HU226162B1 - Process for preparation of pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof - Google Patents
Process for preparation of pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HU226162B1 HU226162B1 HU9903469A HUP9903469A HU226162B1 HU 226162 B1 HU226162 B1 HU 226162B1 HU 9903469 A HU9903469 A HU 9903469A HU P9903469 A HUP9903469 A HU P9903469A HU 226162 B1 HU226162 B1 HU 226162B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- preparation
- reacting
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 35
- WAJNANMQOPCIPO-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical class O=C1N=CN=C2C=NN=C12 WAJNANMQOPCIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 157
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- -1 benzenesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 16
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 9
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 3
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- MEUKEBNAABNAEX-UHFFFAOYSA-N hydroperoxymethane Chemical compound COO MEUKEBNAABNAEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002585 base Substances 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 6
- PZMXDLWWQHYXGY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-methyl-3-propylpyrazole-5-carboxamide Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N)=O)=C1N PZMXDLWWQHYXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CLHNTBSDCJLCKV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-chlorosulfonylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1Cl CLHNTBSDCJLCKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIBCDDKWFDEBEP-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonyl-2-propoxyphenyl]-2-(pyridin-2-ylmethyl)-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCOC1=CC=C(S(=O)(=O)N2CCN(CC)CC2)C=C1C(NC1=C2CC)=NC(=O)C1=NN2CC1=CC=CC=N1 NIBCDDKWFDEBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 3
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical class C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDYPIZFPSVWCA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(4-ethylpiperazin-4-ium-1-yl)sulfonylbenzoate Chemical compound C1C[NH+](CC)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(C([O-])=O)=C1 FJDYPIZFPSVWCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXQSTAPXZKXDIT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(4-methylpiperazin-4-ium-1-yl)sulfonylbenzoate Chemical compound C1CN(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 PXQSTAPXZKXDIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWHOPPVZRQGQPO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-(4-methylpiperazin-4-ium-1-yl)sulfonylbenzoate Chemical compound C1CN(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C(C(O)=O)=C1 TWHOPPVZRQGQPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1F NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKHHHZDKDHGOOA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylbenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 WKHHHZDKDHGOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMLPAJIEDKJHSB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-nitro-5-propylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N)=O)=C1[N+]([O-])=O BMLPAJIEDKJHSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 2
- CISMZCVQNVNWJW-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosulfonyl-2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1F CISMZCVQNVNWJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUBZCDOQEMLMAB-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosulfonyl-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1C(O)=O OUBZCDOQEMLMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJYBXEHWVOEQTG-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-4-nitro-1-(pyridin-2-ylmethyl)pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCC1=C([N+]([O-])=O)C(C(N)=O)=NN1CC1=CC=CC=N1 CJYBXEHWVOEQTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N O-methylsalicylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC=N1 NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXXWTLYVXJUZIX-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-chloro-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylbenzoyl]amino]-5-ethyl-1-(pyridin-2-ylmethyl)pyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(C(=O)NC=2C(=NN(CC=3N=CC=CC=3)C=2CC)C(N)=O)=C1 WXXWTLYVXJUZIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRSDFTNDDQYARE-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylbenzoyl]amino]-2-methyl-5-propylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N)=O)=C1NC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)=CC=C1OC ZRSDFTNDDQYARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCYSPAFCTNOUFA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-ethyl-1-(pyridin-2-ylmethyl)pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCC1=C(N)C(C(N)=O)=NN1CC1=CC=CC=N1 UCYSPAFCTNOUFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCQYJWRMYFJLRQ-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1h-pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCC1=CC(C(O)=O)=NN1 WCQYJWRMYFJLRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTPUQGFKKAURLH-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-4-nitro-1h-pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCC=1NN=C(C(N)=O)C=1[N+]([O-])=O XTPUQGFKKAURLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDYWTLMYXXTHKR-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-4-nitro-1h-pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCC=1NN=C(C(O)=O)C=1[N+]([O-])=O UDYWTLMYXXTHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXVLOIREJGHFAE-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-4-nitro-2-(pyridin-2-ylmethyl)pyrazole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C(CC)=NN1CC1=CC=CC=N1 WXVLOIREJGHFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- OUPYODDWWCXJGQ-UHFFFAOYSA-N CCCC1=NN(C)C(C(N)=O)=C1NC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)=CC=C1F Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N)=O)=C1NC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)=CC=C1F OUPYODDWWCXJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical group OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 229910052790 beryllium Inorganic materials 0.000 description 1
- ATBAMAFKBVZNFJ-UHFFFAOYSA-N beryllium atom Chemical compound [Be] ATBAMAFKBVZNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFONSBZEAHNVCW-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-ethyl-1h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(CC)NN=1 YFONSBZEAHNVCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN=C=N BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.OS(O)(=O)=O HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940094720 viagra Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az 1-{[3-(6,7-dihidro-1-metil7-oxo-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxifenil]-szulfonil}-metil-piperazin (más néven szildenafil vagy Viagra™) és az 1 -etil-4-{3-[3-etil-6,7-dihidro-7oxo-2-(2-piridil-metil)-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-4propoxi-fenil-szulfonil}-piperazin előállítására, továbbá a találmány tárgyát képezik az ezen vegyületek előállításához használható, kulcsfontosságú köztitermékek.
Azt találták, hogy az 1-{[3-(6,7-dihidro-1-metil-7oxo-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxi-fenil]-szulfonil}-4-metil-piperazin (más néven szildenafil) különösen jól használható többek között a férfiak merevedési zavarainak kezelésére (WO-A-94/28907 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés), és az EP-A-0,463,756 számú európai szabadalmi bejelentés (12. példa), továbbá a Drugs of the Future 22(2), 138-143. (1997) alatti közlemény ismertet egy eljárást e vegyület előállítására. A szildenafil előállítására az EP-A-0,812,845 számú európai szabadalmi bejelentés az EP-A-0,463,756 számú európai szabadalmi bejelentéshez képest javított eljárást ismertet, amely eljárás jellemző utolsó lépésében egy lúgos, semleges vagy savas közegben végzett gyűrűzárás útján jutnak a szildenafilhoz. Az 1 -etil-4-{3-[3-etil-6,7-dihidro-7-oxo2-(2-piridil-metil)-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-4-propoxi-fenil-szulfonil}-piperazin előállítására a WO 98/49166 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés (5b. példa) ismertet egy eljárást.
A jelen bejelentés feltalálói most olyan eljárást találtak a szildenafil és az 1 -etil-4-{3-[3-etil-6,7-dihidro-7oxo-2-(2-piridil-metil)-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]4-propoxi-fenil-szulfonil}-piperazin előállítására, amely előnyösebb a fentiekben említett, korábbi eljárásoknál.
A jelen találmány tárgya eljárás az (IA) és (IB) képletű vegyületek előállítására, amely abban áll, hogy valamely (HA), illetve (IIB) általános képletű, ahol X jelentése lehasadócsoport, vegyületet egy “OR általános képletű, ahol R jelentése az (IA) képletű vegyület előállítása esetében etilcsoport, míg az (IB) képletű vegyület előállítása esetében n-propil-csoport, anion jelenlétében viszünk reakcióba.
A jelen találmány szerinti eljárás különösen előnyös vonása a korábban ismert eljárásokkal szemben az, hogy egyes lépéseket ki lehet hagyni azáltal, hogy a helyettesítési reakciót és a gyűrűzárást az úgy nevezett „one pót” módszerrel, vagyis ugyanazon reakcióelegyben végezzük el.
A (HA) és (IIB) általános képletű köztitermékek ugyancsak a jelen találmány tárgyát képezik.
Az A és B reakcióvázlatban szereplő (INA) és (IIIB) általános képletű, kulcsfontosságú köztitermékeket különféle reakciókban azonosítottuk, ami azt jelzi, hogy az ilyen reakciók legalábbis részben úgy játszódnak le, hogy előbb megtörténik a gyűrűzárás, majd ezt követi a nukleofilhelyettesítés. Ennek megfelelően a (IIIA) és (IIIB) általános képletű köztitermékek, ahol X jelentése lehasadócsoport, szintén beletartoznak a jelen találmány oltalmi körébe.
Azonosítottuk az A és B reakcióvázlatban szereplő (IVA) és (IVB) általános képletű, további fontos köztitermékeket is, ez arra utal, hogy előfordul az a változat is, amikor a nukleofilhelyettesítés a gyűrűzárás előtt történik meg (e köztitermékek, amennyiben új vegyületek, szintén beletartoznak a jelen találmány oltalmi körébe).
Igy az (IA) és (IB) képletű vegyületek előállítására az A és B reakcióvázlaton bemutatott reakcióutakat alkalmazzuk.
A köztitermékek egymáshoz viszonyított mennyiségi aránya részben az X lehasadócsoport jellegétől függ.
Az X lehasadócsoport előnyös jelentései például az alábbiak: adott esetben helyettesített aril-szulfonil-oxicsoport, előnyösen fenil-szulfonil-oxi-csoport, még előnyösebben a para-helyzetben például 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aril-szulfonil-oxi-csoport (benzolszulfonil-oxi-csoport), mint például p-toluolszulfonil-oxi-csoport;
1-4 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-csoport, mint például metánszulfonil-oxi-csoport; nitrocsoporttal vagy halogénatommal - előnyösen a para-helyzetben - helyettesített benzolszulfonil-oxi-csoport, mint például p-bróm-benzolszulfonil-oxi-csoport vagy p-nitro-benzolszulfonil-oxi-csoport;
1-4 szénatomos perfluor-alkil-szulfonil-oxi-csoport, mint például trifluor-metánszulfonil-oxi-csoport; adott esetben helyettesített aroil-oxi-csoport, mint például benzoil-oxi-csoport;
1-4 szénatomos perfluor-alkanoil-oxi-csoport, mint például trifluor-acetil-oxi-csoport;
1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, mint például acetil-oxi-csoport; halogénatom; diazóniumcsoport; metoxicsoport, kvaterner ammóniumcsoport, 1-4 szénatomos, alkil-szulfonil-oxi-csoport; halogén-szulfonil-oxicsoport, mint például fluor-szulfonil-oxi-csoport vagy más fluortartalmú lehasadócsoport; halóniumcsoport; vagy di(aril-szulfonil)-amino-csoport, mint például az NTs2 képletű ditozil-amino-csoport.
Alkalmas X lehasadócsoport például egy halogénatom (fluoratom, klóratom, brómatom vagyjódatom) és a metoxicsoport, és a legalkalmasabb a fluoratom és a klóratom. Azt találtuk, hogy az utóbbiak különösen jó hozamokat biztosítanak, és ezeket a kereskedelemben kapható, olcsó kiindulási anyagok (klór-benzoesav, fluorbenzoesav) segítségével egyszerűen alkalmazhatjuk.
A jelen találmány szerinti eljárásban alkalmazott “OCH2CH3 képletű etoxi-aniont és az “OCH2CH2CH3 képletű n-propoxi-aniont az egyszerűség kedvéért “OR általános képletű anionként jelöljük. Az “OR általános képletű anion egyrészt nukleofil reagensként szerepel (ez helyettesíti a lehasadócsoportot a nukleofilhelyettesítési reakcióban), másrészt bázisként is (ez váltja ki a gyűrűzárást is).
Az “OR általános képletű aniont képezhetjük oldott formában, egy ZOR általános képletű, ahol Z jelentése valamely kation, só, például egy fémsó formájában.
Még különösebben, az “OR általános képletű anion valamely alkálifémmel (például nátriummal vagy ká2
HU 226 162 Β1 liummal) vagy alkáliföldfémmel képzett sója egy alkalmas oldószerben oldott formában szolgáltatja az “OR általános képletű aniont. így például az Na+“OEt képlettel jellemezhető nátrium-etilát egy alkalmas oldószerben a (HA) általános képletű köztiterméket szildenafillá alakítja. A jelen találmány szerinti eljárás egy további kiviteli alakjánál az “OR általános képletű aniont közvetlenül a reakcióelegyben képezzük egy ROH általános képletű vegyületből és egy segédbázisból (vagyis valamely, az “OR általános képletű aniontól eltérő bázisból). Valamely más rendszerben használhatjuk azonban a ZOR általános képletű vegyületet más segédbázissal együtt is.
A jelen találmány szerinti eljárás előnyös kiviteli alakjai a következők:
1. Az (IA) képletű vegyület előállítása, amely abban áll, hogy valamely (HA) általános képletű vegyületet
a) etanollal és egy segédbázissal reagáltatunk, adott esetben valamely semleges oldószerben;
b) egy ZOEt általános képletű vegyülettel és egy segédbázissal reagáltatunk etanolban vagy valamely semleges oldószerben, vagy pedig mindkettőben;
c) egy ZOEt általános képletű vegyülettel reagáltatunk etanolban vagy valamely semleges oldószerben, vagy pedig mindkettőben.
2. Az (IB) képletű vegyület előállítása, amely abban áll, hogy valamely (IIB) általános képletű vegyületet
d) propanollal és egy segédbázissal reagáltatunk, adott esetben valamely semleges oldószerben;
e) egy ZOPr általános képletű vegyülettel és egy segédbázissal reagáltatunk propanolban vagy valamely semleges oldószerben, vagy pedig mindkettőben;
f) egy ZOPr általános képletű vegyülettel reagáltatunk propanolban vagy valamely semleges oldószerben, vagy pedig mindkettőben.
Amint ez a fentiekből kitűnik, a reakció lefolytatásához használt oldószer lehet egy ROH általános képletű vegyület vagy egy semleges oldószer (vagy e kettő keveréke). Semleges oldószeren olyan oldószert értünk, amely a reakció körülményei között nem képez nukleofil reagenst, vagy ha képződik is nukleofil reagens, ez kellően gátolt ahhoz, hogy ne versengjen számottevő mértékben a helyettesítési reakcióval. Ha az “OR általános képletű anionforrásaként egy ROH képletű vegyületet használunk, akkor nem feltétlenül szükséges, hogy egy külön oldószert is alkalmazzunk, de a reakció lefolytatásához használhatunk egy semleges (segéd)oldószert is (vagyis valamely, az ROH általános képletű vegyülettől eltérő oldószert).
Alkalmas oldószerek a következők: etanol [az (IA) általános képletű vegyület előállításához], propanol (n-propanol) [az (IB) általános képletű vegyület előállításához], valamely 4-12 szénatomos szekunder vagy tercier alkanol, 3-12 szénatomos cikloalkanol, 4-12 szénatomos tercier cikloalkanol, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített, 2-6 szénatomos, szekunder vagy tercier alkanol, 3-9 szénatomos alkanon, 1,2-dimetoxi-etán, 1,2-dietoxi-etán, dietilénglikol-dimetil-éter (diglime), tetrahidrofurán, 1,4-dioxán, toluol, xilol, klór-benzol, 1,2-diklór-benzol, acetonitril, dimetilszulfoxid, szulfolán, dimetil-formamid, N-metil-pirrolidin-2-on, piridin, valamint ezek elegyei.
A jelen találmány szerinti eljárásban a segédbázisok egész sorát alkalmazhatjuk. E bázisok jellemző módon nem versengenek az “OR általános képletű anionnal az X csoport nukleofilhelyettesítése tekintetében (vagyis nem nukleofil jellegűek), miután térbelileg gátolt vegyületek. A jelen találmány szerinti eljárás szempontjából előnyös bázisok például a térbelileg gátolt alkoholok vagy aminok fémsói; ilyen alkoholok például egy 4-12 szénatomos szekunder vagy tercier alkanol, egy 3-12 szénatomos cikloalkanol vagy egy
3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített,
1-6 szénatomos, szekunder vagy tercier alkanol; ilyen amin például valamely, a nitrogénatomon egy
3-6 szénatomos szekunder vagy tercier alkilcsoportot és egy 3-6 szénatomos primer, szekunder vagy tercier alkilcsoportot viselő amin, valamely, a nitrogénatomon egy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot és egy 3-6 szénatomos primer, szekunder vagy tercier alkilcsoportot viselő amin, egy di(3—8 szénatomos cikloalkil)-amin vagy a hexametil-diszilazán; alkalmas bázisok továbbá [különösen az (IA) képletű vegyület előállításához] az 1-metil-piperazin, ezenkívül [különösen az (IB) képletű vegyület előállításához] az 1-etil-piperazin és a morfolin fémsói; az 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-én és az 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec7-én; tercier aminok, mint például a trietil-amin; valamint egyes fémek hidridjei, oxidjai, karbonátjai és hidrogén-karbonátjai.
A ZOR általános képletű sóban, továbbá a segédbázisban szereplő fém előnyösen, egymástól függetlenül valamely alkálifém (például lítium, nátrium, kálium, rubídium vagy cézium) vagy alkáliföldfém (például berillium, magnézium, kalcium, stroncium vagy bárium). Még előnyösebben a fém nátrium vagy kálium.
A segédbázis előnyösen például valamely térbelileg gátolt alkohol vagy amin fémsója; ilyen alkohol például egy 4-12 szénatomos szekunder vagy tercier alkanol, egy 3-12 szénatomos cikloalkanol vagy egy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített, 1-6 szénatomos, szekunder vagy tercier alkanol; ilyen amin például valamely, a nitrogénatomon egy 3-6 szénatomos szekunder vagy tercier alkilcsoportot és egy 3-6 szénatomos primer, szekunder vagy tercier alkilcsoportot viselő amin, valamely, a nitrogénatomon egy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot és egy 3-6 szénatomos primer, szekunder vagy tercier alkilcsoportot viselő amin, egy di(3—8 szénatomos cikloalkil)-amin vagy a hexametildiszilazán; alkalmas bázisok továbbá az 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-én és az 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én; valamint egyes fémek hidridjei, oxidjai, karbonátjai és hidrogén-karbonátjai.
Még előnyösebben, a segédbázist az előző bekezdésben felsorolt, térbelileg gátolt bázisok közül választjuk meg (vagyis az előző bekezdésben megadott összes ilyen anyag közül, kivéve a fémek hidridjeit, oxidjait, karbonátjait és hidrogén-karbonátjait).
Legelőnyösebben a segédbázis egy 4-6 szénatomos tercier alkohol fémsója, például a tercier-butanol
HU 226 162 Β1 vagy a tercier-amil-alkohol alkálifémsója (például nátriumsója vagy káliumsója) vagy alkáliföldfémsója.
A lehető legmagasabb hozamok elérése érdekében előnyös továbbá, ha a jelen találmány szerinti eljárásban legalább egy egyenértéknyi (és célszerűen másfél egyenértéknyi) segédbázist és -OR általános képletű aniont használunk. Ha az -OR általános képletű anion bázisként is szerepel, akkor ez előnyösen legalább két egyenértéknyi (még előnyösebben három egyenértéknyi) mennyiségben van jelen, (gy például a jelen találmány szerinti eljárás fenti a)-f) előnyös kivitelezési változataiban előnyösen legalább két egyenértéknyi segédbázis és legalább egy egyenértéknyi etanol vagy n-propanol [a), illetve d) változat], előnyösen legalább egy egyenértéknyi segédbázis és legalább egy egyenértéknyi ZOEt vagy ZOPr általános képletű vegyület [b), illetve e) változat], vagy előnyösen legalább két egyenértéknyi ZOEt vagy ZOPr általános képletű vegyület [c), illetve f) változat] van jelen. A fenti egyenértékeket a (HA) vagy (IIB) általános képletű vegyületek moláris mennyiségeire vonatkoztatjuk.
Az X lehasadócsoport jellege befolyásolhatja a reakció irányát. így például az (IA) képletű vegyület előállítását szemléltető A reakcióvázlat esetében, ha X jelentése fluoratom, akkor a reakció nagyrészt a (IVA) általános képletű köztiterméken át megy, de ha X jelentése klóratom, akkor a reakció inkább a (IMA) általános képletű köztitermék felé tolódik el, továbbá ha X jelentése metoxiesoport, akkor több (INA) általános képletű köztitermék keletkezik, mint (IVA) típusú köztitermék. Előmozdíthatjuk azonban az (IA) és (IB) képletű végtermékeknek a (IIIA), illetve (IIIB) általános képletű köztitermékből való képződését magasabb hőmérsékletek alkalmazásával, valamint azzal, hogy több időt engedünk a végtermék kialakulásának.
A reakciót előnyösen általában 50 °C és 170 °C közötti hőmérsékleten végezzük. így abban az esetben, ha X jelentése fluoratom, a reakció hőmérséklete valahol körülbelül 50 °C felett, és előnyösen 60 °C felett lehet, és a végtermék képződési sebessége igen jó. Ha X jelentése klóratom, akkor előnyösen egy 60 °C és 170 °C közé eső, és még célszerűbben legalább 80 °C, például 80 °C és 110 °C közötti hőmérséklet meg tudja növelni a reakció sebességét; míg ha X jelentése metoxiesoport, akkor valamely, előnyösen legalább 80 °C, és még célszerűbben legalább 110 °C, például 110 °C és 140 °C közötti hőmérséklet tudja a végtermék képződésének a sebességét megnövelni.
A (HA) és (IIB) általános képletű vegyületeket könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból egyszerűen elkészíthetjük a C- és D reakcióvázlattal szemléltetett reakcióutakon. A C reakcióvázlat az (IA) képletű vegyület előállítását, a D reakcióvázlat pedig az (IB) képletű vegyület előállítását mutatja be.
A C reakcióvázlat szerint a (VIA) általános képlet köztiterméket úgy állítjuk elő, hogy egy X csoporttal helyettesített benzoesavszármazékot klór-szulfonsawal reagáltatunk. Ezután a (VIA) általános képletű köztiterméket egy bázis, például egy tercier amin, és még különösebben trietil-amin, valamint egy alkalmas oldószer, például aceton vagy víz jelenlétében N-metilpiperazinnal reagáltatjuk, és így (VIIA) általános képletű köztiterméket állítunk elő.
A (HA) általános képletű vegyületet a (VIIA) általános képletű köztitermék és a (IXA) képletű 4-amino-1-metil3-propil-1H-pirazol-5-karboxamid reakciójával állítjuk elő, valamely kondenzálószer, például az 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és kívánt esetben egy bázis és/vagy valamely, a reakciót felgyorsító vegyület jelenlétében. A kapcsolási reakció egyik példájaként eljárhatunk úgy, hogy először a (VIIA) általános képletű vegyület karboxilcsoportját egy alkalmas oldószerben, például etil-acetátban, körülbelül szobahőmérséklet és körülbelül 80 °C közötti hőmérsékleten valamely reagens, például Ν,Ν'-karbonil-diimidazol (mint kondenzálószer) körülbelül 5%-nyi feleslegével aktiváljuk, majd a köztitermékként kapott imidazolidot körülbelül 20 °C és körülbelül 60 °C közötti hőmérsékleten kapcsoljuk a (IXA) képletű vegyülettel. Egy másik példa szerint a (VIIA) általános képletű köztiterméket 1-hidroxibenzotriazol, trietil-amin és 1-(3-dimetil-amino-propil)-3etil-karbodiimid-hidroklorid jelenlétében kapcsolhatjuk a (IXA) általános képletű pirazolszármazékkal.
A (IXA) képletű vegyületet úgy alakítjuk ki, hogy a (VIIIA) képletű 1-metil-4-nitro-3-propil-1H-pirazol-5karboxamidot redukáljuk, például 5%-os csontszenes palládium jelenlétében végzett hidrogénezés útján.
Az (IB) képletű vegyületet a D. reakcióvázlattal szemléltetett módon, az (IA) képletű vegyülettel analóg módon készíthetjük el. Részletesebben, a (VIIB) általános képletű köztiterméket úgy állítjuk elő, hogy a (VIA) általános képletű vegyületet N-etil-piperazinnal reagáltatjuk; és a (IIB) általános képletű köztitermékhez úgy jutunk, hogy a (VIIB) általános képletű vegyületet a (IXB) képletű vegyülettel kapcsoljuk.
A (VIIA) és (VIIB) általános képletű, ahol X jelentése a fenti, köztitermékek szintén újak, és e vegyületek szintén beletartoznak a jelen találmány oltalmi körébe.
A jelen találmány szerinti eljárást és a találmány szerinti új vegyületeket a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük.
1. példa
-{[3-(6,7-Dihidro-1 -metil- 7-oxo-3-propil-1Hpirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxi-fenil]-szulfonil}4- metil-piperazin [(IA) képletű vegyület]
a) lépés
5- Klór-szulfonil-2-fluor-benzoesav [(VIA) általános képletű vegyület, ahol X jelentése fluoratom]
320 g klór-szulfonsavhoz 15 perc alatt hozzáadunk 75 g (0,54 mól), a kereskedelemben kapható 2-fluorbenzoesavat, az elegyet 30 percig keverjük, majd
4.5 órán át 90 °C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy az elegyet
1.5 kg jég és 324 ml víz elegyére öntjük, és 1 órán át hagyjuk a terméket megszilárdulni. A kivált terméket kiszűrjük, vízzel mossuk, és 50 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon fehér színű
HU 226 162 Β1 szilárd anyag formájában 99,7 g (hozam: 78,1%) cím szerinti vegyületet kapunk.
b) lépés
2-Fluor-5-(4-metil-1-piperazinil-szulfonil)benzoesav [(VIIA) általános képletű vegyület, ahol X jelentése fluoratom]
22,04 g (0,22 mól) N-metil-piperazin és 24,29 g (0,24 mól) trietil-amin elegyéhez hozzáadjuk 47,72 g (0,2 mól) 5-klór-szulfonil-2-fluor-benzoesav 250 ml acetonnal készült oldatát, és a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a szilárd részeket kiszűrjük és vízből átkristályosítjuk. Ily módon fehér színű szilárd anyag formájában 14,63 g (hozam: 24,2%) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 2,30 (3H, s), 2,58 (4H, m), 2,95 (4H, m), 7,52 (1H, m), 7,90 (1H, m),
8,10.
Tömegspektrum (m/z): 303 [M+H]+, 100% (számított érték a C12H16FN2O4S képlet alapján: 303).
c) lépés
4-Amino-1 -metil-3-propil-1 H-pirazol-5-karboxamid
237,7 g (1,12 mól, EP-A-0,463,756 számú európai szabadalmi bejelentés) 1-metil-4-nitro-3-propil-1Hpirazol-5-karboxamid és 47,5 g 5%-os csontszenes palládium 2,02 liter etil-acetáttal készült szuszpenzióját 4 órán át 3,447-105 Pa nyomáson, 50 °C hőmérsékleten, keverés közben hidrogénezzük, ezalatt a hidrogén felvétele befejeződik. A lehűtött reakcióelegyből a katalizátort kiszűrjük és etil-acetáttal mossuk. Igy az egyesített szűrlet és mosófolyadék a cím szerinti vegyület (EP-A-0,463,756 számú európai szabadalmi bejelentés) etil-acetátos oldata, amely elég tiszta ahhoz, hogy közvetlenül felhasználjuk a reakciósor következő lépésében.
d) lépés
4-[2-Fluor-5-(4-metil-1-piperazinil-szulfonil)benzamido]-1-metil-3-propil-1H-pirazol-5karboxamid [(HA) általános képletű vegyület, ahol X jelentése fluoratom]
2,0 g (6,94 mmol) 2-fluor-5-(4-metil-1 -piperazinilszulfonilj-benzoesav, 0,70 g (6,92 mmol) trietil-amin, 1,33 g (6,94 mmol) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 0,94 g (6,96 mmol) 1-hidroxibenzotriazol 20 ml etil-acetáttal és 20 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 1,27 g (6,94 mmol) 4-amino-1-metil-3-propil-1H-pirazol-5karboxamidot, és a reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott olajat egy flashszilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol és etil-acetát 30:70 arányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyület további tisztítása céljából a kapott anyagot feloldjuk diklór-metánban, az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és a szerves részről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott szilárd anyagot 40 °C hőmérsékleten megszárítva fehér színű szilárd anyag formájában 2,1 g (hozam: 64,8%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 210-212 °C.
Analízis a C20H27FN6O4S képlet alapján:
számított: C 51,49; H 5,83; N 18,01;
talált: C 51,15; H5.81; N 17,90.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,95 (3H, t), 1,62 (2H,
m), 2,30 (3H, s), 2,50 (6H, m), 3,10 (4H, m), 4,10 (3H, s), 7,41 (1H, m), 8,00 (2H, m), 8,50 (1H, m). Nagy felbontású tömegspektrum a C20H28FN6O4S képlet alapján:
számított molekulatömeg (m/z): 467,1890; talált: 467,18909.
e) lépés
1- {[3-(6,7-Dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1Hpirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ll)-4-etoxi-fenil]-szulfonil}4-metil-piperazln [(IA) képletű vegyület]
1,00 g (2,20 mmol), a fenti d) lépésben leírt módon előállított vegyület 5 ml etanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,74 g (6,60 mmol) kálium-tercier-butilátot, és az elegyet 48 órán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradék olajat úgy tisztítjuk, hogy feloldjuk diklór-metánban, és az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Ezután a szerves oldószeres oldathoz 10 perc alatt hexánt adagolunk, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük és megszárítjuk. Ily módon fehér színű szilárd anyag formájában 1,1 g (hozam: 100%) cím szerinti vegyületet kapunk. Ezt a terméket etil-acetátból átkristályosítva 184-186 °C-on olvadó szilárd anyagot kapunk.
Analízis a C22H31N6O4S képlet alapján:
számított: C 55,58; H 6,53; N 17,68;
talált: C 55,49; H 6,35; N 17,72.
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 0,96 (3H, t), 1,30 (3H, t), 1,72 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,36 (4H, m),
2,72 (2H, t), 2,90 (4H, m), 4,18 (5H, m), 7,32 (1H,
d), 7,80 (2H, m).
Tömegspektrum a C22H31N6O4S képlet alapján: számított molekulatömeg (m/z): 475,212751; talált: 475,214800 ([M+Hf, 100%).
A reakció majdnem teljes egészében a (IVA) általános képletű köztiterméken keresztül játszódik le, és 48 óránál rövidebb Idő alatt befejeződik.
2. példa
-{[3-( 6,7-Dihidro-1 -metil- 7-oxo-3-propil-1Hpirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxi-fenil-szulfonil}4-metil-piperazin [(IA) képletű vegyület]
a) lépés
2- Klór-5-klór-szulfonil-benzoesav [(VIA) általános képletű vegyület, ahol X jelentése klóratom]
320 g klór-szulfonsavhoz erélyes keverés közben részletekben hozzáadunk 80,0 g (0,5 mól), a kereskedelemben kapható 2-klór-benzoesavat, a reakcióelegyet 6 órán át 95 °C hőmérsékleten melegítjük, majd hagyjuk éjszakán át szobahőmérsékletre hűlni. Ezután a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy az oldatot 1,5 kg jég és 324 ml víz elegyére öntjük, majd 15 percig keverjük. A kivált terméket kiszűrjük, vízzel mossuk, és 50 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon fehér színű szilárd anyag formájában
HU 226 162 Β1
111,1 g (hozam: 85,2%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 140 °C.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): 7,42 (1H, m), 8,27 (1H, m), 8,75(1 H, m).
b) lépés
2-Klór-5-(4-metil-1 -piperazinil-szulfonilj-benzoesav [(VIIA) általános képletű vegyület, ahol X jelentése klóratom]
A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a
2-klór-5-klór-szulfonil-benzoesavat savas körülmények között hozzáadjuk 1,25 egyenértéknyi N-metilpiperazin 3 ml/g hígítású vizes oldatához. így szilárd anyag formájában különítjük el a cím szerinti vegyületet, hozam: 81,7%. Ezt az anyagot aceton és víz elegyéből átkristályosítva szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 304-306 °C, további jellemzői:
Analízis a C12H15CIN2O4S képlet alapján: számított: C 45,21; H4.71; N 8,79;
talált: C 45,16; H4.71; N 8,64.
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 2,20 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,95 (4H, m), 6,75 (2H, m), 9,95 (1 H, s). Tömegspektrum (m/z): 319 [M+H]+, 100% (számított érték a C12H16CIN2O4S képlet alapján: 319).
c) lépés
4-[2-Klór-5-(4-metil-1-plperazinil-szulfonil)benzamido]-1-metil-3-propil-1H-pirazol-5karboxamid [(HA) általános képletű vegyület, ahol X jelentése klóratom]
5,0 g (15,68 mmol) 2-klór-5-(4-metil-1 -piperazinilszulfonil)-benzoesav, 1,59 g (15,68 mmol) trietil-amin, 3,00 g (15,68 mmol) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etilkarbodiimid-hidroklorid és 2,12 g (15,68 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol 50 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 2,86 g (15,68 mmol), az 1. példa
c) lépésében leírt módon előállított 4-amino-1-metil-3propil-1H-pirazol-5-karboxamidot, és a reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk további 1,00 g (5,2 mmol) 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot, és a reakcióelegyet további 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd az elválasztott szerves részhez 10 perc alatt etil-acetátot adagolunk. A kapott elegyet 10 percig keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és megszárítjuk. Ily módon 6,0 g (hozam: 81%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 105-107 °C. 1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 0,90 (3H, t), 1,60 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,40 (4H, m), 2,50 (2H, m),
2,95 (4H, m), 3,90 (3H, s), 7,30 (1H, s), 7,82 (4H, m), 10,0 (1H, s).
Tömegspektrum a C20H27CIN6NaO4S képlet alapján: számított molekulatömeg (m/z): 505,140073; talált: 505,140303 ([M+Na]+, 28%).
d) lépés
1-{[3-(6,7-Dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1Hpirazolo[4,3-d]pirímidin-5-il)-4-etoxi-fenil]-szulfonil}4-metil-piperazin [(IA) képletű vegyület]
2,00 g (4,25 mmol), a fenti c) lépésben leírt módon előállított vegyület 20 ml etanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 1,43 g (12,75 mmol) kálium-tercierbutilátot, és az elegyet 48 órán át forraljuk. Utána a reakcióelegy pH-ját 1 normál sósavval 6-ra állítjuk, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük és megszárítjuk. Az így kapott, cím szerinti vegyületet metil-izobutil-ketonból átkristályosítva szilárd terméket kapunk, olvadáspont: 188 °C.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): 1,01 (3H, t), 1,62 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,95 (2H, t), 3,13 (4H, m), 4,30 (3H, s), 4,39 (2H, q), 7,15 (1H,d), 7,82 (1H,m), 8,82 (1H, m).
Tömegspektrum a C22H31N6O4S képlet alapján: számított molekulatömeg (m/z): 475,212751; talált: 475,2127 ([M+H]+, 100%).
A (IVA) általános képletű köztiterméket az
EP-A-0,812,845 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt módon állítjuk elő, a (IIIA) általános képletű, ahol X jelentése klóratom, köztiterméket pedig az alábbi e) lépésben leírt módon készítjük el. Ezeket a köztitermékeket azután összehasonlító anyagokként használjuk a fenti d) lépés szerinti reakcióelegyből vett minták nagy felbontású folyadékkromatográfiás vizsgálatához, és ezáltal következtetünk a reakció irányára.
A nagy felbontású folyadékkromatográfiás vizsgálat során azt találtuk, hogy a (IIIA) általános képletű, ahol X jelentése klóratom, köztitermék és a (IVA) általános képletű köztitermék aránya körülbelül 20:80.
e) lépés
-[4-Klór-3-(6,7-dihidro-1 -metil-7-oxo-3-propll-1Hpirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-fenil]-szulfonil]-4-metilpiperazin [(IIIA) általános képletű vegyület, ahol X jelentése klóratom]
1,00 g (2,12 mmol), a fenti c) lépésben leírt módon előállított vegyület 5 ml tercier-butanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,24 g (2,14 mmol) káliumtercier-butilátot, és a reakcióelegyet 120 órán át forraljuk. Utána lehűtjük, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük és megszárítjuk. Ily módon fehér színű szilárd anyag formájában 0,48 g (hozam: 50%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 205-208 °C.
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 0,90 (3H, t), 1,70 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,38 (4H, m), 2,68 (2H, t),
2,92 (4H, m), 4,10 (3H, s), 4,15 (1H, s), 7,60 (1H, m), 7,70 (1H, d), 7,85 (1H, m).
Tömegspektrum a C2oH26CINe03S képlet alapján: számított molekulatömeg (m/z): 465,147564; talált: 465,1484 ([M+ H]+, 100%).
3. példa
1-{[3-(6,7-Dihidro-1-metll-7-oxo-3-propil-1Hpirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxi-fenil]-szulfonil}4- metil-plperazin [(IA) képletű vegyület]
a) lépés
5- Klór-szulfonil-2-metoxi-benzoesav [(VIA) általános képletű vegyület, ahol X jelentése metoxicsoport]
52,43 g klór-szulfonsavhoz jeges hűtés mellett, 30 perc alatt, részletekben hozzáadunk 15,2 g
HU 226 162 Β1 (0,1 mól) 2-metoxi-benzoesavat. Utána 11,9 g (0,1 mól) tionil-kloridot adunk az elegyhez, és a reakcióelegyet éjszakán át keverjük. Másnap a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy az elegyet 250 g jég és 65 ml víz elegyére öntjük, hagyjuk a kivált csapadékot 1 órán át megszilárdulni, majd a szilárd részeket kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítószekrényben megszárítjuk. Ily módon fehér színű szilárd anyag formájában 23,56 g (hozam: 93,9%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 138-140 °C.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): 4,18 (3H, s), 7,23 (1H,
d), 8,21 (1H,d), 8,78 (1H,s).
b) lépés
2-Metoxi-5-(4-metil-1-piperazinil-szulfonil)benzoesav
A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az 5-klór-szulfonil-2-metoxi-benzoesavat hozzáadjuk 1,1 egyenértéknyi N-metil-piperazin és 1,2 egyenértéknyi trietil-amin 5 ml/g hígítású acetonos oldatához. A cím szerinti vegyületet szilárd anyag formájában szűrés útján különítjük el, hozam: 79,1%. Jellemző adatai: Analízis a C13H18N2O5S képlet alapján:
számított: C 49,68; H 5,73; N 8,92;
talált: C 49,70; H 5,76; N 8,75.
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 2,15 (3H, s), 2,35 (4H, m), 2,90 (4H, m), 3,90 (3H, s), 7,25 (1H, m),
7,10 (2H, m).
Tömegspektrum (m/z): 315 [M+H]+, 65% (számított érték a C13H19N2O5S képlet alapján: 315).
c) lépés
4-[2-Metoxi-5-(4-metil-1-piperazinil-szulfonil)benzamido]-1 -metil-3-propil-1 H-pirazol-5karboxamid [(HA) általános képletű vegyület, ahol X jelentése metoxicsoport]
2,00 g (6,36 mmol) 2-metoxi-5-(4-metil-1-piperazinil-szulfonil)-benzoesav és 1,03 g (6,35 mmol) karbonil-diimidazol 20 ml diklór-metánnal készült elegyét 3 órán át 30 °C hőmérsékleten keverjük. Utána az elegyhez hozzáadunk 1,16 g (6,37 mmol) 4-amino-1metil-3-propil-1H-pirazol-5-karboxamidot és 0,64 g (6,32 mmol) trietil-amint, és a reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, a szerves részt elválasztjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott szilárd anyagot 40 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon fehér színű szilárd anyag formájában 2,74 g (hozam: 90%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 182 °C.
Analízis a C21H30N8O5S képlet alapján:
számított: C 52,71; H 6,32; N 17,56;
talált: C 52,42; H 6,36; N 17,31.
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 0,90 (3H, t), 1,60 (2H, m), 2,12 (3H, s), 2,32 (4H, m), 2,42 (2H, t),
2,90 (4H, m), 3,90 (3H, s), 4,00 (3H, s), 7,32 (1H, s), 7,42 (1H, d), 7,80 (1H, d), 7,90 (2H, m), 9,70 (1H,s).
Tömegspektrum a C21H31N6O5S képlet alapján: számított molekulatömeg (m/z): 479,207665; talált: 479,2088 ([M+H]+, 52%).
d) lépés
-{[3-( 6,7-Dihidro-1 -metil- 7-oxo-3-propil-1Hpirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxi-fenil]-szulfonil}4-metil-piperazin [(IA) képletű vegyület]
200 mg (0,43 mmol), a fenti c) lépésben leírt módon előállított vegyület 4 ml etanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 146 mg (1,30 mmol) kálium-tercierbutilátot, és az elegyet 120 órán át forraljuk. Utána lehűtjük, és a reakcióelegy pH-ját híg sósavval 6-ra állítjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük és megszárítjuk. Ily módon majdnem fehér színű szilárd anyag formájában 60 mg (hozam: 29%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 187 °C.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): 1,00 (3H, t), 1,62 (3H, t), 1,90 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,95 (2H, t), 3,10 (4H, m), 4,30 (3H, s), 4,38 (2H, q), 7,15 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,82 (1H, s), 10,85 (1H, s).
Tömegspektrum a C22H30N6O4S képlet alapján: számított molekulatömeg (m/z): 497,194695; talált: 497,199635 ([M+H]+, 100%).
Az alábbi köztiterméket független úton, az alábbi e) lépésben leírt módon állítjuk elő, e vegyületet összehasonlító anyagként használjuk a fenti d) lépés szerinti reakcióelegyből vett minták nagy felbontású folyadékkromatográfiás vizsgálatához. A nagy felbontású folyadékkromatográfiás vizsgálat során azt találtuk, hogy az alábbi e) lépés szerinti (IIIA) általános képletű, ahol X jelentése metoxicsoport, köztitermék és a (IVA) általános képletű köztitermék aránya körülbelül 70:30.
e) lépés
1-[3-(6,7-Dihldro-1-metil-7-oxo-3-propil-1Hpirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-metoxi-fenilszulfonilj-4-metil-piperazin [(IIIA) általános képletű vegyület, ahol Xjelentése metoxicsoport]
0,75 g (1,57 mmol), a fenti c) lépésben leírt módon előállított vegyület 5 ml tercier-butanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,176 g (1,57 mmol) káliumtercier-butilátot, és a reakcióelegyet 96 órán át forraljuk. Utána lehűtjük, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük és megszárítjuk. Ily módon fehér színű szilárd anyag formájában 0,33 g (hozam: 45,6%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 182 °C.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): 1,02 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,92 (2H, t), 3,10 (4H, m), 4,15 (3H, s), 4,30 (3H, s), 7,20 (1H, m),
7,95 (1H,d), 8,10 (1H, m).
4. példa
1-Etil-4-{3-[3-etil-6,7-dihidro-7-oxo-2-(2-piridHmetil)-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ll]-4-propoxifenil-szulfonilj-piperazin [(IB) képletű vegyület]
a) lépés
3-Etil-1 H-pirazol-5-karbonsav-etil-észter
59,8 ml (0,44 mól) oxálsav-dietil-észter 200 ml vízmentes etanollal készült, jeges fürdőben hűtött oldatához nitrogénatmoszférában, keverés közben hozzácsepegtetünk 143 ml (0,39 mól) 21 tömeg%-os, etanolos nátrium-etilát-oldatot, és a kapott oldatot 15 percig keverjük. Utána hozzácsepegtetünk 39 ml
HU 226 162 Β1 (0,44 mól) 2-butanont, a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet előbb 18 órán át szobahőmérsékleten, és utána 6 órán át 40 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a lombikot ismét a hűtőfürdőbe merítjük, hozzácsepegtetünk 25 ml (0,44 mól) ecetsavat, és az elegyet 30 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután 20 ml (0,44 mól) hidrazin-hidrátot csepegtetünk hozzá, majd hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni, és 18 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 300 ml diklór-metán és 100 ml víz között. A szerves részt elválasztjuk, kétszer 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 66,0 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): 1,04 (3H, t), 1,16 (3H, t), 2,70 (2H, q), 4,36 (2H, q), 6,60 (1H, s).
Kis felbontású tömegspektrum (m/z): 169 (M+1)+.
b) lépés
3-EHI-1 H-pirazol-5-karbonsav
66,0 g (0,39 mól), a fenti a) lépésben leírt módon előállított vegyület metanollal készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 100 ml (1,0 mól) 10 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldatot, és a kapott oldatot 4 órán át forraljuk. Utána lehűtjük, az oldatot csökkentett nyomáson körülbelül 200 ml térfogatra betöményítjük, és a betöményített oldatot 200 ml vízzel hígítjuk. Az elegyet háromszor 100 ml toluollal mossuk, és a vizes részt tömény sósavval pH=4-re savanyítjuk. A kivált fehér színű csapadékot kiszűrjük és szívatással megszárítjuk. Ily módon 34,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 1,13 (3H, t), 2,56 (2H, q), 6,42 (1H, s).
c) lépés
3-Etil-4-nitro-1H-pirazol-5-karbonsav
16,0 ml füstölgő salétromsavhoz jeges fürdőben keverve hozzácsepegtetünk 17,8 ml füstölgő kénsavat, a kapott oldatot 50 °C hőmérsékletre melegítjük, majd 30 perc alatt úgy adagolunk hozzá részletekben 3-etil1H-pirazol-5-karbonsavat, hogy eközben a reakcióelegy hőmérsékletét 60 °C alatt tartjuk. Az így kapott oldatot 18 órán át 60 °C hőmérsékleten tartjuk, majd hagyjuk lehűlni és jégre öntjük. Ily módon barna színű szilárd anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet, hozam: 64%.
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, 8): 1,18 (3H, t), 2,84 (2H, m), 13,72 (1H, s).
d) lépés
3-Etil-4-nitro-1 H-pirazol-5-karboxamid
15,4 g (0,077 mól), a fenti c) lépésben leírt módon előállított vegyület 75 ml tionil-kloriddal készült oldatát 3 órán át forraljuk, majd lehűtjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékról kétszer 50 ml tetrahidrofuránt desztillálunk le azeotróposan, majd a kapott maradékot 50 ml tetrahidrofuránban szuszpendáljuk. A szuszpenziót keverés közben jeges fürdőben lehűtjük, és 1 órán át gáz alakú ammóniát vezetünk bele. Ezután az elegyhez 50 ml vizet adunk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.
A kapott szilárd anyagot vízzel eldörzsöljük, majd a szilárd részeket kiszűrjük és szívatással megszárítjuk. Ily módon fehér színű szilárd anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet, hozam: 90%.
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 1,17 (3H, t), 2,87 (2H, m), 7,40 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,90 (1H, s).
Kis felbontású tömegspektrum (m/z): 185 (M+1)+.
ej lépés
5-Etil-4-nitro-1-(2-piridil-metil)-1H-pirazol-3karboxamid [(VIIIB) képletű vegyület]
800 g (4,34 mól), a fenti d) lépésben leírt módon előállított vegyület 5 liter acetonitrillel készült szuszpenziójához hozzáadunk 1,414 kg (4,34 mól) céziumkarbonátot, és az elegyet 60 °C hőmérsékletre melegítjük. Hozzáadunk 664,7 g (5,23 mól) 2-klór-metilpiridint, és a reakcióelegyet 7 órán át 70 °C hőmérsékleten melegítjük. Utána 9,5 liter vizet adunk hozzá, és az elegyet 10 °C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyet kristályosítva csapadék válik ki, amelyet kiszűrünk és megszárítunk. így 367 g 3-etil-4-nitro-1-(2-piridil-metil)-pirazol-5-karboxamidot kapunk. A szűrlethez 1,58 kg nátrium-kloridot adunk, és a kapott oldatot négyszer 1,75 liter etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves részekről körülbelül 10 liter oldószert ledesztillálunk, a forró (69-76 °C hőmérsékletű) oldathoz 35 perc alatt hozzáadunk 5,6 liter toluolt, majd hagyjuk az elegyet lehűlni. A kapott szuszpenziót 30 percig 10 °C alatti hőmérsékleten hagyjuk kristályosodni, majd a szilárd anyagot kiszűrjük, 600 ml etil-acetát/toluol 50:50 arányú eleggyel mossuk és 60 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon világosbarna színű szilárd anyag formájában 624 g (hozam: 52%) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 1,08 (3H, t), 3,02 (2H, q), 5,53 (2H, s), 7,34 (2H, m), 7,65 (1H, s),
7,82 (1H, m), 7,93 (1H, s), 8,52 (1H, d).
Kis felbontású tömegspektrum (m/z): 276 (M+1)+.
f) lépés
4-Amino-5-etil-1-(2-pirídil-metil)-1H-pirazol-3karboxamid [(IXB) képletű vegyület] g Lindlar-katalizátor és 20 g (72,7 mmol), a fenti
e) lépésben leírt módon előállított vegyület 160 ml etanollal készült elegyét 48 órán át 3,45-105 Pa nyomáson, 50 °C hőmérsékleten hidrogénezzük. Utána lehűtjük, a katalizátort kiszűrjük és 50 ml etanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és csökkentett nyomáson körülbelül 100 ml térfogatra betöményítjük. A maradék etanolt ledesztilláljuk, az etanolt etilacetátra cseréljük, és a desztillációt mindaddig folytatjuk, míg a desztilláció fejhőmérséklete el nem éri a 77 °C-ot. Lehűlés után 4 °C hőmérsékleten hagyjuk az elegyet kristályosodni, majd a szilárd anyagot kiszűrjük és megszárítjuk. Ily módon világosbarna színű szilárd anyag formájában 13,17 g (hozam: 73%) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 0,90 (3H, t), 2,54 (2H, q), 4,48 (2H, s), 5,31 (2H, s), 6,89 (1H, d), 6,95
HU 226 162 Β1 (1H, s), 7,11 (1H, s), 7,28 (1H, m), 7,74 (1H, m),
8,50 (1H, d).
Kis felbontású tömegspektrum (m/z): 246 (M+1)+.
g) lépés
2-Klór-5-(4-etil-1 -piperazinil-szulfonilj-benzoesav [(VIIB) általános képletű vegyület, ahol Xjelentése klóratom]
51,02 g (0,2 mól), a 2. példa a) lépésében leírt módon előállított 2-klór-5-klór-szulfonil-benzoesav vízzel készült elegyét 5 °C hőmérsékletre hűtjük. Az elegy pH-ját 5 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldattal 2,2-re állítjuk, utána N-etil-piperazint adunk hozzá, és a pH-t 5,5-re állítjuk. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, így a cím szerinti vegyülethez jutunk. Ezt az anyagot aceton és víz elegyéből átkristályosítva szilárd terméket kapunk, olvadáspont: 267-269 °C. 1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 1,00 (3H, s), 2,50 (2H, m), 2,60 (4H, m), 3,00 (4H, m), 7,75 (2H, s),
7,95 (1H, s).
Tömegspektrum (m/z): 333 [M+H]+, 100% (számított érték a Ci3H18CIN2O4S képlet alapján: 333).
h) lépés
4-[2-Klór-5-(4-etil-1 -piperazinil-szulfonil)benzamido]-5-etil-1 -(2-piridil-metil)-1 H-pirazol-3karboxamid [(IIB) általános képletű vegyület, ahol X jelentése klóratom]
5,0 g (16,4 mmol) 2-klór-5-(4-etil-1-piperazinil-szulfonil)-benzoesav, 3,15 g (16,4 mmol) 1 -(3-dimetilamino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 2,22 g (16,4 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol 50 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 4,02 g (16,4 mmol) 4-amino-5-etil-1 -(2-piridilmetil)-1H-pirazol-3-karboxamidot [(IXB) képletű vegyület], és a reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a szilárd anyagot kiszűrjük és megszárítjuk. Ily módon fehér színű szilárd anyag formájában 2,26 g (hozam: 24,7%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont 185 °C.
Analízis a C25H30CIN7O4S képlet alapján: számított: C 53,61; H 5,40; N 17,51;
talált: C 53,26; H 5,38; N 17,13.
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 0,90 (3H, t), 1,20 (3H, t), 2,30 (2H, q), 2,21 (4H, m), 2,70 (2H, q), 2,95 (4H, m), 5,50 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,20 (1H, m),
7,30 (2H, m), 7,85 (3H, m), 7,93 (1H, s), 8,55 (1H, d), 9,92 (1H,s).
Tömegspektrum a C25H31CIN7O4S képlet alapján: számított molekulatömeg (m/z): 560,184677; talált: 560,1835 ([M+H]+, 65%).
i) lépés
1-Etil-4-{3-[3-etil-6,7-dihidro-7-oxo-2(2-piridil-metil)-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-4propoxi-fenil-szulfonil}-piperazin [(IB) képletű vegyület]
1,5 g (2,68 mmol), a fenti h) lépésben leírt módon előállított vegyület 10 ml n-propanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,90 g (8,02 mmol) káliumtercier-butilátot, és az elegyet 48 órán át forraljuk. Utána lehűtjük, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük és megszárítjuk. így 1,16 g (hozam: 80%) cím szerinti vegyülethez jutunk. Ezt az anyagot metil-izobutil-ketonból átkristályosítva szilárd terméket kapunk, olvadáspont: 95 ’C.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): 1,00 (3H, t), 1,12 (3H, t), 1,30 (3H, t), 2,02 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,50 (4H, m), 31,0 (6H, m), 4,13 (2H, t), 5,70 (2H, s), 7,20 (3H, m), 7,60 (1H, m), 7,80 (1H, m), 8,55 (1H, m), 8,80 (1H,m), 10,60 (1H,s).
Tömegspektrum a C28H36N7O4S képlet alapján: számított molekulatömeg (m/z): 566,257068; talált: 566,257068 ([M+H]+, 100%).
A reakcióelegyből vett minták nagy felbontású folyadékkromatográfiás vizsgálata azt jelzi, hogy a reakció főleg a (IVB) általános képletű köztiterméken keresztül játszódik el.
így a jelen találmány kitűnő eljárást biztosít az (I) képletű vegyületek előállítására, amely eljárás biztonságos (feleslegessé teszi rákkeltő reagensek használatát), gazdaságos, könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokat alkalmaz, és amelynek során egy új helyettesítési reakció és a gyűrűzárási reakció egyetlen reakcióelegyben játszódik le.
Claims (26)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (IA) és (IB) képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (HA), illetve (IIB) általános képletű vegyületet egy OR általános képletű anionnal reagáltatjuk, aholR jelentése az (IA) képletű vegyület előállítása esetében etilcsoport, míg az (IB) képletű vegyület előállítása esetében n-propil-csoport, és ahol a (HA), illetve (IIB) általános képletű vegyületbenX jelentése adott esetben helyettesített aril-szulfoniloxi-csoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-oxicsoport, nitrocsoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzolszulfonil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-szulfonil-oxi-csoport, adott esetben helyettesített aroil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos perfluor-alkanoil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, halogénatom; diazóniumcsoport; metoxicsoport, oxóniumcsoport, perkloriloxi-csoport; kvaterner ammónium 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-csoport; halogén-szulfonil-oxi-csoport, halóniumcsoport; vagy di(aril-szulfonil)-aminocsoport.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogyX jelentése halogénatom vagy metoxicsoport.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogyX jelentése fluoratom, klóratom vagy metoxicsoport.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogyX jelentése fluoratom vagy klóratom.HU 226 162 Β1
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az -OR általános képletű anion egy segédbázissal együtt van jelen.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a segédbázist az alábbi csoportból választjuk: valamely térbelileg gátolt bázis, az 1-metil-piperazin [különösen az (IA) képletű vegyület előállítása esetében], 1-etil-piperazin [különösen az (IB) képletű vegyület előállítása esetében] vagy morfolin valamely fémsója, egy fém-hidrid, fém-oxid, fém-karbonát és fém-bikarbonát.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a térbelileg gátolt bázis valamely térbelileg gátolt alkohol vagy amin fémsója.
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a térbelileg gátolt alkohol vagy amin fémsóját az alábbi csoportból választjuk: 4-12 szénatomos szekunder vagy tercier alkanol, egy 3-12 szénatomos cikloalkanol vagy egy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített, 1-6 szénatomos, szekunder vagy tercier alkanol; valamely, a nitrogénatomon egy 3-6 szénatomos szekunder vagy tercier alkilcsoportot és egy3-6 szénatomos primer, szekunder vagy tercier alkilcsoportot viselő amin, valamely, a nitrogénatomon3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot és egy 3-6 szénatomos primer, szekunder vagy tercier alkilcsoportot viselő amin, vagy egy di(3—8 szénatomos cikloalkil)-amin vagy hexametil-diszilazán, 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]non5-én, 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én és a tercier aminok, mint például a trietil-amin.
- 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a segédbázis egy tercier alkohol fémsója.
- 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót egy semleges oldószerben vagy egy ROH általános képletű vegyületben, vagy pedig ezek keverékében hajtjuk végre.
- 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószert az alábbi csoportból választjuk: etanol [az (IA) képletű vegyület előállítása esetében], n-propanol [az (IB) képletű vegyület előállítása esetében], egy 4-12 szénatomos szekunder vagy tercier alkanol, 3-12 szénatomos cikloalkanol, 4-12 szénatomos tercier cikloalkanol, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített, 2-6 szénatomos, szekunder vagy tercier alkanol, egy 3-9 szénatomos alkanon, 1,2dimetoxi-etán, 1,2-dietoxi-etán, dietilénglikol-dimetiléter (diglime), tetrahidrofurán, 1,4-dioxán, toluol, xilol, klór-benzol, 1,2-diklór-benzol, acetonitril, dimetilszulfoxid, szulfolán, dimetil-formamid, N-metilpirrolidin-2-on, piridin és ezek elegyei.
- 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószert az alábbi csoportból választjuk: etanol [az (IA) képletű vegyület előállítása esetében], n-propanol [az (IB) képletű vegyület előállítása esetében], egy 4-12 szénatomos tercier alkanol, 4-12 szénatomos tercier cikloalkanol, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített, 2-6 szénatomos tercier alkanol, egy 3-9 szénatomos alkanon, 1,2-dimetoxietán, 1,2-dietoxi-etán, dietilénglikol-dimetil-éter (diglime), tetrahidrofurán, 1,4-dioxán, toluol, xilol, klór-benzol, 1,2-diklór-benzol, acetonitril, szulfolán, dimetilformamid, N-metil-pirrolidin-2-on, piridin és ezek elegyei.
- 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószer etanol [az (IA) képletű vegyület előállítása esetében] vagy propanol [az (IB) képletű vegyület előállítása esetében],
- 14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (IA) vagy (IB) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (HA), illetve (IIB) általános képletű vegyületet egy ZOR általános képletű vegyülettel; egy ROH általános képletű vegyülettel és valamely, a fentiekben meghatározott segédbázissal; vagy pedig egy ZOR általános képletű vegyülettel és egy segédbázissal reagáltatunk, ahol a ZOR általános képletű vegyület az OR általános képletű csoport sója és Z jelentése valamely kation.
- 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (IA) képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy valamely (HA) általános képletű vegyületeta) etanollal és egy segédbázissal reagáltatunk, adott esetben valamely semleges oldószerben;b) egy ZOEt általános képletű vegyülettel és egy segédbázissal reagáltatunk etanolban, vagy egy semleges oldószerben, vagy pedig mindkettőben;c) egy ZOEt általános képletű vegyülettel etanolban vagy valamely semleges oldószerben, vagy pedig mindkettőben.
- 16. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (IB) képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy valamely (IIB) általános képletű vegyületetd) propanollal és egy segédbázissal reagáltatunk, adott esetben valamely (a fentiekben megadott) semleges oldószerben;e) egy ZOPr általános képletű vegyülettel és egy segédbázissal reagáltatunk propanolban vagy valamely semleges oldószerben, vagy pedig mindkettőben;f) egy ZOPr általános képletű vegyülettel reagáltatunk propanolban vagy valamely semleges oldószerben, vagy pedig mindkettőben.
- 17. Az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (HA) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (VIIA) általános képletű vegyületet a (IXA) képletű vegyülettel kapcsolunk, a (IIB) általános képletű vegyületeket pedig úgy állítjuk elő, hogy valamely (VIIB) általános képletű vegyületet a (IXB) képletű vegyülettel kapcsolunk.
- 18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VIIA) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (VIA) általános képletű vegyületet N-metil-piperazinnal kapcsolunk, a (VIIB) általános képletű vegyületeket pedig úgy állítjuk elő, hogy valamely (VIA) általános képletű vegyületet N-etil-piperazinnal kapcsolunk.
- 19. Az 1-15., 17. és 18. igénypont bármelyike szerinti eljárás az (IA) általános képletű vegyület előállítására.
- 20. Eljárás az 1. igénypont szerinti (IA) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogyHU 226 162 Β1 (a) egy a 17. igénypont szerinti (VIIA) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése az 1. igénypontban megadott, egy a 17. igénypont szerinti (IXA) képletű vegyülettel kapcsolunk, amelynek eredményeképpen egy 1. igénypont szerinti (HA) általános képletű vegyületet kapunk; és (b) a (HA) általános képletű vegyületet OCH2CH3 jelenlétében reagáltatjuk, amelynek eredményeképpen (IA) képletű vegyületet kapunk.
- 21. Eljárás az 1. igénypont szerinti (IA) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy a 18. igénypont szerinti (VIA) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése az 1. igénypontban megadott, N-metil-piperazinnal kapcsolunk, amelynek eredményeképpen egy 17. igénypont szerinti (VI IA) általános képletű vegyületet kapunk; és (b) a (VIIA) általános képletű vegyületet egy a 17. igénypont szerinti (IXA) képletű vegyülettel kapcsoljuk, amelynek eredményeképpen egy 1. igénypont szerinti (HA) általános képletű vegyületet kapunk; és (c) a (HA) általános képletű vegyületet _OCH2CH3 jelenlétében reagáltatjuk, amelynek eredményeképpen (IA) képletű vegyületet kapunk.
- 22. A 20. vagy 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy továbbá bármely a 2-15. igénypontok bármelyike szerinti jellemzőt tartalmazza.
- 23. (HA) és (IIB) általános képletű vegyületek, aholX jelentése az 1-4. igénypontok bármelyikében megadott.
- 24. (IIIA) és (IIIB) általános képletű vegyületek, aholX jelentése az 1-4. igénypontok bármelyikében megadott.
- 25. (VIIA) és (VIIB) általános képletű vegyületek, aholX jelentése az 1-4. igénypontok bármelyikében megadott.
- 26. A 23-25. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol azX szubsztituenst az alábbi csoportból választjuk: fluoratom, klóratom vagy metoxicsoport.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9822238.3A GB9822238D0 (en) | 1998-10-12 | 1998-10-12 | Process for preparation of pyrazolo[4,3-D]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9903469D0 HU9903469D0 (en) | 1999-12-28 |
| HUP9903469A2 HUP9903469A2 (hu) | 2000-08-28 |
| HUP9903469A3 HUP9903469A3 (en) | 2000-10-30 |
| HU226162B1 true HU226162B1 (en) | 2008-05-28 |
Family
ID=10840421
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9903469A HU226162B1 (en) | 1998-10-12 | 1999-10-11 | Process for preparation of pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof |
Country Status (48)
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU5204800A (en) * | 1999-06-21 | 2001-01-09 | Biochemical Pharmaceutical Factory of Zhuhai Sez, The | Process for preparing sildenafil, and troche which comprises sildenafil and apomorphine |
| EP1292586B1 (en) * | 2000-06-22 | 2004-08-04 | Pfizer Limited | Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones |
| US6667398B2 (en) | 2000-06-22 | 2003-12-23 | Pfizer Inc | Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones |
| EP1176142A1 (en) * | 2000-07-28 | 2002-01-30 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of pyrazoles |
| US6407259B1 (en) | 2000-07-28 | 2002-06-18 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of pyrazoles |
| EP1176147A1 (en) * | 2000-07-28 | 2002-01-30 | Pfizer Limited | Process for the preparation of pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof |
| PE20020394A1 (es) | 2000-08-18 | 2002-06-21 | Agouron Pharma | Compuestos de pirazol y composiciones farmaceuticas que los contienen, que modulan y/o inhiben la actividad de erab/hadh2 |
| ES2337887T3 (es) | 2001-12-20 | 2010-04-30 | Merck Serono Sa | Derivados de pirrolidina en calidad de moduladores de prostaglandina. |
| WO2003059258A2 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-24 | Cytokinetics, Inc. | Compositions and methods for treating heart failure |
| EP1719772A1 (en) | 2002-05-31 | 2006-11-08 | Schering Corporation | Process for preparing xanthine phosphodiesterase v inhibitors and precursors thereof |
| WO2004072079A1 (en) * | 2003-02-11 | 2004-08-26 | Pfizer Limited | Hydrated and anhydrous sildenafil hemi-citrate compound |
| WO2004086865A1 (en) * | 2003-03-27 | 2004-10-14 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions and methods |
| CN100360531C (zh) * | 2003-12-18 | 2008-01-09 | 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 | 用于预防或治疗阳萎和性冷淡的新吡唑并嘧啶类化合物 |
| US20070010525A1 (en) * | 2005-06-27 | 2007-01-11 | Meyer Jackson | Method and compositions for modulating neuropeptide hormone secretion |
| NL2000291C2 (nl) * | 2005-11-10 | 2009-02-17 | Pfizer Prod Inc | 1-(1-(2-ethoxyethyl)-3-ethyl-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H- pyrazool(4,3-d)pyrimidine-5-yl)piperidine-4-carbonzuur en zouten daarvan. |
| WO2007141805A2 (en) * | 2006-06-05 | 2007-12-13 | Matrix Laboratories Limited | Novel process for the preparation of sildenafil citrate |
| CZ308056B6 (cs) * | 2015-07-20 | 2019-11-27 | Ustav Experimentalni Botaniky Av Cr V V I | 5-Substituované-7-[4-(substituované)benzyl]amino-3-isopropylpyrazolo[4,3-d]pyrimidiny, jejich použití jako antirevmatika, a farmaceutické přípravky |
| WO2017168174A1 (en) | 2016-04-02 | 2017-10-05 | N4 Pharma Uk Limited | New pharmaceutical forms of sildenafil |
| CN107759603B (zh) * | 2016-08-18 | 2020-09-01 | 四川科伦药物研究院有限公司 | 一种杂环化合物的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3992441A (en) * | 1972-12-26 | 1976-11-16 | Pfizer Inc. | Sulfamylbenzoic acids |
| GB9013750D0 (en) * | 1990-06-20 | 1990-08-08 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9612514D0 (en) * | 1996-06-14 | 1996-08-14 | Pfizer Ltd | Novel process |
| ID22834A (id) * | 1997-04-25 | 1999-12-09 | Pfizer | Pirazolopimidinona untuk kelainan seksual |
-
1998
- 1998-10-12 GB GBGB9822238.3A patent/GB9822238D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-09-22 TW TW088116306A patent/TW589314B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-09-22 CU CU1999142A patent/CU22928A3/es unknown
- 1999-09-27 RS YUP-489/99A patent/RS49762B/sr unknown
- 1999-10-05 GT GT199900172A patent/GT199900172A/es unknown
- 1999-10-06 CZ CZ0353299A patent/CZ296816B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 IL IL152928A patent/IL152928A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 IL IL15292399A patent/IL152923A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 AP APAP/P/1999/001672A patent/AP1233A/en active
- 1999-10-07 IL IL13227399A patent/IL132273A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 IL IL15292499A patent/IL152924A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 PE PE1999001016A patent/PE20001086A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-07 IL IL15292699A patent/IL152926A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 IL IL15292799A patent/IL152927A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 CR CR6118A patent/CR6118A/es unknown
- 1999-10-08 OA OA9900224A patent/OA11165A/en unknown
- 1999-10-08 US US09/415,440 patent/US6207829B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-08 SK SK1385-99A patent/SK285215B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 UA UA99105491A patent/UA66787C2/xx unknown
- 1999-10-08 CA CA002285733A patent/CA2285733C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-08 MY MYPI99004353A patent/MY124620A/en unknown
- 1999-10-08 IS IS5209A patent/IS1951B/is unknown
- 1999-10-08 AR ARP990105109A patent/AR019244A1/es active IP Right Grant
- 1999-10-09 CN CNB991239180A patent/CN1207295C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-09 CN CNA031427383A patent/CN1473831A/zh active Pending
- 1999-10-11 BG BG103794A patent/BG63205B1/bg unknown
- 1999-10-11 ES ES99307996T patent/ES2237049T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-11 BR BR9905092-7A patent/BR9905092A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-10-11 SI SI9930773T patent/SI0994115T1/xx unknown
- 1999-10-11 EG EG126999A patent/EG22630A/xx active
- 1999-10-11 AT AT99307996T patent/ATE290003T1/de active
- 1999-10-11 ZA ZA9906412A patent/ZA996412B/xx unknown
- 1999-10-11 KR KR10-1999-0043836A patent/KR100380954B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-11 PT PT99307996T patent/PT994115E/pt unknown
- 1999-10-11 NO NO19994943A patent/NO313700B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-10-11 DE DE69923906T patent/DE69923906T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-11 TN TNTNSN99189A patent/TNSN99189A1/fr unknown
- 1999-10-11 MA MA25812A patent/MA25007A1/fr unknown
- 1999-10-11 DK DK99307996T patent/DK0994115T3/da active
- 1999-10-11 EP EP99307996A patent/EP0994115B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-11 HU HU9903469A patent/HU226162B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-10-11 EA EA199900822A patent/EA003774B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-11 AU AU53581/99A patent/AU756463B2/en not_active Ceased
- 1999-10-11 ID IDP990941A patent/ID23351A/id unknown
- 1999-10-11 DZ DZ990212A patent/DZ2912A1/xx active
- 1999-10-12 JP JP29009999A patent/JP3721021B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-12 HR HR990318A patent/HRP990318B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-12 CO CO99064776A patent/CO5150214A1/es unknown
- 1999-10-12 SG SG1999005097A patent/SG118060A1/en unknown
- 1999-10-12 UY UY25750A patent/UY25750A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-12 GE GEAP19995027A patent/GEP20022700B/en unknown
- 1999-10-12 PL PL335959A patent/PL198150B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-10-12 TR TR1999/02541A patent/TR199902541A2/xx unknown
- 1999-10-12 EE EEP199900507A patent/EE04192B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-16 US US09/761,376 patent/US20010009962A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-09-23 US US10/253,029 patent/US20030069422A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-18 IL IL15292702A patent/IL152927A0/xx unknown
- 2002-11-18 IL IL15292402A patent/IL152924A0/xx unknown
- 2002-11-18 IL IL15292302A patent/IL152923A0/xx unknown
- 2002-11-18 IL IL15292602A patent/IL152926A0/xx unknown
- 2002-11-18 IL IL15292802A patent/IL152928A0/xx active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU226162B1 (en) | Process for preparation of pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof | |
| PL189333B1 (pl) | Sposób wytwarzania 5-[2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo) fenylo]-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo [4,3-d] pirymidyn-7-onu i nowe związki pośrednie | |
| RS59100B1 (sr) | Antitela usmerena protiv her-3 i njihove upotrebe | |
| EP1092720A2 (en) | Process for the preparation of pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-ones-3-pyridylsulphonyl compounds and intermediates thereof | |
| MXPA99009326A (en) | Procedure for the preparation of pirazolo [4,3-d] pyrimidin-7-onas and its intermed | |
| HK1027559B (en) | Process for preparation of pyrazolo(4,3-d)pyrimidin-7-ones and intermediates thereof | |
| KR20120107791A (ko) | 5-(4-알킬피페라지닐술포닐페닐)-피라졸로[4,3-ｄ]피리미딘-7-온 화합물의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |