HU227496B1

HU227496B1 - Transdermal pharmaceutical composition containing aspirine for the treatment of sclerosis

Info

Publication number: HU227496B1
Application number: HU0104968A
Authority: HU
Inventors: Zoltan Dardai
Original assignee: Zoltan Dardai
Priority date: 2001-11-16
Filing date: 2001-11-16
Publication date: 2011-07-28
Also published as: HK1071056A1; CN1610558A; ATE390934T1; UA82472C2; EP1446160B1; EA200400650A1; HUP0104968D0; ZA200403220B; WO2003041743A1; EP1446160A1; CA2465334A1; HUP0104968A2; CN100342913C; DE60225939D1; US20050004084A1

Description

A találmány tárgya aszpirint tartalmazó gyógyászati készítmények alkalmazása meszesedések kezelésére. A találmány továbbá meszesedés kezelésére szolgáló, aszpirint tartalmazó éj transzdermális gyógyászati készítményekre vonatkozik.

A porcok. ízületek és belső szervek meszesedése olyan rendellenesség, amely az életkor előrehaladtával mindenkit fenyeget, és amely számos betegség vagy kóros állapot (pl. Izületi gyulladások, reuma, mozgásszervi betegségek, deformációk sib.) kialakulásában oki tényezőként szerepel, A meszesedés ás következményei kezelésére igen sokféle terápia ismert Ide tartoznak a gyógyszermemes terápiák (pl, diéta, gyógytorna, masszázs, iszappakolás, fürdőkére stb.) és a különböző gyógyszeres kezelések (pl. gyulladásgátlók. fájdalomcsillapítók, izomlazitók és hasonlók adagolása), amit gyakran egymással kombinálva alkalmaznak. A gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatóanyagok egyik fontos képviselője az aceiíi-szalicilsav

X 44 4 4

4 χ ♦ * 4 4 4 4 44 * 4 4 4 4 Φ 4 X 4 * 4 * X X 44 4 * 4

Χ4 4Χ 44 φ 4X4 (aszpirin), amit elsősorban reumás artritisz, reumatoid artritisz és artritlsz-szerö állapotok kezeléséhez használnak rendszerint orálisan vagy injekció formájában adagolandó készítmények formájában, de esetenként transzdermális formában Is (Byoin Yakugaku 17(5}, 335-340 (1091) (id. C.A. 11,6, 15S740g); Drugs of Today 33(5)., 299306 (1997); 4 275 059, 5 260 065 és 5 512 382 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalom; 1 036 314 sz. nagy-britanniai szabadalom; 2 295 753 sz. francia szabadalom], A felsorolt közlemények némelyike, továbbá az Arch. Int. Pharmacodyn. 177Hb 211-223 (1969) szakcikk arra is utal, hogy az acetil-szalíoiísav meszesedésgátlö hatással is rendelkezik.

Közismert azonban ·· amit saját kísérleteim eredményei is mindenben alátámasztottak hogy a szervezetbe bejutott acetíl-szalícilsav rövid időn belül metaboiizálóriik. és ennek során szalicílsavra és ecétsavfa bomlik, Noha á kialakult meszesédéseket ez a két metabolit Is jól csökkenti kalcium-szalicilét és kalcium-acetát képződése közben (a szalicilsav Ilyenirányú hatásáról a már idézett Arch. Int. Pharmacodyn. 177(1), 211-223 (1969) közlemény számol bej, a képződött két vegyület közül különösen a kalcium-acetát az, aminek megjelenése a szervezetben (speciális kristályszerkezete miatt) nefrológiai szempontból súlyosan kifogásolható. Vélhetően ennek tulajdonítható, hogy Ígéretes hatása ellenére az aeetii-szaíiciisavat a gyakorlatban nem használják meszesedés megszűntetésére vaov a meszesedés mértékének csökkentésére.

Rainsförd K.D. közleményéből (Gut 16; 614-527 (1975)] ismertté vált egy acetil-szaiicilsavat és nátrium-hidrogén-karbonátot ekvimoláris arányban tartalmazó vizes oldat, amelynek pH-ia 5,6, Az acetil-szalidlsavat Ilyen oldat formájában beadva kivédhető az acetií-szaíicílsav gyomorkárositó hatása, Szintén az aoetíl-szalicílsav gyomorkárosító hatásának kivédésével foglalkozik a 4 003 959 sz. US szabadalom. Az ott Ismertetett készítmény aoefil-szalfollsavat. tej-szárazanyagot és szolubilizálószert (ami többek között egy karbonát vagy hidrogén-karbonát is lehet) tartalmazó porkevoΦΧ φφ φφ * * ΦΦΧΧ χφ φ Φ*Φ ΦΦ Φ φ _# » Φ X Φ φ Φ Φ φ Φ Φ

ΦΦ fc Φ ΦΦ X νφφ rék. amit vizzei összekeverve keli bevenni. Az. idézett közlemények egyike sem ismertet pufferanyagot tartalmazó készítményeket, és említést sem tesz arról hogy a jelenlévő karbonátoknak vagy hidrogén-karbonátoknak bármiféle hatása lenne az acetíl-szaiicíísav metabolizmusára. Még kevésbé található információ ezekben a közleményekben arról, hogy ilyen komponenseket tartalmazó élegyekben az acetilszaíicilsav metabolízmusa pH-föggő lenne.

Az acetii-szaílcílsav hidrolízisének gátlására már történtek kísérletek, igy a WO 94/13302 és WO 95/08330 sz. nemzetközi közzétételi Irat, és az. azoknak megfelelő P95Ö1641 es P06ÖÖ719 sz, magyar szabadalmi bejelentés megállapítja, hogy tromhoziseilenes és rákellenes célokra kizárólag az acetii-szaliciísav alkalmas, a hídról ízistermékkét képződő szaíicilsav azonban nem. Ezért a hatóanyag aktivitásának megőrzésére az acetíl-szalícllsavat specifikus hídrolízlsgátló mátrixba beágyazva, adott esetben további rétegekkel víztől elzárva épitlk be tra.nszdermáíis készítményekbe. Ezek a közlemények nem tesznek említést meszesedés kezeléséről.

Vizsgálataim során azt tapasztaltam, hogy alkálifém- vagy ammónium-karbonát vagy -hidrogén-karbonát jelenlétében. 5,5 és 7 közötti pH-értékre pufíeroit közegben az acetil-szaíicilsav metabolízmusa oly mértékben késleltethető, hogy a meszesedésseí érintett területen lényegesen nagyobb sebességgel megy végbe az acetíl-szaíicilsav kalcium-acetlí-szallciláttá való alakulása, mint szalícilsavat és ecetsavat eredményező metabolízmusa. Az egyszer már kalcium-acetil-szalicilát formájában lekötött acetil-szalícilsav nem metabohzáíédik tovább, hanem változatlan formában, nefroiógiai károsodásokat nem okozva kiürül a szervezetből.

.Ez a felismerés lehetőséget nyújt aszpirint tartalmazó íranszdermális gyógyászati készítmények meszesedés célzott kezelésében való alkalmazására, és meszesedés kezelésére alkalmas, ugyanakkor nefroiógiai szempontokból ártalmatlan új

Íranszdermális gyógyászati készítmények kialakítására.

... <·^; ΦΧΦΦ φφ XX χ ^: Φ X Φ φ Λ X

Φ ΦΧ* ΦΦ Φ φ χ* Φ X * Φ φφφφ χ ** ΦΦ ΦΦ φ φφ*

A találmány tárgyát képezi tehát ez acetibszaltollsavat transzdermális használatra alkalmas hordozóanyagokkal, higítószerekkel és/vagy egyéb segédanyagokkal, továbbá 1 g acetil-szalicilsavra vonatkoztatva 0,01-1 g szén-dioxiddal ekvivalens mennyiségű alkálifém-karbonáttal, ammónium-karbonáttal, alkáliíém-hidrogén-karbonáttai és/vagy ammónium-hidrogén-karbonáttal együtt tartalmazó készítmény alkalmazása meszesedés kezelésére szolgáló gyógyászati készítmény előállításában, ahol a készítmény 5,5 és 7 közötti pH-ra van pufferolva.

A találmány továbbá új transzdermális gyógyászati készítményre vonatkozik, amely acetil-szalicilsavat tartalmaz transzdermális használatra alkalmas hordozóanyagokkal. higífószerekkel és/vagy egyéb segédanyagokkal, továbbá 1 g acefil-szaiisílsavra vonatkoztatva 0.01-1 g szén-dioxiddal ekvivalens mennyiségű alkálifém-karbonáttal, ammónium-karbonáttal, alkálifém-hidrogén-karbonáttal és/vagy ammóniám-hidrogén-karbonáttal együtt és amely 5,5 és 7 közötti pK-ra van pufferolva. A találmány szerinti készítményt az jellemzi, hogy a pH 5,5 és 7 közé állítására szolgáló pufferként tercier smink tercier aminsót vagy kvaterner ammóniurnsót tartalmaz,

A szervezet tonháztariásának egyensúlyára figyelemmel alkálifém-karbonátként vagy -hidrogén-karbonátként előnyösen nátrium-karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot használhatunk.

A transzdermális készítmények ez acetil-szalicilsavat az ilyen típusú, korábban ismert, készítményekre jellemző mennyiségekben tartalmazhatják. A készítmények acetll-szaliciísav-tartalma általában 0,1-30 tömeg %. előnyösen 0,5-20 tömeg %, célszerűen 2-15 tömeg % lehet, A hatöanyegtartaiom azonban - amint az gyógyszertechnológiában jártas szakember számára nyilvánvaló - az adott készítmenyformátóí függően is változhat.

A transzdermális készítmények 1 g acetil-szalicilsavra vonatkoztatva előnyösen 0,01-0,5 g. célszerűen 0,02-0.3 g, különösen előnyösen 0,02-0,2 g szén-dioxiddal

ΧΦ*Χ φφ

X* X *φ φ Α * X Φ Α Α Φφφφ

Φ Φ .«X φ Α φ egyenértékű mennyiségű alkálifém-karbonátot, ammónlum-karbonátot, aikáíifém-hldrogén-karbonátot és/vagy ammónium-hídrogén-karboj'iátot tartalmazhatnak.

A találmány szerinti alkalmazás további jellemzője, hogy a készítmény pH-ja

5.5 és 7 közötti (célszerűen 5.5 körüli) érték. Ez ez adat vizes készítmények esetén (ilyenek a legalább 5 tömeg % vizet tartalmazó emulziók, gélek, krémek és hasonlók) a készítmény saját pH-ját jelenti. Vizet nem tartalmazó készítmények (például zsíros krémek vagy kiszárított gyógyszerréteget hordozó tapaszok) esetén ez az adat azt a pH-t jelenti, amit a vízzel érintkezésbe hozott készítmény (például nedves bőrfelülelre télként krém vagy vízbe mártott tapasz) felvesz. A pH beállítására a szokásos nem toxikus, gyógyászatilag alkalmazható pufferanyagok bármelyike megfelel; különösen előnyösek azonban a találmány szerinti új készítményekben szereplő pufferek, azaz a tercier aminok (elsősorban tríetanol-ami'n). a tercier aminok sói, és a kvaterner arnmóniumsók.

A transzdermális gyógyászati készítmények a helyi kezelésre felhasznált gyógyszerformák (pl, oldatok, emulziók, szuszpenziok, kenőcsök, krémek, balzsamok, rázókeverékek, gélek, tapaszok stb.) bármelyike tormájában kialakíthatók. Ezek a készítmények az acetil-szalicilsav hatóanyag, a metaboiizrnust késleltető anyag (alkálifém- vagy ammónlum-karbonát vagy -hidrogén-karbonát) és a puffé.?^- mellett az ilyen készítmények szokásos hordozó-,..hígító- és/vagy egyéb segédanyagait tartalmazhatják, amelyek példáéi a következők lehetnek; kenőcs-alapanyagok, igy vazelin és lanolin; oldószerek és folyékony hígítőszerek, így víz, alkoholok és glicerin; sűrítő és gélképző szerek, igy poli(vinil-alkohoi), polí(vlnil-acetáf) és polimer cellulóz-származékok; ionos és nemionos tenzidek; iílatanyagok: ozmózisnyornásí szabályozó anyagok; színezékek. A készítmények előnyös képviselői a sűrífőszert lés adott esetben stabllízátort) is tartalmazó kompozíciók, mert ezeket használva lokálisan viszonylag nagy dózis vihető fel a kezelendő területre. A segédanyagokkal szemben támasztott egyetlen- követelmény az, hogy ne reagáljanak az acetil-szalioilsavval.

A készítmények adott esetben hatáskíegészitőkként más biológiailag aktív anyagokat is tartalmazhatnak, amelyek például a következők lehetnek: gyulladásgátlók, reumaelíénes szerek, fájdalomcsillapítók, izomlazítók, helyi érzésteienítök, pórustághők és/vagy bőrnyugtatók, A felsorolt hatáskiegészítő anyagok közé tartoznak az ízületi és reumás fájdalmak helyi kezelésére használt, ismert készítmények szokásos hatóanyagai Is, mint például a kámfor, mentol, lldocain. diclofenac, kígyóméreg-kivonat és hasonlók. Előnyös, ha a készítmények hatáskiegészítő anyagként a bőr pórusait tágító és/vagy az ártalak átjárhatóságát fokozó anyagot is tartalmaznak; ilyen például a kapszaicin, a hisztarnln és a kőrisbogár-kivonat.

Ha a készítmény valamelyik komponense alkálifém- vagy ammónium-íoní. tartalmaz, az alkálifém- vagy ammőnium-karbonát vagy -hidrogén-karbonát teljes szükséges mennyisége vagy annak egy része ebből a komponensből Is kialakítható számított mennyiségű szén-dioxid hozzáadásával.

A meszesedések kezelése során a transzdermális készítményt a kezelendő testrészre juttatjuk. Ha a készítmény vízmentes, gondoskodnunk kell viz jelenlétéről például úgy, hogy a kezelendő testtájat benedvesltjük. vagy a tapaszt felhelyezés előtt vízbe mártjuk.

A találmány további részleteit a következő példák szemléltetik.

t. példa

Szokásos gyögyszertechno'iógíai módszerekkel állítottuk elő a következő Ösz.szetéteiű géleket:

Acefil-szaliciisav	őg
Oiciofenac-Na	4 g
N á tri u m- hid rogén- ka rbo n á t	9
Cetli- tr im e t i i-a m món iu m-b rom id	2g

Etll-metli-oellulőz őg ·»:*<·♦ «φ

Etilalkohol	25 g
Desztillált víz	52 g
A gél pH-ja; 6,1.
(B.)
Acetit-szaliCiísav	Wg
Trletaaol-amin	3g
Lidocain	3 g
Melil-celluléz	4 9
Amm ο η I u m- karbonát	5g
Etil-alkohol	30 g
Desztillált viz	45 g

A gél gHga; 617..

(Cí

Aoeál-szallciisov	wg
Nátrium-karbonát	2g
Lidocain	4g
Tinctura capsaicini	0,5 g
Trletanol-amln
Polli vlnll-alko hol)	5g
Etil-alkohol	22 g
Desztillált víz	53,5 g
A gél pR-ja: 6,5.
2. oálcla
Biolóolai hatásvizsgálatok és eredményeik

(A) Az acebUszaliciisav metabolizmusának vizsgálata

A vizsgálatokat 6 hetes hím úl~zélandl óriás fehér nyulakon végeztük. A vizsga latok megkezdése előtt röntgenfelvételekkel meggyőződtünk arról, hogy az állatok — A — -frfr XX Xfr frX X fr fr fr fr fr X X fr X fr frXX frfr fr x fr fr fr frfr fr frfrfrfr fr frfr Xfr frfr « frfr nem szenvednek rneszesedésben, Az álUtok leborotváit hátbőrére 0,8 g gélt vittünk fel, amelynek összetétele a következő volt:

0:05 g scetíkszalicíisav

0X55 g etanol

0,02 g metil-celí.uíóz

0,48 g desztillált víz

Az állatok nyaki juguláris vénájából az 1, táblázatban feltűntetett Időpontokban vérmintákat vettünk, a mintákból centrifugálással elkülönítettük a plazmát, és HPL.C-vel meghatároztuk a plszmemlnták acetil··szalicilsav (ASA) ás szaiícílsav (SA) tartalmát. A vérplazmában lévő észterázok hatására bekövetkező ex vivő roetahoíizmas kiküszöbölése érdekében a centrifugált plazmát elemzésig -22^l''C-on tároltuk.

Az eredményeket az 1. táblázatban közöljük.

k...táblázal:

Vérminták szaljclisav- ás. acettoszaljdlsav-tartaima. pgZmi plazma

Idő	1. nyúl	2. nyúl	3. nyúl	4. nyél
éra	ASA 8A	ASA ' SA	ASA ' SA	ASA SA

0	0	KHA	0	KHA	0	KHA	0	KHA
0_:25	0,088	1874	KHA	17,07	0.088	2578	0.312	45,29
0_;5	0.094	20,02	0,105	28,48	0.091	28,767	0,192	6774
075	0.115	40:81	KHA	44,02	0,108	39,989	0.19	57,49
-i Ϊ	0.:098	29.07	0,108	51,85	0.134	80.132	0:132	109,11
1.25	0.084	417	0,094	47,98	0.128	48.574	1,238	98.04
1.5	0,081	28.59	0,090	50,87	KHA	56.27	0.201	94.31
175	0,076	35.15	KHA	77,06	KHA	52.070	0,138	98.4
2	KHA	37	KHA	00,84	KHA	60.485	0,163	119,52

KHA. ~ kimutatási határ alatt

Az 1. táblázat adataiból jól látható, hogy a vérminták szaiiciisav-tartaima minden esetben legalább százszorosa volt az acetil-szalicilsav-tartaiomnak. A negyedóránként! mérések azt Igazolják, hogy az acetii-szalicllsav az élő szervezetben 15 percen belül metaboHzálódik szalicilssv és ecetssv képződése közben.

* X ΦΦ

Ugyanezeken az állatokon megismételtük a fenti kísérletet azzal a különbséggel, hogy a gélhez 0,01 g nátrium-karbonátot is adtunk, és a gélt pH 6,5-re pufferoítuk, Az észlelt eredményeket a 2. táblázatban közöljük.

XJéblázat

Idő óra	1. nvúl ASA 3A	2. nyúl	3. nyúl	4. nyúl
ASA	SA	ASA	SA	ASA	SA
0	0	0	0	0	(}	0	0	0
0,25	0,57	0.9	0,57	0,95	0.6	0,86	0.81	0.8
0,5	5.24	0.98	5,91	0.99	5.14	0,96	6.45	0.97
075	7.9	2.1	8,84	1,97	9.44	2,81	9,88	2,54
1	7.7	3,02	8,84	2,25	9,21	2,94	8,89	2.89
1,5	7,12	2,69	8,84	2,59	8.94	2,85	8,98	3.08
o A.	8.98	3.11	8,14	2,87	8,56	3,12	8,58	2,98
3	5.55	7.98	6,47	6,57	7.98	7,88	7,14	7,43
4	4.55	12,24	5.14	15.4	5.71	13,57	5,47	12.21

A 2. táblázat adataiból megállapítható, hogy rövid, indukciós periódus után stabilizálódott az állatok vérében lévő acetit-szalí-cilsav mennyisége. Az acetii-szailci!sav metabolizmuss rendkívül lelassult. A metabolizmus érdemben csak a 3-4, óra környékén indult meg, de az acetlí-szalíciisav 2.5 %~a még 4 óra elteltével is metaboilzálatían maradt. Ki kell emelni, hogy ezt a vizsgálatot egészséges állatokon végeztük, ahol sem a meszesedések oldása, sem a meszesedések oldásának tulajdonítható kalcium-acetü-szaíicílát képződés nem megy végbe. Minthogy a meszes területtel egyszer már reagált és Igy kaicjum-acetfí-szaöcíiéítá alakult acetií-szalicilsav már nem melaboiizáiódik. hanem változatlan formában kiürül a szervezetből (amit speciális kak oiumdüs diétán tartott nyulak vlzeletvizsgálatával ellenőriztünk), meszes szervezetek kezelésekor a találmány szerinti megoldással biztonsággal kiküszöbölhető a káros kaícium-aceíát képződése.

-Γ0~

Φ ΧΦΦ ΦΦ Φ X Φ Φ Φ Φ X φ ΦΦΦΧ- φ

Φφ Φί· XX Φ ΦΧ (Β) Meszesedésoldó hatás vizsgálata ex vivő körülmények között A vizsgálatokat ép sertésizületeken végeztük. Az ízületekre kb. 5 mm átmérőjű, 1 és 1,5 g közötti tömegű márványszilánkot helyeztünk, majd a szilánkokat az 1. példa (A) pontja szerint: Összetételű géllel kentük be. S óra elteltével ezt a kezelést megismételtük, és az ízületeket éjszakén át állni hagytuk. A meszesedésoldó hatást másnap értékeltük vizuálisan. Márványdarabka egyik ízületen sem volt látható. Az ízületek sebészeti és röntgenvizsgálata során sem az ízülethártyán, sem a csonton, sem a velőáltományhan nem észleltünk károsodást.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1, Acetil-szaíicilsavat transzdermális használatra alkalmas hordozóanyagokkal, hígítoszerekkel és/vagy egyéb segédanyagokkal, továbbá 1 g aeetíi-szaiícilsavra vonatkoztatva 0,01-1 g szén-dioxiddal ekvivalens mennyiségű alkálifém-karbonáttal, ammónium-karbonáttal, alkálifém-hidrogén-karbonáttal és/vagy ammőníum-hidrcgén-karbonáttai együtt tartalmazó készítmény alkalmazása meszesedés kezelésére szolgáié gyógyászati készítmény előállításában, ahol a készítmény 5,5 és 7 közötti pH-ra van pofferolva.
2. Az. 1. Igénypont szerinti alkalmazás, ahol a készítmény az össztömegre vonatkoztatva 0.1-30 tömeg % aGeflí-szaliclisavat tartalmaz.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a készítmény 1 g acetii-szalícilsavra vonatkoztatva 0,01-0,5 g szén-dioxiddai egyenértékű mennyiségű alkálifém-karbonátot. ammóníum-karbonátot, alkállfém-hidrogén-karbonátot és/vagy ammónium-hidrogén-karbonátot. tartalmaz.
4. A 3, igénypont szerinti alkalmazás, ahol a készítmény 1 g acetil-szalicíisavra vonatkoztatva 0,02-0,3 g szén-dioxiddal egyenértékű mennyiségű alkálífémkarhonátot. ammónium-karbonátot, alkállfém-hidrogén-karbonátot és/vagy ammóníum-hidrogén-karbonátot tartalmaz.
5. A 4. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a készítmény 1 g acetll-szalicilsavra vonatkoztatva 0,02-0,2 g szén-dioxiddal egyenértékű mennyiségű alkállfémkarbonátot_: ammönium-karbonátot, alkállfém-hidrogén-karbonátot és/vagy ammónlum-hidrogén-karbonátot tartalmaz.
6. Az 1-5. Igény pontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a készítmény aíkáli-fém-karbonátként nátrium-karbonátot, alkálifém-hidrogén-karbonátkérit nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmaz.

φφ φ
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a készítmény a pH

5,5 és 7 közé állításéra szolgáló pufféiként tercier amint, tercier aminsót vagy kvaterner amrnóniumsöt tartalmaz.

3. A 7, Igénypont szerinti alkalmazás, ahol a készítmény pufferként trietanol-amínt tartalmaz.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol .a készítmény hatáskiegészítoként egy vagy több gyulladásgátló, reumaellenes, fájdalomcsillapító, izomlaz'ito, helyi érzéstelenítő, pórustágító és/vagy bőrnyugtató anyagot Is tartalmaz.
10 Transzdermális gyógyászati készítmény, amely acetii-szaliciisavat tartalmaz transzdermális használatra alkalmas hordozóanyagokkal, hígltószerekkel és/vagy egyéb segédanyagokkal, továbbá 1 g acetil-szaliciisavra vonatkoztatva 0,01 -1 g szén-dioxiddal ekvivalens mennyiségű alkálifém-karbonáttal, ammónium-karbonáttal, alkálifém-hidrogén-karbonátta'l és/vagy ammőnium-hidrogén-karbonáttal együtt és amely 5,5 és 7 közötti pH-ra van pufferolva, azzal /e/temezve, hogy a pH 5,5 és 7 közé állítására szolgáló pufferként tercier amint, tercier aminsőt vagy kvaterner ammő η I umső t ta rtat máz.
11. A 10. igénypont szerinti készítmény, azzalye/temezve, hogy pufferként trietanol-amint tartalmaz.