HU226300B1 - Cyclic amino-acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation - Google Patents
Cyclic amino-acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation Download PDFInfo
- Publication number
- HU226300B1 HU226300B1 HU9403276A HU9403276A HU226300B1 HU 226300 B1 HU226300 B1 HU 226300B1 HU 9403276 A HU9403276 A HU 9403276A HU 9403276 A HU9403276 A HU 9403276A HU 226300 B1 HU226300 B1 HU 226300B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- hydrogen
- group
- isopropyl
- Prior art date
Links
- -1 Cyclic amino-acid derivatives Chemical class 0.000 title claims description 122
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 190
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 88
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 69
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 69
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 49
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 39
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 23
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 21
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 13
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 13
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 5
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 4
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005400 pyridylcarbonyl group Chemical group N1=C(C=CC=C1)C(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 7
- 208000029422 Hypernatremia Diseases 0.000 claims 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 1
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 15
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 13
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 11
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 9
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 8
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 5
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 5
- VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N Deoxycorticosterone acetate Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 5
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Chemical group 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101500027366 Rattus norvegicus Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 4
- YBZCSKVLXBOFSL-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(C(O)=O)CCCC1 YBZCSKVLXBOFSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- DCAUNIBIBOKWOZ-LBPRGKRZSA-N butyl (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound CCCCOC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 DCAUNIBIBOKWOZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- GFJNZHJXBMHSFR-INIZCTEOSA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-[[1-[(1-sulfanylcyclopentanecarbonyl)amino]cyclopentanecarbonyl]amino]propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)C1(CCCC1)NC(=O)C1(S)CCCC1)C1=CC=C(O)C=C1 GFJNZHJXBMHSFR-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBIJLHTVPXGSAM-UHFFFAOYSA-N 2-naphthylamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N)=CC=C21 JBIJLHTVPXGSAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEYBMYRBIABFTA-VIFPVBQESA-N O-methyl-L-tyrosine Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C1 GEYBMYRBIABFTA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- BQULAXAVRFIAHN-PPHPATTJSA-N [(2s)-1-ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 BQULAXAVRFIAHN-PPHPATTJSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004486 desoxycorticosterone acetate Drugs 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 2
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical group C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 230000036584 pressor response Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- SVSFQTBYDQAZSF-FZSMXKCYSA-N (2r)-2-bromo-3-methylbutanoic acid;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)NC(C)C.CC(C)[C@@H](Br)C(O)=O SVSFQTBYDQAZSF-FZSMXKCYSA-N 0.000 description 1
- AAXWBCKQYLBQKY-IRXDYDNUSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[(2-benzamidoacetyl)amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CN=CN1 AAXWBCKQYLBQKY-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- XYMGIUGZGBRXOH-LURJTMIESA-N (2s)-2-acetylsulfanyl-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)SC(C)=O XYMGIUGZGBRXOH-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJOOIOSIFQDFV-UHFFFAOYSA-N 1-sulfanylcyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(S)CCCC1 RKJOOIOSIFQDFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQNDBXJTIJKJPV-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=NC2=NNN=C21 VQNDBXJTIJKJPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMWOMMJQVXRFAP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4,6-dimethoxytriazine Chemical compound COC1=NN=NC(OC)=C1Cl WMWOMMJQVXRFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 1
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 1
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000004860 Dipeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090001081 Dipeptidases Proteins 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014476 Elevated cholesterol Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 206010020590 Hypercalciuria Diseases 0.000 description 1
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000002704 Leucyl aminopeptidase Human genes 0.000 description 1
- 108010004098 Leucyl aminopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXVCSQVOJPVZBY-UHFFFAOYSA-N NC1CCCC1C(O)=O.OC(=O)C1(N)CCCC1 Chemical compound NC1CCCC1C(O)=O.OC(=O)C1(N)CCCC1 IXVCSQVOJPVZBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000009233 Stachytarpheta cayennensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N acepromazine Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005054 acepromazine Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIGPRXCJEDHCLP-UHFFFAOYSA-N ammonium bisulfate Chemical compound [NH4+].OS([O-])(=O)=O BIGPRXCJEDHCLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical class SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEQZEIQVQBKPKM-FGZHOGPDSA-N butyl (2r)-2-[[1-[[(2r)-2-acetylsulfanyl-3-methylbutanoyl]amino]cyclopentanecarbonyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound C([C@H](C(=O)OCCCC)NC(=O)C1(CCCC1)NC(=O)[C@H](SC(C)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 OEQZEIQVQBKPKM-FGZHOGPDSA-N 0.000 description 1
- OEQZEIQVQBKPKM-YADHBBJMSA-N butyl (2r)-2-[[1-[[(2s)-2-acetylsulfanyl-3-methylbutanoyl]amino]cyclopentanecarbonyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound C([C@H](C(=O)OCCCC)NC(=O)C1(CCCC1)NC(=O)[C@@H](SC(C)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 OEQZEIQVQBKPKM-YADHBBJMSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- IGAAUQWWGNYORG-UHFFFAOYSA-N carbonochloridoyl 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OC(Cl)=O IGAAUQWWGNYORG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000001925 cycloalkenes Chemical group 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical group 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- GRDSNVUGGUKPKE-NSHDSACASA-N ethyl (2s)-2-amino-3-(4-methoxyphenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(OC)C=C1 GRDSNVUGGUKPKE-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- MZONWQVIXALICF-NSHDSACASA-N ethyl (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-(methylamino)propanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](NC)CC1=CC=C(O)C=C1 MZONWQVIXALICF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000005048 flame photometry Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 108010016268 hippuryl-histidyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- AHNJTQYTRPXLLG-UHFFFAOYSA-N lithium;diethylazanide Chemical compound [Li+].CC[N-]CC AHNJTQYTRPXLLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- RFKMCNOHBTXSMU-UHFFFAOYSA-N methoxyflurane Chemical compound COC(F)(F)C(Cl)Cl RFKMCNOHBTXSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002455 methoxyflurane Drugs 0.000 description 1
- VXYFARNRGZWHTJ-FVGYRXGTSA-N methyl (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 VXYFARNRGZWHTJ-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- MWZPENIJLUWBSY-VIFPVBQESA-N methyl L-tyrosinate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MWZPENIJLUWBSY-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002833 natriuretic agent Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- SLZHLQUFNFXTHB-UHFFFAOYSA-M sodium;5-butan-2-yl-5-ethyl-2-sulfanylidenepyrimidin-3-ide-4,6-dione Chemical compound [Na+].CCC(C)C1(CC)C([O-])=NC(=S)NC1=O SLZHLQUFNFXTHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carboxy carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(O)=O MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
(54) Ciklusos aminosavszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint eljárás előállításukra (57) Kivonat
HU 226 300 Β1
A találmány (I) általános képletű vegyületekre, a képletben
R jelentése hidrogénatom,
Rí jelentése (a) fenilcsoport, mely adott esetben egy vagy két hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal, benzil-oxi-csoporttal vagy nikotinoil-oxi-csoporttal; vagy adott esetben egy 1-7 szénatomos alkoxi-, 1-7 szénatomos alkoxikarbonil-, 1-7 szénatomos alkanoil- tio-csoporttal helyettesített 1-7 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal; vagy tienil- vagy piridilcsoporttal lehet helyettesítve;
(b) tienil- vagy piridilcsoport;
(c) adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített indolilcsoport; vagy (d) bifenilcsoport;
R2 hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-7 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-7 szénatomos alkenilcsoport, benzilcsoport vagy 3-piridil-metil-csoport;
R3 hidrogénatom vagy adott esetben 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal, piperidinilcsoporttal, piridilcsoporttal, di(1—7 szénatomos)-alkil-amino-csoporttal vagy morfolinocsoporttal helyettesített 1-7 szénatomos alkanoilcsoport;
R4 hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(1—7 szénatomos)-alkil-csoport, és
R5 hidrogénatomot jelent, vagy
R4 és R5 a kapcsolódó szénatommal együtt 5-7 szénatomos cikloalkilidéncsoport, az A csoport a kapcsolódó szénatommal együtt
3-10 szénatomos cikloalkéndiil- vagy 5-10 szénatomos cikloalkándiilcsoport, mely egy telített vagy telítetlen 5-7 szénatomos karbociklusos gyűrűvel van kondenzálva vagy A a kapcsolódó szénatommal együtt 5 vagy 6 tagú oxa-cikloalkándiil- vagy tiacikloalkándiilvagy aza-cikloalkándlil-csoport, és m értéke 1 vagy 2;
vagy a vegyület gyógyászatilag elfogadható sója.
A találmány a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és az előállítási eljárásra is kiterjed.
R4 Ο Η O (CHz)m-R|
R,S — C—C— N—-C—C—N—CH— COOR, (I) 1 O 1
Rs R
A leírás terjedelme 20 oldal (ezen belül 3 lap ábra)
HU 226 300 Β1
A találmány tárgya ciklusos aminosavszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint eljárás előállításukra.
A találmány közelebbről új ciklusos aminosavszármazékokra vonatkozik, amelyek angiotenzinkonvertáló enzim (ACE) gátlóként és semleges endopeptidáz (NÉP, EC 3.4.24.11) gátlóként használhatók. A találmány szerinti vegyületek különösen alkalmasak olyan állapotok kezelésére, amelyek az ACE és NÉP gátlásra reagálnak, különösen kardiovaszkuláris rendellenességek, így magas vérnyomás, veseelégtelenség (többek között ödéma és sóredukció), pulmonális ödéma, pangásos szívelégtelenség és ateroszklerózis kezelésére. A találmány szerinti vegyületek emlősökben a megemelkedett koleszterin-plazmaszintek csökkentésére is használhatók.
A semleges endopeptidáz gátlóhatásuk következtében a találmány szerinti vegyületek fájdalom, depresszió, bizonyos pszichotikus állapotok és észlelési rendellenességek kezelésére szintén alkalmasak lehetnek. További potenciális indikációk az angina, menstruáció előtti szindróma, Meniere-féle betegség, hiperaldoszteronizmus, hiperkalciúria, hasvizkór, glaukóma, asztma és gasztrointesztinális rendellenességek, így hasmenés, érzékeny bél szindróma és gyomorsavtúltengés.
Az EP-A-0 524 553 számú szabadalmi leírásból ismeretesek szubsztituált merkapto-acetil-dipeptidázvegyületek, „A” jelű szerkezettel. Ezek a vegyületek egyidejűleg gátolják a semleges endopeptidázt (NÉP) és hipertenzló kezelésében alkalmazhatók. A vegyületekben azonban nincs a kvaterner szénatom és a találmány szerinti vegyületekben lévő A szubsztituens által képezett ciklusos elem, mely jellemző a találmány szerinti vegyületekre.
Az EP-A-0 358 398 számú szabadalmi leírás vérnyomáscsökkentő hatású vegyületeket ír le, melyeket karboxi-(helyettesített)-acetil-pszeudodipeptidáz szerkezet jellemez, ahol egy karbociklusos gyűrű van, az N-terminális pszeudoaminomaradék α-szén gyökén. A -CO-NH- csoport metiléncsoporttal való helyettesítése következtében ez a leírás pszeudopeptid szerkezetre vonatkozik.
A találmány (I) általános képletű gyűrűs aminosavszármazékokra, a képletben R jelentése hidrogénatom,
R-ι jelentése (a) fenilcsoport, mely adott esetben egy vagy két hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal, benzil-oxi-csoporttal vagy nikotinoiloxi-csoporttal; vagy adott esetben egy 1-7 szénatomos alkoxi-, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-7 szénatomos alkanoil-tio-csoporttal helyettesített 1-7 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal; vagy tienil- vagy piridilcsoporttal lehet helyettesítve;
(b) tienil- vagy piridilcsoport;
(c) adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített indolilcsoport; vagy (d) bifenilcsoport;
R2 hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-7 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-7 szénatomos alkenilcsoport, benzilcsoport vagy 3-piridil-metil-csoport;
R3 hidrogénatom vagy adott esetben 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal, piperldinilcsoporttal, piridilcsoporttal, di(1—7 szénatomos)-alkil-amino-csoporttal vagy morfolinocsoporttal helyettesített 1-7 szénatomos alkanoilcsoport;
R4 hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(1—7 szénatomos)-alkil-csoport, és
R5 hidrogénatomot jelent, vagy
R4 és R5 a kapcsolódó szénatommal együtt 5-7 szénatomos cikloalkilidéncsoport, az A csoport a kapcsolódó szénatommal együtt 3-10 szénatomos cikloalkéndiil- vagy 5-10 szénatomos cikloalkándiilcsoport, mely egy telített vagy telítetlen 5-7 szénatomos karbociklusos gyűrűvel van kondenzálva vagy A a kapcsolódó szénatommal együtt 5 vagy 6 tagú oxa-cikloalkándiil- vagy tia-cikloalkándiilvagy aza-cikloalkándiil-csoport, és m értéke 1 vagy 2;
és a vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóira vonatkozik.
A találmány magában foglalja a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket; a fenti vegyületek előállítási eljárásait; és olyan rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítási eljárásait is, amely rendellenességek ACE és NÉP gátlásra reagálnak. Az ilyen kezelést igénylő emlősnek a fenti vegyületet tartalmazó készítményeket adagoljuk.
A gyógyászatilag elfogadható észterek előnyösen az úgynevezett „prodrug” észterszármazékok, amelyek szolvolízissel vagy fiziológiás körülmények között a szabad (I) általános képletű savakká alakíthatók.
A találmány körébe tartoznak a szabad karboxil-, szulfhidril- vagy hidroxilcsoportot tartalmazó találmány szerinti vegyületek bármilyen prodrugszármazékai, ezek a származékok szolvolízissel vagy fiziológiás körülmények között a szabad karboxil-, szulfhidrilés/vagy hidroxivegyületekké alakíthatók. Ilyen prodrugszármazékok például a szabad karbonsavak észterei és a tiolok, alkoholok vagy fenolok S-acil- és O-acilszármazékai, amelyekben acil jelentése az itt meghatározott.
A gyógyászatilag elfogadható prodrug-észterek előnyösen például a rövid szénláncú alkil-észterek, cikloalkil-észterek, rövid szénláncú alkenil-észterek, aril-(rövid szénláncú)-alkil-észterek, alfa-(rövid szénláncú)-alkanoil-oxi-(rövid szénláncú)-alkil-észterek, például a pivaloil-oxi-metil-észter, és az [alfa-(rövid szénláncú)-alkoxi-karbonil- vagy alfa-di(rövid szénláncú)-alkil-amino-karbonil]-(rövid szénláncú)-alkilészterek.
A szabad karbonsavak különösen előnyös prodrugészterei például a rövid szénláncú alkil-észterek, 5-7 szénatomos cikloalkil-észterek, rövid szénláncú alkenil-észterek, a fenil-(rövid szénláncú)-alkil-észterek, így a benzil-észterek vagy a piridil-(rövid szénláncú)-alkil-észterek, így a piridil-metil-észterek.
HU 226 300 Β1
A gyógyászatilag elfogadható sók a találmány szerinti savas vegyületek gyógyászatilag elfogadható bázisokkal alkotott sói, amelyekben C00R2 karboxilcsoport. Ilyen sók például az alkálifémsók, így a nátrium-, káliumsók, alkáliföldfémsók, például a magnézium-, kalciumsók, aminsók, például a trometaminsók.
Az (I) általános képletű vegyületek a helyettesítők természetétől függően két vagy több aszimmetriás szénatomot tartalmaznak. A keletkező diasztereomerek és optikai antipódok is a találmány tárgyát képezik. Az előnyös konfigurációt az (la) általános képleten tüntettük fel, ahol a -(CH2)mR1 és az R4 helyettesítőt hordozó aszimmetriás szénatomok konfigurációja általában S, és a vegyületekben R, R1-R5, m és A jelentése a fenti.
Előnyösek azok az (I) és (la) általános képletű vegyületek, amelyekben m értéke 1; R és R5 hidrogénatom; Rj a már megadott jelentésű; R3 hidrogénatom vagy egy karbonsavból származtatott acilcsoport; R4 hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy fenil(1-7 szénatomos)-alkil-csoport; A 2-6 szénatomos egyenes láncú alkíléncsoport, amely adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített, vagy 2-4 szénatomos egyenes láncú alkíléncsoport, amelyet 1,2-fenilén- vagy 1,2-(5 vagy 6 szénatomos)cikloalkilén-csoport szakít meg; vagy 3-4 szénatomos egyenes láncú alkíléncsoport, amelyet oxigénatom, kénatom vagy NR6 csoport szakít meg, ebben R6 hidrogénatom; COOR2 karboxilcsoport vagy gyógyászatilag elfogadható észterré alakított karboxilcsoport; R3 a megadott jelentésű; és a vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű és azok az S,S-konfigurációjú (la) általános képletű vegyületek, amelyekben m, Q, R, Rj-R6 és A a már megadott jelentésű és gyógyászatilag elfogadható sóik.
Rendkívül előnyösek azok az S,S-konfigurációjú (lll) és (Illa) általános képletű vegyületek, amelyekben Rí fenilcsoport, hidroxilcsoporttal, 1-7 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport; vagy Rj bifenililcsoport, piridilcsoport, tienilcsoport vagy indolilcsoport;
R3 hidrogénatom, rövid szénláncú alkanoilcsoport, metoxi-(rövid szénláncú)-alkanoil-csoport vagy piridilkarbonil-csoport;
R4 hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy benzilcsoport;
COOR2 karboxilcsoport, (kevés szénatomos)-alkoxikarbonil-csoport, benzil-oxi-karbonil-csoport, piridilmetoxi-karbonil-csoport;
a „rövid szénláncú” kifejezés 1-7 szénatomot jelöl, és gyógyászatilag elfogadható sóik.
A találmány egy további tárgyát képezik az S,Skonfigurációjú (lllb) általános képletű vegyületek, amelyekben
Y CH2, O, S vagy NR5 csoport, ebben R6 hidrogénatom, Rj, COOR2,
R3 és R4 pedig a megadott jelentésű;
és gyógyászatilag elfogadható sóik.
Különösen előnyösek a bármelyik fenti általános képlettel jellemezhető olyan vegyületek, amelyekben
Rí 4-hidroxi-fenil-, 4-(1-7 szénatomos alkanoil-oxi)-fenil-, 4-fluor-fenil- vagy 4-metoxi-fenil-csoport;
R3 hidrogénatom, metoxi-acetil-csoport vagy 1-7 szénatomos alkanoilcsoport;
R4 izopropilcsoport; és
COOR2 karboxilcsoport vagy (1-7 szénatomos)-alkoxikarbonil-csoport.
Rendkívül fontosak azok a fenti vegyületek, amelyekben
Rj 4-hidroxi-fenil-csoport, 4-metoxi-fenil-csoport,
4-(tienil-karbonil-oxi)-fenil-csoport, 4-(piridil-karbonil-oxi)-fenil-csoport, 4-[(rövid szénláncú)-alkoxiacetil-oxij-fenil-csoport, 4-[(rövid szénláncú)-alkanoil-oxij-fenil-csoport, 4-[(rövid szénláncú)-alkoxikarbonilj-fenil-csoport;
R3 rövid szénláncú alkanoilcsoport vagy metoxi-acetilcsoport;
R4 izopropilcsoport; és
COOR2 (rövid szénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport.
Különösen előnyösek az olyan (II), (lll), (Illa) és (lllb) általános képletű vegyületek, amelyekben Rj 4-hidroxi-fenil-csoport vagy 4-metoxi-fenil-csoport; R3 hidrogénatom;
R4 izopropilcsoport;
COOR2 karboxilcsoport;
a vegyületek észterei, S-acil- és O-acil- prodrugszármazékai; és gyógyászatilag elfogadható sói.
A „rövid szénláncú meghatározás a szerves csoportokkal vagy vegyületekkel kapcsolatban legfeljebb 7 szénatomot, előnyösen legfeljebb 4 szénatomot és előnyösebben egy vagy két szénatomot tartalmazó csoportokra utal. Ezek egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek.
Egy rövid szénláncú alkilcsoport előnyösen 1-4 szénatomos és például etil-, propil-, butilcsoport vagy előnyösen metilcsoport.
Egy rövid szénláncú alkoxicsoport előnyösen 1-4 szénatomos, és például metoxi-, propoxi, izopropoxicsoport vagy előnyösen etoxicsoport.
A cikloalkilcsoport telített gyűrűs szénhidrogéncsoport, amely előnyösen 5-7 gyűrűszénatomot tartalmaz, előnyösen ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport.
A cikloalkil-(rövid szénláncú)-alkil-csoport előnyösen 1 vagy 2-(ciklopentil- vagy ciklohexil)-etil-csoport, 1-, 2 vagy 3-(ciklopentil- vagy ciklohexil)-propil-csoport, vagy 1-, 2-, 3- vagy 4-(ciklopentil- vagy ciklohexil)-butilcsoport.
Egy (rövid szénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport előnyösen az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmaz, és például metoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxikarbonil- vagy előnyösen etoxi-karbonil-csoportot jelent.
A cikloalkilidéncsoport 3-10 tagú, előnyösen 3, 5 vagy 6 tagú, és cikloalkán kötőcsoportot, például ciklopropilidén-, ciklopentilidén-, ciklohexilidén-, cikloheptilidén- vagy ciklooktilidéncsoportot jelent, amelyben a két kapcsolódó csoport a cikloalkángyűrű ugyanazon szénatomjához kötődik.
HU 226 300 Β1
Az cikloalkenilidéncsoport 5-10 tagú, előnyösen 5 vagy 6 tagú és olyan cikloalkén kapcsoló csoportot jelent, amelyben a két kapcsolódó csoport a cikloalkéngyűrű ugyanazon szénatomjához kötődik.
A telített karbociklusos gyűrűvel kondenzált cikloalkilidéncsoport például perhidronaftilidéncsoport.
A telítetlen karbociklusos gyűrűvel kondenzált cikloalkilidéncsoport például 1,1- vagy 2,2-tetralinilidén- vagy 1,1- vagy 2,2-indanilidéncsoport.
Az 5 vagy 6 tagú oxacikloalkilidéncsoport előnyösen tetrahidrofurán vagy tetrahidropirán kapcsolócsoportot, például tetrahidrofuranilidén- vagy tetrahidropiranilidéncsoportot jelent, amelyben a két kapcsolódó csoport a megfelelő gyűrűk ugyanazon szénatomjához, például azok 3- vagy 4-helyzetében levő szénatomhoz kötődnek.
Az 5 vagy 6 tagú tiacikloalkilidéncsoport előnyösen tetrahidrotiofén vagy tetrahidropirán kapcsoló csoport, amelyben a két kapcsolódó csoport a megfelelő gyűrűk ugyanazon szénatomjához, például a 3- vagy 4-helyzetű szénatomhoz kapcsolódik.
Az 5 vagy 6 tagú aza-cikloalkilidéncsoport előnyösen pirrolidin- vagy piperidin kötőcsoportot jelent, amelyben a két kapcsolódó csoport a gyűrűk ugyanazon szénatomjához, például azok 3- vagy 4-helyzetében kapcsolódnak, és a nitrogénatom rövid szénláncú alkilcsoporttal, például metilcsoporttal vagy aril-(rövid szénláncú)-alkil-csoporttal, például benzilcsoporttal helyettesített lehet.
A halogénatom előnyösen fluor- vagy klóratom, de bróm- vagy jódatom is lehet.
A rövid szénláncú alkanoilcsoport előnyösen acetil-, propionil-, butiril- vagy pivaloilcsoport.
Az adott esetben helyettesített 1-7 szénatomos alkanoil-oxi-csoport előnyösen 1-7 szénláncú alkanoiloxi-csoport, így acetil-oxi-csoport, amely a jelentésénél megjelölt bármely csoporttal helyettesített.
A találmány szerinti új vegyületek angiotenzinátalakító enzim (ACE) gátlók, amelyek az angiotenzin l-nek a presszor anyag angiotenzin ll-vé való alakulását gátolják, és így emlősökben csökkentik a vérnyomást. A találmány szerinti vegyületek továbbá gátolják a semleges endopeptidázt (NÉP), és így potencírozzák a pitvari nátriuretikus faktorok (ANF) kardiovaszkuláris, például diuretikus és nátriuretikus hatásait. A kombinált hatás előnyös az emlősökben a kardiovaszkuláris rendellenességek, különösen a magas vérnyomás és a szív állapotainak, így a pangásos szívelégtelenség kezelése szempontjából.
A fentebb említett tulajdonságok in vitro és in vivő vizsgálatokban kimutathatók, előnyösen emlősökben, például egerekben, patkányokban, kutyákban, majmokban vagy izolált szerveken, szöveteken vagy ezekből készült preparátumokon. A fenti vegyületeket in vitro oldatok, például előnyösen vizes oldatok alakjában, és in vivő enterálisan, parenterálisan, előnyösen orálisan vagy intravénásán, például szuszpenziók vagy vizes oldatok formájában alkalmazzuk. Az in vitro dózis körülbelül 10-6 mól és 10-9 mól közötti koncentrációtartományban van. Az in vivő dózis az adagolás módjától függően körülbelül 0,01 és 50 mg/kg, előnyösen körülbelül 0,1 és 25 mg/kg között változik.
Az in vitro vizsgálat a legalkalmasabb a találmány szerinti szabad karbonsavak esetében. A vizsgálandó vegyületet dimetil-szulfoxidban, etanolban vagy 0,15 mólos nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban oldjuk, és azután pufferrel a kívánt koncentrációra hígítjuk.
A találmány szerinti vegyületek angiotenzinkonvertáló enzim (ACE) gátlását in vitro a Biochem. Pharmacol. 20:1637, 1971 irodalmi helyen leírthoz hasonló módszerrel mutathatjuk ki. Az ACE meghatározáshoz a puffer összetétele 300 mmol nátrium-klorid, 100 mmol KH2PO4 (pH=8,3). A reakciót úgy indíthatjuk el, hogy az enzimet és a hatóanyagot 150 μΙ térfogatban tartalmazó csőbe 100 μΙ 2 mg/ml koncentrációjú hippuril-hisztidil-leucin-oldatot mérünk, és a csöveket 30 percig 37 °C-on inkubáljuk. A reakciót 0,75 ml 0,6 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával állítjuk le. Ezután a csövekhez 100 μΙ frissen készült 2 mg/ml koncentrációjú metanolos o-ftaldehid-oldatot adunk, a cső tartalmát összekeverjük, és szobahőmérsékleten hagyjuk állni. 10 perc eltelte után az elegyhez 100 μΙ 6 N sósavat adunk. A csöveket centrifugáljuk, és a felülúszó optikai sűrűségét 360 nm-en megmérjük. Az eredményeket a hatóanyag-koncentrációjának függvényében ábrázoljuk az ICS0-érték, azaz a hatóanyag azon koncentrációjának meghatározásához, amely a hatóanyagot nem tartalmazó kontrollmintának megfelelő aktivitás felének eléréséhez szükséges.
A találmány szemléltetéseként megemlítjük, hogy a 2(a) és a 2(i) vegyületek IC50-értéke körülbelül 7 nmol és körülbelül 19 nmol az in vitro ACE meghatározásban.
Az angiotenzinátalakító enzim gátlását in vivő orális vagy intravénás adagolást követően mutathatjuk ki az angiotenzin I által indukált presszorválasz mérésével normális vérnyomású patkányokban.
A találmány szerinti, intravénásán adagolt vegyületeket in vivő normális vérnyomású, nátrium-metofánnal érzéstelenített hím patkányokban vizsgáltuk. A femorális artériában és a femorális vénában kanült helyeztünk el a vérnyomás közvetlen mérése céljából az angiotenzin I iv. és a találmány szerinti vegyület iv. vagy po. adagolását követően. Amikor az alapnyomás stabilizálódott, a 3, 15 perces időközönként iv. beadott 300 ng/kg angiotenzin l-re kapott presszor válaszokat mértük. A vizsgálandó vegyület iv. vagy po. beadása után az ilyen nyomásválaszokat általában 15, 30, 60 és 90 perc elteltével, majd 6 órán át minden órában újra megmértük, és összehasonlítottuk a kezdeti válaszokkal. A fenti nyomásválasz bármilyen csökkenése az angiotenzin I konvertáló enzim gátlására utal.
A találmány szemléltetésére megemlítjük, hogy például az 1 (b) példa szerinti vegyület az angiotenzin I által kiváltott nyomásválaszt po. adagolást követően 10 mg/kg dózisban 6 órán át gátolja.
A semleges endopeptidáz (NÉP, EC 3.4.24.11) gátlását in vitro a következőképpen határozhatjuk meg:
A semleges endopeptidáz 3.4.24.11 aktivitását a glutaril-Ala-Ala-Phe-2-naftil-amid (GAAP) szubsztrát
HU 226 300 Β1 hidrolízisével határozzuk meg Orlowski és Wilk (1981) módosított módszerével. Az inkubálás! elegy (össztérfogat 125 μΙ) 4,2 pg fehérjét [patkány vesekéregmembrán, Maeda és munkatársai (1983) módszerével előállítva], 50 mmol trisz-puffert, pH=7,4 25 °C-on, 500 pmol szubsztrátot (végkoncentráció) és 2,5 pg leucin aminopeptidázt tartalmazott. Az elegyet 10 percig 25 °C-on Ínkubáljuk, és 100 pl fást gamet oldatot (250 pg fást gamet/ml 10% Tween 20-at tartalmazó 1 mól nátriumacetát-oldatban, pH=4,2) adunk hozzá. Az enzimaktivitást spektrofotometriásán 540 nm-en mérjük. Egy egység NÉP 24.1 aktivitás percenként 1 nmol 2-naftil-amin felszabadulásának felel meg 25 °C-on, 7,4-es pH-n. Meghatároztuk az IC50-értékeket, azaz a vizsgálandó vegyületeknek azon koncentrációit, amely a 2-naftilamin felszabadulásának 50%-os gátlásához szükséges.
A semleges endopeptidáz aktivitást ANF szubsztrát alkalmazásával is vizsgálhatjuk. A pitvari nátriuretikus faktor lebontó hatását a patkány-ANF (r-ANF) eltűnésének mérésével határozhatjuk meg 3 perces fordított fázisú HPLC elválasztás alkalmazásával. Az enzim aliquot részét 40 mmol trisz-HCI pufferben (pH=7,4) 37 ’C-on két percig előinkubáljuk, és a reakciót 4 nmol r-ANF összesen 50 pl térfogatban való hozzáadásával indítjuk meg. A reakciót 4 perc elteltével leállítjuk 30 pl 0,27%-os trifluor-ecetsav-oldat hozzáadásával. Az aktivitás egysége 37 ’C-on, 7,4-es pH-η percenként 1 nmol r-ANF felszabadulásának felel meg. Mérjük az IC50-értékeket, azaz meghatározzuk a vizsgálandó vegyületek azon koncentrációját, amely az ANF hidrolízisének 50%-os gátlásához szükséges.
A találmány szemléltetésére megemlítjük, hogy a 2(a) és 2(i) példa szerinti vegyületek IC50-értéke körülbelül 2 nmol és körülbelül 2,2 nmol GAAP in vitro meghatározásban.
A találmány szerinti vegyületek patkány plazma ANF koncentrációjára gyakorolt hatását a következőképpen határozhatjuk meg:
275-390 g testtömegű hím Sprague-DawIey-patkányokat (150 mg/kg ketamin)/acepromazin (10%) beadásával érzéstelenítünk, és a femorális artériába és vénába katétereket helyezünk vérminták vételéhez és az ANF infúziójához. A patkányokat egy csuklós rendszerrel rögzítjük, és 24 órán át hagyjuk felépülni az éber és feszültségmentes állapotban való vizsgálat előtt.
A kísérletben a plazma ANF-szinteket NÉP gátlók távollétében és jelenlétében határozzuk meg. A vizsgálat napján minden patkánynak 450/ng/kg/perc mennyiségű ANF-t adtunk be intravénás infúzió formájában a lényegében 5 órás kísérlethez. Az infúzió megkezdése után 60 perccel vérmintát veszünk az ANF alapvonal meghatározásához (0 időpont) és azután a patkányokat véletlenszerűen a vizsgálandó vegyülettel vagy a hordozóval kezelendő csoportba osztjuk. 30, 60, 120, 180 és 240 perccel a vizsgálandó vegyület beadása után további vérmintákat veszünk.
A plazma ANF koncentrációkat speciális radioimmunassay-vel határozzuk meg. A plazmát 50 mmol trisz (pH=6,8), 154 mmol NaCI, 0,3% marha-szérumalbumin, 0,01% EDTA komponensekből álló pufferrel 12,5-szeresére, 25-szörösére és 50-szeresére hígítjuk. A standardok [rANF (99-126)] vagy a minta 0,01 μΙ-ét 100 μΙ nyúl anti-rANF szérumhoz adjuk, és 4 ’C-on 16 órán át ínkubáljuk. Ezután 1000 cpm [125l]rANF-et adunk a reakcióelegyhez, amelyet 4 ’C-on további 24 órán át inkubálunk. Paramágneses részecskékhez kapcsolt kecske antinyúl IgG-szérumot adunk a reakcióelegyhez, és a kötött [125l]rANF-et oly módon csapjuk ki, hogy az elegyet mágnes vonzó hatásának tesszük ki. A felülúszót dekantáljuk, és a szemcséket gamma-számlálóval számoljuk. Minden meghatározást kétszeres ismétlésben végzünk. A plazma ANF-szinteket a csak ANF-t kapott (450 ng/kg/perc iv.), hordozóval kezelt állatokban mért értékek százalékában fejezzük ki.
A vérnyomáscsökkentő hatás például spontán magas vérnyomású patkányokban és a DOCA-só magas vémyomású patkányokban, például Trapani és munkatársainak a J. Cardiovasc. Pharmacol. 14, 419-424 (1989) irodalmi helyen leírt módszerével határozható meg.
A vérnyomáscsökkentő hatás dezoxi-kortikoszteron-acetát (DOCA)-só magas vérnyomású patkányokban a következőképpen mérhető:
280-380 g testtömegű DOCA-só magas vérnyomású patkányokat a szokásos módon készítünk elő. A patkányokon egyoldalú veseeltávolítást hajtunk végre, és egy héttel később szilánpelleteket implantálunk, amelyek 100 mg/kg DOCA-t tartalmaznak. A patkányokat 1% NaCI/0,2% KCI ivóvizén tartjuk 3-5 hétig, amíg a magas vérnyomás stabilizálódik. A vérnyomáscsökkentő hatást ekkor értékeljük.
Két nappal a kísérlet előtt a patkányokat metoxi-fluránnal érzéstelenítjük, és a femorális artériába katétert helyezünk az artériás vérnyomás méréséhez. 48 órával később az artériás alapnyomást és a szívverést 1 órán át feljegyezzük. A vizsgálandó vegyületet vagy hordozót ezután adjuk be, és ugyanazokat a kardiovaszkuláris paramétereket figyeljük további 5 órán át.
A vérnyomáscsökkentő hatás spontán magas vérnyomású patkányokban is meghatározható a szisztolés nyomás közvetlen mérésével. Éber patkányokat egyenként egy enyhén melegített szobában levő ketrecekbe helyezünk. Egy gumi pulzusérzékelőt rögzítünk egy felfújható elszorítókarmantyúhoz minden patkány farkán. A karmantyút időközönként felfújjuk a farokartéria elzárása végett, és a szisztolés nyomásként azt a pontot jegyezzük fel, ahol az első észrevehető pulzus jelentkezik a kalibrált nyomásgörbén. Miután a vérnyomás és szívverés kontrollértékeinek meghatározása megtörtént, a vizsgálandó vegyületeket orálisan adagoljuk napi egy alkalommal, négy egymást követő napon. A vérnyomást minden nap a beadás után 2,0, 4,0 és 23,5 órával mérjük, és a válaszokat a hordozóval kezelt patkányok esetében kapottakhoz hasonlítjuk.
A diuretikus (szaluretikus) hatás standard diuretikus vizsgálatokkal, például a „New Antihypertensive Drugs” (Spectrum Publications, 1976, 307-321. oldal) irodalmi
HU 226 300 Β1 helyen leírt módon vagy az atriális nátriuretikus faktor által indukált nátriurézis és diurézis potencírozásának mérésével határozható meg patkányban.
Az ANF nátriuretikus hatásának potencírozása a következőképpen mérhető:
280-360 g testtömegű hím Sprague-DawIey-patkányokat 100 mg/kg intraperitoneálisan beadott inaktinnal érzéstelenítünk, és a femorális artériába, a femorális vénába és a húgyhólyagba katétert helyezünk az artériás nyomás mérésére, az ANF adagolására és vizeletgyűjtésre. A kísérlet alatt 33 μΙ/perc sebességgel normális sóoldat infúziót kapnak az állatok a diurézis és nátriumkiválasztás elősegítésére. A kísérleti előírás egy 15 perces kezdeti gyűjtési szakaszt (előkontroll), majd ezt követő három további gyűjtési szakaszt tartalmaz. Az előkontroll szakasz befejezése után közvetlenül adjuk be a vizsgálandó vegyületet vagy a hordozót; a következő 45 percben semmit nem kell tenni. Ezután a második gyűjtési szakasz alatt vérnyomás- és veseméréseket végzünk (kontroll; 15 perc). Ennek a szakasznak a végén 1 pg/kg ANF-t adunk be intravénásán, bólusz formájában minden állatnak, és az artériás és veseparamétereket mérjük a két következő 15 perces gyűjtési szakasz alatt. A közepes artériás nyomást, a vizeletürítést és a vizelet nátriumkiválasztást minden gyűjtési időszakra meghatározzuk. A vérnyomást Gould p50 nyomásátalakítóval, a vizeletürítést gravimetriásán, a nátriumkoncentrációt lángfotometriás módszerrel mérjük és a vizelet nátriumkiválasztást a vizeletürítés és a vizelet nátriumkoncentrációjának szorzataként számítjuk.
A találmány szerinti vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy (a) egy (IV) általános képletű vegyületet, a képletben m, A, R és Rí jelentése a fenti és COOR2 észterezett karboxilcsoport, egy (V) általános képletű karbonsavval vagy reakcióképes funkciós származékával reagáltatunk, ez utóbbi képletben R4 és R5 jelentése a fenti, R3 egy labilis S-védőcsoport, például acil-, terc-butilvagy adott esetben helyettesített benzilcsoport; vagy (b) egy (VI) általános képletű vegyületet vagy reakcióképes funkciós származékát, a képletben A, R3’, R4 és R5 jelentése a fenti, egy (VII) általános képletű aminosav-észterrel kondenzálunk, ebben a képletben m, R és R-] jelentése a fenti, és COOR2 észterezett karboxilcsoport; vagy (c) egy (Vili) általános képletű vegyületet, amelyben A, R, R2, R4, R5 és m jelentése a fenti, és X egy reakcióképes észterezett hidroxilcsoport, például klór- vagy brómatom, mint kilépőcsoport, és egy (IX) általános képletű vegyületet, a képletben R3' labilis S-védőcsoport, például acil-, terc-butil- vagy adott esetben helyettesített benzilcsoport, bázikus körülmények között kondenzálunk;
és a keletkezett terméket, amelyben R3’ adott esetben helyettesített benzilcsoport, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben R3 hidrogénatom; és ha a fenti eljárásban átmenetileg levédjük bármelyik reakcióképes csoportot, ezeket a védőcsoportokat eltávolítjuk, és azután a képződött találmány szerinti vegyületet elkülönítjük; és kívánt esetben bármelyik képződött találmány szerinti vegyületet egy másik találmány szerinti vegyületté alakítjuk; és/vagy kívánt esetben egy szabad karboxilcsoportot gyógyászatilag elfogadható észterszármazékká alakítunk, vagy egy képződött észtert szabad savvá vagy egy másik észterszármazékká alakítunk; és/vagy kívánt esetben egy képződött szabad vegyületet sóvá vagy egy képződött sót szabad vegyületté vagy egy másik sóvá alakítunk, és/vagy kívánt esetben egy kapott izomerelegyet vagy racemátelegyet az egyes izomerekre vagy racemátokra választunk szét, és/vagy kívánt esetben egy kapott racemátot optikai antipódokra választunk szét.
Azokban a kiindulási vegyületekben és közbenső termékekben, amelyeket a fentebb leírt módon a találmány szerinti vegyületekké alakítunk, ha funkciós csoport, például tiol-, karboxil-, amino- és hidroxilcsoport van jelen, ezeket adott esetben a hagyományos, a preparatív szerves kémiában szokásos védőcsoportokkal védjük. Azok a védett tiol-, karboxil-, amino- és hidroxilcsoportok, amelyek enyhe körülmények között szabad tiol-, karboxil-, amino- és hidroxilcsoportokká alakíthatók anélkül, hogy más, nemkívánatos mellékreakciók mennének végbe.
A védőcsoportok bevezetésének célja az, hogy a funkciós csoportokat levédjük a reakciókomponensek között és a kívánt kémiai átalakítás megvalósításához használt reakciókörülmények alatt bekövetkező nemkívánatos reakciótól. Annak eldöntése, hogy egy speciális reakció esetében szükséges-e védőcsoport, és ha igen, annak megválasztása a szakember tudásához tartozik, és a védendő funkciós csoport természetétől (tiol-, karboxil-, aminocsoport stb.), annak a molekulának a szerkezetétől és stabilitásától, amelynek a helyettesítő része, és a reakciókörülményektől függ.
A jól ismert védőcsoportokat, amelyek ezeknek a feltételeknek megfelelnek, és ezek bevezetését és eltávolítását írja le például J. F. W. McOmie a „Protective Groups in Organic Chemistry” című könyvében (Plenum Press, London, Ν. Y. 1973), T. W. Greene és P. F. M. Woots, a „Protective Groups in Organic Synthesis” című könyvében (Wiley, Ν. Y. 1991), valamint Schroeder és Luebke a „The Peptids” című munkában (Vol. I., Academic Press, London, Ν. Y., 1965).
A találmány szerinti vegyületek a) eljárással való előállítását, amely egy (IV) általános képletű amin és egy (V) általános képletű vegyület vagy funkciós származékának kondenzációját foglalja magában, a peptidszintézisek területén jól ismert módon végezzük.
A (IV) általános képletű amino-észter és egy (V) általános képletű szabad karbonsav (a) eljárás szerinti kondenzációját előnyösen kondenzálószer, így diciklohexil-karbodiimid vagy N-[3-(dimetil-amino)-propil]-N'etil-karbodiimid és hidroxi-benzo-triazol, 1-hidroxi-7aza-benzo-triazol, klór-dimetoxi-triazin vagy benzo-triazol-1-il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluorfoszfát (BOP reagens) és trietil-amin vagy N-metilmorfolin jelenlétében, közömbös poláris oldószerben, így dimetil-formamidban vagy metilén-dikloridban, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.
HU 226 300 Β1
A (IV) általános képletű aminosav-észter és az (V) általános képletű sav reakcióképes funkciós származékának, így savhalogenidjének, előnyösen savkloridjának vagy vegyes anhidridjének kondenzációját közömbös oldószerben, így toluolban vagy metilén-dikloridban, előnyösen bázis, például szervetlen bázis, így kálium-karbonát vagy szerves bázis, így trietil-amin, N-metil-morfolin vagy piridin jelenlétében, előnyösen szobahőmérsékleten valósítjuk meg.
Az (V) általános képletű karbonsavak reakcióképes funkciós származékai előnyösen savhalogenidek, például savklorid, és vegyes anhidridek, például pivaloilvagy izobutil-oxi-karbonil-anhidridek, vagy aktivált észterek, így benzo-triazol-, 7-aza-benzo-triazol- vagy hexafluor-fenil-észterek.
A (IV) általános képletű kiindulási anyagot az itt leírt és a példákban bemutatott módszerekkel állíthatjuk elő.
A (IV) általános képletű kiindulási anyag előállítása egy (X) általános képletű aminosav-észter, a képletben m, R és R·! jelentése a fenti és COOR2 észterezett karboxilcsoport, például amelyben R2 rövid szénláncú alkilcsoport vagy benzilcsoport, egy alkalmas (XI) általános képletű N-védett gyűrűs aminosawal (vagy funkciós származékával) történő acilezését foglalja magában, ez utóbbi képletben A jelentése a fenti és R7 labilis amino-védőcsoport, például terc-butoxi-karbonilcsoport, a reakció eredményeként a megfelelő N-védett (IV) általános képletű vegyületet kapjuk.
Egy (X) általános képletű vegyület és egy (XI) általános képletű vegyület kondenzációját a peptidszintézis területén jól ismert eljárással, például a fentebb a (IV) általános képletű és egy (V) általános képletű vegyület kondenzációjával kapcsolatban leírt módon végezzük. Az N-védőcsoportot a szakterületen jól ismert módszerekkel, például a terc-butoxi-karbonil-csoportot vízmentes sawal, így trifluor-ecetsawal távolítjuk el.
A kiindulási aminosavakat és a (X) és (XI) általános képletű vegyületek észtereit a szakterületen jól ismert eljárásokkal, például a megfelelő aldehidből vagy ketonból állítjuk elő. A (X) általános képletű aminosavakat előnyösen -S-enantiomerek formájában kapjuk.
Az (V) általános képletű kiindulási anyagok ismertek vagy ha újak és a szokásos módszerekkel előállíthatok. A kiindulási anyagokat például a megfelelő racém- vagy optikailag aktív alfa-aminosavakból állítjuk elő, először a savakat alfa-bróm-származékká alakítjuk, majd a megfelelő tiosawal vagy adott esetben helyettesített benzil-tiollal bázikus körülmények között, például az 1993. január 27-én közrebocsátott 524,553 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt módon reagáltatjuk. A képződött végtermékek S-debenzilezését reduktív hasítással, például Raney-nikkellel etanolban végezzük. Az S-deacilezés például báziskatalizált hidrolízissel, híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal vagy nátrium-hidroxiddal metanolban történhet.
Az (V) általános képletű ciklusos kiindulási anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy a ciklusos karbonsavat, például ciklopentánkarbonsavat erős bázis, például lítium-dietil-amid jelenlétében kénnel kezeljük.
A találmány szerinti vegyületek b) eljárás szerinti előállítása egy (VI) általános képletű sav és egy (VII) általános képletű amino-észter kondenzációját foglalja magában, amely reakciót az a) eljáráshoz hasonlóan végezhetünk. Hasonlóképpen, a (VI) általános képletű kiindulási anyagokat egy (V) általános képletű savnak és a (XI) általános képletű gyűrűs aminosavnak megfelelő észternek (a képletben R7 már hidrogénatom) a kondenzációjával állítjuk elő a fentebb leírthoz hasonló körülmények között valósítjuk meg, majd a karboxil-védőcsoportot eltávolítjuk.
A találmány szerinti vegyületek c) eljárás szerinti előállítását, amely egy (Vili) általános képletű vegyületben az X kilépőcsoport R3'-SH szulfhidrilszármazékkal való helyettesítését foglalja magában, a szakterületen jól ismert módszerekkel valósítjuk meg.
X jelentéseként egy reakcióképes észterré alakított hidroxilcsoport olyan hidroxilcsoport, amely erős szervetlen vagy szerves sawal észterezett. A megfelelő X csoport különösen halogénatom, például klór-, brómvagy jódatom, vagy szulfonil-oxi-csoport, így rövid szénláncú alkil- vagy aril-szulfonil-oxi-csoport, például metán-, étén-, benzol- vagy toluolszulfonil-oxi-csoport vagy trifluor-metil-szulfonil-oxi-csoport.
A helyettesítést közömbös oldószerben, például dimetil-formamidban vagy metilén-dikloridban bázis, például kálium-karbonát, trietil-amin, diizopropil-etilamin, N-metil-morfolin és hasonló jelenlétében, környezeti vagy magasabb hőmérsékleten végezzük.
A (Vili) általános képletű kiindulási anyagokat egy (IV) általános képletű dipeptidből egy (XII) általános képletű sawal állíthatjuk elő, a képletben R4, R5 és X jelentése a fenti, az a) eljárásra leírt körülmények között.
Bizonyos, találmány szerinti vegyületek és közbenső termékek egymásba alakíthatók a szakterületen jól ismert általános reakcióknak megfelelően.
A szabad merkaptánokat S-acil-származékokká alakíthatjuk egy karbonsav [amely az (I) általános képletben az R3 alkanoilcsoportnak felel meg] reakcióképes származékával, így savanhidridjével vagy savkloridjával, előnyösen kobalt-klorid (CoCI2) jelenlétében, közömbös oldószerben, így acetonitrilben vagy metilén-dikloridban.
Szabad alkoholokat és fenolokat a megfelelő acilszármazékokká alakíthatunk például egy megfelelő savkloriddal bázis így trietil-amin jelenlétében végzett reakcióval.
A szabad merkaptánok, amelyekben R3 hidrogénatom, a megfelelő diszulfidokká oxidálhatok például levegővel vagy enyhe oxidálószerek alkalmazásával, például jóddal alkoholos oldatban. Ezzel szemben a diszulfidokat a megfelelő merkaptánokká redukálhatjuk például redukálószerekkel, így nátrium-bór-hidriddel, cinkkel ecetsavban vagy tributil-foszfinnal.
A karbonsav-észtereket karbonsavból például az R2-OH vegyületnek megfelelő halogeniddel, bázis jelenlétében vagy az alkohol feleslegével savkatalizátor jelenlétében végzett kondenzációval állíthatjuk elő a szakterületen jól ismert módszerekkel.
HU 226 300 Β1
A karbonsav-észtereket és S-acil-származékokat például vizes alkálival így alkálifém-karbonátokkal vagy hidroxidokkal hidrolizálhatjuk.
Amennyiben sztereoizomerek (például diasztereomerek) elegyét kapjuk, ezeket ismert módszerekkel, így frakcionált kristályosítással és kromatográfiásan, például vékonyréteg- vagy oszlopkromatográfiásan vagy gyorskromatográfiás eljárással szétválaszthatjuk. A racém szabad savakat a d- vagy l-(alfa-metil-benzilamin, kinchonidin, kinchonin, kinin, kinidin, dehidroabietil-amin, brucin vagy strichnin)-sók és hasonlók frakcionált kristályosításával az optikai antipódokra bonthatjuk szét. A racém termékeket, ha nem diasztereoizomerek, először diasztereizomerekké alakíthatjuk optikailag aktív reagensekkel (így optikailag aktív alkoholokkal észtert képezve), majd a fentebb leírt módon elválasztjuk, és például az egyes enantiomerré hidrolizáljuk. A racém termékeket királis kromatográfiás eljárással, például királis adszorbensen nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással; valamint enzimatikus rezolválással, például az észterek alkalázzal történő rezolválásával is komponenseire választhatjuk szét.
A fentebb említett reakciókat a standardmódszereknek megfelelően, hígítóanyagok jelenlétében vagy távollétében, előnyösen olyanok jelenlétében, amelyek a reagensekkel szemben közömbösek és azokat oldják, katalizátorok, bázikus vagy savas kondenzálószerek vagy más ágensek és/vagy közömbös atmoszféra jelenlétében, alacsony hőmérsékleten, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószerek forráspontjához közeli hőmérsékleten, környezeti vagy annál nagyobb nyomáson végezzük.
A találmány továbbá magában foglalja a fenti eljárások bármilyen variációját, amelyben az eljárás bármely lépésében közbenső termékként kapott anyagot kiindulási anyagként használunk, és a fennmaradó lépéseket elvégezzük, vagy az eljárást bármely lépésénél megszakítjuk vagy a kiindulási anyagokat a reakció körülményei között képezzük, vagy amelyben a reakciókomponenseket sóik vagy optikailag tiszta antipódjaik alakjában alkalmazzuk. Főként azon kiindulási anyagokat alkalmazzuk a fenti reakciókban, amelyek a fentebb előnyösként megjelölt vegyületekhez vezetnek.
A jelen találmány ezenkívül a találmány szerinti vegyületeknek és gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus savaddíciós sóiknak vagy gyógyászati készítményeiknek emlősökben, angiotenzln átalakító enzim (ACE) és semleges endopeptidáz (NÉP) gátlására és például kardiovaszkuláris rendellenességek, így magas vérnyomás, ödéma, sóvisszatartás és pangásos szívelégtelenség kezelésére alkalmas gyógyszerként való feldolgozására is vonatkozik.
A jelen találmány kiterjed a találmány szerinti vegyületek gyógyászati készítmények előállítására, különösen angiotenzinkonvertáló enzim és semleges endopeptidáz gátló hatású, például magas vérnyomást csökkentő hatású gyógyászati készítmények előállítására való alkalmazására is.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények azok, amelyek alkalmasak enterális, így orális vagy rektális, transzdermális és parenterális adagolásra emlősnek, ezen belül embernek kardiovaszkuláris rendellenességek, így magas vérnyomás kezelésére, és ezek a készítmények a találmány szerinti gyógyászatilag hatásos vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójának hatásos mennyiségét tartalmazzák önmagában vagy egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt.
A találmány szerinti gyógyászatilag hatásos vegyületek gyógyászati készítmények előállítására használhatók, amelyek a vegyületek hatásos mennyiségét enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas segédanyagokkal vagy hordozókkal együtt tartalmazzák. Előnyösek a tabletták és zselatinkapszulák, amelyek a hatóanyagot
a) hígítóanyagokkal, például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel;
b) kenőanyagokkal, például szilikagéllel, talkummal, sztearinsawal, annak magnézium- vagy kalciumsójával és/vagy polietilénglikollal; tabletták esetében még
c) kötőanyagokkal, például magnézium-alumínium-szilikáttal, keményítőpasztával, zselatinnal, tragakanttal, metil-cellulózzal, nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és/vagy polivinil-pirrolidinnel; kívánt esetben
d) szétesést elősegítő anyagokkal, például keményítővel, agarral, alginsawal vagy annak nátriumsójával, vagy pezsgőkeverékkel; és/vagy
e) abszorbensekkel, színezőanyagokkal, ízesítőanyagokkal és édesítőszerekkel együtt tartalmazzák. Az injektálható készítmények előnyösen vizes izotóniás oldatok vagy szuszpenziók, és a kúpok előnyösen zsíros emulzióikból vagy szuszpenziókból készülnek. A fenti készítmények sterilezhetők és/vagy magukban foglalhatnak adjuvánsokat, így konzerválószereket, stabilizátorokat, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, oldáskönnyítőket, sókat az ozmózisnyomás szabályozására és/vagy puffereket. Emellett a készítmények még más gyógyászatilag értékes anyagot is tartalmazhatnak. A fenti készítményeket a szokásos keverési, granulálási vagy bevonási eljárásokkal készítjük, és hatóanyagtartalmuk körülbelül 0,1-75%, előnyösen körülbelül 1-50%.
A transzdermális adagolásra alkalmas készítmények a találmány szerinti vegyület hatásos mennyiségét hordozóval együtt tartalmazzák. Előnyös hordozók többek között az abszorbeálódó gyógyászatilag elfogadható oldószerek, amelyek a beteg bőrén való átjutást segítik elő. Jellemzően a transzdermális eszközök tapasz formájúak, amely egy támasztótagból, egy a vegyületet adott esetben hordozóval együtt tartalmazó tartályból, adott esetben egy sebességet szabályozó gátból, amely lehetővé teszi a vegyületnek a beteg bőrére szabályozott és előre meghatározott sebességgel, hosszabb időn át való juttatását, és egy olyan részből áll, amely a szerkezetnek a bőrön való rögzítését biztosítja.
50-70 kg testtömegű emlős számára egy egységdózis körülbelül 1 és körülbelül 50 mg közötti mennyi8
HU 226 300 Β1 ségű hatóanyagot tartalmazhat. A hatóanyag dózisa a meleg vérű állat (emlős) fajától, a testtömegtől, a kortól és az egyed állapotától, valamint az adagolás formájától függ.
A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak és nem korlátozó jellegűek. A hőmérsékleteket °C-okban adjuk meg. Ha másképp nem említjük, minden bepárlást csökkentett nyomáson, előnyösen 1,995-13,3 kPa nyomáson végzünk. Az optikai forgatásokat szobahőmérsékleten 589 nm-en, a nátrium D-vonalán vagy a példákban megadott más hullámhosszon mértük.
Az R- és S-előtagokat az aszimmetriacentrumok abszolút konfigurációjának jelölésére használjuk. Az L-aminosavak, ahogy itt használjuk, az S-konfigurációnak felelnek meg.
1. példa (a) 1,36 g (3,97 mmol) N-{[1-amino-(1-ciklopentil)jkarbonil}-L-tirozin-metil-észter-hidroklorid 50 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 0,55 ml (3,97 mmol) trietil-amint adunk. Az elegyet 5 percig keverjük, majd 0,70 g (3,97 mmol) (S)-2-(acetil-tio)-3-metil-butánsavat, 0,82 g (3,97 mmol) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet és 0,54 g (3,97 mmol) 1-hidroxi-7-aza-benzo-triazolt adunk. Az elegyet 16 órán át keverjük, majd a szilárd csapadékot kiszűrjük. A szerves fázist 30 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Fehér hab marad vissza, amelyet szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítunk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat betöményítjük, és a visszamaradó habot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk, így N-{{1-{[2(S)-(acetil-merkapto)-3-metil-1 -oxo-butil]-amino}-1-ciklopentil}-karbonil}-L-tirozinmetil-észtert [(1) képletű], azaz olyan (III) általános képletű vegyületet kapunk fehér, szilárd anyagként, amelyben R.( 4-hidroxi-fenil-csoport, R2 metilcsoport, R3 acetilcsoport és R4 izopropilcsoport, és amely 157-158 ’C-on olvad.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő.
8,50 g (65,8 mmol) 1-amino-ciklopentánkarbonsav 50 ml dioxánnal és 65,8 ml (65,8 mmol) 1 n nátriumhidroxid-oldattal készült oldatához keverés közben 14,34 g (65,8 mmol) di(terc-butil)-dikarbonátot adunk. Az elegyet 5 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 ml vízben oldjuk, és 2*15 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist 1 n sósavval pH=2-re savanyítjuk, majd 3*50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert eltávolítjuk. így 1-{N-[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino}-ciklopentánkarbonsavat kapunk fehér hab alakjában.
5,84 g (25,3 mmol) L-tirozin-metil-észter-hidroklorid és 5,80 g (25,3 mmol) 1-{N-[(1,1-dimetil-oxi)-karboniljaminoj-ciklopentánkarbonsav 100 ml metilén-dikloriddal és 3,52 ml (25,3 mmol) trietil-aminnal készült oldatához keverés közben 5,22 g (25,3 mmol) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet és 3,42 g (25,3 mmol) 1-hidroxibenzo-triazolt adunk. Az elegyet 16 órán át keverjük, és a szilárd csapadékot kiszűrjük. A szerves fázist 30 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó fehér habot szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat bepároljuk, és a visszamaradó habot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk, így N-{{1 -{[(1,1 -dimetil-etoxi)-karbonil]-amino}-1 -ciklopentil}-karbonil}-L-tirozin-metil-észtert kapunk, amely 170-171 ’C-on olvad; [a]D=+6,45° (metanol, c=7,41).
3,50 g (8,6 mmol) N-{{1-{[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino}-1-ciklopentil}-karbonil}-L-tirozin-metil-észter 60 ml metilén-dikloriddal és 10 ml etil-acetáttal készült oldatába 15 percig hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk. Az oldószert azután csökkentett nyomáson eltávolítjuk, az N-{[1-amino-(1-ciklopentil)]-karbonil}-Ltirozin-metil-észter-hidrokloridot hab alakjában kapjuk.
(b) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben R1 4-hidroxi-fenilcsoport, R2 etilcsoport, R3 acetilcsoport és R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 148-149 ’C.
(c) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben Rt 4-hidroxi-fenilcsoport, R2 benzilcsoport, R3 acetilcsoport és R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 66-67 ’C.
(d) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben R-| 4-acetoxi-fenilcsoport, R2 etilcsoport, R3 acetilcsoport és R4 izopropilcsoport: olvadáspont: 94-95 ’C.
(e) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben R1 4-(benzil-oxi)fenil-csoport, R2 etilcsoport, R3 acetilcsoport és R4 izopropilcsoport: olvadáspont: 121-122 ’C.
(f) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben Rí 4-hidroxi-fenil-csoport, R2 etilcsoport, R3 acetilcsoport és R4 benzilcsoport; olvadáspont: 137-138 ’C.
(g) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben R1 4-fluor-fenilcsoport, R2 metilcsoport, R3 acetilcsoport és R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 123-124 ’C.
(h) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben R1 2-tienilcsoport, R2 metilcsoport, R3 acetilcsoport és R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 123-124 ’C.
(i) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben Rí 4-hidroxi-fenil-csoport, R2 metilcsoport, R3 acetilcsoport és R4 hidrogénatom; olvadáspont: 91-92 ’C (bomlik).
(j) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben R1 3-tienilcsoport, R2 metilcsoport, R3 acetilcsoport és R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 110-112 ’C.
(k) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben R·] 4-hidroxi-fenil9
HU 226 300 Β1 csoport, R2 etilcsoport, R3 2,2-dimetil-propionil-csoport, R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 132-133 °C.
(l) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben R-| 4-hidroxi-fenil-csoport, R2 etilcsoport, R3 2,2-dimetil-propionil-csoport és R4 izopropilcsoport: olvadáspont: 150-151 °C.
(m) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (II) általános képletű vegyületet is, amelyben n értéke 5, R1 4-hidroxi-fenil-csoport, R2 metilcsoport, R3 acetilcsoport és R4 izopropilcsoport: olvadáspont: 172-173 °C.
(n) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (Ili) általános képletű vegyületet is, amelyben R.] 4-metoxi-fenilcsoport, R2 metilcsoport, R3 acetilcsoport és R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 104-105 °C.
(o) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben Rt 3-indolilcsoport, R2 metilcsoport, R3 acetilcsoport és R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 119-120 °C.
(p) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben R-| 4-bifenililcsoport, R2 metilcsoport, R3 acetilcsoport és R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 128-129 °C.
(q) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (lllb) általános képletű vegyületet is, amelyben R.( 4-hidroxi-fenilcsoport, R2 etilcsoport, R3 acetilcsoport, R4 izopropilcsoport és Y oxigénatom; olvadáspont: 74-77 °C.
(r) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben R1 4-hidroxi-fenilcsoport, R2 n-propil-csoport, R3 acetilcsoport és R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 119-120 °C.
(s) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben R4 4-hidroxi-fenilcsoport, R2 izopropilcsoport, R3 acetilcsoport és R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 155-156 °C.
(t) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben R4 4-hidroxi-fenil-csoport, R2 izobutilcsoport; R3 acetilcsoport és R4 izopropilcsoport, olvadáspont: 148-149 °C.
(u) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben Rí 4-hidroxi-fenilcsoport, R2 izopentilcsoport, R3 acetilcsoport és R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 94-95 °C.
(v) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (Ili) általános képletű vegyületet is, amelyben R1 3-indolilcsoport, R2 etilcsoport, R3 acetilcsoport és R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 112-113 °C.
(w) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben Rt 3-indolilcsoport, R2 n-butil-csoport, R3 acetilcsoport és R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 111-112 °C.
(x) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben R4 4-hidroxi-fenilcsoport, R2 n-hexil-csoport, R3 acetilcsoport, R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 65-66 °C.
(y) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben R1 benzilcsoport, R2 etilcsoport, R3 acetilcsoport, R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 101-103 °C.
(z) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben R! 3-piridilcsoport,
R2 metilcsoport, R3 acetilcsoport és R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 122-124 °C.
(aa) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben R1 5-hidroxi-3-indolil-csoport, R2 etilcsoport, R3 acetilcsoport, R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 189-190 °C.
(bb) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben R! 4-metoxi-fenilcsoport, R2 n-butil-csoport, R3 acetilcsoport, R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 114-115 °C.
(cc) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben Rí 3,4-dihidroxi-fenil-csoport, R2 etilcsoport, R3 acetilcsoport, R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 79 °C (bomlik).
(dd) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben R1 3-tienilcsoport, R2 etilcsoport, R3 acetilcsoport, R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 114,5-116 °C.
(ee) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben R1 3-tienilcsoport, R2 n-butil-csoport, R3 acetilcsoport, R4 izopropilcsoport, olvadáspont: 108,8-109,6 °C.
(ff) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben R3 4-hidroxi-fenilcsoport, R2 allilcsoport, R3 acetilcsoport, R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 119-120 °C.
(gg) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben Rj 4-hidroxi-fenilcsoport, R2 n-butil-csoport, R3 n-butanoil-csoport, R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 105 °C.
(hh) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben Rt 4-metoxi-fenilcsoport, R2 etilcsoport, R3 acetilcsoport, R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 103-104 °C.
(ii) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben R4 4-hidroxi-fenilcsoport, R2 ciklopentilcsoport, R3 acetilcsoport, R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 133-135 °C.
(jj) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (Ili) általános képletű vegyületet is, amelyben R1 3-indolilcsoport, R2 benzilcsoport, R3 acetilcsoport, R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 151-152 °C.
(kk) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben Rí 3-indolilcsoport, R2 etilcsoport, R3 propionilcsoport, R4 izopropilcsoport.
(II) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben R-| benzilcsoport, R2 n-butil-csoport, R3 acetilcsoport, R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 82,3-83,1 °C.
(mm) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben R·] benzilcsoport, R2 benzilcsoport, R3 acetilcsoport, R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 145,7-146,3 °C.
(nn) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben R1 3-indolilcsoport, R2 3-piridil-metil-csoport, R3 acetilcsoport, R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 94-96 °C.
(oo) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben R-t 4-metoxi-fenil10
HU 226 300 Β1 csoport, R2 3-piridil-metil-csoport, R3 acetilcsoport, R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 107-109 °C.
(pp) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben Rí benzilcsoport, R2 3-piridil-metil-csoport, R3 acetilcsoport, R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 128-129 ’C.
(qq) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben R1 4-metoxi-fenilcsoport, R2 benzilcsoport, R3 acetilcsoport, R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 110-111 °C.
(rr) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben Rí 4-hidroxi-fenilcsoport, R2 n-butil-csoport, R3 acetilcsoport, R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 105-106 ’C.
2. példa (a) 0,55 g (1,19 mmol) N-{{1-{[2(S)-(acetil-merkapto)3-metil-1-oxo-butil]-amino}-1-ciklopentil}-karbonil}-Ltirozin-metil-észter 30 ml metanollal készült gázmentesített, kevert oldatához nitrogéngáz alatt, szobahőmérsékleten 4,74 ml (4,74 mmol) gázmentesített 1 n nátriumhidroxid-oldatot adunk. Az oldatot 6 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 25 ml vizet adunk, és a vizes réteget 3*10 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist 1 n sósavval pH=1-re savanyítjuk, és 3*50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó 0,38 g fehér habot 5 ml etil-acetátból kristályosítjuk és vákuumban, 40 °C-on 16 órán át szárítjuk, így N-{{1-{[2(S)-merkapto3-metil-1 -oxo-butil]-amino}-1 -ciklopentil}-karbonil}-L-tirozint, azaz olyan (III) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben Rí 4-hidroxi-fenil-csoport, R2 hidrogénatom, R3 hidrogénatom és R4 izopropilcsoport, és amely 209-210 ’C-on olvad; [a]D=-51,69° (metanol, c=1,07).
(b) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben R1 4-hidroxi-fenilcsoport, R2 hidrogénatom, R3 hidrogénatom és R4 benzilcsoport; olvadáspont: 187-189 ’C.
(c) (Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (Ili) általános képletű vegyületet is, amelyben Rí 4-hidroxi-fenilcsoport, R2 hidrogénatom, R3 hidrogénatom és R4 hidrogénatom; olvadáspont 118-119 ’C.
(d) (Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben R-| 4-fluor-fenilcsoport, R2 hidrogénatom, R3 hidrogénatom és R4 izopropilcsoport; olvadáspont 168-169 ’C.
(e) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben R1 2-tienilcsoport, R2 hidrogénatom, R3 hidrogénatom és R4 izopropilcsoport; olvadáspont 175-176 ’C (bomlik).
(f) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (II) általános képletű vegyületet is, amelyben n értéke 5, R-ι 4-hidroxi-fenil-csoport, R2 hidrogénatom, R3 hidrogénatom és R4 izopropilcsoport, olvadáspont 112-114 ’C.
(g) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben R.| 3-tienilcsoport, R2 és R3 hidrogénatom és R4 izopropilcsoport; olvadáspont 182-184 ’C.
(h) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (Illa) általános képletű vegyületet is, amelyben R! 4-hidroxi-fenilcsoport, R2 és R3 hidrogénatom és R4 izopropilcsoport; olvadáspont 91-92 ’C.
(i) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben Rí 4-metoxi-fenil-csoport, R2 és R3 hidrogénatom és R4 izopropilcsoport; olvadáspont 171-172 ’C.
(j) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben Rj 3-indolilcsoport, R2 és R3 hidrogénatom és R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 145-146 ’C.
(k) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben Rí 4-bifenililcsoport, R2 és R3 hidrogénatom és R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 180-181 ’C.
(l) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (lllb) általános képletű vegyületet is, amelyben R·] 4-hidroxi-fenilcsoport, R2 és R3 hidrogénatom, Y oxigénatom és R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 221 ’C (bomlik).
(m) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben Rí benzilcsoport, R2 és R3 hidrogénatom és R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 203-204 ’C.
(n) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben R1 2-piridilcsoport, R2 és R3 hidrogénatom és R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 175-176 ’C.
(o) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben R1 3-piridilcsoport, R2 és R3 hidrogénatom és R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 218-219’C.
(p) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (Ili) általános képletű vegyületet is, amelyben R1 5-hidroxi-3-indolil-csoport, R2 és R3 hidrogénatom és R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 105 ’C (bomlik).
3. példa (a) 0,11 g (0,23 mmol) N-{{1-{[2-(S)-(acetil-merkapto)-3-metil-1 -oxo-butil]-amino}-1 -ciklopentil}-karbonil}L-tirozin-etil-észter 5 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 0,032 ml (0,23 mmol) trietil-amint, majd 0,034 g (0,23 mmol) 2-tiofén-karbonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vizet adunk hozzá, a metilén-dikloridos réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot dietil-éterből átkristályosítjuk, így olyan (III) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R1
4-(2-tienil-karbonil-oxi)-fenil-csoport, R2 etilcsoport, R3 acetilcsoport és R4 izopropilcsoport, olvadáspont: 125-126 ’C.
(b) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben R·, 4-[2-(etoxi-karbonil)-acetil-oxi]-fenil-csoport, R2 etilcsoport, R3 acetilcsoport és R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 71-72 ’C.
(c) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben Rí 4-(2-metilpropionil-oxi)-fenil-csoport, R2 etilcsoport, R3 acetilcsoport és R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 118-119 ’C.
HU 226 300 Β1 (d) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben Rí 4-[2-(acetil-tio)acetil-oxij-fenil-csoport, R2 etilcsoport, R3 acetilcsoport és R4 hidrogénatom; olvadáspont: 65-67 °C.
(e) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben Rt 4-(4-piridil-karbonil-oxi)-fenil-csoport, R2 etllcsoport, R3 acetilcsoport és R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 85-86 °C.
(f) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben R·] 4-(2-metoxi-acetiloxi)-fenil-csoport, R2 etilcsoport, R3 acetilcsoport, R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 80-81 °C.
(g) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben R1 4-(etoxi-karbonil-oxi)-fenil-csoport, R2 etilcsoport, R3 acetilcsoport és R4 izopropilcsoport, olvadáspont: 94-95 °C.
(h) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben R1 4-(propioniloxi)-fenil-csoport, R2 etilcsoport, R3 acetilcsoport és R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 102-103 °C.
(i) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben Rt 4-(nikotinoil-oxi)-fenil-csoport, R2 etilcsoport, R3 acetilcsoport és R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 67-68 °C.
4. példa
1,74 g (4,54 mmol) 1-merkapto-1-ciklopentánkarbonsav 50 ml metilén-dikloriddal és 0,63 ml trietil-aminnal készült oldatához keverés közben 0,66 g (1-amino1-ciklopentil-karbonil)-L-tirozin-butil-észter-hidrokloridot, majd az így kapott oldathoz 0,68 g (4,55 mmol) 1-hidroxi-7-aza-benzo-triazolt és 1,03 g (4,99 mmol) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyet 14 órán át keverjük, majd a szilárd csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A szerves fázist 10 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. Áttetsző olaj marad vissza, amelyet szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítunk, eluálószerként hexán és etil-acetát 6:4 térfogatarányú elegyét használjuk. Áttetsző habot kapunk, amelyet dietil-éterből átkristályosítunk, így N-{{1-([(1-merkapto-1ciklopentil)-karbonil]-amino}-1-ciklopentil}-karbonil}-L-tirozin-butil-észterhez, azaz (2) képletű vegyülethez jutunk, amely 106-107 °C-on olvad.
5. példa
0,47 g (0,99 mmol) N-{{1-{[(1-merkapto-1-ciklopentil)-karbonil]-amino}-1-ciklopentil}-karbonil}-L-tirozinbutil-észter gázmentesített metanollal készült oldatához keverés közben 3,00 ml (3,00 mmol) 1 n nátriumhidroxidot adunk. Az elegyet 17 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékhoz 30 ml vizet adunk. A vizes fázist 10 ml etil-acetáttal mossuk, majd 1 n sósavval pH=1-re savanyítjuk. A vizes fázist 3*50 ml etil-acetáttal extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó habot hexán és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk. Igy N-{{1-{[(1-merkapto-1-ciklopentil)karbonil]-amino}-1-ciklopentil}-karbonil}-L-tirozint kapunk, amely 90 °C-on olvad.
6. példa
2,4 g (4,74 mmol) N-{{1-{[2(S)-(acetil-merkapto)-3metil-1 -oxo-butil]-amino}-1 -ci klopentil}-karbonil}-L-tirozin-n-butil-észter metanollal készült, gázmentesített oldatához 0 °C-on 4,74 ml (4,74 mmol) 1 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 30 percig keverjük, majd 1 n sósavval pH=3-ra semlegesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot víz és etil-acetát elegyében oldjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. N-{{1-{[2(S)-merkapto-3-metil-1-oxo-butil]-amlno}-1-clklopentil}-karbonil}-L-tirozinn-butil-észtert kapunk, amely 182-183 °C-on olvad.
Hasonlóképpen állítjuk elő például a megfelelő etil-, pentil- és benzil-észtereket is.
7. példa (a) 0,32 g (0,73 mmol) N-{{1-{[2(S)-merkapto-3-metll-1 -oxo-butil]-amino}-1 -ciklopenti l}-karbonil}-L-tirozinetil-észter, 0,083 g (0,73 mmol) clklopentánkarbonsav, 0,15 g (0,73 mmol) diciklohexil-karbodiimid, 0,10 g (0,73 mmol) 1-hidroxi-7-aza-benzo-triazol és 0,10 ml (0,73 mmol) trietil-amin elegyét 30 ml metiléndikloridban egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A képződött elegyet szűrjük, nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát elegyét használjuk. A tiszta frakciókat bepároljuk, és a maradékot dietil-éterből kristályosítjuk. így N-{{ 1 -{[2(S)-(ciklopentil-karbonil-merkapto)-3-metil-1 oxo-butil]-amino}-1-ciklopentil}-karbonil}-L-tirozin-etilésztert, azaz olyan (III) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben Rt 4-hidroxi-fenil-csoport, R2 etilcsoport, R3 ciklopentll-karbonil-csoport és R4 izopropilcsoport. Olvadáspont: 130-131 °C.
(b) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben Rt 4-hidroxi-fenilcsoport, R2 n-butil-csoport, R3 ciklopentil-karbonll-csoport, R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 140 °C.
(c) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben Rt 4-hidroxi-fenilcsoport, R2 n-butil-csoport, R3 ciklohexil-karbonil-csoport, R4 izopropilcsoport, olvadáspont: 110 °C.
(d) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben Rt 4-hidroxi-fenilcsoport, R2 n-butil-csoport, R3 propionilcsoport, R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 102 °C.
(e) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben Rt 3-indolilcsoport, R2 etilcsoport, R3 morfolino-acetil-csoport, R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 165-168 °C.
(f) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben Rt 4-hidroxi-fenil-csoport, R2 n-pentil-csoport, R3 2-metil-propionil-csoport, R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 116 °C.
HU 226 300 Β1 (g) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben R3 3-indolilcsoport, R2 etilcsoport, R3 2-metoxi-acetil-csoport, R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 93-95 °C.
(h) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben R1 4-metoxi-fenilcsoport, R2 etilcsoport, R3 2-metoxi-acetil-csoport, R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 95-100 °C.
(i) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben R3 4-metoxi-fenil-csoport, R2 etilcsoport, R3 propionilcsoport, R4 izopropilcsoport, olvadáspont: 99-102 °C.
(j) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben R3 4-hidroxi-fenil-csoport, R2 n-butil-csoport, R3 2-metil-propionil-csoport, R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 125 °C.
(k) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben Rt 4-hidroxi-fenilcsoport, R2 n-butil-csoport, R3 morfolino-acetil-csoport, R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 143-144 °C.
(l) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben R.| 4-hidroxi-fenil-csoport, R2 n-butil-csoport, R3 piperidino-acetil-csoport, R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 130-131 °C.
(m) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben R3 4-hidroxi-fenilcsoport, R2 n-butil-csoport, R3 metoxi-acetil-csoport, R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 110-111 °C.
(n) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben Rt 4-hidroxi-fenilcsoport, R2 etilcsoport, R3 morfolino-acetil-csoport, R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 147-148 °C.
(o) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben R3 4-hidroxi-fenilcsoport, R2 etilcsoport, R3 metoxi-acetil-csoport, R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 129-130 °C.
(p) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben Rj 4-hidroxi-fenilcsoport, R2 etilcsoport, R3 dimetil-amino-acetil-csoport, R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 136-137 °C.
(q) Hasonlóképpen állítjuk elő az olyan (III) általános képletű vegyületet is, amelyben R3 4-hidroxi-fenilcsoport, R2 etilcsoport, R3 2-piridil-karbonil-csoport, R4 izopropilcsoport; olvadáspont: 154-155 °C.
8. példa
Az előző példák szerinti eljárásokhoz hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket:
(a) N-{{2-{[2(S)-(acetil-merkapto)-3-metil-1-oxobutil]-amino}-2-indanil}-karbonil}-L-tirozin-etil-észter, olvadáspont: 145-146 °C;
(b) N-{{2-{[2(S)-merkapto-3-metil-1 -oxo-butiljamino}-2-indanil}-karbonil}-L-tirozin, olvadáspont: 186-187 °C;
(c) N-{{2-{[2(S)-(acetil-merkapto)-3-metil-1 -oxobutil]-amino}-2-norbornil}-karbonil}-L-tirozin-metilészter, olvadáspont: 74-77 °C;
(d) N-{{2-{[2(S)-merkapto-3-metil-1-oxo-butil]-amino}-2-norbornil}-karbonil}-L-tirozin, olvadáspont: 105 °C (bomlik);
(e) N-{{1-{[2(S)-(acetil-merkapto)-3-metil-1-oxobutil]-amino}-ciklopentil}-karbonil}-D-tirozin-n-butil-észter, olvadáspont: 134-135 °C;
(f) N-{{1-{[2(R)-(acetil-merkapto)-3-metil-1-oxobutil]-amino}-ciklopentil}-karbonil}-D-tirozin-n-butil-észter, olvadáspont: 102-103 °C;
(g) N-{{1-{[2(R)-(acetil-merkapto)-3-metil-1-oxobutil]-amino}-ciklopentil}-karbonil}-L-tirozin-n-butil-észter, olvadáspont: 139-140 °C; és (h) N-{{1-{[2(R)-(acetil-merkapto)-3-metil-1-oxobutil]-amino}-ciklopentil}-karbonil}-O-metil-L-tirozin-etilészter, olvadáspont: 97-98 °C.
9. példa (a) 0,141 g (0,268 mmol) N-{{1-{[2(S)-bróm-3-metil1-oxo-butil]-amino}-1-ciklopentil}-karbonil}-O-metil-Ltirozin-n-butil-észtert 2,0 ml tetrahídrofuránban feloldunk. Az oldathoz 38,0 mg (0,480 mmol) tioecetsavat, majd 40,0 mg (0,290 mmol) 0,030 mm huzalátmérőnek megfelelő 325 mesh szemcseméretű vízmentes porított kálium-karbonátot adunk nitrogénatmoszférában. Az elegyet 2 órán át környezeti hőmérsékleten tartjuk, majd szűrjük, és a szűrletet etil-acetáttal hígítjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 1 n sósavval, 50%-osan telített vizes nátrium-klorid-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletet 5,33 kPa nyomáson bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket etanol és víz elegyéből kristályosíthatjuk, így N-{{1-{[2(S)-(acetil-merkapto)-3-metil-1-oxo-butil]-amino}-1-ciklopentil}-karbonil}-O-metil-L-tirozin-n-butilésztert, azaz 1 (bb) példa szerinti vegyületet kapunk fehér tűk alakjában.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
1,96 g (4,24 mmol) N-{{1-{[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino}-1-ciklopentil}-karbonil}-O-metil-L-tirozin-nbutil-észtert 20 ml etil-acetátban szuszpendálunk. A szuszpenzióba telítésig (körülbelül 3 percig) vízmentes hidrogén-kloridot vezetünk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át állni hagyjuk, hogy a reakció végbemenjen. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, így nyers N-[(1-amino-1-ciklopentil)-karbonil]-O-metil-L-tirozin-n-butil-észter-monohidrokloridot kapunk gumiszerű szilárd anyagként. Ezt a nyers, szilárd anyagot ebben a formában használjuk fel a következő lépésben.
230 mg (0,635 mmol) (R)-2-bróm-3-metil-vajsavdiizopropil-amin-sót 5,0 ml tetrahídrofuránban szuszpendálunk, a szuszpenziót-9 °C-ra hűtjük, és 112 mg (0,625 mmol) klór-dimetoxi-triazint adunk hozzá szilárd formában. A szuszpenziót -5 °C alatti hőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd 244 mg (0,606 mmol) N-[(1 -amino-1 -ciklopentil)-karbonil]-O-metil-L-tirozin-nbutil-észter-monohidroklorid 2,0 ml tetrahidrofuránnal készült és 65,0 mg (0,640 mmol) N-metil-morfolint tartalmazó oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet -5 °C-on keverjük néhány órán át, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni egy éjszakán át. Ezután 15 ml etil-acetátot és 8 ml vizet adunk hozzá, majd a rétegeket elválasztjuk. A szerves réteget telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 1 n sósavval, vízzel
HU 226 300 Β1 és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A fehér, szilárd anyagként visszamaradó nyersterméket metanol és víz elegyéből átkristályosíthatjuk, így tiszta N-{{1-{[2(S)-bróm-3-metil-1-oxobutil]-amino}-1-ciklopentil}-karbonil}-O-metil-L-tirozin-nbutil-észtert kapunk, amely 126-127 °C-on olvad.
Az N-{{1-{[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino}-1-ciklopentil}-karbonil}-O-metil-L-tirozin-n-butil-észtert az etil-észterhez hasonlóan, a következőkben leírtak szerint állítjuk elő.
1,00 kg (5,52 mól) L-tirozint 5,0 liter 2 n vízmentes etanolban szuszpendálunk. A szuszpenzióba vízmentes hidrogén-kloridot vezetünk kezdetben környezeti hőmérsékleten 2,5 órán át, annak végére a hőmérséklet 56 °C-ra emelkedik. A keletkezett tiszta oldatot 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, eközben folytatjuk a hidrogén-klorid lassú áramban való bevezetését. Az oldatot egy éjszakán át hagyjuk hűlni, majd a termék kiválását 12,0 liter terc-butil-metil-éter hozzáadásával tesszük teljessé. A kristályokat szűréssel összegyűjtjük, és a kiszűrt anyagot még 2*500 ml tercbutil-metil-éterrel mossuk. A szilárd anyagot először levegőn, majd vákuumban szárítjuk 36 órán át 40 °C-on, 0,399 kPa nyomáson, (gy L-tirozin-etil-észter-monohidrokloridot kapunk, amely 165-166 °C-on olvad.
600 g (3,95 mól) 85%-os 2-amino-ciklopentánkarbonsav (cikloleucin) 1,8 liter vízzel készült szuszpenziójához 166 g (4,15 mmol) szilárd nátrium-hidroxidot adunk környezeti hőmérsékleten. A semlegesítési reakció hőfejlődéssel jár, így 5 percen belül a hőmérséklet 39 °C-ra emelkedik, és az oldódás teljessé válik. A keletkezett sárga oldatot 4,3 liter tetrahidrofuránnal hígítjuk, majd 55 °C-ra melegítjük. Ehhez az oldathoz 1,32 kg (5,93 mól) di(terc-butil)-dikarbonát 500 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk 1,5 óra alatt. Az elegyet ezen a hőmérsékleten melegítjük 18,5 órán át, majd 1,4 liter vízzel hígítjuk, és az oldószert vákuumban (5,3 kPa nyomáson) lepároljuk. A visszamaradó vizes oldatot először 1*500 ml terc-butil-metil-éterrel mossuk, majd 750 ml etil-acetáttal elegyítjük. A kétfázisú elegyet óvatosan 955 ml 4,6 N ammónium-hidrogénszulfát-oldattal pH=3-ra savanyítjuk. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes réteget még 2*750 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket 1 *500 ml 1,0 n kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, 1*500 ml vízzel és 2*300 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd 60 g vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrés után 5,33 kPa nyomáson majdnem szárazra pároljuk. A maradékot keverés közben 2,0 liter heptánba öntjük, majd további 2,0 liter heptánnal hígítjuk. Az elegyet egy éjszakán át 5 °C-on hagyjuk állni, majd a terméket szűrjük, 1,0 liter heptánnal mossuk és egy éjszakán át 40 °C-on 0,267 kPa nyomáson szárítjuk. így N-[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-cikloleucint kapunk, amely 128-130 °C-on olvad.
100 g (0,436 mól) N-[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]cikloleucint 1,0 liter tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot jég/só fürdőben -9 °C-ra hűtjük. Ezután 44,0 g (0,436 mól) trietil-amint csepegtetünk hozzá 10 perc alatt, majd 59,6 g (0,436 mól) izobutiril-klór-formiátot 15 perc alatt; eközben a hőmérséklet-5 °C-ra emelkedik. Az elegyet 30 percig keverjük, ezalatt hőmérséklete -13 °C-ra csökken, és 107 g (0,436 mól) porított L-tirozin-etil-észter-monohidrokloridot adunk hozzá szilárd anyagként, egy részletben. A keletkezett szuszpenzióhoz még 44,0 g (0,436 mól) trietil-amint adunk 15 perc alatt, és ezalatt a hőmérséklet -3 °C-ra emelkedik. Ezután az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, és a kiszűrt anyagot 1*150 ml tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet vákuumban 50 °C-on, 5,33 kPa nyomáson bepároljuk körülbelül 410 g-ra, és 150 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá átvitel céljából. Ehhez a koncentrált oldathoz 800 ml heptánt adunk, és az elegyet egy éjszakán át környezeti hőmérsékleten keverjük, majd a kivált anyagot szűréssel összegyűjtjük. A kiszűrt anyagot 1*450 ml terc-butilmetil-éterrel mossuk és környezeti hőmérsékleten 0,267 kPa nyomáson szárítjuk, így N-{{1-{[(1,1-dimetiletoxi)-karbonil]-amino)-1-ciklopentil}-karbonil}-L-tirozinetil-észtert kapunk, amely 162-165 °C-on olvad.
2,00 g (4,76 mmol) N-{{1-{[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino}-1-ciklopentil}-karbonil}-L-tirozin-etil-észtert 20 ml acetonban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 1,31 g (9,52 mmol) 325 mesh szemcseméretű porított kálium-karbonátot adunk. A szuszpenziót 15 percig környezeti hőmérsékleten keverjük, majd 0,60 g (4,76 mmol) dimetil-szulfátot csepegtetünk hozzá. A szuszpenziót 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és szűrjük. A kiszűrt anyagot 5 ml metilén-dikloriddal mossuk, és az egyesített szőrieteket bepároljuk. A maradékot metiléndiklorid és víz között megosztjuk. A rétegeket elválasztjuk, és a szerves réteget vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyers anyagot 20 ml etil-acetát:heptán=1:1 elegyből kristályosítjuk, így N-{{1-{[(1,1dimetil-etoxi)-karbonil]-amino}-1-ciklopentil}-karbonil}O-metil-L-tirozin-etil-észtert kapunk fehér kristályos, szilárd anyagként, amely 143-146 °C-on olvad.
(b) Hasonlóképpen állítjuk elő az N-{{1-{[2(S)-(acetil-merkapto)-3-metil-1 -oxo-butil]-amino}-1 -ciklopentil}karbonil}-O-metil-L-tirozin-etil-észtert, az 1 (hh) példa szerinti vegyületet a fentebb leírt N-{{1-{[(1,1-dimetiletoxi)-karbonil]-amino}-1-ciklopentil}-karbonil}-O-metilL-tirozin-etil-észterből kiindulva.
10. példa
3000 kapszula előállítása, amelyek mindegyike 10 mg hatóanyagot, például N-{{1 -{[2(S)-(acetil-merkapto)-3-metil-1-oxo-butil]-amino}-1-ciklopentil}-karbonil}-O-metil-L-tirozin-etil-észtert tartalmaz.
Hatóanyag 30,00 g
Laktóz 750,00 g
Mikrokristályos cellulóz 300,00 g
Poli(vinil-pirrolidon) 30,00 g
Tisztított víz q.s.
Magnézium-sztearát 9,00 g
HU 226 300 Β1
A hatóanyagot egy 30-as számú kézi szitán átengedjük.
A hatóanyagot, laktózt, cellulózt és a poli(vinil-pirrolidon)-t egy keverőben 15 percig keverjük. A keveréket megfelelő mennyiségű (körülbelül 500 ml) vízzel granuláljuk, egy éjszakán át 35 °C-on kemencében szárítjuk, majd egy 20-as számú szitán átengedjük.
A magnézium-sztearátot egy 20-as számú szitán átszitáljuk, a granulált keverékhez adjuk, és egy keverőben 5 percig keverjük, majd 0 méretű keményzselatin-kapszulákba töltjük, amelyek mindegyike 10 mg hatóanyagnak megfelelő mennyiségű keveréket tartalmaz.
Claims (14)
1. (I) általános képletű vegyület, a képletben R jelentése hidrogénatom,
R-ι jelentése (a) fenilcsoport, mely adott esetben egy vagy két hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal, benzil-oxi-csoporttal vagy nikotinoiloxi-csoporttal; vagy adott esetben egy 1-7 szénatomos alkoxi-, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-7 szénatomos alkanoil-tio-csoporttal helyettesített 1-7 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal; vagy tienil- vagy piridilcsoporttal lehet helyettesítve;
(b) tienil- vagy piridilcsoport;
(c) adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített indoiilcsoport; vagy (d) bifenilcsoport;
R2 hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-7 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-7 szénatomos alkenilcsoport, benzilcsoport vagy 3-piridil-metil-csoport;
R3 hidrogénatom vagy adott esetben 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal, piperidinilcsoporttal, piridilcsoporttal, di(1—7 szénatomos)-alkil-amino-csoporttal vagy morfolinocsoporttal helyettesített 1-7 szénatomos alkanoilcsoport;
R4 hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(1—7 szénatomos)-alkil-csoport, és
R5 hidrogénatomot jelent, vagy
R4 és R5 a kapcsolódó szénatommal együtt 5-7 szénatomos cikloalkilidéncsoport, az A csoport a kapcsolódó szénatommal együtt 3-10 szénatomos cikloalkéndiil- vagy 5-10 szénatomos cikloalkándiilcsoport, mely egy telített vagy telítetlen 5-7 szénatomos karbociklusos gyűrűvel van kondenzálva vagy A a kapcsolódó szénatommal együtt 5 vagy 6 tagú oxa-cikloalkándiil- vagy tia-cikloalkándiilvagy aza-cikloalkándiil-csoport, és m értéke 1 vagy 2;
vagy a vegyület gyógyászatilag elfogadható sója.
2. Az 1. igénypont szerinti olyan S,S-konfigurációjú (la) általános képletű vegyület, amelyben m, R, R1-R5 és A jelentése az 1. igénypontban meghatározott.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben m értéke 1; és R, R1f R3, R4 és A jelentése az 1. igénypont szerinti.
4. A 2. igénypont szerinti olyan S,S-konfigurációjú (la) általános képletű vegyület, amelyben
R jelentése a fenti,
R1 fenilcsoport, amely hidroxilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, (rövid szénláncú)-alkoxi-karbonil-oxi-csoporttal, tienilkarbonil-oxi-csoporttal, piridil-karbonil-oxi-csoporttal vagy rövid szénláncú alkanoil-oxi-csoporttal helyettesített, ez utóbbi csoport viszont rövid szénláncú alkoxi-, (rövid szénláncú)-alkoxi-karbonil- vagy rövid szénláncú alkanoil-tio-csoporttal helyettesített; vagy tienilcsoport, piridilcsoport vagy indolilcsoport, amely helyettesítetlen vagy hidroxilcsoporttal helyettesített, vagy bifenililcsoport;
COOR2 karboxilcsoport (rövid szénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport, (rövid szénláncú)-alkenil-oxi-karbonil-csoport, benzil-oxi-karbonil-csoport, piridil-metoxi-karbonil-csoport vagy (5-7 szénatomos)-cikloalkil-oxi-karbonil-csoport;
R3 hidrogénatom, rövid szénláncú alkanoilcsoport, rövid szénláncú alkanoilcsoport, amely rövid szénláncú alkoxi-, morfolino-, piperidino- vagy di(rövid szénláncú)-alkil-amino-csoporttal helyettesített, vagy (5-7 szénatomos)-cikloalkil-karbonil-csoportot vagy piridil-karbonil-csoportot képvisel;
R4 hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy fenil-(rövid szénláncú)-alkil-csoport;
R5 hidrogénatom; vagy
R4 és R5 a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak,
5-7 szénatomos cikloalkilidéncsoportot alkot;
A 2-6 szénatomos egyenes láncú alkiléncsoport,
2-4 szénatomos egyenes láncú alkiléncsoport, amelyet 1,2-feniléncsoport szakít meg, vagy 3-4 szénatomos egyenes láncú alkiléncsoport, amelyet -NH- csoport szakít meg;
m értéke 1 vagy 2;
a „rövid szénláncú” kifejezés 1-7 szénatomot jelent; vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
5. A 4. igénypont szerinti olyan S,S-konfigurációjú (III) általános képletű vegyület, amelyben
R1 fenilcsoport, hidroxilcsoporttal, 1-7 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal, vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport; vagy R-ι bifenililcsoport, piridilcsoport, tienilcsoport, vagy indolilcsoport;
R3 hidrogénatom, rövid szénláncú alkanoilcsoport, metoxi-(rövid szénláncú)-alkanoil-csoport vagy piridilkarbonil-csoport;
R4 hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy benzilcsoport;
COOR2 karboxilcsoport, (rövid szénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport, benzil-oxi-karbonil-csoport, piridilmetoxi-karbonil-csoport, ahol a „rövid szénláncú” kifejezés 1-7 szénatomot jelent;
vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
HU 226 300 Β1
6. A 4. igénypont szerinti olyan S,S-konfigurációjú (Illa) általános képletű vegyület, amelyben
Rí, COOR2, R3 és R4 az 5. igénypontban megadott jelentésű;
vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
7. A 4. igénypont szerinti olyan S,S-konfigurációjú (lllb) általános képletű vegyület, amelyben
Y CH2, O, S vagy NR6 csoport, ebben R6 hidrogénatom;
R1,COOR2, R3 és R4 az 5. igénypontban megadott jelentésű;
vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
8. Az 5. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben
R-ι 4-hidroxi-fenil-, 4-(1-7 szénatomos alkanoil-oxi)-fenll-, 4-fluor-fenil- vagy 4-metoxi-fenil-csoport;
R3 hidrogénatom, metoxi-acetil-csoport vagy 1-7 szénatomos alkanoilcsoport;
R4 izopropilcsoport; és
COOR2 karboxilcsoport vagy (1-7 szénatomos)-alkoxikarbonil-csoport, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
9. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R hidrogénatom, Rí fenilcsoportot jelent, m értéke 2, R2 etilcsoport, R3 acetilcsoport, R4 izopropilcsoport, R5 hidrogénatom és A a kapcsolódó szénatommal együtt ciklopentilcsoport.
10. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R hidrogénatom, Rí indolilcsoport, m értéke 1, R2 etilcsoport, R3 acetilcsoport, amely metoxicsoporttal van helyettesítve, R4 izopropilcsoport, R5 hidrogénatom, és A a kapcsolódó szénatommal együtt ciklopentilcsoportot képvisel.
11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója kardiovaszkuláris rendellenességek, így magas vérnyomás, ödéma, sóretenció és pangásos szívelégtelenség kezelésére.
12. Gyógyászati készítmény kardiovaszkuláris rendellenességek kezelésére, amely az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyület hatásos mennyiségét egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt tartalmazza.
13. Eljárás kardiovaszkuláris rendellenességek, így magas vérnyomás, ödéma, sóretenció és pangásos szívelégtelenség kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójának gyógyászatilag hatásos mennyiségét ismert módon gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
14. Eljárás (I) általános képletű vegyület, a képletben
R hidrogénatom;
Rí jelentése (a) fenilcsoport, mely adott esetben egy vagy két hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal, benzil-oxi-csoporttal vagy nikotinoil-oxi-csoporttal; vagy adott esetben egy 1-7 szénatomos alkoxi-, 1-7 szénatomos alkoxikarbonil-, 1-7 szénatomos alkanoil-tio-csoporttal helyettesített 1-7 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal; vagy tienil- vagy piridilcsoporttal lehet helyettesítve;
(b) tienil- vagy piridilcsoport;
(c) adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített indolilcsoport; vagy (d) bifenilcsoport;
R2 hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú
1-7 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-7 szénatomos alkenilcsoport, benzilcsoport vagy 3-piridil-metil-csoport;
R3 hidrogénatom vagy adott esetben 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal, piperidinilcsoporttal, piridilcsoporttal, di(1—7 szénatomos)-alkil-amino-csoporttal vagy morfolinocsoporttal helyettesített 1-7 szénatomos alkanoilcsoport;
R4 hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(1—7 szénatomos)-alkil-csoport, és
R5 hidrogénatomot jelent, vagy
R4 és R5 a kapcsolódó szénatommal együtt 5-7 szénatomos cikloalkilidéncsoport, az A csoport a kapcsolódó szénatommal együtt
3-10 szénatomos cikloalkéndiil- vagy 5-10 szénatomos cikloalkándiilcsoport, mely egy telített vagy telítetlen 5-7 szénatomos karbociklusos gyűrűvel van kondenzálva vagy A a kapcsolódó szénatommal együtt 5 vagy 6 tagú oxa-cikloalkándiil- vagy tia-cikloalkándiilvagy aza-cikloalkándiil-csoport, és m értéke 1 vagy 2;
vagy a vegyület gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, amely abban áll, hogy (a) egy (IV) általános képletű vegyületet, a képletben m, A, R és Rí jelentése a fenti és COOR2 észterezett karboxilcsoport, egy (V) általános képletű savval vagy reakcióképes funkciós származékával reagáltatunk, ez utóbbi képletben R4 és R5 jelentése a fenti, R3’ egy labilis S-védőcsoport; vagy (b) egy (VI) általános képletű vegyületet vagy reakcióképes funkciós származékát, a képletben A, R3’, R4 és R5 jelentése a fenti, egy (VII) általános képletű aminosav-észterrel kondenzálunk, ebben a képletben m, R és Rí jelentése a fenti, és COOR2 észterezett karboxilcsoport; vagy (c) egy (Vili) általános képletű vegyületet, amelyben A, R, Rí, R2, R4, R5 és m jelentése a fenti, és X egy reakcióképes észterezett hidroxilcsoport mint kilépőcsoport, és egy (IX) általános képletű vegyületet, a képletben R3’ labilis S-védőcsoport, bázikus körülmények között kondenzálunk;
és egy keletkezett terméket, amelyben R3’ adott esetben helyettesített benzilcsoport, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben R3 hidrogénatom; és egy fenti eljárásban, ha átmenetileg megvédjük bármelyik reakcióképes csoportot, ezeket a védőcsoportokat eltávolítjuk, és azután a képződött találmány szerinti vegyületet elkülönítjük; és, kívánt esetben bármelyik képződött találmány szerinti vegyületet egy másik találmány szerinti vegyületté alakítjuk; és/vagy kívánt eset16
HU 226 300 Β1 ben egy szabad karboxilcsoportot gyógyászatilag elfogadható észterszármazékká alakítunk, vagy egy képződött észtert szabad savvá vagy egy másik észterszármazékká alakítunk; és/vagy kívánt esetben egy képződött szabad vegyületet sóvá vagy egy képződött sót 5 szabad vegyületté vagy egy másik sóvá alakítunk, és/vagy kívánt esetben egy kapott izomerelegyet vagy racemátelegyet az egyes izomerekre vagy racemátokra választunk szét, és/vagy kívánt esetben egy kapott racemátot optikai antipódokra választunk szét.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/153,395 US5432186A (en) | 1993-11-16 | 1993-11-16 | Cyclic amino acid derivatives |
| US08/263,859 US5506244A (en) | 1993-11-16 | 1994-06-22 | Cyclic amino acid derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9403276D0 HU9403276D0 (en) | 1995-01-30 |
| HUT71423A HUT71423A (en) | 1995-11-28 |
| HU226300B1 true HU226300B1 (en) | 2008-08-28 |
Family
ID=26850506
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9403276A HU226300B1 (en) | 1993-11-16 | 1994-11-15 | Cyclic amino-acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5668158A (hu) |
| EP (1) | EP0655461B1 (hu) |
| JP (1) | JP3647914B2 (hu) |
| CN (1) | CN1058019C (hu) |
| AT (1) | ATE193706T1 (hu) |
| AU (1) | AU687444B2 (hu) |
| CA (1) | CA2135711A1 (hu) |
| CY (1) | CY2234B1 (hu) |
| DE (1) | DE69424846T2 (hu) |
| DK (1) | DK0655461T3 (hu) |
| ES (1) | ES2148305T3 (hu) |
| FI (1) | FI118600B (hu) |
| GR (1) | GR3033829T3 (hu) |
| HU (1) | HU226300B1 (hu) |
| IL (1) | IL111581A (hu) |
| NO (1) | NO311224B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ264913A (hu) |
| PH (1) | PH31056A (hu) |
| PT (1) | PT655461E (hu) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1273455B (it) * | 1995-01-27 | 1997-07-08 | Zambon Spa | Derivati tiolici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi |
| JPH08325263A (ja) * | 1995-05-31 | 1996-12-10 | Sumitomo Metal Ind Ltd | 新規２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸誘導体 |
| WO1997011717A1 (en) * | 1995-09-27 | 1997-04-03 | Novartis Ag | Treatment of chronic progressive renal failure |
| CA2251292A1 (en) * | 1996-04-12 | 1997-10-23 | Bristol-Myers Squibb Company | N-formyl hydroxylamine containing compounds useful as ace inhibitors and/or nep inhibitors |
| US6777550B1 (en) | 1996-04-12 | 2004-08-17 | Bristol-Myers Squibb Company | N-formyl hydroxylamine containing compounds useful as ACE inhibitors and/or NEP inhibitors |
| US6426354B1 (en) | 1998-04-23 | 2002-07-30 | Novartis Ag | Certain heteroaryl substituted thiol inhibitors of endothelin-converting enzyme |
| US6423727B1 (en) | 1998-04-23 | 2002-07-23 | Novartis Ag | Certain thiol inhibitors of endothelin-converting enzyme |
| CA2323691A1 (en) * | 1998-04-23 | 1999-11-04 | Denton Wade Hoyer | Certain thiol inhibitors of endothelin-converting enzyme |
| CN1347321A (zh) * | 1999-03-29 | 2002-05-01 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 应用血管肽酶抑制剂治疗心绞痛 |
| US6509330B2 (en) | 2000-02-17 | 2003-01-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hydroxamic acid containing compounds useful as ACE inhibitors and/or NEP inhibotors |
| ES2274106T3 (es) * | 2001-09-21 | 2007-05-16 | Novartis Ag | Derivados de pirano como inhibidores tanto de ace como de nep. |
| TWI259079B (en) | 2002-02-08 | 2006-08-01 | Merck & Co Inc | N-biphenyl(substituted methyl)aminocycloalkanecarboxamide derivatives |
| CA2473778A1 (en) | 2002-02-08 | 2003-08-14 | Merck & Co., Inc. | N-biphenylmethyl aminocycloalkanecarboxamide derivatives |
| US7045653B2 (en) | 2002-12-23 | 2006-05-16 | Pfizer, Inc. | Pharmaceuticals |
| EP2127658A4 (en) * | 2007-01-10 | 2011-04-27 | Kowa Co | THERAPEUTIC AGENT AGAINST MORBUS MENIERE |
| CN105670160A (zh) * | 2015-10-12 | 2016-06-15 | 陆思烨 | 一种防紫外抗老化电线电缆料及其制备方法 |
| UY38072A (es) | 2018-02-07 | 2019-10-01 | Novartis Ag | Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4093739A (en) * | 1977-06-15 | 1978-06-06 | Mead Johnson & Company | Mercaptoacylamidobenzoyl glycine and mucolytic process |
| GB8820844D0 (en) * | 1988-09-05 | 1988-10-05 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9004260D0 (en) * | 1990-02-26 | 1990-04-18 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| FR2679564A1 (fr) * | 1991-07-23 | 1993-01-29 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux acylmercaptoalcanoldipeptides, leur preparation et les compositions qui les contiennent. |
| US5208236A (en) * | 1992-09-23 | 1993-05-04 | Schering Corporation | N-(acylaminomethyl)glutaryl amino acids and use |
-
1994
- 1994-11-07 AT AT94810642T patent/ATE193706T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-11-07 ES ES94810642T patent/ES2148305T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-07 DE DE69424846T patent/DE69424846T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-07 DK DK94810642T patent/DK0655461T3/da active
- 1994-11-07 PT PT94810642T patent/PT655461E/pt unknown
- 1994-11-07 EP EP94810642A patent/EP0655461B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-09 AU AU77729/94A patent/AU687444B2/en not_active Ceased
- 1994-11-10 IL IL11158194A patent/IL111581A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-11-11 PH PH49353A patent/PH31056A/en unknown
- 1994-11-14 CA CA002135711A patent/CA2135711A1/en not_active Abandoned
- 1994-11-14 NZ NZ264913A patent/NZ264913A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-11-14 FI FI945354A patent/FI118600B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-11-15 JP JP28078594A patent/JP3647914B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-15 HU HU9403276A patent/HU226300B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-11-15 NO NO19944364A patent/NO311224B1/no unknown
- 1994-11-15 CN CN94118911A patent/CN1058019C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-02-14 US US08/601,626 patent/US5668158A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-06-30 GR GR20000401530T patent/GR3033829T3/el not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-09-07 CY CY0100025A patent/CY2234B1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2148305T3 (es) | 2000-10-16 |
| NO944364L (no) | 1995-05-18 |
| FI118600B (fi) | 2008-01-15 |
| AU7772994A (en) | 1995-05-25 |
| GR3033829T3 (en) | 2000-10-31 |
| CY2234B1 (en) | 2003-04-18 |
| NO311224B1 (no) | 2001-10-29 |
| HUT71423A (en) | 1995-11-28 |
| CN1058019C (zh) | 2000-11-01 |
| IL111581A (en) | 1999-07-14 |
| US5668158A (en) | 1997-09-16 |
| CA2135711A1 (en) | 1995-05-17 |
| DE69424846T2 (de) | 2000-11-16 |
| NO944364D0 (no) | 1994-11-15 |
| EP0655461B1 (en) | 2000-06-07 |
| DE69424846D1 (de) | 2000-07-13 |
| PT655461E (pt) | 2000-11-30 |
| JP3647914B2 (ja) | 2005-05-18 |
| EP0655461A1 (en) | 1995-05-31 |
| FI945354A0 (fi) | 1994-11-14 |
| CN1107857A (zh) | 1995-09-06 |
| ATE193706T1 (de) | 2000-06-15 |
| AU687444B2 (en) | 1998-02-26 |
| NZ264913A (en) | 1997-02-24 |
| DK0655461T3 (da) | 2000-10-02 |
| IL111581A0 (en) | 1995-01-24 |
| HU9403276D0 (en) | 1995-01-30 |
| FI945354A7 (fi) | 1995-05-17 |
| JPH07196685A (ja) | 1995-08-01 |
| PH31056A (en) | 1998-02-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5801274A (en) | N- mercaptoacyl(amino acid or peptide)! compounds and S-lipophilic aliphatic carbonyl derivatives thereof as antihypertensives | |
| US6992105B2 (en) | Dipeptide derivatives | |
| HU226300B1 (en) | Cyclic amino-acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation | |
| JPH0629228B2 (ja) | ヒドロキシルアミン誘導体 | |
| US5508266A (en) | Gem-disubstituted amino acid derivatives | |
| JPH08503475A (ja) | 抗変性活性剤としてのカルボキシ−ペプチジル誘導体 | |
| IE903197A1 (en) | Amino Acid Derivatives | |
| AU2002314067A1 (en) | Dipeptide derivatives having a n-terminal 2-thioacyl group as vasopeptidase inhibitors | |
| KR100432618B1 (ko) | 시클릭아미노산유도체 | |
| WO1999055726A1 (en) | Certain thiol inhibitors of endothelin-converting enzyme | |
| US7071169B2 (en) | Pyrane derivatives as both ACE-and NEP-inhibitors | |
| CA2212356A1 (en) | Novel 4-substituted-3-peptidyl-azetidin-2-one derivatives useful as cysteine proteinase inhibitor | |
| IE65539B1 (en) | Trifluoromethyl mercaptan and mercaptoacyl derivatives and method of using same | |
| WO2001077095A2 (en) | Derivatives of alpha-mercaptoacetamide | |
| ZA200308590B (en) | Dipeptide derivatives having a n-terminal 2-thiocyl group as vasopeptidase inhibitors. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: NOVARTIS AG., CH |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |