HU226712B1 - Medicinal compositions for application to mucosa - Google Patents
Medicinal compositions for application to mucosa Download PDFInfo
- Publication number
- HU226712B1 HU226712B1 HU0002512A HUP0002512A HU226712B1 HU 226712 B1 HU226712 B1 HU 226712B1 HU 0002512 A HU0002512 A HU 0002512A HU P0002512 A HUP0002512 A HU P0002512A HU 226712 B1 HU226712 B1 HU 226712B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- water
- mucosal
- osmotic pressure
- Prior art date
Links
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 title claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 86
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims description 91
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 84
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 50
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 41
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 41
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 41
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 41
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 38
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 32
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 30
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 27
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 27
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 27
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 18
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 18
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 claims description 13
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 claims description 12
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 claims description 12
- 229960002631 carbazochrome Drugs 0.000 claims description 10
- XSXCZNVKFKNLPR-SDQBBNPISA-N carbazochrome Chemical compound NC(=O)N/N=C/1C(=O)C=C2N(C)CC(O)C2=C\1 XSXCZNVKFKNLPR-SDQBBNPISA-N 0.000 claims description 10
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 9
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 5
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 claims description 4
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N tranexamic acid Chemical compound NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 4
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 4
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 4
- OQVRCWUMFBNYKF-OUKQBFOZSA-N Carbazochrome sulfonate Chemical compound CN1C(Cc2cc(\N=N\C(N)=O)c(O)cc12)S(O)(=O)=O OQVRCWUMFBNYKF-OUKQBFOZSA-N 0.000 claims description 3
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960004353 carbazochrome sodium sulfonate Drugs 0.000 claims description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 claims description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 3
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 claims description 3
- HLFCZZKCHVSOAP-WXIWBVQFSA-M sodium;(5e)-5-(carbamoylhydrazinylidene)-1-methyl-6-oxo-2,3-dihydroindole-2-sulfonate Chemical compound [Na+].NC(=O)N\N=C/1C(=O)C=C2N(C)C(S([O-])(=O)=O)CC2=C\1 HLFCZZKCHVSOAP-WXIWBVQFSA-M 0.000 claims description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxypentanal Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 claims description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 2
- HBCFTQKFAADPMS-UHFFFAOYSA-N carbamimidoylazanium;methanesulfonate Chemical compound NC(N)=N.CS(O)(=O)=O HBCFTQKFAADPMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 2
- MBWXNTAXLNYFJB-NKFFZRIASA-N phylloquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 MBWXNTAXLNYFJB-NKFFZRIASA-N 0.000 claims description 2
- 235000019175 phylloquinone Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011772 phylloquinone Substances 0.000 claims description 2
- 229960001898 phytomenadione Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 2
- RPHLQSHHTJORHI-UHFFFAOYSA-N Adrenochrome Chemical compound O=C1C(=O)C=C2N(C)CC(O)C2=C1 RPHLQSHHTJORHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 claims 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 claims 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims 1
- 125000002345 steroid group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 62
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 39
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 24
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 16
- NJYVEMPWNAYQQN-UHFFFAOYSA-N 5-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C21OC(=O)C1=CC(C(=O)O)=CC=C21 NJYVEMPWNAYQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 13
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 13
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 13
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 9
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 9
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 7
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 5
- -1 for example Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 3
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 230000004677 mucosal permeability Effects 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 2
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 2
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 2
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 2
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C11OC(=O)C2=CC=C(C(=O)O)C=C21 BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- HBGOLJKPSFNJSD-UHFFFAOYSA-N Etamsylate Chemical compound CC[NH2+]CC.OC1=CC=C(O)C(S([O-])(=O)=O)=C1 HBGOLJKPSFNJSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N Ethanolamine Oleate Chemical compound NCCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N Ibudilast Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)C(C)C)C(C(C)C)=NN21 ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002884 Laureth 4 Polymers 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- NFQIAEMCQGTTIR-UHFFFAOYSA-N Repirinast Chemical compound C12=CC=C(C)C(C)=C2NC(=O)C2=C1OC(C(=O)OCCC(C)C)=CC2=O NFQIAEMCQGTTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- XQTARQNQIVVBRX-UHFFFAOYSA-N Tazanolast Chemical compound CCCCOC(=O)C(=O)NC1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 XQTARQNQIVVBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- DXEXNWDGDYUITL-FXSSSKFRSA-N Tipredane Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](SC)(SCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DXEXNWDGDYUITL-FXSSSKFRSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960004335 azelastine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YEJAJYAHJQIWNU-UHFFFAOYSA-N azelastine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 YEJAJYAHJQIWNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 101150059448 cdk7 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 229960004817 etamsylate Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229960002491 ibudilast Drugs 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960005068 monoethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- BAINIUMDFURPJM-UHFFFAOYSA-N oxatomide Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1CCCN(CC1)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BAINIUMDFURPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002698 oxatomide Drugs 0.000 description 1
- SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N ozagrel Chemical compound C1=CC(/C=C/C(=O)O)=CC=C1CN1C=NC=C1 SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229950003837 ozagrel Drugs 0.000 description 1
- HIANJWSAHKJQTH-UHFFFAOYSA-N pemirolast Chemical compound CC1=CC=CN(C2=O)C1=NC=C2C=1N=NNN=1 HIANJWSAHKJQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004439 pemirolast Drugs 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- WPPDXAHGCGPUPK-UHFFFAOYSA-N red 2 Chemical compound C1=CC=CC=C1C(C1=CC=CC=C11)=C(C=2C=3C4=CC=C5C6=CC=C7C8=C(C=9C=CC=CC=9)C9=CC=CC=C9C(C=9C=CC=CC=9)=C8C8=CC=C(C6=C87)C(C=35)=CC=2)C4=C1C1=CC=CC=C1 WPPDXAHGCGPUPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009147 repirinast Drugs 0.000 description 1
- 239000003169 respiratory stimulant agent Substances 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004799 sedative–hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229950011558 tazanolast Drugs 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 229950001669 tipredane Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
- A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
A jelen találmány tárgya nyálkahártyára alkalmazható gyógyászati készítmény a gyógyszeres terápiában, amely vízben oldhatatlan és/vagy kevéssé vízoldékony anyagot, egy gyógyszert és egy vizes közeget tartalmaz és ozmózisnyomása 150 mOsm vagy kisebb. Közelebbről, a találmány nyálkahártyára alkalmazható gyógyászati készítményre vonatkozik, amely vízben oldhatatlan és/vagy kevéssé vízoldékony anyagot, egy gyógyszert és egy vizes közeget tartalmaz és ozmózisnyomása 150 mOsm vagy kisebb, és amely a hagyományos, nyálkahártyára alkalmazható gyógyászati készítményeknél előnyösebb, mivel hatékonyan és jó behatolással juttatható a vérbe a nyálkahártyánál.
A találmány további tárgya olyan, nyálkahártyára alkalmazható gyógyászati készítmény, amely hemosztatikus szert és gyógyszert tartalmaz. Közelebbről, a találmány olyan, nyálkahártyára alkalmazható gyógyászati készítményre vonatkozik, amelyben a gyógyszer hemosztatikus szerrel van összekeverve, és így a hagyományos, nyálkahártyára alkalmazható gyógyászati készítményeknél előnyösebb, mivel kiváló az áteresztő- és visszatartó képessége a nyálkahártyánál.
Felismerték, hogy a nyálkahártyára történő alkalmazás a gyógyszeres terápia hasznos módszere, mivel (1) közvetlen alkalmazást tesz lehetővé a helyi területek, például orrnyálkahártya, szájnyálkahártya és vaginális nyálkahártya betegsége által érintett területeken, (2) azonnali hatás várható szisztemikus betegségek esetén, így például orrspray alkalmazásánál az orrnyálkahártyára és kúp alkalmazásánál a rektális nyálkahártyánál, és (3) alkalmazása egyszerű az injekcióhoz képest, bélnyálkahártyánál orális gyógyszer esetén stb. A nyálkahártyára alkalmazható gyógyászati készítmények már a kereskedelemben is hozzáférhetők, például (1) orrspray allergiás nátha kezelésére, és (2) fájdalomcsillapító kúpok.
Helyi nyálkahártya-betegségek kezelésére Saunders és társai (WO 92-14473) például szuszpenziós készítményt ajánlanak allergiás nátha kezelésére, amely fő gyógyszerként tipredánt tartalmaz. Helzner és társai (WO 97-01337) olyan gyógyászati készítményt írnak le az allergiás nátha kezelésére, amely antihisztamint, szteroidot és vizet tartalmaz. A helyi nyálkahártya-betegségek kezelésére további példa a Kim és társai (WO 98-00178) által leírt, thixotrop tulajdonsággal rendelkező szuszpenziós készítmény az orrnyálkahártyára történő alkalmazásra. Suzuki és társai [60 (1985)-34925 számú japán vizsgált szabadalmi bejelentés (Kokoku)] az orrüregbe alkalmazható olyan nyújtott felszabadulású gyógyászati készítményről írnak, amely lehetővé teszi a gyógyszer hatékony bejuttatását a gyógyászati hatás eléréséhez elegendő koncentrációban.
A szisztemikus betegségek kezelésére használható gyógyászati készítmények esetében több módszer ismeretes, amely elősegíti a gyógyszer felszívódását a nyálkahártyán keresztül. Nagata és társai [63 (1988)30931 számú nem vizsgált japán szabadalmi bejelentés (Kokai)] módszere szerint például az orrüregbe egy folyékony, növekedési hormont felszabadító faktort juttatnak, amelynek ozmózisnyomás viszonya 1 (290 mOsm ozmózisnyomás) vagy alacsonyabb, és ez a módszer lehetővé teszi a növekedési hormont felszabadító faktor gyors és hatékony felszívódását a véráramba az orrnyálkahártyán keresztül. Ezenkívül Ohwaki és társai [(60 (1985)-123426 számú nem vizsgált japán szabadalmi bejelentés (Kokai)] olyan módszert írnak le, mely szerint az orrüregbe 1-5 ozmózisnyomás viszonyú (290-1450 mOsm ozmózisnyomás) és 2-5 pH-értékű szekretint adagolnak, és ez a módszer lehetővé teszi a szekretin gyors felszívódását a véráramba az orrnyálkahártyán keresztül. Awatsu és társai (Pharm. Rés. 10. kötet, 9-es szám, 1372-1377, 1993) módszere szerint az orrüregbe olyan gyógyszeroldatot adagolnak, amely felszívódást elősegítő poli(oxi-etilén)-9-laurilétert tartalmaz, és ez a módszer lehetővé teszi a granulocitakolóniát stimuláló faktor hatékony felszívódását a véráramba az orrnyálkahártyán keresztül.
Amikor azonban ezeket a gyógyászati készítményeket a nyálkahártyára alkalmazzák, folyadékcsepegés fordulhat elő vagy a gyógyászati készítmények gyorsan kiválnak a nyálkahártyaszövet külső részére a nyálka ciliáris kiválasztási funkció következtében, mielőtt megfelelően eljutnának a nyálkahártyaszövethez. Ennek következtében nem történhet meg a megfelelő mennyiségű gyógyszer vérbe juttatása, amikor szisztemikus adagolással kísérlik meg a véráramba juttatást. Ezenkívül megoldásra vár még a felszívódást elősegítő szer alkalmazásának kérdése, mivel a felszívódást elősegítő szer irritálhatja az orrnyálkahártyát. Másrészt viszont, amikor helyi adagolásnál a gyógyszer nyálkahártyaszövetben való visszatartása a cél, a szövetnél nem sikerül megfelelő mennyiségű gyógyszert visszatartani. Ezenkívül, ha a visszatartás problémája meg is oldódna, a nyálkahártyaszövetbe való behatolás akkor sem megfelelő.
Ezért tehát rendkívül kívánatos olyan, nyálkahártyára alkalmazható gyógyászati készítmény kifejlesztése, amely a nyálkahártyára történő alkalmazás során lehetővé teszi megfelelő mennyiségű gyógyszer eljuttatását a véráramba a nyálkahártyán keresztül. Másrészt nagyon fontos olyan gyógyászati készítmény kifejlesztése, amely a nyálkahártyára történő alkalmazás során lehetővé teszi megfelelő mennyiségű gyógyszer eljuttatását és a nyálkahártyaszövetben való tartását.
A találmány első tárgya tehát a nyálkahártyára alkalmazható gyógyászati készítmény, amely hatékony és jó átjárhatóságot mutat a nyálkahártyán keresztül a vérbe.
A találmány második tárgya olyan, a nyálkahártyára alkalmazható gyógyászati készítmény, amely hatékony és jó átjárhatóságot mutat a nyálkahártyához és visszatartó képessége is megfelelő.
A találmány első tárgyának elérése érdekében végzett intenzív tanulmányok eredményeképpen azt találtuk, hogy lehetséges olyan, nyálkahártyára alkalmazható gyógyászati készítményt kifejleszteni, amely felülmúlja a hagyományos folyékony készítményt, mivel hatékony és jó átjárhatóságot mutat a nyálkahártyán ke2
HU 226 712 Β1 resztül a vérbe; mégpedig olyan gyógyszer segítségével, amely vízben oldhatatlan és/vagy kevéssé vízoldékony anyagot tartalmaz, melynek ozmózisnyomása 150 mOsm vagy kisebb, és amely jelen találmány tárgyát képezi.
Ohwaki szabadalmában és Awazu és társai leírásában (Pharm. Rés. 10. kötet, 9-es szám, 1372-1377, 1993) szerepel egy gyógyszer fokozott felszívódása a nyálkahártyán keresztül egy gyógyászati készítmény ozmózisnyomásának szabályozása által. Ezek a jelenségek azonban csak vizes oldat formájú készítményekben figyelhetők meg, amelyek nem tartalmaznak vízben oldhatatlan és/vagy kevéssé vízoldékony anyagot, tehát lényegesen különböznek a jelen találmány tárgyát képező gyógyászati készítménytől, melynek lényegét a vízben oldhatatlan és/vagy kevéssé vízoldékony anyag hozzáadása jelenti. Ezenkívül Osada szabadalmi leírásában kifejtette, hogy a növekedési hormont felszabadító faktor felszívódása a patkány orrnyálkahártyáján keresztül tökéletesebben megy végbe, ha a készítmény ozmózisnyomás-viszonya 1 (290 mOsm ozmózisnyomás) vagy alacsonyabb; ugyanakkor Ohwaki szabadalmi leírása szerint ez a felszívódás akkor jobb, ha a szekretin ozmózisnyomás-viszonya 1 (290 mOsm ozmózisnyomás) vagy nagyobb; Awazu szabadalmi leírása szerint pedig a granulocitakolónia-stimuláló faktor felszívódása akkor jobb, ha a készítmény ozmózisnyomása nem 174, hanem 285 mOsm. Ezek a megfigyelések azt sugallják, hogy nehezen képzelhető el a jelen találmány tárgyát képező megoldás, amely lehetővé teszi a fokozott felszívódást az alkalmazott gyógyszer típusától függetlenül. Ezekben a vizes oldat formájú készítményekben a felszívódás fokozottságának mértéke, amely az ozmózisnyomás szabályozásával érhető el, legfeljebb háromszoros, összevetve az izotonikus gyógyászati készítményekkel, így tehát a találmány szerinti 10-20-szoros mérték meglepőnek tekinthető.
Saunders (WO 92-14473) és Helzner (WO 97-01337) fentiekben tárgyalt szabadalmi bejelentései vízben oldhatatlan és/vagy kevéssé vízoldékony anyagot tartalmazó gyógyászati készítményekről írnak. Saunders szabadalmi bejelentése (WO 92-11473) azonban nem tesz említést az igénypontokban a gyógyászati készítmények ozmózisnyomásáról, csupán arról ír, hogy az izotonicitás előnyös; Helzner sem említi a gyógyászati készítmények ozmózisnyomását, csupán arról ír, hogy izotonikus szer hozzáadása előnyös. Ezeknek a szabadalmi leírásoknak az alapján tehát nem várható a felszívódás drasztikus fokozódása alacsony ozmózisnyomás mellett.
Éppen ezért meglepő a gyógyszer nyálkahártyán keresztül történő felszívódásának drasztikus fokozódása, ha vízben oldhatatlan és/vagy kevéssé vízoldékony anyag is jelen van. Bár egyes beszámolók szerint megfigyelték az alacsony ozmózisnyomás hatását vizes oldat formájú készítményekben, meglepő módon azt találtuk, hogy ez a hatás vízben oldhatatlan vagy kevéssé vízoldékony anyag hozzáadásával is jelentkezik és a hatás nem függ az alkalmazott gyógyszer fajtájától.
Tehát a találmány első tárgya vizes gyógyászati készítmény nyálkahártyára történő alkalmazásra, amely egy vagy több vízben oldhatatlan és/vagy kevéssé vízoldékony anyagot és egy vagy több gyógyszert tartalmaz, és ozmózisnyomása 150 mOsm vagy kisebb. Ez a nyálkahártyára történő alkalmazásra szolgáló gyógyászati készítmény felülmúlja a hasonló célú hagyományos gyógyászati készítményeket a nyálkahártyán keresztül a vérbe jutás jelentős hatékonysága szempontjából.
A találmány második tárgyát képező megoldás elérésének érdekében végzett intenzív vizsgálatok során azt találtuk, hogy ha egy gyógyszert tartalmazó gyógyászati készítményhez hemosztatikus szert adunk, akkor olyan, a nyálkahártyára történő alkalmazásra szolgáló gyógyászati készítményt kapunk, amelynél a nyálkahártya átjárhatósága és a visszatartás hatékonysága biztosítható.
így a találmány második tárgya olyan, a nyálkahártyára történő alkalmazásra szolgáló gyógyászati készítmény, amely egy vagy több hemosztatikus szert és egy vagy több gyógyszert tartalmaz, közelebbről olyan, a nyálkahártyára történő alkalmazásra szolgáló gyógyászati készítmény, amely egy vagy több hemosztatikus szert, egy vagy több vízben oldhatatlan és/vagy kevéssé vízoldékony anyagot tartalmaz és ozmózisnyomása 150 mOsm vagy kisebb. Ez a készítmény felülmúlja a hasonló célú hagyományos készítményeket a nyálkahártya fokozottabb átjárhatósága és a visszatartás hatékonysága szempontjából.
A rajzok rövid leírása
Az 1. ábra az ozmózisnyomás és a bio-hozzáférhetőség közötti összefüggést mutatja úgy, hogy összehasonlítja az 1. példában és az 1. összehasonlító példában a fluoreszcein abszorpcióképességét.
A 2. ábra az ozmózisnyomás és a bio-hozzáférhetőség közötti összefüggést mutatja úgy, hogy összehasonlítja a 2. példában és a
2. összehasonlító példában az 5-karboxi-fluoreszcein abszorpcióképességét.
A 3. ábra az ozmózisnyomás és a bio-hozzáférhetőség közötti összefüggést mutatja úgy, hogy összehasonlítja a 3. példában és a
3. összehasonlító példában a lazac kalcitonin abszorpcióképességét.
A 4. ábra egy fénykép, amely a készítmény kiterjedését mutatja, amikor a találmány szerinti készítményt 10 mOsm ozmózisnyomás mellett (A), illetve 290 mOsm ozmózisnyomás mellett (izotonikus nyomás) fiziológiás sóoldathoz adtuk, melynek ozmózisnyomása ugyanakkora, mint a nyálkáé (azaz a nyálkát szimulálja), a nyálkahártyán.
A találmány szerinti gyógyszer bármilyen szer lehet, beleértve például egy nyugtató hipnotikumot, egy szorongásellenes szert, egy görcsoldót, egy fájdalomés lázcsillapítót, egy helyi fájdalomcsillapítót, görcsol3
HU 226 712 Β1 dót, szívműködés-serkentőt, vizelethajtót, érösszehúzót, értágítót, hörgőtágítót, gyomorfekélygyógyszert, fájdalomcsillapítót, hormonkészítményeket, ellenmérget, oltóanyagot, antibiotikumot, kemoterápiás szert, Parkinson-kór elleni gyógyszert, pszichoneurotikumot, izomlazítót, aritmia elleni gyógyszert, vérnyomáscsökkentő gyógyszert, hipolipidémiás szert, légzést stimuláló szert, köptetőt, szélhajtót, vitaminokat, allergiaellenes szereket stb.
Ezek közül előnyösek a zsírban viszonylag oldódó szerek, különösen a zsírban oldódó vitaminok, szteroidok és prosztaglandinok. Az erősen vízoldékony szerek közül a nagy molekulasúlyúak előnyösek, különösen a proteinek és peptidek.
A nyálkahártyára alkalmazott szerek közül előnyös hatást fejtenek ki például az allergiaellenes gyógyszerek, például tranilaszt, amelxanox, repirinaszt, ibudilaszt, tazanolaszt, pemirolaszt, oxatomid, azelasztinhidroklorid, terfenadin, asztemizol, nátrium-kromoglikát, ketotifén-fumarát, emedasztin-fumarát, epinasztinhidroklorid, mekvitazin, szuplataszt-tozilát, ozagrel, szeratorodaszt, pranlukaszt, 5-lipoxigenáz-inhibitorok és trombocitaaktiváló antagonisták; a nátha és asztma ellen használatos szteroidok, például beklometazondipropionát, flutikazon-propionát, fluniszolid és mometazon; az oltóanyagok, például influenza HA oltóanyag; valamint a genetikai gyógyászatban alkalmazott szerek, például antiszensz, ribozim és a vektorok.
A találmány szerinti első megközelítésben a vízben oldhatatlan és/vagy kevéssé vízoldékony anyag lényeges összetevő, és a másik megközelítés szerint a készítmény előnyösen vízben oldhatatlan és/vagy kevéssé vízoldékony anyagot tartalmaz. A vízben oldhatatlan vagy kevéssé vízoldékony anyag bármilyen lehet, előnyösen cellulóz, és még előnyösebben kristályos cellulóz.
A találmány első megközelítése szerint a vizes közegben szilárd részecskékként jelen levő, vízben oldhatatlan és/vagy kevéssé vízoldékony anyag koncentrációja előnyösen 0,1 tömeg/tömeg% vagy nagyobb, és még előnyösebben 1-10 tömeg/tömeg% a készítmény összmennyiségére vonatkoztatva. A találmány második megközelítése szerint a vizes közegben szilárd részecskékként jelen levő, vízben oldhatatlan és/vagy kevéssé vízoldékony anyag koncentrációja előnyösen 0,1 tömeg/tömeg% vagy nagyobb, még előnyösebben 1-10 tömeg/tömeg% a készítmény összmennyiségére vonatkoztatva.
A találmány valamennyi megközelítése szerint a vizes közegben szilárd részecskékként jelen levő, vízben oldhatatlan vagy vízben kevéssé oldékony anyag a vizes közegben homogén módon oszlik el.
A találmány valamennyi megközelítése szerint előnyös, ha a készítményhez vízben oldódó polimert is adunk. Ez lehet például alginsav, propilénglikol, polietilénglikol, glicerin, poli(oxi-etilén)-polioxi-propilénglikol, pektin, alacsony metoxil-pektin, guargumi, gumiarábikum, karragénan, metil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóznátrium, xantángumi, hidroxi-propil-cellulóz, hidroxipropil-metil-cellulóz, előnyösen karboxi-metil-cellulóznátrium, xantángumi és hidroxi-propil-cellulóz. A poli(oxi-etilén)-polioxi-propilénglikol polimerek sorozata, amelyben a propilén-oxid polimerizációjával kapott polipropilénglikolhoz etilén-oxidot hozzáadva polimerizálnak, és amelynek több fajtája ismeretes a propilén-oxid és az etilén-oxid polimerizációjának átlagos fokában mutatkozó különbségek alapján, és valamennyi típus felhasználható a találmányhoz. Ezenkívül a vízoldékony polimerek és a vízben oldhatatlan és/vagy vízben kevéssé oldékony anyag előnyös kombinációjaként említhetjük a kristályos cellulóz-karmellóz nátriumot, amely karboxi-metil-cellulóz nátrium és kristályos cellulóz elegye. Ezeknek a hozzáadott vízoldékony polimereknek az előnyös koncentrációja 1-30 tömeg/tömeg% a vízben oldhatatlan és/vagy vízben kevéssé oldódó anyagra vonatkoztatva.
A találmány első megközelítése szempontjából lényeges követelmény, hogy a gyógyászati készítmény ozmózisnyomása 150 mOsm vagy kisebb legyen, előnyösen 128 mOsm vagy még kisebb, még előnyösebben 30 mOsm vagy kisebb, és legelőnyösebben 10 mOsm vagy kisebb. A találmány második megközelítése szerint az ozmózisnyomást nem szükséges szabályozni, de az előnyösen kisebb, mint az alkalmazás helyén a nyálkahártya nyálkájának ozmózisnyomása, azaz 150 mOsm vagy kisebb, előnyösen 128 mOsm vagy kisebb, még előnyösebben 60 mOsm vagy kisebb, még előnyösebben 30 mOsm vagy kisebb, és legelőnyösebben 10 mOsm vagy kisebb.
A találmány szerint nem feltétlenül szükséges ozmózisnyomást szabályozó anyag hozzáadása, de erre bármilyen anyag megfelelő lehet. Hozzáadhatunk sót, például nátrium-kloridot és vízoldékony cukrokat, például glükózt, előnyösek a sók, például nátrium-klorid.
A találmány második megközelítése szerint alkalmazandó hemosztatikus szer bármilyen lehet, így például tranexámsav, ε-amino-kapronsav, karbazokróm, karbazokróm-szulfonát, karbazokróm-nátrium-szulfonát, fitonadion, etamszilát, monoetanol-amin-oleát, trombin, hemokoagláz, adrenokróm-monoamino-guanidin-mezilát stb. Ha a fenti vízoldékony polimert alkalmazzuk, akkor a hemosztatikus szer vagy a gyógyszer előnyösen zsírban jól oldódó, mint például a karbazokróm, karbazokróm-szulfonát és karbazokróm-nátriumszulfonát hemosztatikus szerként, és zsírban oldódó vitaminok, szteroidok és prosztaglandinok gyógyszerként. Vízben jól oldódó gyógyszerként előnyös a nagy molekulasúlyú vegyület, például proteinek és peptidek.
A találmány szerint ismert felületaktív anyagokat alkalmazhatunk, ilyenek például a poliszorbát 80, glicerin-monosztearát, polioxil-sztearát, lauromakrogol, szorbitán-oleát, szacharóz-zsírsav-észterek stb. Legelőnyösebb a poliszorbát 80.
A találmány szerint gyógyászatilag hatékony mennyiségű gyógyszert alkalmazunk, ez a mennyiség függ az adagolt gyógyszer fajtájától, a betegség fajtájától és súlyosságától, a páciens korától és testsúlyától stb. Általában az injekcióhoz használt gyógyszer mennyiségének 1-20-szorosát alkalmazzuk, előnyösen 1-10-szeresét.
HU 226 712 Β1
A találmány szerinti gyógyszer koncentrációja előnyösen 0,01-1 tömeg/tömeg%, legelőnyösebben 0,05-0,5 tömeg/tömeg% a gyógyszerkészítmény összmennyiségére vonatkoztatva.
A találmány szerinti készítmény fizikai tulajdonságainak, megjelenési formájának vagy illatának javítása érdekében kívánt esetben ismert antiszeptikus szert, pH-szabályozó szert, konzerválószert, puffért, színezéket, illatjavítót stb. is adhatunk a készítményhez. így például antiszeptikus szerként benzalkónium-kloridot, pH-szabályozóként sósavat, konzerválószerként aszkorbinsavat, pufferként citromsavat és sóit, színezékként piros 2-t és illatjavítóként mentolt.
A találmány szerinti készítményt bármilyen nyálkahártyára alkalmazhatjuk. Példaként említhetjük a bélnyálkahártyát, a gyomornyálkahártyát, az orrnyálkahártyát, a légcső/hörgő/tüdő-nyálkahártyát, a szájüreg nyálkahártyáját, a végbélnyálkahártyát, a vaginális nyálkahártyát stb., legelőnyösebb az orrnyálkahártya.
A találmány szerinti készítményt gyógyászati készítményként történő adagolásra alkalmas dózisformaként szerelhetjük ki. Ez tartalmazhat indirekt dózisformát, például orális készítményt a gyomor-bél rendszeri nyálkahártyára történő alkalmazásra, de a találmány szerinti készítményt előnyösen közvetlenül a nyálkahártyára alkalmazzuk, legelőnyösebb a permetezhető dózisforma. Ebben az esetben a találmány szerinti készítményt például gyomor- vagy bélkapszulába töltjük és a nyálkahártya kívánt helyére juttatjuk. Másik adagolási formaként, a végbél nyálkahártyájára történő alkalmazáshoz a találmány szerinti készítményt egység dózisformaként kapszulába töltjük és kúpként használjuk. A szájüreg nyálkahártyájára, az orr- vagy vaginális nyálkahártyára történő alkalmazáshoz a találmány szerinti készítményt spray típusú tartályba töltjük és egy meghatározott mennyiséget permetezünk a szájüregbe, az orrba vagy a vaginába. A légcső/hörgő/tüdő nyálkahártyájára történő alkalmazáskor a találmány szerinti készítményt inhaláló típusú tartályba töltjük és a légcsőbe, a hörgőkbe vagy a tüdőbe lélegeztetjük be.
Példák
A találmány további részleteit a következő példákkal illusztráljuk.
A találmány szerint használt fluoreszcein és karboxi-fluoreszcein általában a zsírban oldódó, kis molekulasúlyú gyógyszer, illetve a vízben oldódó, kis molekulasúlyú gyógyszer modelljeiként használt anyagok. Vízben oldódó, kis molekulasúlyú gyógyszerként például lazackalcitonint használtunk. A fluoreszceint a Wako Pure Chemicals-tól, az 5-karboxi-fluoreszceint a Molecular Probes-tól, a lazackalcitonint Bachem-től, a kristályos cellulóz-karmellóz nátriumot Aviel™ RC-591NF (gyártó Asahi Chemical Industry, Co., Ltd.), a poliszorbát 80-at a Wako Pure Chemicals-tól, a benzalkóniumkloridot a Nakalai Tesque-től, a glükózt a Wako Pure Chemicals-tól, a nátrium-kloridot a Wako Pure Chemicals-tól, a karboxi-metil-cellulóz nátriumot a Wako Pure Chemicals-tól, a karbazokrómot és a tranexáminsavat szintén a Wako Pure Chemicals-tól szereztük be.
1. példa
Az. alábbi 1. táblázat szerinti komponenseket tartalmazó, a nyálkahártyára alkalmazható 1-10-es számú fluoreszceinkészítményeket állítjuk elő. Valamennyi gyógyászati készítmény ozmózisnyomását az Advance Instruments, Inc.-től származó Micro-Osmometer Módéi 3MO-val mértük. Az eredményt az 1. táblázat mutatja.
Az orrnyálkahártyára alkalmazható 1-10-es számú készítmény mindegyikéből 100 μΙ-nyit permeteztünk 3 kg-os hímnemű, japán fehér nyulak egyik orrüregébe, kereskedelemben kapható szuszpenziós készülék segítségével. Az alkalmazás után 5, 10, 15, 30, 60 és 120 perccel a fülvénából vért vettünk és a fluoreszcein plazmaszintjét HPLC-vel határoztuk meg. Az idő/koncentráció görbéből a bepermetezés után 120 percig AUCo_12o perc-et határoztunk meg és kiszámítottuk az intravénás injekció bio-hozzáférhetőségét (B. A.). A három nyúlra vonatkozó átlagértékeket az 1. táblázat mutatja be.
1. táblázat
| Készítmény száma | Készítmény | Ozmózisnyomás (mOsm) | Bio-hozzáférhetőség (%) |
| 1 | fluoreszcein: 0,1 tömeg/tömeg% kristályos cellulóz-karmellóz nátrium: 1,7 tömeg/tömeg% poliszorbát 80: 0,1 tömeg/tömeg% benzalkónium-klorid: 0,03 tömeg/tömeg% | 5 | 63 |
| 2 | fluoreszcein: 0,1 tömeg/tömeg% kristályos cellulóz-karmellóz nátrium: 1,7 tömeg/tömeg% poliszorbát 80: 0,1 tömeg/tömeg% benzalkónium-klorid: 0,03 tömeg/tömeg% nátrium-klorid: 0,08 tömeg/tömeg% | 30 | 47 |
| 3 | fluoreszcein: 0,1 tömeg/tömeg% kristályos cellulóz-karmellóz nátrium: 1,7 tömeg/tömeg% poliszorbát 80: 0,1 tömeg/tömeg% benzalkónium-klorid: 0,03 tömeg/tömeg% nátrium-klorid: 0,2 tömeg/tömeg% | 72 | 16 |
HU 226 712 Β1
1. táblázat (folytatás)
| Készítmény száma | Készítmény | Ozmózisnyomás (mOsm) | Bio-hozzáférhetőség (%) |
| 4 | fluoreszcein: 0,1 tömeg/tömeg% kristályos cellulóz-karmellóz nátrium: 1,7 tömeg/tömeg% poliszorbát 80: 0,1 tömeg/tömeg% benzalkónium-klorid: 0,03 tömeg/tömeg% nátrium-klorid: 0,4 tömeg/tömeg% | 128 | 13 |
| 5 | fluoreszcein: 0,1 tömeg/tömeg% kristályos cellulóz-karmellóz nátrium: 1,7 tömeg/tömeg% poliszorbát 80: 0,1 tömeg/tömeg% benzalkónium-klorid: 0,03 tömeg/tömeg% glükóz: 0,5 tömeg/tömeg% | 30 | 29 |
| 6 | fluoreszcein: 0,1 tömeg/tömeg% kristályos cellulóz-karmellóz nátrium: 1,7 tömeg/tömeg% poliszorbát 80: 0,1 tömeg/tömeg% benzalkónium-klorid: 0,03 tömeg/tömeg% glükóz: 1,2 tömeg%tömeg% | 72 | 10 |
| 7 | fluoreszcein: 0,1 tömeg/tömeg% kristályos cellulóz-karmellóz nátrium: 1,7 tömeg/tömeg% poliszorbát 80: 0,1 tömeg/tömeg% benzalkónium-klorid: 0,03 tömeg/tömeg% glükóz: 2,1 tömeg/tömeg% | 128 | 9 |
| 8 | fluoreszcein: 0,1 tömeg/tömeg% kristályos cellulóz-karmellóz nátrium: 1,7 tömeg/tömeg% poliszorbát 80: 0,1 tömeg/tömeg% benzalkónium-klorid: 0,03 tömeg/tömeg% | 0 | 22 |
| 9 | fluoreszcein: 0,1 tömeg/tömeg% kristályos cellulóz-karmellóz nátrium: 0,5 tömeg/tömeg% poliszorbát 80: 0,1 tömeg/tömeg% benzalkónium-klorid: 0,03 tömeg/tömeg% | 0 | 37 |
| 10 | fluoreszcein: 0,1 tömeg/tömeg% kristályos cellulóz-karmellóz nátrium: 3,0 tömeg/tömeg% poliszorbát 80: 0,1 tömeg/tömeg% benzalkónium-klorid: 0,03 tömeg/tömeg% | 7 | 53 |
1. összehasonlító példa
A 2. táblázat szerinti komponenseket tartalmazó, a nyálkahártyára alkalmazható 11—16-os számú fluoreszceinkészítményeket állítottunk elő. Valamennyi gyógyászati készítmény ozmózisnyomását az Advance
Instruments, Inc.-től származó Micro-Osmometer Mo40 dél 3M0-val mértük meg. Az eredményt a 2. táblázat mutatja. A 11—16-os számú készítmények bio-hozzáférhetőségét az 1. példában leírt módon határoztuk meg, az adatokat szintén a 2. táblázat mutatja.
2. táblázat
| Készítmény száma | Készítmény | Ozmózisnyomás (mOsm) | Bio-hozzáférhetőség (%) |
| 11 | fluoreszcein: 0,1 tömeg/tömeg% kristályos cellulóz-karmellóz nátrium: 1,7 tömeg/tömeg% poliszorbát 80: 0,1 tömeg/tömeg% benzalkónium-klorid: 0,03 tömeg/tömeg% nátrium-klorid: 0,9 tömeg/tömeg% | 290 | 7 |
| 12 | fluoreszcein: 0,1 tömeg/tömeg% kristályos cellulóz-karmellóz nátrium: 1,7 tömeg/tömeg% poliszorbát 80: 0,1 tömeg/tömeg% benzalkónium-klorid: 0,03 tömeg/tömeg% glükóz: 5 tömeg/tömeg% | 340 | 7 |
HU 226 712 Β1
2. táblázat (folytatás)
| Készítmény száma | Készítmény | Ozmózisnyomás (mOsm) | Bio-hozzáférhetőség (%) |
| 13 | fluoreszcein: 0,1 tömeg/tömeg% kristályos cellulóz-karmellóz nátrium: 1,7 tömeg/tömeg% poliszorbát 80: 0,1 tömeg/tömeg% benzalkónium-klorid: 0,03 tömeg/tömeg% glükóz: 67 tömeg/tömeg% | 4000 | 4 |
| 14 | fluoreszcein: 0,1 tömeg/tömeg% karboxi-metil-cellulóz-nátrium: 0,2 tömeg/tömeg% poliszorbát 80: 0,1 tömeg/tömeg% benzalkónium-klorid: 0,03 tömeg/tömeg% | 5 | 7 |
| 15 | fluoreszcein: 0,1 tömeg/tömeg% karboxi-metil-cellulóz-nátrium: 0,2 tömeg/tömeg% poliszorbát 80: 0,1 tömeg/tömeg% benzalkónium-klorid: 0,03 tömeg/tömeg% nátrium-klorid: 0,08 tömeg/tömeg% | 30 | 5 |
| 16 | fluoreszcein: 0,1 tömeg/tömeg% karboxi-metil-cellulóz-nátrium: 0,2 tömeg/tömeg% poliszorbát 80: 0,1 tömeg/tömeg% benzalkónium-klorid: 0,03 tömeg/tömeg% glükóz: 0,5 tömeg/tömeg% | 30 | 5 |
2. példa
A 3. táblázat szerinti komponenseket tartalmazó, a nyálkahártyára alkalmazható 17-18. számú 5-karboxifluoreszcein készítményeket állítottuk elő. Valamennyi gyógyászati készítmény ozmózisnyomását az Advance
Instruments Inc.-től származó Micro-Osmometer Model 3M0-val mértük meg. Az eredményt a 3. táblázat mutatja. A 17-18-as számú készítmények bio-hozzáférhetőségét az 1. példában leírt módon határoztuk meg, az adatokat szintén a 3. táblázat tartalmazza.
3. táblázat
| Készítmény száma | Készítmény | Ozmózisnyomás (mOsm) | Bio-hozzáférhetőség (%) |
| 17 | 5-karboxi-fluoreszcein: 0,1 tömeg/tömeg% kristályos cellulóz-karmellóz nátrium: 1,7 tömeg/tömeg% poliszorbát 80: 0,1 tömeg/tömeg% benzalkónium-klorid: 0,03 tömeg/tömeg% | 6 | 52 |
| 18 | 5-karboxi-fluoreszcein: 0,1 tömeg/tömeg% kristályos cellulóz-karmellóz nátrium: 1,7 tömeg/tömeg% poliszorbát 80: 0,1 tömeg/tömeg% benzalkónium-klorid: 0,03 tömeg/tömeg% glükóz: 0,4 tömeg/tömeg% | 30 | 47 |
2. összehasonlító példa
A 4. táblázat szerinti komponenseket tartalmazó, a nyálkahártyára alkalmazható 19-22. számú 5-karboxifluoreszcein készítményeket állítottuk elő. Valamennyi gyógyászati készítmény ozmózisnyomását az Advance
Instruments Inc.-től származó Micro-Osmometer Model 3M0-val mértük meg. Az eredményt a 4. táblázat mutatja. A 19-22-es számú készítmények bio-hozzáférhetőségét az 1. példában leírt módon határoztuk meg, az adatokat szintén a 4. táblázat tartalmazza.
4. táblázat
| Készítmény száma | Készítmény | Ozmózisnyomás (mOsm) | Bio-hozzáférhetőség (%) |
| 19 | 5-karboxi-fluoreszcein: 0,1 tömeg/tömeg% kristályos cellulóz-karmellóz nátrium: 1,7 tömeg/tömeg% poliszorbát 80: 0,1 tömeg/tömeg% benzalkónium-klorid: 0,03 tömeg/tömeg% glükóz: 5 tömeg/tömeg% | 340 | 5 |
HU 226 712 Β1
4. táblázat (folytatás)
| Készítmény száma | Készítmény | Ozmózisnyomás (mOsm) | Bio-hozzáférhetőség (%) |
| 20 | 5-karboxi-fluoreszcein: 0,1 tömeg/tömeg% kristályos cellulóz-karmellóz nátrium: 1,7 tömeg/tömeg% poliszorbát 80: 0,1 tömeg/tömeg% benzalkónium-klorid: 0,03 tömeg/tömeg% glükóz: 67 tömeg/tömeg% | 4000 | 3 |
| 21 | 5-karboxi-fluoreszcein: 0,1 tömeg/tömeg% karboxi-metil-cellulóz-nátrium: 0,2 tömeg/tömeg% poliszorbát 80: 0,1 tömeg/tömeg% benzalkónium-klorid: 0,03 tömeg/tömeg% | 6 | 7 |
| 22 | 5-karboxi-fluoreszcein: 0,1 tömeg/tömeg% karboxi-metil-cellulóz-nátrium: 0,2 tömeg/tömeg% poliszorbát 80: 0,1 tömeg/tömeg% benzalkónium-klorid: 0,03 tömeg/tömeg% glükóz: 0,4 tömeg/tömeg% | 30 | 3 |
3. példa
Az 5. táblázat szerinti komponenseket tartalmazó, a nyálkahártyára alkalmazható 23-24. számú lazackalcitonin-készítményeket állítottuk elő. Valamennyi gyógyászati készítmény ozmózisnyomását az Advance
Instruments Inc.-töl származó Micro-Osmometer Model 3M0-val mértük meg. Az eredményt az 5. táblázat mutatja. A 23-24-es számú készítmények bio-hozzáférhetőségét az 1. példában leírt módon határoztuk meg, az adatokat szintén az 5. táblázat tartalmazza.
5. táblázat
| Készítmény száma | Készítmény | Ozmózisnyomás (mOsm) | Bio-hozzáférhetőség (%) |
| 23 | lazackalcitonin: 0,008 tömeg/tömeg% kristályos cellulóz-karmellóz nátrium: 1,7 tömeg/tömeg% poliszorbát 80: 0,1 tömeg/tömeg% benzalkónium-klorid: 0,03 tömeg/tömeg% | 10 | 52 |
| 24 | lazackalcitonin: 0,008 tömeg/tömeg% kristályos cellulóz-karmellóz nátrium: 1,7 tömeg/tömeg% poliszorbát 80: 0,1 tömeg/tömeg% benzalkónium-klorid: 0,03 tömeg/tömeg% glükóz: 0,4 tömeg/tömeg% | 30 | 47 |
3. összehasonlító példa 40
A 6. táblázat szerinti komponenseket tartalmazó, a nyálkahártyára alkalmazható 25-28-as számú lazackalcitonin-készítményeket állítottuk elő. Valamennyi gyógyászati készítmény ozmózisnyomását az Advance
Instruments Inc.-töl származó Micro-Osmometer Model 3MO-val mértük meg. Az eredményt a 6. táblázat mutatja. A 25-28-as számú készítmények bio-hozzáférhetőségét az 1. példában leírt módon határoztuk meg, az adatokat szintén a 6. táblázat tartalmazza.
6. táblázat
| Készítmény száma | Készítmény | Ozmózisnyomás (mOsm) | Bio-hozzáférhetőség (%) |
| 25 | lazackalcitonin: 0,008 tömeg/tömeg% kristályos cellulóz-karmellóz nátrium: 1,7 tömeg/tömeg% poliszorbát 80: 0,1 tömeg/tömeg% benzalkónium-klorid: 0,03 tömeg/tömeg% glükóz: 5 tömeg/tömeg% | 340 | 3 |
| 26 | lazackalcitonin: 0,008 tömeg/tömeg% kristályos cellulóz-karmellóz nátrium: 1,7 tömeg/tömeg% poliszorbát 80: 0,1 tömeg/tömeg% benzalkónium-klorid: 0,03 tömeg/tömeg% glükóz: 67 tömeg/tömeg% | 4000 | 2 |
HU 226 712 Β1
6. táblázat (folytatás)
| Készítmény száma | Készítmény | Ozmózisnyomás (mOsm) | Bio-hozzáférhetőség (%) |
| 27 | lazackalcitonin: 0,008 tömeg/tömeg% karboxi-metil-cellulóz-nátrium: 0,2 tömeg/tömeg% poliszorbát 80: 0,1 tömeg/tömeg% benzalkónium-klorid: 0,03 tömeg/tömeg% | 6 | 5 |
| 28 | lazackalcitonin: 0,008 tömeg/tömeg% karboxi-metil-cellulóz-nátrium: 0,2 tömeg/tömeg% poliszorbát 80: 0,1 tömeg/tömeg% benzalkónium-klorid: 0,03 tömeg/tömeg% glükóz: 0,4 tömeg/tömeg% | 30 | 5 |
Ha a modell gyógyszer zsírban oldódó, alacsony 15 molekulatömegű anyag, azaz fluoreszcein, a fluoreszcein plazmaszintje azokban a nyulakban, amelyek orrnyálkahártyájára alacsony ozmózisnyomású (5 mOsm) gyógyászati készítményt permeteztünk (1-es számú készítmény), lényegesen magasabb, mint azokban a 20 nyulakban, amelyeket majdnem izotonikus ozmózisnyomású (340 mOsm) gyógyszerkészítménnyel (11-es és 12-es számú készítmény), vagy nagy ozmózisnyomású (4000 mOsm) gyógyszerkészítménnyel (13-as számú készítmény) permeteztünk be az 1. táblázat 25 szerint, a bio-hozzáférhetőség pedig 8-15-szörösére nő. Az ozmózisnyomás emelkedésével csökken a biohozzáférhetőség, 30 mOsm-nél (2-es számú készítmény) az 5 mOsm ozmózisnyomású 3-as számú készítmény bio-hozzáférhetőségének háromnegyedére, 30 72 mOsm-nél pedig (3-as számú készítmény) nagymértékben csökken. Még 128 mOsm értéknél is (4-es számú készítmény) kétszer akkora a bio-hozzáférhetőség, mint a 290 mOsm vagy nagyobb ozmózisnyomású gyógyszerkészítménynél (11-13-as számú készít- 35 mények). Bebizonyosodott, hogy még az alacsony ozmózisnyomásnál izotonikus sók, például a nátrium-klorid (2-4-es számú készítmények) bio-hozzáférhetősége is jobb, mint a vízben oldódó sóké, például a glükózé (5-7-es számú készítmények). Továbbá azt találtuk, 40 hogy körülbelül 1-5%-os értékig, minél nagyobb a vízben oldhatatlan vagy kevéssé vízoldékony anyagok koncentrációja, annál jobb a bio-hozzáférhetőségük (összehasonlítva a 8-9-es számú készítményeket az 1-es számú készítménnyel). Az alacsony ozmózisnyo- 45 mású gyógyászati készítményeknél is majdnem ugyanolyan plazmaszinteket mértünk, mint az izotonikus vagy nagy ozmózisnyomású készítményeknél, ha azok nem tartalmaztak vízben oldhatatlan vagy kevéssé vízoldékony anyagokat (14-16-os számú készítmények). 50 Ezek az eredmények azt jelzik, hogy az izotonikus vagy alacsonyabb nyomású gyógyászati készítmények ozmózisnyomásának hatása a kevéssé vízoldékony anyag vérbe jutására a nyálkahártyánál csak akkor jelentős, ha vízben oldhatatlan vagy kevéssé vízoldé- 55 kony anyag is jelen van, így tehát a találmány szerinti vizes gyógyászati készítmény nyálkahártyára történő hatásos alkalmazását bebizonyítottuk.
Amennyiben a modell gyógyszer vízoldékony, alacsony molekulatömegű anyag, azaz 5-karboxi-fluoresz- 60 cein, az 5-karboxi-fluoreszcein plazmaszintje azokban a nyulakban, amelyek orrnyálkahártyájára alacsony ozmózisnyomású (6 mOsm) gyógyászati készítményt permeteztünk (17-es számú készítmény), lényegesen magasabb, mint azokban a nyulakban, amelyeket majdnem izotonikus ozmózisnyomású (340 mOsm) gyógyszerkészítménnyel (19-es számú készítmény), vagy nagy ozmózisnyomású (4000 mOsm) gyógyszerkészítménnyel (20-as számú készítmény) permeteztünk be a 3. táblázat szerint, a bio-hozzáférhetőség pedig 9-17-szeresére nő. Ezenkívül, még ha a gyógyászati készítmények ozmózisnyomása alacsony is, a plazmaszint majdnem megegyezik az izotonikus vagy nagy ozmózisnyomású gyógyászati készítményekével abban az esetben, ha nem tartalmaznak vízben oldhatatlan vagy kevéssé vízoldékony anyagot (21-22-es számú készítmény).
Ezek az eredmények azt jelzik, hogy az izotonikus vagy alacsonyabb nyomású gyógyászati készítmények ozmózisnyomásának hatása a kevéssé vízoldékony anyag vérbe jutására a nyálkahártyánál csak akkor jelentős, ha vízben oldhatatlan vagy kevéssé vízoldékony anyag is jelen van, így tehát a találmány szerinti vizes gyógyászati készítmény nyálkahártyára történő hatásos alkalmazását bebizonyítottuk.
Ha a gyógyszer vízben oldódó, nagy molekulatömegű lazackalcitonin, ennek plazmaszintje azokban a nyulakban, amelyek orrnyálkahártyájára alacsony ozmózisnyomású (10 mOsm) gyógyászati készítményt permeteztünk (23-as számú készítmény), lényegesen magasabb, mint azokban a nyulakban, amelyeket majdnem izotonikus ozmózisnyomású (340 mOsm) gyógyszerkészítménnyel (25-ös számú készítmény), vagy nagy ozmózisnyomású (4000 mOsm) gyógyszerkészítménnyel (26-os számú készítmény) permeteztünk be az 5. táblázat szerint, a bio-hozzáférhetőség pedig 13-19-szeresére nő.
Még ha a gyógyászati készítmények ozmózisnyomása alacsony is, a plazmaszint majdnem megegyezik az izotonikus vagy nagy ozmózisnyomású gyógyászati készítményekével abban az esetben, ha nem tartalmaznak vízben oldhatatlan vagy kevéssé vízoldékony anyagot (27-28-as számú készítmény).
Ezek az eredmények azt jelzik, hogy az izotonikus vagy alacsonyabb nyomású gyógyászati készítmények ozmózisnyomásának hatása a kevéssé vízoldékony
HU 226 712 Β1 anyag vérbe jutására a nyálkahártyánál csak akkor jelentős, ha vízben oldhatatlan vagy kevéssé vízoldékony anyag is jelen van, így tehát a találmány szerinti vizes gyógyászati készítmény nyálkahártyára történő hatásos alkalmazását bebizonyítottuk.
Az 1. példa és az 1. összehasonlító példa szerinti fluoreszcein abszorbanciájának összehasonlító adatait figyelembe véve mutatjuk be az ozmózisnyomás és bio-hozzáférhetőség közötti kapcsolatot az 1. ábrán.
A 2. példa és a 2. összehasonlító példa szerinti 5-kar- 10 boxi-fluoreszcein abszorbanciájának összehasonlítása alapján mutatjuk be az ozmózisnyomás és a bio-hozzáférhetőség közötti kapcsolatot a 2. ábrán. A 3. példa és a 3. összehasonlító példa szerinti lazackalcitonin abszorbanciájának összehasonlításának eredményén alapul a 3. ábrán az ozmózisnyomás és a bio-hozzáférhetőség összefüggésének bemutatása. Nyilvánvaló, hogy bármelyik gyógyszerben a bio-hozzáférhetőség az ozmózisnyomás csökkenésével párhuzamosan növekszik, és hogy egy vízben oldhatatlan és/vagy kevéssé vízoldékony anyag, például kristályos cellulózkarmellóz nátrium szükséges a jó bio-hozzáférhetőség eléréséhez.
A 4. ábra egy fénykép, amely a készítmény szétterjedését mutatja, amikor a találmány szerinti, 10 mOsm 25 ozmózisnyomású készítményt és egy összehasonlító
290 mOsm ozmózisnyomású (izotonikus) készítményt adunk a fiziológiás sóoldathoz, melynek ozmózisnyomása megegyezik a nyálkahártyán levő nyálkáéval (tehát stimulálja a nyálkát). Az ábra azt mutatja, hogy a ta5 lálmány szerinti, alacsony ozmózisnyomású készítmény az alkalmazás helyén marad, míg az izotóniás készítmények könnyen diszpergálódnak.
4. példa
A 7. táblázat szerinti komponenseket tartalmazó, a nyálkahártyára alkalmazható 29-33-as számú fluoreszcein készítményeket állítottunk elő. Valamennyi gyógyászati készítmény ozmózisnyomását az Advance Instruments, Inc.-től származó Micro-Osmometer Mo15 dél 3MO-val mértük meg. Az eredményt a 7. táblázat mutatja. A 29-33-as számú készítmények bio-hozzáférhetőségét az 1. példában leírt módon határoztuk meg, az adatokat szintén a 7. táblázat mutatja. Ezután 120 perc múlva a nyulaktól vért vettünk, az orrüreget 20 4 mmol nátrium-hidroxid 500 ml vizes oldatával mostuk, majd a mosóoldatban levő fluoreszcein koncentrációját HPLC-vel határoztuk meg. A mosóoldatban a fluoreszcein megadott mennyiséghez viszonyított mennyiségét az orrüregben maradékarányként határoztuk meg, és az orrüregben a maradék átlagos értékeit a három nyúlra vonatkoztatva a 7. táblázat mutatja.
7. táblázat
| Készítmény száma | Készítmény (tömeg/tömeg%) | Ozmózisnyomás (mOsm) | Maradvány értéke az orrüregben (%) | Bio-hozzáférhetőség (%) |
| 29 | fluoreszcein: 0,1 karbazokróm: 0,1 kristályos cellulóz karmellóz nátrium: 1,7 poliszorbát 80: 0,1 benzalkónium-klorid: 0,03 | 5 | 49 | 30 |
| 30 | fluoreszcein: 0,1 karbazokróm: 0,1 kristályos cellulóz karmellóz nátrium: 1,7 poliszorbát 80: 0,1 benzalkónium-klorid: 0,03 nátrium-klorid: 0,08 | 30 | 32 | 22 |
| 31 | fluoreszcein: 0,1 karbazokróm: 0,1 kristályos cellulóz karmellóz nátrium: 1,7 poliszorbát 80: 0,1 benzalkónium-klorid: 0,03 nátrium-klorid: 0,2 | 72 | 10 | 10 |
| 32 | fluoreszcein: 0,1 karbazokróm: 0,1 kristályos cellulóz karmellóz nátrium: 1,7 poliszorbát 80: 0,1 benzalkónium-klorid: 0,03 nátrium-klorid: 0,4 | 128 | 9 | 7 |
| 33 | fluoreszcein: 0,1 karbazokróm: 0,1 kristályos cellulóz karmellóz nátrium: 1,7 poliszorbát 80: 0,1 benzalkónium-klorid: 0,03 | 7 | 51 | 28 |
HU 226 712 Β1
4. összehasonlító példa
A 8. táblázat szerinti komponenseket tartalmazó, a nyálkahártyára alkalmazható 34-38-as számú fluoreszcein készítményeket állítottunk elő. Valamennyi gyógyászati készítmény ozmózisnyomását az Advance 5 Instruments, Inc.-től származó Micro-Osmometer Módéi 3M0-val mértük meg. Az eredményt a 7. táblázat mutatja. A 34-38-as számú készítmények bio-hozzáférhetőségét és az orrüregben a maradvány értékét a 4. példában leírt módon határoztuk meg, az adatokat szintén a 8. táblázat mutatja.
8. táblázat
| Készítmény száma | Készítmény (tömeg/tömeg%) | Ozmózisnyomás (mOsm) | Maradvány értéke az orrüregben (%) | Bio-hozzáférhetőség (%) |
| 34 | fluoreszcein: 0,1 kristályos cellulóz karmellóz nátrium: 1,7 poliszorbát 80: 0,1 benzalkónium-klorid: 0,03 | 5 | 23 | 63 |
| 35 | fluoreszcein: 0,1 kristályos cellulóz karmellóz nátrium: 1,7 poliszorbát 80: 0,1 benzalkónium-klorid: 0,03 nátrium-klorid: 0,08 | 30 | 15 | 47 |
| 36 | fluoreszcein: 0,1 kristályos cellulóz karmellóz nátrium: 1,7 poliszorbát 80: 0,1 benzalkónium-klorid: 0,03 nátrium-klorid: 0,2 | 72 | 5 | 16 |
| 37 | fluoreszcein: 0,1 kristályos cellulóz karmellóz nátrium: 1,7 poliszorbát 80: 0,1 benzalkónium-klorid: 0,03 nátrium-klorid: 0,4 | 128 | 4 | 13 |
A modell gyógyszer, a fluoreszcein visszamaradásának aránya az orrüregben, valamint megmaradása az orrnyálkahártyán 2-3-szor magasabb a találmány szerinti 29-33-as készítményeknél, amelyek hemosztatikus szert, karbazokrómot vagy tranexámsavat tartalmaznak, mint a 34-37-es számú összehasonlító készítményeknél, amelyek nem tartalmaznak hemosztatikus szert. Ha az ozmózisnyomás 5 mOsm (29-es készítmény) vagy 7 mOsm (33-as készítmény), az orrüregben való visszamaradás százaléka nagyon magas, körülbelül 50%. Ez az eredmény azt jelzi, hogy az a gyógyszer, amely adagolás után rögtön felszívódik a vérbe, a nyálkahártyán marad és nem áramlik a vérbe, ha hemosztatikus szerrel együtt alkalmazzák. így tehát a jelen találmány olyan gyógyszerek szempontjából hasznos, amelyek hatékonysága a helyi nyálkahártyán visszamaradó gyógyszer mennyiségétől és a visszamaradás idejétől függ, melyek mellékhatással járhatnak. Ezenkívül azt is bemutattuk, hogy a nyálkahártyában visszamaradó mennyiség az alacsony ozmózisnyomású gyógyászati készítményeknél nagyobb, ahol a vérbe jutó mennyiség nagyobb, így a találmány hasznossága még nagyobb mértékű, ha a gyógyászati készítmény ozmózisnyomása kicsi.
A találmány első megközelítése egy nyálkahártyára alkalmazható készítmény, amelynél hatékonyan és nagymértékben juttatható a gyógyszer a nyálkahártyán keresztül a vérbe. A találmány szerinti, nyálkahártyára alkalmazható készítmény használatával egyenlő vagy jobb hatást érhetünk el még kisebb dózisokban vagy kisebb alkalmazási gyakoriság mellett is, mint a hagyományos módszerekkel és készítményekkel. Ez a mellékhatások csökkenését eredményezheti.
A találmány második megközelítése egy nyálkahártyára alkalmazható készítmény, amelynél hatékony a vérbe juttatás és a nyálkahártyán való visszatartás. A találmány szerinti készítmény nyálkahártyára történő alkalmazásával egyenlő vagy jobb hatást érhetünk el még kisebb dózisokban vagy kisebb alkalmazási gyakoriság mellett is, mint a hagyományos módszerekkel és készítményekkel. Ez a mellékhatások csökkenését eredményezheti.
így a jelen találmány rendkívül hasznos a nyálkahártya kezelésén alapuló gyógyszeres terápia gyógyászati és gazdasági hatásainak tekintetében.
Claims (32)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Nyálkahártyára alkalmazható vizes gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy vagy több vízben oldhatatlan és/vagy kevéssé vízoldékony anyagot és egy vagy több gyógyszert tartalmaz, és ozmózisnyomása 150 mOsm vagy ennél kisebb.
- 2. Nyálkahártyára alkalmazható vizes gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy vagy több he11HU 226 712 Β1 mosztatikus szert, egy vagy több vízben oldhatatlan és/vagy vízben kevéssé oldódó anyagot és egy vagy több gyógyszert tartalmaz, és ozmózisnyomása 150 mOsm vagy ennél kisebb.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti, nyálkahártyára alkalmazható gyógyászati készítmény, ahol az ozmózisnyomás 128 mOsm vagy kisebb.
- 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti, nyálkahártyára alkalmazható gyógyászati készítmény, ahol az ozmózisnyomás 60 mOsm vagy kisebb.
- 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti, nyálkahártyára alkalmazható gyógyászati készítmény, ahol az ozmózisnyomás 30 mOsm vagy kisebb.
- 6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti, nyálkahártyára alkalmazható gyógyászati készítmény, ahol az ozmózisnyomás 10 mOsm vagy kisebb.
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti, nyálkahártyára alkalmazható gyógyászati készítmény, amely ozmózisnyomást szabályozó szert is tartalmaz.
- 8. A 7. igénypont szerinti, nyálkahártyára alkalmazható gyógyászati készítmény, ahol az ozmózisnyomást szabályozó szer egy só.
- 9. A 8. igénypont szerinti, nyálkahártyára alkalmazható gyógyászati készítmény, ahol az ozmózisnyomást szabályozó szer nátrium-klorid.
- 10. A 7. igénypont szerinti, nyálkahártyára alkalmazható gyógyászati készítmény, ahol az ozmózisnyomást szabályozó szer egy vízoldékony cukor.
- 11. A 10. igénypont szerinti, nyálkahártyára alkalmazható gyógyászati készítmény, ahol az ozmózisnyomást szabályozó szer glükóz.
- 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti, nyálkahártyára alkalmazható gyógyászati készítmény, ahol a vízben oldhatatlan és/vagy kevéssé vízoldékony anyag cellulóz.
- 13. A 12. igénypont szerinti, nyálkahártyára alkalmazható gyógyászati készítmény, ahol a cellulóz kristályos cellulóz.
- 14. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti, nyálkahártyára alkalmazható gyógyászati készítmény, ahol egy vizes közegben egy vagy több vízben oldhatatlan és/vagy vízben kevéssé oldódó anyag van jelen szilárd részecskékként.
- 15. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti, nyálkahártyára alkalmazható gyógyászati készítmény, ahol egy vizes közegben egy vagy több vízben oldhatatlan és/vagy vízben kevéssé oldódó anyag van diszpergálva szilárd részecskékként.
- 16. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti, nyálkahártyára alkalmazható gyógyászati készítmény, amely vízoldékony polimer anyagot is tartalmaz.
- 17. A 16. igénypont szerinti, nyálkahártyára alkalmazható gyógyászati készítmény, ahol a vízoldékony polimer egy vagy több valamelyik alábbi anyag: alginsav, polietilénglikol, glicerin, poli(oxi-etilén)-polioxi-propilénglikol, propilénglikol, pektin, alacsony metoxil-pektin, guargumi, gumiarábikum, karragénan, metil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz nátrium, xantángumi, hidroxi-propil-cellulóz és hidroxi-propil-metilcellulóz.
- 18. A 17. igénypont szerinti, nyálkahártyára alkalmazható gyógyászati készítmény, ahol a vízoldékony polimer karboxi-metil-cellulóz nátrium.
- 19. A 17. igénypont szerinti, nyálkahártyára alkalmazható gyógyászati készítmény, ahol a vízoldékony polimer xantángumi.
- 20. A 17. igénypont szerinti, nyálkahártyára alkalmazható gyógyászati készítmény, ahol a vízoldékony polimer hidroxi-propil-metil-cellulóz.
- 21. A 16. igénypont szerinti, nyálkahártyára alkalmazható gyógyászati készítmény, ahol a vízben oldhatatlan anyag és a vízoldékony polimer kombinációja kristályos cellulóz-karmellóz nátrium.
- 22. Az 1-21. igénypontok bármelyike szerinti, nyálkahártyára alkalmazható gyógyászati készítmény, amely felületaktív anyagot is tartalmaz.
- 23. A 22. igénypont szerinti, nyálkahártyára alkalmazható gyógyászati készítmény, ahol a felületaktív anyag poliszorbát 80.
- 24. Az 1-23. igénypontok bármelyike szerinti, nyálkahártyára alkalmazható gyógyászati készítmény, ahol a gyógyszer vízben oldódó gyógyszer.
- 25. Az 1-23. igénypontok bármelyike szerinti, nyálkahártyára alkalmazható gyógyászati készítmény, ahol a gyógyszer zsírban oldódó gyógyszer.
- 26. Az 1-25. igénypontok bármelyike szerinti, nyálkahártyára alkalmazható gyógyászati készítmény, ahol a nyálkahártya orrnyálkahártya.
- 27. A 2-26. igénypontok bármelyike szerinti, nyálkahártyára alkalmazható gyógyászati készítmény, ahol a hemosztatikus szer egy vagy több valamilyen alábbi anyag: tranexámsav, ε-amino-kapronsav, karbazokróm, karbazokróm-szulfonát, karbazokróm-nátriumszulfonát, fitonadion, etamszilát, monoetanol-aminoleát, trombin, hemokoagláz és adrenokróm-monoamino-guanidin-mezilát.
- 28. A 2-27. igénypontok bármelyike szerinti, nyálkahártyára alkalmazható gyógyászati készítmény, ahol a hemosztatikus szertől eltérő szer egy vagy több valamelyik alábbi szer: allergiaellenes szer, antihisztamin szer, antikolinergiás szer, szteroid, oltóanyag, génterápiás szer, és a nyálkahártya orrnyálkahártya.
- 29. A 28. igénypont szerinti, orrnyálkahártyára alkalmazható gyógyászati készítmény, ahol a hemosztatikus szertől eltérő szer egy szteroid.
- 30. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti, nyálkahártyára alkalmazható gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy vízben oldhatatlan és/vagy kevéssé vízoldékony anyag koncentrációja 1-10 tömeg% a gyógyászati készítmény össztömegére vonatkoztatva, és a gyógyszer koncentrációja 0,01-1 tömeg% a gyógyászati készítmény össztömegére vonatkoztatva.
- 31. A 30. igénypont szerinti, nyálkahártyára alkalmazható gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a gyógyszer koncentrációja 0,01-0,5 tömeg% a gyógyászati készítmény össztömegére vonatkoztatva.
- 32. A 30. igénypont szerinti, nyálkahártyára alkalmazható gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a gyógyszer koncentrációja 0,05-0,5 tömeg% a gyógyászati készítmény össztömegére vonatkoztatva.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11088898 | 1998-04-21 | ||
| JP11088798 | 1998-04-21 | ||
| PCT/JP1999/002126 WO1999053899A1 (en) | 1998-04-21 | 1999-04-21 | Medicinal compositions for application to mucosa |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0002512A2 HUP0002512A2 (hu) | 2000-12-28 |
| HUP0002512A3 HUP0002512A3 (en) | 2001-03-28 |
| HU226712B1 true HU226712B1 (en) | 2009-07-28 |
Family
ID=26450407
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0002512A HU226712B1 (en) | 1998-04-21 | 1999-04-21 | Medicinal compositions for application to mucosa |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6939559B1 (hu) |
| EP (1) | EP0998916B1 (hu) |
| JP (2) | JP5142420B2 (hu) |
| KR (1) | KR100686901B1 (hu) |
| CN (1) | CN1304052C (hu) |
| AT (1) | ATE336986T1 (hu) |
| AU (1) | AU757772B2 (hu) |
| BG (1) | BG64919B1 (hu) |
| BR (1) | BRPI9906372B8 (hu) |
| CA (1) | CA2294457C (hu) |
| CY (1) | CY1105771T1 (hu) |
| CZ (1) | CZ298466B6 (hu) |
| DE (1) | DE69932905T2 (hu) |
| DK (1) | DK0998916T3 (hu) |
| EA (1) | EA002967B1 (hu) |
| EE (1) | EE05072B1 (hu) |
| ES (1) | ES2272064T3 (hu) |
| GE (1) | GEP20022669B (hu) |
| GT (2) | GT199900180AA (hu) |
| HR (1) | HRP990402C1 (hu) |
| HU (1) | HU226712B1 (hu) |
| ID (1) | ID24818A (hu) |
| IL (1) | IL133614A (hu) |
| IS (1) | IS2453B (hu) |
| NO (1) | NO328270B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ501950A (hu) |
| PL (1) | PL197875B1 (hu) |
| PT (1) | PT998916E (hu) |
| RS (1) | RS49764B (hu) |
| SI (1) | SI0998916T1 (hu) |
| SK (1) | SK286101B6 (hu) |
| TR (1) | TR199903193T1 (hu) |
| TW (1) | TWI243687B (hu) |
| UA (1) | UA77640C2 (hu) |
| WO (1) | WO1999053899A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA997727B (hu) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6261836B1 (en) * | 1996-10-01 | 2001-07-17 | Geron Corporation | Telomerase |
| AR026072A1 (es) | 1999-10-20 | 2002-12-26 | Nycomed Gmbh | Composicion farmaceutica que contiene ciclesonida para aplicacion a la mucosa |
| AR026073A1 (es) | 1999-10-20 | 2002-12-26 | Nycomed Gmbh | Composicion farmaceutica acuosa que contiene ciclesonida |
| US6932861B2 (en) | 2000-11-28 | 2005-08-23 | Fmc Corporation | Edible PGA coating composition |
| ES2393864T3 (es) * | 2002-08-30 | 2012-12-28 | Nycomed Gmbh | El uso de la asociación de ciclesonida y antihistaminas para el tratamiento de rinitis alérgica |
| US20060216245A1 (en) * | 2002-12-10 | 2006-09-28 | Showa Yakuhin Kako Co., Ltd. | Composition for local anesthesia |
| RS51707B (sr) * | 2002-12-12 | 2011-10-31 | Nycomed Gmbh. | Kombinacija leka sastavljena od r, r - formoterola i ciklezonida |
| US20050025825A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Xanodyne Pharmacal, Inc. | Tranexamic acid formulations with reduced adverse effects |
| DK1670482T4 (da) * | 2003-09-16 | 2022-08-22 | Covis Pharma B V | Anvendelse af ciclesonid til behandlingen af respiratoriske sygdomme |
| PE20050941A1 (es) * | 2003-12-16 | 2005-11-08 | Nycomed Gmbh | Suspensiones acuosas de ciclesonida para nebulizacion |
| JP4128521B2 (ja) * | 2003-12-19 | 2008-07-30 | 信越化学工業株式会社 | ゲル状シート及びその製造方法 |
| US20090215898A1 (en) | 2004-03-04 | 2009-08-27 | Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. | Tranexamic acid formulations |
| US20050244495A1 (en) | 2004-03-04 | 2005-11-03 | Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. | Tranexamic acid formulations |
| US8022106B2 (en) | 2004-03-04 | 2011-09-20 | Ferring B.V. | Tranexamic acid formulations |
| US7947739B2 (en) | 2004-03-04 | 2011-05-24 | Ferring B.V. | Tranexamic acid formulations |
| JP2007533706A (ja) * | 2004-04-20 | 2007-11-22 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 喫煙患者における呼吸器疾患の治療のためのシクレソニドの使用 |
| EP1591106B1 (en) * | 2004-04-28 | 2009-07-22 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Film preparation and process for preparing the same |
| US20070231396A1 (en) * | 2006-03-29 | 2007-10-04 | Ray Charles D | Medication spray formulation |
| CA2717984C (en) * | 2008-03-14 | 2013-11-26 | Cephalon, Inc. | Enhanced transmucosal composition and dosage form |
| ES2657686T3 (es) | 2009-06-24 | 2018-03-06 | Lipoid Gmbh | Composición para aplicaciones cosméticas, farmacéuticas o dietéticas |
| WO2011135585A2 (en) | 2010-04-28 | 2011-11-03 | Cadila Healthcare Limited | Aqueous pharmaceutical solution of ciclesonide |
| CA2812299C (en) | 2010-09-23 | 2020-08-04 | Inflammagen, Llc | Administration of serine protease inhibitors to the stomach |
| HRP20191387T1 (hr) * | 2011-01-05 | 2019-11-01 | Prenatal Int Gmbh | Hipotonična vodena kompozicija sa smanjenim sadržajem klorida, sa ili bez fosfolipida |
| ES2375784B1 (es) | 2011-12-22 | 2013-01-24 | Laboratorios Kin S.A. | Gel de ácido tranexámico |
| KR20220068266A (ko) | 2014-03-25 | 2022-05-25 | 리딩 바이오사이언시즈, 인크. | 자가소화의 치료용의 조성물 |
| CN104473864B (zh) * | 2014-11-25 | 2017-02-22 | 陈长潭 | 一种卡络磺钠半固体制剂及其制备方法 |
| PL3369429T3 (pl) | 2015-10-30 | 2020-06-15 | Teijin Pharma Limited | Kompozycja farmaceutyczna przeznaczona do podawania na błonę śluzową nosa |
| BE1025996A9 (fr) | 2018-01-19 | 2020-05-11 | Hyloris Dev Sa | Solution orale d’acide tranexamique |
| JPWO2022065404A1 (hu) * | 2020-09-25 | 2022-03-31 | ||
| JP2022130270A (ja) * | 2021-02-25 | 2022-09-06 | シンバイオシス株式会社 | 腸管吸収用補助剤及びその利用方法 |
| EP4062919A1 (de) | 2021-03-24 | 2022-09-28 | Prenatal International GmbH | Eine oder mehrere zusammensetzungen auf basis des menschlichen fruchtwassers zur anwendung in einem verfahren zur enteralen ernährung, zur enteralen ernährungsergänzung und/oder zur behandlung und/oder versorgung von kapillararmen schichten |
Family Cites Families (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4271143A (en) | 1978-01-25 | 1981-06-02 | Alcon Laboratories, Inc. | Sustained release ophthalmic drug dosage |
| CH657779A5 (de) * | 1982-10-05 | 1986-09-30 | Sandoz Ag | Galenische zusammensetzungen enthaltend calcitonin. |
| AU572815B2 (en) | 1982-12-29 | 1988-05-19 | Armour Pharmaceutical Company | Pharmaceutical calcitonin compositions for intranasal application |
| JPS59163313A (ja) * | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Teijin Ltd | 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物 |
| GB8514090D0 (en) | 1985-06-04 | 1985-07-10 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| JPS6034925A (ja) * | 1983-08-04 | 1985-02-22 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | ２−ヒドロキシイソフタルアルデヒド類の製造法 |
| WO1985002092A1 (en) | 1983-11-14 | 1985-05-23 | Bio-Mimetics Inc. | Bioadhesive compositions and methods of treatment therewith |
| JPS60123426A (ja) * | 1983-12-07 | 1985-07-02 | Eisai Co Ltd | 経鼻投与用セクレチン製剤 |
| JPS60224616A (ja) | 1984-04-24 | 1985-11-09 | Teijin Ltd | 経鼻投与用組成物 |
| NZ222907A (en) | 1986-12-16 | 1990-08-28 | Novo Industri As | Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system |
| US5179079A (en) | 1986-12-16 | 1993-01-12 | Novo Nordisk A/S | Nasal formulation and intranasal administration therewith |
| MY102411A (en) | 1986-12-23 | 1992-06-17 | Ciba Geigy Ag | Nasal solutions |
| JPS63303031A (ja) | 1987-05-30 | 1988-12-09 | Nippon Piston Ring Co Ltd | コンプレッサ用ベ−ン |
| JPS63303931A (ja) * | 1987-06-05 | 1988-12-12 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 経鼻投与用成長ホルモン放出活性物質製剤 |
| PT88490B (pt) * | 1987-09-14 | 1992-11-30 | Novo Nordisk As | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas para libertacao nao-enterica trans-mucosa contendo monossacaridos ou oligossacaridos |
| US5192535A (en) | 1988-02-08 | 1993-03-09 | Insite Vision Incorporated | Ophthalmic suspensions |
| US5188826A (en) | 1988-02-08 | 1993-02-23 | Insite Vision Incorporated | Topical ophthalmic suspensions |
| US5776493A (en) | 1989-07-14 | 1998-07-07 | Alza Corporation | Oral osmotic device for delivery of nystatin with hydrogel driving member |
| ES2050096T3 (es) | 1989-10-31 | 1995-01-16 | Columbia Lab Inc | Composicion humidificante del tejido vaginal. |
| US5147654A (en) | 1990-07-23 | 1992-09-15 | Alza Corporation | Oral osmotic device for delivering nicotine |
| JPH078806B2 (ja) * | 1990-08-16 | 1995-02-01 | 旭化成工業株式会社 | カルシトニン類含有経鼻投与用乳剤 |
| GB9102579D0 (en) | 1991-01-24 | 1991-03-27 | Glaxo Group Ltd | Compositions |
| GB9103824D0 (en) | 1991-02-23 | 1991-04-10 | Fisons Ag | Formulation |
| AU668352B2 (en) | 1991-04-03 | 1996-05-02 | Keimowitz, Rudolph M.D. | Suppression of thromboxane levels by percutaneous administration of aspirin |
| US5200195A (en) | 1991-12-06 | 1993-04-06 | Alza Corporation | Process for improving dosage form delivery kinetics |
| NZ245514A (en) * | 1991-12-27 | 1994-12-22 | Merck & Co Inc | Controlled release drug delivery device comprising a core and a polymeric coating which is water impermeable but contains apertures to expose the core |
| CN1075081A (zh) * | 1992-02-01 | 1993-08-11 | 解放军陆军第44医院 | 复方胶体麻醉剂的配制方法 |
| GB9202519D0 (en) * | 1992-02-06 | 1992-03-25 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| JP3047948B2 (ja) | 1992-12-07 | 2000-06-05 | 株式会社ツムラ | ペプチド類経鼻投与用組成物 |
| US5340572A (en) | 1993-02-08 | 1994-08-23 | Insite Vision Incorporated | Alkaline ophthalmic suspensions |
| US5409703A (en) | 1993-06-24 | 1995-04-25 | Carrington Laboratories, Inc. | Dried hydrogel from hydrophilic-hygroscopic polymer |
| JP3781792B2 (ja) | 1993-12-27 | 2006-05-31 | 千寿製薬株式会社 | ジフルプレドナート含有点眼用懸濁液剤 |
| JPH07188059A (ja) * | 1993-12-28 | 1995-07-25 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | 歯周病治療剤 |
| RU2102979C1 (ru) | 1994-07-18 | 1998-01-27 | Панкрушева Татьяна Александровна | Средство для лечения гнойно-воспалительных процессов кожи и слизистых оболочек различной этиологии |
| WO1997001337A1 (en) | 1995-06-29 | 1997-01-16 | Mcneil-Ppc, Inc. | The combination of topical nasal antihistamines and topical nasal steroids |
| JP3098401B2 (ja) | 1995-07-12 | 2000-10-16 | 株式会社エルティーティー研究所 | 経鼻投与用製剤 |
| JP2791317B2 (ja) | 1995-12-26 | 1998-08-27 | 株式会社三和化学研究所 | 多層フィルム製剤 |
| CN1155368C (zh) | 1996-02-27 | 2004-06-30 | 帝人株式会社 | 鼻腔给药的粉剂组合物 |
| JPH09253220A (ja) | 1996-03-26 | 1997-09-30 | Kaajiopeeshingu Res Lab:Kk | 生体内に植え込み可能なリード |
| US5976573A (en) * | 1996-07-03 | 1999-11-02 | Rorer Pharmaceutical Products Inc. | Aqueous-based pharmaceutical composition |
| RU2111829C1 (ru) | 1996-10-09 | 1998-05-27 | Буркин Сергей Павлович | Способ непрерывного получения тонкой металлической полосы и машина для его осуществления |
| US5955097A (en) | 1996-10-18 | 1999-09-21 | Virotex Corporation | Pharmaceutical preparation applicable to mucosal surfaces and body tissues |
| TW503113B (en) | 1997-01-16 | 2002-09-21 | Senju Pharma Co | Aqueous suspension for nasal administration |
| JP4009355B2 (ja) | 1997-10-02 | 2007-11-14 | 村樫石灰工業株式会社 | 芝草地に発生するコケ・藻類の防除用組成物及び防除方法 |
| RU11829U1 (ru) | 1999-05-05 | 1999-11-16 | Специальное конструкторское бюро транспортного машиностроения (ОАО Спецмаш) | Рабочая площадка для буровых установок |
-
1999
- 1999-04-20 TW TW088106305A patent/TWI243687B/zh active
- 1999-04-21 US US09/446,276 patent/US6939559B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-21 UA UA2000010301A patent/UA77640C2/uk unknown
- 1999-04-21 HR HR990402A patent/HRP990402C1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-21 TR TR1999/03193T patent/TR199903193T1/xx unknown
- 1999-04-21 EA EA200000060A patent/EA002967B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-21 KR KR1019997012103A patent/KR100686901B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-21 SI SI9930931T patent/SI0998916T1/sl unknown
- 1999-04-21 EP EP99917086A patent/EP0998916B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-21 GE GEAP19995184A patent/GEP20022669B/en unknown
- 1999-04-21 DK DK99917086T patent/DK0998916T3/da active
- 1999-04-21 EE EEP199900589A patent/EE05072B1/xx unknown
- 1999-04-21 CA CA002294457A patent/CA2294457C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-21 CN CNB998008850A patent/CN1304052C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-21 WO PCT/JP1999/002126 patent/WO1999053899A1/ja not_active Ceased
- 1999-04-21 ES ES99917086T patent/ES2272064T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-21 CZ CZ0460499A patent/CZ298466B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-21 NZ NZ501950A patent/NZ501950A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-21 PT PT99917086T patent/PT998916E/pt unknown
- 1999-04-21 SK SK1823-99A patent/SK286101B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-21 ID IDW991640A patent/ID24818A/id unknown
- 1999-04-21 JP JP55279399A patent/JP5142420B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-21 DE DE69932905T patent/DE69932905T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-21 PL PL337534A patent/PL197875B1/pl unknown
- 1999-04-21 AT AT99917086T patent/ATE336986T1/de active
- 1999-04-21 HU HU0002512A patent/HU226712B1/hu unknown
- 1999-04-21 BR BRPI9906372A patent/BRPI9906372B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-21 AU AU35343/99A patent/AU757772B2/en not_active Expired
- 1999-09-21 IL IL13361499A patent/IL133614A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-19 GT GT199900180AK patent/GT199900180AA/es unknown
- 1999-10-19 GT GT199900180A patent/GT199900180A/es unknown
- 1999-10-20 RS YUP-544/99A patent/RS49764B/sr unknown
- 1999-12-15 BG BG104020A patent/BG64919B1/bg unknown
- 1999-12-17 ZA ZA9907727A patent/ZA997727B/xx unknown
- 1999-12-20 IS IS5312A patent/IS2453B/is unknown
- 1999-12-20 NO NO19996323A patent/NO328270B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-24 US US10/201,303 patent/US7235247B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-12-25 JP JP2003430651A patent/JP2004099624A/ja active Pending
-
2005
- 2005-04-11 US US11/102,760 patent/US20050181054A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-11-10 CY CY20061101626T patent/CY1105771T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU226712B1 (en) | Medicinal compositions for application to mucosa | |
| JPWO1999053899A1 (ja) | 粘膜投与用医薬組成物 | |
| JP4264211B2 (ja) | シクレソニド含有粘膜投与用医薬組成物 | |
| MXPA99011639A (en) | Medicinal compositions for application to mucosa | |
| HK1050858B (en) | Ciclesonide contained pharmaceutical composition for application to mucosa | |
| HK1149719B (en) | Ciclesonide contained pharmaceutical composition for application to mucosa |