HU227346B1 - Process for producing synergetic pharmaceutical composition - Google Patents
Process for producing synergetic pharmaceutical composition Download PDFInfo
- Publication number
- HU227346B1 HU227346B1 HU9203522A HU9203522A HU227346B1 HU 227346 B1 HU227346 B1 HU 227346B1 HU 9203522 A HU9203522 A HU 9203522A HU 9203522 A HU9203522 A HU 9203522A HU 227346 B1 HU227346 B1 HU 227346B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- angiotensin
- inhibitor
- antagonist
- converting enzyme
- captopril
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 37
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 title claims description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 14
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 claims description 77
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 claims description 77
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 69
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 claims description 49
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 claims description 15
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 15
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 claims description 15
- 229940086440 Angiotensin I converting enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 13
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 13
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims description 13
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 claims description 11
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 claims description 11
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 claims description 11
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 claims description 10
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 claims description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 claims description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 6
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 claims description 6
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 5
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 claims 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Natural products C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 56
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 46
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 38
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 27
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 21
- 230000004044 response Effects 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 17
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 13
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 12
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 10
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 10
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 108010069247 terlakiren Proteins 0.000 description 7
- UZQBKCWYZBHBOW-YIPNQBBMSA-N terlakiren Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CSC)C(=O)N[C@@H](CC1CCCCC1)[C@@H](O)C(=O)OC(C)C)NC(=O)N1CCOCC1)C1=CC=CC=C1 UZQBKCWYZBHBOW-YIPNQBBMSA-N 0.000 description 7
- 229950003204 terlakiren Drugs 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 6
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 238000005316 response function Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 4
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 4
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- 108010066671 Enalaprilat Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- BAVDEDVBIHTHJQ-UVJOBNTFSA-N (2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(1s)-1-carboxy-3-phenylpropyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BAVDEDVBIHTHJQ-UVJOBNTFSA-N 0.000 description 2
- WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide;5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 229940047766 co-trimoxazole Drugs 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229960002680 enalaprilat Drugs 0.000 description 2
- LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N enalaprilat (anhydrous) Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N ketamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=C(Cl)C=1C1([NH2+]C)CCCCC1=O VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229940063711 lasix Drugs 0.000 description 2
- 235000014659 low sodium diet Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229940069575 rompun Drugs 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 2
- QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N xylazine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVZMNGNFERVGRC-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC1CCCCC1 UVZMNGNFERVGRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- JPULPPHTZRNRMD-UHFFFAOYSA-N C(CCC)(=O)O.C1(CCCCC1)N Chemical compound C(CCC)(=O)O.C1(CCCCC1)N JPULPPHTZRNRMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000001435 haemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011356 non-aqueous organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000005737 synergistic response Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
HU 227 346 Β1
A találmány tárgya eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, amely alkalmas vérnyomás csökkentésére és vérpangásos szívelégtelenség kezelésére emlősökben. Részletesebben, a találmány tárgya eljárás szinergetikus hatású gyógyszerkészítmény előállítására, amely legalább két hatóanyagot tartalmaz. A hatóanyagok lehetnek renininhibitorok, angiotenzin I átalakító enzim inhibitorok és angiotenzin II antagonista anyagok. A fenti hatóanyagokat, amelyek inhibitor és antagonista hatásúak, a készítményben megfelelő mennyiségben alkalmazva szinergetikus terápiás hatást fejtenek ki. A hatóanyagok vérnyomáscsökkentésben és vérpangásos szívelégtelenség kezelésében emlősökben alkalmazhatók. A találmány szerint úgy járunk el, hogy az emlősöknek legalább két terápiásán hatásos hatóanyag-együttest adagolunk, amely hatóanyagok lehetnek renininhibitor, angiotenzin I átalakító enzim inhibitor és angiotenzin II antagonista hatóanyagok. A hatóanyagokat olyan mennyiségben használjuk, hogy a szinergetikus terápiás hatást elérjük.
A renin enzim angiotenzinbontó aktivitását gátló renininhibitorokat leírták a 4,814,342 számú és a 4,895,834 számú USA-beli szabadalmi leírásokban. Ezeket a leírásokat referenciaként adjuk meg. A leírt renininhibitorok egyebek között alkalmasak emlősökben vérnyomás csökkentésére, illetve vérpangásos szívelégtelenség kezelésére. Továbbá alkalmasak egyéb, terápiás hatások kifejtésére.
Az angiotenzin I konvertáló enzim inhibitorokat a 4,046,889 számú és a 4,374,829 számú USA-beli szabadalmi leírásokban írták le. A leírásokat referenciaként adjuk meg. A szakirodalomban ismert angiotenzinkonvertáló enzim inhibitor anyagok többek között a captopril, enalapril, lisinopril és a ramipril. Ezek az angiotenzin I konvertáló enzim (ACE) inhibitorok alkalmasak emlősökben vérnyomás csökkentésére és vérpangásos szívelégtelenség kezelésére, továbbá egyéb hasonló terápiás hatás kifejtésére.
Az angiotenzin II antagonistákat (All antagonisták) a 4,355,040 számú, 4,880,804 számú USA-beli szabadalmi leírásokban, a 253310 számú, 323841 számú és a 324377 számú európai szabadalmi bejelentésekben írták le. Ezeket referenciaként adjuk meg. Például ismert All antagonista a Dup753. Ezen All antagonista hatású anyagok - más aktivitásuktól eltekintve - alkalmasak emlősökben vérnyomás csökkentésére és vérpangásos szívelégtelenség kezelésére.
Szakirodalmi közleményben összehasonlították a renininhibitorként ismert H77 és az ACE-inhibitorként ismert captopril hatását [Tree, M. és munkatársai, J. Hypertension, 7, 351-355. (1989)]. Más tanulmányban összehasonlították az MK422 ACE-inhibitor és renininhibitor haemodinamikus hatását. A tanulmányban kimutatták, hogy ezen hatások azonosak [Sweet, C. S. és munkatársai, J. Cardiovasc. Pharmacol., 6, 1067-1075. (1984)], és [J. Cardiovasc. Pharmacol., 6, 672-677. (1984)].
Oldham, A. A. és munkatársai [J. Cardiovasc. Pharmacol., 6, 672-677. (1984)] közleményükben összehasonlították a H77 renininhibitor és a captopril ACE-inhibitor hatását. Vizsgálataikban kimutatták, hogy a H77 infúzió során adagolt captopril injektálása csak kismértékű további vérnyomáscsökkenést eredményez.
A jelen találmány felfedezéséig nem írták le renininhibitor és ACE-inhibitor együttes alkalmazását, amely abból a célból történne, hogy szinergetikus vérnyomáscsökkentő hatás vagy bármely más hasonló szinergetikus terápiás hatás, mint például vérpangásos szívelégtelenség kezelésében történő hatás jönne létre. A fenti hatásokat úgy lehetne elérni, hogy renininhibitor és ACE-inhibitor megfelelő mennyiségét együttesen alkalmazzák.
A találmány szerinti eljárás kidolgozásáig nem írtak le a szakirodalomban olyan eljárást, amelyben renininhibitort All antagonistával vagy ACE-inhibitort All antagonistával vagy renininhibitort ACE-inhibitorral és All antagonistával együtt alkalmaznak abból a célból, hogy szinergetikus terápiás hatást, mint például szinergetikus vérnyomáscsökkentést vagy szinergetikus vérpangásos szívelégtelenség kezelést érjenek el.
A találmány tárgya eljárás szinergetikus terápiás hatású gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti készítmények ilyen kezelést igénylő emlősökben vérnyomáscsökkentő és vérpangásos szívelégtelenség kezelő hatást fejtenek ki. A hatóanyag lehet renininhibitor, angiotenzin I konvertáló enzim inhibitor, valamint angiotenzin II antagonista. A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, melynek során olyan gyógyszerkészítményt állítunk elő, amelynek segítségével az emlősöknek legalább két terápiás hatóanyagot adagolunk, ahol a terápiás hatóanyag lehet renininhibitor, angiotenzin I konvertáló enzim inhibitor, valamint angiotenzin II antagonista.
A találmány szerinti eljárás és készítmény leírásában „szinergetikus” hatás elnevezés alatt azt értjük, hogy a kifejtett hatás nagyobb, mint az egyes hatások összege lenne. Egyes hatás alatt azt értjük, hogyha a találmány szerinti eljárásban alkalmazott inhibitor és antagonista hatóanyagokat a találmány szerinti eljárásban alkalmazott mennyiségben, azonban külön-külön alkalmaznánk.
A találmány tárgya eljárás, melynek során emlősökben renininhibitor és ACE-inhibitor alkalmazásával szinergetikus terápiás hatást mutató gyógyszerkészítményt állítunk elő. A fenti hatóanyagok, amennyiben ezeket azonos mennyiségben, egyenként alkalmaznánk, nem fejtenének ki a fentihez hasonló hatást. A találmány szerinti eljárásban tapasztalt hatás nagyobb, mint a külön-külön alkalmazott egyes inhibitorok hatásának összege. A találmány szerinti eljárással ilyen kezelést igénylő emlősökben előnyös terápiás hatást érhetünk el vérpangásos szívelégtelenség és vérnyomáscsökkentés esetében. A renininhibitor és az ACE-inhibitor hatóanyagot adagolhatunk együttesen.
A találmány tárgya továbbá eljárás, amelynek során emlősökben renininhibitor és All antagonista adagolásával szinergetikus terápiás hatást mutató gyógyszerkészítményt állítunk elő. Amennyiben ezeket a ha2
HU 227 346 Β1 tóanyagokat egyenként adagoljuk, a fenti hatást nem eredményezik. A találmány szerinti eljárással elérhető hatás nagyobb annál, mintha a két hatóanyagot egyenként alkalmaznánk, és hatásukat összegeznénk. A találmány szerinti előnyös eljárásban a fenti hatóanyagokat abból a célból alkalmazzuk, hogy ilyen kezelést igénylő emlősökben a vérpangásos szívelégtelenséget kezeljük, illetve vérnyomást csökkentsünk.
A találmány tárgya eljárás emlősökben szinergetikus terápiás hatás kifejtésére ACE-inhibitor és All antagonista hatóanyag adagolásával. Amennyiben a fenti hatóanyagokat azonos mennyiségben, de külön-külön adagoljuk, ezek a fenti hatás elérésére nem képesek. A találmány szerinti eljárással előállított készítményben az inhibitor és az antagonista hatóanyagok együttes hatása nagyobb, mint a külön-külön elérhető hatások összege. A találmány szerinti eljárással ilyen kezelést igénylő emlősökben előnyös terápiás hatást érünk el vérnyomás csökkentésében és vérpangásos szívelégtelenség kezelésében.
A találmány szerinti eljárással kapott gyógyszerkészítmény ilyen kezelést igénylő emlősökben vérnyomáscsökkentést és vérpangásos szívelégtelenség kezelést végezhetünk. A renininhibitor, az ACE-inhibitor és az All antagonista hatóanyagok közül bármely kettőt vagy mindhárom hatóanyagot tartalmazza a készítmény.
Mivel a találmány szerint a renininhibitor és/vagy ACE-inhibitor és/vagy All antagonista adagolásával szinergetikus terápiást hatást érünk el, a találmány szerinti készítmény különösen előnyös vérnyomáscsökkentésben vagy vérpangásos szívelégtelenség kezelésében. A találmány szerinti eljárásban a renininhibitor és/vagy ACE-inhibitor és/vagy All antagonista hatóanyag terápiás szintjénél kisebb mennyiségben alkalmazható. Ebből eredően a találmány szerinti készítmény lehetővé teszi, hogy a káros mellékhatásokat minimálisra csökkentsük, amely káros mellékhatások a renininhibitor, ACE-inhibitor és/vagy All antagonista hatóanyagok nagyobb terápiás dózisa esetében lépnének fel. A kisebb terápiás dózis alkalmazásával a találmány szerinti eljárással vérnyomáscsökkentő vagy vérpangásos szívelégtelenség kezelő hatást érünk el.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények vagy kettőnként, illetve hármonként tartalmazzák a hatóanyagokat gyógyszerészetileg elfogadható hígító- és segédanyagokkal együtt. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények vagy bizonyos mennyiségű renininhibitort, bizonyos mennyiségű ACE-inhibitort, bizonyos mennyiségű All antagonistát tartalmaznak gyógyszerészetileg elfogadható hígító- és segédanyagokkal együtt. A találmány szerinti készítményben a renininhibitor, az ACE-inhibitor és az All antagonista hatóanyagok mennyisége kisebb, mint az a mennyiség lenne, amelyet alkalmaznunk kellene külön-külön történő adagolás esetében ahhoz, hogy ugyanolyan terápiás hatást érjünk el emlősökben, mint amilyet két vagy több fenti anyag kombinációjával kifejtett eljárásban elérünk. A találmány szerinti adott mennyiségű renininhibitor-tartalmú készítményeket adagolhatjuk emlősöknek.
A találmány szerinti adott mennyiségű ACE-inhibitor-tartalmú készítmény adagolható emlősöknek, ahol ez egy renininhibitort vagy All antagonista hatóanyagot, illetve renininhibitort és All antagonista hatóanyagot tartalmaz.
A találmány szerinti adott mennyiségű All antagonista tartalmú készítmények adagolhatok emlősöknek, amely valamely renininhibitor vagy ACE-antagonistatartalmú, illetve renininhibitor és ACE-inhibitor-tartalmú.
A találmány szerinti eljárással előállított készítmény előnye, hogy a készítményben a renininhibitor és/vagy ACE-inhibitor és/vagy All antagonista mennyisége kisebb, mint az a mennyiség, amely ahhoz kellene, hogy egy hasonló készítményben ugyanazt a hatást érjük el, amennyiben külön-külön adagoljuk a renininhibitor, az ACE-inhibitor vagy az All antagonista hatóanyagokat. A találmány szerinti készítmények azzal jellemezhetők, hogy kisebb mennyiségű renininhibitor és/vagy ACEinhibitor és/vagy All antagonista hatóanyag-tartalmúak. Ennélfogva csökkentett mellékhatást okoznak összehasonlítva azzal a mellékhatással, amely akkor jelentkezne, ha ugyanilyen terápiás hatás elérésére különkülön renininhibitor vagy ACE-inhibitor vagy All antagonista hatóanyagú dózist alkalmaznánk.
A találmány szerinti eljárás nem korlátozott semmilyen módon egy adott renininhibitorra és/vagy ACE-inhibitorra és/vagy All antagonista hatóanyagra. A találmány szerinti eljárásba beleértünk bármilyen típusú szakirodalomban ismert renininhibitort, ACE-inhibitort és All antagonista hatóanyagot. A találmány szerint egy renininhibitort és egy ACE-inhibitort vagy egy renininhibitort és egy All antagonistát vagy egy ACE-inhibitort és egy All antagonistát vagy egy renininhibitort egy ACE-inhibitort és egy All antagonistát együttesen alkalmazunk és így szinergetikus hatást fejtünk ki. Nem az adott renininhibitor vagy ACE-inhibitor vagy All inhibitor önmagában történő alkalmazása történik. A találmány szerinti eljárásban, illetve készítményben előnyösen alkalmazható renininhibitor a [a-R[a-R*,p-S*(S*,S*)]-ahidroxi-p-[[2-[[2-(4-morfolin-1-karboxamido)-1-oxo-3-fenil-propil]-amino]-3-metil-tio-1 -oxo-propil]-amino]-ciklohexánbutánsav-izopropil-észter (terlakiren), előnyösen alkalmazható ACE-inhibitor a captopril, az enalapril, a lisinopril és a ramipril és előnyösen alkalmazható All antagonista a Dup753. Különösen előnyösen alkalmazható ACE-inhibitorok a captopril és az enalapril.
Mint a korábbiakból kitűnik, a találmány szerinti eljárásban megvalósítható, hogy egy adott terápiás hatást érjünk el a szokásosan alkalmazottnál vagy korábban alkalmazottnál kisebb mennyiségű renininhibitor és/vagy ACE-inhibitor és/vagy All antagonista alkalmazásával. A találmány szerinti készítmény segítségével emlősökben pl. vérnyomáscsökkentés és/vagy vérpangásos szívelégtelenség kezelés érhető el. A jelen találmány szerinti eljárás kidolgozása előtt ismerték, hogy adott mennyiségű ACE-inhibitor vagy All antagonista vagy renininhibitor külön-külön történő alkalmazása szükséges ahhoz, hogy kívánt terápiás hatást érjenek el. A jelen találmány szerinti készítményben a korábban a megfelelő terápiás hatás eléréséhez szükséges
HU 227 346 Β1 renininhibitor mennyiségnél kisebb mennyiségű inhibitor alkalmazása elegendő, amennyiben ezt adott mennyiségű ACE-inhibitor és/vagy adott mennyiségű All antagonista hatóanyaggal együtt alkalmazzuk. Ezen utóbbi hatóanyagok egyike vagy mindkettő kisebb mennyiségben alkalmazandó, mint az a mennyiség, ami ahhoz szükséges, hogy egyenként alkalmazva őket ugyanolyan terápiás hatást biztosítsunk. A jelenség abból következik, hogy szinergetikus terápiás hatás alakul ki, amely hatékonyabb kezelést eredményez. Továbbá a találmány szerinti eljárásban kisebb mennyiségű ACE-inhibitort alkalmazunk ugyanazon terápiás hatás kifejtéséhez, amelyet egyedüli alkalmazása esetében megfelelő dózissal elérnénk abban az esetben, ha ezt a hatóanyagot megfelelő mennyiségű All antagonista és/vagy megfelelő mennyiségű renininhibitor hatóanyaggal együtt használjuk. Ez utóbbi hatóanyagok mennyisége ugyancsak kisebb, mint az, amely egyedül történő alkalmazásuk esetében hasonló terápiás hatás kifejtéséhez szükséges. A találmány szerinti készítményre jellemző szinergetikus terápiás hatás következtében nagyobb hatást fejthetünk ki, mint az amelyet elérhetünk az egyes hatóanyagok, mint pl. a renininhibitor, az ACE-inhibitor vagy az All antagonista alkalmazásával.
A találmány szerinti készítmény két vagy több renininhibitor és/vagy ACE-inhibitor és/vagy All antagonista hatóanyagot tartalmazhat, emlősöknek az adagolást orális, parenterális, spray, inhalációs, rektális vagy helyi úton végezhetjük. Előnyös adagolási út az orális adagolás. Előnyösebben az adagolást orálisan és párhuzamosan végezzük. A „parenterális” adagolás alatt a leírásban szubkután, intravénás, intramuszkuláris és intrasternális injekció és infúzió injekció eljárást értünk.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények azzal jellemezhetők, hogy renininhibitor vagy ACE-inhibitor vagy All antagonista tartalmuk kisebb, mint az ugyanolyan terápiás hatás kifejtéséhez szükséges mennyiség, amennyiben ezeket a hatóanyagokat nem kombinációban, hanem egyenként alkalmazzuk. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények továbbá hígító- és egyéb segédanyagokat tartalmaznak és aktív hatóanyag tartalmuk két vagy több hatóanyag, amelyek lehetnek renininhibitor, ACE-inhibitor és All antagonista hatóanyagok.
A találmány szerinti hatóanyagok orális adagolása különféle dózisformákban történhet. Ezek lehetnek pl. gyógyszerészetileg elfogadható inért hordozóanyagokkal képzett tabletta, kapszula, pasztilla, pirula, kemény cukor, por, spray, vizes szuszpenzió, elixír, szirup és hasonló formák. Az alkalmazott hordozóanyagok lehetnek pl. szilárd hordozó- vagy töltőanyagok, steril vizes oldatok és különféle nem vizes szerves oldószer oldatok stb. Az orális gyógyszerészeti készítményekben ezen túlmenően alkalmazhatunk édesítőszereket és/vagy ízesítőszereket. Ilyen célra a szokásos édesítőszereket alkalmazhatjuk. A találmány szerinti vegyületek az orális dózisformában a formált alak tömegére vonatkoztatva kb. 0,5%-kb. 90% mennyiségben lehetnek jelen. Ez a mennyiség elegendő ahhoz, hogy a kívánt egységdózis hatást kifejtse. A találmány szerinti vegyületek más alkalmas dózisformái pl. a szabályozott hatóanyag-kibocsátású formák és eszközök, amelyek a szakember előtt ismertek.
Az orális adagolásra készült tabletta formák hordozóanyagként nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és kalcium-foszfátot, továbbá különféle dezintegrálószereket, mint pl. keményítőt és előnyösen burgonya- vagy tápiókakeményítőt, alginsavat, továbbá bizonyos komplex szilikátokat és kötőanyagokat, mint pl. poli(vinil-pirrolidon)-t, szacharózt és zselatint, továbbá akáciát tartalmaznak. Ezen túlmenően a készítményben alkalmazható kenőanyagok, mint pl. magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát és talkum, vagy hasonló típusú keverékek, amelyeket lágy- és keményzselatin-kapszula formált alak töltésére alkalmazhatunk. A kapszula formált alakban töltőanyagként alkalmazhatunk pl. laktózt és tejcukrot, továbbá nagy molekulatömegű polietilénglikolokat. Amennyiben vizes szuszpenzió és/vagy elixír formát állítunk elő orális adagolás céljából, az aktív hatóanyag elegyíthető különféle édesítővagy ízesítőszerekkel, színezőanyagokkal vagy festékekkel és kívánt esetben emulgenssel és/vagy vízzel, etanollal, propilénglikollal, glicerinnel és a fenti anyagok hasonló kombinációival.
A találmány szerinti vegyületek előnyös adagolási módja az orális adagolás, azonban parenterális úton is adagolhatok.
Parenterális adagolás céljára a találmány szerinti vegyületeket szezámolajban, mogyoróolajban vagy vizes propilénglikolban oldjuk. Ezen túlmenően alkalmazhatunk megfelelő gyógyszerészetileg elfogadható sókból készült steril vizes oldatokat is. Az ilyen vizes oldatok alkalmazása esetében ezeket megfelelő pufferrel kell ellátni, illetve a folyékony hígítóanyagot megfelelő só vagy glükóz alkalmazásával izotóniássá kell tenni. A vizes oldat formák különösen alkalmasak intravénás, intramuszkuláris és szubkután injekció céljára. Ilyen célra steril vizes közeget könnyen előállíthatunk a szakirodalomban jól ismert standard eljárásokkal. Például hígítóanyagként desztillált vizet alkalmazunk és a készítményt alkalmas baktériumszűrőn, mint pl. zsugorított üvegszűrőn vagy kovaföldön vagy porcelánszűrőn vezetjük keresztül. Alkalmazható előnyös szűrők a Chamberland és az Asbestos Disk-Metal Seitz szűrők. A szűrőkön keresztül a folyadékot szivattyú segítségével steril tartályba szivattyúzzuk. Az injektálható oldatok előállítása során biztosítani kell, hogy a végtermék steril körülmények között keletkezzék. A transzdermális adagolás céljára a találmány szerinti vegyület vagy vegyületek adagolási dózisformája lehet pl. oldat, lemosószer, kenőcs, krém, gél, kúp, szabályozott és retard kibocsátású formált alak, illetve ilyen célra készített eszköz. Az ilyen dózisformák a találmány szerinti vegyületet vagy vegyületeket továbbá etanolt, vizet, behatolást javító segédanyagokat és inért hordozóanyagokat, mint pl. gélképző anyagokat, ásványi olajat, emulzifikálószereket, benzil-alkoholt és hasonlókat tartalmazhatnak. Specifikus transzdermális áthaladást elősegítő anyagokat írtak le a 271,983 számú európai
HU 227 346 Β1 szabadalmi bejelentésben és a 331,382 számú európai szabadalmi bejelentésben, amelyeket a jelen feltalálók nyújtottak be és amelyeket referenciaként adunk meg.
A renininhibitor és/vagy ACE-inhibitor és/vagy All antagonista dózisa, amely ahhoz szükséges, hogy a kívánt terápiás hatást elérjük, a gyakorlatban szokásosan alkalmazott dózisok körén belül található. A renininhibitorok dózisa pl. 0,250 mg/kg-1,4 mg/kg ív., és 40 mg/nap-1200 mg/nap orális adagolás esetében. Az ACE-inhibitorok dózishatára pl. 40 mg/nap-450 mg/nap orális és 20 mg/nap parenterális adagolás esetében. Az All antagonisták esetében a dózishatár pl. körülbelül 0,5-500 mg/kg orális, előnyösen 2-80 mg/kg orális és 3 mg/kg. iv. adagolás esetében. A találmány szerint adagolandó dózisok változhatnak a beteg igényétől, a kezelendő betegség súlyosságától és az adagolt vegyületek minőségétől függően. Továbbá a napi dózisok a nap folyamán osztottan, részletekben adagolhatok, a dózis vagy dózisok, amelyek optimális szinergetikus hatást biztosítanak, úgy adagolhatok, hogy a farmakokinetikai jellemzőket koordináljuk, azaz az eloszlási térfogatot és Tmax -értéket az egyes terápiás szerek esetében úgy állítjuk be, hogy a terápiás ablakok az egyes szerekre vonatkozóan maximális mértékben átfedésben legyenek. Az ilyen dózisokat a szakember könnyen megállapíthatja.
A vérnyomás csökkentésében kifejtett szinergetikus hatást renininhibitor és ACE-inhibitor együttes adagolásával az alábbiak szerint mutatjuk be. A renininhibitor a 4,814,342 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban leírt [a-R[a-R*,p-S*(S*,S*)]-a-hidroxip-[[2-[[2-(4-morfolin-1-karboxamido)-1-oxo-3-fenil-propil]-amino]-3-metil-tio-1 -oxo-propilj-aminoj-ciklohexánbutánsav-izopropil-észter volt. ACE-inhibitorként captoprilt alkalmaztunk.
Hím, 250 és 300 g tömegű Hartley tengerimalacokat alkalmaztunk, amelyeket Charles River Laboratories, Lakeview, New Jersey cégtől szereztünk be. A tengerimalacokat legalább két hétig a környezetükhöz hozzászoktattuk. Ezután 14 napon keresztül alacsony nátriumtartalmú diétát alkalmaztunk (nátriumot nem tartalmazó, Purina módosított tengerimalac-takarmányt adagoltunk), és három, nem egymást követő napon keresztül furosemid (Lasix 2 mg/kg, i.m.) injekciót adagoltunk. A kísérlet előtt legalább 24 órával az állatokat xilazin (Rompun, 10 mg/kg, se.) segítségével és ketaminnal (Vetalar, 80 mg/kg, i.m.) érzéstelenítettük és aszeptikus technikát alkalmazva az aortába a jobb nyaki artérián keresztül kanült (PE-50) vezettünk be, hogy az átlagos artériás vérnyomást mérjük (MAP). A hatóanyag intravénás adagolása céljából a bal nyaki vénába kanült helyeztünk (PE-50). A két katétert az állat hátának lapocka közti területén kivezettük, és heparinnal kezelt dextrózoldattal átmostuk. A vérrögképződés megakadályozása céljából a kanülöket 1000 egység/ml koncentrációjú heparinnal töltöttük fel. Az operáció után az állatoknak antibakteriális hatású trimethoprim/szulfametoxazol elegyet (Di-Trim, 3 0 mg/kg, se.) adagoltunk. Az állatoknak vizet adtunk, majd hagytuk őket magukhoz térni és nátriumot nem tartalmazó tápanyagot adagoltunk szükség szerint. A kísérlet napján a tengerimalacoknak furosemid (6 mg/kg, i.m.) injekciót adagoltunk a nátriumvesztés meggyorsítása céljából. Ezután az állatokat zajtól szigetelt, szellőzött egyutas nézőüveggel ellátott ketrecbe helyeztük. Az átlagos artériás vérnyomást Statham 23DB feszítő nyomás átalakítóval mértük. Ezt a vérnyomásmérőt higanynanométer alkalmazásával kalibráltuk. Az artériás nyomás hullám formát és az ebből leszármaztatott szívveréssebességet Grass Model 7D oszcillográf segítségével folyamatosan mértük. Körülbelül minden 20 másodpercben célalgoritmussal ellátott IBM PS/2 model 30 számítógép alkalmazásával artériás nyomás hullámforma mintát nyertünk, és ezzel az átlagos artériás nyomást az integrált hullám formából kiszámítottuk. A dózis adagolása előtt legalább egy órán át, illetve az adagolás után legalább két órán át (rendszerint négy órán át) mértük a fenti értékeket. A tesztvizsgálati vegyületeket intravénás infúzió segítségével adagoltunk, amelyet 250 μΙ térfogatú, heparinnal kezelt dextrózoldattal történő átöblítés követett.
Dózisválasz-görbéket mértünk renininhibitorra (RI) (0,3-3,0 mg/kg, iv.) és captoprilra (0,3-1,0 mg/kg, iv.) (n=4—8), abból a célból, hogy minden egyes hatóanyag esetében a válaszalapvonalat kvantitatívan meghatározzuk. A kísérletekben, amelyekben a renininhibitort és a captoprilt együtt adagoltuk, először a renininhibitort, majd közvetlenül ezután a captoprilt adagoltuk.
A renininhibitor és az angiotenzin konvertáló enzim inhibitor dózisát, amennyiben ezeket együttesen adagoltuk, úgy választottuk meg, hogy ezek a maximális vérnyomáscsökkentő hatást fejtsék ki. Ennélfogva az egyes hatóanyagok hatása, amely a közös hatáshoz hozzájárul, integrálással kvantitatívan megállapítható, és összehasonlítható a várt hatással és így meghatározható, hogy additív vagy szinergetikus választ tapasztalunk.
A fent leírt eljárást alkalmazva, az átlagos artériás vérnyomás (MAP) változást a renininhibitor (RI), az ACE-inhibitor (captopril) és a renininhibitor (RI), plusz az ACE-inhibitor (captopril) különböző dózisai esetében mértük. Az eredményeket az alábbi, I. táblázatban mutatjuk be.
Az AOC-MAP a dózisválasz-függvény felett minden egyes dózis esetében az a terület, amelyet trapezoid eljárással számíthatunk ki.
/. táblázat
| Inhibitor | Dózis (mg/kg) | AOC-MAP |
| RI | 0,3 | -256 |
| 1,0 | -496 | |
| 3,0 | -1829 | |
| Captopril | 0,03 | -99 |
| 0,10 | -289 | |
| 0,30 | -3272 |
HU 227 346 Β1
I. táblázat (folytatás)
| Inhibitor | Dózis (mg/kg) | AOC-MAP |
| Rl | 0,5 | |
| + | + | -973 |
| Captopril | 0,05 | |
| Rl | 1,5 | |
| + | + | -4238 |
| Captopril | 0,15 |
Mint az I. táblázatból kitűnik, a renininhibitor és az ACE-inhibitor együttes alkalmazása szinergetikus hatást eredményez, amely hatás sokkal nagyobb, mint az egyes inhibitorok külön-külön való alkalmazásakor elért hatás összege.
Az I. táblázatban található adatokat úgy kaptuk, hogy minden egyes dózis esetében valamennyi állatra a MAP-értékekböl átlagértéket képeztünk, azelőtt mielőtt az AOC-MAP értéket számítottuk. Az I. táblázat adatait alkalmazva az AOC-MAP értékeket úgy számítottuk ki, hogy a dózisválasz-függvény feletti területeket minden egyes állat minden egyes dózisa esetében átlagoltuk.
Felfedeztük, hogy a 0,5 mg/kg RI+0,05 mg/kg captopril esetében az AOC-MAP csak három tesztvizsgálati állatra vonatkozik. Az alábbi, II. táblázatban bemutatjuk az I. táblázatban leírt kísérletek AOC-MAP adatait, amely adatok ezúttal a dózisválasz-függvény feletti terület meghatározásából származnak, amelyet minden egyes állat és minden egyes dózis figyelembevételével, az AOC-MAP értékek átlagolásával végeztük és meghatároztuk standard deviációjukat. Ezen túlmenően, a 0,5 mg/kg RI++0,05 mg/kg captopriladat ilyen dózissal kezelt hat tesztvizsgálati állat adatán alapul. A dózisválasz-függvény feletti területeket trapezoid eljárással számítottuk.
II. táblázat
| Inhibitor | Dózis (mg/kg) | AOC-MAP | |
| Rl | 0,3 | -310 | (±47) |
| 1,0 | -568 | (±158) | |
| 3,0 | -1990 | (±408) | |
| Captopril | 0,03 | -96 | (±16) |
| 0,10 | -283 | (±24) | |
| 0,30 | -1036 | (±145) | |
| 1,0 | -3272 | (±350) | |
| Rl | 0,5 | ||
| + | + | -1629 | (±259) |
| Captopril | 0,05 | ||
| Rl | 1,5 | ||
| + | + | -3877 | (±426) |
| Captopril | 0,15 |
A fenti, II. táblázat ugyancsak azt mutatja, hogy a renininhibitor és ACE-inhibitor együttes adagolása szinergetikus hatást eredményez, amely hatás sokkal nagyobb, mint az egyes inhibitorok külön-külön alkalmazásakor nyert hatások összege.
A fenti általános eljárást alkalmazva mértük az átlagos artériás vérnyomás változását, ACE-inhibitor captopril, All antagonista Dup753, valamint ACE-inhibitor captopril + All antagonista Dup753 adagolás esetében, különböző dózisok mellett. Az eredményeket a III. táblázatban mutatjuk be. A kísérletben, amelyben együttesen captoprilt és Dup753-at adagoltunk, először a captoprilt és közvetlenül ezt követően a Dup753 hatóanyagot adagoltuk. A captopril és a Dup753 dózisait amennyiben ezeket együttesen adagoltuk - úgy választottuk meg, hogy ezek külön-külön szubmaximális vérnyomáscsökkentő hatást érjenek el. A II. táblázathoz hasonlóan, az AOC-MAP értékek minden egyes állatra, minden egyes dózis esetében a válaszfüggvény feletti terület átlagértékei. A dózisválasz-függvények feletti területet trapezoid eljárással számítottuk ki.
///. táblázat
| Inhibitor/antagonista | Dózis (mg/kg) | AOC-MAP | |
| Captopril | 0,03 | -96 | (±16) |
| 0,10 | -269 | (±18) | |
| 0,30 | -826 | (±128) | |
| 1,0 | -3272 | (±350) | |
| Dup753 | 0,3 | -125 | (±31) |
| 1,0 | -549 | (±96) | |
| 3,0 | -1575 | (±281) | |
| Captopril + Dup753 | 0,05 + 0,5 | -685 | (±79) |
A fenti III. táblázat adatai azt mutatják, hogy az ACE-inhibitor és az All antagonista együttes adagolása szinergetikus hatást eredményez, amely hatás nagyobb, mint az ACE-inhibitor egyedüli, és az All antagonista egyedüli alkalmazásakor kapott hatások összege.
Hím, 250 és 300 g súlyú Hartley tengerimalacokat alkalmaztunk, amelyeket a Charles River Laboratories, Lakeview, New Jersey cégtől kaptunk. A tengerimalacokat legalább két hétig szoktattuk környezetükhöz. Ezután alacsony nátriumtartalmú táppal etettük őket 14 napon keresztül (nátriumot nem tartalmazó, Purina módosított tengerimalac-takarmányt adagoltunk) és furosemid (Lasix 2 mg/kg i.m.) injekciót adagoltunk három, nem egymást követő napon keresztül. A kísérlet előtt legalább 24 órával az állatokat xilazinnal (Rompun, 10 mg/kg, se.) és ketaminnal (Vetalar, 80 mg/kg, i.m.) érzéstelenítettük, és aszeptikus technikát alkalmazva az aortába a jobb nyaki artérián keresztül kanült (PE-50) vezettünk be, hogy az átlagos artériás vérnyomást mérjük (MAP). Ugyancsak kanült (PE-50) ültettünk a bal nyaki vénába, a hatóanyag intravénás ada6
HU 227 346 Β1 golása céljából. Mindkét katétert az állat hátának lapocka közti területén vezettük ki, és heparinnal kezelt dextrózoldattal átmostuk. Hogy a vérrögképződést megakadályozzuk, mindegyik kanült heparinnal töltöttük meg 1000 egység/ml koncentrációban. Az operáció után antibakteriális hatású trimetoprim/szulfametoxazolt (Di-Trim, 30 mg/kg, se.) adagoltunk az állatoknak. Az állatokat szükség szerint víz és nátriummentes tápanyag adagolásával felélesztettük. A kísérlet napján az egyes tengerimalacoknak furosemid (6 mg/kg, i.m.) injekciót adtunk, hogy meggyorsítsuk a nátriumvesztést, majd az állatokat egy zajtól szigetelt, szellőztetett dobozba helyeztük, mely doboz megfigyelés céljából egyutas üveggel volt ellátva. Az átlagos artériás vérnyomást Statham 23DB feszítéses nyomásátalakítóval mértük, amelyet előzőleg higanyos manométerrel kalibráltunk. Az artériás nyomáshullámformát és a leszármaztatott szívveréssebességet folytonosan mértük Grass Model 7D oszcilloszgráfon. Kb. 20 másodpercenként artériás nyomáshullámformát mértünk, egy az intergrált hullámformából az átlagos artériás nyomás számítására alkalmas célalgoritmussal ellátott IBM PS/2 model 30-as komputerrel. Az értékeket a dózisadagolást előtt legalább egy órán át, és az adagolás után legalább két órán át (rendszerint 4 órán át) mértük. A vizsgált vegyületeket intravénás infúzióval adagoltuk, amelyet 250 μΙ térfogatú, heparinnal kezelt dextrózoldattal végzett átöblítés követett.
Az előbb ismertetett módszerrel kapott adatokat használtuk fel, hogy a trapézmódszer segítségével megkapjuk a dózis-válasz görbék feletti területet, valamint hogy kifejezzük az AOC-MAP értéket, az egyes állatoknak megfelelő, dózisonkénti, a dózis-válasz függvény feletti területet. A kapott adatok, melyek a dózisválasz-értékeket, valamint a szinergetikus hatást szemléltetik, az I—IX táblázatokban láthatók. A renininhibitorként alkalmazott, Rl-vel jelölt terlakiren a 4,814,342 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett [aR[a-R*, p-S*(S*,S*)]-a-hidroxi-p-{[2-[[2-(4-morfolin-1-karboxamido)-1 -οχο-3-feni l-propil]-ami no]-3-meti l-tio-1 -oxopropil]-amino}-ciklohexánbutánsav-izopropil-észter volt. A captopril egy angiotenzinátalakító enzim inhibitor; a losartan az angiotenzin II (All) antagonista, melyet a leírásban Dup753-mal jelöltünk, Rl az előbb ismertetett renininhibitor, Dup-753 egy All antagonista; Rl—1 a renininhibitor-ciklohexánbutánsav, az EP 438,233 sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett p-[[2-[[4-[4-(dimetilamino)-1 -piperidinil]-1,4-dioxo-2-(fenil-metil)-butil]-amino]-3-(metil-tio)-1 -oxo-propil]-amino]-a-hidroxi-1 -metiletil-észter-[aR-[aR*,pS*-[R*(R*)]]]-hidroklorid (1:1) (só) monohidrát; az ACE az US 4,711,882 sz. amerikai szabadalmi leírásban ismertetett 1-((2-N-(1-(S)-karboxi-3-fenil)-propil-(S)-alanil-2(*)-karboxi-6N-metil-szulfonil)-oktahidroazaindol hidrát, egy angiotenzinátalakító enzim inhibitor; az enalaprilát az enalapril intravénásán adagolható formájának elnevezése.
IV. táblázat
| Rl (mg/kg, iv) | captopril (mg/kg, iv) | Dup 753 (mg/kg, iv) | N | Válaszreakció (AHgmm><min)±Cla | |
| Megfigyelt (ci) | Plusz hatás (elméleti) | ||||
| 0,3 | - | - | 8 | 254 (168-383) | - |
| 1,0 | - | - | 5 | 482 (240-966) | - |
| 3,0 | - | - | 8 | 1692 (1032-2774) | - |
| - | 0,03 | - | 5 | 90 (61-142) | - |
| - | 0,1 | - | 6 | 265 (220-320) | - |
| - | 0,131 | - | 7 | 309 (165-578) | - |
| - | 0,3 | - | 6 | 829 (490-1370) | - |
| - | 1,0 | - | 4 | 3198 (2271-4504) | - |
| - | - | 0,3 | 8 | 175 (119-258) | - |
| - | - | 1,0 | 8 | 458 (302-693) | - |
| - | - | 3,0 | 9 | 1406 (1086-1819) | - |
| - | - | 6,0 | 4 | 2441 (2009-2965) | - |
| 1,0 | 0,03 | - | 6 | 1480 | 710 |
| 1,0 | - | 0,3 | 6 | 1875 | 800 |
| - | 0,13 | 0,3 | 6 | 763 | 530 |
| 1,0 | 0,03 | 0,3 | 5 | 1861 | b |
a Azon különálló és kombinált, a lineáris választartomány fölé és alá eső dózisok, melyek mennyiségét az adagolás utáni 4 órás idő elteltével nem lehetett teljesen kiértékelni, nem kerültek felhasználásra. Cl 97,5%-os konfidenciaintervallum. b A belső statisztikai kiértékelő szoftver nem alkalmas a kiértékelésre.
HU 227 346 Β1
V. táblázat
| Terlakiren (mg/kg, iv) | Losartan (mg/kg, iv) | N | Válaszreakció (AHgmmxmin) ±Cla | |
| Megfigyelt (Cl) | Plusz hatás (elméleti) | |||
| 0,3 | - | 8 | 254 (168-383) | - |
| 1,0 | - | 5 | 482 (240-966) | - |
| 3,0 | - | 8 | 1692 (1032-2774) | - |
| - | 0,3 | 8 | 175 (119-258) | - |
| - | 1,0 | 8 | 458 (302-693) | - |
| - | 3,0 | 9 | 1406 (1086-1819) | - |
| - | 6,0 | 4 | 2441 (2009-2965) | - |
| 1,0c | 0,1 | 6 | 1326b (900-1955) | 690 |
| 1,0 | 0,3 | 6 | 1875b (1461—2407) | 800 |
| 1,0 | 1,0 | 8 | 2061b (1685—2520) | 1130 |
| 1,0 | 3,0 | 8 | 2863b (1744-4701) | 1970 |
| 0,1 | 1,0c | 5 | 967b (826-1131) | 590 |
| 0,3 | 1,0 | 6 | 2336b (1634-3340) | 730 |
| 1,o | 1,0 | 8 | 2061b (1685-2520) | 1130 |
a Azon különálló és kombinált, a lineáris választartomány fölé és alá eső dózisok, melyek mennyiségét az adagolás utáni 4 órás idő elteltével nem lehetett teljesen kiértékelni, nem kerültek felhasználásra. Cl 97,5%-os konfidenciaintervallum. b p<0,05, mely értéket a megfigyelt kombinációk, valamint a különálló dózisok elméleti adalékainak megfelelő regressziós vonalából számolt válaszreakciók összehasonlításából kapunk.
c Előzetes vizsgálatok alapján 1,0 mg/kg terlakiren és 1,0 mg/kg losartan ekvivalens hipotenzív aktivitással rendelkeznek. Ezeket a dózisokat választottuk a kombinációk vizsgálatánál a különböző inhibitorok dózis-válasz görbékre gyakorolt hatásának megállapítására.
VI. táblázat
| Captopril (mg/kg, iv) | Losartan (mg/kg, iv) | N | Válaszreakció (AHgmmxmin)±Cla | |
| Megfigyelt (Cl) | Plusz hatás (elméleti) | |||
| 0,03 | - | 5 | 90 (61-142) | - |
| 0,1 | - | 6 | 265 (220-320) | - |
| 0,131 | - | 7 | 309 (165-578) | - |
| 0,3 | - | 6 | 829 (490-1370) | - |
| 1,0 | - | 4 | 3198 (2271-4504) | - |
| - | 0,3 | 8 | 175 (119-258) | - |
| - | 1,0 | 8 | 458 (302-693) | - |
| - | 3,0 | 9 | 1406 (1086-1819) | - |
| - | 6,0 | 4 | 2441 (2009-2965) | - |
| 0,03 | 1,0d | 6 | 855 (482-1625) | 580 |
| 0,1 | 1,0 | 7 | 2186b (1493-3200) | 770 |
| 0,131 | 1,0 | 5 | 2547b (1872-3466) | 850 |
| 0,3 | 1,0 | 5 | 4736b (3410-6577) | 1330 |
| 0,131b | 0,1 | 6 | 934c (405-2158) | 420 |
| 0,131 | 0,3 | 6 | 763 (444-1313) | 530 |
HU 227 346 Β1
VI. táblázat (folytatás)
| Captopril (mg/kg, iv) | Losartan (mg/kg, iv) | N | Válaszreakció (AHgmmxmin)±Cla | |
| Megfigyelt (Cl) | Plusz hatás (elméleti) | |||
| 0,131 | 1,0 | 5 | 2547b (1872-3466) | 850 |
| 0,131 | 3,0 | 6 | 4309c (3551-5186) | 1690 |
a Azon különálló és kombinált, a lineáris választartomány fölé és alá eső dózisok, melyek mennyiségét az adagolás utáni 4 órás idő elteltével nem lehetett teljesen kiértékelni, nem kerültek felhasználásra. Cl 97,5%-os konfidenciaintervallum. b p<0,05 és cp<0,01, mely értéket a megfigyelt kombinációk, valamint a különálló dózisok elméleti adalékainak megfelelő regressziós vonalából számolt válaszreakciók összehasonlításából kapunk.
d Előzetes vizsgálatok alapján 0,131 mg/kg captopril és 1,0 mg/kg losartan ekvivalens hipotenzív aktivitással rendelkeznek. Ezeket a dózisokat választottuk a kombinációk vizsgálatánál a különböző inhibitorok dózis-válasz görbékre gyakorolt hatásának megállapítására.
VII. táblázat Dózis-válasz reakciók Lineáris regresszió3
| Vegyület | Meredekség | Tengelymetszet | MSEb |
| Terlakiren | 0,821 | 2,799 | 0,0628 |
| Captopril | 1,021 | 3,453 | 0,0401 |
| Losartan | 0,898 | 2,697 | 0,0338 |
| Terlakiren+losartan | - | - | 0,0319 |
| Captopril+losartan | - | - | 0,0647 |
a a függő változó a log(válasz), a független változó a log(dózis). A meredekség és a tengelymetszet lineáris regressziós paraméterek, melyeket az egyszerű legkisebb négyzetek módszerével kaptunk.
b az MSE a közepes négyzetes hiba, logaritmikus skálán, terlakirennél, captoprilnél vagy losartannál regresszióval számolva vagy a kombinációknál ANOVA módszert alkalmazva.
Vili. táblázat
| RI-1 (mg/kg, iv) | Captopril (mg/kg, iv) | Rl (mg/kg, iv) | ACE (mg/kg, iv) | N | Válaszreakció (AHgmmxmin) | |
| Megfigyelt | Plusz hatás (elméleti) | |||||
| 0,1 | - | - | - | 3 | 152 | - |
| 0,285 | - | - | - | 10 | 312 | - |
| 1,0 | - | - | - | 5 | 1366 | - |
| 2,85 | - | - | - | 13 | 2884 | - |
| - | 0,03 | - | - | 5 | 90 | - |
| - | 0,1 | - | - | 6 | 265 | - |
| - | 0,131 | - | - | 7 | 309 | - |
| - | 0,3 | - | - | 6 | 829 | - |
| - | 1,0 | - | - | 4 | 3198 | - |
| - | - | 0,3 | - | 8 | 254 | - |
| - | - | 1,0 | - | 5 | 482 | - |
| - | - | 3,0 | - | 8 | 1692 | - |
| - | - | - | 0,015 | 6 | 216 | - |
| - | - | - | 0,03 | 12 | 1255 | - |
| - | - | - | 0,04 | 6 | 2075 | - |
| 0,285 | 0,1 | - | - | 8 | 940 | 620 |
| 1,430 | 0,15 | - | - | 4 | 3163® | 1980 |
HU 227 346 Β1
Vili. táblázat (folytatás)
| Rl—1 (mg/kg, iv) | Captopril (mg/kg, iv) | Rl (mg/kg, iv) | ACE (mg/kg, iv) | N | Válaszreakció (AHgmmxmin) | |
| Megfigyelt | Plusz hatás (elméleti) | |||||
| - | - | 0,5 | 0,015 | 4 | 600b | 390 |
| - | - | 0,3 | 0,03 | 6 | 1520c | 1190 |
| - | - | 1,0 | 0,015 | 8 | 1490d | 660 |
8 p<0,05,b p=0,09,c p=0,06 és d=0,03, mely értéket a megfigyelt kombinációk, valamint a különálló dózisok elméleti adalékainak megfelelő regressziós vonalából számolt válaszreakciók összehasonlításából kapunk.
IX. táblázat
| Rl (mg/kg, iv) | Captopril (mg/kg, iv) | N | Válaszreakció (AHgmmxmin) | |
| Megfigyelt8 | Plusz hatás (elméleti) | |||
| 0,3 | - | 8 | 254 | - |
| 1,0 | - | 5 | 482 | - |
| 3,0 | - | 8 | 1692 | - |
| - | 0,03 | 5 | 90 | - |
| - | 0,1 | 6 | 265 | - |
| - | 0,131 | 7 | 309 | - |
| - | 0,3 | 6 | 829 | - |
| - | 1,0 | 4 | 3198 | - |
| 1,0d | 0,03 | 6 | 1,480b | 710 |
| 1,0 | 0,1 | 6 | 2340b | 900 |
| 1,0 | 0,3 | 3 | 4529c | 1460 |
| 0,03 | 0,131 | 5 | 470 | 390 |
| 0,1 | 0,131 | 5 | 1450b | 450 |
| 0,3 | 0,131 | 8 | 1930b | 590 |
| 1,0 | 0,131 | 6 | 2500b | 990 |
8 Azon különálló és kombinált, a lineáris választartomány fölé és alá eső dózisok, melyek mennyiségét az adagolás utáni 4 órás idő elteltével nem lehetett teljesen kiértékelni, nem kerültek felhasználásra. bp<0,05; cp<0,01.
d Előzetes vizsgálatok alapján 0,131 mg/kg captopril és 1,0 mg/kg Rl ekvivalens hipotenzív aktivitással rendelkeznek. Ezeket a dózisokat választottuk a kombinációk vizsgálatánál a különböző inhibitorok dózis-válasz görbékre gyakorolt hatásának megállapítására.
X. táblázat
Dózis-válasz reakciók Lineáris regresszió3
| Vegyület | Meredekség | Tengelymetszet | MSEb |
| Captopril | 1,032 | 3,474 | 0,0401 |
| Rl | 0,821 | 2,799 | 0,0628 |
| ACE | 4,824 | 10,327 | 0,5310 |
| Captopril+RI | - | - | 0,0338 |
| RI+ACE | - | - | 0,0308 |
a A függő változó a log(válasz), a független változó a log(dózis). Az értékek középértékek és a paraméterek standard deviációit mutatják.
b Az MSE a közepes négyzetes hiba, logaritmikus skálán, captoprilnél vagy Rl-nél regresszióval számolva vagy a kombinációknál ANOVA módszert alkalmazva.
HU 227 346 Β1
XI. táblázat
| RI-1 (mg/kg, iv) | Captopril (mg/kg, iv) | Enalaprilat (mg/kg, iv) | N | Válaszreakció (AHgmmxmin) | |
| megfigyelt | plusz hatás (elméleti) | ||||
| - | - | 0,01 | 6 | 106 | - |
| - | - | 0,02 | 6 | 298 | - |
| - | - | 0,03 | 6 | 1259 | - |
| - | - | 0,04 | 7 | 2821 | - |
| - | - | 0,065 | 4 | 6088 | - |
| 0,285 | 0,10 | - | 8 | 940a | 620 |
| 1,430 | 0,15 | - | 4 | 3160b | 1980 |
| 0,147 | - | 0,015 | 4 | 470c | 420 |
a p=0,06,b p=0,02, ésc p=0,298, mely értéket a megfigyelt kombinációk, valamint a különálló dózisok elméleti adalékainak megfelelő regressziós vonalából számolt válaszreakciók összehasonlításából kapunk.
XII. táblázat Dózis-válasz reakciók Lineáris regresszió3
| Vegyület | Meredekség | Tengelymetszet | MSEb |
| RI-1 | 0,925 | 3,051 | 0,0396 |
| Enalaprilat | 2,317 | 6,594 | 0,0739 |
| Rl- 1+captopril | - | - | 0,0410 |
| RI-1+enalaprilat | - | - | 0,0091 |
a A függő változó a log(válasz), a független változó a log(dózis). Az értékek középértékek és a paraméterek standard deviációit mutatják.
b Az MSE a közepes négyzetes hiba, logaritmikus skálán, enaprilátnál vagy RI-1-nél regresszióval számolva vagy a kombinációknál ANOVA módszert alkalmazva.
Claims (16)
1. Vérnyomás csökkentésére és vérpangásos szívelégtelenség kezelésére alkalmas szinergetikus gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy legalább két terápiás szert tartalmaz, amelyek lehetnek 40
a) renininhibitor,
b) angiotenzin I konvertáló enzim inhibitor, és
c) angiotenzin II antagonista;
gyógyszerészetileg elfogadható hígító- vagy hordozóanyag mellett. 45
2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy renininhibitort és angiotenzin I konvertáló enzimet tartalmaz.
3. A 2. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a renininhibitor [a-R[a-R*, p-S*(S*S*)]-a- 50 h id roxi-p[[2-[[2-(4-morfol i n-1 -karboxamido)-1 -οχο-3-fenil-propil]-amino]-3-metil-tio-1 -oxo-propil]-amino]-ciklohexánbutánsav és az angiotenzin I konvertáló enzim inhibitor captopril, enalapril, lisinopril vagy ramipril.
4. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jelle- 55 mezve, hogy renininhibitort és angiotenzin II antagonistát tartalmaz.
5. A 4. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy angiotenzin II antagonistaként Dup 753-at tartalmaz. 60
6. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy angiotenzin I konvertáló enzim inhibitort és angiotenzin II antagonistát tartalmaz.
7. A 6. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy angiotenzin I konvertáló enzim inhibitorként captoprilt, enalaprilt, lisinoprilt vagy ramiprilt és angiotenzin II antagonistaként Dup 753-at tartalmaz.
8. A 7. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy angiotenzin I konvertáló enzim inhibitorként captoprilt vagy enalaprilt tartalmaz.
9. Eljárás az 1 igénypont szerinti gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább két terápiás szer meghatározott mennyiségét, amelyek lehetnek
a) renininhibitor,
b) angiotenzin I konvertáló enzim inhibitor, és
c) angiotenzin II antagonista;
gyógyszerészetileg elfogadható hígító- vagy hordozóanyagokkal gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.
10. Az 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy renininhibitort és angiotenzin I konvertáló enzimet alkalmazunk.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy renininhibitorként [a-R[a-R*, p-S*(S*S*)]-ahidroxi-p[[2-[[2-(4-morfolin-1-karboxamido)-1-oxo-3-fe11
HU 227 346 Β1 nil-propil]-amino]-3-metil-tio-1 -oxo-propil]-amino]-ciklohexánbutánsavat és angiotenzin I konvertáló enzim inhibitorként captoprilt, enalaprilt, lisinoprilt vagy ramiprilt.
12. Az 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez- 5 ve, hogy renininhibitort és angiotenzin II antagonistát alkalmazunk.
13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy angiotenzin II antagonistaként Dup 753-at alkalmazunk.
14. Az 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy angiotenzin I konvertáló enzim inhibitort és angiotenzin II antagonistát alkalmazunk.
15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy angiotenzin I konvertáló enzim inhibitorként captoprilt, enalaprilt, lisinoprilt vagy ramiprilt és angiotenzin II antagonistaként Dup 753-at alkalmazunk.
16. A 15. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy angiotenzin I konvertáló enzim inhibitorként captoprilt vagy enalaprilt alkalmazunk.
Kiadja a Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala, Budapest Felelős vezető: Szabó Richárd osztályvezető Windor Bt., Budapest
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52236090A | 1990-05-11 | 1990-05-11 | |
| PCT/US1991/002733 WO1991017771A1 (en) | 1990-05-11 | 1991-04-22 | Synergistic therapeutic compositions and methods |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9203522D0 HU9203522D0 (en) | 1993-01-28 |
| HUT62804A HUT62804A (en) | 1993-06-28 |
| HU227346B1 true HU227346B1 (en) | 2011-04-28 |
Family
ID=24080550
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9203522A HU227346B1 (en) | 1990-05-11 | 1991-04-22 | Process for producing synergetic pharmaceutical composition |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6716875B1 (hu) |
| EP (1) | EP0527879B1 (hu) |
| JP (2) | JPH0729938B2 (hu) |
| KR (1) | KR970005839B1 (hu) |
| CN (7) | CN1915428A (hu) |
| AP (1) | AP240A (hu) |
| AT (1) | ATE148632T1 (hu) |
| AU (1) | AU653724B2 (hu) |
| BG (1) | BG61831B1 (hu) |
| BR (1) | BR9106438A (hu) |
| CA (1) | CA2081564C (hu) |
| DE (1) | DE69124598T2 (hu) |
| DK (1) | DK0527879T3 (hu) |
| EG (1) | EG19648A (hu) |
| ES (1) | ES2097208T3 (hu) |
| GR (1) | GR3022997T3 (hu) |
| GT (1) | GT199100032A (hu) |
| HU (1) | HU227346B1 (hu) |
| IE (1) | IE911592A1 (hu) |
| IL (1) | IL98055A (hu) |
| IS (1) | IS2042B (hu) |
| MA (1) | MA22150A1 (hu) |
| MY (1) | MY114347A (hu) |
| NO (1) | NO924321L (hu) |
| NZ (1) | NZ238118A (hu) |
| PE (1) | PE30891A1 (hu) |
| PT (1) | PT97615B (hu) |
| RO (1) | RO115786B1 (hu) |
| RU (1) | RU2147875C1 (hu) |
| TW (1) | TW203553B (hu) |
| WO (1) | WO1991017771A1 (hu) |
| YU (1) | YU49094B (hu) |
| ZA (1) | ZA913539B (hu) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0527879T3 (da) * | 1990-05-11 | 1997-07-14 | Pfizer | Synergistiske terapeutiske præparater og fremgangsmåder. |
| EP0629408A1 (en) * | 1993-06-16 | 1994-12-21 | LABORATOIRES MERCK, SHARP & DOHME-CHIBRET | Combination of angiotensin converting enzyme inhibitors and AII antagonists |
| DE4340437C1 (de) * | 1993-11-27 | 1995-05-24 | Karla Dr Lehmann | Verwendung von Lithiumverbindungen zur Behandlung von Herzinsuffizienz einschließlich ihrer Folgeerkrankungen |
| CA2214143A1 (en) * | 1995-04-07 | 1996-10-10 | Marc De Gasparo | Combination compositions containing benazepril or benazeprilat and valsartan |
| EP0835106A4 (en) * | 1995-06-30 | 1998-09-30 | Merck & Co Inc | METHOD OF TREATING NEPHROPATHIES USING AN ACE INHIBITOR AND AN A II ANTAGONIST |
| EP1813286A3 (en) * | 1996-04-05 | 2008-04-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pharmaceutical composition containing a compound having angiotensin II antagonistic activity in combination with another compound |
| US6087386A (en) * | 1996-06-24 | 2000-07-11 | Merck & Co., Inc. | Composition of enalapril and losartan |
| DE69712338T2 (de) * | 1996-06-24 | 2002-11-07 | Merck & Co., Inc. | Zusammensetzung auf basis von enalapril und losartan |
| AU9509798A (en) * | 1997-09-25 | 1999-04-12 | University Of Florida | Antisense oligonucleotide compositions targeted to angiotensi n converting enzy me mrna and methods of use |
| AU751701B2 (en) * | 1997-12-23 | 2002-08-22 | Warner-Lambert Company | Ace inhibitor-MMP inhibitor combinations |
| US6087343A (en) * | 1998-09-14 | 2000-07-11 | University Of Florida | Antisense oligonucleotides targeted to β-1 adrenoceptor and methods of use |
| US6387894B1 (en) * | 1999-06-11 | 2002-05-14 | Pfizer Inc. | Use of CRF antagonists and renin-angiotensin system inhibitors |
| US8168616B1 (en) * | 2000-11-17 | 2012-05-01 | Novartis Ag | Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension |
| US20060013852A1 (en) * | 2002-06-28 | 2006-01-19 | Prescott Margaret F | Use of organic compounds |
| HRP20150037T4 (hr) | 2003-04-08 | 2022-09-02 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Farmaceutske formulacije koje sadrže metilnaltrekson |
| US20040265238A1 (en) | 2003-06-27 | 2004-12-30 | Imtiaz Chaudry | Inhalable formulations for treating pulmonary hypertension and methods of using same |
| ES2384637T3 (es) * | 2004-10-08 | 2012-07-10 | Novartis Ag | Uso de inhibidores de la renina para la prevención o el tratamiento de disfunción diastólica o insuficiencia cardiaca diastólica |
| ES2714198T3 (es) * | 2005-03-07 | 2019-05-27 | Univ Chicago | Uso de antagonistas opioideos para atenuar la proliferación y la migración de células endoteliales |
| US8524731B2 (en) | 2005-03-07 | 2013-09-03 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
| US9662325B2 (en) | 2005-03-07 | 2017-05-30 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
| US8518962B2 (en) | 2005-03-07 | 2013-08-27 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists |
| AR057035A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-14 | Progenics Pharm Inc | SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS |
| AR057325A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-28 | Progenics Pharm Inc | Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos |
| TWI489984B (zh) | 2006-08-04 | 2015-07-01 | Wyeth Corp | 用於非經腸道傳輸化合物之配方及其用途 |
| TW200817048A (en) * | 2006-09-08 | 2008-04-16 | Wyeth Corp | Dry powder compound formulations and uses thereof |
| CL2007002689A1 (es) | 2006-09-18 | 2008-04-18 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Compuestos derivados de piperidin-1-carboxamida, inhibidores de la renina; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como hipertension, insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca, entre otras. |
| SI2139890T1 (sl) | 2007-03-29 | 2014-12-31 | Wyeth Llc | Antagonisti perifernih opioidnih receptorjev in njih uporaba |
| CA2865389A1 (en) | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Crystal forms and uses thereof |
| CL2008000905A1 (es) | 2007-03-29 | 2008-08-22 | Progenics Pharm Inc | Compuestos derivados de morfina, antagonistas del receptor opioide periferico; metodo de preparacion; composicion farmaceutica; y uso para reducir los efectos de la actividad opioide endogena. |
| WO2009099411A1 (en) | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and use of (r),(r)-2,2'-bis-methylnaltrexone |
| AU2009225434B2 (en) | 2008-03-21 | 2014-05-22 | The University Of Chicago | Treatment with opioid antagonists and mTOR inhibitors |
| CA2676881C (en) | 2008-09-30 | 2017-04-25 | Wyeth | Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof |
| AR077692A1 (es) | 2009-08-06 | 2011-09-14 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Sales de 2-((r)-(3-clorofenil) ((r)-1-((s) -2-(metilamino)-3-((r)-tetrahidro-2h-piran-3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) metoxi) etilcarbamato de metilo |
| CN102423483A (zh) * | 2011-11-24 | 2012-04-25 | 西北农林科技大学 | 一种复方雷米普利纳米乳抗高血压药物 |
| CN114032273B (zh) * | 2021-11-17 | 2024-02-02 | 山东省科学院生物研究所 | 一种多功能西洋参水解肽及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US324377A (en) * | 1885-08-18 | Roller-skate | ||
| US4046889A (en) * | 1976-02-13 | 1977-09-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Azetidine-2-carboxylic acid derivatives |
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JPS5671074A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative |
| US4749688A (en) | 1986-06-20 | 1988-06-07 | Schering Corporation | Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| CA1334092C (en) | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
| DE3633861A1 (de) * | 1986-10-04 | 1988-04-07 | Thomae Gmbh Dr K | Neue imidazo-benzoxazinone, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4814342A (en) | 1986-10-31 | 1989-03-21 | Pfizer Inc. | Nor-statine and nor-cyclostatine polypeptides |
| US4895834A (en) * | 1986-12-15 | 1990-01-23 | Warner-Lambert Company | Renin inhibitors III |
| EP0299076A4 (en) * | 1987-01-23 | 1991-01-09 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | 5-hydroxyindole-3-carboxamide compound and medicinal use thereof |
| US4962105A (en) | 1987-10-19 | 1990-10-09 | Ciba-Geigy Corporation | Potentiation of antihypertensive effect of ace inhibitors |
| US4880804A (en) * | 1988-01-07 | 1989-11-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles |
| CA1338238C (en) | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
| US5015651A (en) | 1988-01-07 | 1991-05-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists |
| IL91780A (en) | 1988-10-04 | 1995-08-31 | Abbott Lab | History of the amine of the xenon-preventing xanine acid, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them |
| DK0527879T3 (da) * | 1990-05-11 | 1997-07-14 | Pfizer | Synergistiske terapeutiske præparater og fremgangsmåder. |
-
1991
- 1991-04-22 DK DK91909382.3T patent/DK0527879T3/da active
- 1991-04-22 BR BR919106438A patent/BR9106438A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-04-22 HU HU9203522A patent/HU227346B1/hu unknown
- 1991-04-22 KR KR1019920702805A patent/KR970005839B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-22 DE DE69124598T patent/DE69124598T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-22 WO PCT/US1991/002733 patent/WO1991017771A1/en not_active Ceased
- 1991-04-22 AU AU78591/91A patent/AU653724B2/en not_active Expired
- 1991-04-22 RO RO92-01405A patent/RO115786B1/ro unknown
- 1991-04-22 CA CA002081564A patent/CA2081564C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-22 ES ES91909382T patent/ES2097208T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-22 AT AT91909382T patent/ATE148632T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-22 RU RU92016534A patent/RU2147875C1/ru active
- 1991-04-22 EP EP91909382A patent/EP0527879B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-22 JP JP3508991A patent/JPH0729938B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-01 TW TW080103439A patent/TW203553B/zh not_active IP Right Cessation
- 1991-05-03 IL IL9805591A patent/IL98055A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-06 AP APAP/P/1991/000258A patent/AP240A/en active
- 1991-05-08 MA MA22420A patent/MA22150A1/fr unknown
- 1991-05-08 EG EG27891A patent/EG19648A/xx active
- 1991-05-09 PT PT97615A patent/PT97615B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-05-10 CN CNA2006101018493A patent/CN1915428A/zh active Pending
- 1991-05-10 MY MYPI91000798A patent/MY114347A/en unknown
- 1991-05-10 ZA ZA913539A patent/ZA913539B/xx unknown
- 1991-05-10 NZ NZ238118A patent/NZ238118A/en unknown
- 1991-05-10 CN CN2005100035730A patent/CN1824315B/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-10 PE PE1991185538A patent/PE30891A1/es unknown
- 1991-05-10 GT GT199100032A patent/GT199100032A/es unknown
- 1991-05-10 IS IS3703A patent/IS2042B/is unknown
- 1991-05-10 CN CN91103177A patent/CN1065140C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-10 YU YU81991A patent/YU49094B/sh unknown
- 1991-05-10 CN CNA2006100934632A patent/CN1879884A/zh active Pending
- 1991-05-10 IE IE159291A patent/IE911592A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-10 CN CNA2007101867127A patent/CN101156949A/zh active Pending
- 1991-05-10 CN CNB2003101199156A patent/CN100358578C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-11-10 NO NO92924321A patent/NO924321L/no unknown
- 1992-11-10 BG BG97068A patent/BG61831B1/bg unknown
-
1994
- 1994-06-27 JP JP6144998A patent/JP2635291B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-05 US US08/465,660 patent/US6716875B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-05 US US08/463,878 patent/US6900234B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-04-01 GR GR970400671T patent/GR3022997T3/el unknown
-
2000
- 2000-04-29 CN CN00108186A patent/CN1307901A/zh active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU227346B1 (en) | Process for producing synergetic pharmaceutical composition | |
| US11000575B2 (en) | Use of hyaluronidase for the prevention or treatment of arterial hypertension or cardiac insufficiency | |
| AU2018202986B2 (en) | ANG-(1-7) derivative oligopeptides and methods for using and producing the same | |
| EP0498361A2 (en) | Combination of an angiotensin II antagonist or renin inhibitor with a neutral endopeptidase inhibitor | |
| JPS6339855A (ja) | Ａｃｅ阻害剤の抗高血圧活性を高める医薬組成物 | |
| US5663188A (en) | Synergistic therapeutic compositions of angiotensin I converting enzyme inhibitors and angiotensin II antagonists and methods | |
| KR101099189B1 (ko) | 당뇨병성 신장병증을 치료하기 위한 피리딜술폰아미도피리미딘 | |
| SK282181B6 (sk) | Farmaceutický prostriedok so synergickým terapeutickým účinkom u cicavcov a jeho použitie | |
| US20040242485A1 (en) | Compositions and methods for the amelioration of leptin resistance | |
| HK1094148B (en) | Synergistic therapeutic compositions and methods |