[go: up one dir, main page]

HU226070B1 - Aqueous suspensions of submicron 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters - Google Patents

Aqueous suspensions of submicron 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters Download PDF

Info

Publication number
HU226070B1
HU226070B1 HU0100155A HUP0100155A HU226070B1 HU 226070 B1 HU226070 B1 HU 226070B1 HU 0100155 A HU0100155 A HU 0100155A HU P0100155 A HUP0100155 A HU P0100155A HU 226070 B1 HU226070 B1 HU 226070B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
composition
risperidone
hydroxy
disorders
fatty acid
Prior art date
Application number
HU0100155A
Other languages
English (en)
Inventor
Marc Karel Josef Francois
Willy Maria Albert Carlo Dries
Esther Dina Guido Basstanie
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8228929&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU226070(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HUP0100155A2 publication Critical patent/HUP0100155A2/hu
Publication of HUP0100155A3 publication Critical patent/HUP0100155A3/hu
Publication of HU226070B1 publication Critical patent/HU226070B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A61K31/515—Barbituric acids; Derivatives thereof, e.g. sodium pentobarbital
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/773—Nanoparticle, i.e. structure having three dimensions of 100 nm or less
    • Y10S977/775—Nanosized powder or flake, e.g. nanosized catalyst
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/926—Topical chemical, e.g. cosmetic or sunscreen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya gyógyászati készítmény, amely depó- (tartós felszabadulást biztosító) összetételként alkalmazható intramuszkuláris vagy szubkután injekció útján végzett adagolásra, s amely (1) hatóanyagként terápiásán hatásos mennyiségű
9-hidroxi-riszperidon-zsírsav-észtert vagy annak valamilyen sóját, vagy sztereoizomerjét vagy sztereoizomerkeverékét szubmikronos formában; és (2) gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot tartalmaz; ahol a gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyag víz, és a hatóanyag (hatásos komponens) abban szuszpendálva van.
A találmány a készítmény előállítási eljárására is vonatkozik.
A találmány továbbá egy ilyen gyógyászati készítmény alkalmazására is vonatkozik gyógyszerként pszichózis, skizofrénia, skizoid kedélymegbetegedések, nem skizofréniás pszichózisok, idegsorvadásos betegségekkel járó viselkedési zavarok, például dementia esetén, gyengeelméjűségnél és autizmusnál jelentkező viselkedési zavarok, Tourette-szindróma, bipoláris mánia, depresszió és szorongás kezelésében.
A riszperidon kémiai neve 3-{2-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]-etil}-6,7,8,9-tetrahidro-2metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on. E vegyület előállítását és farmakológiai hatását az EP-0 196 663 számú európai szabadalmi leírásban közölték (amely megfelel a 4 804 663 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásnak). Ebben a leírásban különböző, szokásos gyógyszer-adagolási formákat, például tablettákat, kapszulákat, cseppeket, végbélkúpokat, orális adagolásra alkalmas oldatokat és injekciós oldatokat ismertettek példaként. A gyakorlatban a riszperidont normális körülmények között bázisformában, tablettában vagy pufferolt, orálisan vagy intramuszkulárisan adagolható oldat formájában alkalmazzák. Különleges, orális vagy intramuszkuláris adagolásra alkalmazható oldatokat közöltek a WO-96/01652 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben.
A riszperidon igen hatásos gyógyszerhatóanyag, amelynek viszonylag szűk terápiás (biztonsági) indexe van. Túladagolás nem kívánt mellékhatásokat, főként extrapiramidális tünetcsoportot (EPS) idézhet elő, kisebb mértékben alacsony vérnyomást okozhat (amely perifériás alfa-adrenerg-aktivitás következménye). Egy betegen az antipszichotikus hatás elérésére megfelelő teljes napi adag körülbelül 2-től körülbelül 8 mg riszperidonig terjed; az idegsorvadásos (neurodegeneratív) megbetegedésekkel kapcsolatos viselkedési zavarok megszüntetésére alkalmas, teljes napi adag általában kisebb, körülbelül 0,5 és 2 mg közötti tartományban van. Az egyedek közötti különbségek és társított (kombinált) gyógyszerelés szükségessé teheti a dózis beállítását a betegeken.
Ismert, hogy a riszperidon 9-hidroxi-riszperidonná metabolizálódik, amelynek farmakológiai profilja és hatékonysága a riszperidon anyavegyületével összehasonlítható, azonban kiürülésének a felezési ideje hosszabb. A riszperidon az agyszövetekben gyorsabban eloszlik, és azokból gyorsabban kiürül, mint metabolitja, a 9-hidroxi-riszperidon. A 9-hidroxi-riszperidont, enantiomer alakjait és 2-20 szénatomos alkánsav-észtereit az EP-0 368 388 számú európai szabadalmi leírásban (megfelel az 5 158 952 és 5 254 556 számú US szabadalmi leírásoknak) közölték. A fenti észtereket úgy tekintik, mint a riszperidon aktív metabolitjának feltételezhetően értékes prodrugjait (gyógyszer-előnyagait, gyógyszer-prekurzorait), amelyek depó- (tartós felszabadulást biztosító) összetételekben alkalmazhatók,
Több okból kívánatos a riszperidon adagolása késleltetett, azaz tartós felszabadulást biztosító összetétel útján, amely hosszabb időn át, előnyösen körülbelül 3 hétig vagy még hosszabb időn át, különösen körülbelül 1 hónapon át hatásos.
A WO-94/25460 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés (amely megfelel az EP-0 697 019 számú európai szabadalmi leírásnak) az első ilyen depókészítményre vonatkozik, és közli a riszperidon pamoátsóját, amely a riszperidonnak vízben csak kevéssé oldódó sóformája, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagban - például vízben vagy olajban - szuszpendálható, és szubkután úton (bőrön át) vagy intramuszkulárisan adagolható. Ennek a sónak a farmakokinetikai tulajdonságai azonban nem optimálisak. Úgy látszik, hogy a hatóanyagnak az összetételekből végbemenő felszabadulása túlságosan gyors, ami viszonylag magas kezdeti plazmaszintet (plazmakoncentrációt) és meg nem felelő átlagos hatásidőtartamot eredményez; egy valóban hatásos depókészítmény céljára mindkét tulajdonságot javítani kell.
A WO-95/13814 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés parenterális adagolásra alkalmazható, lassú felszabadulást biztosító készítményeket (összetételeket) közöl, ahol a riszperidont egy biológiai körülmények között lebomló tokképző anyagban [például valamilyen polimerben, így dl-(polilaktid-koglikolid) polimerben] mikrokapszulázzák. A mikrokapszulázott készítményeknek a farmakokinetikai sajátságai megfelelők, azonban egy célüzem szempontjából bonyolult előállítási eljárást tesznek szükségessé.
A PCT/EP 97/02504 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben a 9-hidroxi-riszperidon-zsírsav-észterek vizes szuszpenzióit ismertetik, ahol a hatóanyag előanyaga mikronizált alakban van. Előre nem várt módon ezek a készítmények embereken túlságosan hosszú időn át hatnak, s ezért gyógyászati szempontból alkalmatlanok.
A fentiek alapján fennáll az igény riszperidon és a riszperidonhoz hasonló vegyületek hatékony és könnyen előállítható depókészítményei iránt.
A technika jelenlegi állása szerint a nanoszemcsék jól ismertek, és ezeket a szemcséket ismertették például az EP-A-0 499 299 számú európai szabadalmi leírásban. Ezek a szemcsék lényegében kristályos gyógyszerhatóanyagból állnak, és a szemcsék felületén abszorbeált felületmódosító anyag van úgy, hogy a hatásos átlagos szemcseméret körülbelül 400 nm-nél kisebb. Ismert továbbá, hogy az ilyen szemcsék különösen alkalmasak vízben csak kevéssé oldható hatóanyagok formulázására.
HU 226 070 Β1
A találmány azon vizsgálatainkon alapszik, amelyek során hatásos, jól tűrhető, késleltetett vagy tartós felszabadulási) összetételt kerestünk 9-hidroxi-riszperidon-alkánsav-észterek számára, amelyek legalább három héten át, vagy még hosszabb időn át, különösen körülbelül egy hónapon át terápiásán hatásosak. A „legalább három héten át vagy még hosszabb időn át hatásos kifejezés azt jelenti, hogy a hatásos komponens, azaz a 9-hidroxi-riszperidon (az alkánsav-észterből hidrolízis útján felszabaduló szabad alkoholszármazék) plazmakoncentrációjának körülbelül 10 ng/ml felett kell lennie. Másrészt ennek a plazmakoncentrációnak minden időpontban körülbelül 100 ng/ml küszöbérték alatt kell maradnia - ekkor nevezzük az összetételt „hatásosnak”. A küszöbérték az átlagos plazmaszintet jelenti egy számításba vehető időn, például 15 percnél hosszabb időn át, aminek során a betegek a nem kívánt mellékhatásokat megfigyelhetik, vagy megfordítva, a plazmaszintnek azon értéke, amely alatt a kérdéses összetétel szisztémás toleranciája (tűrése) még elfogadható. A küszöbérték nem vonatkozik átmeneti, magas plazmakoncentrációkra, amelyek rövid időn át, így 15 percnél rövidebb időn át jelentkeznek, például a hatóanyag előre nem várt robbanásszerű felszabadulásának következtében.
Mindkét fentebb említett sajátságot - a legkisebb terápiás koncentráció fölötti, azonban a mellékhatásokat előidéző küszöbérték alatti plazmaszinteket - alapkövetelményeknek tekintik abból a szempontból, hogy egy modern depóösszetételnek ezekkel rendelkeznie kell, hogy az érdekelt betegek számára elfogadhatók legyenek. A gyógyszeradagolások számának és a minden adagolás után fellépő, nem kívánt mellékhatásoknak a korlátozása kétségtelenül javítja a betegeknek az együttműködését a terápiával. Azonban, túlmenően ezeken az alapkövetelményeken, számos olyan kívánalom hozható fel, amelyek a betegek együttműködését javíthatják: ezek közül a két legfontosabb a jó helyi tolerancia és a könnyű adagolás.
A jó helyi tolerancia azt jelenti, hogy a befecskendezés helyén az ingerlés és gyulladás minimális; a könnyű adagolás arra vonatkozik, hogy a tű mérete megfelelő, valamint az adott hatóanyag-készítmény egy adagjának alkalmazásához szükséges időtartam rövid. Ezen túlmenően a depókészítménynek stabilisnak kell lennie, és raktározása felezési idejének közönséges körülmények között legalább két évnek kell lennie.
Egy hatásos, jól tűrhető, tartós felszabadulást biztosító 9-hidroxi-riszperidon-alkánsav-észter kifejlesztése céljából végzett kutatások - amely észter a fentebb említett követelményeknek eleget tesz - ahhoz a felismeréshez vezettek, hogy egy gyógyászati szempontból alkalmas, intramuszkuláris vagy szubkután befecskendezéssel alkalmazható depóösszetételnek a következőket kell tartalmaznia:
- szemcsék diszperzióját, amelyek lényegében egy (I) általános képletű kristályos 9-hidroxi-riszperidon-zsírsav-észter vagy sója, vagy sztereoizomerje vagy sztereoizomerkeveréke terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazzák, ahol az (I) képletben R jelentése 9-19 szénatomos, egyenes láncú alkilcsoport; valamint a szemcsék felületén adszorbeált nedvesítőszert (felületaktív anyagot) a fajlagos felszíni terület 4 m2/g-nál nagyobb értékének fenntartása szempontjából hatásos mennyiségben (ami megfelel 2000 nm-nél kisebb hatásos, átlagos szemcseméretnek),
- gyógyászati szempontból elfogadható, vizet tartalmazó vivőanyagban.
Meglepő módon úgy látszik hogy mikronizált 9-hidroxi-riszperidon-( 10-20 szénatomos alkánsav)-észterei (ahol az (I) képletben R jelentése 9-19 szénatomos, egyenes láncú alkilcsoport) kivételesen hosszan tartó hatást fejtenek ki emberen, állatkísérletekben, különösen kutyákon azonban nem. Ez teljesen váratlan, mivel kutyákon és embereken a hatóanyagok farmakokinetikája gyakran összehasonlítható. Embereken a 9-hidroxi-riszperidon-alkánsav-észterek vizes szuszpenzióinak farmakokinetikai tulajdonságai sokkal nagyobb mértékben függenek a szemcsemérettől, mint ahogyan ezt előzőleg lehetségesnek tartották.
10-20 szénatomos alkánsavakként dekánsavat (kaprinsavat), undekánsavat, dodekánsavat (laurinsavat), tridekánsavat, tetradekánsavat (mirisztinsavat), pentadekánsavat, hexadekánsavat (palmitinsavat), heptadekánsavat, oktadekánsavat (sztearinsavat), nonadekánsavat és eikozánsavat alkalmazunk. Farmakokinetikai, valamint tűrés (tolerancia) szempontjából a legelőnyösebb észternek a 15 szénatomos (pentadecil) láncot magában foglaló észtert, és az ennek megfelelő 9-hidroxi-riszperidon-palmitát-észtert találtuk.
A találmány szerinti nanoszemcsék felületükön adszorbeált felületaktív vagy felületmódosító anyagot tartalmaznak a 4 m2/g-nál magasabb értékű fajlagos felületi terület fenntartására megfelelő mennyiségben (azaz 2000 nm-nél kisebb átlagos szemcseméretnek megfelelően), előnyösen 6 m2/g-nál nagyobb fajlagos felszíni terület fenntartására, és különösen 10-16 m2/g-nál nagyobb értékű fajlagos felszíni terület fenntartására elegendő hatásos mennyiségben. Alkalmazhatók feltehetően olyan felületmódosító anyagok, amelyek például a hatóanyag felületére fizikailag tapadnak, azonban a hatóanyaggal kémiai kötésbe nem lépnek.
Alkalmas felületmódosítók előnyösen ismert szerves vagy szervetlen, a gyógyszerészeti gyakorlatban alkalmazott segédanyagok közül választhatók. Ilyen segédanyagok például a különböző polimerek, kis molekulatömegű oligomerek, természetes termékek és felületaktív anyagok. Előnyös felületmódosítók közé tartoznak a nemionos és anionos felületaktív anyagok. E segédanyagok reprezentatív példái: a zselatin, kazein, lecltin (foszfatidok), akácmézga, koleszterin, tragakanta, sztearinsav, benzalkónium-klorid, kalcium-sztearát, gliceril-monosztearát, cetosztearil-alkohol, cetomakrogol, emulgeáló viasz, szorbitán-észterek, poli(oxi-etilén)-allil-éterek, például makrogol-éterek, így a cetomakrogol 1000, a ricinusolaj poli(oxi-etilén)-származékai, poli(oxi-etilén)-szorbitán-zsírsav-észterek, például a kereskedelmi forgalomból beszerezhető Tweenek™, polietilénglikolok, poli(oxi-etilén)-sztearátok, kolloid szi3
HU 226 070 Β1 lícium-dioxid, foszfátok, nátrium-dodecilszulfát, (karboxi-metil)-cellulóz-kalcium, (karboxi-metil)-cellulóznátrium, metil-cellulóz, hidroxi-etil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-ftalát, nem kristályos cellulóz, magnézium-aluminát-szilikát, trietanol-amin, poli(vinil-alkohol) (PVA), poloxamerek, tiloxapol és a polivinil-pirrolidon (PVP). Az ilyen segédanyagok közül a legtöbbnek a leírása részletesen megtalálható a következő helyen „Gyógyszerészeti segédanyagok kézikönyve, amelyet az American Pharmaceutical Association és The Pharmaceutical Society of Great Britain együttesen publikálnak. (The Pharmaceutical Press, 1986). A felületmódosító anyagok a kereskedelmi forgalomból beszerezhetők és/vagy a szakterületen ismert eljárásokkal előállíthatók. Két vagy több felületmódosító anyag kombinálva is alkalmazható.
Különösen előnyös felületmódosítók például: a poli(vinil-pirrolidon), tíloxapol, a poloxamerek, így a Pluronic™ F68, F108 és F127, amelyek etilén-oxid és propilén-oxid tömbpolimerjei (a BASF cégtől beszerezhetők); a poloxaminok, így a Tetronic™ 908 (T908), amely tetrafunkciós tömbkopolimer, és az etilén-oxid és propilén-oxid etilén-diaminnal végbemenő szekvenciális addíciójával kapható (beszerezhető a BASF cégtől); dextrán; lecitin; Aerosol OT™ (AOT), amely a szulfoborostyánkősav-dioktil-észter nátriumsója, beszerezhető a Cytec Industries cégtől; a DuponolRM P, amely nátriumlauril-szulfát, beszerezhető a DuPont cégtől; Triton™ X200, amely alkil-aril-poliéter-szulfonát (beszerezhető a Rohm and Haas cégtől); a Tween™ 20,40, 60 és 80, amelyek poli(oxi-etilén)-szorbitán-zsírsav-észterek (az ICI Speciality Chemicals cégtől szerezhetők be); a Span™ 20, 40, 60 és 80, amelyek zsírsav-szorbitánésztereik (beszerezhetők a Hercules Inc. cégtől); Carbowax™ 3550 és 934, amelyek polietilénglikolok (beszerezhetők a Union Carbide cégtől); Crodesta™ F110, amely szacharóz-sztearát és szacharóz-disztearát keveréke (beszerezhető a Croda Inc. cégtől); Crodesta™ SL-40 (amely a Croda Inc. cégtől szerezhető be); (hexil-decil-trimetil)-ammónium-klorid (CTAC); szarvasmarha-szérumalbumin és SA9OHCO, amely kémiailag C18H17CH2[CON(CH3)CH2(CHOH)4CH2OH]2. A különösen kedvezőnek ítélt felületmódosítók közé tartozik a tíloxapol és egy poloxamer, előnyösen Pluronic™ F108 és a Pluronic™ F68.
