HU227567B1

HU227567B1 - Erythromycin derivatives, method for preparing them, and use thereof as drugs

Info

Publication number: HU227567B1
Application number: HU9902576A
Authority: HU
Inventors: Constantin Agrouridas; Jean-Francois Chantot
Original assignee: Aventis Pharma Sa
Priority date: 1996-02-28
Filing date: 1997-02-27
Publication date: 2011-08-29
Also published as: BR9707709B1; OA10845A; HUP9902576A1; SK118498A3; DE69712610T2; KR19990087324A; AR005999A1; WO1997031929A1; BG63207B1; PL328608A1; DE69712610D1; IL125622A; JP2000505469A; FR2745290B1; YU37098A; AU1929897A; NO983955L; CN1168734C; HUP9902576A3; BR9707709A

Description

ERÍTROMKIN-SZÁRMAZEKOK, ELJÁRÁS ELŐÁLLÍTÁSUKRA ÉS ~v,Mv

ALKALMAZÁSUK GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNY EKKW iS« >'0 A találmány tárgyát ni srítKsalcm-ssíátmazékok, előállítási eljárások .és gyógyászati késteaé)> nyekként való alkalmazások képezi.

Cő -Ο

A

U -J o

1954^ .·*. \ _ía^ \\í

Ső

A uiálmányunk tárgyát képezik az (1) általános képietö vegyületek, ahol

X jelentése CH₂ vagy SO:._; képietö -csoport vagy oxigénatom,.

Y jelentése (CH általános képletét csoport, ahol m 4· n *· O < 8, ο ~ 0 vagy 1,

Ar jelentése adott esetben helyettesített heteroarilcsoport,

W jelentése hidrogénatom vagy (a) általános. képietö karbamátcsoport, ahol

R” jelentése legfeljebb & szésatomos aíkítosoport vagy adott esetben helyettesített árucsoport,

Z jelentése hidrogénatom vagy savmaradék, valamim savaddíciós sóik, ás. 1132-dldezoxi-3-de((2,é-dldea3xj-3-C-metíí-3-O-tneíil-a{fó-L-ífei>hex»píranozil)-ox!l-3~hidroxi-6-0-metil-l2,il-<oxl-karbeuil-í2-f3-(4-kinobnil)-propiijhidr3zonol>-eritrormcm.

A savaddíciós sókat képezhetők a kővetkező savakkal: ecetsav, propfensav, triftaor-ecetsav, msieinsav, horkösav, tnetáeszulfeasav, benzolszulfensav, p-tolaolszsifojtsav, és kölőnösen sztenránsav, eti-l-borosiyánkősav és landtenltonsav.

Az anlesoport lehet helyettesített vagy helyettesítette heterociklusos csoport is, igy betol-, feril-, pirroíil-, tiazolil-, oxazolil-, ííttolazolil-, tiadiazolil-. píraztoll- vagy Izopirazoiii-esoport, pirldil-, pirimldíi-, piridazltol- vagy plraziailcsopert vagy indol.ll-, benzöfcmil-, beazotiazil- és kinoltoifcsoport.

Az árucsoportok tartalmazhatnak egy vagy több sznbsztítaenst, ezek lehetnek todroxIfesopoA, halogénatotn, nitrocsppott, eteocsopojs, alkil-, alkstol-, aikleilcsopoR, Ο-alkii-, ő-alkení.1- vagy 0alkmíl-csopori, S-alkík S-Aenil- vagy S-alkinil-csoport, ÍM-alkíl-, N-sifcetol- vagy N-alkíníl-csopert, és ezek legfeljebb 12 szénatomot tartalmaznak, és adott esetben helyettesítettek egyszeresen vagy többszörösen halogénatoennaí vagy (b i általános képletű csoporttal, ahol R_s és Rs jelentése azonos vagy különböző, és jetatésök hidrogénatom vagy legfeljebb Γ2 széfiatömos ahdlcsoport vagy (c) általános képiéin csoporttal, ahol R_;; jelentése legfeljebb 12 szénatomos síkifesopork vagy aríl- vagy hcteroaril-csoport, amelyek 5- vagy 6-tagáak, és egy vagy több hetereatomot tartalmaznak, és adott esetben egyszeresen vagy többszörösen az előzőekben felsorolt szebsztttnsnsekkei helyettesítettek.

