HU226425B1 - Process for preparing 1-substituted 4-cyano-1,2,3-triazoles - Google Patents
Process for preparing 1-substituted 4-cyano-1,2,3-triazoles Download PDFInfo
- Publication number
- HU226425B1 HU226425B1 HU9902842A HUP9902842A HU226425B1 HU 226425 B1 HU226425 B1 HU 226425B1 HU 9902842 A HU9902842 A HU 9902842A HU P9902842 A HUP9902842 A HU P9902842A HU 226425 B1 HU226425 B1 HU 226425B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- formula
- alkoxy
- chloroacrylonitrile
- Prior art date
Links
- -1 1-substituted 4-cyano-1,2,3-triazoles Chemical class 0.000 title claims description 33
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 2-chloroprop-2-enenitrile Chemical compound ClC(=C)C#N OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- PVIAOIJYIQHKPL-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]triazole-4-carbonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1CN1N=NC(C#N)=C1 PVIAOIJYIQHKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 7
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- AYQMNFRCBKOMIA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepin-2-one Chemical class O=C1C=CC=C2C=CC=CC2=N1 AYQMNFRCBKOMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000006508 2,6-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000047 product Substances 0.000 description 34
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 25
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- JSZUBPHMRHROHZ-UHFFFAOYSA-N 2-(azidomethyl)-1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1CN=[N+]=[N-] JSZUBPHMRHROHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 12
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 6
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HRVRAYIYXRVAPR-UHFFFAOYSA-N 1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCCC2=CC=CC=C21 HRVRAYIYXRVAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMMZVZILAQXMGC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-3-yl)triazole-4-carbonitrile Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2CCC1N1C=C(C#N)N=N1 YMMZVZILAQXMGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPMWYZJULIMDDP-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-cyanophenyl)methyl]triazole-4-carbonitrile Chemical compound N1=NC(C#N)=CN1CC1=CC=C(C#N)C=C1 UPMWYZJULIMDDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTZMLSUPKREZNQ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyltriazole-4-carbonitrile Chemical compound N1=NC(C#N)=CN1CC1=CC=CC=C1 LTZMLSUPKREZNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005976 1-phenylethyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical class C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JSIAIROWMJGMQZ-UHFFFAOYSA-N 2h-triazol-4-amine Chemical class NC1=CNN=N1 JSIAIROWMJGMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRVGCXFSXKUANV-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-4-(triazol-1-ylmethyl)benzonitrile Chemical compound FC1=CC(C#N)=CC(F)=C1CN1N=NC=C1 VRVGCXFSXKUANV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDFYKDYEFKYENU-UHFFFAOYSA-N 3-azido-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one Chemical compound N1C(=O)C(N=[N+]=[N-])CCC2=CC=CC=C21 PDFYKDYEFKYENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GWVIVHINAVAKKV-UHFFFAOYSA-N 4-(azidomethyl)benzonitrile Chemical compound [N-]=[N+]=NCC1=CC=C(C#N)C=C1 GWVIVHINAVAKKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- UDLLFLQFQMACJB-UHFFFAOYSA-N azidomethylbenzene Chemical compound [N-]=[N+]=NCC1=CC=CC=C1 UDLLFLQFQMACJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- MKSZKMUBGCIPAU-NSHDSACASA-N ethyl (2s)-2-azido-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N=[N+]=[N-])CCC1=CC=CC=C1 MKSZKMUBGCIPAU-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- LUOFZRBNQXEGJH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-cyanotriazol-1-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1C=C(C#N)N=N1 LUOFZRBNQXEGJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVJJYOAPXBPQQV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-azidoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN=[N+]=[N-] HVJJYOAPXBPQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- POGQSBRIGCQNEG-UHFFFAOYSA-N rufinamide Chemical compound N1=NC(C(=O)N)=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F POGQSBRIGCQNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A leírás terjedelme 8 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 226 425 Β1
Az 1-helyettesített 1H-1,2,3-triazolokat az iparban kiterjedten alkalmazzák. Az EP 114347 és az EP 199262 antikonvulzív hatású triazolokat ismertetnek. Az ilyen típusú vegyületeket például úgy állítják elő, hogy egy aril-alkil-azidot egy alkinszármazékkal reagáltatnak, majd kívánt esetben további kémiai átalakításokat hajtanak végre. A tényleges megvalósítási módokat például az említett leírások példái mutatják be.
Számos erőfeszítés irányul gyógyászati hatású vegyietek kifejlesztése céljából olyan előállítási eljárások kidolgozására, amelyek könnyen végrehajthatók, gazdaságosak, magas kitermeléseket eredményeznek, és a környezetre minimális mértékű káros hatást fejtenek ki.
A találmány tárgya új eljárás 1-helyettesített 1H1,2,3-triazol-4-karbonitrilek előállítására.
A találmány tehát (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas új eljárásra irányul; e képletben R1 jelentése aromás vagy heteroaromás, aromás-alifás vagy heteroaromás-alifás csoport, heterociklusos, cikloalifás, cikloalifás-alifás vagy alifás csoport.
Aromás csoport például egy adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesített - például divagy triszubsztituált - mono- vagy biciklusos karbociklusos arilcsoport, így a fenil-, naftil- vagy bifenililcsoport.
Heteroaromás csoport például egy mono-, bi- vagy triciklusos heteroarilcsoport, például egy 5 vagy 6 tagú és monociklusos csoport, amely max. 4 azonos vagy különböző heteroatomot - így oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot, előnyösen 1-4 nitrogénatomot, 1 oxigén vagy 1 kénatomot - tartalmaz.
Megfelelő 5 tagú heteroarilcsoport például egy monoaza-, diaza-, triaza-, tetraaza-, monooxa- vagy monotiaciklusos heteroarilcsoport, így a pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, triazolil-, tetrazolil-, furil- és tienilcsoport, míg lehetséges 6 tagú csoport különösen a piridilcsoport.
Egy aromás-alifás csoport esetében az aromás csoport jelentése például az aromás csoportokra az előbbiekben megadottal azonos, míg az alifás csoport például rövid szénláncú alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport. Egy aromás-alifás csoport például egy fenil-(rövid szénláncú)-alkil-, fenil-(rövid szénláncúj-alkenil- vagy fenil-(rövid szénláncú)-alkinil-csoport, valamint egy naftil-(rövid szénláncú)-alkil-csoport.
Egy heteroaromás-alifás csoportban a heteroaromás csoport jelentése például az előbbiekben a heteroaromás csoportra megadott, míg az alifás csoport például rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenilvagy rövid szénláncú alkinilcsoport. Egy heteroaromás-alifás csoport például egy piridil-(rövid szénláncú)alkil-csoport.
Egy heterociklusos csoport például egy mono-, bivagy triciklusos 5 vagy 6 tagú csoport, amely max. 4 azonos vagy különböző heteroatomot - így oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot, előnyösen 1-3 nitrogénatomot, 1 oxigén- és 1 kénatomot - tartalmaz. Megfelelő heterociklusos csoportot képez 1 vagy 2 kondenzált benzolgyűrű is. Ilyen típusú heterociklusos csoport például egy részlegesen hidrogénezett 2-oxo-benzazepin, mint a 2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin.
Cikloalifás csoport például egy adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesített - például rövid szénláncú alkil-, karboxil- vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal diszubsztituált - cikloalkilvagy cikloalkenilcsoport. Cikloalifás-alifás csoport például egy cikloalkil-frövid szénláncú)-alkil- vagy cikloalkenil-(rövid szénláncú)-alkil-csoport.
Egy alifás csoport például egy rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil- vagy rövid szénláncú alkinilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesített, például diszubsztituált; a lehetséges helyettesítők például a következők:
- halogén,
- szabad, észterezett vagy amidéit karboxil-, például rövid szénláncú alkoxi-karbonil-, karbamoilvagy mono- vagy di(rövid szénláncú)-alkilkarbamoil-csoport,
- adott esetben éterezett hidroxicsoport,
- S(O)m-R°, ahol m értéke 0, 1 vagy 2 és R° alifás csoport,
- szénhidrogéncsoport, így adott esetben például halogénnel vagy hidroxicsoporttal szubsztituált rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenilvagy rövid szénláncú alkinilcsoport.
Éterezett hidroxicsoport például különösen egy rövid szénláncú alkoxi- vagy rövid szénláncú alkenil-oxicsoport, egy fenil-(rövid szénláncú)-alkoxi- és a fenoxicsoport.
Az aromás, illetve heteroaromás csoportok adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesítettek, például di- vagy triszubsztituáltak lehetnek a következők valamelyikével:
- halogén,
- adott esetben éterezett hidroxicsoport,
- S(O)m-R°, ahol m értéke 0,1 vagy 2 és R° alifás csoport,
- szénhidrogéncsoport, amely adott esetben például halogénnel vagy hidroxicsoporttal szubsztituált.
Ha másként nem jelöljük, a leírásban alkalmazott általános definíciók jelentése a következő.
A „rövid szénláncú kifejezés azt jelenti, hogy a megfelelő csoportok és vegyületek max. 7, előnyösen max. 4 szénatomot tartalmaznak.
„Naftil” jelentése 1- vagy 2-naftilcsoport.
„Bifenilil jelentése 2-, 3- vagy különösen 4-bifenililcsoport.
A „pirrolil” például 2- vagy 3-pirrolilcsoport lehet. A „pirazolil” 3- vagy 4-pirazolil. Az „imidazolil” 2- vagy 4-imidazolil. A „triazolil például 1H-1,2,4-triazol-2-ilvagy 1,3,4-triazol-2-il-csoport. A „tetrazolil például
1,2,3,4-tetrazol-5-il-, a „furil” 2- vagy 3-furil- és a „tienil”
2- vagy 3-tienilcsoport, míg a „piridil” 2-, 3- vagy 4-piridil lehet.
HU 226 425 Β1
A „rövid szénláncú alkif” 1-4 szénatomos alkil-, például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek.butil- vagy terc.butil-csoport.
A „rövid szénláncú alkenil” 3-5 szénatomos alkenil-, mint például 2-propenil- vagy 1-, 2- vagy 3-butenilcsoport.
A „rövid szénláncú alkinil 3-7 szénatomos alkinil-, előnyösen propargilcsoport.
Egy „fenil-(rövid szénláncú)-alkil”-csoport egy fenil(1-4 szénatomos)-alkil-csoport, előnyösen benzil-, 1és 2-fenetilcsoport, míg egy „fenil-(rövid szénláncú)-alkenil”- és „fenil-(rövid szénláncú)-alkinir-csoport különösen egy fenil-(3—5 szénatomos)-alkenil- és fenil(3-5 szénatomos)-alkinil-, közelebbről 3-fenil-allil- és
3-fenoxi-propargil-csoport.
A „naftil-(rövid szénláncú)-alkil”- egy naftil(1-4 szénatomos)-alkil-, például 1- vagy 2-naftil-metil-, -etil-, -n-propil- vagy -n-butil-csoport.
A „piridil-(rövid szénláncú)-alkil-csoport piridil(1-4 szénatomos)-alkil-, például 2-, 3- vagy 4-piridilmetil-, -etil-, -n-propil- vagy -n-butil-csoport.
A „cikloalkil”- például adott esetben például rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent, amilyen például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptilcsoport. Kitüntetett a ciklopentil- és a ciklohexilcsoport.
A „cikloalkenil”- közelebbről 3-7 szénatomos cikloalkenil-, előnyösen ciklopent-2-enil-, ciklopent-3-enil-, ciklohex-2-enil- vagy ciklohex-3-enil-csoport.
A „cikloalkil-(rövid szénláncú)-alkH”-csoport különösen 3-8 szénatomos cikloalkil-(1—4 szénatomos)-alkilcsoportot jelent, amilyen például a ciklopentil- vagy ciklohexil-metil- és -etil-csoport, míg a „cikloalkil-(rövid szénláncú)-alkenil-csoport különösen 3-8 szénatomos cikloalkil-(3—4 szénatomosj-alkenil-csoportot jelent, amilyen például a ciklopentil- vagy ciklohexil-prop2-enil- vagy ciklo-2-butenil-csoport.
A „rövid szénláncú alkoxi”- jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-, például metoxi-, etoxi-, η-propil-oxi-, izopropil-oxi-, η-butil-oxi-, izobutil-oxi-, szek.butil-oxi- vagy terc.butil-oxi-csoport.
A „rövid szénláncú alkenil-oxi”- egy 3-5 szénatomos alkenil-oxi-, mint például allil-oxi- vagy but-2-eniloxi- vagy but-3-enil-oxi-csoport.
A „fenil-(rövid szénláncú)-alkoxi-csoport egy fenil(1-4 szénatomos)-alkoxi-csoport, amilyen a benziloxi-, 1- vagy 2-fenil-etoxi-, 3-fenil-propil-oxi- vagy 4-fenil-butil-oxi-csoport.
A „rövid szénláncú alkoxi-karbonil”- különösen egy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-, például metoxi-, etoxi-, propil-oxi- vagy pivaloil-oxi-karbonil-csoport.
A „halogén” jelentése közelebbről fluor-, klór- vagy brómatom, továbbá ideértendő a jódatom is.
A J 56 127-363 számú japán szabadalmi bejelentés egy szintézislehetőséget ír le 1-helyettesített 1H1,2,3-triazol-4-karbonitrilek előállítására. Ennek megfelelően az ilyen típusú triazolok előállítása kétfázisú reakcióval történik (A. reakcióvázlat).
Ebben az esetben R’ jelentése lehet t.k. cianocsoport is és X jelentése lehet halogén, például klór- vagy brómatom. Példát azonban csak a (2) képletű brómszármazékkal végbemenő reakcióra adnak meg. A példák nem tárgyalják azokat a tényleges reakciókat sem, amelyek olyan (3) és (4) képletű vegyietekhez vezetnek, amelyekben R' jelentése cianocsoport.
Az említett iratban leírt eljárást a következő hátrányok jellemzik. Egyrészt ez nyilvánvalóan egy olyan eljárás, amelyet két külön lépésben kell végrehajtani; amelynek során a megfelelő (3) dihidrotriazolok képződése rendkívül időigényes, és ezeket a köztitermékeket először el kell különíteni, mielőtt tovább reagálnának a második lépésben. így olyan reakciókat mutatnak be, amelyekben az első lépés csak 4 nap-3 hét után fejeződik be, mielőtt a következő lépésre sor kerülhetne. Ez az eljárás túlságosan körülményes és bonyolult ahhoz, hogy előállítási célokra lehetne alkalmazni.
Ezzel szemben a találmány szerinti eljárás egyértelműen fejlettebb. így az (I) általános képletű vegyületek előállítása egy lépésben és egy reakcióedényben végezhető anélkül, hogy a köztitermékeket el kellene különíteni. Továbbá: a találmány szerinti reakció alkalmazása esetén már kb. 24 óra alatt magas kitermelések érhetők el.
A Bull. Soc. Chim. Francé 69-78, 1990 helye ugyancsak tárgyalja az (I) általános képletű vegyületek előállítását, mégpedig azidok 3-amino-akrilnitrilekre történő cikloaddíciójával. Kétfázisú rendszer alkalmazását a technika állása nem javasolja. A Can. J. Chem. 48, 3753-3755, 1970 ugyan foglalkozik azidok 2-klórakrilnitrilre történő addíciójával, az elsőként említett iratból azonban kitűnik, hogy azidok amino-akrilnitrilekre történő addíciója nem a keresett nitrilekhez, hanem a megfelelő amino-triazolokhoz vezet.
A találmány szerinti eljárás az 1. reakcióvázlattal írható le, amelyben R·) jelentése az előbbiekben megadott.
A találmány tárgya különösen olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben R1 jelentése a következő:
fenil-, naftil-, bifenilil-, pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, triazolil-, tetrazolil-, furil-, tienil-, piridil-, fenil-(rövid szénláncú)-alkil-, fenil-(rövid szénláncú)-alkenil-, fenil(rövid szénláncú)-alkinil-, naftil-(rövid szénláncú)-alkil-, piridil-(rövid szénláncú)-alkil-, részlegesen hidrogénezett 2-oxo-benzazepin, cikloalkil-, cikloalkenil-, cikloalkil-(rövid szénláncú)-alkil-, cikloalkenil-(rövid szénláncú)-alkil-csoport és adott esetben a következő helyettesítőkkel mono- vagy poliszubsztituált rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil- vagy rövid szénláncú alkinilcsoport:
halogén, karboxil-, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-, karbamoil-, mono- vagy di(rövid szénláncú)-alkilkarbamoil-, hidroxi-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkenil-oxi-, fenil-(rövid szénláncú)-alkoxiés fenoxicsoport.
Egy aromás, illetve heteroaromás csoport adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesített lehet a következőkkel:
HU 226 425 Β1
- halogén,
- (rövid szénláncú)-alkoxi-, rövid szénláncú alkeniloxi-, fenil-(rövid szénláncú)-alkoxi-, fenoxicsoport,
- S(O)m-R°, ahol m értéke 0, 1 vagy 2 és
R° rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil-, rövid szénláncú alkinilcsoport, amelyek adott esetben egyszeresen vagy többszörösen halogénnel, hidroxi-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkenil-oxi-, fenil-(rövid szénláncú)-alkoxi-, fenoxi-, karboxil- vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituáltak.
A találmány tárgya különösen olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben R1 jelentése a következő:
fenil-(rövid szénláncú)-alkil-, fenil-(rövid szénláncú)-alkenil-, fenil-(rövid szénláncú)-alkinil-, naftil-(rövid szénláncú)-alkil-, piridil-(rövid szénláncú)-alkil-, részlegesen hidrogénezett 2-oxo-benzazepin, cikloalkil-(rövid szénláncú)-alkil-, cikloalkenil-(rövid szénláncú)-alkil-csoport vagy adott esetben karboxil- vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport.
Egy aromás, illetve heteroaromás csoport adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesített lehet a következőkkel:
- halogén,
- rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil-, rövid szénláncú alkinilcsoport, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkenil-oxi-, fenil-(rövid szénláncú)-alkoxi-, fenoxicsoport,
- S(O)m-R°, ahol m értéke 0, 1 vagy 2 és
R° rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenilvagy rövid szénláncú alkinilcsoport.
A találmány tárgyát különösen olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása képezi, amelyekben R-| jelentése 2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-oxo-benzazepin-1-ilvagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport.
A találmány tárgyát különösen olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása képezi, amelyekben R1 jelentése rövid szénláncú alkil-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil-(1—4 szénatomos)-alkil-csoport.
A találmány tárgyát különösen olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása képezi, amelyekben R1 jelentése rövid szénláncú alkil-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzilcsoport.
A találmány tárgyát különösen olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása képezi, amelyekben R-i jelentése 2-fluor-benzil-, 2-klór-6-fluor-benzil- vagy 2,6difluor-benzil-csoport.
A találmány tárgyát különösen a 4-ciano-1-(2,6-difluor-benzil)-1H-1,2,3-triazol előállítása képezi.
A találmány tárgyát különösen a példákban bemutatott N-helyettesített 4-ciano-1-(2,6-difluor-benzil)-1H1,2,3-triazol-származékok előállítása képezi.
A találmány szerinti reakció - az (la) általános képletű azid reagáltatása az (Ib) képletű 2-klór-akrilnitrillel (I) általános képletű vegyületek keletkezése közben kétfázisú rendszerben végrehajtott eljárást képvisel. A kétfázisú rendszer egy szerves és egy vizes fázisból áll. A szerves fázis lényegében az (la) és (Ib) képletű kiindulási anyagokból áll, kívánt esetben szerves oldószer vagy hígítószer jelenlétében. A reakció során képződő sósav ebben a fázisban rosszul oldható.
Megfelelő szerves oldószerek vagy hígítószerek például a következők:
- aprotikus oldószerek, például gyengén bázisos amidok, például dimetil-formamid,
- alifás, aralifás és aromás szénhidrogének vagy éterek, például 6-10 szénatomos alkánok vagy rövid szénláncú alkil-benzolok, mint a xilol vagy a toluol,
- di(rövid szénláncú alkil)-éterek, így dibutil-éter, anizol vagy
- gyűrűs éterek, mint a dioxán.
A vizes fázisban a sósavnak könnyen oldhatónak, a kiindulási anyagoknak viszont rosszul oldhatónak kell lenniük. Előnyösen a vizes fázis - víz.
A kétfázisú rendszer alapvetően az (la) és (Ib) képletű kiindulási anyagokat tartalmazó szerves fázisból és vízből áll.
A példák szerinti, a 2. táblázatban bemutatott eredmények azt szemléltetik, hogy a legjobb eredményeket olyan kétfázisú rendszerben érjük el, amely a kiindulási anyagokból, illetve a vízből áll.
A 2-klór-akrilnitril savas és bázisos körülmények között egyaránt polimerizálódhat. Egy (la) általános képletű azid és a 2-klór-akrilnitril reakciója során sósav szabadul fel, azaz erősen savas közeg képződik, ami elősegíti ezt a poiimerizációt. Ugyanez az eset áll elő akkor, ha szerves oldószert adagolunk, azaz csak egy folyadékfázis van jelen. Ezenkívül hígítás esetén a reakció annál inkább lelassul, minél több szerves oldószert használunk. Ezek a hátrányok elkerülhetők, ha egyfázisú szerves rendszer helyett kétfázisú rendszert alkalmazunk. Az (la) általános képletű azid a 2-klór-akrilnitrillel 1, tömény fázist képez, míg a második fázist alapvetően a víz jelenti. A reakció során keletkező sósav folyamatosan extrahálódik a vizes fázisba, így csökken a 2-klór-akrilnitril polimerizációjának veszélye. Továbbá: a maximális lehetséges reakciósebességet a kétfázisú rendszerben érjük el.
A víz mennyisége legalább elégséges kell hogy legyen abban az értelemben, hogy a reakcióban felszabadult sósav oldható legyen a vizes fázisban.
Egy mól (la) általános képletű vegyületre vonatkoztatva előnyösen kb. 1-kb. 2 mól, alapvetően kb. 1,5 mól 2-klór-akrilnitrilt (Ib) alkalmazunk. A példák szerinti, az 1. táblázatban bemutatott eredmények azt szemléltetik, hogy az optimális kitermeléshez elégséges kb. 1,5 mólegyenértéknyi 2-klór-akrilnitril alkalmazása. így a 4-ciano-2,6-difluor-benzil-1H-1,2,3-triazol előállítása során kb. 24 órás reakcióidő mellett az elméleti kitermelés 90%-ánál magasabb, kedvező kitermelés érhető el.
A találmány szerinti reakciót például a kb. 20 °C-kb. 85 °C hőmérséklet-tartományban, különö4
HU 226 425 Β1 sen kb. 60 °C-kb. 85 °C között, alapvetően kb. 75 °C-kb. 85 °C között hajtjuk végre.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók gyógyászati hatással rendelkező anyagok, például az EP 114 347 és EP 199 262 szerinti termékek előállítására. Az ilyen típusú vegyületek előállítása - (I) általános képletű vegyietekből kiindulva például ismert módon végezhető. Az (I) általános képletű nitrilek például így hidrolízissel a megfelelő karboxamidokká alakíthatók, ezek pedig további hidrolízissel a megfelelő karbonsavakká alakíthatók át.
A következő példák a találmány szemléltetésére szolgálnak, és semmilyen vonatkozásban nem tekinthetők korlátozónak.
1. példa: 4-Ciano-1 -(2,6-difluor-benzil)-1 H-1,2,3triazol
34,2 g 2,6-difluor-benzil-azid, 17,73 g 2-klór-akrilnitril és 125 ml víz elegyét kb. 80 °C-on 24 órán át keverjük. A 2-klór-akrilnitril-felesleget a külső hőmérséklet kb. 130 °C-ra való emelése mellett desztilláljuk. A félig szilárd keveréket kb. 40 °C-ra hűtjük, a szuszpenziót 50 ml ciklohexánnal kezeljük, kb. 20 °C-ra hűtjük és kb. 2 órán át keverjük. A terméket szűréssel izoláljuk, majd egymás után 75 ml ciklohexánnal és 50 ml vízzel mossuk. A nedves terméket 100 ml vízzel keverjük össze, a szuszpenziót szűrjük, a terméket 50 ml vízzel mossuk és vákuumban kb. 60 °C-on szárítjuk. Kitermelés 38,04 g=86%.
2. példa: 4-Ciano-1 -(2,6-difluor-benzil)-1 H-1,2,3triazol
34,2 g 2,6-difluor-benzil-azid, 17,73 g 2-klór-akrilnitril és 125 ml víz elegyét kb. 80 °C-on 24 órán át keverjük. A 2-klór-akrilnitril-felesleget a külső hőmérséklet kb. 130 °C-ra való emelése mellett desztilláljuk. A félig szilárd keveréket kb. 40 °C-ra hűtjük, a szuszpenziót 50 ml ciklohexánnal kezeljük, kb. 20 °C-ra hűtjük és kb. 2 órán át keverjük. A terméket szűréssel izoláljuk, majd egymás után 75 ml ciklohexánnal és vízzel mossuk és vákuumban kb. 60 °C-on szárítjuk. Kitermelés 40,91 g=93%.
3. példa: 4-Ciano-1-(2,6-difluor-benzil)-1H-1,2,3triazol
34,2 g 2,6-difluor-benzil-azid, 26,6 g 2-klór-akrilnitril és 125 ml víz elegyét kb. 70 °C-on 24 órán át keverjük. A 2-klór-akrilnitril-felesleget a külső hőmérséklet kb. 130 °C-ra való emelése mellett desztilláljuk. A keveréket kb. 95 °C-ra hűtjük, és a terméket beoltással kristályosítjuk. Kb. 40 °C-ra való hűtés után a szuszpenziót 50 ml ciklohexánnal kezeljük, kb. 20 °C-ra hűtjük, a terméket szűréssel izoláljuk, majd egymás után 75 ml ciklohexánnal és vízzel mossuk és vákuumban kb. 60 °C-on szárítjuk. Kitermelés 36,38 g=82,6%.
4. példa: 4-Ciano-1-(2,6-difluor-benzil)-1H-1,2,3triazol
34,2 g 2,6-difluor-benzil-azid, 26,6 g 2-klór-akrilnitril és 125 ml víz elegyét kb. 80 °C-on 24 órán át keverjük.
A 2-kIór-akrifnitril-feIesfeget a külső hőmérséklet kb. 130 °C-ra való emelése mellett desztilláljuk. A keveréket kb. 95 °C-ra hűtjük, és a terméket beoltással kristályosítjuk. Kb. 40 °C-ra való hűtés után a szuszpenziót 50 ml ciklohexánnal kezeljük, kb. 20 °C-ra hűtjük és kb. 2 órán át keverjük. A terméket szűréssel izoláljuk, majd egymás után 75 ml ciklohexánnal és vízzel mossuk és vákuumban kb. 60 °C-on szárítjuk. Kitermelés 43,13 g=98%.
5. példa: 4-Ciano-1-(2,6-difluor-banzil)-1H-1,2,3triazol
6,75 g 2,6-difluor-benzil-azid, 7,0 g 2-klór-akrilnitril és 20 ml víz elegyét kb. 80 °C-on 12 órán át keverjük. A 2-klór-akrilnitril-felesleget a külső hőmérséklet kb. 120 °C-ra való emelése mellett desztilláljuk. A keveréket kb. 20 °C-ra hűtjük, a kikristályosodott terméket szűréssel izoláljuk, majd vízzel mossuk. A nedves terméket vákuumban kb. 60 °C-on szárítjuk. Kitermelés 8,17 g=93%. Tisztítás céljából ezt a terméket (8,17 g) 40 ml toluolban 80 °C-on oldjuk, 0,24 g fullerföldet adunk hozzá, és a keveréket forrón szűrjük. A szűrletet kb. 20 ml-re töményítjük be, és a kapott kristályos tömeget 1 órán át 0 °C-on keverjük. Szűrés, toluolos mosás és szárítás után 7,72 g fehér terméket kapunk, olvadáspont: 115,5-116,5 °C.
6. példa: 4-Ciano-1-(2,6-difluor-benzil)-1H-1,2,3triazol
34,2 g 2,6-difluor-benzil-azid, 35,46 g 2-klór-akrilnitril és 125 ml víz elegyét kb. 80 °C-on 24 órán át keverjük. A 2-klór-akrilnitril-felesleget a külső hőmérséklet kb. 130 °C-ra való emelése mellett desztilláljuk. A keveréket kb. 40 °C-ra hűtjük, a szuszpenziót 50 ml ciklohexánnal kezeljük, kb. 20 °C-ra hűtjük és kb. 2 órán át keverjük. A terméket szűréssel izoláljuk, majd egymás után 75 ml ciklohexánnal és 50 ml vízzel mossuk. A nedves terméket 100 ml vízzel keverjük össze, a szuszpenziót szűrjük, a terméket 50 ml vízzel mossuk és vákuumban kb. 60 °C-on szárítjuk. Kitermelés 42,87 g=97%.
1. táblázat
| Példa száma | 2-CAN, mólekv. | Hőmér- séklet | Reakció- idő | Kiterme- lés |
| 1. | 1,0 | 80 °C | 24 h | 86% |
| 2. | 1,0 | 80’C | 48 h | 93% |
| 3. | 1,5 | 70 °C | 24 h | 83% |
| 4. | 1,5 | 80 °C | 24 h | 98% |
| 5. | 2,0 | 80 °C | 12 h | 93% |
| 6. | 2,0 | 80 °C | 24 h | 97% |
CAN=klór-akrilnitril
7. példa: 4-Ciano-1-(2,6-difluor-benzil)-1H-1,2,3triazol
34,2 g 2,6-difluor-benzil-azid és 26,6 g 2-klór-akrilnitril keverékét kb. 80 °C-on 24 órán át keverjük.
HU 226 425 Β1
125 ml n-hexánt adunk hozzá, és a nem reagált 2-klórakrilnitrilt, 2,6-difluor-benzil-azidot és π-heptánt a külső hőmérséklet kb. 130 °C-ra való emelése mellett desztilláljuk (50 ml desztillátum). A keveréket kb. 20 °C-ra hűtjük, és a szuszpenziót 1 órán át kb. 20 °C-on ke- 5 verjük. A terméket szűréssel izoláljuk, majd 100 ml n-heptánnal mossuk. A terméket vákuumban kb.
°C-on szárítjuk. Kitermelés 31,55 g=71,6% (bézs színű por).
1(
8. példa: 4-Ciano-1-(2,6-difíuor-benzH)-1H-1,2,3triazol
34,2 g 2,6-difluor-benzil-azid, 26,6 g 2-klór-akrilnitril és 125 ml n-heptán elegyét kb. 80 °C-on 24 órán át keverjük; így szuszpenziót kapunk. A nem reagált 2-klór- 15 akrilnitrilt, 2,6-difluor-benzil-azidot és az n-heptán-felesleget a külső hőmérséklet kb. 130 °C-ra való emelése mellett desztilláljuk (25 ml desztillátum). A keveréket kb. 20 °C-ra hütjük és kb. 2 órán át 20 °C-on keverjük.
A terméket szűréssel izoláljuk, majd 100 ml n-heptán- 20 nal mossuk és vákuumban kb. 60 °C-on szárítjuk. Kitermelés 20,45 g=46,4% (bézs színű por).
9. példa: 4-Ciano-1-(2,6-difluor-benzil)-1H-1,2,3triazol 25
34,2 g 2,6-difluor-benzil-azid, 26,6 g 2-klór-akrilnitril és 125 ml toluol elegyét kb. 80 °C-on 24 órán át keverjük. A nem reagált 2-klór-akrilnitrilt, 2,6-difluor-benzilazidot és a toluolfelesleget a külső hőmérséklet kb.
130 °C-ra való emelése mellett desztilláljuk (100 ml 30 desztillátum). 80 °C-ra való hűtés után 100 ml n-heptánt adagolunk. A keveréket kb. 20 °C-ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten kb. 1 órán át keverjük. A terméket szűréssel izoláljuk, és 100 ml n-heptánnal mossuk.
A terméket vákuumban kb. 60 °C-on szárítjuk. Kitermelés 22,31 g=50,7% (bézs színű por).
10. példa: 4-Ciano-1-(2,6-difluor-benzil)-1H-1,2,3triazol
34,2 g 2,6-difluor-benzil-azid, 26,6 g 2-klór-akrilnitril és 125 ml absz. etanol elegyét kb. 77 °C-on 24 órán át keverjük. A nem reagált 2-klór-akrilnitrilt, 2,6-difluorbenzil-azidot és az etanolfelesleget a külső hőmérséklet kb. 130 °C-ra való emelése mellett desztilláljuk (100 ml desztillátum). 70 °C-ra való hűtés után 100 ml vizet adagolunk csepegtetve, 70-60 °C-on. A keveréket beoltjuk, kb. 20 °C-ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten kb. 1 órán át keverjük. A terméket szűréssel izoláljuk, és 100 ml ciklohexánnal, majd 100 ml vízzel mossuk. A terméket vákuumban kb. 60 °C-on szárítjuk. Kitermelés 17,73 g=40,3% (halványbézs színű por).
11. példa: 4-Ciano-1-(2,6-difluor-benzil)-1H-1,2,3triazol
34,2 g 2,6-difluor-benzil-azid, 26,6 g 2-klór-akrilnitril és 125 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét kb. 80 °C-on 24 órán át keverjük. A nem reagált 2-klór-akrilnitrilt, 2,6difluor-benzil-azidot és az Ν,Ν-dimetil-formamidfelesleget a külső hőmérséklet kb. 130 °C-ra való emelése mellett desztilláljuk (100 ml desztillátum), majd a rendszerben a nyomást fokozatosan kb. 100 mbar-ra (104 Pa) csökkentjük. 100 °C-ra való hűtés után 100 ml vizet adagolunk. A termék kristályosodását a barna emulzió beoltásával indítjuk meg. A keveréket kb. 20 °C-ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük. A terméket szűréssel izoláljuk, és 100 ml vízzel mossuk. A terméket vákuumban kb. 60 °C-on szárítjuk. Kitermelés 34,40 g=78,1% (bézs színű kristályok).
2. táblázat
| Példa száma | Oldószer | 2-CAN, mólekv. | Hőmérséklet | Reakcióidő | Kitermelés |
| 4. | víz* | 1,5 | 80 °C | 24 h | 98% |
| 7. | nincs | 1,5 | 80 °C | 24 h | 72% |
| 8. | n-heptán | 1,5 | 80 °C | 24 h | 46% |
| 9. | toluol | 1,5 | 80 °C | 24 h | 51% |
| 10. | etanol | 1,5 | 77 °C | 24 h | 40% |
| 11. | dimetil-formamid | 1,5 | 80 °C | 24 h | 78% |
*) első fázis: kiindulási anyagok; második fázis: víz.
12. példa: 4-Ciano-1-benzil-1H-1,2,3triazol
1,33 g benzil-azid, 1,75 g 2-klór-akrilnitril és 5 ml víz elegyét kb. 80 °C-on 22 órán át keverjük. A 2-klór-akrilnitril-felesleget vákuumban desztilláljuk. A keveréket 55 szobahőmérsékletre hűtjük, a kicsapódott terméket szűréssel izoláljuk és vízzel mossuk. Szárítás után 1,66 g (=az elméletihez viszonyított 90%-os kitermelés) termék marad vissza; olvadáspont: 78-79 °C (átkristályosítás toluol/hexán elegyből). 60
13. példa: 4-Ciano-1-(4-ciano-banzil)-1H-1,2,3triazol
0,8 g 4-ciano-benzil-azid, 0,88 g 2-klór-akrilnitril és 5 ml víz elegyét kb. 80 °C-on 20 órán át keverjük. A 2-klór-akrilnitril-felesleget vákuumban desztilláljuk. A keveréket szobahőmérsékletre hűtjük, a kicsapódott terméket szűréssel izoláljuk és vízzel mossuk. Szárítás után 0,92 g (=az elméletihez viszonyított 88%-os kitermelés) termék marad vissza; olvadáspont: 93,5-94 °C (átkristályosítás etil-acetát/toluol elegyből).
HU 226 425 Β1
14. példa: 3-(4-Ciano-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2,3,4,5tetrahidro-2-oxo- 1H-1 -benzazepin
1,01 g 3-azido-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin, 0,95 g 2-klór-akrilnitril és 5 ml víz elegyét kb. 80 °C-on 18 órán át keverjük. A 2-klór-akrilnitril-felesleget vákuumban desztilláljuk, a kicsapódott terméket szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 1,1 g (=az elméletihez viszonyított 87%-os kitermelés) termék marad vissza; olvadáspont: 214-216 °C (átkristályosítás etilacetát/toluol elegyből).
15. példa: (4-Ciano-1H-1,2,3-triazol-1-il)-ecetsavetil-észter
1,29 g 2-azido-ecetsav-etil-észter, 1,75 g 2-klór-akrilnitril és 10 ml víz elegyét kb. 80 °C-on 16 órán át keverjük. Lehűlés után a terméket diklór-metánnal extraháljuk, és a betöményített kivonatot oszlopkromatográfiával tisztítjuk (6 g szilikagél 60; eluálószer toluol/etilacetát 4:1). Az eluátum betöményítése és szárítás után 1,21 g (=az elméletihez viszonyított 67%-os kitermelés) terméket kapunk; olvadáspont: 47-48 °C (átkristályosítás toluol/hexán elegyből).
16. példa: 2-(4-CÍano-1H-1,2,3-triazol-1-il)-4-fenil(2S)-vajsav-etil-észter
2,33 g 2-azido-4-fenil-(2S)-vajsav-etil-észter, 1,75 g 2-klór-akrilnitril és 25 ml víz elegyét kb. 80 °C-on 23 órán át keverjük. Lehűlés után a terméket toluollal extraháljuk és oszlopkromatográfiával tisztítjuk (30 g szilikagél 60; eluálószer toluol). A tisztított terméket sárgás olaj alakjában kapjuk (1,84 g, az elméletihez viszonyított 65%-os kitermelés), és a következő spektrumadatokkal jellemezzük.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,29 (*H; t; J=7 Hz); 2,40-2,67 (4H, m); 4,20 (2H, q, J=7 Hz); 5,39 (1H, m); 7,10 (2H, dxd, 3,=6,6 Hz, J2<1,5 Hz); 7,24 (1H, txt,
3,=6,6 Hz, J2<1,5 Hz); 7,31 (2H, m); 8,21 (1H, s).
17. példa: 1-(2,6-Difluor-benzil)-1 H-1,2,3-triazol-4karboxamid
9,22 g 2,6-difluor-benzil-azid, 6,68 g 2-klór-akrilnitril és víz elegyét kb. 80 °C-on kb. 24 órán át keverjük. A felesleges 2-klór-akrilnitrilt a külső hőmérséklet kb. 113 °C-ra való emelése mellett desztilláljuk. Kb. 40 °C-ra való hűtés után 10 ml toluolt adagolunk. Kb. 80 °C-on kb. 40 perc alatt 5,5 ml 30%-os nátrium-hidroxídot adagolunk, eközben az amid kikristályosodik. A külső hőmérséklet 112 °C-ra való emelésével a toluolt desztilláljuk. A szuszpenziót 20 °C-ra hűtjük, a terméket szűréssel izoláljuk, 200 ml vízzel mossuk és vákuumban kb. 60 °C-on szárítjuk.
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására - e képletbenR, jelentése aromás vagy heteroaromás, aromás-alifás vagy heteroaromás-alifás csoport, heterociklusos, cikloalifás, cikloalifás-alifás vagy alifás csoport -, azzal jellemezve, hogy egy (la) általános képletű vegyületet - amelyben R, jelentése a megadott - kétfázisú, egy vizes fázist tartalmazó rendszerben egy (Ib) képletű vegyülettel reagáltatunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kétfázisú rendszer összetétele a következő:I) egy szerves fázis, amely az (la) és (Ib) képletű kiindulási anyagokból áll, kívánt esetben szerves oldószer vagy hígítószer jelenlétében, és ii) egy vizes fázis, amelyben a sósav könnyen oldódik, de a kiindulási anyagok rosszul oldhatók.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kétfázisú rendszer i) a kiindulási anyagokból és ii) vízből áll.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 mól (la) általános képletű vegyületre a reakcióban kb. 1—kb. 2 mól 2-klór-akrilnitrilt alkalmazunk.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót a kb. 75 °C-kb. 85 °C hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R, jelentése a következő:fenil-, naftil-, bifenilil-, pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, triazolil-, tetrazolil-, furil-, tienil-, piridil-, fenil-(1—4 szénatomos)-alkil-, fenil-(3—5 szénatomos)-alkenil-, fenil(3-5 szénatomos)-alkinil-, naftil-(1—4 szénatomos)-alkil-, piridil-(1-4 szénatomos)-alkil-, részlegesen hidrogénezett 2-oxo-benzazepin, cikloalkil-, cikloalkenil-, cikloalkil-( 1 —4 szénatomos)-alkil-, cikloalkenil(1-4 szénatomos)-alkil-csoport és adott esetben a következő helyettesítőkkel mono- vagy poliszubsztituált 1-4 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoport:halogén, karboxil-, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-, karbamoil-, mono- vagy di(1—4 szénatomos)-alkilkarbamoil-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-,3- 5 szénatomos alkenil-oxi-, fenil-(1—4 szénatomos)alkoxi- és fenoxicsoport, mimellett egy aromás, illetve heteroaromás csoport adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesített lehet a következőkkel: halogén, 1-4 szénatomos alkoxi-, 3-5 szénatomos alkenil-oxi-, fenil-(1—4 szénatomos)-alkoxi- vagy fenoxicsoport, -S(O)m-R°, ahol m értéke 0, 1 vagy 2 ésR° 1-4 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomos alkenilvagy 3-5 szénatomos alkinilcsoport, amelyek adott esetben a következőkkel szubsztituáltak:halogén, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 3-5 szénatomos alkenil-οχί-, fenil-(1—4 szénatomos)-alkoxi-, fenoxicsoport, karboxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport.
- 7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R, jelentése 2-fluor-benzil-, 2-klór-6-fluorbenzil- vagy 2,6-difluor-benzil-csoport.
- 8. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás4- ciano-1-(2,6-difluor-benzil)-1H-1,2,3-triazol előállítására.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH174796 | 1996-07-11 | ||
| PCT/EP1997/003671 WO1998002423A1 (en) | 1996-07-11 | 1997-07-10 | Process for preparing 1-substituted 4-cyano-1,2,3-triazoles |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9902842A2 HUP9902842A2 (hu) | 2000-02-28 |
| HUP9902842A3 HUP9902842A3 (en) | 2000-04-28 |
| HU226425B1 true HU226425B1 (en) | 2008-12-29 |
Family
ID=4217633
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9902842A HU226425B1 (en) | 1996-07-11 | 1997-07-10 | Process for preparing 1-substituted 4-cyano-1,2,3-triazoles |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6156907A (hu) |
| EP (1) | EP0918758B1 (hu) |
| JP (1) | JP3537147B2 (hu) |
| KR (1) | KR100481137B1 (hu) |
| CN (1) | CN1083436C (hu) |
| AT (1) | ATE216990T1 (hu) |
| AU (1) | AU719148B2 (hu) |
| BR (1) | BR9710252B1 (hu) |
| CA (1) | CA2260065C (hu) |
| CZ (1) | CZ294775B6 (hu) |
| DE (1) | DE69712342T2 (hu) |
| DK (1) | DK0918758T3 (hu) |
| ES (1) | ES2176758T3 (hu) |
| HU (1) | HU226425B1 (hu) |
| IL (1) | IL127665A (hu) |
| NO (1) | NO326347B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ333505A (hu) |
| PL (1) | PL189232B1 (hu) |
| PT (1) | PT918758E (hu) |
| RU (1) | RU2177942C2 (hu) |
| SI (1) | SI0918758T1 (hu) |
| SK (1) | SK283990B6 (hu) |
| TR (1) | TR199900017T2 (hu) |
| WO (1) | WO1998002423A1 (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW526195B (en) * | 1997-06-10 | 2003-04-01 | Novartis Ag | Crystal modifications of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide and their use |
| CN100335467C (zh) * | 2004-06-04 | 2007-09-05 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一锅法区域选择性合成5－碘代－1，4－二取代－1，2，3－三氮唑化合物 |
| AU2009305255B2 (en) | 2008-10-13 | 2014-02-06 | Cipla Limited | Process for the preparation of rufinamide |
| EP2378879A4 (en) * | 2008-12-16 | 2012-06-06 | Merck Sharp & Dohme | TRIAZONE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF MORBUS ALZHEIMER |
| CN101768124B (zh) * | 2008-12-30 | 2012-01-04 | 北京本草天源药物研究院 | 一种药物晶体及其制备方法和用途 |
| PL2640711T3 (pl) * | 2010-08-25 | 2016-06-30 | Davuluri Ramamohan Rao | Ulepszony sposób otrzymywania rufinamidu |
| WO2012032540A1 (en) | 2010-09-06 | 2012-03-15 | Indoco Remedies Limited | Process for preparation of fluorinated triazole compound |
| CN102219752B (zh) * | 2011-04-21 | 2013-04-10 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种1-(2,6-二氟苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的晶型d |
| WO2014072992A1 (en) | 2012-11-12 | 2014-05-15 | Aarti Industries Limited | A process for preparing triazole compounds |
| RU2591206C1 (ru) * | 2015-04-14 | 2016-07-20 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский химико-технологический университет имени Д.И. Менделеева (РХТУ им. Д.И. Менделеева)" | Замещенные 1-(1-трет-бутил-1н-имидазол-4-ил)-1н-1,2,3-триазолы, способ их получения и фунгицидная композиция на их основе |
| CN117050027A (zh) * | 2023-08-14 | 2023-11-14 | 宿州亿帆药业有限公司 | 一种卢非酰胺杂质对照品的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS596305B2 (ja) * | 1980-03-11 | 1984-02-10 | 工業技術院長 | １，２，３−トリアゾ−ル誘導体の製造方法 |
| US4397753A (en) * | 1982-09-20 | 1983-08-09 | Circuit Chemistry Corporation | Solder stripping solution |
| US4789680A (en) * | 1982-12-23 | 1988-12-06 | Ciba-Geigy Corporation | Aralkyltriazole compounds |
| FI93544C (fi) * | 1985-04-18 | 1995-04-25 | Ciba Geigy Ag | Menetelmä fluorattujen, antikonvulsiivisesti vaikuttavien 1-bentsyyli-1H-1,2,3-triatsoliyhdisteiden valmistamiseksi |
-
1997
- 1997-07-10 DK DK97932803T patent/DK0918758T3/da active
- 1997-07-10 ES ES97932803T patent/ES2176758T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-10 NZ NZ333505A patent/NZ333505A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-07-10 PT PT97932803T patent/PT918758E/pt unknown
- 1997-07-10 HU HU9902842A patent/HU226425B1/hu unknown
- 1997-07-10 CA CA002260065A patent/CA2260065C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-10 DE DE69712342T patent/DE69712342T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-10 SI SI9730358T patent/SI0918758T1/xx unknown
- 1997-07-10 SK SK26-99A patent/SK283990B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-07-10 CZ CZ199942A patent/CZ294775B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-07-10 AU AU36220/97A patent/AU719148B2/en not_active Expired
- 1997-07-10 EP EP97932803A patent/EP0918758B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-10 IL IL12766597A patent/IL127665A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-07-10 PL PL97330914A patent/PL189232B1/pl unknown
- 1997-07-10 BR BRPI9710252-0A patent/BR9710252B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-07-10 KR KR10-1999-7000041A patent/KR100481137B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-10 TR TR1999/00017T patent/TR199900017T2/xx unknown
- 1997-07-10 RU RU99102673/04A patent/RU2177942C2/ru active
- 1997-07-10 WO PCT/EP1997/003671 patent/WO1998002423A1/en not_active Ceased
- 1997-07-10 US US09/214,698 patent/US6156907A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-10 CN CN97196266A patent/CN1083436C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-10 JP JP50559598A patent/JP3537147B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-10 AT AT97932803T patent/ATE216990T1/de active
-
1999
- 1999-01-07 NO NO19990056A patent/NO326347B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-18 US US09/691,484 patent/US6277999B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2388320C (en) | N-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives | |
| HU226425B1 (en) | Process for preparing 1-substituted 4-cyano-1,2,3-triazoles | |
| JPH09500658A (ja) | テトラヒドロフラン抗真菌剤 | |
| FR2542315A1 (fr) | Nouveaux composes azoliques, leur preparation et leur utilisation comme antifongiques et fongicides | |
| JPH11500111A (ja) | 親水性基を有する難揮発性ピラゾール誘導体の硝化抑制剤としての使用 | |
| CH670828A5 (hu) | ||
| US6037474A (en) | Process for the preparation of cyclic 4-oxoamidines | |
| HU194837B (en) | Process for preparing triazole derivatives and fungicides comprising the same as active substance | |
| US5710280A (en) | Preparation of fluconazole and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| CA1317948C (en) | Omega-¬(hetero)alkyl|benz¬cd|-indol-2-amines | |
| CN100430390C (zh) | 水溶性三唑抗真菌剂 | |
| DE69625910T2 (de) | Penamsulfone als beta-laktamase inhibitoren | |
| DE2728766A1 (de) | 2-niedrigalkyl-7-substituierte-2- oder -3-cephem-4-carbonsaeureverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| JPH06503818A (ja) | 官能化されたビニルアゾールを含有する製薬学的調整剤、医薬品を製造するための該ビニルアゾールの使用、ビニルアゾールそれ自体およびその製造法 | |
| EP1720829B1 (fr) | Derives d' heteroaryl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application comme inhibiteurs de l'enzyme faah | |
| HK1020572A (en) | Process for preparing 1-substituted 4-cyano-1,2,3-triazoles | |
| HK1020572B (en) | Process for preparing 1-substituted 4-cyano-1,2,3-triazoles | |
| WO1997000248A1 (en) | Hydroxyalkyl-substituted triazolones antifungals | |
| WO1997017321A1 (fr) | Derives cycliques d'acide amique | |
| NO750471L (hu) | ||
| WO2006082835A1 (ja) | テアニンの製造法 | |
| NZ216242A (en) | Oxazole derivatives |