A Pluronic™ F108 megfelel a poloxamer 338-nak, és olyan poli(oxi-propilén)-tömbpolimer, amely általában összhangban van a
HO[CH2CH2O]x[CH(CH3)CH2O]y(CH2CH2O)2H képlettel, ahol x, y és z átlagos értéke 128, illetve 54, illetve 128. A poloxamer 338-at Hodag Nonionic™ 1108-Fnek is nevezik, és beszerezhető a Hodag cégtől, valamint a Synperonic™ PE/F108 néven kapható az amerikai ICI cégtől.
Az antipszichotikus hatóanyagnak és a felületmódosítónak az optimális viszonylagos mennyisége különböző tényezőktől függ. A felületmódosító optimális mennyisége például függhet az adott antipszichotikus hatóanyagtól és a választott felületmódosító anyagtól, a felületmódosító anyag kritikus micellakoncentrációjától - ha micellákat képez - az antipszichotikus hatóanyag felszíni területétől és így tovább. A specifikus felületmódosító előnyösen az antipszichotikus hatóanyag felszíni területének 1 négyzetméterére vonatkoztatva 0,1-1 mg mennyiségben van jelen. Abban az esetben, ha antipszichotikus hatóanyagként 9-hidroxi-riszperidon-palmitátot, és felületmódosító anyagként Pluronic™ F108-at alkalmazunk, akkor a két komponens viszonylagos mennyisége (térf./térf.) előnyösen körülbelül 6:1 arányban van.
E leírásunkban egy „hatásos átlagos szemcseméret 2000 nm-nél kisebb kifejezés azt jelenti, hogy a szemcsék legalább 90%-ának az átmérője 2000 nm-nél kisebb, ha a szakterületen ismert szokásos eljárással, például ülepítő téráramlási frakcionálással, fotonkorrelációs spektroszkópiával vagy lemezes centrifugálással mérjük. Előnyös, ha a hatásos átlagos szemcseméret vonatkozásában a szemcséknek legalább 95%-ának, és még előnyösebben legalább 99%-ának szemcsemérete a hatásos, átlagos szemcseméretnél, például 2000 nm-nél kisebb. Legelőnyösebb, ha lényegében valamennyi szemcsének a mérete 2000 nm-nél kisebb.
A találmány szerinti szemcsék olyan módszerrel állíthatók elő, amely a következő lépésekből áll: egy antipszichotikus hatóanyagot folyékony diszpergálóközegben diszpergálunk, és őrlőközegek (eszközök) jelenlétében mechanikai eszközöket alkalmazunk az antipszichotikus hatóanyag szemcseméretének csökkentésére, amíg a 2000 nm-nél kisebb átlagos, hatásos szemcseméretet el nem érjük. A szemcsék mérete a felületmódosító anyag jelenlétében csökkenthető. Egy más módon a szemcsék dörzsöléses aprítás után hozhatók érintkezésbe egy felületmódosító anyaggal.
A szemcsék előállítására alkalmas, találmány szerinti általános eljárás az alábbi lépésekből áll:
(a) egy antipszichotikus hatóanyagot mikronizált formában állítunk elő;
(b) a mikronizált antipszichotikus hatóanyagot folyékony közeghez adva premixet (előkeveréket) alakítunk ki; és (c) a premixet őrlőközeg jelenlétében mechanikai eszközök hatása alá helyezve a tényleges, átlagos szemcseméretet csökkentjük.
A kiválasztott antipszichotikus hatóanyagot mikronizált formában a kereskedelmi forgalomban szerezzük be, vagy a szakterületen ismert műszaki eljárások alkalmazásával állítjuk elő. Előnyös, ha a mikronizált antipszichotikus hatóanyag szemcsemérete - szitanyílásos elemzéssel meghatározva - körülbelül 100 pm-nél kisebb. Ha a mikronizált antipszichotikus hatóanyag szemcsemérete körülbelül 100 pm-nél nagyobb, akkor előnyösen az antipszichotikus hatóanyag szemcséit 100 pm-nél kisebb méretre csökkentjük.
Ezt követően a mikronizált antipszichotikus hatóanyagot folyékony közeghez adhatjuk - amelyben lényegében oldhatatlan -, és így egy premixet alakítunk ki. Az antipszichotikus hatóanyagnak folyékony közegben fennálló koncentrációja (tömeg/tömegszázalékban) széles határok között változhat, és a kiválasztott antipszichotikus hatóanyagtól, a kiválasztott felületmó4
HU 226 070 Β1 dosító anyagtól és más tényezőktől függ. A készítményekben az antipszichotikus hatóanyag megfelelő koncentrációi 0,1-60% (tömeg/térf.), előnyösen 0,5-30% tartományban vannak, és még előnyösebben körülbelül 7% mennyiségben vannak jelen.
Egy még előnyösebb eljárás szerint a felületmódosító anyagot a premixhez adjuk, mielőtt mechanikai eszközök hatásának tesszük ki a hatásos átlagos szemcseméret csökkentése céljából. A felületmódosító anyag koncentrációja (tömeg/tömeg%-ban) 0,1%-tól 90%-ig, előnyösen 0,5%-tól 80%-ig változhat, előnyösebben körülbelül 7% (tömeg/térfogat%).
A premixet közvetlenül alkalmazhatjuk úgy, hogy mechanikai eszközök hatásának tesszük ki azzal a céllal, hogy a hatásos átlagos szemcseméretet a diszperzióban 2000 nm-nél kisebbre csökkentsük. Előnyösen a premixet közvetlenül használjuk, ha a dörzsöléses aprításra (koptatásra) golyósmalmot alkalmazunk. Eljárhatunk úgy is, hogy az antipszichotikus hatóanyagot és adott esetben a felületmódosító anyagot a folyékony közegben megfelelő keveréssel, például hengermalom vagy Cowles típusú keverővei diszpergáljuk, amíg homogén diszperziót nem kapunk.
Az antipszichotikus hatóanyag átlagos szemcseméretének csökkentésére alkalmazott mechanikai eszköz például egy diszpergáló- (diszperziós) malom lehet. Megfelelő diszperziós malmok továbbá például egy golyósmalom, dörzsölő-koptató malom, vibrátormalom, bolygómalom, közeggel működő malmok, így a homokmalom és gyöngymalom. Előnyös egy közeggel működő malom alkalmazása viszonylag rövidebb aprítási idő következtében, ami a szemcseméret kívánt csökkentését teszi lehetővé. A közeges őrlés szempontjából a premix látszólagos viszkozitása előnyösen 0,1 és 1 Pá s. között van. A golyósmalom alkalmazása esetén a premix látszólagos viszkozitása előnyösen 1 és 100 mPa-s között van.
A szemcseméret-csökkentő lépés számára az őrlőközeget választhatjuk merev, előnyösen gömb alakú vagy szemcse alakú közegekből, amelyek átlagos szemcsemérete 3 mm-nél és előnyösebben 1 mm-nél kisebb. Az ilyen közegek kívánt esetben olyan találmány szerinti szemcséket eredményeznek, amelyek feldolgozási ideje rövidebb, és az őrlőberendezést kevésbé veszik igénybe (kevésbé koptatják). Nézetünk szerint az őrlőközeg anyagának megválasztása nem kritikus jellegű. Azonban 95% cirkónium-oxid (ZrO) magnéziummal stabilizálva, vagy cirkónium-szilikát és üvegőrlő közegek olyan szemcséket eredményeznek, amelyek szennyezési szintje feltehetően elfogadható gyógyászati készítmények előállítására. Továbbá más közegek, például polimer gyöngyök, rozsdamentes acél, titán-dioxid, alumínium-oxid és ítriummal stabilizált 95% ZrO is alkalmazhatók. Az őrlőközegek sűrűsége előnyösen 2,5 g/cm3-nél nagyobb; ezek magnézium-oxiddal és polimer gyöngyökkel stabilizált 95% ZrO-ot tartalmaznak.
Az aprítási idő széles keretek között változhat, és elsősorban az adott mechanikai berendezéstől és feldolgozási körülményektől függ. A hengermalmok esetében két napig vagy még hosszabb időn át tartó feldolgozási idők válhatnak szükségessé.
A szemcsék méretét olyan hőmérsékleten kell csökkenteni, amely az antipszichotikus hatóanyagot jelentős mértékben nem bomlasztja. Általában 30-40 °C-nál alacsonyabb feldolgozási hőmérsékletek előnyösek. Kívánt esetben a feldolgozóberendezést a szokásos hűtőberendezéssel hűthetjük. Az eljárást általában környezeti hőmérséklet körülményei között és olyan feldolgozási nyomásokon hajthatjuk végre, amelyek az őrlési eljárás szempontjából biztonságosak és hatékonyak.
Ha a premixben nem volt jelen, akkor a felületmódosító anyagot a diszperzióhoz a dörzsölőaprítás után a fenti premix céljára leírt mennyiségben kell hozzáadni. Ezt követően a diszperzió például erélyes rázás útján keverhető. Adott esetben a diszperziót ultrahang hatásának tehetjük ki, például egy ultrahang-energiaforrás alkalmazásával.
A találmány szerinti vizes készítmények továbbá célszerűen szuszpendálószert és puffért, valamint adott esetben egy vagy több tartósítószert és izotonizálószert tartalmaznak. Különleges komponensek két vagy több ilyen anyag szerepét játszhatják egyidejűleg, például egy időben tartósító- és pufferhatásuk lehet, vagy egy időben puffer és izotonizálószer szerepét játszhatják.
A találmány szerinti vizes szuszpenziókban célszerű szuszpendálószerekként alkalmazhatók például cellulózszármazékok, így a metil-cellulóz, nátrium(karboxi-metíl)-cellulóz és (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon), alginátok, kitozán, dextránok, zselatin, polietilénglikolok, poli(oxi-etilén)- és poli(oxo-propilén)-éterek. A nátrium-(karboxi-metil)-cellulózt 0,5-2% (tömeg/térf.), legelőnyösebben 1% koncentrációban alkalmazzuk. A találmány szerinti vizes szuszpenziókban célszerűen alkalmazható nedvesítőszerek a szorbitán-észterek poli(oxi-etilén)-származékai, például a poliszorbát 20 és poliszorbát 80, lecitin, poli(oxietilén)- és poli(oxi-propilén)-éterek, valamint nátriumdezoxilát. A poliszorbát 20-at előnyösen 0,5-3%, előnyösen 0,5-2%, legelőnyösebben 1,1% koncentrációban használjuk (tömeg/térf.).
Megfelelő pufferanyagok a gyenge savak sói, amelyeket elegendő mennyiségben alkalmazunk ahhoz, hogy a diszperziót közömböstől igen enyhén bázisosig terjedő pH-értékre (8,5-ig terjedő pH-értékre), előnyösen 7-7,5 pH-tartományban szabályozzuk. Különösen előnyös a dinátrium-hidrogén-foszfát [vízmentes termék, általában körülbelül 0,9%-ban (tömeg/térf.)] és nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát alkalmazása [általában körülbelül 0,6% mennyiségben (tömeg/térf.)]. Ez a pufferanyag a diszperziót egyszersmind izotóniássá is teszi, ezenfelül a diszperziót kevésbé hajlamossá teszi a benne szuszpendált észter pelyhesítésére (kiválására pelyhek alakjában).
A tartósítószerek mikrobák elleni hatással rendelkeznek, valamint antioxidánsok, amelyek benzoesav, benzil-alkohol, butilezett hidroxi-anizol, butilezett hidroxi-toluol, klór-butol, valamilyen gallát, valamilyen hidroxi-benzoát, EDTA, fenol, klór-krezol, metakrezol, ben5
HU 226 070 Β1 zetónium-klorid, mirisztil-y-pikolinium-klorid, fenil-higany-acetát és timerozát csoportjából választhatók. Közelebbről, a tartósítószer benzil-alkohol lehet, amelyet legfeljebb 2%-ig (tömeg/térf.) terjedő koncentrációban, előnyösen legfeljebb 1,5%-ig (tömeg/térf.) terjedő koncentrációban alkalmazhatunk.
Izotonizálószerként például nátrium-klorid, dextróz, mannit, szorbit, laktóz, nátrium-szulfát használható. A szuszpenziók célszerűen 0-10% (tömeg/térf.) izotonizálószert tartalmaznak. A mannit 0-7% koncentrációban használható. Előnyösen azonban körülbelül 1 %-tól körülbelül 3%-ig (tömeg/térf.), különösen körülbelül 1,5%-tól körülbelül 2%-ig (tömeg/térf.) terjedő mennyiségben egy vagy több elektrolitot alkalmazunk a szuszpenzió izotóniássá tételére, nyilvánvalóan azért, mert az ionok a szuszpendált észter kipelyhesedésének a megelőzését elősegítik. Közelebbről, a puffer hatású elektrolitok izotonizálószerként is hatnak.
Egy befecskendezhető depókészítmény különösen kívánt tulajdonsága az adagolásának a könnyedsége. Közelebbről, egy ilyen injekciónak kezelhetőnek kell lennie a lehető legfinomabb tű lehető legrövidebb idővel való alkalmazására. A találmány szerinti vizes szuszpenziókkal ez úgy valósítható meg, hogy a viszkozitást körülbelül 75 mPas alatt, előnyösen 60 mPa-s alatt tartjuk. Ilyen, vagy még alacsonyabb viszkozitású vizes szuszpenziók egyrészt könnyen felszívhatok egy fecskendőbe (például egy fiolából), másrészt finom tűvel befecskendezhetők (például 21 G Γ, 22 G2 vagy 22 G 1 L’ méretű tűk alkalmazásával).
Ideális értelemben a találmány szerinti vizes szuszpenziók annyi gyógyszerprekurzort (prodrugot) tartalmaznak, amennyi tűrhető, hogy a befecskendezett térfogatot minimális szinten tartsuk, és a lehető legkevesebb más komponenst alkalmazzunk. Közelebbről egy ilyen készítmény tömegalapon a teljes térfogatra vonatkoztatva az alábbi komponenseket tartalmazza:
(a) 3-20% (tömeg/térf.) hatóanyag-prekurzort;
(b) 0,5-2% (tömeg/térf.) nedvesítőszert;
(c) egy vagy több pufferanyagot elegendő mennyiségben, a készítmény közömböstől nagyon enyhén bázisosig terjedő pH-értékének megtartására (pH 8,5-ig);
(d) 0,5-2% (tömeg/térf.) szuszpendálószert;
(e) 2%-ig (tömeg/térf.) terjedő mennyiségben tartósítószert; és (f) annyi vizet, amennyi 100%-hoz szükséges. Tekintettel arra, hogy a 9-hidroxi-riszperidon számos betegség kezelésében hasznosítható, a találmány a fentebb leírt gyógyászati készítménynek gyógyszerként való alkalmazására is vonatkozik pszichózis, skizofrénia, skizoid kedélybetegségek, nemskizofréniás pszichózisok, idegsorvadásos betegségekkel járó viselkedési zavarok (például dementia esetén fellépő zavarok), gyengeelméjűségnél és autizmusnál jelentkező viselkedési zavarok, Tourette-szindróma, bipoláris mánia, depresszió és szorongás kezelésében.
Ezenfelül a találmány a fentiekben leírt készítmény alkalmazására is vonatkozik gyógyszer előállítására, amely pszichózis, skizofrénia, skizoid kedélybetegségek, nem skizofréniás pszichózisok, viselkedési zavarok - amelyek idegsorvadásos betegségekkel kapcsolatosak (például dementia során) -, a gyengeelméjűség és autizmus során fellépő viselkedési zavarok, Tourette-szindróma, bipoláris mánia, depresszió vagy szorongás kezelésére.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás meleg vérű állatok, különösen emberek kezelésére, akik pszichózisban, skizofréniában, skizoid kedélybetegségekben, nem skizofréniás pszichózisokban, idegsorvadásos betegségekkel járó viselkedési zavarokban (például dementia esetén), gyengeelméjűség és autizmus során fellépő viselkedési zavarokban, Tourette-szindrómában, bipoláris mániában, depresszióban vagy szorongásban szenvednek. Ez az eljárás abban áll, hogy egy fentebb leírt vizes szuszpenzió terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk. Általában a fenti készítményt (összetételt) megközelítőleg 3 hetenként vagy még hosszabb időközökben adagoljuk, ha ez lehetséges. Az adag 1 kg testtömegre vonatkoztatva körülbelül 2-4 mg.
Az alábbi példákat a találmány közelebbi illusztrálása céljából adjuk meg, ezek a példák azonban a találmány oltalmi körét nem érintik.
Kísérleti rész
A) 9-Hidroxi-riszperidon-palmitát-észter előállítása
1,54 g hexadekánsav (6 mmol) és 140 ml diklórmetán oldatához (röviden: DKM) 1,39 g (6,8 mmol) Ν,Ν'-diciklohexil-karbodiimidet adtunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 10 percig kevertük. Ekkor 2,13 g (5 mmol) 9-hidroxi-riszperidont adtunk a reakcióelegyhez, utána 93 mg (0,63 mmol) 4-pirrolidino-piridint tettünk hozzá, és az elegyet 3 napon át szobahőmérsékleten kevertük, majd 200 ml vizet adtunk hozzá, és háromszor extraháltuk 100 ml kloroformmal. Az egyesített szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és szűrés után bepároltuk. A maradékot 100 ml diizopropil-éterben alaposan eldörzsöltük, szűrtük, és 60 ml izopropanolból átkristályosítottuk. Szűrés után a kristályokat megszárítottuk. így 2,67 g (80,4%) cím szerinti, várt vegyületet kaptunk.
B) példa készítmények előállítására
Az alábbi összetételeket a következő általános recept szerint állítottuk elő. A felületaktív anyagot, szuszpendálószert és pufferanyagot vízben szobahőmérsékleten keveréssel oldottuk, majd az oldatot 30 percig 121 °C hőmérsékleten melegítve sterilizáltuk, és az előzőleg előállított oldatban steril körülmények között szuszpendáltuk. Megfelelő üvegampullákat teljes térfogatuknak körülbelül 30%-áig töltöttünk a szuszpenzióval és az őrlőközeggel, majd több órán át körülbelül 50 rpm sebességgel görgettük. A szubmikronos összetételeket az őrlőközeg eltávolítása céljából szűrtük, majd steril körülmények között tároltuk. Az A (mikronizált) összetételt 0 órán át, a B összetételt 4 órán át, a C összetételt 7 órán át, és a D összetételt 38 órán át görgettük.
HU 226 070 Β1 összetétel (tömeg/térf.)
9-Hidroxi-riszperidon-palmitát 7,02% (4,5% 9-hidroxiriszperidon)
Poliszorbát 20 1,1%
Nátrium-(karboxi-metil)-cellulóz 30 mPa-s 1,0% Benzil-alkohol, parenterális 1,5%
Dinátrium-hidrogén-foszfát, vízmentes 0,9%
Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát 0,6%
Víz, amennyi szükséges 100%-hoz
Az így kapott szubmikronos A-D diszperzió viszkozitása és pH-értéke az alábbinak adódott:
összetétel pH Viszkozitás
A 8,19 ±7 mPas
B 7,9 ±8 mPa s
C 8,02 ±9 mPa-s
D 7,98 ±10 mPa'S
A szemcseméret megoszlását Mastersizer X eszközzel, a fajlagos felszíni területet Mastersizer S eszközzel mértük. Az A-D összetételekre a következő értékeket kaptuk:
össze- tétel Szemcseméret (gm) Fajlagos felszíni terület (m2/g)
10% 50% 90%
A 2,51 6,03 7,64 1,3
B 0,62 1,38 6,83 6,5
C 0,52 0,74 1,15 13,5
D 0,43 0,52 0,65 >15
A C és D összetételeket három hónapos stabilitási teszttel vizsgáltuk: a tárolt C és D összetételre vonatkozólag az alábbi értékeket kaptuk:
össze- tétel Szemcseméret (μπι) Fajlagos felszíni terület (m2/g)
10% 50% 90%
C 0,27 0,40 0,62 13,5
D 0,52 0,75 1,18 nem határoztuk meg
C) Farmakológia! példák
C) 1. Az F1 és analóg olajos összetételek farmakológiai vizsgálata
Mind a négy A-D összetételt négy vadásztacskónak adagoltuk intramuszkulárisan, a bal hátsó comb m. biceps femoris (combi biceps) részébe 2,5 mg/testtömeg-kg mennyiségben 21 G 1,1/2 BD Microlance méretű tűvel; a fecskendőbe való felszívás nem okozott nehézséget. A vérmintákat 2 hónapon át vettük a
9-hidroxi-riszperidon plazmakoncentrációinak a meghatározása céljából. Az alábbi farmakokinetikai paramétereket a kísérleti adatokból számítottuk (átlag tstandard átlaghiba) (standard deviáció).
Össze- tétel Cmax. (ng/ml) Tmax. (nap) AUCo_( (ng.h/ml)
A 41,1 (±22,1) 12 (±5) 19 487 (±7697)
B 86,4 (±30,5) 7 (±3) 25 769 (±9782)
C 139 (±33) 1,8 (±1,5) 28 603 (±4305)
D 132 (±60) 6,3 (±1,5) 34 852 (±14 055)

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Depóösszetételként intramuszkuláris vagy szubkután befecskendezéssel végzett adagolásra alkalmazható gyógyászati készítmény, amely szemcsék diszperziójából áll, amelyek lényegében egy (I) általános képletű, kristályos 9-hidroxi-riszperidon-zsírsav-észternek vagy sójának, vagy sztereoizomerjének vagy sztereoizomerkeverékének terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazzák - ahol az (I) képletben R jelentése 9-19 szénatomos, egyenes láncú alkilcsoport - amelynek a felületén adszorbeálva felületaktív anyag van, olyan hatásos mennyiségben, hogy a 4 m2/g-nál nagyobb fajlagos felszíni területet fenntartja (amely megfelel egy 2000 nm-nél kisebb, hatásos, átlagos szemcseméretnek) egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagban, amely vizet tartalmaz.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol R jelentése 15 szénatomos, egyenes láncú (pentadecil) szénlánc, és a 9-hidroxi-riszperidon-zsírsav-észter 9-hidroxi-riszperidon-palmitát-észter.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely klegészítőleg szuszpendálószert és adott esetben egy vagy több tartósítószert, pufferanyagot és izotonizálószert tartalmaz.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti készítmény, ahol a szuszpendálószer nátrium-(karboxi-metil)-cellulóz, és a felületaktív anyag poliszorbát 20.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti készítmény, amely tartósítószerként benzil-alkoholt, izotonizálószerként mannitot vagy foszfátpuffert tartalmaz.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelynek viszkozitása kisebb mint 75 mPa s.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely a készítmény teljes térfogatára vonatkoztatva tömegalapon tartalmaz:
    (a) 3-20% (tömeg/térfogat) 9-hidroxi-riszperidon-zsírsav-észtert;
    (b) 0,5-2% (tömeg/térfogat) nedvesítőszert;
    (c) egy vagy több pufferanyagot elegendő mennyiségben a készítmény közömböstől nagyon enyhén bázisosig terjedő pH-értékének megtartására (pH 8,5-ig);
    (d) 0,5-2% (tömeg/térfogat) szuszpendálószert;
    (e) 2%-ig (tömeg/térfogat) terjedő mennyiségben tartósítószert; és (f) annyi vizet, amennyi 100%-hoz szükséges.
    HU 226 070 Β1
  8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény alkalmazása gyógyszerként pszichózis, skizofrénia, skizoid kedélybetegségek, skizoaffektív betegségek, idegsorvadásos megbetegedésekkel kapcsolatos viselkedési zavarok (például 5 dementia esetén), gyengeelméjűségnél és autizmusnál jelentkező viselkedési zavarok, Tourette-szindróma, bipoláris mánia, depresszió és szorongás kezelésében.
  9. 9. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti készítmény alkalmazása pszichózis, skizofrénia, skizoaffektív betegségek, nem skizofréniás pszichózisok, idegsorvadásos megbetegedésekkel kapcsolatos viselkedési zavarok (például dementia esetén), gyengeelméjűségnél és autizmusnál jelentkező viselkedési zavarok, Tourette-szindróma, bipoláris mánia, depresszió és szorongás kezelésére alkalmazható gyógyszer előállítására.
HU0100155A 1997-11-17 1998-11-10 Aqueous suspensions of submicron 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters HU226070B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97203568 1997-11-17
PCT/EP1998/007321 WO1999025354A2 (en) 1997-11-17 1998-11-10 Aqueous suspensions of submicron 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0100155A2 HUP0100155A2 (hu) 2001-08-28
HUP0100155A3 HUP0100155A3 (en) 2006-07-28
HU226070B1 true HU226070B1 (en) 2008-04-28

Family

ID=8228929

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0100155A HU226070B1 (en) 1997-11-17 1998-11-10 Aqueous suspensions of submicron 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters

Country Status (34)

Country Link
US (3) US6555544B2 (hu)
EP (1) EP1033987B1 (hu)
JP (1) JP4211965B2 (hu)
KR (1) KR100365077B1 (hu)
CN (1) CN1160074C (hu)
AP (1) AP1228A (hu)
AR (1) AR016686A1 (hu)
AT (1) ATE239480T1 (hu)
AU (1) AU745540B2 (hu)
BG (1) BG64747B1 (hu)
BR (1) BR9814202A (hu)
CA (1) CA2309629C (hu)
CZ (1) CZ299107B6 (hu)
DE (1) DE69814451T2 (hu)
DK (1) DK1033987T3 (hu)
EA (1) EA002926B1 (hu)
EE (1) EE04144B1 (hu)
ES (1) ES2199481T3 (hu)
HR (1) HRP20000289B1 (hu)
HU (1) HU226070B1 (hu)
ID (1) ID24981A (hu)
IL (1) IL136135A (hu)
MY (1) MY117810A (hu)
NO (1) NO320384B1 (hu)
NZ (1) NZ503295A (hu)
OA (1) OA11383A (hu)
PL (1) PL192203B1 (hu)
PT (1) PT1033987E (hu)
SI (1) SI1033987T1 (hu)
SK (1) SK285126B6 (hu)
TR (1) TR200001282T2 (hu)
UA (1) UA72189C2 (hu)
WO (1) WO1999025354A2 (hu)
ZA (1) ZA9810467B (hu)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA72189C2 (uk) * 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
PL356166A1 (en) * 1999-11-11 2004-06-14 Pharmacia Ab Pharmaceutical formulation containing tolterodine and its use
GB0003048D0 (en) * 2000-02-11 2000-03-29 Dealler Stephen F The therapeutic use of polysulphonated polyglycosides or other polyanionic compounds in autism
JP4848575B2 (ja) * 2000-03-30 2011-12-28 ゼリア新薬工業株式会社 アラントインを配合した安定な液剤
US6495164B1 (en) 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
DE60111574T2 (de) 2001-01-23 2006-05-11 Gador S.A. Bisphosphonate enthaltende Zusammensetzungen zur Vorbeugung und/oder Heilung von metabolischen Knochenkrankheiten, Verfahren zu ihrer Herstellung und Benutzung dieser Zusammensetzungen
US7097868B2 (en) * 2001-08-23 2006-08-29 Bio-Dar Ltd. Stable coated microcapsules
DE60238780D1 (de) * 2001-10-30 2011-02-10 Novartis Ag Depot formulierungen von iloperidone und einem sternförmigen polymer
GB0216416D0 (en) 2002-07-15 2002-08-21 Novartis Ag Organic compounds
AU2003261167A1 (en) * 2002-07-16 2004-02-02 Elan Pharma International, Ltd Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents
JP2006505579A (ja) * 2002-10-25 2006-02-16 ファイザー・プロダクツ・インク 懸濁形態でのアリール複素環活性薬物の蓄積製剤
AR046811A1 (es) * 2003-09-02 2005-12-28 Imran Ahmed Formas de dosificacion oral de ziprasidona de liberacion sostenida
US7906125B2 (en) 2003-09-18 2011-03-15 Boston Scientific Scimed, Inc. Solid or semi-solid therapeutic formulations
US20050064045A1 (en) * 2003-09-18 2005-03-24 Sheng-Ping Zhong Injectable therapeutic formulations
GB0322994D0 (en) * 2003-10-01 2003-11-05 Novartis Ag Organic compounds
PT1675573E (pt) 2003-10-23 2008-12-30 Otsuka Pharma Co Ltd Formulação de iripiprazole injectável estéril de libertação controlada e um processo para a sua preparação
EP1874267A1 (en) * 2005-04-13 2008-01-09 Pfizer Products Inc. Injectable depot formulations and methods for providing sustained release of poorly soluble drugs comprising nanoparticles
US20080305161A1 (en) * 2005-04-13 2008-12-11 Pfizer Inc Injectable depot formulations and methods for providing sustained release of nanoparticle compositions
US20080214808A1 (en) * 2005-04-25 2008-09-04 Thomas Frederik Ernestine Spittaels Preparation of Aseptic 3-[2-[4-((6-Fluoro-1,2-Benzisoxazol-3-Yl)-1-Piperidinyl]-6,7,8,9-Tetrahydro-9-Hydroxy-2-Methyl-4H-Pyrido[1,2-a]Pyrimidin-4-One Palmitate Ester
US7862552B2 (en) * 2005-05-09 2011-01-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for treating urological and uterine conditions
US20060251581A1 (en) * 2005-05-09 2006-11-09 Mcintyre Jon T Method for treatment of uterine fibroid tumors
US8263109B2 (en) * 2005-05-09 2012-09-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Injectable bulking compositions
AR055099A1 (es) * 2005-07-28 2007-08-08 Alza Corp Formulaciones liquidas para la administracion controlada de derivados de bencisoxazol
JP5754005B2 (ja) 2006-01-20 2015-07-22 ヤンセン・アールアンドデイ・アイルランド Ｔｃｍ２７８を用いるｈｉｖ−感染症の長期間処置
US20080166411A1 (en) * 2006-04-10 2008-07-10 Pfizer Inc Injectable Depot Formulations And Methods For Providing Sustained Release Of Poorly Soluble Drugs Comprising Nanoparticles
AR061620A1 (es) * 2006-06-23 2008-09-10 Tibotec Pharm Ltd Suspensiones acuosas de tmc278
CN101641353B (zh) * 2007-04-19 2012-05-23 长春健欣生物医药科技开发有限公司 用于治疗精神疾病的新颖化合物及其制备方法和用途
WO2009026621A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Alphapharm Pty Ltd Pharmaceutical compound & composition
AU2008340101C1 (en) * 2007-12-19 2025-03-06 Janssen Pharmaceutica Nv Dosing regimen associated with long acting injectable paliperidone esters
KR101770844B1 (ko) 2009-07-31 2017-08-23 아센디스 파마 에이에스 폴리에틸렌 글리콜 기반의 생분해성 수불용성 하이드로겔
UA108475C2 (uk) 2009-07-31 2015-05-12 Санофі-Авентіс Дойчланд Гмбх Композиція інсуліну тривалої дії
PE20120918A1 (es) 2009-07-31 2012-08-14 Sanofi Aventis Deutschland Profarmacos que comprenden un conjugado de insulina-conector
WO2011042450A1 (en) * 2009-10-06 2011-04-14 Ascendis Pharma As Carrier linked paliperidone prodrugs
US8758780B2 (en) 2009-10-06 2014-06-24 Ascendis Pharma As Subcutaneous paliperidone composition
NZ599558A (en) 2009-10-30 2014-09-26 Janssen Pharmaceutica Nv Dosing regimen associated with long-acting injectable paliperidone esters
WO2011114213A1 (en) 2010-03-15 2011-09-22 Inventia Healthcare Private Limited Stabilized prolonged release pharmaceutical composition comprising atypical antipsychotic
EP2438930A1 (en) 2010-09-17 2012-04-11 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Prodrugs comprising an exendin linker conjugate
WO2012053654A1 (en) 2010-10-18 2012-04-26 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Sustained-release formulation for injection
HRP20240285T1 (hr) 2011-03-18 2024-05-24 Alkermes Pharma Ireland Limited Farmaceutski pripravci koji sadrže sorbitan estere
WO2013046225A2 (en) * 2011-08-10 2013-04-04 Glenmark Generics Limited Process for the preparation of paliperidone palmitate
CN102993200B (zh) * 2011-09-10 2016-02-03 鲁翠涛 帕潘立酮氨基酸酯及其制备方法
AU2013235519C1 (en) 2012-03-19 2018-04-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaaceutical compositions comprising fatty acid esters
ES2764383T3 (es) 2012-03-19 2020-06-03 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones farmacéuticas que comprenden ésteres de glicerol
EP2827866B1 (en) 2012-03-19 2023-05-03 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising benzyl alcohol
ES2792149T3 (es) 2012-09-19 2020-11-10 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones farmacéuticas que tienen estabilidad de almacenamiento mejorada
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
JP6450364B2 (ja) 2013-03-13 2019-01-09 セセン バイオ， インコーポレイテッド 眼送達のためのキメラサイトカイン製剤
EP2968237A4 (en) 2013-03-15 2016-08-31 Univ Johns Hopkins METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION
ES2881081T3 (es) 2013-03-15 2021-11-26 Agenebio Inc Procedimientos y composiciones para mejorar la función cognitiva
GB2513172A (en) * 2013-04-18 2014-10-22 Nupharm Lab Ltd Liquid dosage form and delivery system
US10525057B2 (en) 2013-09-24 2020-01-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method of providing aripiprazole to patients having impaired CYP2D6 or CYP3A4 enzyme function
MX376057B (es) 2014-03-20 2025-03-07 Alkermes Pharma Ireland Ltd Formulaciones de aripiprazol que tienen mayores velocidades de inyeccion.
WO2016157061A1 (en) 2015-03-31 2016-10-06 Wockhardt Limited Aseptic wet milling process for paliperidone palmitate
EA037185B1 (ru) 2015-04-07 2021-02-17 Янссен Фармацевтика Н.В. Способ лечения психоза, шизофрении или биполярного расстройства
CA2986598C (en) 2015-05-22 2023-09-26 Agenebio, Inc. Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
US11666573B2 (en) 2017-10-27 2023-06-06 Geneora Pharma (Shijiazhuang) Co., Ltd. Dosage regimen of paliperidone palmitate extended-release injectable suspension
WO2019118722A1 (en) * 2017-12-14 2019-06-20 SpecGx LLC One step milling process for preparing micronized paliperidone esters
AU2019230014B2 (en) 2018-03-05 2024-11-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
CN113024546B (zh) * 2019-12-25 2022-06-10 江苏晶立信医药科技有限公司 一种小粒径棕榈酸帕利哌酮的制备方法
JP7537811B2 (ja) * 2020-08-26 2024-08-21 上海雲晟研新生物科技有限公司 カリプラジン医薬組成物、製造方法及び応用
LT4025187T (lt) 2020-11-30 2024-02-12 Janssen Pharmaceutica Nv Dozavimo režimai, susiję su prailginto atpalaidavimo injekcinėmis paliperidono vaisto formomis
AU2021388842A1 (en) 2020-11-30 2023-07-13 Janssen Pharmaceutica Nv Methods for ensuring resuspension of paliperidone palmitate formulations
IL303253A (en) 2020-11-30 2023-07-01 Janssen Pharmaceutica Nv Dosing regimens associated with delayed-release injectable formulations of paliperidone
JP2023551009A (ja) 2020-11-30 2023-12-06 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 持続放出パリペリドン注射可能製剤に関連する投与レジメン
HUP2100259A1 (hu) 2021-07-07 2023-01-28 Richter Gedeon Nyrt Cariprazine tartalmú szabályozott hatóanyag-leadású injekciós készítmények
JP2024532195A (ja) 2021-08-20 2024-09-05 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 持続放出パリペリドン注射可能製剤に関連する投与レジメン

Family Cites Families (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU179443B (en) 1979-05-11 1982-10-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing substituted geminal dihalogeno-derivatives of pyrido-square bracket-1,2-a-square closed-pyrimidines,pyrrolo-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidines and pyrimido-square bracket-1,2,-a-square bracket closed-asepines
US4485107A (en) 1982-11-01 1984-11-27 Janssen Pharmaceutica N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones
DE3412080A1 (de) 1984-03-31 1985-10-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-(1h-pyrazol-1-yl)-4-(3h)-chinazolinone enthaltende mikrobizide mittel
US4665075A (en) 1984-12-05 1987-05-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivatives of hydroxy- or amino-substituted (piperidinylalkyl)quinazolines
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
US5174930A (en) 1986-12-31 1992-12-29 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Process for the preparation of dispersible colloidal systems of amphiphilic lipids in the form of oligolamellar liposomes of submicron dimensions
FR2608942B1 (fr) 1986-12-31 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanocapsules
FR2634397B2 (fr) 1986-12-31 1991-04-19 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une proteine sous forme de nanoparticules
US5151424A (en) 1987-07-01 1992-09-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmacologically active (Bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
US5158952A (en) * 1988-11-07 1992-10-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use
US5254556A (en) * 1988-11-07 1993-10-19 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
CA2000786C (en) * 1988-11-07 1999-01-26 Cornelus G. M. Janssen 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
JP2935117B2 (ja) 1989-01-31 1999-08-16 百合子 加藤 ナノスフェア製剤
JP2787364B2 (ja) * 1990-03-29 1998-08-13 大塚製薬株式会社 脂溶性ビタミン注射液
AU642066B2 (en) 1991-01-25 1993-10-07 Nanosystems L.L.C. X-ray contrast compositions useful in medical imaging
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5399363A (en) 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
US5552160A (en) 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
AU660852B2 (en) 1992-11-25 1995-07-06 Elan Pharma International Limited Method of grinding pharmaceutical substances
US5330739A (en) 1992-12-04 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. Iodinated benzoyl acetals and ketals for x-ray imaging
US5346702A (en) 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
US5298262A (en) 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5260478A (en) 1992-12-08 1993-11-09 Sterling Winthrop Inc. Iodinated aroyloxy carboxamides
US5302401A (en) 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
TW287160B (hu) * 1992-12-10 1996-10-01 Hoffmann La Roche
US5336507A (en) 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
NZ250063A (en) 1992-12-14 1996-03-26 Eastman Kodak Co Iodinated aromatic acid ester derivatives; x-ray contrast compositions
US5429824A (en) 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
US5322679A (en) 1992-12-16 1994-06-21 Sterling Winthrop Inc. Iodinated aroyloxy esters
US5352459A (en) * 1992-12-16 1994-10-04 Sterling Winthrop Inc. Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5401492A (en) 1992-12-17 1995-03-28 Sterling Winthrop, Inc. Water insoluble non-magnetic manganese particles as magnetic resonance contract enhancement agents
US5326552A (en) 1992-12-17 1994-07-05 Sterling Winthrop Inc. Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants
US5264610A (en) 1993-03-29 1993-11-23 Sterling Winthrop Inc. Iodinated aromatic propanedioates
TW376319B (en) * 1993-04-28 1999-12-11 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical composition containing risperidone pamoate and having a long acting activity for treating psychoses induced by the release of dopamine
US5650173A (en) 1993-11-19 1997-07-22 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
SG47445A1 (en) 1993-11-19 1998-04-17 Janssen Pharmaceutica Nv Microencapsulated 3-piperidinyl-substituted1 1 2-benzisoxazoles and 1 2-benzisothiazoles
CA2474701C (en) 1993-11-19 2009-01-27 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Preparation of biodegradeable microparticles containing a biologically active agent
DE4406139A1 (de) 1994-02-25 1995-08-31 Matthias Werner Magnetische Depotarzneimittel für die perorale Applikation mit verbesserter Resorption der Wirkstoffe
US5488133A (en) 1994-03-10 1996-01-30 Eastman Kodak Company Iodinated aroyloxy ketones
HRP950149A2 (en) * 1994-04-13 1997-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Intranasal antimigrene composition
US5718388A (en) 1994-05-25 1998-02-17 Eastman Kodak Continuous method of grinding pharmaceutical substances
TW384224B (en) 1994-05-25 2000-03-11 Nano Sys Llc Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent
FI965094L (fi) 1994-06-24 1996-12-18 Nanosystems Llc 2,4,6-trijodi-5-substituoituja aminoisoftalaattiestereitä, jotka ovat hyödyllisiä varjoaineina lääketieteellisessä diagnostisessa kuvauksessa
US5525328A (en) 1994-06-24 1996-06-11 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic diatrizoxy ester X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5587143A (en) 1994-06-28 1996-12-24 Nanosystems L.L.C. Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5453425A (en) 1994-07-11 1995-09-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Risperidone oral formulation
JPH10512306A (ja) 1994-12-21 1998-11-24 ナノシステムズ エル エル シー ポリエーテル共重合体及びその製造方法
US5628981A (en) 1994-12-30 1997-05-13 Nano Systems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal diagnostic x-ray contrast agents and oral gastrointestinal therapeutic agents
US5466440A (en) 1994-12-30 1995-11-14 Eastman Kodak Company Formulations of oral gastrointestinal diagnostic X-ray contrast agents in combination with pharmaceutically acceptable clays
US5716642A (en) 1995-01-10 1998-02-10 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents using surface active material derived from similar pharmaceutical agents
US5560932A (en) 1995-01-10 1996-10-01 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents
US5662883A (en) 1995-01-10 1997-09-02 Nanosystems L.L.C. Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents
US5665331A (en) 1995-01-10 1997-09-09 Nanosystems L.L.C. Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers
US5569448A (en) 1995-01-24 1996-10-29 Nano Systems L.L.C. Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5560931A (en) 1995-02-14 1996-10-01 Nawosystems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5571536A (en) 1995-02-06 1996-11-05 Nano Systems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5503723A (en) 1995-02-08 1996-04-02 Eastman Kodak Company Isolation of ultra small particles
US5665330A (en) 1995-02-08 1997-09-09 Nano Systems Llc Dual purposed diagnostic/therapeutic agent having a tri-iodinated benzoyl group linked to a coumarin
US5593657A (en) 1995-02-09 1997-01-14 Nanosystems L.L.C. Barium salt formulations stabilized by non-ionic and anionic stabilizers
US5622938A (en) 1995-02-09 1997-04-22 Nano Systems L.L.C. Sugar base surfactant for nanocrystals
US5534270A (en) 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5518738A (en) 1995-02-09 1996-05-21 Nanosystem L.L.C. Nanoparticulate nsaid compositions
US5500204A (en) 1995-02-10 1996-03-19 Eastman Kodak Company Nanoparticulate diagnostic dimers as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5591456A (en) 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5573783A (en) 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
US5510118A (en) 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5543133A (en) 1995-02-14 1996-08-06 Nanosystems L.L.C. Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles
US5580579A (en) 1995-02-15 1996-12-03 Nano Systems L.L.C. Site-specific adhesion within the GI tract using nanoparticles stabilized by high molecular weight, linear poly (ethylene oxide) polymers
US5565188A (en) 1995-02-24 1996-10-15 Nanosystems L.L.C. Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles
US5747001A (en) 1995-02-24 1998-05-05 Nanosystems, L.L.C. Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions
US5718919A (en) 1995-02-24 1998-02-17 Nanosystems L.L.C. Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen
JP4484247B2 (ja) 1995-02-24 2010-06-16 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド ナノ粒子分散体を含有するエアロゾル
US5472683A (en) 1995-03-09 1995-12-05 Eastman Kodak Company Nanoparticulate diagnostic mixed carbamic anhydrides as X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5573749A (en) 1995-03-09 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic mixed carboxylic anhydrides as X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5643552A (en) 1995-03-09 1997-07-01 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic mixed carbonic anhydrides as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5521218A (en) 1995-05-15 1996-05-28 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate iodipamide derivatives for use as x-ray contrast agents
US5603916A (en) 1995-05-22 1997-02-18 Nano Systems L.L.C. 3 5-bis alkanoyl amino-2 4 6-triiodobenzyl esters
US5573750A (en) 1995-05-22 1996-11-12 Nanosystems L.L.C. Diagnostic imaging x-ray contrast agents
ES2157442T3 (es) 1995-06-06 2001-08-16 Aventis Pharma Inc Derivados de benzoisoxazol y de indazol, utilizados como agentes neurolepticos.
US5668196A (en) 1995-08-10 1997-09-16 Nanosystems Llc 3-amido-triiodophenyl esters as x-ray contrast agents
US5834025A (en) 1995-09-29 1998-11-10 Nanosystems L.L.C. Reduction of intravenously administered nanoparticulate-formulation-induced adverse physiological reactions
US5792477A (en) 1996-05-07 1998-08-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent
TW487572B (en) * 1996-05-20 2002-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
US6045829A (en) 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
WO1998035666A1 (en) 1997-02-13 1998-08-20 Nanosystems Llc Formulations of nanoparticle naproxen tablets
WO1998044039A1 (fr) * 1997-03-31 1998-10-08 Nippon Zeon Co., Ltd. Composition comportant un melange de resine synthetique et de caoutchouc copolymere de nitrile, carboxyle et hautement sature
US5988165A (en) 1997-10-01 1999-11-23 Invacare Corporation Apparatus and method for forming oxygen-enriched gas and compression thereof for high-pressure mobile storage utilization
UA72189C2 (uk) * 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
AU3900499A (en) 1998-05-18 1999-12-06 Sepracor, Inc. (+)-hydroxyrisperidone compositions and methods
US6342488B1 (en) 1998-08-18 2002-01-29 Sepracor, Inc. Phosphonorisperidone and sulforisperidone compositions and methods
US6165506A (en) 1998-09-04 2000-12-26 Elan Pharma International Ltd. Solid dose form of nanoparticulate naproxen
US8293277B2 (en) 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US7521068B2 (en) 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
DE19909338A1 (de) 1999-03-03 2000-09-07 Wacker Chemie Gmbh Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung hochviskoser füllstoffhaltiger Siliconmassen
US6495164B1 (en) 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
KR100338776B1 (ko) 2000-07-11 2002-05-31 윤종용 멀티 로우 어드레스 테스트 가능한 반도체 메모리 장치 및그 테스트 방법
US20080214808A1 (en) 2005-04-25 2008-09-04 Thomas Frederik Ernestine Spittaels Preparation of Aseptic 3-[2-[4-((6-Fluoro-1,2-Benzisoxazol-3-Yl)-1-Piperidinyl]-6,7,8,9-Tetrahydro-9-Hydroxy-2-Methyl-4H-Pyrido[1,2-a]Pyrimidin-4-One Palmitate Ester
US20070197591A1 (en) 2005-12-12 2007-08-23 Sandra Boom Use of paliperidone for the treatment of a mental disorder in a psychiatric patient with reduced hepatic function
AU2008340101C1 (en) 2007-12-19 2025-03-06 Janssen Pharmaceutica Nv Dosing regimen associated with long acting injectable paliperidone esters
NZ599558A (en) 2009-10-30 2014-09-26 Janssen Pharmaceutica Nv Dosing regimen associated with long-acting injectable paliperidone esters

Also Published As

Publication number Publication date
NO20002278L (no) 2000-06-28
ATE239480T1 (de) 2003-05-15
SK6882000A3 (en) 2000-12-11
NO20002278D0 (no) 2000-04-28
DK1033987T3 (da) 2003-08-25
ES2199481T3 (es) 2004-02-16
OA11383A (en) 2004-01-27
CA2309629C (en) 2008-01-22
CA2309629A1 (en) 1999-05-27
JP2001522890A (ja) 2001-11-20
MY117810A (en) 2004-08-30
BG104422A (en) 2001-04-30
ID24981A (id) 2000-08-31
KR100365077B1 (ko) 2002-12-18
IL136135A (en) 2005-09-25
AP2000001809A0 (en) 2000-06-30
NO320384B1 (no) 2005-11-28
KR20010023906A (ko) 2001-03-26
HRP20000289A2 (en) 2000-12-31
BG64747B1 (bg) 2006-02-28
SK285126B6 (sk) 2006-06-01
US6555544B2 (en) 2003-04-29
HUP0100155A3 (en) 2006-07-28
SI1033987T1 (en) 2003-10-31
US20120263795A1 (en) 2012-10-18
CN1278730A (zh) 2001-01-03
EP1033987B1 (en) 2003-05-07
CN1160074C (zh) 2004-08-04
EA002926B1 (ru) 2002-10-31
PL192203B1 (pl) 2006-09-29
BR9814202A (pt) 2000-09-26
ZA9810467B (en) 2000-05-16
US9320707B2 (en) 2016-04-26
AU2049199A (en) 1999-06-07
WO1999025354A2 (en) 1999-05-27
DE69814451T2 (de) 2004-03-18
EE200000232A (et) 2001-06-15
EA200000541A1 (ru) 2000-10-30
DE69814451D1 (de) 2003-06-12
WO1999025354A3 (en) 1999-08-19
PT1033987E (pt) 2003-09-30
NZ503295A (en) 2001-02-23
EP1033987A2 (en) 2000-09-13
TR200001282T2 (tr) 2000-09-21
US20030157180A1 (en) 2003-08-21
JP4211965B2 (ja) 2009-01-21
AR016686A1 (es) 2001-07-25
CZ20001645A3 (cs) 2000-08-16
IL136135A0 (en) 2001-05-20
HRP20000289B1 (en) 2009-06-30
AU745540B2 (en) 2002-03-21
CZ299107B6 (cs) 2008-04-23
PL341092A1 (en) 2001-03-26
US20030064998A1 (en) 2003-04-03
HK1029045A1 (en) 2001-03-23
UA72189C2 (uk) 2005-02-15
EE04144B1 (et) 2003-10-15
HUP0100155A2 (hu) 2001-08-28
AP1228A (en) 2003-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU226070B1 (en) Aqueous suspensions of submicron 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
HU224025B1 (hu) 9-Hidroxi-riszperidon zsírsav-észterek vizes szuszpenziói, előállításuk és alkalmazásuk
EP3651736B1 (en) Long-acting formulations
CN115776881A (zh) 长效配制品
KR20230038521A (ko) 장기 작용 제형
EP3416616B1 (en) Compositions of multiple aripiprazole prodrugs
MXPA00004793A (en) Aqueous suspensions of submicron 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
HK1029045B (en) Aqueous suspensions of submicron 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
TW202423427A (zh) 長效配方