[go: up one dir, main page]

HU224819B1 - N,n-dimethyl-(3-aryl-but-3-ene)-amine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for the preparation thereof - Google Patents

N,n-dimethyl-(3-aryl-but-3-ene)-amine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for the preparation thereof Download PDF

Info

Publication number
HU224819B1
HU224819B1 HU9700574A HUP9700574A HU224819B1 HU 224819 B1 HU224819 B1 HU 224819B1 HU 9700574 A HU9700574 A HU 9700574A HU P9700574 A HUP9700574 A HU P9700574A HU 224819 B1 HU224819 B1 HU 224819B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
formula
dimethyl
enyl
Prior art date
Application number
HU9700574A
Other languages
English (en)
Inventor
Elmar Josef Dr Friderichs
Wolfgang Werner A Strassburger
Helmut Heinrich Dr Buschmann
Babette-Yvonne Dr Koegel
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of HU9700574D0 publication Critical patent/HU9700574D0/hu
Publication of HUP9700574A2 publication Critical patent/HUP9700574A2/hu
Publication of HUP9700574A3 publication Critical patent/HUP9700574A3/hu
Publication of HU224819B1 publication Critical patent/HU224819B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/28—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A leírás terjedelme 12 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 224 819 Β1
Találmányunk tárgya új N,N-dimetil-1-(3-aril-but-3én)-amin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra.
A krónikus és nem krónikus fájdalmak kezelése a gyógyászatban nagyon fontos. Jelenleg is világméretű igény jelentkezik további, nem kizárólag opioid, azonban nagy hatékonyságú fájdalomcsillapítás iránt. A krónikus és nem krónikus fájdalmak a betegek szükségleteit kielégítő célirányos kezelésére irányuló igényeket az alkalmazott fájdalomcsillapítás és az alapkutatás terén az utóbbi időben megjelent nagyszámú közlemény is jelzi (idetartozik a betegek sikeres és kielégítő fájdalomkezelése).
Az opioidokat régóta alkalmazzák fájdalomkezelésre, bár ezek az anyagok egy sor mellékhatással rendelkeznek (például hozzászokás és függőség, légzésdepresszió, gasztrointesztinális gátlóhatás és székrekedés). Ezért az opioidokat hosszabb időn át vagy magasabb dózisokban csak különleges biztonsági rendszabályok (például speciális használati utasítás) foganatosítása mellett lehet alkalmazni [Goodman, Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Pergamon Press, New York (1990)].
A tramadol-hidroklorid - (1RS,2RS)-2-(dimetilamino-metil)-1-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanol-hidroklorid - a központi hatású fájdalomcsillapítók között különleges helyet foglal el, mert ez a hatóanyag az opioidok ismert mellékhatásai nélkül erős fájdalomcsillapító hatást fejt ki [J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 331 (1993)]. A tramadol racém vegyület, amely a (+)- és (-)-enantiomer azonos mennyiségéből áll. A hatóanyagból in vivő az O-demetil-tramadol-metabolit képződik, amely szintén enantiomerkeverék alakjában van jelen.
A vizsgálatok azt mutatták, hogy az analgetikus hatásért mind a tramadol enantiomerjei, mind a tramadol-metabolit enantiomerjei felelősek [J. Pharmacol. Exptl. Ther. 260, 275 (1992)].
A találmány szerinti vegyületekhez kémiailag hasonló szerkezetű származékok a 3 564 100 számú amerikai szabadalmi leírásban kerültek ismertetésre.
Az Arzneim.-Forschung/Drug Research 28, 1a füzet, 107-113 (1978) közleményben analgetikus hatású olyan fenilhelyettesített dimetil-amino-metil-ciklohexének kerültek ismertetésre, amelyeknek a fenilszubsztituense a 3-helyzetben metoxicsoportot hordoz.
Találmányunk célkitűzése olyan analgetikus hatású vegyületek kifejlesztése, amelyek erős fájdalmak kezelésére alkalmasak, azonban az opioidokra jellemző mellékhatásokat nem idézik elő. Találmányunk további célkitűzése a tramadollal végzett kezeléskor bizonyos esetekben fellépő mellékhatásokat (például émelygés, hányinger) nem mutató vegyületek kifejlesztése.
A fenti célkitűzéseket a jelen találmány segítségével valósítjuk meg.
Azt találtuk, hogy bizonyos dimetil-(3-aril-but-3enil)-aminok a fenti követelményeket kielégítik. Ezek a vegyületek a tramadoléhoz viszonyítva lényegesen erősebb, kifejezett analgetikus hatást fejtenek ki.
Találmányunk tárgya (I) általános képletű dimetil-(3-aril-but-3-enil)-amin-vegyületek [mely képletben
R1 és R2 együtt —(ΟΗ2)2-4—, -(CH2)2-CHR7- vagy
-CH2-CHR7-CH2- csoportot képez;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoport, klóratom, fluoratom vagy -OR8 csoport;
R5 jelentése hidrogénatom, és
R6 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoport, klóratom, fluoratom vagy -OR8 csoport;
azzal a feltétellel, hogy R4, R5 és R6 közül kettő hidrogénatomot jelent, vagy
R7 jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, trifluor-metil-csoport, klór- vagy fluoratom;
R8 jelentése -CO-C6H4-R11;
R11 jelentése orto-helyzetben levő -OC(O)-C-|_3-alkil-csoport, vagy méta- vagy para-helyzetben levő -CH2-N(R15)2 csoport, ahol
R15 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, vagy a két R15 csoport a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 4-morfolinocsoportot képez] a bázisok és/vagy gyógyászatilag alkalmas sóik alakjában, az enantiomerek vagy racemátok formájában.
Előnyösek azok az (I) általános képletű dimetil-(3-aril-3-but-3-fenil)-amin-vegyületek, amelyekben R1 és R2 együtt -(CH2)2^- vagy -(CH2)2-CHR7 csoportot képez;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, trifluor-metil-csoport, klóratom, fluoratom vagy -OR8 csoport;
R5 jelentése hidrogénatom; és
R6 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, trifluor-metil-csoport, klóratom, fluoratom vagy -OR8;
azzal a feltétellel, hogy R4, R5 és R6 közül két szimbólum hidrogénatomot képvisel; és R7 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-csoport, klóratom vagy fluoratom.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R1 és R2 együtt —(CH2)2_3— vagy -(CH2)2-CHR7 csoportot képez;
R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport;
R5 jelentése hidrogénatom, és
R6 jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy trifluor-metil-csoport;
azzal a feltétellel, hogy R4, R5 és R6 közül két szimbólum hidrogénatomot képvisel.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás (I) általános képletű dimetil-(3-aril-but-3-enil)-amin-vegyületek előállítására
HU 224 819 Β1 [mely képletben
R1 és R2 együtt -(CH2)2-4-. -(CH2)2-CHR7- vagy
-CH2-CHR7-CH2- csoportot képez;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-,
1-4 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoport, klóratom vagy fluoratom;
R5 jelentése hidrogénatom; és
R6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-,
1-4 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoport, klóratom vagy fluoratom;
azzal a feltétellel, hogy R4, R5 és R6 közül két szimbólum hidrogénatomot képvisel;
R7 jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, trifluor-metil-csoport, klóratom vagy fluoratom], azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű beta-dimetil-amino-ketont egy (lll) általános képletű szerves fémvegyülettel reagáltatunk (mely képletben Z jelentése MgCI, MgBr, MgJ vagy Li), majd a kapott (IV) általános képletű tercier alkoholt dehidratáljuk.
A (II) általános képletű beta-dimetil-amino-keton és a Z helyén MgCI, MgBr vagy MgJ csoportot tartalmazó (lll) általános képletű Grignard-vegyület vagy a Z helyén lítiumatomot tartalmazó (lll) általános képletű szerves lítiumvegyület reakcióját alifás éterben (például dietil-éter és/vagy tetrahidrofurán) -70 °C és +60 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A Grignard-vegyülettel végzett reagáltatást a reakciót elősegítő reagens (előnyösen 1,2-dibróm-etán) jelenlétében vagy anélkül hajthatjuk végre. A (lll) általános képletű szerves lítiumvegyületeket a megfelelő, Z helyén klór-, bróm- vagy jódatomot tartalmazó (lll) általános képletű vegyület és például n-butil-lítium/hexánoldat reakciójával, halogén-»lítium cserével hajthatjuk végre.
A reakció során kapott (IV) általános képletű tercier alkoholokat savakkal - előnyösen hangyasavval vagy sósavval - 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten dehidratálhatjuk.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás (I) általános képletű dimetil-(3-aril-but-3-enil)-amin-vegyüIetek előállítására [mely képletben
R1 és R2 együtt —(CH2)2_4—, -(CH2)2-CHR7 vagy
-CH2-CHR7-CH2- csoportot képez;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport;
R4 és R6 közül az egyik hidroxilcsoportot és R4, R5 és
R6 közül kettő hidrogénatomot képvisel;
R7 jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, trifluor-metil-csoportot, klóratom vagy fluoratom];
azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet, amelyben R4 és R6 közül az egyik metoxicsoportot és R4, R5 és R6 közül kettő hidrogénatomot képvisel, diizobutil-alumínium-hidriddel reagáltatunk, vagy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R4 és R6 közül az egyik benzil-oxi-csoportot és R4,
R5 és R6 közül kettő hidrogénatomot képvisel, reduktív debenzilezésnek vetünk alá.
A dimetil-(3-aril-but-3-enil)-amin-vegyület és diizobutil-alumínium-hidrid reakcióját önmagában ismert módon aromás szénhidrogénben (például toluol) 60 °C és 130 °C közötti hőmérsékleten végezzük el [Synthesis 1975, 617; DE 24 09 990, DE 24 09 991; Chem. Abstr. 84, 59862 (1974)].
Az R4 vagy R6 helyén benzil-oxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek reduktív debenzilezését hordozóra felvitt platina- vagy palládiumkatalizátor jelenlétében, hidrogéngázzal, oldószeres közegben (például ecetsav vagy 1-4 szénatomos alkanolok) 1-100 bar nyomáson és 20-100 °C-os hőmérsékleten hajthatjuk végre. A katalizátort hordozóra (például aktív szén) felvitt formában alkalmazhatjuk.
Azokat az (I) általános képletű dimetil-(3-aril-but-3enil)-amino-vegyületeket, amelyekben az R4 és R6 helyettesítők közül egy vagy több -OR8 csoportot jelent, és OR8 jelentése valamely karboxilátcsoport, a megfelelő, R4 és/vagy R6 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó dimetil-[3-(hidroxi-fenil)-but-3-enil]-amino-vegyület alkálifémsója és valamely karbonsav-klorid reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót önmagában ismert módon, oldószeres közegben (például toluol, diklór-metán, dietil-éter és/vagy tetrahidrofurán) -15 °C és +110 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre [Drugs of the Future 16, 443 (1991); J. Med. Chem. 30, 2008 (1989) és 32, 2503 (1989); J. Org. Chem. 43, 4797 (1978); Tetrahedron Lett. 1977, 1571; J. Pharm. Sci. 57, 774 (1968)]. Az aril- vagy heteroaril-halogenidekkel történő reagáltatását rézpor és/vagy réz(l)-halogenid-katalizátor jelenlétében végezzük el.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett sóikká alakíthatók. A sóképzéshez például sósavat, bróm-hidrogénsavat, kénsavat, metánszulfonsavat, hangyasavat, ecetsavat, oxálsavat, borostyánkősavat, borkősavat, mandulasavat, fumársavat, tejsavat, citromsavat, glutaminsavat és/vagy aszparaginsavat alkalmazhatunk.
A sóképzést önmagában ismert módon végezhetjük el, előnyösen oldószeres közegben (például dietil-éter, diizopropil-éter, ecetsavas alkil-észterek, aceton és/vagy 2-butanon). A hidrokloridokat előnyösen trimetil-klór-szilánnal vizes oldatban képezhetjük.
A találmányunk szerinti vegyületek kifejezett analgetikus hatással rendelkeznek, és toxikológiai szempontból biztonságosak. Ezért az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat a gyógyászatban hatóanyagként alkalmazhatjuk, elsősorban fájdalomcsillapító gyógyászati készítmények előállításánál.
Találmányunk tárgya továbbá gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű dimetil-(3-aril-but-3-enil)-amino-vegyületet tartalmaz.
A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények a hatóanyag mellett szokásos gyógyászati hordozóanyagokat, töltőanyagokat, oldószereket, hígítószereket, színezőanyagokat és/vagy kötőanyagokat tartalmaznak. A segédanyagok és az alkalmazandó dózis
HU 224 819 Β1 megválasztása az adagolás módjától függ; a találmányunk szerinti gyógyászati készítmények orálisan, intravénásán, intraperitoneálisan, intradermálisan, intramuszkulárisan, intranazálisan, bukkálisan vagy helyileg (például a bőrön, nyálkahártyákon vagy a szemben) alkalmazhatók. Orális adagolásra előnyösen tablettákat, drazsékat, kapszulákat, granulákat, cseppeket, oldatokat vagy szirupokat alkalmazhatunk. Parenterális, helyi és belélegeztetéses adagolás esetén előnyösen oldatokat, szuszpenziókat, könnyen végső formára hozható száraz készítményeket és spray-t használhatunk. Perkután adagolás esetén a találmányunk szerinti hatóanyagokat valamely depóiban oldott formában vagy tapaszban, adott esetben a behatolást elősegítő anyagok jelenlétében tartalmazó készítményeket alkalmazhatunk. A találmányunk szerinti (I) általános képletű hatóanyagok az orálisan vagy perkután úton felhasznált készítményformákból késleltetve szabadíthatok fel.
A betegeknek beadandó hatóanyagdózis a beteg testtömegétől, az adagolás módjától, a betegség súlyosságától és az indikációtól függően változik. Az (I) általános képletű dimetil-(3-aril-but-3-enil)-vegyületek dózisa általában 10-500 mg/kg testtömeg.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy az oltalmi kört a példákra korlátoznánk.
A példákban szereplő „éter” kifejezés dietil-étert jelöl.
Az oszlopkromatográfiás vizsgálatoknál stacioner fázisként kovasavgél 60-at (0,040-0,063 mm) alkalmazunk (gyártó cég: E. Merck, Darmstadt).
A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokat HPTLC-készlemezeken végezzük el (gyártó cég: E. Merck, Darmstadt).
A racemátok szétválasztását Chiracel OD oszlopon (gyártó cég: Daicel Chemical Industries, Ltd) hajtjuk végre.
A kromatográfiás vizsgálatoknál alkalmazott eluálószer-elegyek komponenseinek arányát térfogat/térfogat mértékegységben adjuk meg.
1. példa (nem képezi az igénypontok tárgyát) (Z)-(RS)-[3-(3-Metoxi-fenil)-2-metil-pent-3-enil]-dimetil-amin-hidroklorid (1)
1. lépés (2RS,3RS)-1-Dimetil-amino-3-(3-metoxi-fenil)-2metil-pentán-3-ol-hidroklorid (2)
27,0 g (1,11 mól) magnéziumforgácsot 150 ml tetrahidrofuránban keverünk, és 207,6 g (1,11 mól) 1bróm-3-metoxi-benzol 400 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 5-10 °C-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten 128,30 g (0,89 mól) (RS)-1-dimetil-amino-2-metil-pentán-3-on 400 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük be. A reakcióelegyet állni hagyjuk, majd 5-10 °C-ra hűtjük. Az elegyhez 300 ml 20 tömeg%-os ammónium-klorid-oldatot adunk, majd 400 ml éterrel hígítjuk. A fázisokat szétválasztjuk, éterrel kétszer extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 3,2 liter 2-butanonban felvesszük, majd 120,60 g (1,11 ml) trimetil-klór-szilánnal és 20 ml vízzel elegyítjük. 121,5 g cím szerinti hidrokloridot kapunk, kitermelés 38%, olvadáspont: 198-199 °C.
2. lépés (Z)-(RS)-[3-(3-Metoxi-fenil)-2-metil-pent-3-enil]-dimetil-amin-hidroklorid (1)
200 g (0,69 mól) (2) hidrokloridot 1 liter tömény sósavban oldunk, és szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A sósavat vákuumban desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 1 liter jeges vízben oldjuk, és a pH-t 10 mólos nátrium-hidroxid-oldattal 13-ra állítjuk be. Éteres extrakció után a szerves fázist szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott nyersterméket (162 g) átkristályosítjuk. 79 g (1) hidrokloridot kapunk, kitermelés 42%, olvadáspont: 169-170 °C.
2. példa (nem képezi az igénypontok tárgyát) (Z)-(RS)-3-[1-(2-Dimetil-amino-1-metil-etil)-propenilj-fenol-hidroklorid (3)
1,6 liter 20 tömeg%-os toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldathoz szobahőmérsékleten 182 g (Z)-(RS)-[3-(3-metoxi-fenil)-2-metil-pent-3-enil]-dimetil-amin és 360 ml toluol oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 11 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 0 °C-ra lehűtjük, és hűtés közben 450 ml etanolt csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük és 1 liter toluollal hígítjuk. Ezután hűtés közben 450 ml 1:1 arányú etanol-víz elegyet csepegtetünk be. Az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, a kiváló alumínium-hidroxidot leszűrjük, és a szerves fázisból az oldószert ledesztilláljuk. 167 g nyersbázist kapunk (kitermelés 97,6%), amelyet 1,67 liter acetonban oldunk, és 65 ml tömény sósavat adunk hozzá. 152 g cím szerinti (3) hidrokloridot kapunk, kitermelés 76%, olvadáspont: 161-162 °C.
3. példa (nem képezi az igénypontok tárgyát)
A (3) vegyület enantiomerjei:
(+)-(Z)-(S)-3-[1-(2-dimetil-amino-1-metil-etil)-propenilj-fenol-hidroklorid (+3) és (-)-(Z)-(R)-3-[1-(2-dimetil-amino-1-metil-etil)-propenilj-fenol-hidroklorid (-3)
A 2. példa szerint előállított hidrokloridból (3) a bázist diklór-metánban vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal felszabadítjuk. Az oldatot szárítjuk, és a diklór-metánt vákuumban ledesztilláljuk. A racemátot királis HPLC-oszlopon szétválasztjuk. A kapott enantiomerekből a hidrokloridokat acetonban tömény sósavval történő reagáltatással izoláljuk. A hidrokloridok olvadáspontja 166-167 °C.
(+3): kitermelés 42%; [a]^H= +3,6° (c=1,04, metanol); (-3): kitermelés 44%; [u]s^H= -3,6° (c=1,04, metanol).
4. példa (nem képezi az igénypontok tárgyát) (Z)-(RS)-2-Acetoxi-benzoesav-3-[1-(2-dimetil-amino-1 -metil-etil)-propenilj-fenit-észter-hidroklorid (4) A 2. példa szerint előállított (3) hidrokloridból a bázist diklór-metánban vizes nátrium-hidrogén-karbo4
HU 224 819 Β1 nát-oldattal felszabadítjuk, majd az oldat szárítása után a diklór-metánt desztillációval eltávolítjuk. 0,67 g (3,0 millimól) kapott bázist 7 ml vízmentes diklór-metánban oldunk, és szobahőmérsékleten 0,6 g (3,24 millimól) 2-acetoxi-benzoil-klorid 3 ml vízmentes diklór-metánnal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd 20 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük, és a vizes fázist 2*10 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott nyerskeveréket (1,1 g) kovasavgéllel töltött oszlopra visszük fel. Éteres eluálás után 0,68 g bázist kapunk, amelyből éterben trimetil-klór-szilán/víz eleggyel sót képezünk. 0,68 g cím szerinti (4) hidrokloridot kapunk, kitermelés 54%, olvadáspont: 86-88 °C.
5. példa (nem képezi az igénypontok tárgyát) (E)-(RS)-[3-(3-Metoxi-fenil)-2-metil-pent-3-enil]-dimetil-amin-hidroklorid (5) g (0,26 mól), az 1. példa 1. lépése szerint előállított (2RS,3RS)-1-dimetil-amino-3-(3-metoxi-fenil)-2-metil-pentán-3-ol-hidrokloridot (1) 1 liter tömény hangyasavban oldunk, és 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A hangyasavat vizsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot jeges vízben felvesszük és nátriumhidroxid/éter eleggyel elegyítjük. A szerves fázist szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. 60 g nyersbázist kapunk, kitermelés 98%; [(Z)-izomer (2): (E)-izomer (5)=6:4]. A nyersbázist kovasavgéllel töltött oszlopra visszük fel és 7:1 arányú diizopropil-éter/metanol eleggyel eluáljuk. 20 g bázist kapunk, amelyből 2-butanonban trimetil-klór-szilán/víz eleggyel sót képezünk. 18,4 g cím szerinti (5) hidrokloridot kapunk, kitermelés 26%, olvadáspont: 139-140 °C.
6. példa (nem képezi az igénypontok tárgyát) (E)-(RS)-3-[1-(2-Dimetil-amino-1-metil-etil)-propenilj-fenol-hidroklorid (6)
Az 5. példa szerint előállított (5) hidrokloridból a bázist diklór-metánban nátrium-hidroxiddal felszabadítjuk, az oldatot szárítjuk, a diklór-metánt desztillációval eltávolítjuk. A kapott bázisból a hidrokloridot (6) a 2. példában leírt módon 73%-os kitermeléssel képezzük. Olvadáspont: 80 °C.
7. példa (nem képezi az igénypontok tárgyát)
A (6) vegyület enantiomerjei:
(+)-(E)-(R)-3-[1-(2-dimetil-amino-1-metil-etil)-propenilj-fenol-hidroklorid (+6) és (-)-(E)-(S)-3-[1-(2-dimetil-amino-1-metil-etil)-propenilj-fenol-hidroklorid (-6)
A 6. példa szerint előállított (6) hidrokloridból a bázist diklór-metánban vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal felszabadítjuk. Az oldat szárítása után a diklór-metánt vákuumban ledesztilláljuk. A racemátot királis HPLC-oszlopon választjuk szét. A kapott enantiomerekből a hidrokloridokat acetonban végzett tömény sósavas reagáltatással izoláljuk. A hidrokloridok olvadáspontja 154-155 °C.
(+6): kitermelés 42%, [cx]sDZH= +36,3° (c=0,96, metanol);
(-6): kitermelés 44%, [a]s^H=-33,7° (c=1,07, metanol).
8. példa (nem képezi az igénypontok tárgyát) (Z)-(RS)-4-[1-(2-Dimetil-amino-1-metil-etil)-propenilj-fenol-hidroklorid (7)
1. lépés (Z)-(RS)-[3-(4-Metoxi-fenil)-2-metil-pent-3-enil]-dimetil-amin (8) (RS)-1 -Dimetil-amino-2-metil-pentán-3-onból és
1-bróm-4-metoxi-benzolból kiindulva, az 1. példa 1. lépésénél leírtakkal analóg módon (2RS,3RS)-1-dimetil-amino-3-(4-metoxi-fenil)-2-metil-pentán-3-ol-hidrokloridot (kitermelés 44%, olvadáspont: 188-189 °C) állítunk elő. A kapott terméket az 1. példa 2. lépésénél leírtakkal analóg módon tömény sósavval (Z)-(RS)-[3(4-metoxi-fenil)-2-metil-pent-3-enil]-dimetil-aminná (8) alakítjuk. A (8) vegyületet világossárga olaj alakjában 46%-os kitermeléssel nyerjük.
