyek adatai az 1. ..... 3. és

11. ..... 13. táblázatokban találhatók, az 1. példához hasonló módon, a megfelelő nyersanyagokból kiindulva szintetizáljuk,

3. példa.

Az S-klór-ő-f 1- (3-metánszulfoniI-oxi ). -pírrolidiniimetil]-uracil (22; vegyület} szintézise ml pirídinben feloldunk 702 mg ö-kiór-6·-· [ 1- (3-hidroxi; pirrclidinil-metil]-üracilt [(8) vegyület, előállítva a 2. példa szerint], és hozzáadunk 350 mg metánszulfonil-klcrídot. Miután a kapott elegyet 24 órán át kevertük szobahőmérsékleten, a reakcióeiegyet szilikagél oszlopon, kloroform/metanoi eieggyei kromatografálva megtisztítjuk: 2.20 mg cím szerinti vegyületet kapunk (a kitermelés 24 %j .

.-5 ·>

ί * * >ÍXX >A«« Φ

4......példa.

Az 5~klor-6~ {3-nitro-1, 2,4~triazol-l-il-met.il:) -urac.il [ (23) vegyület] szintézise '10 mi 1 n vizes kálium-hidroxid-oidatben feloldott 0,83 g 3-nitro-l, 2,4-triazolhoz Q , 50 g S~k.i6r~6~ (klór-iaetxl ) -uracilt adunk, az elegyet 30 °C-ra melegítjük és két és fél órán át keverjük ezen a hőmérsékleten. Ezután a reakcióeiegyet 6 n hidrogénklorid-oldattsl közömbösítjük. .A csapadékot szűréssel kinyerjük, viszel és metanollal mossuk; 510 mg cim szerinti, vegyületet kapunk, (a kitermelés 7 3 %) .

5. példa.

A (24) — (280 vegyületek szintézise

A (24) “ (28) vegyületeket, amelyek adatai a 8. — 4. és 13. 14. táblázatokban találhatók, a 4. példához hasonló módon, a megfelelő nyersanyagokból kiindulva szintetizáljuk.

6. példa.

Az 5-k.lór-6~'íl- (2-imíno-pirroiidiní1) -metil]-uracil [. (29) vegyületj szintézise

5,0 g 5-klór-6- (klőr-metil) -uracil, 6,14 g 2-imíno-pirrolidon és 5,24 g nátrium-etilét 50 mi N, ü-dimetil-f ormamidban készített oldatát szobahőmérsékleten keverjük 14 órán át. A kikristályosodott anyagot szűréssel kinyerjük, majd. 30 ml vízben eiszuszpendáljuk. A szuszpenziót ecetsavval közömbösítjuk és mossuk, az oldhatatlan anyagot szűréssel összegyűjtjük és feloldjuk 60 mi 1 n hidrogén-kiorid-oidatban. A kapott oldathoz

ΦΦ φ« ·»«*♦ «φ «<**

X Φ V Ζφ Φ * Φ * * φ Φ ΦΦ V aktív szenet adunk és megszűrjük. A szerzetet csö^ke^^eté ’·ηνέ~ máson bekoncentráijuk, az így kapott maradékot etanollal mossuk és szűréssel kinyerjük:: 2, 68 g cím. szerinti vegyüíetet kapunk (a kitermelés 38 %).

7. példa.

Az 5~kíór-6~fi- (z-imlno-pirroiidinil) -metil—üracil-4toluolszulfonát (30) vegyület) szintézise

A reakciót a 6. példához hasonló módon végezzük, azzal az eltéréssel, hogy 4-toluolszulfonsamat használunk az 1 n hidrogénklorld-oldat helyett: a cím szerinti vegyüíetet 26 %-os kitermeléssel kapjuk mag.

8. példa.

A (31) (36) vegyületek szintézise

A (31) — (36) vegyűleteket, amelyek adatai a 4. ..... 5. és 14. —

15. táblázatokban találhatók, a 6. példához hasonló módon, a magieleié nyersanyagokból kiindulva szintetizáljuk.

9. példa.

A 6~P~ (2-arsino~etíl) -amino—etil~ő~kl6r~uraeil ( (31) vegyület) szintézise

200 ml. vízben feloldunk 60 g vízmentes etilén-dlamínt és hozzáadunk 38 g 5-ki6r-&~ (klőr-nstil)---uraeiié, aráé az 1. referenciapéida. szerint állítottunk elő. A kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük 24 érán át. A kikristályosodott anyagot szűréssel kinyerjük: 28,53 g cím szerinti vegyüíetet. kapunk (a kitermelés: 65 %) .

10. példa.

A o-N- (2-amin.o-etí 1) -amina~etii~ő~bröm-uracil [ (38) vegyüietí szintézise

A. reakciót a 3. példához hasonló módon végeztük, azzal az eltéréssel, hogy 5-brőm-6· (klőr-metil) -uraciit használunk az 5klőr-6-ΐklör-meilid-uracíl helyett: a. cim szerinti vegyületet 46 %~ cs kitermeléssel kapjuk meg.

Ií. példa.

A Ő-N-íz-amiüm-etii)-amino-etíi-5-jőd-uraoiI ((391 vegyület) szintézise

A reakciót a 3. példához hasonló módon végezzük, azzal az eltéréssel, hogy 5-jód-6-·fciér-metil)-uraciit használunk az 5i6r~ő~(kiör-metil)-nraeil helyett: a cim szerinti vegyületet 69 %-os kitermeléssel kapjuk meg.

12. példa.

A (40) -· (43) vegyületek szintézise

A (40} _ (43) vegyületeket, amelyek adatai az 5. — 6. és a 15. táblázatokban találhatók, a 9. példához hasonló módom, a megfelelő nyersanyagokból kiindulva szintetizáljuk.

13. példa.

Az S-klőr-t-(u-hldroxi-propii-aminoh-uracil ( (44) vegyület] szintézise ml vízben feloldunk 580 mg 3~hídro%i-prop.i.l-amint, hozzáadunk 500 mg S-klör-n- (klór-m.etil) -uraciit (amit az 1. rezerenel&példa szerint állítóttunk elő), és szobahőmérsékleten keverjük 19 órán. át- A reakcióelegyet csökkentett, nyt cnroücentrál juk és az Így kapott nyersterméket szilikagél oszlopon, k 1 o r o f c rs/ise t a η ο 1 / fc r 1 e t ί 1 - ami η o idő s z e r-e1e gg ve 1 k roma t o g r a falva megtisztítjuk: 70 mg cím szerinti vegyüíetet kapnak (a. kitermelés 11 %i .

14. példa.

A (ét) és íé6j vegyületek szintézise

A (45; és (46) vegyűleteket, amelyek adatai a 6. és a 16. táblázatokban találhatók, a 13. példához hasonló módón, a megfelelő· nyersanyagokból kiindulva szintetizáljuk.

Az (1-a'ü általános képletű vegyületek szintézise a íü) eljárással

15, példa.

Az 5~klőr~m~ (1- (2“imino~imidazolidini.l) -metii-uracil ( (47 vegyületj szintézise ml vízben feloldott 3,6 g cianogén-bromidhoz 7,0 g 6--h(2-amino~etil;-amíno-etil-ö-kiór-uraciit (amit a 9. példa szerint állító ttunk éld) adunk,· és szobahőmérsékleten keverjük három és fél órán át. A kikristályosodott anyagot szűréssel összegyűjtjük, 8,h-dimetii-formamiddai mossuk, majd 50 mi vízben felsznszpendáijuk. A szuszpenziót 1 n vizes nátrium-hidroxídoldattal közömbösít jük és az oldhatatlan anyagot kinyerjük: 6,25 g cím szerinti vegyüíetet kapunk (a kitermelés 34 %) .

16......példa.

A (48) és (4 9 j vegyületek szintézise

A (48) és (49) vegyűleteket, amelyek adatai a 6. és a 16 táblázatokban találhatók., a 15. példához hasonló mődony-m megfziieiö nyersanyagokból kiindulva szintetizáljuk.

Az (l-b) általános képletü vegyületek szintézise a (Cj eljárással

17. példa.

Az S-klör-ű-(2-ímrdazolin-l-il-mebii)-uracii-nidroklorid (50) vegyület szintézise

1,0 g β-b-(z-amlno-etii.) am.ino-etil-ü-kiór-uracilt (amit a 9. példa szerint állítottunk elő) feloldunk 3 ml ecetsavban, hozzáadunk 0,56 g t rí etoxi -metánt és 1 órán át forraljuk viszszaosepegd hűtő alatt. Ezután, a reakcióeiegyhez 0,1 ml. tömény hidrogén-kiorid-oldatot és 2 mi ecetsavat adunk. A kapott keveréket hagyjuk lehűlni. A kikristályosodott anyagot szűréssel összegyűjtjük és ű,b~drmebzl~fcrmam.iddai mossuk; 220 mg óim szerinti vegyületet kapunk (a kitermelés 18 %1.

Az (l-b*)____által ános képi e t ű vegyül etek s z i ntézise a (D) élj árássa1

13. példa.

Hz 5-klör~6-(l-imidazolil-metib) -uracii.....hidrofclorid. f(51 >

vegyület) szintézise löd ml metanolban feloldott 4,3 g d-acetii-imidazolhoz 5.3 g 5“kiór—6~(klör-metii)-uraoiit adunk, és az elegyet két napon át forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet. hagyjuk lehűlni, majd lö %-os, metanolos hidrogén-klorid-oihattal, mossuk a kikristályosodott és szűréssel összegyűjtött anyagot: 4,32 g óim szerinti vegyületet kapunk (a kitermelés 61 %) , frfr frfr frfrfr-x ♦••fr frfrfr* fr « X fr fr fr X ♦ « * X frfr fr fr fr fr X fr fr

Afrfrfr frfrfrfr fr frfr fr

Az S-kiór-6- (1 , 2, 3-triazoI-l-il-metil; -nraoiJ. ((52} vegyüiet] szintézise

A reakciót a 1.8. példához hasonló módon végezzük, azzal az eltéréssel, hogy h-acetil-1,2/3-triazolt használunk az h-acetü~ imidazol helyett: a cim szerinti vegyületet 53 %-os kitermeléssel kapjak meg.

Az ξΙ-c) általános képletű, vegyületek szintézise az ·( E) eljárással

20. példa.

A 2- (5-klór-uracil-8-il-met 1.1} ~izotiokarPamiá-hídroklorid f(53) vegyüiet] szintézise mi etanoiban feloldunk 140 mg tiokarbamidot, hozzáadunk 300 mg 5-kIör-6- (kiör-metii}-uracilt, és az elegyet 6 órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. Miután a reakciöeiegyet

hagytuk j gyüj tjük: 81 % } .	Lehűlni, 337 mg	a kikristályosodott anyagot szűréssel Össze- cím szerinti, vegyületet kapunk (a kitermelés
9 Ί ~ *· «	példa.
Az í	(54} - (	58} vegyületek szintézise

Az (54} — (58; vegyüieteket, amelyek adatai a 7. és a I7t táblázatokban találhatók, a 20. példához hasonló módon, a megfelelő nyersanyagokból kiindulva szintetizáljuk.

A (9).......általános képi etü vegyüiet szintézise eljárással

22. példa.

A 6-(amino-metil)-S~kiór-uracil [(59) vegyüiet] szintézise

400 mi 25 %-os, vizes ammónia-oldathoz 10 g 5-klóz-6-~ (klör~m.eti.1)-uraoilt (előállítva az 1. referenciapélda szerint) adunk és szobahőmérsékleten keverjük 4 napon át. A kikristályosodott anyagot szűréssel kinyerjük; 7,3 g cím szerinti vegyületet kapunk (a kitermelés 81 %).

23, példa^

Az 5-klór-ő- (N-metil-amino-metil) -uracíi [ (60) vegyüiet] szintézise

150· mi 40 %-os, vizes metii-amiiz-oídalhoz δ g 5—kIór-6(klór-metil)-uraoilt (előállítva az 1. referenciapélda szerint) adunk. A kapott «legyet szobahőmérsékleten keverjük négy és fél órán át, majd csökkentett nyomáson bekoncentráijuk. Az igy kapott maradékot metanollal mossuk és szűréssel összegyűjtjük: 5.,38 g cím szerinti vegyületet kapunk (a kitermelés 92 %) 2 4 . példa.

A (61) ·· (67) vegyületek szintézise

A (61; ..... (67) vegyületeket, amelyek adatai a 7-8. és a 17-18.

táblázatokban találhatók, a 23. példához hasonló módon, a megfelelő nyersanyagokból kiindulva szintetizáljuk.

Az íl-d) általános képletü vegyületek szintézise az (F) eljárással·

25. példán

Α.ζ 5~klór~6~ (l-quanidino-metil)-uracil. [(68) vegyület ) szintézise ♦-»· ml 0,1 n vizes kálinm-bidroníd-oidathoz jeges hűtés közben 455 mg 2~metíi~izokarbam.id~szolfstot adunk, majd 600 mg 6-(amino-metil)-ö-klór-uracilt (előállítva a 22. példa szerint) adunk hozzá és 2 érán ét keverjük 20 ’C hőmérsékleten. Miután a reakciőelegyet hagytuk lehűlni, a kikristályosodott anyagot szűréssel összegyűjtjük és 2 n hidrogén-klorid-oidattal mossuk: 28? mg cim szerinti vegyűletet kapunk (a kitermelés 33 %).

26. példa.

A (69) ···· (72.) vegyületek szintézise

A (69) — (72) vegyül eteket, amelyek adatai a 9. és a 13.

táblázatokban találhatók, a 25. példához hasonló módon, a megfelelő nyersanyagokból kiindulva szintetizáljuk.

Az (l-e)___általános képietű vegyületek szintézise a (G) eljárással z t. peiaa.

Az h~ f í5~klör~uracii.....6-11)-metiij-acetamiá-hidrokiorid í(73) vegyület) szintézise

705 mg etil-acetoimidát-hídroklorid 12 jal N,b-áimefiiformamidban készült oldatához 500 mg 6-(amino-metil)-5-klór-uracilt adunk és szobahőmérsékleten keverjük 13 órán át. Miután a reakciöeiegyet hagytuk lehűlni, a kikristályosodott anyagot szűréssel összegyűjtjük és 10 %-os, metanoios hidrogén-klorid50 ♦ ΦΦ* «X ΧβΦΦ

Φ Φ * Φ ♦ * Ά *

Φ ♦ 9 * oldattal mossuk: 190 mg cím szerinti vegyületet lea^rank » {á»*‘kitermelés 26 %) .

Az íl-a”) általános képlett vegyületek szintézise a (IA eljárással

28, példa.

Az S~bröm-6~(l-pirroiídinii-metilΐ“üracil ((2) vegyület] szintézise ml ecetsavban feloldunk 1,0 g 6-(i-pírrolidinil-metí1;uraciit (előállítva a 7, referenciapélda szerint;, hozzácsepegtetünk 1,0 g brómot, majd szobahőmérsékleten keverjük 20 órát át. A kikristályosodott anyagot szűréssel kinyerjük és metanollal mossuk: 560 mg cin. szerinti vegyületet kapunk (a kitermelés 40

Az igy kapott vegyület olvadáspontja és RiiRspsktruma teljesert megegyezik az (A) eljárással, a 2. példa szerint szintetizált {2} vegyületével,

Elemanalízis a CyH^kbCaSr összegképlettel számolva:

	c	H	ü
számított	39, 44	4, 41	13,33 %
mért	39, 48	4,4 7	15,43 %

Az íl-b’^;;:; általános képletű vegyület szintézise az (1) eljárással

29. példa.

Az S-klőr-S- (l~pitrolil~.metii} -uracii ( (74; vegyület szintézise φ Φ Φ φφ X ml. ecet savban feloldunk 58G mg 6- (aminoraciit (előállítva a 22. példa szerint), hozzáadunk 577 mg 2,5dametoxí-tétrahidrofuránt, majd 110 ’C hőmérsékleten keverjük 2 érán át. A reakcióélégy hőmérsékletét szobahőmérsékletre csökkentjük. Hintán az oldhatatlan anyagot kiszűrtük, a szűrletet csökkentett nyomáson bekoncentrá.í j uk. Az így kapott maradékot szílikagél oszlopon, kloroform/metanoi eluenssel kromatografálva megtisztítjuk: 155 mg cím szerinti vegyületet kapunk (a kitermelés 24 %) ..

Az (I-íj. általános képletü vegyületek szintézise a (0j élj árassal

3Ö. példa.

A 6- (2-imí-dazoiii-tío-metil) -5-klőr-uracíl (75) vegyülsz szintézise

A reakciót a 20., példához hasonló módon végezzük, azzal az eltéréssel, hogy 2-merkapto·· imídazolt használunk a tiokarbamid helyett: a cim. szerinti vegyületet 77 .%-os kitermeléssel kapjuk me g .

3^:1 , példa .

A (76) — (80) vegyületek szintézise

A (76) (50) vegyüieteket, amelyek adatai a 9-1 Oh és a

IS. táblázatokban találhatók, a 30. példához hasonló módon, a megfelelő nyersanyagokból kiindulva szintetizáljuk.

Az. (2-g) _ általános képletü vegyületek.....szintézise a_______(Kjei, járással «»

32. példa.

*♦* φ»

Φ * X » ♦« « φ « * *« *·

Az M-metii-N’- (5-~klőr~uraciI-6~il) -metil]-tiokarbamid L(81) vegyület) szintézise

Ö,5Ö g S-klőr-6- (kiör-metii) -uracil és 0.,22 g metil-izotíocíanát 3 ml N,M-dimetil-formamídban készült szuszpenzíóját 70 ‘C hőmérsékleten keverjük 4 órán át. A reakcíőalegyhez 50 ml vizet adunk. A kikristályosodott anyagot szűréssel összegyűjtjük, majd viszel és metanollal mossuk: 435 mg cím szerinti vegyületet kapunk (a kitermelés 61 %) .

Az (l-dl) általános képletn vegyület szintézise az (I,) eljárással

33. példa.

Az N-- ciano-N ’ -met (5-klór -uracil- 6-il) -metil-quanidin [(82) vegyület! szintézise

1,0 g 6- Camino-metil) -5-klór-uraciI (előállítva a 22. példa szerint) és 0,92 6 g S, S’—dimetil-N-clanc-diticimino-karbonát 20 ml N,N-dimetil-fcrmamidban elkészített szuszpenzíóját 120 ⁴C hőmérsékleten keverjük bárom és fel órán át. A reakcióeiegyet csökkentett nyomáson bepároijuk. A maradékhoz metanolt adunk és megszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároijuk. A maradékot szilikagéi oszlopon, kloroform/metanol eluenssel kromatografálva megtisztítjuk: 190 mg N-eiano-N’-[(S-klór-uracil-á......

íl)-metil]-S-metil-izotiokarbsmidot kapunk.

Ezután 150 mg N~ciano-N’-[(S-klór-nracil-S-ii)-metil)-Smetil-izotiokarbamidot 3 ml etanolhan eiszuszpendálunk, majd hozzáadunk 2 mi 30 %-os, etanolos metil-amin-oidstot. Az igy kapott elegyet 50 ^öt hőmérsékleten, keverjük három és fél órán át. Miután az oldhatatlan anyagot kiszűrtük, a szűz»i<efc«t *ha*«ryjvk szobahőmérsékletre lehűlni. A csapadékot a szűriétböi szűréssel összegyűjtjük: 12 mg cím szerinti, vegyületet kapunk (a kitermelés é 5) .

Az (l-q⁸) általános képletű vegyüietek szintézise az (M) eljárással

33. példa.

Az 5--klór-6~ í ure.ido-met.il.) -srazli [ (83) vegyűlet) szintézise mi 2 n. hidrogén-klorid oldatban eiszuszpendáiunk 300 mg 6-(amino-metii)-5-klőr-uraoiit (előállítva a 22. példa szerint.) , majd csökkentett nyomáson bekoncentrál jók.· A maradékhoz. 180 mg karbamidot és 15 ml vizet adunk, majd 24 órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. Miután az oldhatatlan, anyagot kiszűrtük, a szűrletet hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük és vízből átkristályos.1 tjük: 33 mg cim szerinti vegyületet kapunk (a kitermelés 0%).

V6CÍY a ± V 3:^:QclS s>C nx. H o z <

dü-CtO s-^} «Ύ \ ‘•^ ¹ *Φ ΦΦ ΦΦΦΧ 44 ΦΦ** Μ^&ββ&Μ«β&ΜΜΜΜ&«!·»Β10&ΜΜΒ , * « * X X 9 »«♦» «φ«* » 44

SÍ.Qoanalíxís € Η M

50,41 5, 92 23, 52 (50,70 5,57 23,23)

táblásat.

-származékok

Veg y »*»*

75Tvaa^'spont ’ΗοΈζΗΓ '·'·'/

CC) (%í összegképlet

Szám. ital)

C Η N ci

165-167

CioRjiligpCl

46,25 5,43 5.6,18 (46,23 5, 60 15, SS)

Cl oon

165-167

CwBi«N3Ö.3Ö-1

4 6,25 5,43 16,1« (46,46 5,65 16,10;

/

33,65 4,83 17,44 (33,65 4,93 57,95)

220 bomlik CCzCCzCl .2 kö 1/5 6b 0

12	X	~N j	233-236	CjC;	42,03	3,	97	24,50
		Cr	CsHsföOzCI		(41,72		86	24,10)
13	Cl	<7	195 bomlik	β 1	9 9,29	5,	7 9	17,24
			VioHiikgOjCZ		149,37	5,	3 3	17,15)
14	Br	/ X )	215 bomlik	30	41,68	4,	98	14,58
		\_/	CmH^bCAtr		141,70	5,	00	14,54)
		/
IS	Cl	C N~CHS	205 bomlik	1	4 6, 43	5,	84	21.66
		V-™/	C.. j 9 R15· iSl 3 R cC		(46,44	6,	05	21,53)

Cl / \ ? 0 v_/

5

CArXlbCi 1/10 H20

3,68 4,97 5.6, 98 (42,68 9,81 16,89)

Cl

200 bomlik CíikadbözCi

51,2? 6,26 5 6,30 (51,39 6,5(3 5 6, 37)

2. táblázat. Az S-R^-S-R^-uracil-ssármszékok fizikai jellemzői

Vagy.	Λ ft * « «fr * ♦ * #* «* ·** *
f\ b r\	Olvadáspont re; összegképlet	Ro z-aa m	Elemanaixzis Szám.(tál>
száma	8?
C	H 1
18	C':	-O	Ϊ '7 h ^n'·: 1 3 !<	/! Cí 0	C 2< p Λ	V / Ο ö .:.«.? ct v
			C- -J-H oNdO ^C' 2		(5.3.,03	/ Ϊ ; 4 0 f 3
19	Cl		2C0 bomlik	-1 öt	4 c> rg	5 f Ί9 17,21
		ώ \X	CiQOi^bjOaC .1		í a i f í e	Λ π o ’i & s e i
			\ t ο í ·-.· U	Ό f 'J .i. t: f -· v /
? ö	Cl	A^Os	C«RW&Q-»CI	24	'-< & í4 .i; / g.R. 4 Ί	—1 f -0 -- --1 / -L 3,8b 2 á,55}
		HN ♦ HC á	1/1 b20
21	;-X γ	zS	239 bomii k	/	37,05	1, 66 21,b0
			CmH^WOoCI		(37,33	4,33 21,52)
		HN * IO	H2ö
		„/b ?
1 &	Cl	’X^Q-S-CHs » Ű	175 bomlik	47	37,10	1,36 12,98
				(35,93	4,40 12,30)
23	Cl	/^iyH02	230 bomlik	7 3	3 Ο , 3 1	1,85 30,83
			C-H CinnCl		130,31	1,76 31,12)
21	Ci	-O	22O bomlik	17	12,40	3,11 24,72
		N	CbbfhöyCI		(42,öl	3,03 24,39)

3. táblásat. Az ö-R^^R^nracil-származékok fizikai jellemzői

*Φ φφ φχφ « * Φ ♦ φ· ♦ ♦ φ φ

ΧΦΦ «««« χ

ΜββββΒΒίΚβββΦΟΜβΟΦΘβθΟΘΟββΟΟΟΟΟΟΟΟΟΜΜΟΟΟΟβΟΟβΦ

Veqy.

R^J' R s zárna

Olvadáspont ró ö s s zé g &e ρ .í. e t

Hozam í%0

Elemanalízis Szám,(tsz)

240 bőm τ» r< ί κ / / ?s „b.9 WiUK • ’ Μ ΓΥ ·!~· 7 .- $ Ια £ ik C Λ..· .> y..

2,23 r n. ’

Zz, 6z

Cl

235 bomlik 14 36,31 2,79 30,29

CbHeNZsCu (36,34 2, 71 23,96} / 5 H? 0

9 Cl

255 bomlik 33 33,43 1,38 19,94

CfeHZlCi (33,32 1,35 12, 68)

HCI 1Z1Ö Η2Ό

Cl

210 bomlik

TsOH 1/10 11

16,12 4,64 13,45 (45,71 1,59 13,83)

Sr -g

180 bomlik C κ Η χ db 0 2 R r MCI 9/i h₂0:

31,23 4,22 16,19 (31,23 ...... _

CH3

250 bomlik 'QwHl4$$ö'2 HCi 1/2 HjC

4,35 6,02 20,93 (14,55 6,14 20,72}

4. táblázat. Az S-E^-ő-Rl-uracil-származékok fizikai jellemzői

fc# » * * fc fc -fc Λ X fc fc X fc fc# * fc fc « fc K X fcXfcfc fc«fc# fc fcfc «

Vagy.

s zárna

Olvadáspont Hozam Siemanalizls (^aG) (%} Szám. (tál )· összegképlet C Η N

zb

2OS bomlik y í.Ga”·’· 1 y x /γ-?, &Ο· ^ci y ·? ος ς·ι \ ti s-> f v.· _y -> ? u. s.· f

HM

2 u ooni i* · y <v <*\ .,··«. t

VlifliUjUjítl 4 /3 H -? 0

44,02' 5,91 23,33 (44,07'5,91 2 3,37}

Cl. ~NH CCHü YY

141 bomlik ÖzHuYGzCl 1/3 5^

37,43 5,23 24,94 (37,44 5,47 24,94}

Br -NH(Cn?;2lR2

118 bomlik CzHnihYSr

31,98 4,21 21,30 (31,73 4,31 21,32}

1 -NH(CH₂}₂kHz

145 bomlik Cbink/löl

27, 1.1 3,58 18,07 (27,01 3,7 b 17,91}

0 Cl ~NH~3(CHö_:y HG1 *

161 bomlik

C₇Hi2kts0sC2₂

32,96 4,74 21,95 • (32,83 4,92 21,93}

Cl -NHÍCH?) Hí (1¾} 2 ISO bomlik i bum Y₂C1 3/2 HC1 3/2 H?1

32,92 5,98 17,06 }32,90 6,0 5 17,14}

5. táblázat. Az t-Y-S-Bk-aracil-származákok fizikai jellemzői

*»:«« ♦♦ »♦»»

Vegye s z áma	R1	52	Olvadáspont cc Összegképlet	Hoz am	Szám.(tál) C K B
42	Cl	-NHÍCdbdC		6	40,28 (40,99	5, 67 5; 89	23,3 9 23,56)
43	Cl	-RH{CR?)?CR	205 bomlás CeH82K402:C2	8 3	42,03 (42,85	3,97 3,89	24,38 24,35)
44	Cl	-ΒΗίΒΒΒρΟΒ	167-169 C3B12B38sC.l	12	41, 12' (41,12	5, 18 5, 4 3	17,98 18,05) (
4 5	C1	-25 íOd OH	159-160 CCHAObl	0> p	41,12 (41,17	5, 19 5,35	1.7,38 17,93)
4 b	Cl	-HB (CHp ¢055	164-166 0. pí 1 4 B 3 0 3O 1	2	43,64 (43,57	5, 7 8 5, 92	1.6,97 16,72) (
4?	O* HN	226 bomlás CpBöRsözCl 5/4 H>0	34	36,10 (36,ÁC	4,7 3 4, 67	26,31 26,24)
4 8		235 bomlás C 8 H vB<! k.O 2 S £ 5/4 Rpl	25	30, 93 (31,05	4, ö: 6 3, 96	22,55 22,70)
4 8	2	207 bomlás CgHisBs/Bl 4/5 O	4	27,49 (27,87	3,35 3, 15	20,04 19,54)
50	Ό - fO	260 bomlás μΠΑΒΟϊΟΙ Hol	: 18	36,38 (36,34	3,82 3,8 3	21,21 20,87)

6. táblázat. Az 5-R~-6-E~~u£ac.il.-származékok fizikai jellemzői

»***

XX «««χ «V

S St~S£

\ 7 ζ—· .·>- x .* .v	Olvadáspont r ~ rá	Hozam (%)	X « * «ΦΦ* »x*« ♦ Eiemanali; Szám. ital C Η I	X Φ Φ »« X : is ) <í
száma	ÍV
Χ X	Xz X	-A	2^4-2^ S r κ > rA-r > HC1 2'3: H2'0	54	34, 93 3,42 % ...‘ x f J. pt /5 / -3 íl	20, 37 CV ; z. , V í ;
52	Ci	,IX ~\í^	195 bomlik Cb’ibXOsOz 1/5 XG	58	35,36 2,73 (35,98 2,5 6	30,29 30,63)
53	Cl	/S\S®2 ' NH-HCí	220 bomlik CylliOXCl HCl	81	2 6, 58 2, 97 (26,93 3, 05	2 0,66 20,31:
54	Br	/Sx^/W NK*HO	235 bomlik CX-XXOBr HC1	Z 3	22,84 2,56 {22, 3; 2,68	17,75 17,54)
:” ΓΛ	/'Ví o \záj; o	/Sx/h’H2 Π NH-HCs?	100 bomlik C'íHzoHíGaS Hol HsO	23	31, 29 4,88	20,85
5 β	í' ?/	/Sx^/W NH * BOf	17» bomlik C-jH7b5O:2S Hol	59	32,13 3,08	26, 76
52	Cl	yS\^/«3 NH* HCá	205 bomlik CvKslXCbSCI HCl	93	29,49 3,53	19,65
58	Cl	/S\ /NHCHs z ¥ NCH3 * HC £	25ö bomlik X l/CV HCl	51	32, 12 4,04	18,73
59	Cl	-51b	210 Ζ/ΗΗχΟ ? 1/10 xo	81	33,86 3,52 (34,28 3,36	23, 69 25,20)

7, táblásat. Az 5~5C~6~H²~-uracii~származékok fizikai jellemzői

«» 0Χ«« Χ· «000

vegy..	ó ivaőéspont	Hozam
Ό· ti		&z	(eC)	m	Szám. (fal)
			Összegképlet		c	H
60	Cl	-t-biCl-b	197-199	92	38,01	4,25	22,16
			C OíigNaOsCi		(37,62	4,26	21,94)
60.	Ci	Μία,;?	130 bomlik	? '?	41,29	4,95	20,64
			0767.:-5336231		(41,25	5,01	20,42)
62	Cl	ffiC*	119-151	52	40,57	5:, 0 6	20,28
			C7«Λ :-,3^ 0701 1/5 F50		:40,60	5,11	20,05)
63	Cl	6 (Cgbg} ;	155 bomlik	33	4 6, 66	6,0 2	18,14
			C 3614 N 3 0 2 ö -1		(46,39	6,2 3	17,95}
64	Ci	-NR/Cíb l-CRz	193—195	75	43,43	5, 65-	18,52
			C 3 H 3 3 30-711 1/5 HyÖ		(43,60	5,8 5	18,98)
65	Ci	-HH (€H2) pOih	b-oml i k	6	43, 25	5, 67	13,91
			CqdHuNjÖZCl zgQ		(43,31	5,80	13,86)
6 6	Cl	-CH2.NH.CB3	256 bomlik	21	39, 54	5,21	19,76
			CyHjehsöpli 1/2 sl0		(32,67	C -Ö í 1 ? V .1	19,42)
67	Cl	~CH2N {CH3) ?	263 bomlik	67	4 4,15	5,56	15,31
			CgH:2bgO2Cl		(42,83	5,79	16,84}
		K
68	Cl	/ΝγΒ2	255^ bomlik	33	28,16	3, 62	27, 37
		CtHhhíbCl		(28,37	3,6 7	27,13}
		NH * HC £	HCi 1/10 H2O

8. táblázat. Az S-R^-ő-R^-uracil-származ'éko-k fizikai jellemzői

Vegye E1 száma	B.2	ŐTvaHá s p o nt. > C ): összegképlet	Hozam 1%)	Szám.(tál) C Η N
69 Cl	w fc	(EÖ	··; ··> <· Z-	33,68 4,84 28,05 (33, 4,97 27,92
70 Cl	H y N NHCHs NH’ HCf	172 bomlik :C 7 H j. (jl) s 0; C1 HC1 WO	42	29,654,23 24,17 (29,34,58 24,43)

3 Cl yN'Y'CHs NH’HGf

0 bomlik CvHHŐÖtCI He2 3/5 fí₂0

31,36 4,28: 21,23 (31,6 4 ,13 21,49)

Cl

210: bomlik

47,16 3,69 13,33

MsthlbCl 1/5 n₂0 .

(47,6 3, 75 17,92

Cl

HC£

195 bomlik '77 ΟβΟγΗήög/Cl Hol 2/5: C₂H_sOH

33,71 3,34 17,8? (33,8 3,4 5 17,71

Cl

220 bomlik

CgH«bdicSoi

Hol

0 32,34 >32, 4 ,39 18,85 ,40 18,98

Vagy ’........			Olvadáspont Hozam	Edtrfiáiiailiáá :
	,y		(°C)	Szám., (tel;
S'záii?^			összegképlet (%)	C Η H

«5 a 4, 77;

S' Tű •V 7

j.

HCI 'T .··> Ζ· p ;\ Ű -y ...< _f Z..O· A V y 11

H ’ HCj zK

3~-<C VHCI

(.28,58 2,40 23,49)

		H -HC2
7 9	Cl	, I ' yIO	223 bomlik	81	41,75	2,32	16,23
		SÁIOJ	c ia Ή sM 4Ö ?o C 2 HCI		(41,32	2,33	16,209
30	Cl	-Φ	243 bomlik	96	39,93	A 6 X	20,70:
			CdAkdOzSCl		(4 7, 01	3, 11	20,47)(
31	Cl	~NB%zh:HCHs Ϊ	195: bomlik	61	32,86	3, 86	21,89
		C-HbhG'ÜCl 2/5 H20		(32,81	3, 58	21,83)
82	Cl		145 bomlik	9	37,4 4	5,5 3	32,7 4
		NCN	CcHaWíbCd		(37,27	3,50	33,03}
83 '	Cl	-lyBHl 8	225 bomlik	9	2 7,4 6	3, 83	23,68
		C < ö 3C X H2ö		(30,31	3,71	73, 04}

10. táblásat. Az 5~R^A“6K^z'~uracilSzármazékok fizikai jellemzői

ΜΜΜΜΜΜΜΟΟΜΟβΜΜΜΟΜΟΜΟΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜβαΜβΝΗβΜΜΜβΗ

Ve q y. R' P?'^;

Spektrum

-dr «« ΦΦΧΚ X* *♦«» ♦ ΚΧ» Χ-ΦΦΦ rU«*-W—r * φ * A * szama

1,66-1,76{4H,rr2, 3, 52 123, sl

Bx

S f Zs ·—·' ί ζΐíl f xb :

Cl

1,98 (22,kvintett, 3—7, (iHe; ,

3,27 (42, t, >07,02 ζ) , 3,46 {22,s) ,

1,23 (IB,br~s3

Cl

1,00 (62, d, 3^::::5, 021), 1,38 (2H,nb ,

1,83 (2H,rrO , 2,67(2K,m), 3, 59 (22, s?

a Cl

1,56(12, in) , 2,91 (12, isi,

2,40-2, 50 ;22,:;·: 2, 68-2,7a (2H, m) ,

3,55(22,s), 4,16(l2,ink,

4,82 (12,dr.s ·

-Cl

CHgOM

1,57-1,82 (92,η: , 2,30 (12,g, 08,92_s) ,

2,65 (1.2,e) , 2,92 (12,mj ,

3,3 Q(12,dd,3-11,3, 4,62 z),

3,94 (12, dd, 3-11,3, 3, aHzΛ ,

3,55(12,d,3-5,32z),

3,81(12, d,3-5,32z;,

9,72(12,br.s}, 11,4 6(12,br.s;

11. táblázat. At 5-P?-6“R^z“uracil.“Szárm&zékok NMR~spektruaa

χχ «φ «♦»« χ* χχφφ

Vsgy. χ ι s zárna	R/;	^w»»^^^..,.^...........^.................¾..^¾..¾^¾......^...^¾.....^ N8R-spektrum (űRBb-dbUx5d.. J' ‘.»‘ 'Ϊ
ττ	/·**- ϊ:	\X.í	^'Í7 39-77 87l'í487m'}7.....2730 ( IH, q, J-7 f 88z} ,
			2,65(12,m}, 2,92(12,mi, 3,25-3,2?(18, m;,
		~xj	3,44(13,dd,mm1,2, 3,6Hz},
			3,55(18,d,J-5,3Hzi,
		CrfeQH	3,81(iH,d,J-5,32z}, &f 67(lH,tor.$},
			10,60 (18,torra), 11,51(IH,torra]
		X\	D;O-ban
11	C1	ti .ji» M,	2,14 iliif tl s 2 f 56(12,m.), 3,43-3,65(32,m],
		* znOfc	3,34 88,13., 3=3,(, 13,72z; , 4, 13 (ΙΗ,ϊώ) ,. 4,37(28, s )
12	C2	0	2,61. (22, d, J=9, 2Hz) ,
		6, 32(12,s), 11, 49 (18, s) , 11,57 8.8, s)
13	C1		1, 32-1,56 (62,m), 2, 34-2,46 (48,m; ,
		'bJ	3, 36 (28, s ;, 11,11(18,torra}
.14	Br	?λ~λ ‘\_/	1, 31-1,58(68,m}, 2, 36-2,53(48, m? , 3, 37(28,s), 11, 39(18,tor.s}
15	Cl	~N N~CHg	2,14(36,$), 2,25-2,45(48, tor. $} ,
		\_/	2, 45-2,55(42,tor.a), 3, 33(28,s}
16	Cl	~n o	2,44-2,47(42,m], 3,4G(2H,$) ,
		\_z	3,56-3,60(48,m) , 10,84(12,tor.s>, 11, 53-18,torra]
1?	Ci		1, 51-1, 66 (58,m], 2, 62-2,70 (4H, m] , 3, 54(28,a)
16	Cl	c i	1,95-1,63(108,m], 2,55-2, 65(48,m],
			3, 49(28, s]
12.	táblásato	. áz 5..-12-6-:	32 - u r ac 11 - s z á rma z é k o k NMR - s pe k t r ums

óó ** szarna

-CM

CDC-y-oan

1, 89^:(4H, kvintett, 7=3,3fíz)<

2, 68(ifí,t,3=3,3fíz), 2,82(2fí,m)

2, S3 (2H,rO , 3, 6'4C2H»s'í^:

-K

-N iá -RC4 .,χΝ€'2^δ HC2

X^Ö-S-CHs

X:

CF*

13. táblázat. Az

3Λ s 04 í'?«

Z ín ·'

7,06 ι Ifí, d, 3=11, 4 Hz} ,

7, 07 (1Η, d, 3=^::: 11, 4 Η z; , 8,11 (2 Η, b r. s},

11,38( 1Η, br. g') , 11,7 0 (1 fí, s) ί, 06 (2fí, s} , 7,0 / (Ifí, d, 3=2, 6fí z} , ?, 15 (Ifí, d, J=2,6H2 5, 8,19 (1Η, s /, Λ , 4 ' \ Λ — , .ti / ,. 11, /2 V -^;*O, C: (

Μ 2 { ! j-> ?*·< Υ ,·· ,.· < 1 W γ?> ,·· -ρ ί · ί ρ; γ·?ι i

k. <t —· \ f f >·'·« -2 \ 4- χ χ * rd ,· j 2.. j· m-λ. \ .j. i >. f ixl * j?

2,79-2,94(3fí,m/, 3,18(3fí, s),

3, 36 (2 fí, s} , 3,15 (Ifí, m) ,,

X , 8,99(1H,$), :, SS (Ifí, br. Sj , 11,79( Ifí, br . $'

5,17{2fí, $}, 6, 29(lH,dd, 7=2,3, ./,v (Ifí, a, a—Ί, r r ζ,! , /, öo >, afí, d, 11,53(1.6, sl .

esíUK

,22(2 öfízj ’í , 61 (IH, d, 7=2, OB.;

ac

- s zárms zs kok fífíiR-spekirama

* φ

4*** *444

ί, 68 (IK,d,J-7,2Hz),

11,20-11,66(IH,br.s}, 11,7O(1H,S;

NMR-soefctrum ,Ζ^Γ^θ² 5,18(26,$}, 7,95 (16,ő, J-l,36z) ,

8,43(IH,d,J-l,36z} , 11,50(16,3},

11,78(16, sj

5,2S(2H,sj, 3,03(16,s), 3,64(16,s},

11,57(IH,s(, 11,70£1H,S)

2,04 (2H, kvintett, J^:::7,6Hz} ,

2,8?(2H,t,J-7,6Hz)< 3,59(2H,t,J-7,6)

4,83(26,s}, 9,40 £IH,s>, 9,75(16,_s}, 11,46(16,3} , 11,73 (16,sj

Gl

EH *TsOH

2, 05 : 2H, kvintert, J-7, 7Hz; ,

2,29(36, sl, 2, 87 (2H, t, J-7,7Hz) ,

3, 60(211, t, J-7, 7Hr) , 4, 56 (2H,s; ,

7,11(2H,d,J-7,3Hz} , 7,4?(2H,d,J-7,3s

9, 51(16,br,s;, 11,7-11,8(26, erős br}

Br

HN · HCá

2,05 (29,. kvintett, J-7,4Hz)- ,

2,86(26,t,J-7,4Hz;, 3,59(26,t, J-7,4}

4,63(26,s,, 9, 29(16,br,sj ,

9, 68 (IH, br.sk, 11,44(16,s) , 11,69(16,3;

CH,

HC.á l,?6(8H,s;, 2,02 [ 26, kvintett, J-7,6} ,

2,84 (26,t,J-7,6Hz}, 3,51[26,t,J-7,6)

9,3 5(26,s}

CH

2,07(26,kvintett,J-7,6Hz),

2,89(2H,t,J-7,€6ö;, 3,65(26,t,J-7,6) 4,50(2H,s)

14, 'fcabláaafc. Az S-Z-t-Z-nxacil-szárrsazékok NMR—spektruma

NMR—stektrom íDíkSO-dS) ♦ § ♦* · « ' ΦΦΦΧ ΧΚΦ* * ΦΧ * φ φ* vagy.

Snnrs

Ft

Cl

2,92{3K,s), 3>5?{4H,s), 4,27(2H,sj

3, 58 OH, st .-3/ •4 Cí;

(1H,

OH, s3 i,4Z

4,12Í2H,$;

8,42( IH,:

íH

c.

*7 U

H3 — /

* 4. } y

LHsJ fí.

A;

:i_; 6S (2H) / s) , 6, 66 , (IHbr. s /

15. táblázat. A.

• 6-Ct-1 rací 1 - s zármazé'kok NMR0

H φφ φφφφ

φ.φ.

* φ Φ V Φ * * * » φ φ φφ φ φ φ φ * φ φ φφφφ ΦΦΦ* φ φφ φ

v y«	p R2	spektrum (DMSO-dg). 6
44	Cl	—Nti—(Ck?) 3'OH;	1,55 pn, kvintett.J-6, SHp f 2,54PH,t,J- 6,SHz), 3, 44 (2H,t,t~6, 6Hz; , 3, 63 pH, s)
45	ül	C?ü V -AÍCHd? OH	2, 21 PH, $} , 2,49-2, 53 pH, p , 3,48 PHCJPIHA , 3,52 pH, s) , 4,7 3 ( IH, br„ s ), 16, 6 0 (IH, fer.. s} , 11., 52 ( lH,br . s)
4 6	ül	PHPBApH	1,38 -1, 48 pH, p , 2, 2 6-2, 5 í pH, m;, .3,38 PH,t, J-5, 6Hz) , 3, 63 PH, s)
4 7	Cl	~C^NH	3,lS-3,70(4fí,p , 4,20(28,8)
4«	Br	*p« HM	3,48-3, 68 (4H, s) , 4, 25 pH, s)
4 9	1	P’	3, 4 5-3, 68ί 4H, p , 4, 2 2(2H,s)
50	Cl		3, ?8~3, 98 ί4H,m) , 4,60 pH, $), 8,59 pH, s), 10,90 pH,br. sí , 11,71(IH,s)
51	Cl	-O «HC2	5, 4 0 (2H, s; , 7,74 (IH, d, ül, 3Hz) , 7,82(IH,G,J-l,3Hz), 9, 29 pH, s) , 11, 7 4 pH, s p 11,.78 pH, br. s >
52	Gi		5,45 PH, s), 7,79 pH, s) , 3,26 pH, sí, 11,69(11,s;, 11,74( ír,s)
53	Cl	/SxyW ΜΗΡΟ	4,35(2H,s), 9,4 6 ί 4H,br.S), 11,57 pH,br. s) , 11, 70 (lH,br. s)

16. táblázat. Az 5~P,ⁱ~6-R^z-u.racíl~szá.rms.zékok WR-spektruma

«’« «»*« ♦ * «*«x ....................... *..♦** * * * · #
			X 9 * X M *
kegy. s ráma	62	FC	NHR.-spektrum (í21SO-d6) S
54	3r	NH-HC2	£ ’S’k ÓzW <1 V C; A 9 ί « ?«? h>7' Λ ' *1 z d J < ^x*í v? z f ..· ? i Z, \ t i a r » -2 , f 11,66(iü,br„s), 11,66 (lü,br.s)
55	ch3		I, 81(32,s), 4,26(2H,s), 9, 39(42,br.s), 10, 83 (lü,br.s),. II, 16(12,br.s)
56	Cd	NH « HC2	4,33(22,s)
57	Cl	/$γΛ fe«HCá	2,9O(3H,s), 4,32(2H,s), 9,40(12.br.s) , 9,77(IH,br.s), 10,20klü,br. s) , 11, 31 flü, br.s), 11,67(lü, br.s)
58	Cl	ySy^/MHs HCHs ’ HCf	2, 93(39, s), 3,03(39, s) , 4,27 (29,s), 9,50(lü,br„s;, 3, 94(lH,br.si , 11, 53 (12,br.s), 11, 67(19,br.s)
5 9	Cl	Cl:	3,60 (22, s)
60	Cl	-RBCHj	2, 27(32,s), 3, 61 (29,s)
61	Cl	-NCGHCs	2,22 (69,s), 3,33(22.:?), 11,41(12, br.S)
52	cl	-KHClík	1, 02 (32, t, J-lylHr) , 2, 53 (22, q, 2-7,19z) , 3,64 (22, a)
63	Cl	;; .¾¾	0,97(6H,t,J~7,IHzi, 2,55(4H, g,2-7,1Hz) , 3, 49 (29, s) .

17. táblázat:. Az 5-R'~6-Rm;rscrl~szármszékok NMR-spektruma

*« ♦* »«*♦ φφ ΦΦΧΧ

v S·’ tí u *' “ A A ' <$· £·ά'£Πί3	* X Φ * Φ * φφφφ ΦΦΧΧ β ΦΦ φ HMR-spektrum. ÍDMSG—d6j δ
64	Cl	~NH(CH2)2CH3	0,86 (3'H, t, 6—7,3Hz; , 1,41(2Η,1ο,6-?,3,7,3Ή.ζί, 2,44Í2H,t,C—7,3Hz;, 3,63}2H,s) , 8,9 5 (IH,br.s)
65	Cl	-UH (CR2í sCH3	0, 99 (6H,-d, 0-6,1Hz) , 2,70(IH, szepfc,6-6,IRzj, 3,64(2H,s}
66	Cl	~ch2nhch3	2,32(3H,s), 2, 67(2H,d,J-6,4Hz), 2,79(2H,d,6-6,4Hz)
6?	Cl	(CH, ) s	CDCl3~ban 2, 36(6H,s;, 2,71-2,82(4H,m)
68	Cl	H Z^\^z®2 HH-HC2 .......·........fü.	4,29 (2 η, d, 0= 5, 0 R z) , 7 , 4 5 (3H, fa r.. s >, 7, 99(IH,z,J-S,0Hz), 11, 45(in, far, al , 11,64 ,br.. s)
69	Cl.	b	2,88(3H,s}, 4,48(2fl,s), 7,63|4R,s}, 11,39(l«,br.s;, 11, 63(ÍR,far.s}
'60	Cl	H y N x^/ÜHCHs NH’ KCf	2, 5 4: (3 Η, d, O- 6,4 H z> , 4,2:8 (2R, d, J~5, 5 Hz} , 7,57 (18, far. s> , 7,74-7,82(2n,m), 11,37(iR,br.s;, 11,66(ÍH,a;
71	Cl	H ^Νχ^/Ms HCá - NCHs	2,7 7 (66 , d, O:::4 , öHzj , 4,32(2H,d,0-5,6Hzj, 7, 66-7, 80(3H,m), 11,22(IH,sí, 11,67(13,3}
7 2	Cl	H»HC2	3,62(4H,s), 4,38(2H,d,6-5,6Hz), 8,45(ÍR,br.s), 8,69(ÍR,1,0-3,6Hz) , 11,44(IH,s), 11,67(ÍR,s).

18. táblázat. Az S™-PC~€-R^£~uracil-'S'Zárm&zékok Í1MR-spektruma

«ΜΜΜΟΜΜΜΟΜΟΜΟΜΟΟΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜ vgy y szám:

NME-spektrurs (DMSO'd6 (

XX «φ φφ

	C1 yN^/CHs	2,19 (31,sj, 4,40 (21,d,7-5,Ősz), 9,63 (1.1, s) , 9, 86 (11, d, OM, g;„;z} ; A y 0 -.5 ». .i. d / Cd f A η. y / \ .1. ili. f 27 )
74	Cl	A, Ό	4,92(21,s), 6, 04 (21,d, J-l,8Hz), 6,37 (21,d, O'-l,8Hz) , 11,61 (2H, br„ s)
75	Cl	* HCf A)	4,03(21,s), 7,31(21,s), 11,30“11,50(11,br.s), 11,60(11,s)
7 6	Cl	ÍY Η - M -SAJ	3,34(41, z), 4,41(21,s), 10, 56-10, 7 0 (TH,br.5), 11,70(ll,5)
77	Cl	CftrRCl 1 /¾	3, 88(31,s), 3, 99(21, s), 7,77 (11, d, J-l, 71x9 , 7, 90 (11, d, 0-1, 7) 11,41(11,s), 11,60(11, s)
7«	Cl	K-«C£ /% 'SAJn	4,11 (21, s) , 8, 55 (11, s) , 11,33 (11, s) , 11, 53(1!,$)
79	Cl	Η -O mmZ ^χοΊ \m .A z ...	4, 35(21,s), 7,33-7,63(41, m), 11, 63 (11, s)
		ÍA
8 0	Cl		4,31(21,s), 7, 30(11,t,0-5,Ols), 8,69(21, d,0-5,OHz), 11,36(11,s) 11,61(11, s) .

19. táblázat. Az S-Pi-S-Pf-uracil-száraazékok HMR-spektruma

«:« «««* **

Vegy.		9 * * * * * **«* »*«♦ * *<t « NMR'spekt rurc (DMSO-d6) S
81- Cl	-S8\/«S, Ϊ	-y- ................ 4,49-4,54 (2K,br.sU Ί, 55-8, 20 (2Hfbr.s.) , 11,80-11, 00 UH,br. s) , 11,55-11,€5(lH,br.s)
82 Cl	-Bl γ NHCHs HON	2,72 (3Ή, d, J-3,6Hz), 4,21(2H,d, 0-4,6Bz) , 7,177, 35 (2H,m;, ll,03(lB, s), 11, 53(IH,s í
8 3 Cl	~HR yü'2 0	9,09(2H, d, 0-5, 9 Hz), 5,86(2H, s) , 6,40(IH,0,0-5,9Hz), 10,7010,95 UH, br.s), 11, 54 (1Η, s U

20. -táblásat. Az 5“R'¹-6-R²-uracil-száins.azékok NMR-spektruroa

1. Preparatlv példa. Daganatellenes	*» AA 49 9 » X « V * Φ * hatáWe^o-ső
(29) vegyület	25,0	mg
lakiőz	8,0	mg
kristályos cellulóz	4,0	mg
magnó z i am-sztearát	1,0	mg
taikum	1,0	mg
g abc n ekemén pite	3,5	mg
hidroxi-propil-metil-cella lóz	2,5	mg
tabletta	4 5,0	mg

A fenti Összetételű tablettákat a szakterületen, ismert módon készítjük el.

jé Pxspsrstív példa. Daganatellenes h-stásfokozó

(29; vegyület	50,0	mg
z a az c z	85,0	mg
g afoon a keményi tő	100·, 0-	mg
h 1 d r ex 1 - p r op i 1 -me t. .11 - ce 11 u 1 ó z	3,0	mg

granulátum 238,0 mg

A fenti Összetételű granulátumot a szakterületen ismert módon készítjük el,

3. Preparatlv példa. Daganatéi 1 en.es hatásfokezó (29; vegyület 50-,0 mg laktóz 24,0 mg kristályos cellulóz 13,ö mg magnézium-szzearát 1,0 mg kapszula 8-8,0 mg

A fenti összetételű kapszulákat a szakterületen ismert mő dón készítjük el.

»«< XX· * * * Φ * X » X 4. Preparatív példa. Daganatellenes kés	Φ * Φ *» Φ » V ♦. *# *
5-triflucr-matil-2''-dezoxiuridín (FaáThd)	12,5 mg
(29; vegyület	25,0 mg
laktóz	8 , 0 mg
kristályos cellulóz	3 , 5 mg
magnézíum-sztearát	1,0 reg
talkum	1, 0 mg
gabonakemény!tő	3, 5 mg
hidroxi-prop11-me111 - ce 11 η 16 z	2,5 mg
tablettánként	57,0 mg
festi összetételű tablettákat a szakterületen Ismert	mő-
zítgük el.
5. Dreparativ példa. Daganatellenes készítmény
5-trifluor-metil-2’-dezoxiuríöin (FtdThd)	12,5 mg
(29) vegyület	30,0 mg
lakkoz	85,0 mg
gabonakeményitő	100,0 mg
hí droni ~prop í1~ce1leióz	2,5 mg
tasakonként	250,0 mg

A fenti összetételű granulátumot a szakterületen ismert módon készítjük el.

6. Preparatív példa. Daganatéi Lenes készítmény

5~t rif luor-m.etil-2 ' -dezoziuridin ÍFsdThd?	Ί Ο £ .1. <.· f '•d	mg
(29; vegyület	50,0	mg
laktóz	24,0	mg
kristályos cellulóz	.12,5	mg
magnézium-szteafát	1,0	mg
kapszulánként	100,0

A fenti Összetételű kapszulákat készítjük el.

szakterület » á*5tm* r t ftöbo n

1. vizegálát. Tí mIdán-foszfor 11á z g átló hat ások

Néhány (1) általános képletü uracii-származéknak vagy sóiknak timidin-foszforiláz gátló hatását a f 6-ΆΠ tímidín [6-¾} timinné való átalakulásán keresztül, az alább leírt módon mérjük.

Nevezetesen, 0,05 ml 3 mmőlos timidin-oidat (ami 74 Sq/mi í6-dl] timidint tartalmaz), 0,05 ml 0,3 mólos kálium-foszfát puffer (pH - 7,4), 0,05 ml különböző koncentrációjú vizsgálati vegyület-oldat vagy kontrolként, tisztított viz és 0,1 ml, humán piacentából előállított, nagy tisztaságú timidin-foszforilázoldat összesen 0,25 ml térfogatú elegyét 37 ’c hőmérsékleten reagáltakjuk 5 percen át, A reakció végén a reakclóelegyet 2 percig melegétjük forró vízfürdőben a reakció leállítása céljából, majd 3000 forö/perc f.orduiatszámmal centrifugáijuk 10 percen át. A centrifugálás után a felülúszöból 10 Ai-t cseppentünk fel. egy 2,0 x 10 cm-es, «of2S4 szilikagé'l lemezre és levegőn megszárítjuk. A lemezt agy kloroform/metsnol/ecetsav = 17:3:1 (v/v) arányú oldószer-eléggyei töltött előhívó tartályba teszszük úgy, hogy az oldószertront körülbelül 3 cm magas legyen. Ekkor a szilikagél lemezt kiemeljük és levegőn megszárítjuk

Egy OV~lámpa alatt kijelöljük a. [ó-éiktimin helyét (Rf - 0,46). Innen a sziiikagélt lekaparjuk egy rozsdamentes acelspatulával és egy foiyadékszcintilláciös küvettába tesszük. Hozzáadunk 100 Al 2 n hidrogén-klorid-oldatct a. szilikagél megnedvesíkésére, amitől a [ö-Wjtimin felszabadul a gélből. Ezután 10 ml szclntillátort (AQOASOl-ll, Amersham International! aadunk hozzá, és egy kévetövei felkeverjük. A radioaktivitást egy mALLAC SYSTER »·*.» Ζ\ *·*ί ”»i * * & φ

141Ö (Pharmacia AB) szcíntillációs számlálóval márjTJk?·* * ’* ^J

A vizsgált vegyületek gátló aktivitását a következő képlettel számítjuk ki:

gátlás aránya <%> = [ 6~“H] timin mennyisége ··· a vizsgálati oldatban ídpm) — vak (dpm) X ül7 [ 6-“H1timin mennyisége a kontrolban (dóm) ·- vak topm)

Azon vizsgálati oldatok koncentrációját, amelyek a (6-³H'Jtiminnek a timidln-foszforíláz katalizálta keletkezését 50 iban gátolják, a 21, táblázatban adjuk meg, mint ICko-értékeket örtól).

Összehasonlításként megadjuk a 6--ami.no o-kiér-uracii, 6~a~ rüno-S-bröm-uraeii, 6-anino-timín, aolklotimidin ás 3-oísno--£, 6-dihidroxi~pirimidin. mért és számított iC«>~é'rtéfceit is.

» *

78 21, táblázat.	44 *«*« «♦ ♦♦·* Φ « X Φ * * * X • » * *X A 4 4 »· * * * A ♦♦ ♦
A vegyület száma vagy neve	IC® (Idái
1	.p. << kb f A.
-7 eü	0,51
?<	1, 3
6	2, 6
20	0,2 4
2 9	0, 035
?. í	0,12
00	0, 017
34 Λ '7	0, 016 í ~«í
48	\> ? ‘b ± c O, 0 30:
5Θ	ö, 12
51	1,0
53	0, 35
56	9,10
57	0,15
68	0,27
•p- n /	1,5
6-smi.no-5-kldr-araci1	12
6 - amin c— 5—b r éra - u r a c i 1	19
6-amino-tinin	100
aci klót ima din.	>1000
3~eiano~2,6-dihidroxi-piridin	130

2. vizsgálat. Saganatellenes hatások aj Az fi) vizsgálati oldat elkészítése

F3dThd~adagokat szuszpendálunk el 0,5 %-os hí.droxi-propiimotli-ceiluiöz oldatban úgy, hogy a koncentrációk 5,0 isg/ml és 10,0 mg/ml legyenek. Az oldatokat egymástól függetlenül keverjük szobahőmérsékleten, 22 percen át, majd ultrahanggal kezei«φφφ ♦φφφ ** y« ΦΦΦΦ *Φ ΦΦΧΧ

Φ χ Φ Φ Φ ♦ * Φ

Φ φ χ ΦΦ ♦ jük jéghűtés mellett 5 percig; így kapjuk az (lü’ÖS’üzj Vizsgálati oldatokat, amelyeket az FyíThd egyedüli adagolására használunk.

b) A (II) vizsgálati oldat elkészítése sídThd-t szuszpendálunk ei 0,5 %---os hidroxi-propil-metiloellulőz oldatban ügy, hogy koncentrációja 7,5 mg/mi legyen. A szuszpenziö adagjaihoz az (1) általános képletű uraollszármazékok vagy sóik közül néhányat (a (2), (29), (47) és (48) vegyűleteket) adunk úgy, hogy koncentrációik rendre 6,9, 7,0, 6,9 és 7,5 mg/ml legyenek. Az oldatokat egymástól függetlenül keverjük szobahőmérsékleten, 20 percen át, majd ultrahanggal kezeljük jéghütés mellett 5 percig; igy kapjuk a találmány szerinti. (5) -(6) kevert vizsgálati oldatokat.

c) A vizsgálat

Meztelen egérbe transzplantált humán tumorból körülbelül 2 mm-es élű, kockaalakú darabkákat transzplannélunk szubkntán 4 ~ 5 hetes meztelen egerek hónaijárkába. Amikor a tumor becsült térfogata. (V ™ 1/2 x L (nagytengely) χ 1 (kistengely) κ Q (vastagság) ) eléri a 150 mzt-t, egy kontrolcsoportot és kezelési csoportokat válogatunk össze úgy, hogy a tumorok átlaga és szórása az egyes kezelési csoportokban annyira egyforma legyen., amennyire csak lehetséges. Ezután kezdjük meg a gyógyszerek adagofását.

Az adagolást az ÍX) .....(6) vizsgálati oldatok orális beadásával. végezzük 1 ml/lÚO g testtömeg mennyiségben minden egyes meztelen egérnek, naponta egyszer, 14 napon át. A kontrolcsoport tnmorhordozó egereinek csak 0,5 %-os hidroxi-propil-metiicelluiöz-oldatot adunk orálisan.

Az egyes szerek utolsó beadása után 24 óra várakozási idő múlva meghatározzuk a becsült V tumortérfogatot. Az alábbi képlet segítségével kiszámítják a tamorméret-csokkenés arányát ésaz eredményeket a 22. táblázatban adjuk meg, zumcrméret-csökkennés aránya (%) *«♦«

Χ« «« ««>« X* ««*» * β « * «τ * ♦ * * « * ♦♦ » ?;.nmorméret (modj a kezelt csoportban*'’** **** · *** *

- 1 - __________________________________________________x 100 tümorméret (mars a kontrolcsoportban

22. táblázat

Vizsgálati oldat	Hatóanyag		Dózis* (mg/kg)	A tumor méretcsökkenésének aránya (%)
0	IhdThd				50	27
.-y	Fádthd				ÍOO	50
3	Fidlhd	-1	(2)	vegyület	75	66
0	íj dilid	T	(29/	vegyület		6.0
c?	F-dThd	+	(ád	vegyület	7 5	56
6	F0d’lhd	Ψ	(46)	vegyület	7 5	4 6

áz FSdlhd mennyiségében megadva

3. vizsgálat. Daganate11enes hatás ál át (10 vizsgálati oldatok elkészítése

F3dThd-adagokat szuszpendáiunk el 0,5 %-os hidroxí-propilmetil-ceiluiőz oldatban úgy, hogy e koncentrációk 0,25, 2,5, 5,0, 7,5 ás 00,6 mg/ml legyenek. Az oldatokat egymástól, függetlenül, keverjük szobahőmérsékleten, 20 percen át, majd ultrahanggal kezeljük jéghűtés mellett 5 percig; így kaptak az (1) — (50 vizsgálati oldatokat, amelyeket az F3d?hd egyedüli adagolására használunk,

b) A (11) vizsgálati oldat elkészítése

FyíThd-adagokat szoszpendáiunk ei 0,5 %-os hidroxi-propilmetil-ceiiulőz oldatban úgy, hogy a koncentrációk 1.,25, 2,5,

5,0, 7,5 és 10,0 mg/ml legyenek. Az egyes sznszpenziőkhoz a (23) vegyületet adjak úgy, hogy koncentrációja rendre. 0,23, ***♦ «φφ* ♦ *« Λφ ** ΦΦΦ» » * φ X Φ Φ Φ » φ * ν ♦ ♦: *

0,45, 0,93 1,39 és 1,8 5 mg/ml legyen. A kapodt •’kbVeréj'e’kat. e~ gyankéat, szobahőmérsékleten keverjük 30 percen át, majd 5 percig kezeljük ultrahanggal, jéghűtés mellett; Így kapjak az 5idThá/(29; vegyület vegyes oldatokat Γ(β) — (10) vizsgálati oldatok], amelyekben a két hatóanyag mólaránya 1 : 0,2,.

c) A (III) vizsgálati oldatok elkészítése

Az FdoThd/(29) vegyület 1 : 0,5 mólarányú vegyes oldatait [(11) -· (15) vizsgálati oldatok] a fenti vizsgálati oldatok elkészítéséhez hasonló módon készítjük el azzal az eltéréssel, hogy a (29) vegyület koncentrációját 0,58, 1,16, 2,31, 3,47 és

4, 63 mg/ml--re állítják be.

d) A (IV) vizsgálati oldatok elkészítése

Az ihdThd/(29) vegyület 1 : 1 mólarányú vegyes oldatait

1(16) ..... (20) vizsgálati oldatok] a fenti vizsgálati oldatok elkészítéséhez hasonló módon készítjük, ei azzal az eltéréssel, hogy a (29) vegyület koncentrációját 1,16, 2,31, 4,63, 6,94 ás

9,25 mo/ml-re állítjuk be.

a) Az (v) vizsgalati oldatok elkészítése

Az Psd?hd/(29) vegyülsz 1 : 2 mólarányú vegyes oldatait ((21) ~~ (25) vizsgálati oldatok] a fenti vizsgálati oldatok elkészítéséhez hasonló módon készítjük ei azzal, az eltéréssel, hogy a (29) vegyület koncentráció j át 2, 31, 4,63, 9,25, 13,88 és .18,51 mg/ml-re állítjuk be.

f) A (VI) vizsgálati oldatok elkészítése

Az F3dThd/(29) vegyület 1 : 5 mólarányú vegyes oldatait [(26) — (30) vizsgálati oldatok) a fenti vizsgálati oldatok elkészítéséhez hasonló módon készítjük el azzal az eltéréssel, hogy a. (29) vegyület koncentrációját 5,78, 11,57, 23,14, 34,70 és 46,27 mg/ml-re állítjuk be.

g) A v A. z s g á 1 a t.

A vizsgálatot a 2. vizsgálathoz hasonló módon végezzük azzal az eltéréssel, hogy az (1) (30) vizsgálati oldatokat §2 használjuk. * .. »

A továbbiakban az állatok testtömegét rendszeresen megmérjük a szer adagolásának befejezését követő 24. óra múlva, hogy megállapíthassuk a testtömeg változását a szer adagolásának megkezdésekor mért testtömeghez viszonyítva. A terápiás indexeket (TI) az alábbi képlettel határozzuk meg és a 23. táblázatban közöljük.

terápiás index CTI; -_______ zs

SÜ

BWC-iö	3- xi
	lö
hDx	az

az %

ci. £j %-kai

F3dThd~koncentráció, amely a. kontrolhoz képest testtömeg-csökkenést okoz, és k3dTb:d-koneemtráciö, amely a kontrolhoz képest 50 gátolja a tumor tömegének növekedését.

XX ♦ ΦΦΦ «ΦΦΦ »« φφ Φ»*φ φ« «φφ» » Φ Φ X Φ β Φ * φ φ φ φφ «

23. táblázat

Vizsg. oldat	Hatóanyagok (mblarány {	Dózis* (mg/kg)	HD\<í {mg/kg)	übÜjA (rGglke)	Terápiás index ÍED50}
1			12,5
>·>			/ S (:
g		FOdTbd	K- G f b.· 50,0	? F, 6	7 3,9	7,7
4 r:		önmagában	75, 0 100,
6			12, 5
7		Ildin d	25,0
8			50, 0^	5,6	>200	>2.7,9
9	(29)	vegyület	75, 0
10		(1:9,2)	100,0
11			12,5
12		FjdTfcd	25,0
13		4-	50,0	7, 0	>100	>12,7
14	(29)	vegyület	7 5,0
15		(1:0:,5)	100,0
16			12,5
17		FsdThd	25,0
18		a	50,0	7, 8	>100	>12, S
19	(29)	vegyület	75, 0
30		(1:1)	100,0
21			12,5
22		IlídTbd	25, 0
2 3		+	50, 0	8,7	>100	>11,5
24	(29)	vegyület	75, 0
25		(1:2)	100,0
>- χ b			12,5
•í,.		Xdlhd	25,0
28		+	50, 0:	10,1	>100	>9,9
29	(29)	veyyület	7 5, Q
30		(1:5)	100, 0^

az lldThd mennyiségében kifejezve φχχφ «χφ«

Φ* «X ΧΦΦΦ ΦΧ XX ΦΦ * * * V φ φ X φ * φ X »♦ *

4, vizsgálat. Daganatellenes hatás i :

A vizsgálatot a 3. vizsgálathoz hasonló módon végezzük, azzal az eltéréssel, hogy a (2) vegyüietet használjuk a (29) vegyület

helyett. Az eredményeket	a 23. 23.	táblázatban táblázat	mutat j el	:. b e.
Vizsg.	Hatóanyagok	Dózis'	EDzo	3kC_10	Terápiás
oldat	{mólarány)	(mg/kg)	(mg/kg)	(mg/kg)	index (ED50)
1		Ί >
•q		5
3	©dlhö	25,0	60 f 0	103	1, η
9	önmagátat	50,0
5		75,0^
6		12,5
1	F©Thd	25,0:
8	H	50,0	93,0	87	2,9
5 ©	vegyület	75,0
10	(1:0,2)	100,0
11		12,5
12	©dlhá	25.0
13	e	50, 0	35,0	82	2,3
14 ©	vegyület.	7 5,0
15	Íl :0,-54	100,0
1 c		12,5
1?	F.dThd	25.0
18	a	50,0	12,0	85	?,1
19 ©	vegyület	75,0
28	(1:1)	100,0
21		12, 5
2 2	F.dThd	25, 0
23	4·	50,0	1.0,5	4 8	7,6
29 ©	vegyület	75,0
25	(1:2)	100,0
··> í;
27	©dlhd	2 5, 0
28	+	50, 0	10, 5	4 3	2,0
29 ©	veeyület	75, 0
30	(1:5)	100, 0

az FsdThd mennyiségében kifejezve **φφ ««φφ * X Χ Φ ΦΦΦΧ X X ΦΦΦΦ ♦ φ φ ♦ φ * * *

Φ φ « ΦΦ Λ

5. vizsgálat. Daganatellenes hatás *’^χ· ’· ’ **’ *

a) A2. (1) vizsgálati oldat elkészítése

5-Fluor-2’-dezoziuridínt (Fdürd) adagokat S2USzpendáIánk el 0,5 %~o:s hldrozi-prcpil-metii-cellnlóz oldatban úgy, hegy a koncentrációk 0,5 mg/mi és 1,0 mg/ml legyenek. Az oldatokat egymástól függetlenül keverjük szobahőmérsékleten, 20 percen át, majd ultrahanggal kezeljük jéghűtés mellett 5 percig; igy kapjuk az (1) és (2) vizsgálati oldatokat.

b) A (II) vizsgálati oldat elkészítése

A (2) és (.29) vegyüieteket külön-külön elszuszpendáijuk az (1) vizsgálati oldat adagjaiban ügy, hogy a koncentrációjuk rendre 0,83 mg/ml és 0,81 mg/ml legyen. Az oldatokat egymástól függetlenül keverjük szobahőmérsékleten, 20 percen át, majd ultrahanggal kezeljük jéghütés mellett 5 percig; igy kapjuk a (3) és (4) vizsgálati oldatokat.

c) A (III; vizsgálati oldat elkészítése

A (2) és (2Sj vegyüieteket külön-külön elsznszpendáljuk az (1) vizsgálati oldat adagjaiban úgy, hogy a koncentrációjuk rendre 4,15 mg/mi és- 4,05 mg/mi legyen. Az oldatokat egymást ól függetlenül keverjük szobahőmérsékleten, 20 percen át, majd ultrahanggal kezeljük jéghütés mellett 5 percig; így kapjuk az (5) és (6) vizsgálati oldatokat.

d) A vizsgálat

S“180^: sejteket (1x10' sejtet) transzplantáiunk 5 hetes, hím ICR egerek hátbőre alá. A transzplantáció után 24 órával kezdve a fent leírt 51} -· (6) vizsgálati oldatok egyikét adagoljuk az egereknek orálisan, naponta egyszer, 0,1 ml/10 g testtömeg mennyiségben, 7 napon át. A kontrolcsoport egereinek

X* ♦♦ **

0»« » * 0 X

X 0 00 » csak 0,5 %-os hidroxi-propii-metil-cellalóz-obia^trt * aóvnk. orálisan. A tussor transzpl&ntáiásátéi számított 10. napon az egereket elpusztítjuk, a tumort kiemeljük és megmérjük a tömegét. A tumor tömegcsökkenésének arányát az alábbi képlettel határozzak mag és az eredményeket _s 25. táblázatban matatjuk be.

tumor tömegcsökkenés aránya (%; tumor tömege (g; a kezelt csoportban

-tumor tömege Cg) a kontrolosoportban

1ŰÜ

24.táblázat

Vizsgálati oldat

Hatóanyag (mólarány5

Dózis* A tumor msrer.

(mg/kg; esőkkenésének aránya (%;

1	Fdbrd	5	10, 5
2	Fdürd	10	2a, 4
3	Fdörd a (2; vegyület
	11 hl)	5	4 5,4
5	Fdérd v (2; vegyület

(1:5? o 48,2

Fctdrd e (29)	vegyület
(1:1;
Fdérd + (29;	vegyület
(l:5j

az egdThd mennyiségében, megadva.

*ΦΦ* ΦΦΑφ « «Φ ΦΦ Φ«Μ« ΦΦ ΦΦΧχ ·* φ φ * X χ Φ » «τ * Φ β, X Φ

Φ Φ Φ Φ Λ Φ »««φ ΦΦΦΦ X ΦΦ Φ

Az ipari .AéSzklikíi^-⁵ -•^h’ögőséoe

Α.ζ (1) általános képletü uracil-származékok ás sóik rendelkeznek azzal a jó tulajdonsággal, hogy rendkívül erős timídinfoszfor.iláz gátlő hatásuk, van a már ismert timidin-foszforiláz inhibitorokhoz képest és számottévőén felerősítik a 2’-dszexipirímidin-nukleozidok daganatellenes hatását. Ennek megfelelően a találmány szerinti daganatellenes hatásfokozők és daganatellenes szerek használati értéke rendkívül magas..

Claims (24)

1. SZABADMJO IGÉNTPO^TOK ^: ’

   1. {!} általános képletű nracilszármazék, ahol ki jelentése klór-, bróm- vagy jcdatom, vagy egy ciano-, vagy egy 1-4 szénatomos alkiicsoport; es

   R^z jelentése egy 4 - 8 tagú heterociklusos csoport, amelyben 1-3 nitroyénatom van, amelyek egy vagy több 1-4 szénatomos alkil-, ímino-, hidroxil-, hidroxi-metí1-, metánszulfonáloxi-, amino- vagy nitrocsopcrttal lehetnek szubsztituálva; egy amidlno-tio-csoport, amelynek egyik vagy mindkét nitrogénatomján egy vagy több hidrogénatom 1-4 szénatomos alkilcsoporttal y^v lehet helyettesítve; egy guani-dinocsoport, amelynek egy, kettő vagy mindegyik nitrogénatomján egy vagy több hidrogénatom 1-4 szénatomos alkil- vagy eianocsoporttai lehet helyettesítve; egy (1-4 szénatomos alkil)~amidlno-csoport; egy aminoosoport, amelynek ni.trogénatomján az egyik vagy mindkét hidrogénatom 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve;

   egy ~CHd3(R*)P? általános képletű. csoport, ahol

   R* és R? azonosak vagy különbözőek lehetnek, és hidrogénatomot vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelenthetnek, vagy a hozzájuk kapcsol ódó· nítrogénatommal együtt egy pírrolídingy űröt alkotnak;

   egy -RH- (CEhAr 2 általános képletű csoport, ahol
2. 2 jelentése egy aminoosoport, amelynek nitrogénatomján az egyik vagy mindkét hidrogénatom 1-4 szénatomos alkil- vagy eianocsoporttai lehet helyettesítve, és m jelentése egy 0 és 3 közötti egész szám;

   egy -RR^C(CH₂)_n-0H általános képletű csoport, ahol

   R^, jelentése egy hidrogénatom vagy egy 1-4 szénatomos alkiicsoport, és n jelentése egy 1 és 4 közötti egész szám;

   egy -R-y általános képlett csoport, ahol

   X jelentése kénatom vagy iminocsoport, és *Φ φ 0 #X*« Φ0 00»<

   X 0 0 X 0 X * 0 χ « > χ X 0 ♦ X 0 0 0· 0 »00 0 00 XX X 00 0

   Y jelentése egy 2-imidazoi.in~2-il-, ímidasol --2-11-, 1,2,4-triazol~3-il~ ,

   2~imídazolíl-, 1-metil2-ρirímidiI- vagy 2 benzimidazolil-csoport, amely egy vagy több 1-4 szénatomos alkiicsoporttal. lehet .szubszfcituálva,* vagy egy ureido- vagy tioureídocsoport, amelyeknek egyik vagy mindkét nitrogénatomján egy vagy több hidrogénatom 1-4 szénatomos alkiicsoporttal lehet helyettesítve azzal a megszorítással, hogy R¹ és Fi egyidejűleg nem jelenthet brómatomot és aminoesoportót.;

   vagy a feni vegyület egy sója.

   2, Az 1. igénypont szerinti uracílszármazék vagy sója, aszal jellemezve, hogy az (1') általános képletben

   P? jelentése egy 4 - 8 tagú heterociklusos csoport, amelyben

   1-3 nitrogénatom van, amelyek egy vagy több 1-4 szénatomos alkil-, imíno-, hidroxil-, hidroxi-metil-- _f metánszulfonóioxi-, amino- vagy nitrocsoporttai lehetnek szubsztítnálva; sgy amláíno-tio-csoport, amelynek egyik vagy mindkét nitrogénatomján egy vagy több hidrogénatom 1-4 szénatomos alkiicsoporttal lehet helyettesítve: egy guanidinocsoport, amelynek egy, kettő vagy mindegyik nitrogénatomján egy vagy több hidrogénatom 1-4 szénatomos alkil- vagy eíanocsoporttal lehet helyettesítve; vagy egy (1-4 szénatomom alkil}-amídinocsoport.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti uracilszármazék vagy sója, azzal jellemezve, hogy az (1 ’} általános képletben az Fő jelentéseként előforduló 4-8 tagú, heterociklusos 1-3 nitrogénatomot tartalmazó csoport l-azetidiníl-, 1-pirrolidinil-,

   2-pirroiin-l-il-, 3-pirrolin-l-íl. l-pírrolil-, 1-pirazolídinil-, 2-pírazolín-l-il-, 3~pirasoiin~i~il~, 4-pírázolín-1-il-,

   1-pirazolil-, 1-imidazolidínil-, 2-imidazolin-l-.il-, 3-ímidazo.lin-l-.ii-, i--imídazolin~l-il-, 1-imidazolil-, h, 2,3-triazol*φ«φ

   X «Φ *φ φφ φφφφ φφ φφφφ φφφφ φφφ ♦

   Φ A V Φφ χ .1-3.1-, 1,2,4~triazol~l-il~, piperidino-, I-pl^eT*iz.íl-7 dorfelino-, l-perhídroszepinil- vagy l-perhidroazocinil-csoport lehet .
4. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti uracilszármazék vagy sója, azzal jellemezve, hogy az ·(!’) általános képletben az jelentéseként előforduló 4-8 tagú heterociklusos 1-3 nitrogénatomot tartalmazó csoport, amely 1-4 szénatomos alkil™, imino-, hidroxil™, hidroxi-metil-, metánszulfonil-oxi-, aminovagy nitrocsoporttai lehet szubsztituálva. 1-azetidíníl-, 1pirrolidinil-, 2,5-dimetil-pirroIidin-l-il-, 2-imino-pirroIidin~I~ii~_f 3-hidroxi-pirrolidin-l-il-, 2-(hidroxi-metil)pirrolídin-l-il-, 3-(metánszuifonii-oxi)-pírrolídin-l-ii-, 3amino-pirrolídin-l-il, l-pirrolíl-, 2-pirazol ín-1-11---, 1pir.az.olil-, 2-imíno·-imidazolidin.-1-11-, 2-imino-3-metilímidazoiidin-i-ii-, 3-etil-2-imino-imd.dazolidin~l-il, 2-imino3- i zopropi1-ímidazolí din-1-ί1-, 2 -ímidazo1in-1-il-, 2-imíno-3 met il - 4 - ímidazol in-1 - il -, 3 - et i 1 - 2 - imino-4 -imi dazolin-1 - í 1-, 1 - Imi da z ο 1 i 1 - 2 - ma t ί 1 - imi da zo 1 -1 - i 1 -, 2 - n i t r o - imi da zo 1 -1 - i 1 -,

   4- nitro-imidazo-l-l-il-, 1,2,3-triazol-l-ii-, 1,2, 4-fcriazol-lil, 3-ni.tro-l, 2,4-t.riazol~I-il-, pi.per.idi.no-, 4-metílpiperazin~l~il-_t morfolino-, i-perhidroazepinil- vagy 1perhidroazoci.ni.1 -csoport lehet.
5. 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti uracilszármazék vagy sója, azzal jellemezve, hogy az (!’)· általános képletben az R^A jelentése l-azetidinll- ·, Ι-pirrolidinil-, 2-ímino~pirrolidin1-11-, 2-imíno-imidazoiidin-l-iI-, 2~imi.no-3-metilímidazoiidin-l-il-, 3~etii-2~imino-imidazolidín-i~il~, 2ím£no-3~izopropil~ímidazölidin~X~ii~, 2-imidazolin-l-il-, 2imíno~3~metili-imidazolin-l~ii-, 3~etil~2~imino-4-imidazolin1-11-, Ι-imidazolil-, amidino-tio- , ~met.il-amldíno-tio-, Ny hd-dinietíl-amiáino-tiol-guanidino-, 1-metil-gnanidino-, 3* X * * x fcfc 4 fc# fc * «fcfc# fc# #kfcfc fc * fc. X fc ♦ X fc * fc « x-fc ♦

   X * fc X V fc metil-guanidino-, 2 Y-áimetii-guanídino- “** vagy “ hcetoamidínocsoport.

   S. Az 1. igénypont szerinti uraeilszármazék vagy sója, azzal jellemezve, hogy az (1 ’) általános képletben Y jelentése egy klór- vagy brómatom, vagy egy cianocsoport, és R² jelentése ©sy 1-pirrolidinil-, l~azefc.idin.il-, 2-imin.o-pirroIidin-l-il-, 2~imino~imi.áazolíáin~l~íl-. l-imidazoül- , aziidino-tio- vagy 1-guanidino-esoport,
6. 7, Az I. igénypont szerinti uraciiszármazék vagy sója, azzal jellemezve, hogy a következő vegyületek egyike: 5-kiór-6~(l~ pirrolídirul-metil) -uracil, S-bróm-6- (1-pirrolidi.nll-metil) uracil, 5-klór~6~ (1-azetídinál-metil) -uracil, 5-klór-ő- [1- (2imidíno-pírr diáinál)-metil]-uracil-hídroklorid, 5-brőm~S~í1(2-imíno-pirrolídinii) -metil] -uracíl-hídroklorid, 5-ciano-6<1-{2-imino-pirrolidinil)-metil]-uracil, 5-kiór-5-[1-(2-iminoimidazolídinil) ~mefc.il] -uracil, 5-brőm-6- (1- (2-iminoimidasoiidin.il) -metil] -uracil, S-klór-S- (1-imidazolil-metil.) uraci 1 -hidroklorid, 2 - [. (5 -klór-uraciI- 6 - i 1) -met i 1 j -izofciokarbamid-hídroklorid, 2-[(5-ciano-uracil-S-il)-metil]-izotiokarbamid-hidroklorid vagy 5-klór-6- (1 -guanód Inc-eseti 1} -uracilhidroklorid.
7. 8. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként egy (1) általános képletű uracilszármazékot vagy egy sóját tartalmazza, ahol a képletben.

   R jelentése klór-, brőm- vagy jódafcom, vagy egy cián©-, vagy egy 1-4 szénatomos aikilcsoport; és

   R² jelentése egy 4-8 tagé heterociklusos csoport, amelyben egyik vagy

   1-3 nitrogénatom van, amelyek egy vagy több 1-4 szénatomos alkil- , imino- , hidroxíí- . hídroxí-metil-, metánszulfonil0x1-, amino- vagy nitrocsoporttal lehetnek szubsztituálva; egy amidino-tio-esoport, amelynek egyik vagy mindkét ** φφ *« nitrogéné lomján egy vagy több hidrogénatom *’ 1***4 ’ szénatomos •alkílcsoporttal lehet helyettesítve? egy guanidínocsoport, amelynek egy, kettő vagy mindegyik nítrogénatomján egy vagy több hidrogénatom 1-4 szénatomos alkil- vagy cianocsoporttal lehet helyettesítve; egy (1-4 szénatomos alkll)-amidinocsoport; egy amínocsoport, amelynek nitrogénatomján az egyik vagy mindkét hidrogénatom 1-4 szénatomos alkílcsoporttal lehet helyettesitve?

   θ9Υ ~CH2M(R^a)R® általános képletű csoport, ahol

   R^a és R^b azonosak vagy különbözőek lehetnek és hidrogénatomot vagy egy 1-4 szénatomos aikílcsoportot .jelenthetnek vagy R^& és 'R° a hozzájuk kapcsolódé nitrogénatommal együtt egy pírrólidingyürnt képez;

   egy -bH·--(CB1 )^-2 általános képletű csoport, ahol

   2 jelentése egy amínocsoport., amelynek nitrogénatomján az egyik vagy mindkét hidrogénatom 1-4 szénatomos alkil- vagy cianocsopőrttal lehet helyettesítve, és m jelentése egy 0 és 3 közötti egész szám;

   egy ~NR^C (CK₂) _n-OH általános képletű csoport, ahol jelentése egy hidrogénatom vagy 1.-4 szénatomos aikilesoport, és n jelentése egy :l és 4 közötti egész szám?

   sgy -Χ-Ύ általános képletű csoport, ahol

   X jelentése kénatom vagy iminocsoport, és

   Y jelentése egy 2-ímidazolín~2~íi~, 2-imidazolí1-, 1-metilimidazoi-2-il-, 1,2,4-tríazol-3-íl-, 2-pirimidiI- vagy 2benzimídasolil-csoport, amely egy vagy több 1-4 szénatomos aikilesoporttar lehet szubsztiteáivá; vagy egy ureido- vagy tionreidoosoport, amelyeknek egyik vagy mindkét nítrogénatomján egy vagy több hidrogénatom 1-4 szénatomos alkílcsoporttal lehet helyettesítve.
8. 9. A 8. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az (Íj általános képletben

   Cfi φφ

   Χ«ΦΦ φ «φ

   ΦΦ ΦΧ Φ«ΦΦ Φ» «ΦΦΦ «ΦΦΦ φ φ * * * φ X ♦* Φ

   X Φ Φ * Φ *

   Kd jelentése egy 4 - 8 tagú heterociklusos csé^óf^*, *amé*!yben 1-3 nitrogénatom van, amelyek egy vagy több 1-4 szénatomos alkil--, imino-, hídroxil-, hidroxl -met 11 - , metáns zul főni 1~ oxi-, amlno- vagy nitro csoporttal lehetnek szubsztituálva; egy amidino-tio-csgport amelynek egyik vagy mindkét nitrogéné tömjén egy vagy több hidrogénatom 1-4 szénatomos alkilcsoporttál lehet helyettesítve; egy .guaniáínocsoport, amelynek egy, kettő vagy mindegyik nitrogéné tömjén egy vagy több hidrogénatom 1-4 szénatomos alkil- vagy cianoosoporttai lehet helyettesítve; vagy egy 1-4 szénatomos alkil)-amidinocsoport.
9. 10. A 3, vagy 9.. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az (1) általános képletben az R² jelentéseként előforduló 4-8 tagú heterociklusos 1-3 nitrogénatomot. tartalmazó csoport l~asetidinil~, l~pirroiidiníi~,

   2-pirrolin-l-il-, 3-pirrolin-l-íi, l-pirrolil-, 1-pirazolidinil~,. 2-pirazolin-l-il- < 3-pirazolin-Í-il-, 4-pirazolín-i-il-, 1-pirazolil-, l-imídazolidínil-, 2-imidazolin-l-il-, 3-imidazolin-i-il-, 4-ímidazolín-l-il-, 1-imidazoül-, 1, 2,3-triazol1-
10. 11-, 1,2,4-tri.a.zol-l-il-, piperidino-, 1 -piperaril-, morfolino-, i-perhidroazepinil- vagy 1-perhidro.azocinil-csoport lehet , '11... A 3. vagy 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az (1) általános képletben az R² jelentéseként előforduló· 4-8· tagú heterociklusos 1-3 nitrogánatomot tartalmazó csoport, amely 1-4 szénatomos alkil-, imino-, hidroxi!-, hidrox.i-me.til.-, metáns zul fonál ---oxi-, aminovagy nítrocsoportokkal lehet ssubsztituálva, 1-asetidini.l-, 1pírrolidinil-, 2,5-dimetil-pirrol.idin-.l-il- , 2-imino-pirrolidin-I-il- , 3-hidroxi~pi.rroIidin-i-i.l~ , 2- (hidroxi-metii) pírról idin-l-il-, 3- {metánszulfőni1-oxi) -pirrolidin.-1-il- , 3amino-pirrolídia-l-il, .1-pírról il-,
11. 12-pirazolin-l-il-, φφ ·»·«►*·* «.·* «·>*.♦ φ φ » φ * X φ '*

    Φ- χ Φ »* <

    φ Φ « Φ Κ * pirazolil- , 2~.imino~isddazo-lidin~X-il -, 2*-iml*nó-3-metil-4imidazoi idin-1 -11 -, 3 - etil-2 - iád no - 4 - írni dacol í din - X -11 -, 2 ~ imino-3-izopropil-imidazolídin-l-il-, 2~izááasolin~l~il-. 2imino ~ 3 -se fc i 1 - 4 - imi da 201 in - 1 - i X - > 3-etil-2~ iminc- 4 - imidas ο 1 i n 1--11-, 1-imidazoXii-, 2-metil-imidazol-l-il-, 2-nitroimidazol-l-ii-, 4-nítro-imíöa.zol-i-il-, 1,2,3-triazol-l-Il-,

    1,2,4-tria.zol-l-í 1, 3-nitro~l, 2,4-triazol-l-i.l-, piperídino-, 4-®etil-piperazin-l-il-, morfoXino-, 1-p.erhidroazepinii- vagy l-perhidroazooiníl-csoport lehet.

    12, A 8, vagy 9. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az (1) általános képletben az R² jelentése 1azetidinil-, l~pirroi.idim.l-, 2-ímirio~pirroliáin~l-íl~, 2i minő - iái da z ο I i din -1 - i 1 -, 2 - í raí no - 3 -me t i 1 - i mi da z ο I i din -1 - i 1. -,

    3 ~e t i 1 - 2 ~ iminc— imida zo 1 idin-1 -11-, 2 - isdno- 3 - í z opr opil --imidazol.idin~l-il~, 2-.ivd.dazoiin-l.-il~, 2-imino~3~metil~4-imi~ dasolín-1- il-, 3-etil-2-imino~ímiáazolín.~l-íl~, 1-imiöazolil-, amidíno-tio-, N~-metíl-amidi.no--t±o~, N¹, N^-d-imetii-amidinotio- , X-guanidino-, 1-mefcil-guanidino-, 3-metil-guanidino-, 2,3-öiaetil-guaniöin.o- vagy aeetoamidínoesoport.
12. 13- A 8. igénypont szerinti. gyógyszerkész ítmény, azzal jellemezve, hogy az (X) általános képletben R¹ jelentése egy klór- vagy brómatom., vagy egy cianocsoport, és RÓ jelentése egy I-pirrolidinil-, 1-azetidinil-, 2-imino-pirrolidin.-l~il~, 2“imino-imidaz.oliöixx~l-il~, X-imidazol.il-, amidino-tio- vagy l-guanídino-csoport.
13. 14. A 8. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy as (1) általános képleté vegyűlet a következő vegyüietek egyike: S-klór-ó-(1-pitrolidini1-metil)-uracil, 5bróm-6- (l-pírrolidínil -metil.) --uracil, 5-klór-δ- (X-azetidinilmetil) -uracil, ő-klór-S- |1- {2-imin.o-pirrolidinil) -metil 1 uracil-hidroklorid, 5-bróm-ó~ (X- ^:(2-imíno-pirrolidinil) -metil] c?r~ uracii-hidroklorid, 5-cíano~6- [1~ (2-imino-pirroiidááilX metii ]-uraci!, 5-klor~S- (Ί- (2-imíno-í-mi dacol idinil) -metii] uracíl, 5~brőm~6~(1-<2~imino-iMáazol.idinil)-metii]-uraci1, 5klór~ 6- (l-imídazolil-metii) -uracii-hidroklorid, 2- ({5---k.lőr~ uracil-6-ilj-metii ]^:-isoti.okarhsmid-hidroklorid, 2-í (S-clanc— uracil-S-il}-metii]-isotiokarbenid-hídrokloríd vagy 5~klór-6(1guanidino-metil) -uracii-hidroklorid.

    IS» Daganatellenes hatásfokosó egy 2-dezo-xipirimidimnukleozídot tartalmasó daganatellenes szerhez, .amely ható-anyagként a 8-14. igénypontok bármelyikében. meghatározott uracilszármazékot vacsv sóját tartalmazza.

    IS. A 15. igénypont szerinti daganatellenes hatásfokozó, aszal jellemezve, hogy a 2.' -dezoxipirlmid'in-nukleozid a következő vegyületek egyike: 5- (trif luor-metíl) -2 ’ -dezoxiuridin, timidin, 5fluor-2 ’ -dezoxiuridin, az 5-f luor-2 ’ -dezoxiuridin egy prodrugszármazéka. vagy 5~aza~2. ^:-dezexicitidín.

    1?.» A 15. vagy 16. igénypont szerinti daganat el lenes hatásfokozó, azzal jellemezve, hogy a 2' -dezoxipirxmidin-nukleozid az 5-~ [trifluor-metii)-2 ' -dezoxiuridin vagy az 5-fluor-2‘- dezoxiuridin.
14. 18. Daganatellenes szer, amely a 8-14. igénypontok bármelyikében meghatározott uraci Is zárma zékot vagy sóját, és egy 2 ^! dezoxip-irim-idinnukl.eozidot tartalmaz.
15. 19. A 18. igénypont szerinti daganatellenes szer, azzal jellemezve, hogy a 2’-dezoxipirimidin-nukleozid a következő vegyületek egyike: 5--(trifluor-metil)-21 -dezoxiuridin, timidin, 5--fluor-2 ’'-dezoxiuridin, az 5-fluor-2 --dezoxiuridin egy * $ « >» proorugs sarmazéka vagy •ζλ-ο > -dezoxicítídíi ~SZa~z «UÜX *

    2Q. A 18. vagy 13. igénypont szerinti daganatellenes szer, azzal jellemezve, hogy a 2 *-dezoxipirímidin-nukleozid az 5{trífluor-metil}~2'-dezoxiuridín vagy az 5-f Inor-2 ’ -dezoxiwrídín.
16. 21» A IS. igénypont szerinti daganatéilenes szer, azzal jellemezve, hogy a 8-14. igénypontok bármelyike szerinti urac.ilszármazékot vagy sóját 0,1 - 500 mól mennyiségben tartalmazza a 2^:-dezoxi-pirimidir-nukleozíd egy móljára számítva.
17. 22. A 18. igénypont szerinti daganatellenes szer, azzal jellemezve, hogy a 8-1.4. igénypontok bármelyikében leírt uraoilszármazékot vagy sóját 0,2 - 10 mól mennyiségben tartalmazza a 2‘-dezoxípírímídin-nukleozid egy móljára
18. 23. -Gyógyszerkészítmény, amely egy 8-14. igénypontok háwelyí kében leírt nracilszármazékofc vagy annak sóját, és egy győgyászatílag elfogadható hordozó anyagot tartalmaz.
19. 24. Daganatellenes szer, amely a. 8-14. igénypontok bármelyikében leírt uracilssármazékot vagy annak sóját, egy :2'-dezoxípírimidinnukleozidot ? tartalmaz.
20. 25. A 24. j el lemezve, és egy gyógyászatilag elfogadható hordozó anyagot igénypont szerinti daganatellenes noov

    -dezoxipirimidin-nukleozid a következő vegyületek egyike; 5-(trifluor-metíl)-2 ^! -dezoxinrídin, timidin, 5fluor-2'-dezoxiuridin, az 5-fluor-2‘-dezoxíuridin egy prodrugszármazéks vagy S-aza~2 ’ -dezoxícitidin.
21. 26,

    A 24. vagy 25, igénypont szerinti daganatellenes szer, azzal metil) -2 ’ -dezoxiurídin vagy az S-f luor-2 ' -dezoxi-uridin.
22. 27. A 24. igénypont szerinti daganatellenes szer, azzal jellemezve, hogy a 8-14, igénypontok szerinti uraeilszármazékot vagy sóját 0,1 - 500 mól mennyiségben tartalmazza a 2 '-·· dezoxi-pirimidin-nukleozid egy móljára számítva,
23. 28» A 24. igénypont szerinti daganatellenes szer, azzal jellemezve, hogy a 8-14. igénypontokban ismertetett uraeilszármazékot vagy sóját 0,2 - 10 mól mennyiségben tartalmazza a 2^f-dezoxipirÍMÍ-din~nukl.eozid egy móljára számítva.

    23. A 8-14. igénypontokban leírt urac.ilszármazék vagy sója gyógyszerként való alkalmazásra.

    3-0. A 8-14. igénypontokban leírt uracíIszárnazek vagy sója daganatellenes hatásfokozóként való alkalmazásra egy daganatellenes szerhez, mely egy 2’-dezoxípírimidin-nukleozidot tartalmam.

    hogy a 2 ‘ •-áezoxipírímídín-nukleozid a következő vegyületek egyike; 5-(trifluor-metil)-2'-dezoxiurídin, timidín, 5-fluor-2 dezoxiuridin, az 5-£luor~2’-dezoxiuridin egy prodrugszármazéka vagy 5-ara-2 ' -dezcxicitídín.

    jellemezve, hogy a 2¹-áezoxípírímidín-nukleozíd az 5-(trifluor-metil}-2'-dezoxiuridin vagy az 5-fluor2 -dezcxínridín.
24. 33. A 8-24. igénypontok szerinti uracilszármazék vagy sója alkalmazása daganatellenes szer előállítására, ami az uraeilszármazékot vagy annak sóját és a 2^f dezoxípirimíóínnnkleozidot tartalmazza.