HU227642B1 - Use of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym a reductase inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetic neuropathy - Google Patents

Description

A találmány sztatin hatóanyagok új felhasználására vonatkozik. A találmány értelmében a sztaSn hatóanyagokat a díabeteszes neuropathíás állapotok javítására, elsősorban a diabéteszben szenvedő betegek idegi ingervezetési sebességének és idegi véráramlásának javitésára használjuk. A találmány tárgyát: képezik a sztatin hatóanyagokból és a diabeteszes neuropathlás állapotok javítására alkalmas más Ismert hatóanyagokból, például a időz reduktáz inhibitorokból (ARI), antiogenzin átalakító enzim (ACE) inhibitorokból vagy angiotenzin II (All) anfagonistákhól álló gyógyszerkomhináclák is, amelyek a diabeteszes komplikációk megelőzésére és kezelésére használhatók.

A 3-hidmxl-3-metiÍ-glufohl-koenzim A-reduktáz Inhibitorok (a továbbiakban: HMG-Co A-reduktáz inhibitorok) a kis sűrűségű lipoproteln (LDLd receptorok serkentése révén hatásosan gátolják a májban a koleszterin szintézisét. Ezeket a hatóanyagokat jelenleg kitüntetetten használják a túlzott vér-koieszterinszlnt (a továbbiakban: bíperköleszterolémia) minden fajtájának kezelésére, a ritkán előforduló homozigótáé öröklött hlperkoíeszterolémía kivételével. A HMG CoA-redukíáz inhibitorokkal való kezelés az érelmeszesedés okozta érsérülések visszaszorulásával Is .járhat, és számos HMG CoA-reduktáz inhibitor használata esetén a mortalitás csökkenését Is észlelték. A HMG CoA-reduktáz inhibitorok számos képviselője van kereskedelmi forgalomban; ezeket összefoglalóan sziatínok-nak nevezik.

Az EP 482 498 sz. írat eljárást ismertet dabetesz és diabeteszes komplikálok megelőzésére oly módon, hogy a betegnek koleszterinszint-csökkentő szert adnak be nömagáhan vagy ACE inhibitornál kombinálva. Az irat elméletileg feltételezi, hogy a neírotoxlcitásért a kis sűrűségű hpoproteinek a felelősek.

Azt tapasztaltuk, hogy a sztatin hatóanyagok, közülük elsősorban az (E;-7-H-(4~ftoo:r~fenlb-G-lzOpropii-2-(mefilvrnetllszuifoniiÁamíno):pihmidÍn-o-llj-(3R,5S)~3.5-díhldroxi-6-hepiénkarbonsav (a továbbiakban: a SZER) és gyógyászatiiag alkalmazható sók valamint az atorvasztatin a diabeteszes neuropathia állatkísérletes modelljeiben javítják az idegi ingervezetési sebességet (nerce gonduolion yelocity, NCV) és az idegi véráramlást. Ennek megfelelően a sztatin hatóanyagok mind az I. típusú, mind a

Λ<ι

II. típusú diabéteszben szenvedőknél felhasználhatók a díabeíeszes neuropatbíás. állapot javítására. A SZER kalciumsója az 0) képletnek felel meg.

A találmány tárgyát képezi tehát egyrészt a sztatln hatóanyagok felhasználása diabefesz.es neuropathia kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények gyártásában.

A találmány tárgyát képezi továbbá a sztatln hatóanyagok felhasználása diabefeszes neur-patikában szenvedők idegi ingervezetésének és/vagy idegi véráramlásának javítására szolgáló gyógyászati készítmények gyártásában.

A találmány tárgyát képezi! továbbá a szteiin hatóanyagok felhasználása a fent ismertetett állapotok bármelyikének kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények gyártásában.

A sztatin hatóanyagok közül példaként a következőket soroljuk fel. pravasztatin (Pfevachol:'^·). lovaszlatin (Meva-cor'^’), szimvasztabn (2ocor-^r'-^!)'. cerivasztatin (Lipobay^v'h, fluvasztatln (LesecWO, atorvasztatin ÍLIpltoA'j és a SZER. A felsorolt hatóanyagok képleteit a csatolt .rajzok szemléltetik. A sztatln hatóanyagok előnyös képviselője a2 atorvasztatin és a SZER. A SZER napi dózisa előnyösen 5-80 mg lehet.

A SZERt az 521 471 sz. európai közzétételi irat és a Bioorganic and Medicinái C'hemistry 5(2). 437-444 {1997; közlemény a .HMG-CoA redoktáz inhibitoraként ismerteti. A SZERt előnyösen az (I) képletnek megfelelő kalciumsó formájában hasz-.

Az atorvasztatlnt az 5 273 995. a lovasztatint a 4 231 933, a szimvasztatint a

450 171 és 4 346 227. a pravasztatínt a 4 346 227.. a fiúvá sztálini a 4 739 073, míg a cerivasztatint az 5 117 080 és 5 006 530 sz. amerikai egyesült államok beír szabadalom Ismerteti.

A szakemberek körében jól Ismert vizsgálati módszerekkel HMG-CoA-reduktáz Inhibitor hatással rendelkező más hatóanyagok is azonosíthatók, ilyen vizsgálati módszereket Ismertet többek között a 4 231 933 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalom (lásd a 6. hasábot; és a WO 84/02131 sz. nemzetközi közzétételi irat {lásd a 30-33. oldalt).

A sztstin hatóanyagok a találmány értelmében a diabétesz vagy a diabétesz okozta rendellenességek (Igy neuropathia, nefropathia, reónopathia és szürkehályog} kezelésére használatos más hatóanyagokkal kombinálva Is adagolhatok.. ilyen más hatóanyagok például az tnzulin-szenziilzátó szerek, az inzulin és az orálisan alkalmazható vércukorszint-csökkentők. (az utóbbiak négy csoportba, éspedig a szutíonil·-karbamidok. a biguanídok, az. étkezési giükóz-reguláterok és az a-glükozidáz. Inhibitorok csoportiába sorolhatók)·. Az inzulin-szenzítizáió szerek közül példaként a következőket soroljuk fel: trogtitazon, rozíglita-zon, piogföazon, MCC-555, (S)-2~eioxi-3-{4-|2-(4-/meíánszolfonfll-oxv-feníí)~etoxfj-fénli}-propánk.arbonsav és 3-{4~[2-(4-/terc.butoxi-karbonit~amino/-fen!l.)-eíoxlij-fen:f.l}-(S)-2.-etaxi-propánkarbonsav. A szulfonil-karbamldok közűi példaként a gilmepiridet, a glibenklamldot, a glíklazidot, a gliplzidek a gllkvidoni és a tolazamídot említjük meg. A biguanídok közé tartozik például a metformrn, az n-glűkozldaz inhibitorok közé tartozik például az akarhóz. és az étkezési glükóz-regulatorok közé tartozik például a repaglmid.

ismert, hogy a diabeteszes neuropathíában szenvedők idegi ingervezetési sebessége más kezelésekkel is javítható. Ilyen például az aldóz redukiáz Inhibitorok, az ACE inhibitorok és az All antagonisták használata.

Az. aídóz. reóuktáz. inhibitorok és ACE inhibitorok diabeteszes neuropathia kezelésében és Idegi Ingervezetési sebesség javításában való felhasználását a PCT/G898/01959 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentés, mig az All antagonisták hasonló célra való használatát a WO 93/29816 sz. nemzetközi közzétételi Irat ismerteti!.

Alkalmas áldoz reóuktáz inhibitorok például a következők: epairesztat, tolresztat, ponoiresztat, zopolresztat, AD-5467, SNK-869, AON-138, AS-3201/ zenaresztat, szorbinil. rneioszorbíníl. imlresztat és minalresztat (WAY-121509;.

Alkalmas ACE inhibitorok például a következők: benazepril, benazepnlát. kaptoprlh delaprik íentlaphl, íoszinoprtl· Jmidopril, kbenzapril, moexrprtl· pentopril peondoprii, pivoprlk kvlnaprli, kvinaphlát, ramipril· spiraprik sptrapdiát. trandolapn'í, zoíenoprll.

ceronapril, elanapnl. indolaprll, lizinoprll, alaceprtl és cilazaphl Az ACE inhibitorok egyik előnyös képviselője például a lizlnopnl vagy gyógyászatitag alkalmazható sói.

Az All antagonísták alkalmas képviselője például a loszsrtán, az Irbeszartán, a valszartán és a kandeszartán, amelyek közöl a kandeszartán az előnyös.

A találmány szerinti felhasználások szempontjából a korábban felsorolt sztatin hatóanyagok bármelyikéi (előnyösen a SZERI vagy atorvasztatlní) és a korábban felsorolt ACE inhibitorok bármelyikét, vagy a korábban felsorolt áldoz reduktáz inhibitorok bármelyikét vagy a korábban.felsorolt All antagonlsták bármelyikét tartalmazó gyógyszerkornbínációt alkalmazhatjuk gyógyászati készítmények gyártásában, ilyen gyógyszerko-mbinációk lőhetnek a következők:

(1) a SZERI és Hzinoprilt tartalmazó győgyszerkombináctok;

(2) atorvasztatinl: és iizinoprill tartalmazó gyogyszerkombináeiők,' (3) ífovasztaílnt és lizinoprllt tartalmazó gyogyszerkomhinációk;

(4) prsvaszlotlnl és Hzinoprilt tartalmazó gyógyszerkombinációk;

(5) ceovaszletlnt és iizinoprill tartalmazó gyógyszerkombinácíők;

(8) a SZERt és kandeszartánt tartalmazó gyógyszerkombinációk: és (7) a SZERI vagy atorvasztatinl és (.S)-2-etoxi-3-{4-(2-(4-/metánszulfoni:i-oxi/~ -fenii)-eíoxi)-feni'i}-propánkarbonsaval vagy 3-(4-(2-(4-/terc,butox'í-karboni1-amlno/-fenil)-efoxij-fenil}-(S)'~2'-eto-xí’propánkarbonsavat tartaimaző gyógysze-rkombinációk.

A “'gyógyszerkombináció'¹ az egyedi hatóanyag-komponenseket egyazon dózisegységben egyesítve tartalmazó készítmény Is lehet, ebbe a fogalomkörbe azonban az a megoldás is beleértendő, amikor az egyedi hatóanyag-komponenseket különálló dózisformákban egyszerre vagy váltakozva adjak be a betegnek.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények előnyös képviselői SZERI vagy afo-rvasztaíint és egy ACE inhibitort (köztük a korábban külön megnevezett ACE inhibitorok bármelyikét, célszerűen iizinoprtit) tartalmaznak, gyógyászatllag alkalmazható hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények további előnyös képviselői SZERI vagy atorvasztatint és egy áldoz reduktáz inhibitort (köztük a korábban külön megnevezett áldoz rednktaz inhibitorok bármelyikét) tartalmí^znak, gyögyászatítag aíkalrnaz-ható hordozó-, higitö- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények további előnyős képviselői SZERI vagy atorvasztatint és egy AH antagonistát (köztük a korábban külön megnevezett All antagonísták bár-melyikéi, célszerűen kandeszartánt) tartalmaznák. gyógyászatilag alkaImázható hordozóhígító- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt,

A találmány szerinti gyógyászati készítmények szokásos módon, például orálisan; vagy parenferállsan adagolható, hagyományos szisztémás gyógyszerformák, igy tabletták, kapszulák, pilulák. porkészítmények, vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók., emulziók, vagy injektálható^ steril vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók. lehetnek. Ezek a készítmények a hatóanyagok mellett hordozóanyagokat, síkosítószsreket, puííeranyagokat terjedelmesítőszereket. antioxldánsokat, diszper•gálószereket és/vagy más hasonló exoípienseket tartalmaznak. Különösen előnyösek az orálisan adagolható gyógyászati készítmények.

A sztalin hatóanyag, az áldoz reduktáz inhibitor, az. All antagonista, illetve az ACE inhibitor találmány szerint alkalmazandó dózisa több tényezőtől, köztük a beteg korától és testtömegétől, a kezelendő rendellenesség súlyosságától, az adagolás módjától, az adott dőzlsformótői és -tartománytól, az elérni kívánt eredménytől, továbbá a készítményben lévő sztatin hatóanyag, áldoz reduktáz inhibitor, Ali antagonista, illetve ACE inhibitor haiáserősségélöi függően változik. Ezen túlmenően az ACE inhibitorok ajánlott napi maximális dózisát is figyelembe kell ven-n'í.

Az ACE inhibitorok terápiásán hatásos dózisban huzamosan adagolva már károsító hatásúak lehetnek, vagy egyes betegeken mellékhatásokat idéznek elő. Ide tartoznak például a kővetkezők: a veseműködés jelentős romlása, túlzott vér-kállumszint, neutropéoia vagy angioneurotikus ödéma kialakulása, kíütésképződés, hasmenés, száraz köhögés. Az aldóz redoktáz inhibitoroknak is lehet károsító hatásuk vagy »·♦*♦' * ♦ » < « * * ♦ ·* *** *»

Ali antagonista vagy ACE inhibitor egymással összekeverve közös gyógyszerformát alkot, A találmány oltalmi körébe tartozik azonban az a megoldás is, amikor a SZERI és az aldóz redekiáz inhibitort vagy Ali antagonistát vagy ACE inhibitort különálló dózisegységek formájában használjuk fel a kívánt terápiás hatás elérésére. Ezeket a különálló dózisegységeket - sz orvosi előírásnak megfelelően - egyszerre vagy váltakozva adhatjuk be a betegnek.

A találmány tárgya továbbá egy sztatin hatóanyag és egy áldoz reduktáz inhibitor vagy egy All antagonista vagy-egy ACE Inhibitor felhasználása diabeteszes neuropathia kezelésére felhasználható gyógyászati készítmény gyártásához.

A sztatin hatóanyag terápiáson hatásos mennyiségét egy aldóz reduktáz inhibitorral vagy egy All antagonístával vagy egy ACE inhibitorral kombinálva szisztémásán (például orálisan vagy parenterá'iísan) adhatjuk be. Ha a kezelést igénylő beteg vérnyomása normális, az ACE inhibitort vagy All antagonistát előnyösen a vérnyonmáscsökkenés előidézéséhez szükségesnél kisebb mennyiségben adjuk be. Magas vérnyomású betegek kezelésekor az ACE inhibitort vagy az All antagonistát előnyösen a magas vérnyomás kezelésére szokásosan alkalmazott mennyiségben adjuk be.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények hatását a szakirodalomból jól ismert diabetoszes neuropathia-modelíe'k. felhasználásával vizsgálhatjuk. A találmány szerinti gyógyászati készítmények különösen jó eredménnyel alkalmazhatók a cukorbetegeknél fellépő vesernűködési zavarok megelőzésére, kifejlődésük visszaszorítására vagy visszafordítására: így különösen eredményesen hasznos libátok a dlabefeszes neuropatbla kezelésére. Ezt például különböző markerek (igy az idegi ingervezetési sebesség, az idegi véráramlás, az Idegek által keltett potenciál amplitúdó} mérésével, kvantitatív szenzoros méréssel, az autc-nöm funkciók vizsgálatával és a merfornetrikes változások mérésével igazolhatjuk. A vizsgálatokat a Diabetologla 35, 12-18 (1992) és 37, 651-663 (1994) közleményekben leírtakhoz hasonlóan végezhetjük.

•I» , ν χ.» *

Φ' * * * *, ·“» ϊ **·♦ ♦♦·»

A S2£Rí az elérni kívánt koleszterinszint-csökkentő hatásnak megfelelően 5~80 mg~os napi dózisban adagolhatjuk, tetszőleges számú dózisegységre elosztva.

A szíatln hatóanyagok, ACE inhibitorok, áldoz reduktáz inhibitorok és All antagonisták Itt említett alkalmas dózisai megfelelnek a kereskedelemben hozzáférhető készítmények alkalmas dózisainak, és az itt leírt módon vagy más közleményekben javasoltak szerint (lásd például Mo-nthly Index of Medicai Speciai'ities, P.O.Sox 43, Ruislip. Middle-sex, Hagy-Bnfannia) tovább csökkenthetők.

A találmányt a következő példákkal szemléltetjük.

1. példa

Aldóz reduktáz Inhibitort (ARI) tartalmazó gyógyászati készítmények ?tobfe<to.·

ARI

Laktóz (Ph. Eur. minőségű)

K ros z k a r me ! I óz- na trium

Kukoricakeményítö (5 tömeg/térf.%-os pép) IMagnózlum-sztoarát

Tatáéba/

ARI

Laktóz (Pb. Eur. minőségű)

Krosz k a rmeilóz- n á trióm

100 mg/tafotetta

182,75

12,0 “

2.25 *

3,0 mg/tabletta 223,75 “

6,0

Kukorica kern én y ítő

Poií(vinil-pirroiidon) (5 tómeg/íérf.%-os pép) Magnézium-sztearát

Tabtefto;

ARI

Laktóz (Ph. Eur. minőségű)

Kroszkarmallöz-nátríum

Kukoricakeményi'tő (5 tőmeg/téd.%-os pép)

15,0

3,0

1,0 mgkabtetfa

93.25

4,0

JÍ » » 0 0 « V X « X *♦ > 0 X * X 0 * ♦ * » * ♦·♦ ·'· ♦ ** ♦

Mag n ezt u m -szí earát	1.0
Kapszafe;
A Q t η*\}	10 mg/k.apszu:k
Laktóz (Pfo. Eor. minőségű)	488.5
Mag nézi u m-szte ara t 2. példa	1.5 ”
ACE inhibitort tortáim	aző qvőoyászaíí készítmények
Zart/erta;
ACE inhibitor	180 mg/tabletta
Ktfkonoakeményitő	50
Zselatin	7.5
Mikrokristályos cellulóz	25
Magnézium·-sztearát	2.5
Tart fertő;
ACE inhibitor	20 mg/tableila
E iőzselaiinált kém ényitö	82
Mikrokristályos celiolóz	82
M agnézi um-sztearát	1
3. öéfcís
Sztatin hatóanyagot t	artslmazó ovógvászaii készítmények
Kapsznfe;
SZER	5/0 mg/kapszula
Laktöz	42,5
K u k o r Icák a m é nyitó	20,0
M1 kro krisióiy os ceílutóz	32.0
EJőzselali nalt k erőén y i tő	3.3 1 1
1 Hk-Uk/tctiVH Mag n éz í u m - sztearát	1,1

t * — * **«* **»* * ** * ♦ * φφ * * φ φ·» « ♦ ♦ X * Λ 9 «** * ΦΦ φφφ φφφ

Hasonlóan alakíthatunk kí 1, 2,5 vagy 1Ö mg SZERt tartalmazó kapszulákat: a -laktóz mennyiségét 105 mg íöilösűiy eléréséhez szükséges mértékben növeljük vagy csökkentjük.

4. példa

SZbRt és ACE inhibitort együtt tartalmazó gyógyászati, készítmény

Ka,ősz úti

027 £2 £?

ΟΖ» C2 Γ\

Lizinopril

Laktóz

Kukorica-keményítő Mi kro k rí s táíyos ce-II ulóz. Eíozseiatinálí keményitö

Hidrotaícit

Maqnézium-sztesráí

5,0 mg/kapszula

10,0

42.5

20.0

'...· z.. v

3,3

1,1

1,1

Diábeteszes neprop-athia kezelése

A kezeléshez SZERt (10 mg)- és iízínaphit {10 mg) használtunk. A lizínoprílt napi két alkatommal, a SZERt napi egy alkalommal adtuk be.

6. példa

Farmakológia) vizsgálatok és eredményeik

A vizsgálatokat 10 hetes hím Sprague-öawíey patkányokon végeztük.. Az állatokat két csoportra osztottuk.. Az egyik állatcsoport normál (nem díabeteszes) kontrollként szolgáit, míg a másik állatcsoportot íntrape hton sál lsen adagolt strepto-zolocinnaí (40-45 mg/kg; steril vizes nátríu-m-kíorid oldatban frissen oldva) diabeíesze-saé tettük. A diabétesz kialakulását 24 óra elteltével -állapítottuk meg: az igazoltan diabeteszes állatok vérében Visldex II indikátorral megnövekedett cukorszintet, vizeletében pedig Díasfix indikátorral glükózt észleltünk '(mindkét indikátort gyártja: Ames, Siough, N-agy-Bhtannia). A dtabeíeszes patkányokat hetente vizsgáltuk., é-s testtömegüket

Μ» naponta mértük. A további vizsgálatból kizártuk azokat az állatokat, amelyek vérplazmájának glükózszintje 20 mmólnál kisebb volt, vagy testtömegük 3 napon át folyamatosan növekedett. A vérplazma glükózsziníjét az állatok farokvénájábóí vagy karotisz artériájából vett vérből határoztuk meg GOD-Pehd módszerrel (Boebrínger Mannbeim, Mannheim, NSzK). δ hetes kezeletlen diabeteszes állapot után a patkányokat 2 hétig kezeltük a SZER-reí amit az ivóvízben oldva adtunk be az állatoknak.

A vizsgálati időszak végén a patkányokat míraperitoneális injekcióként beadott 50-100 mg/kg tiobutabarbitonnal altattuk. Az állatokat a légcsövükbe illesztett kanálon keresztül mesterségesen lélegeztettük, és az átlagos szisztémás vérnyomás nyomonköveíésére az állatok karotisz artériájába kanült helyeztünk.

A motoros ingervezetési sebességet Cameron és munkatársai módszerével [Diafoeiologia 36, 299-204 (1023)] mértük az elülső sipcsonti izomhoz vezető Idegpálya incisura ischíadica és térd közötti szakaszán; ez a szakasz a diabétesz és a kezelés hatásai szempontjából a teljes ülőidegre jellemző eredményt ad.

A véna saphenahoz tartozó ideg szenzoros ingervezetési sebességét a lágyék és a boka között mértük Cameron és munkatársai módszerével íQuarterly Journal of Experimentai Physiology 74, 917-926 (1989)1.

Az ülőideg véráramlását Cameron és munkatársai módszerével fOlabetoiogía 37, 651-663 {1294)1 mértük a hidrogén clearance mikroslektródos polarográfiás meghatározásával Az ideget az incísurs íschiadíca és a térd közötti szakaszon szabaddá tettük, és a bemetszés körüli bort fémgyűrűhöz varrtuk. Az igy kialakult mélyedést paraffin-olajjal töltöttük meg, és az olajat hösugárzöval 35-37^fíC-on tartottuk. Az üiőideg középrészébe üveggel szigetelt platina mlkro-eí-ektródot illesztettünk, és ezt az elektródot egy bor alatti referencia mikroelektródhoz képest 250 mV-ra polarizáltuk.

Az állatokkal belélegeztetett gázhoz 10 % hidrogént .adtunk; a gáz nifrogéntartalmát 70 %-ra, oxigéntartalmát 20 %~rs állítottuk be. Amikor az elektródán mért hidrogénáram stabilizálódott (ami az egyensúly beálltát jelzi az artériás vérben), a hidrogénbevezetési leállítottuk, és arányosan megnöveltük a bevezetett nitrogén mennyiségét.

φ •13···

X > * Φ ♦ * X *« φφφ »

Ezután folyamatosan felvettük a hídrogén-dearance görbéjét mindaddig, amíg az alapvonalat el nem értük (alapvonalnak azt az állapotot: tekintettük, amikor az eleklródaárarn 5 percen keresztül nem csökkent). A véráramlás meghatározására a clearance görbéket digitalizáltuk, és az adatokhoz számítógéppel· nemlineáris regressziót alkalmazva exponenciális görbéket illesztettünk. Az ideg véráramlását a legjobban illeszkedő exponenciális görbe jellemzi.

A kapott eredményeket - a standard deviációt is feltüntetve - az alábbiakban közöljük. Az egyes számadatok után zárójelben a kísérletbe bevont állatok számát is meg adtuk.

Uiőkleg motoros inger-vezetési sebessége

Kontroll adatok:

nem di ebe feszes kon kői hétig diabeteszes + hordozó

Atorvas ztaf.innat kezel t:

diabeteszes, 2 hetes kezelés 20 mg/kg: dózissal diabetesz.es, 2 hetes kezelés 50 mg/kg: dózissal

SZERrei kezelt:

54,04+0,48 (10) 50,35+0.93 (6)

53+0.76 (6)

63,59+0,69 (6) diabeteszes, 2 hetes kezelés 20 mg/kg dózissal 63,34+0,61 (8)

A dózls/válasz görbét 5, egyenként 8 patkányból álló állatcsoporton vettük fel 0,3-20 mg/ko~os dózistartományban. A görbéből számított érték 2,3 mg/kg volt.

Véna saphenahoz tartozó tdag szenzoros Ingorvoza/ésl sebessége. m/b:

Kontroll adatok:

ne rn ri la bet e sze s kont roll hétig diabeteszes + hordozó

Atorvasztatinnal kezelt.:

diabeteszes. 2 hetes kezelés 20 mg/kg dózissal diabeteszes, 2 hetes kezelés 50 mg/kg dózissal

81,69+0,67 (10)

52,77+0,79 (6)

59.77+0,9:3 16)

60,72+0,94 (6) * »Α#Χ ΑΧ Μ Α «««V χ ** « « « > _χ.

* * Α Χ-ΑΑ Α * * * * * Α *+ * * Α* ΑΧ* X X χ

SZERrei kezeit:

diabeteszes-, 2 hetes kezelés 20 mg/kg dózissal 60,57+0,83 ^:(6)

A dózls/válssz görbét 5, egyenként 8 patkányból álló állatcsoporton vették fel 0,3-20 mg/kg-os dózistartományban. A görbéből számított ED_S0 érték 0,9 mg/kg volt

Ct/Ő/a'eg véráramlása. mkperc/löO g kiégsz övéé

Kontroli adatok:

nemdiabetesze-s. kontroli 17,89+0,65 (10) hétig diabeteszes * hordozó 8,82+0,58 (10)

Atorvasztatínnal kezelt:

diabeteszes, 2 hetes kezelés 50 mg/kg dózissal 16,96+1,69 kW)

SZERrei kezelt:

diabeteszes, 2 hetes kezelés 20 mg/kg dózissal

16,19+0,51 (8)

Claims (12)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Sztálin hatóanyagok felhasználása diabeteszes neuropathla kezelésére alkalrnazható gyógyszerkészítmények gyártásához.
2. 2. Sztálin hatóany agok felhasználása diabeteszes nenropathtában szenvedő betegek idegi Ingervezetési sebességének vagy idegi véráramlásának javítására a lka I m a z ha tó gyógyszer k é sz it mé ny ek gyártásához.
3. 3. Az 1. vagy 2, igénypont szerinti felhasználás, azzal jelle-mezve, hogy a sztatin hatóanyagot a diabétesz vagy a diabétesz okozta komplikációk kezelésében használatos legalább egy más hatóanyaggal kombinálva használjuk,
4. 4. A 2. igénypont szerinti felhasználás, azzal/e/temezve, hogy a sztatin hatóanyagot egy második, szintén a diabeteszes neuropathiában szenvedő betegek idegi Ingervezetési sebességének javításában hasznosítható hatóanyaggal kombinálva használjuk.
5. 5. A 3. vagy 4. igénypont szerinti felhasználás, azzal jeáernezve. hogy a sztatin hatóanyagot az áldoz reduktáz inhibitorok, ACE inhibitorok és All antagonísták legalább egy képviselőiével kombinálva használjuk.
6. 6. Az ó, igénypont szerinti felhasználás., azzal ;á//e mez ve, hogy a sztatin hatóanyagot az epalreszfat, tolresztat, ponofcszíaé zopoíresztat, AD-5467, SNK-860.

   ADN-138. AS-32Ö1, zenaresztat. szorbinii, meló szorbinii, Imiresztat. minairesztat {WAY-1215Ö9), benazepnk henazeprilát, kaptopril, delaphl, íentiaphl, foszinopni, imídopríl, llbenzapri). moexiphi, pentopril, perindopril, pívopril, kvinapril, kvinaprllát, ramiphi, spirapnl. spirapriíiát, handolaphl, zofenopril, oeronaphl, enalaprii, indolaprlk lízlnopnl, alacephk ctiazaphl, loszartán, irbeszartán, vatszartán és kandeszartán köréből kiválasztott legalább egy hatóanyaggal kombinálva használjuk.
7. 7. A 3. igénypont szerinti felhasználás, azzal/elemez ve, hogy diabétesz vagy a diabétesz okozta komplikációk kezelésében használatos hatóanyagként az Inzulin, trogíitazon, roziglitazon, piogtitazon, MCC-555, (S)-2-etoxi-3~{4~[2“(4--Ánetánszulfooll”OXiAfenlli-eloxij”fenit}-propánkarbonsay, 3-{4-|2.-{4-/terc-butox.í-karbonii-am:íno/-fenil)* **«Φ « ** * * » φ« f * ** * ** *

   -etoxí}-fenil}-(Sj-2-etoxl-propánkarbonsav_y glimepirid, glibeokiamíd, gliklázidrglipfelcf’ glikvidon,. íotazamM metformin, akarbóz. és repagtinid köréből kiválasztott hatóanyagot használunk.
8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti felhasználás, azzalAfemezve, hogy szíatin hatóanyagként pravasztatint szitwa sztálini, cenvasztatint, fluvasztatínt, aforvasztatlnt, (E)-7-r4-(4-fluor-íerriik6-Í2öpropik2-(meifo/meliiszufcríB/~amüx5!-psrln'Hdsn-5-li]-(3R,5S)-3,5-dihidroxi-8-hepténkafbonsavat vagy gyögyászatiteg alkalmazható sóikat használjuk.
9. 9. Az 1, vagy 2, Igénypont szerinti felhasználás, azzal/e/femezve, hogy a szia·· fin. hatóanyagot lizihoprillieí kombinálva használjuk.
10. 10. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti felhasználás, azzal /efe mez ve, hogy a sztalín hatóanyagot kandeszartánnal kombinálva használjuk.
11. 11. Az 1. vagy 2. Igénypont szerinti felhasználás, azzalyeitefnezve, hogy a sztatln hatóanyagot (S)-2-etoxi-3-{4“[2-(4-/metánszulfonihoxíAfenih-etoxijrfenil}-pmpánkarbonsavval kombinálva használjuk.
12. 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti felhasználás, azzal /elemezve, hogy sztaíln hatóanyagként {E)-7-[4-(4-.flUor-fenfi)-6-ízopropiÍ-2-(metii-/mefll:szulfonil/'~amíno)~pi^:ri.mldi.n-5-yj-(3R_t5S}-3,5-di:hidroxAG-hepténkarbonsav~kaÍciumsót használunk .