2. lépés (Z)-(RS)-4-[1-(2-Dimetil-amino-1-metil-etil)-propenilj-fenol-hidroklorid (7)
Az 1. lépésnél kapott bázisból a cím szerinti (7) hidrokloridot a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. Kitermelés 79%, olvadáspont: 203 °C.
9. példa (nem képezi az igénypontok tárgyát) (Z)-(RS)-Dimetil-(2-metil-3-m-tolil-pent-3enil)-amin-hidroklorid (9) (RS)-1 -Dimetil-amino-2-metil-pentán-3-onból és
3-bróm-toluolból kiindulva, az 1. példa 1. lépésénél leírtakkal analóg módon (2RS,3RS)-1-dimetil-amino-2metil-3-(m-tolil)-pentán-3-ol-hidrokloridot állítunk elő (kitermelés 24%, olvadáspont: 154-155 °C). A kapott terméket az 1. példa 2. lépésében ismertetett eljárással analóg módon tömény sósavval (Z)-(RS)-dimetil-(2-metil-3-m-tolil-pent-3-enil)-amin-hidrokloriddá (9) alakítjuk. A cím szerinti (9) vegyületet 36%-os kitermeléssel (a felhasznált alkoholra vonatkoztatva) nyerjük, olvadáspont: 172 °C.
10. példa (nem képezi az igénypontok tárgyát) (E)-(RS)-Dimetil-(2-metil-3-m-tolil-pent-3enil)-amin-hidroklorid (10)
A 9. példa szerint előállított (2RS,3RS)-1-dimetil-amino-2-metil-3-(m-tolil)-pentán-3-ol-hidrokloridból kiindulva az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon a cím szerinti (10) hidrokloridot 36%-os kitermeléssel állítjuk elő. Olvadáspont: 153 °C.
11. példa (nem képezi az igénypontok tárgyát) (Z)-(RS)-[3-(3-Difluor-metil-fenil)-2-metil-pent-3enil]-dimetil-amin-hidroklorid (11)
HU 224 819 Β1
1. lépés (2RS,3RS)-3-(3-Difluor-metil-fenil)-1-dimetilamino-2-metil-pentán-3-ol-hidroklorid (12)
7,0 g (34 millimól) 1-bróm-3-(difluor-metil)-benzolt [3-bróm-benzaldehidből és dietil-amino-kénsav-trifluoridból, az Org. React. 35, 513 (1988) közlemény szerint állítjuk elő] 110 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot -75 °C-ra hűtjük. Ezután 34 ml
1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adunk hozzá, egy órán át -75 °C-on keverjük, végül 4,8 g (34 millimól) (2RS)-1-dimetil-amino-2-metil-pentán-3-on 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 2,5 óra alatt szobahőmérsékletre melegítjük.
A reakcióelegyhez feldolgozás céljából jégfürdőhűtés közben 65 ml 5%-os sósavat csepegtetünk olyan ütemben, hogy a belső hőmérséklet 15 °C fölé ne emelkedjék. A fázisok szétválasztása után a szerves fázist 40 ml 5%-os sósavval extraháljuk. Az egyesített vizes fázisokat 2*50 ml éterrel mossuk. A bázist tömény nátrium-hidroxid-oldattal felszabadítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. 7,8 g nyersterméket kapunk, amelyet kovasavgéllel töltött oszlopra viszünk fel és 1:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel eluálunk. A kapott bázisból (4,89 g) 2-butanonban trimetil-klór-szilán/víz eleggyel sót képezünk. A cím szerinti (12) hidrokloridot 44%-os kitermeléssel nyerjük, olvadáspont: 194-195 °C.
2. lépés (Z)-(RS)-[3-(3-Difluor-metil-fenil)-2-metil-pent-3enil]-dimetil-amin-hidroklorid (11) g (32 millimól), az 1. lépés szerint előállított (2RS,3RS)-3-(3-difluor-metil-fenil)-1-dimetil-amino-2-metil-pentán-3-ol-hidrokloridot (12) 150 ml tömény hangyasavban oldunk, és az oldatot 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A hangyasavat ezután vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot jeges vízben felvesszük és nátrium-hidroxid-oldat/éter eleggyel elegyítjük. A szerves fázist szárítjuk, és az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A kapott nyersbázist (9,1 g, kitermelés 97%) kovasavgéllel töltött oszlopra visszük fel és 7:1 arányú diizopropil-éter/metanol eleggyel eluáljuk. 3,0 g bázist kapunk, amelyből 2-butanonban trimetil-klór-szilán/víz eleggyel sót képezünk. 2,3 g cím szerinti (11) hidrokloridot kapunk, kitermelés 24%, olvadáspont: 160-161 °C.
12. példa (nem képezi az igénypontok tárgyát) (Z)-(RS )-6-[1 -(2-Dimetil-amino-1 -metil-etil )-propenil]-naft-2-ol-hidroklorid (13)
A cím szerinti (13) hidrokloridot (1RS,2RS)-6-(3-dimetil-amino-1 -etil-1 -hidroxi-2-metil-propil)-naft-2ol-hidrokloridból [előállítása: lásd Chirality 6, 389 (1994)] az 1. példa 2. lépésében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. Kitermelés 39%, olvadáspont: 207-208 °C.
13. példa (nem képezi az igénypontok tárgyát) (E)-(RS)-[3-(3-Metoxi-fenil)-2-metil-hex-3-enil]-dimetil-amin-hidroklorid (14) és (Z)-(RS)-[3-(3-metoxi-fenil)-2-metil-hex-3-enil]-dimetil-amin-hidroklorid (15) (2RS)-3-Dimetil-amino-1-(3-metoxi-fenil)-2-metil-propán-1-ónból és 1-bróm-propánból kiindulva, az 1. példa 1. lépésénél ismertetett eljárással analóg módon, oldószerként étert alkalmazva (2RS,3SR)-1-dimetil-amino-3-(3-metoxi-fenil)-2-metil-hexán-3-ol-hidrokloridot (16) állítunk elő (kitermelés 81%, olvadáspont: 131-132 °C). 30 g (0,1 mól) (16) vegyületet az 5. példában leírt módon 450 ml tömény hangyasavval reagáltatunk. A kapott nyersbázist [28 g; (Z)/(E) izomerkeverékből áll] kovasavgéllel töltött oszlopra visszük fel. Diizopropil-éter és metanol 7:1 arányú elegyével végzett eluálás után 7 g (E)-vegyület-bázist (14) és 17 g (Z)-vegyület-bázist (15) kapunk. A kapott bázisokat 2-butanonban trimetil-klór-szilán/víz eleggyel hidrokloridokká alakítjuk.
(14) kitermelés 5,9 g (21%), olvadáspont: 154 °C;
(15) kitermelés 15,8 g (56%), olvadáspont: 110-112 °C.
14. példa (nem képezi az igénypontok tárgyát) (E)-(RS)-3-[1-(2-Dimetil-amino-1-metiletil)-but-1-enil]-fenol-hidroklorid (17)
A 13. példa szerint előállított (14) vegyületből a bázist diklór-metánban nátrium-hidroxiddal felszabadítjuk. Az oldat szárítása után a diklór-metánt desztillációval eltávolítjuk. Az ily módon kapott bázisból a 2. példában leírt módon képezzük a cím szerinti (17) hidrokloridot. Kitermelés 86%, olvadáspont: 214 °C.
15. példa (nem képezi az igénypontok tárgyát) (Z)-(RS)-3-[1 -(2-Dimetil-amino-1 -metiletil)-but-1-enil]-fenol-hidroklorid (18)
A 13. példa szerint előállított (15) vegyületből a bázist diklór-metánban nátrium-hidroxiddal felszabadítjuk. Az oldat szárítása után a diklór-metánt desztillációval eltávolítjuk. Az ily módon kapott bázisból a 2. példában leírt módon képezzük a cím szerinti (18) hidrokloridot. Kitermelés 86%, olvadáspont: 120-121 °C.
16. példa (nem képezi az igénypontok tárgyát) (RS)-[3-(3-Metoxi-fenil)-2-propil-but-3-enil]-dimetil-amin-hidroklorid (19) (RS)-2-Dimetil-amino-metil-1-(3-metoxi-fenil)-pentán-1-ónból és metil-jodidból kiindulva, az 1. példa 1. lépésénél megadott módon, oldószerként étert alkalmazva (2RS,3SR)-3-dimetil-amino-metil-2-(3-metoxi-fenil)-hexán-2-ol-hidrokloridot (20) állítunk elő, kitermelés 76%, olvadáspont: 137-138 °C. 30 g (0,1 mól) (20) vegyületet az 5. példában leírt módon 300 ml hangyasavval reagáltatunk. A kapott nyersbázist kovasavgéllel töltött oszlopra visszük fel és 7:1 arányú diizopropil-éter/metanol eleggyel eluáljuk. 24 g bázist kapunk, amelyből 2-butanonban trimetil-klór-szilán/víz eleggyel sót képezünk. 23,1 g cím szerinti hidrokloridot kapunk, kitermelés 74%, olvadáspont: 120-121 °C.
17. példa (nem képezi az igénypontok tárgyát) (RS)-3-[1-(2-Dimetil-amino-1-metil-etil)-vinil]-fenol-hidroklorid (21)
HU 224 819 Β1
1. lépés (1 RS,2SR)-3-(3-Dimetil-amino-1 -hidroxi-1,2-dimetil-propil)-fenol-hidroklorid (22) (RS)-3-Dimetil-amino-1-(3-metoxi-fenil)-2-metil-propán-1-ónból és metil-jodidból kiindulva, az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon, oldószerként étert alkalmazva (2RS,3SR)-4-dimetilamino-2-(3-metoxi-fenil)-3-metil-bután-2-ol-hidrokloridot (23) állítunk elő, kitermelés 46%, olvadáspont: 178-179 °C. A kapott (23) vegyületből a bázist diklórmetánban nátrium-hidroxiddal felszabadítjuk. Az oldat szárítása után a diklór-metánt vákuumban ledesztilláljuk. 23,7 g (0,1 mól) bázist a 2. példában leírt módon diizobutil-alumínium-hidriddel reagáltatunk. 18,5 g cím szerinti (22) hidrokloridot kapunk, kitermelés 71%, olvadáspont: 183-184 °C.
2. lépés (RS)-3-[1-(2-Dimetil-amino-1 -metil-etil)-vinil]-fenol-hidroklorid (21) g (37 millimól), az 1. lépés szerint előállított (22) hidrokloridot 150 ml tömény hangyasavban oldunk, és az oldatot 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A hangyasavat vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot jeges vízben felvesszük, nátrium-hidroxid/éter eleggyel elegyítjük. A szerves fázis szárítása és az oldószer desztillációval történő eltávolítása után 9,1 g nyersbázist kapunk, amelyből acetonban tömény sósavval sót képezünk. 7,5 g cím szerinti (21) hidrokloridot kapunk, kitermelés 83%, olvadáspont: 228-230 °C.
18. példa (nem képezi az igénypontok tárgyát) (RS)-3-[1 -(2-Dimetil-amino-1 -metil-etil )-2metil-propenilj-fenol-hidroklorid (24)
1. lépés (RS)-[3-(3-Metoxi-fenil)-2,4-dimetil-pent-3-enil]-dimetil-amin (25) (RS)-1 -Dimetil-amino-2,4-dimetil-pentán-3-onból és 1-bróm-3-metoxi-benzolból kiindulva, az 1. példa 1. lépésénél ismertetett eljárással analóg módon (2RS,3RS)-1-dimetil-amino-3-(3-metoxi-fenil)-2,4-dimetil-pentán-3-ol-hidrokloridot [(26), kitermelés 44%, olvadáspont: 180-181 °C] állítunk elő. 30 g (0,1 mól) (26) vegyületet az 5. példában leírt módon 450 ml tömény hangyasavval reagáltatunk. A kapott nyersbázist kovasavgéllel töltött oszlopra visszük fel és 7:1 arányú diizopropil-éter/metanol eleggyel eluáljuk. Világossárga viszkózus olaj alakjában 19 g cím szerinti (25) bázist kapunk, kitermelés 77%.
2. lépés (RS)-3-[1-(2-Dimetil-amino-1-metil-etil)-2-metilpropenilj-fenol-hidroklorid (24)
Az 1. lépés szerint előállított bázisból a 2. példában leírt módon a cím szerinti (24) hidrokloridot 84%-os kitermeléssel állítjuk elő. Olvadáspont: 176-177 °C.
19. példa (RS)-Dimetil-[2-(4-trifluor-metil-fenil)-ciklopent-2enil-metilj-amin-hidroklorid (27) (RS)-2-Dimetil-amino-metil-ciklopentanont és
-bróm-4-trifluor-metil-benzolt az 1. példa 1. lépésénél ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. 30 g kapott nyersterméket kovasavgéllel töltött oszlopra viszünk fel. Etil-acetát és metanol 5:1 arányú elegyével végzett eluálás után 11,6 g bázist kapunk, amelyből 2-butanonban trimetil-klór-szilán/víz eleggyel történő reagáltatással sót képezünk. 12,0 g (1 RS,2RS)-2-dimetil-amino-metil-1-(4-trifluor-metil-fenil)-ciklopentanol-hidrokloridot (28) kapunk, kitermelés 21%, olvadáspont: 213-214 °C.
32,4 g (0,1 mól) (28) hidrokloridot az 5. példában leírt módon 450 ml tömény hangyasavval reagáltatunk. A kapott nyersbázist kovasavgéllel töltött oszlopra visszük fel. Az eluálást 7:1 arányú diizopropil-éter/metanol eleggyel végezzük el. A kapott bázisból (9,6 g) 2-butanonban trimetil-klór-szilán/víz eleggyel történő reagáltatással sót képezünk. 8,9 g cím szerinti hidrokloridot (27) kapunk, kitermelés 29%, olvadáspont: 219-220 °C.
20. példa
A (27) vegyület enantiomerjei:
(+)-(S)-dimetil-2-[4-(trifluor-metil-fenil)-ciklopent-2enil-metilj-amin-hidroklorid (+27) és (—)-(R)-dimetil-2-[4-(trifluor-metil-fenil)-ciklopent-2-enil-metil]-amin-hidroklorid (-27)
A (27) vegyületből a bázist diklór-metánban nátrium-hidroxiddal felszabadítjuk. Az oldat szárítása után a diklór-metánt vákuumban ledesztilláljuk. A racemátot királis HPLC-oszlopon szétválasztjuk. A kapott enantiomerekből acetonban tömény sósavval történő reagáltatással 244-246 “C-on olvadó hidrokloridokat képezünk. (+27): kitermelés 42%; [a]s^H= +33,8° (c=1,00, metanol);
(-27): kitermelés 44%; [a]sDZH= -34,3° (c=1,06, metanol).
27. példa (RS)-2-(6-Dimetil-amino-metil-ciklohex-1-enil)-fenol-hidroklorid (29) (RS)-2-Dimetil-amino-metil-ciklohexanonból és 1-bróm-2-metoxi-benzolból az 1. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon, oldószerként étert alkalmazva (1RS,2RS)-2-dimetil-amino-metil-1(2-metoxi-fenil)-ciklohexanol-hidrokloridot (30) állítunk elő. Kitermelés 47%. A (30) vegyületből a bázist diklór-metánban nátrium-hidroxiddal felszabadítjuk. Az oldat szárítása után a diklór-metánt vákuumban ledesztilláljuk. 30,0 g (0,1 mól) bázist a 2. példában leírt módon diizobutil-alumínium-hidriddel reagáltatunk. 22,7 g (1RS,2RS)-2-(2-dimetil-amino-metil-1-hidroxi-ciklohexil)-fenol-hidrokloridot (31) kapunk, kitermelés 78%, olvadáspont: 168-170 °C.
28,6 g (0,1 mól) (31) vegyületet az 5. példában leírt módon 450 ml tömény hangyasavval reagáltatunk. A kapott nyersbázist kovasavgéllel töltött oszlopra visszük fel
HU 224 819 Β1 és 7:1 arányú diizopropil-éter/metanol eleggyel eluáljuk. A kapott bázisból (21 g) acetonban tömény sósavval sót képezünk. 18,6 g cím szerinti (29) hidrokloridot kapunk, kitermelés 69%, olvadáspont: 168 °C.
22. példa
A (29) vegyület enantiomerjei:
(-)-(R)-2-(6-dimetil-amino-metil-ciklohex-1-enil)-fenol-hidroklorid (-29) és (+)-(S)-2-(6-dimetil-amino-metil-ciklohex-1-enii)-fenol-hidroklorid (+29)
A (29) vegyületből a bázist diklór-metánban vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal felszabadítjuk. Az oldat szárítása után a diklór-metánt vákuumban ledesztilláljuk. A racemátot királis HPLC-oszlopon szétválasztjuk. A kapott enantiomereket acetonban tömény sósavval történő reagáltatással a 271-272 °C-on olvadó hidrokloridokká alakítjuk.
(+29): kitermelés 43%, [a]s^H=+24,1° (c=0,96, metanol);
(-29): kitermelés 44%, [a]s^H= -23,5° (c=0,94, metanol).
23. példa (RS)-Dimetil-[2-(4-trifluor-metil-fenil)-ciklohex-2enil-metil]-amin-hidroklorid (32) (RS)-2-Dimetil-amino-metil-ciklohexanont és
1- bróm-4-(trifluor-metil)-benzolt az 1. példa 1. lépésében ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. 30 g kapott nyersterméket kovasavgéllel töltött oszlopra viszünk fel, és az eluálást 5:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel végezzük el. A kapott bázist (18,9 g)
2- butanonban trimetil-klór-szilán/víz eleggyel végzett reagáltatással (1RS,2RS)-2-dimetil-amino-metil-1-(4trifluor-metil-fenil)-ciklohexanol-hidrokloriddá (33) alakítjuk. Kitermelés 16,4 g, 37%, olvadáspont: 234 °C.
33,7 g (0,1 mól) (33) hidrokloridot az 5. példában leírt módon 450 ml tömény hangyasavval reagáltatunk. A kapott nyersbázist kovasavgéllel töltött oszlopra visszük fel és 7:1 arányú diizopropil-éter/metanol eleggyel eluáljuk. A kapott bázist (12,3 g) 2-butanonban trimetil-klór-szilán/víz eleggyel végzett reagáltatással sóvá alakítjuk. 10,4 g cím szerinti (32) hidrokloridot kapunk, kitermelés 32,5%, olvadáspont: 205-206 °C.
24. példa (nem képezi az igénypontok tárgyát) (RS)-Dimetil-[2-(2-metil-benzo[b]tiofen-4il)-ciklohex-2-enil-metil]-amin-hidroklorid (34) (RS)-2-Dimetil-amino-metil-ciklohexanont és
4-bróm-2-metil-benzo[b]tiofént az 1. példa 1. lépésnél ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk, oldószerként étert és a reakció lejátszódását elősegítő reagensként 1,2-dibróm-etánt alkalmazva. 25 g kapott nyersterméket kovasavgéllel töltött oszlopra viszünk fel, és az eluálást 1:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel végezzük el. A kapott bázist (12,6 g) 2-butanonban trimetil-klór-szilán/víz eleggyel végzett reagáltatással (1 RS,2RS)-2-dimetil-amino-metil-1 -(2-metilbenzo[b]tiofén-4-il)-ciklohexanol-hidrokloriddá (35) alakítjuk. Kitermelés 10,4 g, 29%, olvadáspont: 204 °C.
34,0 g (0,1 mól) (35) hidrokloridot az 5. példában leírt módon 450 ml tömény hangyasavval reagáltatunk. A kapott nyersbázist (28,4 g) kovasavgéllel töltött oszlopra visszük fel, és az eluálást éterrel végezzük el. A kapott bázist (17,5 g) 2-butanonban trimetil-klór-szilán/víz eleggyel történő reagáltatással sóvá alakítjuk. 15,2 g cím szerinti (34) hidrokloridot kapunk, kitermelés 54,8%, olvadáspont: 179-182 °C.
25. példa (nem képezi az igénypontok tárgyát) (-)-(3S,6R)-3-(6-Dimetil-amino-metil-3metil-ciklohex-1-enil)-fenol-hidroklorid (-36) és (+)-(3R,6S)-3-(6-dimetil-amino-metil-3metil-ciklohex-1 -enil)-fenol-hidroklorid (+36)
1. lépés (1RS,2RS,5SR)-2-Dimetil-amino-metil-1(3-metoxi-fenil)-5-metil-ciklohexanol-hidroklorid (37) ml (750 millimól) 1-bróm-3-metoxi-benzolt 425 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot -75 °C-ra hűtjük. Ezután 750 millimól 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adunk hozzá, és az elegyet egy órán át -75 °C-on keverjük. Ezután 82 g (484 millimól) (2RS,5SR)-2-dimetil-amino-metil-5-metil-ciklohexanon (ezt a vegyületet 3-metil-ciklohexanonból, dimetíl-amin-hidrokloridból és paraformaldehidből jégecetben állítjuk elő) 120 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 2,5 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni.
A reakcióelegyhez feldolgozás céljából 200 ml vizet csepegtetünk olyan ütemben, hogy a belső hőmérséklet 15 °C fölé ne emelkedjék. A fázisok szétválasztása után a vizes réteget 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 700 ml acetonban oldjuk, és trimetil-klór-szilán/víz elegyet adunk hozzá. A reakcióelegyből 4-5 °C-on 67 g cím szerinti hidroklorid (37) kristályosodik ki, kitermelés 48%, olvadáspont: 173-175 °C.
2. lépés
A (37) vegyület enantiomerjei:
(+)-(1 R,2R,5S)-2-dimetil-amino-metil-1 -(3-metoxifenil)-5-metil-ciklohexanol-hidroklorid (+37) és (-)-(1 S,2S,5R)-2-dimetil-amino-metil-1 -(3-metoxifenil)-5-metil-ciklohexanol-hidroklorid (-37)
A (37) vegyületből a bázist diklór-metánban nátrium-hidroxiddal felszabadítjuk. Az oldat szárítása után a diklór-metánt vákuumban ledesztilláljuk. A racemátot királis HPLC-oszlopon szétválasztjuk. A kapott enantiomereket 2-butanonban trimetil-klór-szilán/víz eleggyel végzett regáltatással a 151-153 °C-on olvadó hidrokloridokká alakítjuk.
(+37): kitermelés 43%; [α]δ^Η=+36,4° (c=1,01, metanol);
(-37): kitermelés 44%; [a]s^H= -37,7° (c=1,01, metanol).
HU 224 819 Β1
3. lépés (-)-(1 R,4S)-[2-(3-Metoxi-fenil)-4-metil-ciklohex-2enil-metil]-dimetil-amin-hidroklorid (-38) és (+)-(1 S,4R)-[2-(3-metoxi-fenil)-4-metil-ciklohex-2enil-metil]-dimetil-amin-hidroklorid (+38)
A 2. lépés szerint nyert (-37) és (+37) metoxivegyületeket az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon a cím szerinti (+38) és (-38) hidrokloriddá alakítjuk. Kitermelés 87%, olvadáspont: 122-123 °C.
4. lépés (-)-(3S,6R)-3-(6-Dimetil-amino-metil-3metil-ciklohex-1 -enil)-fenol-hidroklorid (-36) és (+)-(3R,6S)-3-(6-dimetil-amino-metil-3metil-ciklohex-1-enil)-fenol-hidroklorid (+36)
A 3. lépés szerint nyert bázisokat a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon diizobutil-alumínium-hidriddel reagáltatjuk, majd 2-butanonban trimetil-klór-szilán/víz eleggyel végzett reagáltatással sót képezünk. A cím szerinti (-36) és (+36) hidrokloridokat 79%-os kitermeléssel nyerjük, olvadáspont: 131-133 ’C.
(-36): [a]sDZH= -75,5° (c=0,96, metanol);
(+36): [a]sDZH= +77,7° (c=1,08, metanol).
26. példa (nem képezi az igénypontok tárgyát) (-)-(S)-3-(6-Dimetil-amino-metil-ciklohex-1-enil)-fenol-hidroklorid (-39)
28,8 g (0,1 mól) (+)-(1 R,2R)-3-(2-dimetil-aminometil-1 -hidroxi-ciklohexil)-fenol-hidrokloridot 450 ml tömény hangyasavban oldunk és 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A hangyasavat vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledesztilláljuk. A maradékból a bázist diklór-metánban vizes nátrium-karbonát-oldattal felszabadítjuk, majd acetonban tömény sósavval történő reagáltatással sóvá alakítjuk.
21,8 g cím szerinti (-39) hidrokloridot kapunk, kitermelés 81,4%, olvadáspont: 216-217 °C.
(-39): [a]s^H= -96,6° (c=1,04, metanol).
27. példa (nem képezi az igénypontok tárgyát) (+)-(R)-3-(6-Dimetil-amino-metil-ciklohex-1-enil)-fenol-hidroklorid (+39)
28,8 g (0,1 mól) (-)-(1 S,2S)-3-(2-dimetil-aminometil-1 -hidroxi-ciklohexil)-fenol-hidrokloridból a 26. példában ismertetett eljárással analóg módon 21,8 g cím szerinti (+39) hidrokloridot állítunk elő, kitermelés 81,4%, olvadáspont: 216-217 °C.
(+39): [a]sJH= +89,0° (c=0,99, metanol).
Farmakológiai vizsgálatok
Analgetikus hatás mérése rángatódzóteszttel, egéren
Az analgetikus hatékonyságot egéren, fenil-kinon által előidézett rángatódzásteszten, Hendershot I. C., Forsaith J. által módosított eljárással [J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240 (1959)] határozzuk meg. A teszthez 25-30 g testtömegű hím NMRI-egereket alkalmazunk. Az állatokat dózisonként tízes csoportokban alkalmazzuk. Az állatokba előbb a tesztvegyületet iv. befecskendezzük, majd 10 perc múlva egerenként 0,3 ml 0,02%-os vizes fenil-kinon-oldatot ip. befecskendezünk (fenil-benzo-kinon, gyártó cég: Sigma, Deisenhofen; az oldatot 5% etanol hozzáadása mellett készítjük el, és 45 °C-on vízfürdőn tároljuk). Az állatokat egyesével megfigyelőketrecekbe helyezzük. A fájdalom által kiváltott nyújtózómozgások számát (ún. „rángatódzóreakció’-a test mozgása, a hátsó végtagok rángatódzása közben) a fenil-kinon beadása után
5-20 perc elteltével nyomóbillentyűs számláló segítségével megszámláljuk.
A rángatódzóreakciónak a tesztvegyülettel nem kezelt „kontrollcsoporttal” való összehasonlításkor mért dózisfüggő csökkenéséből az ED50-értékeket regressziós analízissel (kiértékelőprogram: Martens EDV Service Eckental) számítjuk ki.
Valamennyi találmányunk szerinti vizsgált vegyület a tramadolénál erősebb kifejezett analgetikus hatást mutat.
Az eredményeket az alábbi 1. táblázatban foglaljuk össze.
1. táblázat
Fájdalomcsillapítás vizsgálata „rángatódzó”-teszttel egéren
Tesztvegyület példa sorszáma ED50 (mg/kg)
2 1,37
3 (+)-enantiomer 2,25
3 (-)-enantiomer 0,98
4 1,64
12 0,97
13 2,96
15 1,33
18 2,07
20 (+)-enantiomer 1,40
22 (-)-enantiomer 2,12
24 1,35
25 (-)-enantiomer 0,90
26 (-)-enantiomer 1,04
27 (+)-enantiomer 1,60
Referens anyag: Tramadol 3,68
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű dimetil-(3-aril-but-3enil)-amin-vegyületek [mely képletben
    R1 és R2 együtt -(CH2)2_4-, -(CH2)2-CHR7- vagy
    -CH2-CHR7-CH2- csoportot képez;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport;
    R4 jelentése hidrogénatom, hidroxíl-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, tri9
    HU 224 819 Β1 fluor-metil-, trifluor-metoxi-csoport, klóratom, fluoratom vagy -OR® csoport;
    R5 jelentése hidrogénatom, és
    R6 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoport, klóratom, fluoratom vagy -OR® csoport;
    azzal a feltétellel, hogy R4, R5 és R6 közül kettő hidrogénatomot jelent,
    R7 jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, trifluor-metil-csoport, klór- vagy fluoratom;
    R® jelentése-CO-C6H4-R11;
    R11 jelentése orto-helyzetben levő -OCXOj-C-^-alkil-csoport, vagy méta- vagy para-helyzetben levő -CH2-N(R15)2 csoport, ahol r15 -|_4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, vagy a két R15 csoport a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 4-morfolinocsoportot képez] bázisok és/vagy gyógyászatilag alkalmas sóik alakjában, enantiomerek vagy racemátok formájában.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti dimetil-(3-aril-but-3enil)-amin-vegyületek, mely képletben
    R1 és R2 együtt -(CH2)2_4~ vagy -(CH2)2-CHR7 csoportot képez;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
    R4 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, trifluor-metil-csoport, klóratom, fluoratom vagy -OR® csoport;
    R5 jelentése hidrogénatom, és
    R® jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, trifluor-metil-csoport, klóratom, fluoratom vagy -OR®;
    azzal a feltétellel, hogy R4, R5 és R6 közül két szimbólum hidrogénatomot képvisel; és R7 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-csoport, klóratom vagy fluoratom.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti dimetil-(3-arilbut-3-enil)-amin-vegyületek, mely képletben
    R1 és R2 együtt -(CH2)2_3- vagy -(CH2)2-CHR7 csoportot képez;
    R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport;
    R4 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport;
    R5 jelentése hidrogénatom, és
    R® jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy trifluor-metil-csoport;
    azzal a feltétellel, hogy R4, R5 és R6 közül két szimbólum hidrogénatomot képvisel.
  4. 4. Eljárás az (I) általános képletű dimetil-(3-arilbut-3-enil)-amin-vegyületek előállítására [mely képletben
    R1 és R2 együtt -(CH2)2_4-, -(CH2)2-CHR7- vagy -CH2-CHR7-CH2- csoportot képez;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport;
    R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-,
    1-4 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoport, klóratom vagy fluoratom;
    R5 jelentése hidrogénatom, és
    R® jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-,
    1-4 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoport, klóratom vagy fluoratom;
    azzal a feltétellel, hogy R4, R5 és R® közül két szimbólum hidrogénatomot képvisel;
    R7 jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, trifluor-metil-csoport, klóratom vagy fluoratom], azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű beta-dimetil-amino-ketont egy (lll) általános képletű szerves fémvegyülettel reagáltatunk (mely képletben Z jelentése MgCI, MgBr, MgJ vagy Li), majd a kapott (IV) általános képletű tercier alkoholt dehidratáljuk.
  5. 5. Eljárás az (I) általános képletű dimetil-(3-arilbut-3-enil)-amin-vegyületek előállítására [mely képletben
    R1 és R2 együtt -(CH2)2_4-, -(CH2)2-CHR7 vagy -CH2-CHR7-CH2- csoportot képez;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport;
    R4 és R® közül az egyik hidroxilcsoportot és R4, R5 és R® közül kettő hidrogénatomot képvisel;
    R7 jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, trifluor-metil-csoport, klóratom vagy fluoratom];
    azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet, amelyben R4 és R® közül az egyik metoxicsoportot és R4, R5 és R® közül kettő hidrogénatomot képvisel, diizobutil-alumínium-hidriddel reagáltatunk, vagy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R4 és R® közül az egyik benzil-oxi-csoportot és R4, R5 és R® közül kettő hidrogénatomot képvisel, reduktív debenzilezésnek vetünk alá.