Előnyös heterocikhtsas csoportok az (i), (2), (3), (4), (5), (6), (”), (8), (9), (lö), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (2ö), (21), (22), (23), (24), (25), (26), (27), (2S), (29), (30), (31), (32), (32), (34), (35), (36) és (3?) képletű csoportok, valamint az EP-4874Í1, 596 802,676 409 és 680 96? számú szabadalmi bejelentésekben. ismertetett heterociklusos csoportok. -Az említeti eto88293-3035C SL nySs hetenocikJases csoportok tehernek helyettesítettek egy vagy több funkciós csoporttal.

Találmányunk tárgyát képezik különösen azok az (1) általános képietü vegyületek, ahol Z jelentess hiárogénatom,

W jelentess hidrogénatom,

X jelentése CIT képlett! csoport

Y jelentése (CHjíSí (CHjX vagy (Clí>)₅ képletö csoport.

Előnyös találmány szerinti vegyületek azok az (i) általános képletö vegyületek, ahol Ar jelentése heterociklusos arilcsoport, például! ahol Ar jelentése 4-klsoilmlcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesített az egyik és/vagy a másik kinehogyfe-űn, és különösen előnyős (.1) általános. képlett! vegyületek azok, ahol Árjelentése helyettesítetlen 4-kisoíiniI-csoport, és azok például aho 1 Ar jelentése adott esetben helyettesített (38) képletö csoport.

'Ugyancsak előnyős taiábnány szerinti vegyületek azok. amelyeknek az előáíiitásáí a kísérleti részben részletesen ismertetjük.

Áz :{!)· általános képietü vegyületek nagyon jő antibiotikus aktivitásiak gram-pozitív baktériumokkal, Igy a stapbyloeoeeusokkal, steeptecoccusokkal és pneumoooccus-okW. szentben.

A találmány szerinti vegyületek ennek -megfelelően alkalmazhatók gyógyászati készítményekként érzékeny baktériumok által okozott fertőzések: kezelésére, különösen a következő esetekben: staphylococcusos fertőzések, így staphytecocca! septlcemias által okozott fertőzések, az. arcon és a bőrön kialakul! rosszindulatú staphyioenccasos fertőzések, gennyes hörgyallaőás, szeptikus vagy gennyes fekélyek, kelesek, ferünkulusok, gennyes kütőszüvetgyulladteok, orfeáac, akna, staphyloeoecsses fertőzések, igy akut, primer vagy poszí-lolluenzás angina, kócos tüdőgyulladás, tüdögenpyssedés, síreptöcoccnsos fertőzések, Így akut anginák, középfülgyulladás, melléküreggyallsdás, vőrheny, pnmmococousos fertőzések, így tüdőgyulladás, bronchitis, brucellózis, diőória, gonococcusos fertőzések.

A találmány szerinti vegyületek hatásosak a baktériumok, igy a íteemophílus ioftuauzae, feickettsisk, Mycoplasota pnemsoniae, Chlamydla, Légionéi!», Ureaplasma, T-oxoplasma vagy Mycobacterinm genus által okozott fertőzésekkel szemben ís.

Találmányunk tárgyát képezik ennek megfelelően az előzőekben definiált (I) általános képletö vegyületek, valamint gyógyászati szempontból elfogadható ásványi vagy szerves savakkal képzet! savaddíciós sóik gyógyszerekként, különösen antibiotikus készítményekként.

'Találmányunk tárgyéi képezik különösen az 1. vagy 2. példa szerinti vegyületek, vagy ezeknek gyógyászati szempontból elfogadható sói gyógyszerekként, különösen antibiotikus kesziftnényekként.

Találmányunk tárgyát képezik gyógyászati készítmények is, amelyek legalább egy előzőekben definiált gyógyszert tartalmaznak hatóanyagként.

A készítményeket adagolhatjuk bsátfcá&dn, rektálisan, parenterálisao vagy lokálisan, igy toplktísau a bőfőn vagy a nyálkahártyán, előnyős a búkká! is adagolási mód..

A. készítmények lehetnek szilárdak vagy folyékonyak, és áíialában & humán gyógyászatban szokásos formájúnk, Így lehetnek sima vagy cukorbevonató tabletták, kapszulák, granulátumok, kúpok, injektálható készítmények, kenőcsök, krémek, zselék, ezeket ismert módon áítíífek elő. A hatóanvagot vagy hatóanyagokat a gyógyászati készítményeiméi áhatában alxateazost segédauyag.OKKa., φ * keverjük össze, ilyenek a talfcum, a gomíarábíknm, a laktóz, a keméRy&Ő, a magnézium-szteaíhí, a kakaóvaj, a vizes vagy oetuvizes bordozóartyagok, az állati vagy növényi eredetű zsíros anyagok, a paraiYrrszármazékok, a glíkoiok, a különböző nedvesítő-, diszpergáíó- és enrnlgeáiöszerek.; valamint koozerválószemk..

A készítmények lehetnek porfernájösk is, amelyeket megfelelő hordozóanyagban, példáéi spirogéo steril vízben oídnrtk fel felhasználáskor.

Az adagolási mennyiség függ a kezelt betegségtől, a kezeli betegtök az adagolás módjától és az adott terrsfektói. Az. adagolási mennyiség lehet például SÖ - 509 mg Z nap orális adagolás esetén felnőtt egyéneknél, például az 1. vagy 2, példa szerinti vegyület .esetén.

Találmányunk tárgyát képezi előállítási eljárás is, mely szerint egy (Π) általános képleté vegyületet, ahol X, Y és Ar jelentése a megadott, kladmozzai hasittmk, és így az (I_A) általános képletö vegyületeket állítjuk elő, ahol X, Y és At jelentése a megadott, és a kapott vegyületet kívánt esetben, ésxterezzük, vagy karbamátcsoporto: viszőnk be,

Egy előnyös megvalósítási mód szerint a kíadinozzal végzett hasítást sav alkalmazásával s 3-as helyzetben végezzük,

A kiindnlási vegyületként alkalmazóit (í?) általános képletű vegyületek ismertek az £F 876 993 számé.ssahadató bejelentésből, amelyet a.Roossei iieláíCompany 1095. december 6«án nyújtott be.

A (Π) általános képletű vegyületek egy eljárás szertó ágy állíthatók elő, hogy egy (Hí) általános képletö vegyületet ahol S® jelentése bettzíhoxt Aarbenil-csöport, és Ac jelentése 2-2.0 szénatomos acilcsoport, egy (ÍV) általános, képletö vegyülettel, ahol R₃ jelentése X-Y-Ár általános képletö csoport, ahol X, Y ás Árjelentése a megadott, reagáltatunk, és így az (V) általános képletö vegyöletekeí állítjuk elő, amelyeket kívánt esetben a 2'-heiyzetö észtercsoportnál hasítunk, és így a megfelelő 2’-OH származékokat állítják ele, majd kívánt esetben az így kapott vegyületet rednkálószerrel kezeljük, és így a A’-helyzetben lévő benzil-oxi-karboHÍÍ-esoportot iehasíijak, és igy kapjuk a (II) általános képletö vegyületeket

A kiindulási vegyidéiként alkalmazott (III) általános képletű vegyületek az EF ö 248· 279 száma szabadalmi lehősból ismertek,

A (IV) általános képletű vegyületek általánosan ismert vegyületek, és előáilíthatök például a 1 Med. Chem. 25. kötet 947, oldal (1982) és a Tetrahedron Letters 32. kötet, 14, szám, 1699. és 1702. oldalak (1991) irodalmi· helyek szerint

A 2’-he3yzeífees fevd scetáícsoportot metanol felhasználásával hasít juk le.

A 4'-helyzethen lévő benzíl-oxi-karbonil-esopori lehasítását redukálással, például hidrogén alkalmazásával palládkttu-katalizáíor jelenlétében végezzük.

A sdképzást ismert módon sav felhasználásával végezzük.

Az EP 8 48? 411 számú európai szabadalomban a fenti (?) képletö vegyületekkel, és kdfeősss a lö. példa szerinti vegyülettel rokon eriíromiein-származékokaf ismertetnek, mely vegyületek a Illa helyzetben egy olyan oxíkarbomíimiso-hídat tartalmaznak, amely a rórogénatomján egy aralkíicsoportot, közelebbről I-fönilbtáíl-csoportot hordoz, és a o-lmlyzelben vagy alfe-hidroxilcsepurtet, x«i V vagy keíocsoportot tartalmazok, A 3-OH vegyöfet egy közíherraék, míg a 3-kefo vegyület egy gyógyászatilag aktív végtennék,

A kővetkező sem-korl^özó- példákkal találmányunkat mutatjuk be.

L példa l1,n-&ídez.oai-3-dejí2,ó-dsdezosi-3~C-nsetll-3-('j-metil-aIfe-.L-rihöbesopiranozil)-oxíl-3-bsdröΧ8-ό-0-η^ΠΙ-ί3,Π-<οχ1-^Γΐ?οη8ΐ-|2-ί3-Η-1οηο11ηϋ)-ο8·ορΙίμ0^Γ3ζρηο>^ΓϋΓθ8ηκ;8η cm¹ efenolban készített sósav-oldatot (22 g/l) hozzáadunk 2.58 mg I 1, I 2~dfdezoxí-6-O-raetil12,1 l-<os5-karbonii-{.2-{3-(4-kinoíjnií)-propíij-bí&az©8So}>-aittomicmt tartalmazó oldathoz. A reakmóetegyet szobahőmérsékleten keverjük egy órán ák Ezután vízbe ősijük, etíl-acetótíal öx'h-aháljuk, a vizes fázist felvesszük, meglugositjuk, eíil-acetáítnl extrafeáljufc, szárítjuk, szikjük és szárazra pároljuk. így 2.71 rag terméket kapnak, amelyet feloldunk eítl-aaeiátbaa, majd hozzáadunk éteres kánsavoldamt, míg a fennék kristályosodé. Éteres kénsav-oldattal történő mosás után 169 mg terméket kapúnk., amely kristályosodik. 88 «C hőmérsékleten történő szárítás után 12.0 mg temeket kapnak, op.: 166 *C.

A 11 Jz-didezoxi-ő-O-metil-12,1 l-<öX!-karboRÍÍ-{2-f3-(4Affiolj!5Í!)-propil]-hidrazono}>~ertP romicntt a következők szerint állítjuk elő:

AJepés:

a) Kondenzáiás g 10,11 -dldehidro-11 -ászoxs-ő-Ö-medl-eritrorsicín-C’-aeetáv-12-( I H-ímitaöl-1 -karboxilát4-(feRtl-raelíí-ksrbonáí}-nak, 3 ml feidrazin-hádrátnak, 30 mi acetonitrilnek és 492 mg eézirankarixraáinak az elegyét 88 °C hőmérsékletű fürdőn keverjük 18 percig, majd szárazra pároljuk, a viszszamaradé anyagot felvesszük metilén-fcloridfean, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és szárítjuk.

b) DezaeetÜezés g előzőek szerint kapott fenaéket feloldunk 38 ml metanolban, és szobahőmérsékleten keverjük az elegyet 15 percig, majd szárazra pároljuk. így 2,7 g dezacetilezett terméket kapraik.

c) Hidrogenolízis

A bj lépés szerinti termékei feioldjirk löö ml metanolban. 600 mg. lö %-os aktív szénre felvitt palládium jelenlétében hidrogesobzíst folytatunk le, majd a reakcióelegyet színjük, metanollal és metifen-kiöridda] öblítjük, majd a szürletet szárazra pároljuk. így 2,52 g termékei kapunk, amelyet izopropil-éter/metarsöVtnetii-amln (88/10/18} «.legyével történő eiaálással tisztítunk. így 941.8 rag terméket kapunk, amelyet ízopropií-éteo'raőtanöl/trfefiJ-antm (§€718/18) etegyével kröraaiografákiak. .így 761 mg ó-O-rseti 1-12,1 í-(öxj-karfe®)l}~(2-hídraztrao)-or5n'omiemí kapunk.

	- 5-	X Φ « * ΦΦΦ * « * ♦ * X*
Mikroanalizis	Számított	Kapod
C%	59,45	58,8
H.%	8,83	8,5
N'%	5,33	5,2

Tömegspektrum W - M.H' lö* ~ MNa’

230 mg A lépés -szerbti: tennéknek, 5 ml metanolnak, Ö,3 g kÍHolm-4-propanateak, 0,055 mf eeeísavnak az elegyét IS órán. át keverjük szofeah&nérséklete. Ezután hozzáadunk. a reakcióelegyhez. 0,065 g nátrium-dartö-bór-hldrideí, és a keverést 24 órán át folytatjuk szobahőmérsékleten. A méta-

nőit lepároijuk, és a visszamaradó anyagot etil-acetáttal exírahaljok, uátrium-karbonát- -oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, sz&tjök, és szárazra pároljuk., így 220 mg terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatogralálunk, eluálószerként etll-aeetát/trietü-amin (95/5) elegyét használva, Így 80 ntg kívánt terméket kapónk.
Mikroa&alízis	Számított Kapott
C%	63,99 64,1
H %	8,42 8,3
N% Tömegspektrum 158^; -ÖH2^:-iíeÍyzeíbert 957^b = (M'W 9?9^: - (kf NaV	5,85 5,7

2. példa íí,12-Didezoxi-3-dí^>h'2,6-dldezoxi-3-<2-inetii-3-0-metj.I-airal_J-ribohexooiraiiozji)-Qxil-3-hldr&sí-ó-O-meth-mi-foxl-karbonil-^M-íd-ÍS-ttirídmíh-TH-imidazol-l-lll-butiSl-immo^eritromiA2 L példában leírtak szerint dolgozunk kiindulási vegyületként n,12-dide2öxi-6-O-xneril-12,1 l~<oxi-karbonil-{4-[4-(3-piridinil)-íH-Ímidazoi-l-ji}-bötilj-mhno>-erkro«Heint használva, igy a kívánt terméket kapjuk, op..: 210 ^í!C.

A kiindulás? vegyületet, azaz a ll,12-diöezoxi-ő~Omreíií~12,ll<öxi-karbom!-{444-(3-piriámfi>lH-inúda2»f-Í-i.f|-bufü}-amn6>-eriö-otnicjst az 1. példa kiindulási vegyüíeténsk előállításánál leírtak szerint állítjuk elő.

Gyógyászati készítmény

A. kővetkező komponenseket tartalmazza:

1. példa szerinti tennék......................................

150 mg * * 4 4

- 6segédanyag....................................................... i g

A segédanyagok a következés: keményítő, tolta», sssgttézfosn-sztearát,

A tolálmáay szerinti vegyületek fmmakolögiat vizsgálata

Rigiíssos eljárás folyadékközegbe!).

Csövek sorozatát készkjök elő, ajnelyekbe azonos mennyiségű steril tápközeget viszünk be. Ezután minden esőbe növekvő mennyiségű vizsgált terméket teszünk, majd a csöveket baktériumtörzzsel beoltják. Ezután meleg kamrában 37 ^SC htaérsékleten 24 órán át végzünk fokubálást, és a növekedés: gátlását átvilágítás útján határozzuk meg, igy áiiapitjük meg a minimális gátfo koncentrációt (M.I.C.), amelyet m^rogrammtotu5-ben fejezünk ki.

A következő eredményeket kaptak:

Grare-poziíjv baktériumtörzsek
Termék	1. példa	2. példa
Staphylococcus aureus 011UC4	0,3
Stuphylocoecus aureus ö 11GÖ25I
Síapbj-foeoeeus epidermidis öl 2ÖO111
S&eptocoocus pyogenes A csoport 02A1-UC1	0,04	0,15
Streptococcus agalactias δ csoport Ö2B1HT1	< ö»02	(1.(14
Streptococcus laecalls D csoport 02D2UC1	0,04	0,3
Streptococcus faecímn D csoport 02D3HTI	0,04	0,3
Streptococcus sp G csoport Ö2G0GR5	0,04	0.15
Streptococcus mltis OzmitCBl	0,3	0,04
Stoeptococeus nútis 02mitGR161	0,15	0,6
Streptococcus agalacítae B csoport 028ISJÍ	0,6	1,2
Streptococcus pneumonías O30SJ5	0,6	i

Claims

SZABADALMI IGÉN'YPÖNTOK

1. (’l) általános képletű vegyületek, ahol

X jelentése CH, vagy SQ, képletű csoport vagy oxigéoinom,

Y jelentése (CHj}₍₅-íCH^;-CH)„(CH,L általános Léptető csoport, altéi m 4· η -ΐ- o < 8, n = 0 vagy 1,

Ar jelentése adott esetben helyettesített heteromlcsoport,

W jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képistü ksrbamátcsoport, ahol

R” jelentése legfeljebb 8 szénatomos slkitesoporí vagy adott esetben helyettesített arilcsoport,

Z jelentése hidrogénaKün vagy savmatsadék, valamint savaddíciós sóik, és i l,,i2-didezöxi-3-<fe|(2,ó-diítezozi-3-C-ntetil-3-O-n!etil-alfa-L-ribohexopimnozilj-oxij-a-hklroxi-íí-O-ínetil-ÍU,! l-«oxi*karbont!- (2-(3-(4-kl30íÍKÍl}-propíl]-hídrazonoj>-eritromicm.
2. Az 1. igénypont szerinti (Jj általános képletű vegyületek, ahol Z jelentése hidrogénatom.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képiéin vegyületek, ahol W jelentése hidrogén·· atom,
4. Az ϊ·3. igénypcfitok bármelyike szerinti (I) általános képletű: vegyületek, ahol X jelentése CH;; képletű csoport.
5. Az 1.-4. igénypontok bátmeiyike szerinti 0) általános képletű vegyületek, almi V jelentése (CH,)j, (CHA vegy (CHA képiéin csoport.
6. Az 1.-5. igénypontok bármelyike szerishi (1) általános képletű vegyítetek, ahol Ár jelentése

4-kinolmil-csoport, asnsiy adóit esetben mono- vagy pcdisznbsztííuák az egyik vagy a másik 2-klnolin-gyttrőn.
7. A 6. Igénypont szerinti (lj általános képletű vegyületek, ahol Ar jelentése heiyeöesiíeden 4-kmolmil-csoport.
8. Az 5. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol Ar jelentése adottesetben helyettesített (3 8) kepíetö csoport.
9. Az 1. igénypont szerinti (íj általános képletű vegyületek, amelyek a következők:

1 ?, 12-dídezi>xi-3-de«2,6-dktezoxi-3-C-níeti1-3-0-fiietil-alla“L-tibohexepiraí;<í£Íl}-oxlj-3-híílrexi-ű' -O-metlU 2,! Hioxkkarbonil^ j4-í4-(3-plrid5fiil)-1 H-hnktezol-l-ii]-b«til} 4nnno>-erilromlcln, i L12-dide20xi-3-de[(2,ó-átáezöxs-3-C-meöi-3-0-melil-alte-L-r5b<á(.exopirsnozll>-oxi}-3-hidroxt-6•O-!Sietd-i2,1 l-<oxi-kart;tsa!l-{2-[3-{4'kiscil!ri!Í)-piOpiÍ]-hiárazono}>~ersöO’SÍÍcln.

iö. Az 1-8, igénypontok bármelyike szerinti (I) általános- képletö vegyületek és gyógyászsíi szempontból elfogadható- savakkíd képzet!, savaddíciós sók gy-'ógyszerekk.éüt.
11, A 9. igénypont -szerinti (1) általános képletö vegyítetek és gyógyászati szempontból elfogadható savakkal képzett addieiós sóik gyógyszerekként,
12. Gyógyászati készi-önények, amelyek legalább egy IÖ, vagy II. igénypont szerinti gyógyszert tartalmaznak hatóanyagként
13-, Eljárás az 1-9. igéoypentok bármelyike szerinti {1} általános képletö vegyítetek előállítására, azzal jellemezve, hogy (Π) általános képletö vegyífetet, shol X, Y és Ar jelentése a megadott, kladmózzai hasítnnk. és így az Ü_A) általános képletö vegyületeket állítjuk elö„ ahol X, Y és Ar jelentése a megadott, és a kapott vegjí ietet kívánt esetben észterezsök,. vagy karbamátesoportot viszünk lse.