[go: up one dir, main page]

HU226890B1 - Illudin analogs useful as antitumor agents and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Illudin analogs useful as antitumor agents and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU226890B1
HU226890B1 HU9904290A HUP9904290A HU226890B1 HU 226890 B1 HU226890 B1 HU 226890B1 HU 9904290 A HU9904290 A HU 9904290A HU P9904290 A HUP9904290 A HU P9904290A HU 226890 B1 HU226890 B1 HU 226890B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
alkyl
absent
cho
halogen
Prior art date
Application number
HU9904290A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael J Kelner
Trevor C Mcmorris
Original Assignee
Univ California
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ California filed Critical Univ California
Publication of HUP9904290A2 publication Critical patent/HUP9904290A2/hu
Publication of HUP9904290A3 publication Critical patent/HUP9904290A3/hu
Publication of HU226890B1 publication Critical patent/HU226890B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C07C35/37—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with a hydroxy group on a condensed system having three rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/723—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C07C49/727—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
    • C07C49/737—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having three rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/757—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/007—Esters of unsaturated alcohols having the esterified hydroxy group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/96—Esters of carbonic or haloformic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/93—Spiro compounds
    • C07C2603/94—Spiro compounds containing "free" spiro atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

A találmány tumorellenes hatású illudinanalógokra, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
Azok a rákfajták, amelyekkel kapcsolatban a kemoterápia döntő szerepet játszott az élettartam növelésében és a rendes élettartam-várakozás megközelítésében, többek között a Burkitt-limfóma, az akut limfocitás leukémia és a Hodgkin-szindróma, mintegy 10-15 egyéb tumortípussal együtt. Lásd például A. Golden et al. cikkét az Eur. J. Cancer c. folyóiratban [17, 129 (1981)] (1. táblázat). Míg ezeknek a rákféleségeknek a gyógyulási mértéke a szkrínelő rendszerek sikerszintjét szemlélteti olyan tumorellenes hatóanyagok kiválasztásában, amelyek hatásosak férfibetegekben, a reagáló tumorok csupán egy kis töredékét képezik a különböző ráktípusoknak, és viszonylag kevés olyan gyógyszer van, amely nagymértékben hatékony klinikai kifejlett tumorokkal szemben. Az ilyen gyógyszerek közül megemlítjük a ciklofoszfamidot, az adriamicint, az 5-FU-t, a hexametil-melamint és hasonlókat, így a rosszindulatú daganatok számos típusában szenvedő páciensek esetében jelentős a visszaesés és az elhalálozás kockázata.
Visszaesés után számos betegnél újra kell kezdeni a kezelést az eredeti módszerrel. Gyakran azonban a kezdeti kemoterápiás szer vagy további hatóanyagok nagyobb dózisainak a használatára van szükség, ami azt mutatja, hogy legalább részleges gyógyszerrezisztencia fejlődött ki. Újabb kísérletek azt mutatják, hogy a gyógyszerrezisztencia egyidejűleg fejlődhet ki számos hatóanyaggal szemben, amelyek közé olyan anyagok is tartoznak, amelyeket a páciensnek nem is adagoltak. A több gyógyszerrel szemben rezisztens (mdr) tumorok kifejlődése a tumortömeg függvénye lehet, és jelentős oka lehet a kezelés eredménytelenségének. Ennek a gyógyszerrezisztenciának a leküzdésére nagy dózisokkal végzett kemoterápiát lehet alkalmazni besugárzással vagy anélkül, valamint allogén vagy autológ csontvelő-átültetést. A nagy dózissal végzett kemoterápia az eredeti gyógyszer(eke)t alkalmazhatja, vagy pedig további hatóanyagokat is alkalmazhat. Olyan új, mdr fenotípusokkal nem keresztrezisztens gyógyszerekre van szükség, amelyek növelik a jelenlegi módszerek gyógyító hatékonyságát és megkönnyítik a korábban kezelt betegek gyógyítását.
Újabban az illudineknek nevezett természetes termékek egy új osztályának az in vitro tumorellenes hatékonyságátvizsgálták Kelner M. és munkatársai [Cancer Rés., 47, 3186 (1987)]. Az illudin M-et megtisztították és kiértékelték a National Cancer Institute Division of Cancer Treatment (NCI DCT) (Állami Rákintézet, rákkezelő osztály) in vivő gyógyszerszkrínelő programjával. Az illudin M jelentősen növelte Dunning-leukémiában szenvedő patkányok élettartamát, de szilárd tumorrendszerek esetén kicsi volt a terápiás indexe. Az illudinok rendkívüli toxicitása meggátolta a humán tumorterápiában való bármilyen alkalmazásukat. Újabban az illudinok szintetikus analógjait fejlesztették ki, amelyek sokat ígérő tumorellenes hatékonyságot mutatnak; ilyen analógokat ismertetnek az 5 439 936 számú és az 5 523 490 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban.
A HU P 95 02358 Ajelű dokumentum, amely megfelel a WO 94/18151 számmal publikált PCT/US94/01232 számú nemzetközi bejelentésnek, olyan acilfulvénszármazékokat ismertet, amelyekben a bejelentésünkben R·! jelölésű szubsztituensek jelentése brómatom, jódatom, p-hidroxi- és p-metoxi-benzil-csoport, hidroxi-metil-csoport, valamint acilezett vagy karbamoilezett hidroxi-metil-csoport lehet.
Ezzel szemben a bejelentésünkben igényelt vegyületek lényegesen bonyolultabb szerkezetűek, R1 helyzetben a szubsztituensek széles körét tartalmazzák, ideértve heteroatomokat tartalmazó számos szerkezetet is.
Az 5 563 176 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a bejelentésünkben igényelt vegyületekhez viszonyítva szintén korlátozott körű vegyületeket ismertet, amelyek a bejelentésünkben R1 szimbólummal jelölt szubsztituensekként csupán egyszerű szerkezeteket, így hidroxi-metil-csoportot és annak O-acil- és O-metil-származékait, halogénatomot és adott esetben hidroxilcsoportot vagy metoxicsoportot hordozó benzilcsoportot tartalmaz. Ezek a szubsztituensek egy szakember számára nem adnak támpontot a bejelentésünkben igényelt vegyületek kidolgozásához.
A WO 91/04754 A számú nemzetközi szabadalmi bejelentés olyan acilfulvéneket ismertet, amelyek a bejelentésünkben R.| szimbólummal jelölt helyzetben alkilcsoportot vagy hidrogénatomot tartalmaznak, vagy szubsztituálatlanok, míg a bejelentésünk szerinti vegyületek bonyolultabb szerkezetűek, és az R1 szubsztituens helyén heteroatomokat is magukban foglaló szerkezeteket tartalmazhatnak.
Egy, az Experientiában közölt cikk [52 (1), 75-80] a természetes illudinszerkezet egyszerű változatait ismerteti, amelyekben a bejelentésünk szerinti vegyületekben R.| jelölésű szubsztituens (amely a cikk 2. reakcióvázlatán 6-os helyzetben szerepel) hidroxilcsoportot, hidrogénatomot, brómatomot, jódatomot vagy nitrocsoportot tartalmaz. Ezzel szemben a korlátozott oltalmi körű igénypontjaink szerinti vegyületek ebben a helyzetben bonyolultabb szubsztituenseket tartalmaznak.
Továbbra is igény mutatkozik olyan kemoterápiás szerek iránt, amelyek gátolják a tumornövekedést, különösen a szilárd tumorok növekedését, és amelyek megfelelő terápiás indexszel rendelkeznek ahhoz, hogy hatékonyak legyenek in vivő kezelés esetén.
A találmány (IA) általános képletű illudinanalógokra - ahol a képletben
R-i jelentése (CH2)n-X-Y, ahol n jelentése 0-4;
X jelentése O vagy S, és
Y jelentése -CH2OC(O)-(1-4 szénatomos alkil), 1-8 szénatomos alkil adott esetben szubsztituálva két hidroxilcsoporttal vagy egy vagy két halogénatommal; monoszacharid;-CH2C(O)-O-(CH2)2-O-C(O)CH2SH; -(CH2)2-O-(CH2)2W, ahol W jelentése halogénatom;
HU 226 890 Β1 (1-8 szénatomos alkil)-O-( 1 —8 szénatomos alkil); 6-10 szénatomos aril; (6-10 szénatomos aril)(1-4 szénatomos alkil) vagy C(O)O-(6-10 szénatomos aril), ahol az arilcsoport adott esetben szubsztituálva van egy vagy két hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 0-(1-4 szénatomos alkil)-csoporttal; -CH2CO2-(1-4 szénatomos alkil); -CH2CO2H; Si(1 -4 szénatomos alkil)3 vagy aminosavmaradék;
R3 jelentése H vagy 1-4 szénatomos alkil;
R4 jelentése H;
R5 jelentése OH vagy nincs jelen;
R6 jelentése 1-4 szénatomos alkil;
R7 jelentése OH vagy —OSi-(1—4 szénatomos alkil)3; vagy
Rg és R7 jelentése együtt etilén-dioxi-csoport;
R8 jelentése 1-4 szénatomos alkil, amely adott esetben magában foglalhat egy hidroxilcsoportot vagy egy halogénatomot;
a — jelölés kötés jelenlétét vagy távollétét jelenti és e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóira vonatkozik.
A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók antineoplasztikus hatóanyagokként, vagyis a tumorsejtek növekedésének gátlására in vitro vagy in vivő emlősökben, így emberekben vagy háziállatokban, és különösen hatásosak szilárd tumorokkal és több gyógyszerrel szemben ellenálló tumorokkal szemben.
így a találmány gyógyászati módszert is szolgáltat rák kezelésére, vagyis tumoros sejtek növekedésének gátlására in vitro vagy előnyösen in vivő. Ez a módszer abban áll, hogy egy emlősnek, így egy humán rákos betegnek egy (I) általános képletű vegyület olyan mennyiségét adagoljuk, amely hatékonyan meggátolja az említett rákos sejtek, vagyis a tumoros sejtek növekedését. A találmány szerinti vegyületek különösen hasznosak lehetnek olyan szilárd tumorok kezelésére, amelyek számára viszonylag kevés kezelési mód áll rendelkezésre. Az ilyen tumorok közül megemlítjük az epidermoid és a mieloid tumorokat, az akut (AML) vagy a krónikus (CML) tumorokat, valamint a tüdő-, a méh-, az emlő- és a bélkarcinómát. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók méhnyálkahártya-tumorok, hólyagrák, hasnyálmirigyrák, limfóma, Hodgkin-kór, prosztatarák, szarkómák és hererák, valamint a központi idegrendszer, így az agy tumorai, neuroblasztómák és hematopoetikus sejtrákok, így a B-sejt leukémia/limfómák, mielómák, T-sejt leukémia/limfómák és kissejt-leukémia/limfomák ellen. Ezek a leukémia/limfómák lehetnek akutak (ALL) vagy krónikusak (CLL).
A találmány szerinti vegyületek egy konkrét tumor ellen is irányíthatók olyan módon, hogy a vegyületet olyan reagenshez kapcsoljuk, amely képes egy tumorral társult antigénhez kapcsolódni. Az antigén egy tumoron vagy a tumorsejt körzetében helyezkedhet el. Megfelelő reagensek lehetnek poliklonális és monoklonális antitestek. A vegyület és a reagens komplexe tartalmazhat még egy linkért is, amely a vegyületet a reagenshez kapcsolja.
A találmány gyógyászati kompozíciókat is szolgáltat, így gyógyászati egységdózisformákat, amelyek a találmány szerinti egy vagy több illudinanalóg antineoplasztikus mennyiségét tartalmazzák egy gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt.
A jelen bejelentés szövegében a „gátol’’ kifejezés vagy azt jelenti, hogy a vegyület csökkenti a tumoros sejt növekedési sebességét ahhoz a sebességhez viszonyítva, amely kezelés nélkül lépne fel, vagy pedig a tumoros sejttömeg méretének a csökkenését idézi elő. A gátlás azt is jelentheti, hogy a tumor teljes visszafejlődését okozza. így a találmány szerinti analógok a tumoros sejtekre nézve citosztatikusak vagy citotoxikusak lehetnek.
A kezelés tárgya lehet bármilyen emlős, amelyben rák fejlődhet ki, vagyis rosszindulatú sejtpopuláció vagy tumor alakulhat ki. A találmány szerinti vegyületek hatásosak humán tumorokra in vivő, valamint humán tumorsejtvonalakra in vitro.
A rajzok rövid ismertetése
Az 1. ábra a találmány szerinti reprezentatív vegyületek sematikus ábrázolása.
A 2A. ábra a 33. vegyület szintézisének sematikus bemutatása.
A 2B. ábra a 35. vegyület szintézisének sematikus bemutatása.
A találmány részletes leírása
A találmány (IA) általános képletű illudinanalógokat szolgáltat - ahol a képletben
R1 jelentése (CH2)n-X-Y, ahol n jelentése 0-4;
X jelentése O vagy S, és
Y jelentése -CH2OC(O)-(1-4 szénatomos alkil), 1-8 szénatomos alkil adott esetben szubsztituálva két hidroxilcsoporttal vagy egy vagy két halogénatommal; monoszacharid;-CH2C(O)-O-(CH2)2-O-C(O)CH2SH; -(CH2)2-O-(CH2)2W, ahol W jelentése halogénatom; (1-8 szénatomos alkil)-O-( 1 —8 szénatomos alkil); 6-10 szénatomos aril; (6-10 szénatomos aril)(1-4 szénatomos alkil) vagy C(O)O-(6-10 szénatomos aril), ahol az arilcsoport adott esetben szubsztituálva van egy vagy két hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 0-(1-4 szénatomos alkil)-csoporttal; -CH2CO2-(1-4 szénatomos alkil); -CH2CO2H; Si(1 -4 szénatomos alkil)3 vagy aminosavmaradék;
R3 jelentése H vagy 1-4 szénatomos alkil;
R4 jelentése H;
R5 jelentése OH vagy nincs jelen;
Rg jelentése 1-4 szénatomos alkil;
R7 jelentése OH vagy —OSi-(1—4 szénatomos alkil)3; vagy
Rg és R7 jelentése együtt etilén-dioxi-csoport;
R8 jelentése 1-4 szénatomos alkil, amely adott esetben magában foglalhat egy hidroxilcsoportot vagy egy halogénatomot;
a — jelölés kötés jelenlétét vagy távollétét jelenti.
Egy különösen előnyös kiviteli alak esetén R.| jelentése (CH2)n-X-Y, ahol n jelentése 1, X jelentése 0
HU 226 890 Β1 vagy S, és Y jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy két hidroxilcsoporttal vagy egy vagy két halogénatommal, R5 nincs jelen; R3, R6 és R8 jelentése CH3; és R7 jelentése OH.
Egy másik előnyös kiviteli alak szerint R6 és R7 jelentése együtt etilén-dioxi-csoport, és R., jelentése H; R2 és R5 nincs jelen; R3 és R4 jelentése H; és R8 jelentése CH3.
A (IV) általános képletű vegyületeknél
R-ι jelentése (CH2)n(Y); ahol n jelentése 2-4 és Y jelentése OH vagy OAc; és
R2 nincs jelen; vagy
R1-C-C-R2 jelentése együtt egy 5-7 tagú gyűrű, amely adott esetben egy vagy több heteroatomot tartalmaz N, S vagy nem peroxid 0 közül kiválasztva, és a gyűrű adott esetben szubsztituálva van 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, OH-val vagy halogénatommal;
R3 jelentése H vagy 1-4 szénatomos alkil;
R4 jelentése H;
R5 jelentése OH vagy nincs jelen;
R6 jelentése 1Y szénatomos alkil;
R7 jelentése OH; vagy
R6 és R7 jelentése együtt etilén-dioxi-csoport; és a —- jelölés által képviselt kötések jelen vannak vagy nincsenek jelen.
Előnyösen (IV) általános képletű vegyületeknél R2 nincs jelen.
A találmány szerinti vegyületek egy további kiviteli alakja esetén R1 jelentése CH2OH és R7 jelentése -OSi(1 -4 szénatomos alkil)3.
Az itt alkalmazott „alkil” kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokra vonatkozik.
Az itt alkalmazott „szacharid” kifejezés 8-ig terjedő szénatomszámú, előnyösen 6-ig terjedő szénatomszámú monoszacharidokra, valamint diszacharidokra vonatkozik. A kifejezés felöleli a glükózt, a fruktózt és a ribózt, valamint a dezoxicukrokat, így a dezoxiribózt és hasonlókat.
Az 1. ábrán bemutatott vegyületek a találmány szerinti vegyületek jellemző példái.
A találmány szerinti vegyületeket az illudin S-ből, a 6-hidroxi-metil-acil-fulvénből (HMAF, vagyis abból az (I) általános képletű vegyületből, amelyben R.| jelentése CH2OH, R3 jelentése CH3, R4 jelentése H, R5 nincs jelen, R6 jelentése CH3, R7 jelentése OH és R8 jelentése CH3) és a fulvénből (vagyis olyan (I) általános képletű vegyületből, amelyben R-| jelentése H, R3 jelentése CH3, R4 jelentése H, R5 nincs jelen, R6 jelentése CH3, R7 jelentése OH és R8 jelentése CH3) lehet levezetni, amelyeknek a szintézise a szakmában ismert (lásd például a WO 91/04754 számú és a WO 94/18151 számú nemzetközi közrebocsátási iratokat).
Azokat az (I) általános képletű alábbi vegyületeket, amelyekben X jelentése S vagy 0, úgy lehet előállítani, hogy megfelelő reagenst adunk egy savas HMAF-oldathoz, ha másról nem teszünk említést.
Ahol Y jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, alkilétert használunk. Például a 16 jelű vegyületet (ahol Y jelentése etil) dietil-étert használva állítottuk elő. Ahol Y jelentése egy vagy két OH-val vagy egy vagy két halogénatommal helyettesített, 1-8 szénatomos alkilcsoport, a megfelelő alkoholt vagy tiolt - szükség esetén halogénezve - használtuk. Például a 19, 20 és 22 jelű vegyületek esetén, ahol X jelentése 0 és Y jelentése 2,3-dihidroxi-propil, 2-bróm-etil, illetve 2-hidroxi-etil, glicerint, 2-bróm-etanolt, illetve etilénglikolt használtunk. Azokat a vegyületeket, amelyekben Y jelentése CH2OC(O)-1-4 szénatomos alkil, olyan módon állítjuk elő, hogy olyan vegyületeket, amelyekben R·, jelentése (CH2)nOCH2OH, egy bázis jelenlétében 1-4 szénatomos alkil-C(O)CI képletű vegyülettel reagáltatjuk. Az 53 jelű vegyület melléktermékként képződött a 20 jelű vegyület szintézisében. A 32 vegyület - ahol X jelentése S és Y jelentése 2,3-dihidroxi-propil - előállításához reagensként tioglicerint használtunk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához, amelyekben Y jelentése monoszacharid, a megfelelő szacharidot használjuk fel a szintézishez, így például a 18 jelű vegyületet fruktóz felhasználásával állítottuk elő.
Ahol Y jelentése CH2C(O)-O(CH2)2-O-C(O)CH2SH, vagyis az 51 jelű vegyület előállításához reagensként glikol-dimerkapto-acetát ellenőrzött mennyiségét használtuk.
Ha Y jelentése (CH2)2-(O)-(CH2)2W - ahol W jelentése halogénatom -, a megfelelő halogénezett alkoholt használjuk. így például az 53 jelű vegyületet 2-bróm-etanol hozzáadásával állítottuk elő.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y jelentése 1-8 szénatomos alkil-O-1—8 szénatomos alkil - ahol az 1-8 szénatomos alkil egyenes vagy elágazó szénláncú - úgy állíthatjuk elő, hogy az 53 jelű vegyület előállításához használthoz hasonló módszert alkalmazunk. Amikor az 1-8 szénatomos alkilcsoport elágazó szénláncú, a kívánt vegyületet úgy kaphatjuk meg, hogy megfelelő álként adunk HMAFhez katalitikus mennyiségű P0CI3-mal együtt. Például a 21 jelű vegyületet, amelyben Y jelentése 2-metoxi-2propil, úgy állítottuk elő, hogy 2-metoxi-propént adtunk HMAF-hez.
Ahol Y jelentése 6-10 szénatomos aril vagy 6-10 szénatomos aril-1-4 szénatomos alkil, a vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy reagensként egy tioaril vegyületet vagy egy aril-merkaptánt használunk. Például a 23 jelű vegyületet, amelyben Y jelentése (C6H4)OH, úgy állítottuk elő, hogy 4-hidroxi-tiofenolt alkalmaztunk reagensként. Az 55 jelű vegyületet melléktermékként kaptuk a 23 jelű vegyület szintézisében. A 24 jelű vegyületet úgy állítottuk elő, hogy benzil-merkaptánt adtunk HMAF savas oldatához. A 26 jelű vegyületet ahol X jelentése S és Y jelentése 4-metilbenzol - úgy állítottuk elő, hogy p-tiokrezolt adtunk HMAF savas oldatához. A 48 jelű vegyületet - ahol Y jelentése 4-metil-benzol és R4 jelentése tiokrezol melléktermékként kaptuk, amikor korlátozott mennyiségű p-tiokrezolt használtunk a 26 jelű vegyület előállításához. A 49 és 50 jelű vegyületeket - ahol n=0, X jelentése S, Y jelentése 4-metil-benzol és R4 jelentése H, il4
HU 226 890 Β1 letve tiokrezol - úgy állítottuk elő, hogy p-tiokrezolt adtunk acil-fulvén savas oldatához. Azokat a vegyületeket, amelyekben Y jelentése C(O)O-(6-10 szénatomos aril), úgy lehet előállítani, hogy a megfelelő aril-klór-formiátot adjuk HMAF bázikus oldatához. Például a 27 jelű vegyületet, amelyben Y jelentése fenil-acetát, úgy állítottuk elő, hogy fenil-klór-formiátot és piridint adtunk HMAF oldatához.
Azokat a vegyületeket, amelyekben Y jelentése CH2CO2-(1-4 szénatomos alkil) és X jelentése S, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő tiolt adjuk HMAF savas oldatához. Például a 25 jelű vegyületet, amelyben Y jelentése CH2CO2Me, és R4, valamint R5 jelentése H, úgy állítottuk elő, hogy metil-tioglikolátot adtunk acetonban HMAF savas oldatához.
A 30 és 31 jelű vegyületeket, ahol Y jelentése CH2CO2Me, R4 jelentése CH2CO2Me és R5 jelentése H, illetve OH, úgy állítottuk elő, hogy metil-tioglikolátot adtunk HMAF acetonnal és tetrahidrofuránnal készített semleges oldatához. Melléktermékként a 45 jelű vegyület képződött.
Az olyan vegyületeket, amelyekben Y jelentése CH2CO2H, a megfelelő észterek hidrolízisével állíthatjuk elő. Például a 29 jelű vegyületet melléktermékként állítottuk elő a 25 jelű vegyület fentebb leírt szintézisében. A CO2H-csoport alkálifémsói, alkáliföldfémsói és aminsói szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak.
Ahol Y jelentése Si(1 -4 szénatomos alkil)3, a megfelelő szilanátozó reagenst adjuk HMAF és imidazol oldatához. Például mind a 43 jelű, mind a 44 jelű vegyületet - ahol R1 jelentése trietil-sziloxi és R7 jelentése OH, illetve trietil-sziloxi, úgy állítottuk elő, hogy trietilszilil-kloridot adtunk HMAF és imidazol dimetilformamidos oldatához.
Ahol Y jelentése aminosavmaradék, például glicil vagy alanil, a tioltartalmú megfelelő aminosav-analógot használhatjuk, így ciszteint és annak analógjait. Például a 37 jelű vegyületet, amelyben Y jelentése glicil, úgy állítottuk elő, hogy ciszteint adtunk HMAF savas oldatához.
Az olyan vegyületeket, amelyekben Y jelentése CH[O-(14 szénatomos alkil)]2, megfelelő oldószerben a Í0 jelű vegyület redukálásával állíthatjuk elő. Például a 39 jelű vegyületet, amelyben Y jelentése CH(OMe)2, úgy állítottuk elő, hogy a 10 jelű vegyületet metanolban nátrium-bór-hidriddel reagáltattuk. A 40 jelű vegyületet, amelyben Y jelentése CH(OEt)2, úgy állítottuk elő, hogy a 10 jelű vegyületet nátrium-bór-hidriddel reagáltattuk etanolban.
Amikor Y jelentése 5-12 szénatomos aril vagy heteroaril, a megfelelő szubsztituált aril vagy heteroaril reagenst adjuk HMAF savas, lúgos vagy semleges oldatához. Például a 36 jelű vegyületet amelyben Y jelentése imidazolcsoport - HMAF tetrahidrofuránnal készített semleges oldatának imidazollal való kezelése útján állítottuk elő.
Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1-C-C-R2 5-7 tagú gyűrű, a szakmában ismert módszerekkel lehet előállítani. Példaként megemlítjük, hogy a 14 jelű vegyületet olyan módon állítottuk elő, hogy illudin S-t adtunk paraformaldehid savas oldatához.
A gyógyászatilag elfogadható sók - ahol képződhet ilyen só lehetnek amin-savaddíciós sók, valamint a szabad hidroxilcsoportok mono-, di- és trifoszfátjai. Az aminsók lehetnek szervetlen és szerves savak sói, ideértve a hidrokloridokat, a szulfátokat, a foszfátokat, a citrátokat, a tartarátokat, a maleátokat, a maleátokat, a hidrogén-karbonátokat és hasonlókat. Alkálifém-aminsókat vagy ammóniumsókat úgy állítottunk elő, hogy a hidroxi-aril-csoportokat fémhidroxidokkal, aminokkal vagy ammóniummal reagáltatjuk.
A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati kompozíciók alakjában formázhatjuk és adagolhatjuk emlősöknek, így humán rákos betegeknek olyan különböző formákban, amelyek megfelelnek a választott adagolási formának, például orálisan vagy parenterálisan, intravénásán, intraperitoneálisan, intramuszkulárisan vagy szubkután úton.
így a találmány szerinti vegyületek adagolhatok orálisan, például egy gyógyászatilag elfogadható hordozóval, így egy közömbös hígítószerrel vagy egy asszimilálható ehető hordozóval. A vegyületek bevihetők kemény- vagy lágyzselatin-kapszulákba, tablettákká sajtolhatok vagy közvetlenül bevihetők az ételbe vagy a beteg diétájába. Orális gyógyászati adagolás céljára a hatóanyagot kombinálhatjuk egy vagy több segédanyaggal, és lenyelhető tabletták, bukkális tabletták, pasztillák, kapszulák, elixírek, szuszpenziók, szirupok, ostyák és hasonlók alakjában használhatók. Az ilyen kompozíciók és készítmények legalább 0,1 tömeg0/;) hatóanyagot tartalmazzanak. A kompozíciók és készítmények hatóanyag-tartalma természetesen változtatható, és célszerűen az adott egységdózisalakban 2 tömeg% és körülbelül 60 tömeg% között változhat. Az ilyen, gyógyászatilag hasznos kompozíciókban a hatóanyag mennyisége olyan legyen, hogy hatékony dózisszintet kapjunk.
A tabletták, ostyák, pirulák, kapszulák és hasonlók a következőket is tartalmazhatják: egy kötőanyagot, így tragakantgumit, akácmézgát, kukoricakeményítőt vagy zselatint; segédanyagokat, így dikalcium-foszfátot; szétesést elősegítő anyagot, így kukoricakeményítőt, burgonyakeményítőt, alginsavat és hasonlókat; csúsztatóanyagot, így magnézium-sztearátot; és édesítőanyagot, így szacharózt, laktózt vagy szacharint vagy egy ízesítőanyagot, így borsosmentaolajat vagy télizöldolajat vagy cseresznyeízt. Amikor az egységdózis kapszula alakú, a fenti típusú anyagokon kívül még tartalmazhat folyékony hordozót, így növényi olajat vagy polietilénglikolt is. Különböző egyéb anyagok is jelen lehetnek bevonatként vagy abból a célból, hogy egyéb módon befolyásolják a szilárd egységdózis forma fizikai alakját. Például a tabletták, pirulák vagy kapszulák bevonhatók zselatinnal, viasszal, sellakkal vagy cukorral és hasonlókkal. A szirup vagy elixír tartalmazhat aktív vegyületet, szacharózt mint édesítőszert, metil- és propil-parabént mint tartósítószert, színezéket és ízesítőanyagot, így cseresznye- vagy narancsízt. Természetesen az egységdózisalak előállításához hasz5
HU 226 890 Β1 nált bármilyen anyagnak gyógyászatilag elfogadhatónak és lényegileg nem toxikusnak kell lennie az alkalmazott mennyiségekben. Emellett a hatóanyagot alkalmazhatjuk késleltetett felszabadulást biztosító készítményekben és eszközökben is.
A hatóanyagot adagolhatjuk intravénásán vagy intraperitoneálisan infúzióban vagy injekcióban. A hatóanyag oldatait készíthetjük vízzel, adott esetben egy nem mérgező felületaktív anyaggal elegyítve. Diszperziókat készíthetünk glicerinnel, folyékony polietilénglikolokkal, triacetinnel és azok elegyeivel, valamint olajokkal. Rendes tárolási és alkalmazási körülmények között ezek a készítmények tartósítószert is tartalmaznak mikroorganizmusok növekedésének a meggátlása céljából.
Az injektálásra vagy infúzióra alkalmas gyógyászati adagolási formák tartalmazhatnak steril vizes oldatokat vagy diszperziókat vagy steril porokat, amelyek a hatóanyagot tartalmazzák és alkalmasak arra, hogy belőlük később steril injektálható vagy infundálható oldatok vagy diszperziók készüljenek. Mindegyik esetben a végső adagolási alaknak sterilnek, folyékonynak és stabilnak kell lennie a gyártási és tárolási körülmények között. A folyékony hordozó lehet egy oldószer vagy egy folyékony diszpergáló közeg, amely például vizet, etanolt, egy poliolt (például glicerint, propilénglikolt, folyékony polietilénglikolokat és hasonlókat), növényi olajokat, nem toxikus gliceril-észtereket és azok megfelelő elegyeit tartalmazza. A megfelelő folyékonyságot például liposzómák képzésével lehet fenntartani vagy olyan módon, hogy a kívánt részecskeméretet kapjuk meg diszperziók esetében, vagy pedig felületaktív anyagokat használunk. A mikroorganizmusok hatását különböző antibakteriális és gombaölő szerekkel gátolhatjuk meg, például parabénekkel, klór-butanollal, fenollal, szorbinsavval, timerozállal és hasonlókkal. Sok esetben előnyös lehet izotóniás anyagok, például cukrok, pufferek vagy nátrium-klorid hozzáadása. Az injektálható kompozíciók nyújtott abszorpcióját érhetjük el azáltal, hogy a kompozíciókban olyan anyagokat használunk, amelyek késleltetik az abszorpciót, például alumínium-monosztearátot és zselatint. Steril injektálható oldatokat úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot a kívánt mennyiségben a fentebb felsorolt egyéb komponensekkel együtt visszük be a megfelelő oldószerbe, amit szűréses sterilizálás követ. Steril injektálható oldatok készítésére szolgáló steril porok esetében az előnyös készítési módszer a vákuumszárítás és a fagyasztva szárítás, aminek révén a hatóanyag porát kapjuk bármilyen további kívánt anyaggal együtt, amely jelen volt a korábban sterilre szűrt oldatokban.
Az (I) általános képletű vegyületek hasznos adagját olyan módon határozhatjuk meg, hogy összehasonlítjuk az állati modelleken, így patkány- vagy kutyamodellen kapott in vitro aktivitást és in vivő aktivitást - amelyeket illudinanalógokkal határoztak meg például az 5 439 936 számú és az 5 523 490 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban - a magasabbrendű emlősökben, így gyermekekben és felnőttekben kapott aktivitással, amit például Borch és munkatársai írtak le a 4 938 949 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban.
A találmány szerinti analógok gyógyászatilag hatékony mennyisége szükségszerűen változik a kezelendő személlyel és a kezelni kívánt tumorral. Azt találtuk azonban, hogy a találmány szerinti vegyületekből viszonylag nagy dózisok adagolhatók annak következtében, hogy csökkent az illudin S-hez és M-hez viszonyított toxicitásuk. Testsúlykilogrammonként 30-112 000 pg mennyiség különösen hatásos lehet gyógyászatilag intravénás adagoláshoz, míg testsúlykilogrammonként 300-112 000 pg hatásosan adagolható intraperitoneálisan. Miként ez szakemberek számára nyilvánvaló, az adagolandó mennyiség az adagolás módjától függően is változtatható.
A találmányt az alábbi részletes példákban tovább ismertetjük.
Példák
I. példa: llludinanalógok szintézise
Általános ismertetés. Az olvadáspontokat helyesbítés nélkül adjuk meg. Az 1H- és 13C-NMR-spektrumokat 300 és 75 MHz-nél mértük. Nagyfelbontású tömegspektrumokat határoztunk meg a Minnesota Egyetem tömegspektrometriás laboratóriumában. Az összes kromatografálást szilikagélen (Davisil 230-425 szemcseméret, Fisher Scientific) végeztük, és oldószerként etil-acetátot és hexánokat használtunk, kivéve, ahol másként említjük.
A vékonyréteg-kromatográfiás elemzéseket Whatman 4420 222 jelű szilikagéllemezeken végeztük. A reakciókat a szokásos módon vékonyréteg-kromatografálással követtük.
Az illudin S, a hidroxi-metil-acil-fulvén (HMAF) és a fűlvén szintézise ismert a szakmában (lásd például a WO 91/04754 számú és a WO 94/18151 számú nemzetközi közrebocsátási iratokat.
jelű vegyület. 103,5 mg HMAF (mólsúly 246, 0,406 mmol) 15 ml diklór-metánnal készített kevert oldatához 327 mg Dess-Martin-reagenst adtunk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át kevertük, majd megosztottuk dietil-éter és 1:1 térfogatarányú telített NaHSO4-oldat és NaHCO3-oldat elegye között. A szerves extraktumokat konyhasóoldattal mostuk semlegesre. Magnézium-szulfát fölött végzett szárítás után az oldatot betöményítettük és kromatografáltuk. így 65,7 mg (64,0%) 11 jelű vegyületet kaptunk sárga, mézgaszerű anyag alakjában. 1 H-NMR (CDCI3) δ 0,83 (m, 1H), 1,19 (m, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,45 (m, 1H), 1,67 (m, 1H),
2,31 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,80 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 10,25 (s, 1H); MS m/z 244 (M+); UV Xmax 241 nm (ε 14 000), 293 nm (ε 12 000).
jelű vegyület. (6-Nitro-acil-fulvén.) 99 mg (0,46 mmol) acil-fulvént feloldottunk 20 ml metilénkloridban, majd 141 mg (1,1 mmol) nitrónium-tetrafluoroborátot adtunk az oldathoz nitrogénatmoszféra alatt. így sötétbarna csapadék képződött. Az elegyet 4 órán át kevertük, további 53 mg nitrónium-tetrafluoroborátot adtunk hozzá, és a keverést 2 órán át
HU 226 890 Β1 folytattuk. 5 ml víz hozzáadása után az elegyet 3*25 ml metilén-kloriddal extraháltuk. Az egyesített extraktumokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mostuk és magnézium-szulfát fölött szárítottuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot hexán és etil-acetát elegyével kromatografáltuk. így 30 mg 12 jelű vegyületet kaptunk sárga, szilárd anyagként. 1H-NMR δ 0,90 (ddd, 1H), 1,23 (ddd, 1H), 1,50 (ddd, 1H), 1,69 (ddd, 1H), 1,46 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 6,97 (s, 1H). MS m/z 261 =M+ -CH3), 244 (M+-OH), 215(M+-NO2).
jelű vegyület. 250 ml 1 M H2SO4 és 200 ml aceton oldatához 40 g (1,33 mól) paraformaldehidet (mólsúly: 30) adtunk. Az oldatot mindaddig melegítettük, amíg tisztává nem vált, majd hagytuk szobahőmérsékletre lehűlni. 1 g (3,79 mmol) illudin S-t (mólsúly: 264) adtunk az oldathoz, majd az elegyet 72 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Ezután megosztottuk etilacetát és víz között. A szerves extraktumokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd konyhasóoldattal semlegesre mostuk. Magnézium-szulfát fölött végzett szárítás után az oldatot betöményítettük és kromatografáltuk. így 245 mg (23,4%) 14 jelű vegyületet és 226 mg (24,3%) HAMF-et kaptunk. A 14 jelű vegyület fehér kristályokat képez, 100,5-102,5 °C olvadásponttal. IR (KBr) 3469, 2966, 2858, 1703, 1656, 1596, 1172 cm-1; 1H-NMR (CDCI3) δ 0,48 (m, 1H), 0,84 (m, 1H), 0,99 (m, 1H), 1,10 (s, 3H), 1,17 (m, 1H),
1,32 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 3,61 (s, 1H), 3,73 (d, J=11,7 Hz, 1H), 3,96 (d, J=11,7 Hz, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,75 (d, J=5,4 Hz, 1H), 4,91 (d, J=5,4 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H); 13C-NMR (CDCI3) δ 199,7, 141,4, 136,5, 135,9,
134.7, 90,0, 80,3, 75,9, 70,8, 46,8, 32,3, 24,7, 22,5,
13,8, 8,9, 5,6; MS m/z 276 (M+), 217, 201, 173; HRMS C16H20O4-re számítva: 276,1362, talált: 276,1364; UV Xmax 305 nm (ε 3148).
jelű vegyület. 170 mg (0,691 mmol) HMAF (mólsúly: 246) 15 ml 1:1 térfogatarányú aceton/1 M H2SO4 eleggyel készített oldatához 63 mg (0,5 mmol) 4-hidroxi-tiofenolt (mólsúly: 126) adtunk. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertük, majd megosztottuk etil-acetát és víz között. A szerves extraktumokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és konyhasóoldattal semlegesre mostuk. Magnézium-szulfát fölött végzett szárítás után az oldatot betöményítettük és kromatografáltuk. így 128 mg (72,3%) 23 jelű vegyületet kaptunk sárga, mézgaszerű anyagként. IR (KBr) 3360, 2974, 1646, 1592, 1588, 1495 crrr1; 1H-NMR (CDCI3) δ 0,75 (m, 1H), 1,09 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,52 (m, 1H), 1,70 (s, 3H), 2,14 (s, 1H), 3,96 (q, JAB=13,2 Hz, 2H), 6,77 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,20 (d, J=8,4 Hz, 1H); 13C-NMR (CDCI3) δ 197,9, 159,6,
156.7, 142,4, 138,2, 136,0, 135,9, 132,9, 131,5, 125,8,
123,6, 116,1, 115,9, 76,2, 37,6, 34,2, 27,8, 16,3, 14,2,
12,5, 9,5; MS m/z 354 (M+), 298, 270, 229; HRMS C21H22O3S-re számítva 354,1296, talált 354,1286; UV /.max (metanol) 332 nm (ε 7844).
jelű vegyület. 117 mg (0,475 mmol) HMAF (mólsúly: 246) 15 ml 1:1 térfogatarányú aceton/1 M H2SO4 eleggyel készített oldatához 46 mg (0,371 mmol) benzil-merkaptánt (mólsúly: 124) adtunk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen kevertük, majd megosztottuk etil-acetát és víz között. A szerves extraktumokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és konyhasóoldattal semlegesre mostuk. Magnézium-szulfát fölött végzett szárítás után az oldatot betöményítettük és kromatografáltuk. így 100 mg (76,6%) 24 jelű vegyületet kaptunk sárga, mézgaszerű anyag alakjában. IR (KBr) 3451, 2980, 1659, 1598, 1496, 1097 crrr1, 1H-NMR (CDCI3) δ 0,64 (m, 1H), 1,02 (m, 1H), 1,29 (m, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,46 (m, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,29 (m, 5H); 13C-NMR (CDCI3) δ 197,2, 159,5, 141,8, 138,4,
137,8, 134,9, 130,1, 128,7, 128,3, 126,9, 126,0, 75,9,
37.5, 36,8, 28,6, 27,5,15,7,14,1 12,8, 9,3; MS m/z 352 (M+), 294, 229; HRMS C22H24O2S-re számítva 352,1497, talált 352,1488; UV Xmax (metanol) 332 nm (ε8431).
és 29 jelű vegyület. 166 mg (0,675 mmol) HMAF (mólsúly: 246) 15 ml 1:1 térfogatarányú aceton/1 M H2SO4 eleggyel készített oldatához 51 mg (0,481 mmol) metil-tioglikolátot (mólsúly: 106) adtunk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen kevertük, majd megosztottuk etil-acetát és víz között. A szerves extraktumokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és konyhasóoldattal semlegesre mostuk. Magnézium-szulfát fölött végzett szárítás után az oldatot betöményítettük és kromatografáltuk. így 59 mg (36,7%) 25 jelű vegyületet és 94 mg (61,1%) 29 jelű vegyületet kaptunk. A 25 jelű vegyület sárga, mézgaszerű anyag. IR (KBr) 3451, 2944, 1731, 1665, 1592, 1496, 1278 cm1; 1H-NMR (CDCI3) δ 0,72 (m, 1H), 1,07 (m, 1H), 1,35 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,49 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,23 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,92) (q, Jab=12,3 Hz, 2H), 7,09 (s, 1H); 13C-NMR (CDCI3) δ
197.5, 170,7, 159,6, 142,5, 138,3, 134,7, 129,1, 126,5,
76,1,52,3, 37,6, 33,2, 29,6, 27,5, 16,1, 14,2, 12,9, 9,5; UC Xmax (metanol) 334 nm (ε 8093).
A 29 jelű vegyület is sárga, mézgaszerű anyag. 1H-NMR (CDCI3) δ 0,73 (m, 1H), 1,09 (m, 1H), 1,32 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,50 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,93 (m, 2H), 7,11 (s, 1H); 13C-NMR (CDCI3) δ 197,8, 174,7, 159,8, 142,7, 138,2,
135,1, 129,4, 126,4, 76,1, 37,7, 33,2, 29,6, 27,6, 16,2, 14,3,12,9, 9,5.
jelű vegyület. 125 mg (0,508 mmol) HMAF (mólsúly: 246) 20 ml 1:1 térfogatarányú aceton/1 M H2SO4 eleggyel készített oldatához 59 mg (0,476 mmol) p-tiokrezolt (mólsúly: 124) adtunk. Az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd megosztottuk etilacetát és víz között. A szerves extraktumokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és konyhasóoldattal semlegesre mostuk. Magnézium-szulfát fölött végzett szárítás után az oldatot betöményítettük és kromatografáltuk. így 127 mg (75,8%) 26 jelű vegyületet kaptunk sárga, mézgaszerű anyagként. IR (KBr) 3456, 2972, 1663, 1596, 1500, 1092 cnr1; 1H-NMR (CDCI3) δ 0,71 (m, 1H), 1,07 (m, 1H), 1,32 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,50 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,97 (s, 1H), 4,04 (q, JAB=12,9 Hz, 2H), 7,05 (s, 1H),
HU 226 890 Β1
7,07 (d, q=8,1 Hz, 2H), 7,23 (d, q=7,8 Hz, 2H); 13C-NMR (CDCI3) δ 197,3, 159,2, 142,3, 138,4, 137,3, 135,0, 132,2, 131,3, 129,8, 129,5, 126,1, 76,0, 37,5,
33,1, 27,6, 21,0, 16,1, 14,1, 12,6, 9,4; MS m/z 352 (M+), 297, 250, 229; HRMS C22H24O2S-re számítva 352,1497, talált 352,1499; UV /_max (metanol) 333 nm (ε 6598).
jelű vegyület. 195 mg (0,793 mmol) HMAF (mólsúly: 246) 10 ml 1:1 térfogatarányú aceton/1 M H2SO4 eleggyel készített oldatához 70,2 mg (0,763 mmol) tioglicerint (mólsúly: 92) adtunk. Az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd megosztottuk etilacetát és víz között. A szerves extraktumokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és konyhasóoldattal semlegesre mostuk. Magnézium-szulfát fölött végzett szárítás után az oldatot betöményítettük és kromatografáltuk. így 147 mg (78,3%) 32 jelű vegyületet kaptunk sárga, mézgaszerű anyagként. IR (KBr) 3385, 2908, 1658, 1586, 1495, 1284 crrr1; 1H-NMR (CDCI3) δ 0,72 (m, 1H), 1,09 (m, 1H), 1,26 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,49 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,65 (m, 3H), 3,81 (m, 5H), 4,03 (s, 1H), 7,10 (s, 1H); 13C-NMR (CDCI3) δ 197,6, 159,6, 141,8, 138,2, 135,1, 130,4, 126,2, 76,1, 70,7, 70,6, 65,2, 37,6, 35,2, 35,1, 29,5, 29,4, 27,6,16,3,14,2,13,1,9,5; MS m/z 336 (M+), 261, 229, 201; HRMS C18H24O4S-re számítva 336,1395, talált 336,1395; UV Xmax (metanol) 332 nm (ε 6893).
jelű vegyület. 22 mg (0,089 mmol) HMAF (mólsúly: 246) 3 ml 1:1 térfogatarányú aceton/1 M H2SO4 eleggyel készített oldatához 7,5 ml dietil-étert adtunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át kevertük, majd megosztottuk etil-acetát és víz között. A szerves extraktumokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és konyhasóoldattal semlegesre mostuk. Magnézium-szulfát fölött végzett szárítás után az oldatot betöményítettük és kromatografáltuk. így 17 mg (80,2%) 16 jelű vegyületet kaptunk sárga, mézgaszerű anyagként. IR (KBr) 3457, 2968, 1659, 1592, 1502, 1284, 1097 cm1; 1 H-NMR (CDCI3) δ 0,72 (m, 1H), 1,08 (m, 1H), 1,23 (t, J=6,9 Hz, 3H), 1,33 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,48 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,53 (q, J=6,9 Hz, 2H), 3,91 (s, 1H), 4,42 (q, JAB=10,7, 2H), 7,10 (s, 1H); 13C-NMR (CDCI3) δ 197,4, 159,5, 142,2,
138,8, 134,3, 130,0, 126,4, 75,8, 65,0, 63,5, 37,2, 27,2,
15,6, 14,8, 13,8, 12,7, 9,0; MS m/z 274 (M+), 261,228, 200, 185; HRMS C17H22O3-ra számítva 274,1569, talált 274,1568; UV /.max. (metanol) 330 nm (ε 7225).
jelű vegyület. 36 mg (0,146 mmol) HMAF (mólsúly: 246) 3 ml 1:1 térfogatarányú aceton/1 M H2SO4 eleggyel készített oldatához 0,5 ml dietil-étert adtunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 órán át kevertük, majd megosztottuk etil-acetát és víz között. A szerves extraktumokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és konyhasóoldattal semlegesre mostuk. Magnézium-szulfát fölött végzett szárítás után az oldatot betöményítettük és kromatografáltuk. így 5 mg (14,4%) 17 jelű vegyületet, 11 mg 16 jelű vegyületet és 13 mg HMAF-et kaptunk. A 17 jelű vegyület sárga, gumiszerű anyag. IR (KBr) 3433, 2920, 1659, 1592, 1502, 1350, 1163 cm1; 1 H-NMR (CDCI3) δ 0,67 (m, 1H), 1,08 (m,
1H), 1,31 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,48 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 7,10 (s, 1H); 13C-NMR (CDCI3) δ 197,9, 159,9, 143,3, 139,1, 134,6, 129,6,
126,8, 76,1,63,2, 37,6, 27,5, 15,9, 14,2, 13,1, 9,4; MS m/z 475 (M+H), 391, 307, 229; HRMS C30H34O5-re (M+H) számítva 475,2535, talált 475,2467; UV /_max (metanol) 330 nm (ε 12 905).
jelű vegyület. 1,5 g (6,098 mmol) HMAF (mólsúly: 246) 66 ml 1:1 térfogatarányú aceton/40 ml 1 M H2SO4 eleggyel készített oldatához 20 g fruktózt adtunk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át kevertük, majd megosztottuk etil-acetát és víz között. A szerves extraktumokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és konyhasóoldattal semlegesre mostuk. Magnézium-szulfát fölött végzett szárítás után az oldatot betöményítettük és kromatografáltuk, oldószerként metilén-kloridot és metanolt használva. így 350 mg (14,1%; keverék) 18 jelű vegyületet kaptunk sárga, mézgaszerű anyagként (701 mg recirkuláltatott HMAFfel együtt). IR (KBr) 3397, 2932, 1659, 1574, 1369, 1085 cm1; MS m/z 409 (M+H), 307, 229, 203; HRMS C21H28O8-ra (M+H) számítva 409,1863, talált 409,1869; UV 7max (metanol) 332 nm (ε 4745).
jelű vegyület. 110 mg (0,447 mmol) HMAF (mólsúly: 246) 15 ml 1:1 térfogatarányú aceton/1 M H2SO4 eleggyel készített oldatához 5 ml glicerint adtunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 22 órán át kevertük, majd megosztottuk etil-acetát és víz között. A szerves extraktumokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és konyhasóoldattal semlegesre mostuk. Magnéziumszulfát fölött végzett szárítás után az oldatot betöményítettük és kromatografáltuk (a rendes oldószerrendszerhez 5 térfogat% metanolt adva). így 79 mg (55,2%) 19 jelű vegyületet kaptunk sárga, gumiszerű anyagként (40 mg recirkuláltatott HMAF-fel együtt). IR (KBr) 3415, 2926, 1659, 1586, 1103 crrr1;1H-NMR (CDCI3) δ 0,72 (m, 1H), 1,08 (m, 1H), 1,26 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,50 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,57 (s, 1H), 3,58 (m, 4H), 3,86 (m, 1H), 3,91 (s, 1H), 4,51 (q, JAB=12,9 Hz, 2H), 7,10 (s, 1H); 13C-NMR (CDCI3) δ 198,0, 160,1, 143,2, 138,8, 134,6, 129,4, 126,9, 76,2,
70,9, 70,6, 64,4, 63,8, 37,6, 27,4, 16,1, 14,2, 13,1, 9,4; MS m/z 320 (M+), 277, 228, 185; HRMS C18H24O5-re számítva 320,1623, talált 320,1616; UV /.max (metanol) 331 nm (ε 7920).
és 53 jelű vegyület. 188 mg (0,764 mmol) HMAF (mólsúly: 246) 10 ml 1:1 térfogatarányú aceton/1 M H2SO4 eleggyel készített oldatához 5 ml 2-bróm-etanolt adtunk. Az elegyet 4,5 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd megosztottuk etil-acetát és víz között. A szerves extraktumokat telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és konyhasóoldattal semlegesre mostuk. Magnézium-szulfát fölött végzett szárítás után az oldatot betöményítettük és kromatografáltuk. így 179,2 mg (66,4%) 20 jelű vegyületet kaptunk sárga, mézgaszerű anyagként. IR (KBr) 3445, 2914, 1650, 1592, 1502, 1097 cnr1; 1 H-NMR (CDCI3) δ 0,71 (m, 1H), 1,07 (m, 1H), 1,35 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,48 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 3,47 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,77 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 1H), 4,54 (q, JAB=12 Hz, 2H),
HU 226 890 Β1
7,09 (s, 1H); 13C-NMR (CDCIJ δ 198,1, 160,6, 143,2,
138,9,134,4,129,3, 127,0, 76,3, 69,4, 64,1,37,7, 30,6,
27.6, 16,4, 14,3, 13,2, 9,5; MS m/z 352 (M-H), 326, 228, 285; HRMS C17H21 BrO3-re (M-H) számítva 352,0674, talált 352,0671; UV /.max. (metanol) 332 nm (ε 7777).
Az 53 jelű vegyületet melléktermékként kaptuk sárga, mézgaszerű anyagként: 1 H-NMR (CDCIJ δ 0,72 (m, 1H), 1,05 (m, 1H), 1,32 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,50 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,46 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,79 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,90 (s, 1H), 4,51. (q, Jab=12 Hz, 2H), 7,09 (s, 1H).
jelű vegyület. 260 mg (1,057 mmol) HMAF (mólsúly: 246) 6 ml 2-metoxi-propénnel készített oldatához 2 csepp POCI3-at adtunk. Az elegyet 6 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd megosztottuk etil-acetát és víz között. A szerves extraktumokat telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és konyhasóoldattal semlegesre mostuk. Magnézium-szulfát fölött végzett szárítás után az oldatot betöményítettük és kromatografáltuk. így 133 mg (39,6%) 21 jelű vegyületet kaptunk sárga, mézgaszerű anyagként (87 mg recirkuláltatott HMAF-fel együtt). IR (KBr) 3457, 2980, 1665, 1598, 1502, 1091 cm-1; 1 H-NMR (CDCIJ δ 0,72 (m, 1H), 1,06 (m, 1H), 1,25 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,49 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 3,25 (s, 6H), 3,95 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 7,11 (s, 1H); 13C-NMR (CDCIJ δ 197,7, 159,5, 142,2, 134,9, 134,8, 130,5, 126,7, 100,3, 76,1, 54,4, 48,6, 37,4, 27,5, 24,4, 24,3,
15.9, 14,0, 13,0, 9,3; MS m/z 318 (M+), 260, 229, 185, 73; HRMS C19H26O4-re számítva 318,1831, talált 318,1823; UV 7max. (metanol) 330 nm (ε 8728).
jelű vegyület. 9,0 mg (0,037 mmol) HMAF (mólsúly: 246) 9 ml 1:1 térfogatarányú aceton/1 M H2SO4 eleggyel készített oldatához 4,5 ml etilénglikolt adtunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd megosztottuk etil-acetát és víz között. A szerves extraktumokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és konyhasóoldattal semlegesre mostuk. Magnézium-szulfát fölött végzett szárítás után az oldatot betöményítettük és kromatografáltuk. így 11 mg (100%) 22 jelű vegyületet kaptunk sárga, mézgaszerű anyagként. IR (KBr) 3439, 2914, 1665, 1598, 1508, 1344, 1103 cm-1, 1H-NMR (CDCIJ δ 0,71 (m, 1H), 1,06 (m, 1H), 1,32 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,47 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,55 (s, 1H), 3,57 (t, J=4,5 Hz, 2H), 3,73 (t, J=4,5 Hz, 2H), 3,98 (s, 1H), 4,50 (q, JAB=12 Hz, 2H), 7,09 (s, 1H); 13C-NMR (CDCIJ δ 197,9, 160,0,
142.9, 138,9, 134,5, 129,6, 126,8, 76,1, 70,9, 64,2,
61.6, 37,5, 27,4, 16,0, 14,1, 13,1, 9,3; MS m/z 290 (M+), 250, 228, 185; HRMS C17H22O4-ra számítva 290,1518, talált 190,1515; UV 7max (metanol) 331 nm (ε 9404).
és 13 jelű vegyület. 1 g (4,63 mmol) fűlvén (mólsúly: 216) 5 ml acetonnal és 2,5 ml 2 M H2SO4 oldattal készített oldatához 2,5 ml akroleint adtunk. Az elegyet 7 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd megosztottuk etil-acetát és víz között. A szerves extraktumokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és konyhasóoldattal semlegesre mostuk. Magnézium-szulfát fölött végzett szárítás után az oldatot betöményítettük és kromatografáltuk. így 378 mg (30,0%) 10 jelű vegyületet és 241 mg (13,6%) 13 jelű vegyületet kaptunk. A 10 jelű vegyület sárga, mézgaszerű anyag. 1 H-NMR (CDCIJ δ 0,68 (m, 1H), 1,07 (m, 1H), 1,32 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,46 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,65 (t, J=7,8 Hz, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,93 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 9,83 (s, 1H); 13C-NMR CDCIJ δ 200,4, 196,3,
157,3, 139,4, 138,3, 135,4, 133,7, 125,3, 75,4, 43,5,
36,9, 27,0, 19,5, 15,4, 13,4, 12,4, 8,6; MS m/z 272 (M+), 244, 215, 201; HRMS C17H20O3-ra számítva 272,1413, talált 272,1416; UV /.max (metanol) 332 nm (ε 8500).
A 13 jelű vegyület szintén sárga, gumiszerű anyag (keverék): HRMS C23H28O5-re számítva 384,1937, talált 384,1947; UV Xmax (metanol) 329 nm (ε 6000).
30, 31 és 45 jelű vegyületek. 108 mg (0,439 mmol) HMAF (mólsúly: 246) 40 ml 1:1 térfogatarányú aceton/tetrahidrofurán eleggyel készített oldatához 1,5 ml metil-tioglikolátot adtunk. Az elegyet 4 napon át szobahőmérsékleten kevertük, majd megosztottuk etil-acetát és víz között. A szerves extraktumokat magnéziumszulfát fölött szárítottuk, betöményítettük és kromatografáltuk. így 44 mg 30 jelű vegyületet, 20 mg 31 jelű vegyületet és 29 mg 45 jelű vegyületet kaptunk.
A 30 jelű vegyület sárga, gumiszerű anyag: 1H-NMR (CDCIJ δ 0,70 (m, 1H), 1,09 (m, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,35 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,23 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 4,08 (m, 3H); MS m/z 438 (M+), 424, 333, 315; HRMS C21H26O6S2-re számítva 438,1172, talált 438,1188; UV Xmax. (metanol) 372 nm (ε 10 760), 243 nm (ε 14 364).
A 31 jelű vegyület sárga, gumiszerű anyag: 1H-NMR (CDCI3) δ 0,46 (m, 1H), 0,88 (m, 1H), 1,04 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,38 (m, 1H), 1,87 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 3,13 (m, 2H), 3,44 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,02 (s, 1H), 4,41 (q, 2H); MS m/z 456 (M+), 425, 351, 333; HRMS C21H28O7S2-re számítva 456,1277, talált 456,1288; UV /.max. (metanol) 263 nm (ε 17 264), 204 nm (ε 8648).
A 45 jelű vegyület szintén sárga, gumiszerű anyag: MS m/z 352 (M+), 334, 263, 244, 229, 201; HRMS C18H24O5S-re számítva 352,1345, talált 352,1333; UV /.max (metanol) 328 nm (ε 2692), 238 nm (ε 11 099).
jelű vegyület. 30 mg (0,110 mmol) 10 jelű vegyület (mólsúly: 272) 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 5 csepp ecetsavat és kevés nátrium-ciano-bórhidridet adtunk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át kevertük, majd megosztottuk etil-acetát és víz között. A szerves extraktumokat telített ammónium-klorid-oldattal és konyhasóoldattal semlegesre mostuk. Magnézium-szulfát fölött végzett szárítás után az oldatot betöményítettük és kromatografáltuk. így 21 mg (69,5%) 9 jelű vegyületet kaptunk sárga, mézgaszerű anyagként. 1 H-NMR (CDCIJ δ 0,67 (m, 1H), 1,06 (m, 1H), 1,26 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,46 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 3,70 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,96 (s, 1H), 7,14 (s, 1H); 13C-NMR (CDCIJ δ 197,0, 157,7, 139,6, 139,0, 136,6, 136,5,
HU 226 890 Β1
128,2, 75,9, 62,0, 37,3, 33,0, 27,5, 24,0, 15,9, 13,8, 12,8, 9,0; MS m/z 274 (M+), 246, 215, 187; HRMS ci7H22°3-re számítva 274,1569, talált 274,1557; UV Yax. (metanol) 330 nm (ε 6700).
jelű vegyület. 163 mg (0,663 mmol) HMAF (mólsúly 246) 10 ml metilén-kloriddal készített oldatához 0,18 ml piridint és 0,34 ml fenil-klór-formiátot adtunk 0 °C-on, argonatmoszférában. Az elegyet 3 órán át kevertük, majd megosztottuk etil-acetát és víz között. A szerves extraktumokat konyhasóoldattal mostuk. Magnézium-szulfát fölött végzett szárítás után az oldatot betöményítettük és kromatografáltuk. így 20 mg 27 jelű vegyületet kaptunk sárga, mézgaszerű anyagként. 1H-NMR (CDCI3) δ 0,85 (m, 1H), 1,18 (m, 1H), 1,43 (m, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,61 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 4,04 (s, 1H), 5,06 (q, JAB=11,1 Hz, 2H), 6,93-7,47 (m, 6H).
jelű vegyület. 116 mg (0,447 mmol) HMAF (mólsúly 246) 10 ml metilén-kloriddal készített oldatához 0,10 ml piridint és 0,25 ml benzil-kloridot adtunk argonatmoszférában. Az elegyet betöményítettük és kromatografáltuk. így 152 mg (92,1%) 28 jelű vegyületet kaptunk, sárga, mézgaszerű anyagként (13 mg recirkuláltatott HMAF-fel együtt). 1H-NMR (CDCI3) δ 0,65 (m, 1H), 1,02 (m, 1H), 1,18 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,44 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,86 (s, 1H), 5,28 (q, Jab=13,2 Hz, 2H), 7,06 (s, 1H).
jelű vegyület. A 2A ábrán bemutatott reakcióvázlat szerint állítottuk elő a 33 jelű vegyületet. Az A jelű vegyületet az irodalom szerint állítottuk elő fehér, szilárd anyagként, 134-136 °C olvadásponttal. IR (KBr) 2993, 2952, 1757, 1743, 1454 cm-1; 1H-NMR (CDCI3) δ 0,74 (m, 1H), 1,03 (m, 1H), 1,13 (m, 1H), 1,25 (s, 3H),
1,32 (m, 1H), 2,08 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,54 (d, J=7,5 Hz, 1H), 2,92 (m, 1H), 4,45 (s, 1H); 13C-NMR (CDCI3) δ 216,6, 211,4, 87,7, 87,4, 57,6, 41,3, 39,2,
38,3, 25,1, 14,1, 13,4, 11,9; MS m/z 206 (M+), 177, 149, 124; HRMS C12H14O3-re számítva 206,0943, talált 206,0941.
β jelű vegyület. 2,83 g (13,7 mmol) A jelű vegyület és 500 ml 2-propanol kevert oldatához 8 g (58,0 mmol) kálium-karbonátot adtunk 25 °C-on. Az elegyet 7 napon át kevertük, majd megosztottuk etil-acetát és víz között. A szerves extraktumot telített ammónium-kloridoldattal mostuk és magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd a nyersterméket betöményítettük és kromatografáltuk. így 1,88 g A jelű vegyületet és 0,78 g β jelű vegyületet kaptunk (82,1%).
A β jelű vegyület fehér, szilárd anyag, 183-185 °C olvadásponttal; IR (KBr) 3369, 2995,1696,1616,1407, 1367, 1226 cm-1; 1H-NMR (CDCI3) δ 1,24 (m, 1H),
I, 38 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,00 (s, 3H),
2,16 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 3,21 (m, 1H), 4,06 (d, J=2,7 Hz, 1H); 13C-NMR (CDCI3) δ 206,1, 204,8,
147,5, 128,0, 72,0, 42,2, 39,5, 32,1, 21,7, 19,4, 18,6,
II, 7; MS m/z 206 (M+), 177, 150, 147; HMRS Ci2Hi4O3-ra számítva 206,0943, talált 206,0944.
C jelű vegyület. 12 mg (0,063 mmol) p-toluolszulfonsavat adtunk 107 mg (0,519 mmol) β jelű vegyület és 3,04 g (49 mmol) etilénglikol 10 ml benzollal készített kevert oldatához 25 °C-on. A keverést 24 órán át folytattuk, majd az elegyet megosztottuk etil-acetát és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. Az egyesített szerves rétegeket konyhasóoldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és olajjá betöményítettük, amelyet kromatografáltunk. így 5 mg β jelű vegyületet és 118 mg C jelű vegyületet kaptunk (95,3%) színtelen olajként. IR (KBr) 3469, 2952, 2892, 1757, 1690, 1616, 1374, 1159, 1085 cm-1; 1H-NMR (CDCI3) δ 1,00 (m, 3H), 1,36 (m, 1H), 1,88 (d, J=2,7 Hz, 3H), 1,96 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 3,19 (t, J=3,9 Hz, 1H), 3,78 (t, J=3,9 Hz, 1H), 4,00 (m, 4H); 13C-NMR (CDCI3) d 205,4, 148,3, 128,3, 108,9, 67,9,
65,6, 64,5, 41,9, 39,3, 26,8, 20,8, 12,8, 11,5, 6,22; MS m/z 250 (M+), 221, 193, 177; HRMS C14H18O4-re számítva 250,1205, talált 250,1201.
D jelű vegyület. 8,0 mg (0,032 mmol) Cjelű vegyület és 0,5 ml piridin kevert oldatához 0,1 ml (0,25 mmol) TESCI-t adtunk nitrogénatmoszférában. A reakcióelegyet 60 °C-on 30 percen át kevertük, majd olajjá betöményítettük. A nyersterméket kromatografálással tisztítottuk. így 13 mg (kvantitatív hozam) D jelű vegyületet kaptunk színtelen olajként. IR (KBr) 2959, 2885, 1710, 1610, 1454, 1414, 1381, 1219 cm-1; 1H-NMR (CDCI3) δ 0,62 (q, J=7,8 Hz, 6H), 0,94 (m, 11H), 1,28 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,87 (d, J=2,4 Hz, 3H), 2,35 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,75 (d, J=3,3 Hz, 1H), 4,01 (m, 4H); 13C-NMR (CDCI3) δ 205,6, 148,8, 128,8, 109,5, 69,1,
65,3, 64,7, 43,3, 39,5, 27,4, 21,5, 12,9, 11,6, 6,8, 6,5, 4,8; MS m/z 364 (M+), 336, 291, 219, 161; HRMS C20H32O4Si-re számítva 364,2070, talált 364,2070.
Ejelű vegyület. 13 mg (0,0357 mmol) D jelű vegyület és 13 mg (0,0361 mmol) fenil-szeleninanhidrid 0,5 ml klór-benzollal készített oldatát 0,5 órán át kevertük 95 °C-on nitrogénatmoszférában. Ezután az oldatot betöményítettük és kromatografáltuk. így 4,9 mg D jelű vegyületet és 7,0 mg E jelű vegyületet kaptunk (78,2%) színtelen olajként. IR (KBr) 2959, 2878, 1716, 1683, 1622, 1454, 1381, 1213 cm-1; 1H-NMR (CDCI3) δ 0,54 (q, J=6,3 Hz, 6H), 0,89 (m, 10H), 1,27 (m,2H), 1,57 (m, 1H), 1,93 (m, 3H), 3,79 (s, 1H), 4,00 (m, 4H), 6,30 (dd, J=2,4, 6 Hz, 1H), 7,28 (dd, J=2,1,6 Hz, 1H); 13C-NMR (CDCI3) δ 195,9, 154,7, 146,9, 137,7, 127,5, 109,5,
69,2, 65,5, 64,6, 47,4, 28,0, 12,8, 11,1, 7,1, 6,7, 5,0; MS m/z 362 (M+), 333, 289, 187, 159, 87; HRMS C20H30O4Si-re számítva 362,1913, talált 362,1919.
/ jelű vegyület. 20 mg (0,055 mmol) E jelű vegyület és 35 mg (0,094 mmol) CeCI3.7H2O 1 ml metanollal készített oldatához feleslegben nátrium-bór-hidridet adtunk. Az elegyet 15 percen át 25 °C-on kevertük, majd további nátrium-bór-hidridet adtunk hozzá. 15 perc keverés után az elegyet megosztottuk dietiléter és telített ammónium-klorid-oldat között. Az éteres extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítottuk és betöményítettük. így az F jelű vegyületet kaptuk nyerstermékként halványsárga olaj alakjában.
A fentebbi F jelű nyerstermék 1 ml diklór-metánnal készített oldatához 20 ml (0,143 mmol) trietil-amint és 20 ml (0,258 mmol) mezil-kloridot (MsCI) adtunk 25 °C-on. Az elegyet 5 percen át kevertük, majd meg10
HU 226 890 Β1 osztottuk dietil-éter és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A dietil-éteres extraktumot konyhasóoldattal mostuk és magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd betöményítés után kromatografáltuk. így a H jelű és az / jelű vegyületeket kaptuk sárga, mézgaszerű anyagként.
A fenti /-/jelű vegyület 2 ml acetonnal és 1 ml vízzel készített oldatához szobahőmérsékleten kevés p-TsOH-t adtunk. Az elegyet 5 percre félretettük, majd megosztottuk dietil-éter és telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldat között. A dietil-éteres extraktumot konyhasóoldattal mostuk és magnézium-szulfát fölött szárítottuk. Betöményítés és kromatografálás után elegyítettük a fentebbi / jelű termékkel. így 10,5 mg / jelű terméket kaptunk sárga, mézgaszerű anyagként. IR (KBr) 3456, 2912, 2885, 1730, 1636, 1441, 1367 cm’1; 1H-NMR (CDCI3) δ 0,75 (m, 1H), 1,10 (m, 2H), 1,24 (m, 1H), 1,88 (s, 3H), 2,34 (d, J=6,9 Hz, 1H), 3,95 (m, 2H), 4,06 (m, 2H), 4,68 (d, J=5,7 Hz, 1H), 6,34 (m, 1H), 6,42 (m, 2H); 13C-NMR (CDCI3) δ 152,0, 139,8, 134,6,
130,5,125,3,117,9, 111,9,71,3,67,0, 66,1,31,5,16,4,
9,5, 6,6; MS m/z 232 (M+), 215, 189, 160, 145; HRMS C14H16O3-ra számítva 232,1099, talált 232,1093.
jelű vegyület. 7,3 mg (31 mmoi) / jelű vegyület és 26 mg (69 mmoi) piridinium-dikromát 1 ml diklór-metánnal készített oldatát egy órán át kevertük 25 °C-on. Az elegyet dietil-éterrel hígítottuk, majd leszűrtük. A betöményített nyersterméket kromatografáltuk. így 5,2 mg (71,9%) 33 jelű vegyületet kaptunk sárga kristályként, 138-140 °C olvadásponttal. IR (KBr) 2959, 2892, 1683, 1616, 1549, 1441, 1360 cmr1; 1H-NMR (CDCI3) δ 1,14 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 6,63 (dd, J=2,4, 4,8 Hz, 1H), 6,76 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H); 13C-NMR (CDCI3) δ 187,6, 159,6, 140,3, 135,4, 131,0, 127,9, 124,8,
106,2, 66,0, 33,4, 16,9, 12,9; MS m/z 230 (M+), 202, 158; HRMS C14H14O3-re számítva 230,0942, talált 230, 0948; UV <max (metanol) 230 nm (ε 6543), 330 (ε 3484).
jelű vegyület. A 35 jelű vegyületet a 2B ábrán bemutatott reakcióvázlat szerint állítottuk elő.
J jelű vegyület. 37 mg (0,18 mmoi) B jelű vegyület 3 ml piridinnel készített oldatához 0,25 ml (0,624 mmoi) TESCI-t adtunk. Az elegyet 0,5 órán át kevertük 60 °C-on nitrogénatmoszférában. Betöményítés és kromatografálás után 50 mg (87%) J jelű vegyületet kaptunk színtelen olajként. IR (KBr) 2952, 2872, 1703, 1622,1461,1414,1226 cm1; 1H-NMR (CDCI3) δ 0,58 (q, J=7,8 Hz, 6H), 0,97 (m, 10H), 1,25 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 2,42 (m, 2H), 3,09 (b, 1H), 4,01 (d, J=3 Hz, 1H); 13C-NMR (CDCI3) δ 206,0, 205,0, 147,0, 128,6, 72,6, 43,0, 39,6, 32,1, 21,4, 19,6, 18,0,11,5, 6,5,4,5; MS m/z 320 (M+), 291,259, HRMS C18H28O3Si-re számítva 320,1808, talált 320,1803.
K jelű vegyület. 278 mg (0,869 mmoi) J jelű vegyület és 320 mg (0,889 mmoi) fenil-szeleninanhidrid 2,5 ml klór-benzollal készített oldatát 0,5 órán át kevertük 95 °C-on nitrogénatmoszférában. Az elegyet ezután betöményítettük és kromatografáltuk. így 58,7 mg J jelű vegyületet és 131,2 mg K jelű vegyületet kaptunk (60,2%) színtelen, mézgaszerű anyagként. IR (KBr) 2952, 2878, 1730, 1690, 1636, 1454, 1240 crrr1; 1H-NMR (CDCI3) δ 0,52 (q, J=7,8 Hz, 6H), 0,85 (t, J=7,8 Hz, 9H), 1,20 (m, 1H), 1,36 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 3,58 (s, 1H), 4,26 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,45 (dd, J=2,1, 6 Hz, 1H), 7,33 (dd, J=2,1, 6 Hz, 1H); 13C-NMR (CDCI3) δ 205,9, 195,3,
153,2, 144,3,139,4,127,7, 72,1,47,3, 32,4,20,1, 19,7,
11,4, 6,4, 4,4; MS m/z 318 (M+), 289, 261; HRMS C18H26O3Si-re számítva 318,1651, talált 318,1658.
Λ/jelű vegyület. 9,5 mg (0,0299 mmoi) Kjelű vegyület és 58,5 mg (0,157 mmoi) CeCI3.7H2O 0,3 ml metanollal készített oldatához 25 °C-on feleslegben nátrium-bór-hidridet adtunk, majd az elegyet 30 percen át kevertük és ezután megosztottuk dietil-éter és telített ammónium-klorid-oldat között. A dietil-éteres extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítottuk és betöményítettük. így nyerstermékként az L jelű vegyületet kaptuk halványsárga olaj alakjában.
A fenti L jelű vegyület 0,2 ml diklór-metánnal készített oldatához 5 ml (0,036 mmoi) trietil-amint és 5 ml (0,965 mmoi) mezil-kloridot (MsCI) adtunk 25 °C-on. Az elegyet 5 percen át kevertük, majd dietil-éter és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztottuk. A dietil-éteres extraktumot konyhasóoldattal mostuk és magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd betöményítettük és kromatografáltuk. így 8,2 mg (90,3%) N jelű vegyületet kaptunk sárga, mézgaszerű anyagként. IR (KBr) 3557, 3449, 2946,, 2878, 1716, 1643, 1461, 1112 cm-1; 1H-NMR (CDCI3) δ 0,66 (q, J=7,8 Hz, 6H), 0,87 (m, 2H), 0,98 (t, J=7,8 Hz, 9H), 1,26 (m, 2H), 1,86 (s, 3H), 2,55 (d, J=3,9 Hz, 1H), 3,24 (s, 1H), 4,94 (d, J=2,1 Hz, 1H), 6,35 (m, 2H), 6,46 (m, 1H); 13C-NMR (CDCI3) δ 148,9, 140,0, 130,4, 117,8, 117,5, 77,0, 68,6,
61,9, 16,1, 11,6, 7,8, 6,8, 5,0; MS m/z 304 (M+), 287, 275; HRMS C18H28O2Si-re számítva 304,1859, talált 304,1860.
Ojelű vegyület. 1,2 mg (3,95 mmoi) Λ/jelű vegyület és 2,2 mg (5,19 mmoi) Dess-Martin-reagens 0,2 ml diklór-metánnal készített oldatát 30 percen át kevertük 25 °C-on. Az elegyet megosztottuk dietil-éter és 10%-os nátrium-szulfit-oldat között, majd az éteres extraktumot konyhasóoldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, betöményítettük és kromatografáltuk. így 1,1 mg (92,3%) O jelű vegyületet kaptunk sárga, mézgaszerű anyagként. IR (KBr) 2952, 2872, 1690, 1610, 1549, 1354, 1132 cm1; 1H-NMR (CDCI3) δ 0,71 (q, J=7,8 Hz, 6H), 0,85 (m, 1H), 0,97 (t, J=7,8 Hz, 9H), 1,21 (m, 2H), 1,45 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 4,50 (s, 1H), 6,66 (dd, J=2,4, 4,8 Hz, 1H), 6,72 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H); 13C-NMR (CDCI3) δ 193,3, 161,2, 140,7, 131,8, 131,2, 128,3, 122,8, 32,9, 17,1, 12,5, 10,3, 6,9, 5,2; MS m/z 302 (M+), 273, 245; HRMS C18H26O2Si-re számítva 302,1702, talált 302,1710; UV /.max 227 nm (ε 15 612), 323 nm (ε 10 720).
jelű vegyület. 9,0 mg (0,0298 mmoi) O jelű vegyület 0,8 ml acetonnal és 0,4 ml vízzel készített oldatához némi p-tozil-hidroxidot (p-TsOH) adtunk. Az elegyet 30 percen át kevertük, majd megosztottuk dietiléter és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között.
HU 226 890 Β1
Az éteres extraktumot konyhasóoldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, betöményítettük és kromatografáltuk. így kvantitatív hozammal a 35 jelű vegyületet kaptuk sárga, mézgaszerű anyagként. IR (KBr) 3449, 3013, 2925, 1663, 1609, 1441, 1367, 1260 cm-1; 1 H-NMR (CDCI3) δ 0,81 (m, 1H), 1,25 (m, 1H), 1,36 (m, 1H), 1,44 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 3,82 (d, J=2,4 Hz, 1H), 4,55 (d, J=2,1 Hz, 1H), 6,70 (dd, J=2,7, 5,1 Hz, 1H), 6,81 (t, 1H), 7,32 (s, 1H); 13C-NMR (CDCI3) δ 194,2, 162,2, 140,9, 132,7, 131,4, 126,5, 124,1, 74,6, 32,8, 17,0, 12,7, 10,3; MS m/z 188 (M+), 160, 145; HRMS C12H12O2-re számítva 188,0837, talált 188,0840; UV Xmax (metanol) 227 nm (ε 13626), 323 nm (ε 7474).
42, 43 és 44 jelű vegyületek. 340 mg (1,38 mmol) HMAF (mólsúly: 246) és 110 mg (1,62 mmol) imidazol (mólsúly: 68) 4 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0,7 ml (1,75 mmol) trietil-szilil-kloridot (d=0,898; mólsúly: 360) adtunk. Az elegyet szobahőmérsékleten másfél órán át kevertük, majd megosztottuk dietil-éter és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A dietil-éteres extraktumot azután konyhasóoldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd szűrés és betöményítés után kromatografáltuk. így 90,3 mg 42 jelű vegyületet, 30 mg 43 jelű vegyületet és 41,7 mg 44 jelű vegyületet kaptunk.
A 42 jelű vegyület sárga, mézgaszerű anyag: 1H-NMR (CDCI3) δ 0,74 (m, 10H), 0,94 (t, J=7,8 Hz, 6H), 1,08 (m, 1H), 1,26 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,46 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 4,62 (s, 2H), 7,02 (s, 1H).
A 43 jelű vegyület sárga, mézgaszerű anyag: 1H-NMR (CDCI3) δ 0,62 (m, 10H), 0,94 (t, J=7,5 Hz, 6H), 1,06 (m, 1H), 1,34 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,47 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,92 (s, 1H), 4,63 (q, Jab=12,6 Hz, 2H), 7,09 (s, 1H).
A 44 jelű vegyület szintén sárga, mézgaszerű anyag: 1H-NMR (CDCI3) δ 0,65 (m, 19H), 0,87 (t, J=7,8 Hz, 12H), 1,00 (m, 1H), 1,17 (m, 1H), 1,30 (d, 3H), 1,36 (m, 1H), 2,03 (d, 3H), 2,09 (s, 3H), 4,55 (q, 2H), 6,96 (s, 1H).
jelű vegyület. A 10 jelű vegyületet Jones-reagenssel oxidáltuk 38 jelű vegyületté, amelyet sárga, mézgaszerű anyagként kaptunk. 1H-NMR (CDCI3) δ 0,69 (m, 1H), 0,88 (m, 1H), 1,05 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,47 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,52 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 7,13 (s,1H).
jelű vegyület. A 39 jelű vegyületet kis mennyiségben kaptuk, amikor a 10 jelű vegyületet nátriumbór-hidriddel metanolban kezeltük. A 39 jelű vegyület sárga, mézgaszerű anyag. 1H-NMR (CDCI3) δ 0,67 (m, 1H), 1,06 (m, 1H), 1,32 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,46 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,95 (s, 1H), 4,35 (t, J=2,4 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H).
jelű vegyület. A 40 jelű vegyületet kis mennyiségben kaptuk, amikor a 10 jelű vegyületet etanolban nátrium-bór-hidriddel kezeltük. A 40 jelű vegyület sárga, mézgaszerű anyag. 1H-NMR (CDCI3) δ 0,67 (m, 1H), 1,04 (m, 1H), 1,21 (m, 6H), 1,29 (m, 1H), 1,36 (s,
3H), 1,46 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,71 (m, 2H), 3,50 (q, 2H), 3,65 (q, 2H), 3,95 (s, 1H), 4,48 (t, J=5,4 Hz, 2H), 7,13 (s, 1H).
jelű vegyület. Amikor HMAF-et ecetsavahidridben BF3.Et2O-val kezeltünk -78 °C-on, alacsony hozammal a 15 jelű vegyületet kaptuk sárga, mézgaszerű anyagként. 1H-NMR (CDCI3) δ 0,97 (m, 1H), 1,16 (m, 2H), 1,46 (m, 1H), 1,51 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 4,60 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 7,18 (s, 1H).
jelű vegyület. A 47 jelű vegyületet melléktermékként kaptuk, amikor HMAF-et akronitrillel kezeltünk kénsavban és acetonban. A 47 jelű vegyület sárga, mézgaszerű anyag. MS m/z 432 (M+), 414, 399, 386, 371, 217; HRMS C28H32O4-re számítva 432,2302, talált 432,2312.
jelű vegyület. A 48 jelű vegyület melléktermékként képződött, amikor korlátolt mennyiségű tiovegyületet használtunk a 26 jelű vegyület előállításához. A 48 jelű vegyület sárga, mézgaszerű anyag. 1H-NMR (CDCI3) δ 0,64 (m, 1H), 1,05 (m, 1H), 1,26 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,48 (m, 1H), 1,84 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 4,04 (s, 2H), 6,87-7,27 (m, 8H); HRMS C28H28O2S2-re számítva 460,1532, talált 160,1504.
és 50 jelű vegyületek. Acil-fulvén aceton és 1 M kénsavoldat 1:1 térfogatarányú elegyével készített oldatához p-tiokrezolt adtunk szobahőmérsékleten. Az elegyet egy éjjelen át kevertük, majd megosztottuk etilacetát és víz között. A szerves extraktumot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és konyhasóoldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, betöményítettük és kromatografáltuk. így alacsony hozammal a 49 jelű és az 50 jelű vegyületeket kaptuk.
A 49 jelű vegyület sárga, mézgaszerű anyag: 1H-NMR (CDCI3) δ 0,69 (m, 1H), 0,88 (m, 1H), 1,06 (m, 1H), 1,25 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,90 (s, 1H), 6,90-7,30 (m, 5H).
Az 50 jelű vegyület szintén sárga, mézgaszerű anyag: 1H-NMR (CDCI3) δ 0,63 (m, 1H), 1,06 (m, 1H), 1,25 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,45 (m, 1H), 1,83 (s, 3H),
2.16 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 4,04 (s, 1H), 6,87-7,30 (m, 8H).
jelű vegyület. Amikor HMAF-et propargil-aldehiddel kezeltünk aceton és 1 M H2SO4 1:1 térfogatarányú elegyében, a 41 jelű vegyületet kaptuk sárga, mézgaszerű anyagként. 1 H-NMR (CDCI3) δ 0,72 (m, 1H), 1,14 (m, 1H), 1,31 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,42 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 3,96 (s, 1H), 6,55 (s, 1H),
7.16 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 9,68 (d, 1H).
jelű vegyület. Az 55 jelű vegyületet sárga, mézgaszerű anyagként melléktermékként kaptuk, amikor a 23 jelű vegyületet állítottuk elő. 1 H-NMR (CDCI3) δ 1,70 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,95 (t, 3H), 3,74 (t, 3H), 4,22 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 6,40-7,15 (m, 8H).
jelű vegyület. HMAF-et tetrahidrofuránban imidazollal kezeltünk szobahőmérsékleten. így a 36 jelű vegyületet sárga, mézgaszerű anyagként kaptuk. 1H-NMR (CD3OD) δ 0,65 (m, 1H), 1,06 (m, 1H), 1,23
HU 226 890 Β1 (m, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,49 (m, 1H), 1,74 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 5,08 (d, 2H), 6,78-7,47 (m, 4H).
jelű vegyület. HMAF aceton és 1 M H2SO4 1:1 térfogatarányú elegyével készített oldatához szobahőmérsékleten korlátozott mennyiségű glikol-dimer- 5 kapto-acetátot adtunk. Az elegyet több órán át kevertük, majd a szokásos módon dolgoztuk fel. így az 51 jelű vegyületet sárga, mézgaszerű anyagként kaptuk. 1H-NMR (CDCI3) δ 0,72 (m, 1H), 1,09 (m, 1H), 1,35 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,50 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,15 10 (s, 3H), 3,28 (t, J=7,8 Hz, 4H), 3,87 (s, 1H), 3,92 (q, JAB=13,2, 2H), 4,36 (s, 4H), 7,08 (s, 1H).
jelű vegyület. HMAF aceton és 1 M H2SO4 oldat 1:1 térfogatarányú elegyével készített oldatához 1 ekvivalens ciszteint adtunk. Az elegyet egy éjjelen át szó- 15 bahőmérsékleten kevertük, majd nagy mennyiségű etil-acetátot adtunk hozzá, és a vizes réteget magnézium-szulfát hozzáadásával eltávolítottuk. Szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot is adtunk az elegyhez a kénsav semlegesítése céljából. Az oldatot ezután leszűr- 20 tűk, betöményítettük és kromatografáltuk. így a 37 jelű vegyületet kaptuk sárga, mézgaszerű anyagként. 1H-NMR (CDCI3) δ 0,78 (m, 1H), 0,89 (m, 1H), 1,06 (m, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,43 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,91 -4,02 (m, 8H), 7,04 (s, 1H). 25
56, 57 és 58 jelű vegyületek. HMAF aceton és 1 M kénsav 1:1 térfogatarányú elegyével készített oldatához ekvivalens mennyiségű p-hidroxi-tiofenolt adtunk.
Az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertük, majd etil-acetáttal extraháltuk. A szerves extraktu- 30 mókát telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és konyhasóoldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd betöményítettük és kromatografáltuk. így az 56, 57 és 58 jelű vegyületeket kaptuk.
Az 56 jelű vegyület sárga, mézgaszerű anyag: 1H-NMR (CDCI3) δ 0,70 (m, 1H), 0,89 (m, 1H), 1,05 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,51 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,92 (s, 1H), 6,74 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H);
Az 57 jelű vegyület sárga, mézgaszerű anyag: 1H-NMR (CDCI3) δ 0,67 (m, 1H), 1,07 (m, 1H), 1,24 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,51 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 4,08 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,78 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J=8,4 Hz, 1H).
Az 58 jelű vegyület szintén sárga, mézgaszerű anyag: 1H-NMR (CDCI3) δ 0,62 (m, 1H), 1,04 (m, 1H), 1,24 (m, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,47 (m, 1H), 1,79 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 4,07 (s, 1H), 6,72 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,88 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,26 (d, J=8,4 Hz, 1H).
//. példa'. In vitro tanulmányok
A citotoxikus hatások megállapítása céljából az illudinokat különböző koncentrációkban adtuk MV 522 tenyészetekhez (humán tüdőkarcinóma sejtvonal) és 8392 sejtekhez (B-sejt leukémia/limfoma) 48 órán át, majd tripánkékkizárással meghatároztuk a sejtnövekedést és a sejt életképességét. A 48 órás folytonos kitétellel járó tanulmányok alternatívájaként sejteket folyékony tenyészetben 96 mélyedéses lemezek mélyedéseibe vittük be és azokban két órán keresztül különböző illudin-koncentrációknak tettük ki, [3H]-timidinnel pulzáltuk 1-2 órán keresztül, majd üvegszűrőkbe gyűjtöttük be. A szűrőpapírokat szcintillációs folyadékot tartalmazó üvegcsékbe helyeztük, és a maradék radioaktivitást β- (szcintillációs) számlálóval határoztuk meg.
Az eredményeket az alábbi táblázatban adjuk meg.
IC50 2 óra után (nm/l) IC50 48 óra után (nm/l)
A vegyület jele MV 522 8392 MV 522 8392
8. 870±90 12 200±740 630±80 15 100±2 200
9. 500±33 47 100±10 950 850±180 15 100±2 200
10. 8900±1500 29 400±1 600 165±55 14 450±1 650
13. 5120±650 11 900±1 300 270±130 4 200±400
11. 4900±900 >100 000 1200® 40 400±6 700
14. 115±30 9 650±1 200 460±120 1 100±250
21. 2400±940 34 300±9 400 930±250 NT
22. 660±180 31 700±1 400 680±180 NT
23. 2920±1140 138 200±13 000 2750±510 NT
24. 1780±200 12 780±2 140 1210±260 NT
25. 1300±310 >25 nm/l 1180±120 NT
32. 595±185 >50 μΐη/Ι 205±30 NT
33. >4000 29 900±3 300 4600±200 NT
aN=2, instabilitás miatt
HU 226 890 Β1
Miként a fenti táblázatból kitűnik, a 8-33 jelű illudinanalógok hatékony tumorellenes anyagok.
///. példa: In vivő tanulmányok
Számos analógot választottunk ki in vivő tanulmányokhoz. Gyógyászati kontrollként a rákellenes hatóanyagként ismert mitomicint használtuk. A gyógyszerterápiát 10 nappal a beoltás után indítottuk napi alapon, intraperitoneális úton 5 egymást követő napon keresztül. Az állatokat a terápia megkezdése után 3 héten keresztül ellenőriztük. Az adagolt analógok egyike esetén sem értük el a maximális elviselhető dózist (MTD).
Négyhetes BALB/c nu/nu nőstény, 18-22 g tömegű egereket szereztünk be a Simonsen, Inc. cégtől (Gilroy, CA, USA), és azokat kórokozómentes körülmények között a California Egyetem (San Diego, CA, USA) tífuszmentes egérkolóniájában tartottuk, HEPA szűrőbevonatokat használva. Az állatokat sterilizált élelemmel etettük és ad libitum itattuk 5-ös csoportokban, poliészterszálból készített szűrőborítással szellőztetett műanyag ketrecekben. Az állatokat kezelő személyzet tiszta sterilizált ruhát, kesztyűt, arcmaszkot, cipőt és csuklyát viselt. Az összes vizsgálatot az Állami Egészségügyi Intézet (NIH) „Irányelvek állatok gondozásához és használatához” című kiadványának irányelveivel összhangban végeztük, amelyeket az egyetemi állatgondozási és felhasználási bizottság a 3-006-2 számú jegyzőkönyvvel hagyott jóvá.
A xenograft-tanulmányokhoz felhasznált MV 522-es tüdőkarcinóma-sejtvonalat a Kelner és munkatársai által leírt módon [Anticancer Rés., 15: 867-872, 873-878 (1995)] kaptuk és 37 °C-os nedvesített széndioxid-inkubátorban antibiotikummentes olyan RPMI 1640 tápközegen (Mediatech, Herndon, VA) tartottuk, amelyet kiegészítettünk 10%-os borjúmagzatszérummal és 2 mM glutaminnal.
Az egereket véletlenszerűen osztottuk be 5 állatot tartalmazó kezelési csoportokba a kezdeti vizsgálatokhoz, és az analóg hatékonyság megerősítéséhez 16-20 állatból álló csoportokat alakítottunk ki. Minden egyes állatot füljeggyel láttunk el, és mindegyiket egyénileg követtük a vizsgálatok alatt. Az egerek a parentális MV 522-es sejtvonalból szubkután injekciókat és oltásonként 10 millió sejtet kaptak a vállukba. Az MV 522-es sejtek bevitelét követő 10 nap eltelte után, amikor a szubkután tumorok mérete megközelítőleg 3x3 mm volt, az állatok a kívánt gyógyszert és dózist kapták. A gyógyszernek az állatok élettartamára kifejtett hatását a túlélés középértékéből számítottuk.
Bár az MV 522-es sejtek áttételek folytán megölték az egereket, az elsődleges tumornövekedést a vállon követtük a kezelés első napjától kezdve, majd hetenkénti időközökkel. A tumor méretét két egymásra merőleges átmérő mentén mértük. A tumorok tömegét a w=(szélesség)2x(hosszúság/2) képlet szerint becsültük. A viszonylagos tömegeket (RW) a vizsgálati csoportok között a tumorméret standardizált változékonysága alapján számítottuk a kezelés megkezdésekor, az RW=Wt/Wi képletet használva, ahol Wi a tumor tömege egy adott állatnál a gyógyszeres kezelés kezdetekor, és Wt a tumor tömege egy későbbi időpontban. Az állatokat felboncoltuk, és szerveiket az áttételek meghatározása céljából vizsgáltuk.
Az állatcsoportok közötti túlélési görbék összehasonlítását Káplán és Meir módszerével végeztük. A több állatcsoport közötti viszonylagos tumortömegek összehasonlítása céljából rendes ANOVA analízist, majd a Tukey-Kramer-féle többszörös összehasonlító post-ANOVA analízist végeztük el [Kelner et al. Anticancer Rés., 15:867-872; 873-878 (1995)]. A 0,05-nél kisebb valószínűség-értékeket (p) statisztikusan szignifikánsnak tekintettük.
Vegyület Dózis (mg/kg) p értéke (tumortömeg)
HMAF 6 <0,01
8 <0,01
10 <0,001
9. 4 <0,001
8 <0,001
16 <0,001
10. 3 <0,001
6 <0,001
11. 1,2 <0,001
12. 3,75 <0,001
7,5 <0,001
16. 4 <0,001
8 <0,01
16 <0,01
18. 18 <0,001
20 <0,001
24 <0,001
32 <0,001
19. 4 <0,05
8 <0,001 (toxikus)
16 <0,001 (toxikus)
21. 4 <0,01
8 <0,001
16 <0,001
22. 4 <0,001
8 <0,001
16 toxikus
23. 4 <0,001
8 <0,001
16 <0,001
24. 0,2 <0,001
25. 4 <0,001
8 <0,001
16 <0,001
26. 0,4 <0,001
HU 226 890 Β1
Táblázat (folytatás)
Vegyület Dózis (mg/kg) p értéke (tumortömeg)
29. 4 <0,001
8 <0,001
16 <0,001
32. 4 <0,05
8 >0,05
16 <0,001
20 <0,001
24 <0,001
33. 4 <0,01
8 <0,01
16 <0,05
Mitomicin C 1,6 >0,05
2,0 toxikus
A 21 jelű analóg vegyület a HMAF-nél hatékonyabbnak tűnik, különösen arra tekintettel, hogy nem értük el a maximálisan elviselhető dózis (MTD) értékét. A 16, 32 és 33 jelű analógok szintén hatékonyak voltak. A mitomicin C nagy dózisa hatással volt a tumor méretére, de ez a dózis toxikus volt, mert végül mindegyik állat kimúlt a 31. nap előtt. A mitomicin C kis dózisa csekély hatást gyakorolt.
A találmányt különböző sajátos és előnyös kiviteli alakokra és technikákra hivatkozva írtuk le, azonban számos egyéb változtatást és módosítást is el lehet végezni anélkül, hogy a találmány oltalmi köréből kikerülnénk.

Claims (44)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek - ahol a képletben
    R1 jelentése (CH2)n-X-Y, ahol n jelentése 0-4;
    X jelentése 0 vagy S, és
    Y jelentése -CH2OC(O)-(1-4 szénatomos alkil), 1-8 szénatomos alkil adott esetben szubsztituálva két hidroxilcsoporttal vagy egy vagy két halogénatommal; monoszacharid;-CH2C(O)-O-(CH2)2-O-C(O)CH2SH; -(CH2)2-O-(CH2)2W, ahol W jelentése halogénatom; (1-8 szénatomos alkil)-O-( 1 —8 szénatomos alkil); 6-10 szénatomos aril; (6-10 szénatomos aril)(1-4 szénatomos alkil) vagy C(O)O-(6-10 szénatomos aril), ahol az arilcsoport adott esetben szubsztituálva van egy vagy két hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 0-(1-4 szénatomos alkil)-csoporttal; -CH2CO2-(1-4 szénatomos alkil); -CH2CO2H; Si(1 —4 szénatomos alkil)3 vagy aminosavmaradék;
    R3 jelentése H vagy 1-4 szénatomos alkil;
    R4 jelentése H;
    R5 jelentése OH vagy nincs jelen;
    R6 jelentése 1-4 szénatomos alkil;
    R7 jelentése OH vagy -OSi-(1-4 szénatomos alkil)3; vagy
    Rg és R7 jelentése együtt etilén-dioxi-csoport;
    R8 jelentése 1-4 szénatomos alkil, amely adott esetben magában foglalhat egy hidroxilcsoportot vagy egy halogénatomot;
    a — jelölés kötés jelenlétét vagy távollétét jelenti és azok gyógyászatilag elfogadható sói.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol n jelentése 1, a — jelölés kötést jelent, és R5 nincs jelen.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben R3 jelentése CH3, R6 jelentése CH3, R7 jelentése OH és R8 jelentése CH3.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyület, amelyben X jelentése O.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti vegyület, amelyben Y jelentése CH2OC(O)CH3.
  6. 6. A 4. igénypont szerinti vegyület, amelyben Y jelentése 1-4 szénatomos alkil.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti vegyület, amelyben Y jelentése -CH2CH3.
  8. 8. A 4. igénypont szerinti vegyület, amelyben Y jelentése két hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-8 szénatomos alkil.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti vegyület, amelyben Y jelentése -CH2CH(OH)CH2OH.
  10. 10. A 4. igénypont szerinti vegyület, amelyben Y jelentése fruktóz.
  11. 11. A 4. igénypont szerinti vegyület, amelyben Y jelentése -(CH2)2Br.
  12. 12. A 4. igénypont szerinti vegyület, amelyben Y jelentése -C(CH3)2-O-(1-4 szénatomos alkil).
  13. 13. A 12. igénypont szerinti vegyület, amelyben Y jelentése -C(CH3)2-O-CH3.
  14. 14. A 4. igénypont szerinti vegyület, amelyben Y jelentése -C(O)-O-fenil.
  15. 15. A 3. igénypont szerinti vegyület, amelyben X jelentése S.
  16. 16. A 15. igénypont szerinti vegyület, amelyben Y jelentése OH-val vagy CH3-mal szubsztituált fenil.
  17. 17. A 15. igénypont szerinti vegyület, amelyben Y jelentése benzil.
  18. 18. A 15. igénypont szerinti vegyület, amelyben Y jelentése -CH2CO2CH3.
  19. 19. A 15. igénypont szerinti vegyület, amelyben Y jelentése -CH2CO2H.
  20. 20. A 15. igénypont szerinti vegyület, amelyben Y jelentése két hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-8 szénatomos alkil.
  21. 21. A 20. igénypont szerinti vegyület, amelyben Y jelentése -CH2CH(OH)CH2OH.
  22. 22. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben n jelentése 1, a —- jelölés helyén nincs kötés; X jelentése S; Y jelentése CH2CO2CH3; R3 jelentése CH3; R6 jelentése CH3 és R7 jelentése OH.
  23. 23. A 22. igénypont szerinti vegyület, amelyben R5 jelentése OH.
  24. 24. (I) általános képletű vegyületek - ahol a képletben
    HU 226 890 Β1
    R-ι jelentése (CH2)n(Y); ahol n jelentése 0-4 és
    Y jelentése CHO, NH2, COOH, -(2-4 szénatomos alkenil)-CHO, -CH[O-(1-4 szénatomos alkil)]2, ciklo(3—6 szénatomos alkil) vagy 5 tagú heteroarilcsoport, amely egy vagy több heteroatomot tartalmaz N, S vagy nem peroxid 0 közül kiválasztva, ahol a cikloalkilcsoport vagy a heteroarilcsoport adott esetben szubsztituálva van egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, CHO vagy OH csoporttal vagy halogénatommal;
    R3 jelentése 1-4 szénatomos alkil vagy H;
    R4 jelentése H;
    R5 jelentése OH vagy nincs jelen;
    Rg jelentése 1^4 szénatomos alkil;
    R7 jelentése OH; vagy
    Rg és R7 együtt etilén-dioxi-csoportot jelent;
    R8 jelentése 1-4 szénatomos alkil, amely adott esetben szubsztituálva van OH-val vagy halogénatommal; és a — jelölés kötés jelenlétét vagy távollétét jelenti és azok gyógyászatilag elfogadható sói.
  25. 25. A 24. igénypont szerinti vegyület, amelyben a — jelölés által képviselt kötés jelen van.
  26. 26. A 25. igénypont szerinti vegyület, amelyben R3 jelentése CH3; R6 jelentése CH3; R7 jelentése OH és R8 jelentése CH3.
  27. 27. A 26. igénypont szerinti vegyület, amelyben n jelentése 1.
  28. 28. A 27. igénypont szerinti vegyület, amelyben Y jelentése CHO.
  29. 29. A 24. igénypont szerinti vegyület, amelyben Y jelentése ciklohexil.
  30. 30. A 26. igénypont szerinti vegyület, amelyben n jelentése 2 és Y jelentése CHO.
  31. 31. (IV) általános képletű vegyületek - ahol a képletben
    R-ι jelentése (CH2)n(Y); ahol n jelentése 2-4 és
    Y jelentése OH vagy OAc; és
    R2 nincs jelen; vagy
    Ri-C-C-R2 jelentése együtt egy 5-7 tagú gyűrű, amely adott esetben egy vagy több heteroatomot tartalmaz N, S vagy nem peroxid 0 közül kiválasztva, és a gyűrű adott esetben szubsztituálva van 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, OH-val vagy halogénatommal;
    R3 jelentése H vagy 1-4 szénatomos alkil;
    R4 jelentése H;
    R5 jelentése OH vagy nincs jelen;
    R6 jelentése 1-4 szénatomos alkil;
    R7 jelentése OH; vagy
    Rg és R7 jelentése együtt etilén-dioxi-csoport; és a —- jelölés által képviselt kötések jelen vannak vagy nincsenek jelen és azok gyógyászatilag elfogadható sói.
  32. 32. (V) általános képletű vegyületek - ahol a képletben
    R·! jelentése H;
    R3 jelentése 1-4 szénatomos alkil vagy H;
    R4 jelentése H;
    R5 jelentése OH, vagy pedig nincs jelen;
    Rg és R7 jelentése együtt etilén-dioxi-csoport; és a — jelölés által képviselt kötés jelen van, vagy pedig nincs jelen és azok gyógyászatilag elfogadható sói.
  33. 33. A 32. igénypont szerinti vegyületek, ahol R., és R3 jelentése H, a — jelölés által képviselt kötés jelen van; és R5 nincs jelen.
  34. 34. A 33. igénypont szerinti vegyület, amelyben R6 és R7 jelentése együtt etilén-dioxi-csoport.
  35. 35. Gyógyászati egységdózis alak, amely az 1., a 24., a 31. vagy a 32. igénypontok bármelyike szerinti vegyület tumornövekedést gátló hatásos mennyiségét tartalmazza egy gyógyászatilag elfogadható hordozóval kombinálva.
  36. 36. A 35. igénypont szerinti gyógyászati egységdózis alak, amelyben a hordozó egy folyékony közeg.
  37. 37. A 36. igénypont szerinti gyógyászati egységdózis alak, amelyben a hordozó alkalmas parenterális adagolásra.
  38. 38. A 37. igénypont szerinti gyógyászati egységdózis alak, amelyben a hordozó alkalmas intravénás adagolásra.
  39. 39. A 35. igénypont szerinti gyógyászati egységdózis alak, amelyben a hordozó alkalmas orális adagolásra.
  40. 40. A 39. igénypont szerinti gyógyászati egységdózis alak, amely tabletta vagy kapszula.
  41. 41. Az 1. igénypont szerinti (VI) képletű vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója.
  42. 42. (I) általános képletű vegyületek - ahol a képletben
    R1 jelentése (CH2)n(Y), ahol n jelentése 0-4 és
    Y jelentése CHO, NH2, COOH, -(2-4 szénatomos alkenil)CHO, -CH[O(1-4 szénatomos alkil)]2, ciklo(3—6 szénatomos alkil) vagy öttagú heteroarilcsoport, amely egy vagy több heteroatomot tartalmaz N, S vagy nem peroxid O közül kiválasztva, ahol a cikloalkilcsoport vagy a heteroarilcsoport adott esetben szubsztituálva van egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, CHO vagy OH csoporttal vagy halogénatommal;
    R3 jelentése 1-4 szénatomos alkil vagy H;
    R4 jelentése H;
    R5 jelentése OH vagy nincs jelen;
    Rg jelentése 1-4 szénatomos alkil;
    R7 jelentése OH, vagy
    Rg és R7 jelentése együtt etilén-dioxi-csoport;
    R8 jelentése 1-4 szénatomos alkil, amely adott esetben szubsztituálva van hidroxicsoporttal vagy halogénatommal; és a —- jelölés kötés jelenlétét vagy távollétét jelenti vagy azok gyógyászatilag elfogadható sói.
  43. 43. A 42. igénypont szerinti vegyületek, ahol n jelentése 2-től 4-ig terjedő egész szám.
  44. 44. (I) képletű vegyületek - ahol a képletben
    R·! jelentése (CH2)n(Y), ahol n jelentése 0-4 és
    HU 226 890 Β1
    Y jelentése CHO, NH2, COOH, -(2-4 szénatomos alkenil)CHO, -CH[O(1-4 szénatomos alkil)]2, ciklo(3—6 szénatomos alkil) vagy öttagú heteroarilcsoport, amely egy vagy több heteroatomot tartalmaz N, S vagy nem peroxid 0 kö- 5 zül kiválasztva, ahol a cikloalkilcsoport vagy a heteroarilcsoport adott esetben szubsztituálva van egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, CHO vagy OH csoporttal vagy halogénatommal;
    R3 jelentése 1-4 szénatomos alkil vagy H;
    R4 jelentése H;
    R5 jelentése OH vagy nincs jelen;
    R6 és R7 jelentése együtt etilén-dioxi-csoport;
    R8 jelentése 1-4 szénatomos alkil, amely adott esetben szubsztituálva van hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal; és a — jelölés kötés jelenlétét vagy távollétét jelenti vagy azok gyógyászatilag elfogadható sói.
HU9904290A 1996-07-18 1997-07-14 Illudin analogs useful as antitumor agents and pharmaceutical compositions containing them HU226890B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/683,687 US5932553A (en) 1996-07-18 1996-07-18 Illudin analogs useful as antitumor agents
PCT/US1997/012143 WO1998003458A1 (en) 1996-07-18 1997-07-14 Illudin analogs useful as antitumor agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9904290A2 HUP9904290A2 (hu) 2000-09-28
HUP9904290A3 HUP9904290A3 (en) 2001-02-28
HU226890B1 true HU226890B1 (en) 2010-01-28

Family

ID=24745052

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9904290A HU226890B1 (en) 1996-07-18 1997-07-14 Illudin analogs useful as antitumor agents and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (23)

Country Link
US (7) US5932553A (hu)
EP (2) EP0915819B1 (hu)
JP (1) JP4372843B2 (hu)
KR (1) KR100627746B1 (hu)
CN (1) CN100349845C (hu)
AP (2) AP1250A (hu)
AT (2) ATE267791T1 (hu)
AU (1) AU738991B2 (hu)
BR (1) BR9710486A (hu)
CA (1) CA2260926C (hu)
CZ (1) CZ297803B6 (hu)
DE (2) DE69738145T2 (hu)
DK (1) DK0915819T3 (hu)
ES (2) ES2222517T3 (hu)
HU (1) HU226890B1 (hu)
IL (1) IL128058A (hu)
NO (1) NO316444B1 (hu)
NZ (1) NZ333857A (hu)
OA (1) OA10957A (hu)
PL (1) PL189726B1 (hu)
PT (1) PT915819E (hu)
WO (1) WO1998003458A1 (hu)
ZA (1) ZA976242B (hu)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5932553A (en) 1996-07-18 1999-08-03 The Regents Of The University Of California Illudin analogs useful as antitumor agents
US5723632A (en) 1996-08-08 1998-03-03 Mgi Pharma, Inc. Total synthesis of antitumor acylfulvenes
US6608061B2 (en) * 1997-05-22 2003-08-19 Kyoma Hakko Kogyo Co., Ltd. Bisaryl compound and medicament for cancer treatment comprising the same
US7141603B2 (en) * 1999-02-19 2006-11-28 The Regents Of The University California Antitumor agents
US6025328A (en) * 1998-02-20 2000-02-15 The Regents Of The University Of California Antitumor agents
US7015247B2 (en) * 2000-10-12 2006-03-21 Alvin Guttag Ibuprofen-aspirin, hydroxymethylacylfulvene analogs and L-sugar illudin analogs
US6436916B1 (en) 2000-10-12 2002-08-20 Alvin Guttag Ibuprofen-aspirin and hydroxymethylacylfulvene analogs
US7718385B2 (en) * 2003-10-17 2010-05-18 The Johns Hopkins University Bioactivation of alkylating agents for cancer treatment
US20050274274A1 (en) * 2004-06-14 2005-12-15 Gore Makarand P Methods and compositions for dying a substrate
US7655695B2 (en) * 2005-08-03 2010-02-02 The Regents Of The University Of California Illudin analogs useful as anticancer agents
DE102005052501A1 (de) * 2005-11-03 2007-05-16 Univ Ernst Moritz Arndt Neue Leitstrukturen für zytostatische Verbindungen auf Basis von Spiroverbindungen
US8895667B2 (en) 2009-07-17 2014-11-25 Tyco Electronics Corporation Methods of making reversible crosslinked polymers and related methods
CN106458922A (zh) 2014-04-10 2017-02-22 Af化学药品有限责任公司 亲和药物共轭物
US10285955B2 (en) 2014-04-10 2019-05-14 Af Chemicals, Llc Affinity medicant conjugate
US11135182B2 (en) 2014-04-10 2021-10-05 Af Chemicals, Llc Affinity medicant conjugates
CA3111772A1 (en) * 2018-09-04 2020-03-12 Lantern Pharma Inc. Illudin analogs, uses thereof, and methods for synthesizing the same
ES3010129T3 (en) 2018-12-11 2025-04-01 Af Chemical Llc Methods, compositions and devices for treating cancer with illudofulvenes
EP4035684A1 (en) 2019-11-25 2022-08-03 AF Chemical LLC Affinity illudofulvene conjugates
US11591295B2 (en) 2019-11-25 2023-02-28 Af Chemicals Llc Affinity illudofulvene conjugates
CN112972443A (zh) * 2021-03-29 2021-06-18 杭州添帆生物科技有限公司 一种抗癌药物及其应用

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4559157A (en) 1983-04-21 1985-12-17 Creative Products Resource Associates, Ltd. Cosmetic applicator useful for skin moisturizing
LU84979A1 (fr) 1983-08-30 1985-04-24 Oreal Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux
US4612302A (en) 1983-11-14 1986-09-16 Brigham And Women's Hospital Clinical use of somatostatin analogues
DE3470975D1 (en) * 1983-12-22 1988-06-09 Bbc Brown Boveri & Cie Zinc oxide varistor
US4684620A (en) 1984-09-04 1987-08-04 Gibson-Stephens Neuropharmaceuticals, Inc. Cyclic polypeptides having mu-receptor specificity
JPS62234040A (ja) * 1986-04-02 1987-10-14 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Ｄｃ１０４３物質
US4853371A (en) 1986-06-17 1989-08-01 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Therapeutic somatostatin analogs
US4820508A (en) 1987-06-23 1989-04-11 Neutrogena Corporation Skin protective composition
US4992478A (en) 1988-04-04 1991-02-12 Warner-Lambert Company Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
US5075105A (en) 1989-09-27 1991-12-24 Avetisov Eduard S Composition for treatment of progressive myopia
US5439936A (en) * 1989-10-03 1995-08-08 The Regents Of The University Of California Method of treating certain tumors using illudin analogs
DK0565519T3 (da) 1989-10-03 1996-09-23 Univ California Illudinanaloge som antitumormidler
HU208115B (en) * 1989-10-03 1993-08-30 Biochemie Gmbh New process for producting pleuromutilin derivatives
GB9017024D0 (en) * 1990-08-03 1990-09-19 Erba Carlo Spa New linker for bioactive agents
BR9406572A (pt) * 1993-04-27 1996-01-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas receptores do endotelin
US5708163A (en) 1994-03-15 1998-01-13 Sloan-Kettering Institute Of Cancer Research Synthesis of the breast tumor-associated antigen defined by monoclonalantibody MBRL and uses thereof
US6303120B1 (en) 1994-03-15 2001-10-16 Memorial Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of glycoconjugates of the lewis y epitope and uses thereof
ATE193700T1 (de) 1994-09-12 2000-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Benzozykloalkenverbindungen, deren herstellung und verwendung
US5932553A (en) 1996-07-18 1999-08-03 The Regents Of The University Of California Illudin analogs useful as antitumor agents
US5723632A (en) 1996-08-08 1998-03-03 Mgi Pharma, Inc. Total synthesis of antitumor acylfulvenes
JPH1194239A (ja) * 1997-09-26 1999-04-09 Nippon Furnace Kogyo Kaisha Ltd 交互切換蓄熱再生バーナシステム及びその燃焼制御方法
US6025328A (en) 1998-02-20 2000-02-15 The Regents Of The University Of California Antitumor agents
US7655695B2 (en) 2005-08-03 2010-02-02 The Regents Of The University Of California Illudin analogs useful as anticancer agents

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9904290A3 (en) 2001-02-28
WO1998003458A1 (en) 1998-01-29
ATE372976T1 (de) 2007-09-15
US6069283A (en) 2000-05-30
AP2001002315A0 (en) 2001-12-31
US7329759B2 (en) 2008-02-12
NO990164D0 (no) 1999-01-14
NO316444B1 (no) 2004-01-26
ES2222517T3 (es) 2005-02-01
DE69729302D1 (de) 2004-07-01
BR9710486A (pt) 2000-01-11
US20080306013A1 (en) 2008-12-11
CZ297803B6 (cs) 2007-04-04
CA2260926A1 (en) 1998-01-29
CZ12999A3 (cs) 1999-07-14
EP0915819A1 (en) 1999-05-19
EP1454893A1 (en) 2004-09-08
US20040167100A1 (en) 2004-08-26
AP9901465A0 (en) 1999-03-31
PT915819E (pt) 2004-10-29
ES2293122T3 (es) 2008-03-16
DK0915819T3 (da) 2004-09-27
EP0915819B1 (en) 2004-05-26
AP1251A (en) 2004-02-27
OA10957A (en) 2001-10-30
CN100349845C (zh) 2007-11-21
US20060194744A1 (en) 2006-08-31
ZA976242B (en) 1998-03-18
US5932553A (en) 1999-08-03
US20020161206A1 (en) 2002-10-31
US6639105B2 (en) 2003-10-28
NZ333857A (en) 2000-09-29
DE69729302T2 (de) 2005-04-21
AU738991B2 (en) 2001-10-04
PL331151A1 (en) 1999-06-21
DE69738145D1 (de) 2007-10-25
JP4372843B2 (ja) 2009-11-25
KR20000067888A (ko) 2000-11-25
EP1454893B1 (en) 2007-09-12
HUP9904290A2 (hu) 2000-09-28
ATE267791T1 (de) 2004-06-15
US7713939B2 (en) 2010-05-11
US6987193B2 (en) 2006-01-17
US6380403B1 (en) 2002-04-30
PL189726B1 (pl) 2005-09-30
IL128058A0 (en) 1999-11-30
JP2000515524A (ja) 2000-11-21
HK1019873A1 (en) 2000-03-03
IL128058A (en) 2007-06-03
NO990164L (no) 1999-03-17
DE69738145T2 (de) 2008-06-19
HK1068210A1 (en) 2005-04-22
AP1250A (en) 2004-02-27
KR100627746B1 (ko) 2006-09-27
CA2260926C (en) 2007-11-20
CN1230166A (zh) 1999-09-29
AU3600497A (en) 1998-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU226890B1 (en) Illudin analogs useful as antitumor agents and pharmaceutical compositions containing them
JP3908270B2 (ja) アシルフルベン類似体およびその医薬組成物
JP2021536492A (ja) イルジン類似体、それらの使用、およびそれらを合成する方法
AU764375B2 (en) Antitumor agents
US7405309B2 (en) Pyranone derivatives useful for treating cancer
CA2142560C (fr) Nouveaux analogues de l&#39;acronycine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HK1019873B (en) Illudin analogs useful as antitumor agents
HK1068210B (en) Illudin analogs useful as antitumor agents
US5952376A (en) Trienyl compounds
JPH0393791A (ja) ケトホスフアミド配糖体類、それらの製造方法および薬活性化合物類としてのそれらの使用
MXPA00008090A (en) Antitumor agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees