HU226956B1 - Matrix tablet for sustained release of trimetazidine after oral administration - Google Patents
Matrix tablet for sustained release of trimetazidine after oral administration Download PDFInfo
- Publication number
- HU226956B1 HU226956B1 HU0004966A HUP0004966A HU226956B1 HU 226956 B1 HU226956 B1 HU 226956B1 HU 0004966 A HU0004966 A HU 0004966A HU P0004966 A HUP0004966 A HU P0004966A HU 226956 B1 HU226956 B1 HU 226956B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- trimetazidine
- tablet
- composition according
- tablet composition
- matrix
- Prior art date
Links
- UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N Trimetazidine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCNCC1 UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 28
- 229960001177 trimetazidine Drugs 0.000 title claims description 26
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 title claims description 8
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims description 8
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 19
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 15
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 15
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 claims description 15
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 9
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical group O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical group PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 4
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 8
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 7
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 239000012728 immediate-release (IR) tablet Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010083687 Ion Pumps Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000010001 cellular homeostasis Effects 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 description 1
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tablettakészítményre (mátrixtabletta-készítményre) vonatkozik, amely a trimetazidin vagy addíciós sója nyújtott felszabadulását biztosítja orális adagolás után.
A trimetazidin vagy 1-(2,3,4-trimetoxi-benzil)-piperazin egy hatóanyag, amely a hipoxiának vagy ischaemiának kitett sejt energiametabolizmusának fenntartásával elkerüli a sejten belüli adenozin-trifoszfát (ATP)szint összeomlását. Ily módon biztosítja az ionpumpa működését és nátrium-kálium transzmembrán (membránon keresztüli) áramlást, és fenntartja a celluláris homeosztázist.
A trimetazidin-dihidrokloridot jelenleg terápiás és profilaktikus céllal angina pectoris krízishelyzetek kezelésére, korioretinális attakok és vaszkuláris eredetű szédülés (Meniére-féle szédülés, fülzúgás) kezelésére alkalmazzák.
Mostanáig a trimetazidin-dihidrokloridot orálisan adagolták 40-60 mg/nap közötti dózisban tabletták formájában, amelyek 20 mg hatóanyagot tartalmaznak, vagy iható oldatok formájában, amelyek 20 mg hatóanyagot tartalmaznak ml-enként. Ez a két forma azonnali felszabadulási forma. Az FR 2 490 963 számú szabadalmi leírásban azonnali felszabadulású tablettakészítményeket ismertetnek. A trimetazidin-dihidroklorid gyorsan abszorbeálódik és eliminálódik a szervezetből, a plazmafelezési ideje kisebb, mint 6 óra, ami azt jelenti, hogy a hatóanyagot naponta két vagy három részletben kell adagolni annak érdekében, hogy a megfelelő plazmaszintet biztosítani lehessen. Az adagolás leggyakrabban a kezelés alatt 3 tabletta naponta. Többszöri napi adagolás esetén fennáll a veszélye annak, hogy a beteg elfelejti bevenni a gyógyszert, ez mind az elfoglalt, mind az idősebb, több gyógyszert szedő betegeknél előfordul.
A gyors abszorpció és a 6 órás felezési idő miatt az ilyen azonnali felszabadulási formák a vérben alacsony szintet eredményeznek a következő adagoláskor. Ismert, hogy fontos a hatásos miokardiális védelem érdekében a 24 órás időtartam alatt a szintet megtartani, és különösen fontos a megfelelő szint a kora reggeli órákban, amikor az ischaemia következménye a legsúlyosabb. Mivel a teljes napi lefedés nem biztosítható az azonnali felszabadulású formákkal, a bejelentő kifejlesztett egy nyújtott felszabadulású formát, amely lehetővé teszi a 24 órás lefedést, biztosítja a megfelelő szintet a vérben két adagolás között, miközben fenntartja a nagy plazmacsúcsot az egyes adagolások után, és így biztosítható a trimetazidin hatásossága a hipoxiának vagy ischaemiának kitett sejtek energiametabolizmusának fenntartására, valamint az ATP intracelluláris szint csökkenésének elkerülésére.
Lehetővé teszi továbbá a perifériális értágító hatások elkerülését, miközben stabilizálja a vér áramlási sebességet és a tenzionális hatásokat.
A találmány szerinti új készítmény lehetővé teszi az FR 2 490 963 számú szabadalmi leírásban ismertetett készítmények pozitív jellemzőinek megtartását, miközben jobb napi lefedést biztosít, és így jobb elviselhetőséget és állandó védelmet nyújt.
A találmány közelebbről egy mátrixtabletta-készítményre vonatkozik, amely lehetővé teszi a trimetazidin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója nyújtott felszabadulását orális adagolást követően, és amely készítmény egy hidrofil mátrixból áll, és jellemzője, hogy a nyújtott felszabadulást egy cellulózszármazék polimerrel biztosítjuk.
A találmány szerinti tablettakészítmény napi kétszeri adagolással biztosítja a hatóanyag nyújtott felszabadulását nagy plazmacsúcsok megtartásával minden adagolást követően. Lehetővé teszi, hogy nagyobb mint 70 pg/l értékű plazmaszintet biztosítsunk embereknél minden adagolás után, és a nagyobb vagy egyenlő 40 pg/l plazmaszintet megtartsuk a következő adagolásig, ami nem volt biztosítható az FR 2 490 963 számú szabadalmi leírásban ismertetett tablettakészítménnyel napi háromszori adagolás mellett.
A találmány szerinti mátrixban alkalmazható cellulózszármazékok közül megemlítjük például a cellulózétereket, így a hidroxi-propil-cellulózt, hidroxi-etil-cellulózt, hidroxi-metil-cellulózt, metil-cellulózt és hidroxipropil-metil-cellulózt.
A találmány szerint felhasznált cellulózszármazék a hidroxi-propil-metil-cellulóz. Ennek mennyisége 25-50% a tabletta teljes tömegére számolva.
A hidroxi-propil-metil-cellulóz viszkozitása 100 cP és 100 000 cP közötti érték, előnyösen 4000 cP.
A hidrofil mátrixba különböző excipienseket is adagolhatunk, ilyenek például a kötőanyagok, hígítók, csúsztatóanyagok és folyást elősegítő szerek. A kötőanyagok közül előnyösen polividont alkalmazunk, ennek mennyisége 3-12% a készítmény tömegére számolva. A hígítóanyag előnyösen kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrát, ez jobb folyékonyságot és jobb összenyomhatóságot biztosít, mint más hígítók, például mint a laktóz-monohidrát. A kalcium-hidrogén-foszfát mennyisége 25-75% a készítmény teljes tömegére számolva.
A felhasználható csúsztatóanyagok közül említjük például a korlátozás szándéka nélkül a magnéziumsztearátot, sztearinsavat, glicerin-behenátot, valamint nátrium-benzoátot, előnyösen magnézium-sztearátot alkalmazunk. Folyást elősegítő szerként előnyösen kolloid szilícium-dioxidot alkalmazunk.
A trimetazidint a találmány szerinti mátrixtablettakészítményben előnyösen dihidroklorid formában alkalmazzuk.
A trimetazidin-dihidroklorid mennyisége 15-30%, előnyösen 15-18% a készítmény tömegére számolva.
A szakember általában úgy gondolja, hogy a mátrixtabletták felszabadulási kinetikája függ a mátrix alapkomponensének, esetünkben a cellulózszármazéknak a természetétől és mennyiségétől.
Meglepetésszerűen azt találtuk, hogy a találmány szerinti mátrixtabletta-készítmény felszabadulási kinetikája nem függ sem az alkalmazott cellulózszármazék mennyiségétől, sem a típusától.
Egyrészről különböző viszkozitású hidroxi-propilmetil-cellulózok, másrészről ugyanolyan minőségű, különböző mennyiségű hidroxi-propil-metil-cellulóz alkalmazásával azonos felszabadulási kinetikát mutattunk
HU 226 956 Β1 ki, amiből arra lehet következtetni, hogy egy specifikus szinergizmus működik a cellulózszármazék és a trimetazidin között.
A találmány oltalmi körébe tartozik a mátrixtabletták előállítási eljárása is. A találmány szerinti készítményeket nedvesgranulálással, majd sajtolással, szárazgranulálással, majd sajtolással vagy közvetlen sajtolással állítjuk elő. Az előállítási eljárást előnyösen nedvesgranulálással, majd sajtolással végezzük.
A nedvessajtolást úgy végezzük, hogy a trimetazidint, a polividont és a hígítóanyagot elkeverjük, majd a kapott keveréket nedvesítjük. Ennél az első lépésnél hidrofil környezetet biztosítunk a hatóanyag körül, ami előnyös a kioldódása szempontjából, továbbá lehetővé teszi a minél egyenletesebb eloszlású egységdózisok előállítását.
Egy második lépésben az előzetesen kapott granulátumokat elkeverjük a cellulózszármazékkal, majd a kapott keverékhez csúsztatóanyagot és folyást elősegítő szert adagolunk. A harmadik lépésben a kapott keveréket sajtoljuk.
Az így kapott tablettákat ezután kívánt esetben ismert módon bevonattal is elláthatjuk.
A következő példákban a korlátozás szándéka nélkül mutatjuk be a találmány szerinti megoldást. A példák szerinti mátrixtablettákat a következőképpen állítjuk elő.
A lépés
Elkeverjük a trimetazidint, polividont és kalciumhidrogén-foszfát-dihidrátot, a kapott keveréket megfelelő mennyiségű tisztított vízzel nedvesítjük, granuláljuk, majd a granulátumot szárítjuk.
β lépés
Az előző A lépés szerint kapott granulátumot elkeverjük a hidroxi-propil-metil-cellulózzal.
C lépés
A B lépés szerint kapott keveréket magnéziumsztearáttal és kolloid eloszlású szilícium-dioxiddal keverjük el.
D lépés
A C lépés szerint kapott keveréket forgó tablettázóberendezésben sajtoljuk, így körülbelül 40-160 N keménységű tablettákat (az átmérő mentén mérve a törést) nyerünk.
1. példa
Különböző mennyiségű trimetazidint tartalmazó különböző mátrixtabletta-készítmények
1. táblázat
Összetételek 3-féle tablettához
| Vegyület | Mennyiség (rr | g) | |
| Fi | f2 | f3 | |
| Trimetazidin-dihidro- klorid | 60 | 30 | 35 |
| Vegyület | Mennyiség (mg) | ||
| Fi | f2 | f3 | |
| Hidroxi-propil-metil- cellulóz | 112 | 74 | 74 |
| Polividon | 13,3 | 8,7 | 8,7 |
| Kalcium-hidrogén- foszfát-dihidrát | 92 | 85,9 | 80,9 |
| Magnézium-sztearát | 2,2 | 1 | 1 |
| Vízmentes kolloid szilícium-dioxid | 0,5 | 0,4 | 0,4 |
| Tabletta össztömege | 280 | 200 | 200 |
2. példa
Ebben a példában bemutatjuk, hogy a különböző mennyiségű hidroxi-propil-metil-cellulóz nem befolyásolja a tablettaoldódás kinetikáját.
2. táblázat
Összetételek/változó mennyiségű HPMC
| Vegyület | Mennyiség (mg) | |
| f4 | f5 | |
| Trimetazidin-dihidroklorid | 35 | 35 |
| Hidroxi-propil-metil- cellulóz | 54 | 94 |
| Polividon | 10,1 | 7,3 |
| Kalcium-hidrogén-foszfát- dihidrát | 99,5 | 62,3 |
| Magnézium-sztearát | 1 | 1 |
| Vízmentes kolloid szilícium-dioxid | 0,4 | 0,4 |
| Tabletta össztömege | 200 | 200 |
A 3. táblázatban összefoglaljuk az F4 és F5 összetételekből az idő függvényében felszabadult hatóanyag-mennyiséget.
3. táblázat
Felszabadulási kinetika
| Idő (óra) | Felszabadult hatóanyag mennyisége (%) | |
| f4 | f5 | |
| 1 | 41 | 38 |
| 2 | 59 | 59 |
| 3 | 80 | 77 |
| 4 | 97 | 96 |
3. példa
Ebben a példában bemutatjuk, hogy a hidroxipropil-metil-cellulóz minősége, típusa nem befolyásolja a tabletta oldódási kinetikáját.
HU 226 956 Β1
4. táblázat
Készítmények/változó minőségű HPMC
| Vegyület | Mennyiség (mg) | ||
| f3 | f6 | Fy | |
| Trimetazidin-dihidro- klorid | 35 | 35 | 35 |
| Hidroxi-propil-metilcellulóz 4000 cP | 74 | - | - |
| Hidroxi-propil-metilcellulóz 100 cP | - | - | 74 |
| Hidroxi-propil-metilcellulóz 100 000 cP | - | 74 | - |
| Polividon | 8,7 | 8,7 | 8,7 |
| Kalcium-hidrogén- foszfát-dihidrát | 80,9 | 80,9 | 80,9 |
| Magnézium-sztearát | 1 | 1 | 1 |
| Vízmentes kolloid szilícium-dioxid | 0,4 | 0,4 | 0,4 |
Az 5. táblázatban bemutatjuk az F3, F6 és F7 összetételek esetén a felszabadult vegyületek mennyiségét az idő függvényében.
5. táblázat
Felszabadulási kinetika
| Idő (óra) | Felszabadult vegyület mennyisége (%) | ||
| f3 | f6 | Fy | |
| 1 | 43 | 41 | 40 |
| 2 | 62 | 59 | 60 |
| 3 | 86 | 83 | 83 |
| 4 | 105 | 102 | 100 |
4. példa
Plazmakinetikai vizsgálatok
A plazmakinetikát az 1. példa szerinti F3 készítmény adagolása után vizsgáltuk 12 egészséges, önkéntes vállalkozó esetén.
Az adagolást 4 napon át végeztük napi két tablettával.
Az F3 összetételek plazmakinetikáját az azonnali felszabadulású (IR) tablettákhoz viszonyítottuk, amelyeket 4 napon át adagoltunk napi három tablettával.
Az azonnali felszabadulású (IR) tabletták összeté-
| tele a következő: | |
| Trimetazidin-dihidroklorid | 20 mg |
| Kukoricakeményítő | 26 mg |
| Mannit | 34 mg |
| Polividon | 4 mg |
| Magnézium-sztearát | 1 mg |
| Talkum | 5 mg |
Az átlagos plazmakoncentrációt az 1. ábrán mutatjuk be.
1. ábra: Trimetazidin plazmakinetikája Átlagos trimetazidin-plazmakoncentráció (gg/l) az F3 készítmény, valamint IR készítmény orális adagolását követően 12 egészséges önkéntes esetén
Plazma koncentráció
Az ábrából világosan kitűnik, hogy az F3 készítmények esetén a trimetazidin felszabadulása hosszabb, miközben megmarad a nagy plazmacsúcs minden adagolást követően.
Minden adagolást követően a plazmaszint közel 90 pg/l, és alig különbözik az IR készítmény esetében kapott értéktől. 24 óra elteltével a plazmaszint nagyobb, mint 40 pg/l, míg ez az azonnali felszabadulású készítmény esetében csak körülbelül 25 pg/l.
Claims (15)
1. Hidrofil mátrixot tartalmazó tablettakészítmény trimetazidin vagy gyógyászatilag elfogadható sója nyújtott felszabadulású adagolására, azzal jellemezve, hogy a nyújtott felszabadulás szabályozására hidroxipropil-metil-cellulózt tartalmaz a mátrixban.
2. Az 1. igénypont szerinti tablettakészítmény, amely 25-50 tömeg% hidroxi-propil-metil-cellulózt tartalmaz.
3. Az 1. igénypont szerinti tablettakészítmény, amely még kötőanyagot, hígítóanyagot, csúsztatóanyagot és folyást elősegítő szert tartalmaz.
4. A 3. igénypont szerinti tablettakészítmény, amelyben a kötőanyag polividon.
5. A 4. igénypont szerinti tablettakészítmény, amelyben a polividon mennyisége 3-12 tömeg%.
6. A 3., 4. vagy 5. igénypont szerinti készítmény, amelyben a hígítóanyag kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrát.
7. A 6. igénypont szerinti készítmény, amelyben a kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrát mennyisége 25-75 tömeg%.
8. A 3-7. igénypontok bármelyike szerinti tablettakészítmény, amelyben a csúsztatóanyag magnéziumsztearát, és a folyást elősegítő anyag vízmentes kolloid szilícium-dioxid.
HU 226 956 Β1
9. Az 1. igénypont szerinti tablettakészítmény, amelyben a trimetazidin sója dihídroklorid.
10. A 9. igénypont szerinti tablettakészítmény, amely 15-30 tömeg% trimetazidin-dihidrokloridot tartalmaz.
11. A 9. vagy 10. igénypont szerinti tablettakészít- 5 mény, amely 17,5 tömeg% trimetazidin-dihidrokloridot tartalmaz.
12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti tablettakészítmény, amely 35 mg trimetazidin-dihidrokloridot,
74 mg hidroxi-propil-metil-cellulózt, 8,7 mg polividont, 80,90 mg kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrátot, 1 mg magnézium-sztearátot és 0,4 mg vízmentes kolloid eloszlású szil ícium-dioxidot tartalmaz.
13. A 12. igénypont szerinti tablettakészítmény napi kétszeri adagolásra.
14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti mátrixtabletta-készítmény angina pectoris megelőzésénél, korioretinális attakok és vaszkuláris eredetű szédülés kezelésénél történő alkalmazásra.
15. Eljárás egy 1-12. igénypontok bármelyike szerinti mátrixtabletta-készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy
- nedvesgranulálással elkeverünk trimetazidint, polividont és hígítót, majd a kapott keveréket nedvesítjük,
- a kapott granulátumot elkeverjük a hidroxi-propilmetil-cellulózzal,
- a kapott keverékhez csúsztatóanyagot és folyást elősegítő anyagot adagolunk, és
- a kapott keveréket sajtoljuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9915960A FR2802424B1 (fr) | 1999-12-17 | 1999-12-17 | Comprime matriciel permettant la liberation prolongee de trimetazidine apres administration par voie orale |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0004966D0 HU0004966D0 (hu) | 2001-02-28 |
| HUP0004966A2 HUP0004966A2 (en) | 2002-06-29 |
| HUP0004966A3 HUP0004966A3 (en) | 2008-04-28 |
| HU226956B1 true HU226956B1 (en) | 2010-03-29 |
Family
ID=9553398
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0004966A HU226956B1 (en) | 1999-12-17 | 2000-12-15 | Matrix tablet for sustained release of trimetazidine after oral administration |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1108424B2 (hu) |
| JP (2) | JP2001172181A (hu) |
| KR (1) | KR100456933B1 (hu) |
| CN (1) | CN1166408C (hu) |
| AR (1) | AR026968A1 (hu) |
| AT (1) | ATE296622T1 (hu) |
| AU (1) | AU780011B2 (hu) |
| BG (1) | BG65773B1 (hu) |
| BR (1) | BR0005915A (hu) |
| CY (1) | CY2347B1 (hu) |
| CZ (1) | CZ299461B6 (hu) |
| DE (1) | DE60020501T3 (hu) |
| DK (1) | DK1108424T4 (hu) |
| EA (2) | EA008223B1 (hu) |
| ES (2) | ES2176106B1 (hu) |
| FR (1) | FR2802424B1 (hu) |
| GE (1) | GEP20053540B (hu) |
| GR (1) | GR1003658B (hu) |
| HU (1) | HU226956B1 (hu) |
| IE (1) | IE20001017A1 (hu) |
| IT (1) | IT1317075B1 (hu) |
| LU (1) | LU90700B1 (hu) |
| MX (1) | MXPA00012462A (hu) |
| NZ (1) | NZ508912A (hu) |
| OA (1) | OA12121A (hu) |
| PL (1) | PL206994B1 (hu) |
| PT (2) | PT102542A (hu) |
| SI (1) | SI1108424T2 (hu) |
| SK (1) | SK286752B6 (hu) |
| UA (1) | UA80087C2 (hu) |
| WO (1) | WO2001043747A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200007548B (hu) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60042972D1 (de) * | 2000-10-05 | 2009-10-29 | Usv Ltd | Trimetazidine enthaltendes Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe und Verfahren zur Herstellung |
| WO2005011682A1 (ja) * | 2003-08-04 | 2005-02-10 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | 経口徐放性錠剤 |
| SG126792A1 (en) * | 2005-04-27 | 2006-11-29 | Servier Lab | Matrix tablet enabling the prolonged release of trimetazidine after administration by the oral route |
| FR2885807B1 (fr) * | 2005-05-18 | 2008-05-16 | Mg Pharma | Composition pharmaceutique solide a liberation prolongee de 1-(2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, et procede de preparation |
| UA12297U (en) * | 2005-11-24 | 2006-01-16 | Pharma Start Ltd Liability Com | Matrix tablet providing for delayed release of trimetasin |
| CZ300307B6 (cs) * | 2006-01-04 | 2009-04-15 | Zentiva, A. S. | Tableta s obsahem trimetazidinu nebo jeho farmakologicky akceptovatelné soli s modifikovaným uvolnováním |
| EA009776B1 (ru) * | 2006-07-18 | 2008-04-28 | Мераб Ревазович Кокеладзе | Способ изготовления таблетированной лекарственной формы триметазидина дигидрохлорида и ее состав |
| EA009810B1 (ru) * | 2006-12-26 | 2008-04-28 | Закрытое Акционерное Общество "Канонфарма Продакшн" | Матрица для изготовления таблетированной лекарственной формы и способ лечения |
| WO2009034541A2 (en) * | 2007-09-11 | 2009-03-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine |
| RU2362548C1 (ru) * | 2007-11-20 | 2009-07-27 | Закрытое Акционерное Общество "Канонфарма Продакшн" | Матричная таблетка с основой для пролонгированного высвобождения триметазидина дигидрохлорида, способ ее получения и способ лечения |
| RU2377989C2 (ru) * | 2007-11-27 | 2010-01-10 | Товарыство з обмэжэною видповидальнистю "Фарма Старт" | Лекарственное средство триметазидина в форме матриксной таблетки с пролонгированным действием и способ его получения |
| JP2012515757A (ja) | 2009-01-20 | 2012-07-12 | マイクロ ラブス リミテッド | トリメタジジンの放出調節固形薬剤組成物及びその製造方法 |
| HUE027498T2 (hu) * | 2009-01-30 | 2016-10-28 | Lupin Ltd | Trimetazidint tartalmazó gyógyászati készítmények |
| TR201001902A2 (tr) | 2010-03-12 | 2011-04-21 | Ali̇ Rai̇f İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A.Ş. | Uzatılmış salınımlı trimetazidin tablet |
| RU2445958C2 (ru) * | 2010-04-20 | 2012-03-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Озон" (ООО "Озон") | Матричная таблетка с основой для пролонгированного высвобождения триметазидина и способ ее изготовления |
| US20110274751A1 (en) | 2010-05-04 | 2011-11-10 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Trimetazidine formulation with different release profiles |
| EP2386302A1 (en) | 2010-05-11 | 2011-11-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | A controlled release pharmaceutical dosage form of trimetazidine and processes for the preparation thereof |
| EP2491930A1 (en) | 2011-02-25 | 2012-08-29 | Deva Holding Anonim Sirketi | Pharmaceutical combination of betahistine and trimetazidine |
| FR2978916B1 (fr) * | 2011-08-10 | 2013-07-26 | Servier Lab | Composition pharmaceutique solide pour administration buccale d'agomelatine |
| FR2986431B1 (fr) * | 2012-02-03 | 2017-03-17 | Servier Lab | Composition pharmaceutique a liberation prolongee de trimetazidine, son procede de fabrication et son utilisation dans des traitements therapeutiques |
| CN102824644B (zh) * | 2012-09-13 | 2013-12-25 | 浙江诚意药业有限公司 | 使用羟丙基纤维素制备的高稳定性的缓释片 |
| KR20160118733A (ko) | 2015-04-03 | 2016-10-12 | 이인현 | 호스 권취용 호스 안내장치 및 이를 구비한 호스 권취기 |
| CN109316455B (zh) * | 2017-07-31 | 2021-05-25 | 北京福元医药股份有限公司 | 一种盐酸曲美他嗪缓释片 |
| CN109908096A (zh) * | 2017-12-12 | 2019-06-21 | 武汉武药科技有限公司 | 一种盐酸曲美他嗪缓释片及其制备方法 |
| CR20250440A (es) * | 2023-04-20 | 2025-11-25 | Servier Lab | Nuevas fases sólidas de trimetazidina |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4226849A (en) * | 1979-06-14 | 1980-10-07 | Forest Laboratories Inc. | Sustained release therapeutic compositions |
| FR2490963B1 (fr) * | 1980-09-30 | 1986-04-18 | Science Union & Cie | Nouvelle composition therapeutique a action anti-ischemique contenant de la trimethoxy 2, 3, 4-benzyl 1-piperazine |
| KR850006132A (ko) * | 1984-02-29 | 1985-10-02 | 진 크라메르, 한스 루돌프 하우스 | 브로모크립틴 조성물 |
| JPS61293931A (ja) * | 1985-06-24 | 1986-12-24 | Teijin Ltd | 徐放性医薬品組成物 |
| JPH0625055B2 (ja) * | 1985-03-18 | 1994-04-06 | 日本ケミフア株式会社 | 持続性錠剤 |
| DE3676235D1 (de) * | 1985-06-04 | 1991-01-31 | Teijin Ltd | Arzneizubereitung mit verzoegerter wirkstoffabgabe. |
| SE455836B (sv) * | 1985-10-11 | 1988-08-15 | Haessle Ab | Beredning med kontrollerad frisettning innehallande ett salt av metoprolol samt metod for framstellning av denna beredning |
| SE8601624D0 (sv) * | 1986-04-11 | 1986-04-11 | Haessle Ab | New pharmaceutical preparations |
| FR2677886B1 (fr) * | 1991-06-18 | 1995-03-31 | Adir | Comprime matriciel permettant la liberation prolongee d'indapamide apres administration par voie orale. |
| FR2681324B1 (fr) * | 1991-09-18 | 1993-10-29 | Adir Cie | Nouveaux derives de la trimetazidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
| KR940021051A (ko) * | 1993-03-03 | 1994-10-17 | 손정삼 | 3단계 약물방출형 지속성 정제 |
| RU2082400C1 (ru) * | 1993-12-16 | 1997-06-27 | Акционерное общество - Фармацевтическая фирма "Ник-Фарм" | Способ получения нитроглицерина пролонгированного действия |
| FR2717687B1 (fr) * | 1994-03-24 | 1996-06-14 | Adir | Compositions pharmaceutiques permettant la libération prolongée de trimétazidine après administration par voie orale. |
-
1999
- 1999-12-17 FR FR9915960A patent/FR2802424B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-12-11 JP JP2000375812A patent/JP2001172181A/ja active Pending
- 2000-12-14 MX MXPA00012462A patent/MXPA00012462A/es active IP Right Grant
- 2000-12-14 CY CY0000059A patent/CY2347B1/xx unknown
- 2000-12-14 AU AU72285/00A patent/AU780011B2/en not_active Expired
- 2000-12-14 IT IT2000RM000667A patent/IT1317075B1/it active
- 2000-12-15 AT AT00403533T patent/ATE296622T1/de active
- 2000-12-15 SI SI200030704T patent/SI1108424T2/sl unknown
- 2000-12-15 UA UA2002075914A patent/UA80087C2/uk unknown
- 2000-12-15 PT PT102542A patent/PT102542A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-12-15 LU LU90700A patent/LU90700B1/fr active
- 2000-12-15 NZ NZ508912A patent/NZ508912A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-15 HU HU0004966A patent/HU226956B1/hu active IP Right Maintenance
- 2000-12-15 ZA ZA200007548A patent/ZA200007548B/xx unknown
- 2000-12-15 ES ES200003018A patent/ES2176106B1/es not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-15 AR ARP000106662A patent/AR026968A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-15 KR KR10-2000-0076962A patent/KR100456933B1/ko not_active Ceased
- 2000-12-15 PT PT00403533T patent/PT1108424E/pt unknown
- 2000-12-15 SK SK863-2002A patent/SK286752B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-12-15 ES ES00403533.3T patent/ES2240033T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-15 GR GR20000100433A patent/GR1003658B/el unknown
- 2000-12-15 GE GE4838A patent/GEP20053540B/en unknown
- 2000-12-15 DE DE60020501.0T patent/DE60020501T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-15 CN CNB001380605A patent/CN1166408C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-15 CZ CZ20022082A patent/CZ299461B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-12-15 WO PCT/FR2000/003546 patent/WO2001043747A1/fr not_active Ceased
- 2000-12-15 IE IE20001017A patent/IE20001017A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-12-15 OA OA1200200181A patent/OA12121A/en unknown
- 2000-12-15 PL PL344564A patent/PL206994B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-12-15 DK DK00403533.3T patent/DK1108424T4/da active
- 2000-12-15 EP EP00403533.3A patent/EP1108424B2/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-18 BR BR0005915-3A patent/BR0005915A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-12-18 EA EA200001201A patent/EA008223B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-12-18 EA EA200501901A patent/EA200501901A1/ru unknown
-
2002
- 2002-07-16 BG BG106927A patent/BG65773B1/bg unknown
-
2007
- 2007-08-31 JP JP2007224959A patent/JP2007314578A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU226956B1 (en) | Matrix tablet for sustained release of trimetazidine after oral administration | |
| CN106943355B (zh) | 药物组合物 | |
| WO2009034541A2 (en) | Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine | |
| CZ293760B6 (cs) | Farmaceutický prostředek a způsob jeho přípravy | |
| US6462237B1 (en) | Cyclodextrin stabilized pharmaceutical compositions of bupropion hydrochloride | |
| HU227339B1 (en) | Gepirone dosage form | |
| EP2197428B1 (en) | Improved pharmaceutical composition containing a pyrrolidone anticonvulsant agent and method for the preparation thereof | |
| JP2011507973A (ja) | アムロジピンとバルサルタンとの医薬組成物 | |
| HU220872B1 (en) | Tablets containing dichloromethylene diphosphonic acid as active agent with enhanced bioavailability and process for producing them | |
| CZ287844B6 (en) | Oral preparation with prolonged release | |
| US20080008751A1 (en) | Stable formulation comprising a combination of a moisture sensitive drug and a second drug and manufacturing procedure thereof | |
| EP2839829B1 (en) | Sustained release tablet containing levodropropizine and method for preparing same | |
| EP2303233B1 (en) | Solid oral dosage form containing anti-platelet agent clopidogrel and method for the preparation thereof | |
| US20220257611A1 (en) | A method of manufacturing a pharmaceutical composition comprising nefopam and acetaminophen, and the pharmaceutical composition obtained thereby | |
| KR20060130006A (ko) | 경구 서방성 정제 | |
| RU2603469C2 (ru) | Таблетка с контролируемым высвобождением для перорального введения и способ ее приготовления | |
| EP1889629B1 (en) | Stable formulation comprising a combination of a moisture sensitive drug and a second drug and manufacturing procedure thereof | |
| KR100484994B1 (ko) | 약학조성물 | |
| HK1036937B (en) | Matrix tablet enabling the prolonged release of trimetazidine after administration by the oral route | |
| WO2008008057A1 (en) | Stable formulation comprising a combination of a moisture sensitive drug and a second drug and manufacturing procedure thereof | |
| HK1116684A (en) | Stable formulation comprising a combination of a moisture sensitive drug and a second drug and manufacturing procedure thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MF4A | Limitation of patent |
Effective date: 20141118 |