  6. 6. Gyógyszer, amely hatóanyagként legalább egy, az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű dimetil(3-aril-but-3-enil)-amin-vegyületet tartalmaz bázis és/vagy gyógyászatilag alkalmas sója alakjában, enantiomer vagy racemát formájában.
  7. 7. Fájdalomcsillapító gyógyszer, amely hatóanyagként legalább egy, az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű dimetil-(3-aril-but-3-enil)-amin-vegyületet tartalmaz bázis és/vagy gyógyászatilag alkalmas sója alakjában, enantiomer vagy racemát formájában.
  8. 8. Legalább egy, az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű dimetil-(3-aril-but-3-enil)-amin-vegyület felhasználása bázis és/vagy gyógyászatilag alkalmas sója alakjában, enantiomer vagy racemát formájában, gyógyszer előállítására.
  9. 9. Legalább, egy, az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű dimetil-(3-aril-but-3-enil)-amin-vegyület felhasználása bázis és/vagy gyógyászatilag alkalmas sója alakjában, enantiomer vagy racemát formájában, fájdalomcsillapító gyógyszer előállítására.
HU9700574A 1996-03-13 1997-03-12 N,n-dimethyl-(3-aryl-but-3-ene)-amine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for the preparation thereof HU224819B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19609847A DE19609847A1 (de) 1996-03-13 1996-03-13 Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe

Publications (4)

Publication Number Publication Date
HU9700574D0 HU9700574D0 (en) 1997-04-28
HUP9700574A2 HUP9700574A2 (hu) 1998-10-28
HUP9700574A3 HUP9700574A3 (en) 2000-01-28
HU224819B1 true HU224819B1 (en) 2006-02-28

Family

ID=7788151

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9700574A HU224819B1 (en) 1996-03-13 1997-03-12 N,n-dimethyl-(3-aryl-but-3-ene)-amine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for the preparation thereof

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5811582A (hu)
EP (4) EP1069106B1 (hu)
JP (2) JP4205182B2 (hu)
KR (2) KR100538662B1 (hu)
CN (1) CN1157366C (hu)
AR (1) AR008991A1 (hu)
AT (3) ATE258544T1 (hu)
AU (1) AU725430B2 (hu)
BR (1) BR9700369B1 (hu)
CA (1) CA2199679C (hu)
CO (1) CO4520279A1 (hu)
CZ (1) CZ293971B6 (hu)
DE (4) DE19609847A1 (hu)
DK (3) DK1069106T3 (hu)
ES (3) ES2213526T3 (hu)
HU (1) HU224819B1 (hu)
IL (1) IL120430A (hu)
NO (1) NO308294B1 (hu)
NZ (1) NZ314384A (hu)
PE (1) PE55798A1 (hu)
PL (1) PL186050B1 (hu)
PT (3) PT983995E (hu)
RU (1) RU2167146C2 (hu)
SI (3) SI0983995T1 (hu)
SK (1) SK284328B6 (hu)
UA (1) UA55373C2 (hu)
ZA (1) ZA972147B (hu)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4426245A1 (de) * 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
DE19732928C2 (de) * 1997-07-31 2000-05-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung substituierter Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als Schmerzmittel
DE19830105C1 (de) 1998-07-06 2000-02-17 Gruenenthal Gmbh Acridinderivate
ES2141688B1 (es) * 1998-11-06 2001-02-01 Vita Invest Sa Nuevos esteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil sustituidos.
DE10000311A1 (de) * 2000-01-05 2001-07-12 Gruenenthal Gmbh Aminomethyl-Phonyl-Cyclohexanonderivate
DE10025948A1 (de) * 2000-05-26 2001-11-29 Gruenenthal Gmbh Wirkstoffkombination
DE10049481A1 (de) * 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate
DE10049483A1 (de) * 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate
DE10059413A1 (de) * 2000-11-30 2002-06-20 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbindungen zur Therapie der Harninkontinenz
DE10059411A1 (de) * 2000-11-30 2002-06-13 Gruenenthal Gmbh Verwendung von 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbindungen zur Therapie der Harninkontinenz
US20050176790A1 (en) 2001-02-28 2005-08-11 Johannes Bartholomaus Pharmaceutical salts
US6974839B2 (en) 2001-03-16 2005-12-13 Dmi Biosciences, Inc. Method of delaying ejaculation
DE10132747A1 (de) * 2001-07-05 2003-01-23 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Aryl-but-3-enylamin- und 1-Aryl-but-2-enylaminverbindungen
DE10146275A1 (de) 2001-09-18 2003-04-24 Gruenenthal Gmbh Kombination ausgewählter Opioide mit Muscarin-Antagonisten zur Therapie der Harninkontinenz
PE20030527A1 (es) 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
DE10224624A1 (de) * 2002-05-30 2003-12-11 Gruenenthal Gmbh Metabolite und Prodrugs von 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol
DE10225315A1 (de) * 2002-06-06 2003-12-24 Gruenenthal Gmbh Wirkstoffsalze und Ester von 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl- pentan-3-ol und 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl- propyl)-phenol
DE10261091A1 (de) 2002-12-20 2004-07-01 Grünenthal GmbH Gesättigte und ungesättigte Heteroarylcycloalkylmethyl-Amine
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
DE10326097A1 (de) * 2003-06-06 2005-01-05 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-butyl)-aminverbindungen
DE10328316A1 (de) * 2003-06-23 2005-01-20 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-buthyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
DE102004034619A1 (de) * 2004-07-16 2006-02-23 Grünenthal GmbH Substituierte Aminoverbindungen als 5-HT/NA Uptakehemmer
DE102005033732B4 (de) 2005-05-27 2014-02-13 Grünenthal GmbH Trennung stereoisomerer N,N-Dialkylamino-2-alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-alkane
DE102005052588A1 (de) 2005-11-02 2007-05-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung substituierter Dimethyl-(3-aryl-butyl)-amin-Verbindungen mittels homogener Katalyse
DE102005061429A1 (de) * 2005-12-22 2007-06-28 Grünenthal GmbH Substituierte Oxazol-Derivate
TWI496762B (zh) * 2006-07-24 2015-08-21 製備（１ｒ，２ｒ）-３-（３-二甲胺基-１-乙基-２-甲基-丙基）-酚之方法
WO2008012283A1 (en) * 2006-07-24 2008-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Preparation of (2r,3r)-3-(3-methoxyphenyl)-n,n,2-trimethylpentanamine
CN101948397A (zh) * 2010-09-07 2011-01-19 天津泰普药品科技发展有限公司 镇痛药他喷他多重要中间体的制备方法
EP2619174A4 (en) 2010-09-20 2014-05-14 Ind Swift Lab Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF L-PHENYL-3-DIMETHYLAMINOPROPANE DERIVATIVES
EP2674414A1 (en) 2012-06-15 2013-12-18 Siegfried AG Method for the preparation of 1-aryl-1-alkyl-3-dialkylaminopropane compounds

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1518663A1 (de) * 1965-08-02 1969-12-18 Gruenenthal Chemie Basisch substituierte Cycloalken-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3652589A (en) * 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols
US3978129A (en) * 1972-01-28 1976-08-31 A. H. Robins Company, Incorporated Alkenyl- and alkanylamines
NL7403348A (hu) * 1973-03-19 1974-09-23
DE2409990C2 (de) * 1974-02-27 1982-11-25 Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München Meßwandler für Hochspannungsschaltanlagen mit Metallkapselung
GB1502635A (en) * 1974-02-27 1978-03-01 Schering Ag Process for splitting steroid ethers
JPS598259B2 (ja) * 1976-01-01 1984-02-23 武田薬品工業株式会社 新規シクロヘキセン誘導体
US4173649A (en) * 1978-02-27 1979-11-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. 5-Phenyl-2,4-pentadien-1-amines and method for inhibiting prostaglandin dehydrogenase
FR2559765B1 (fr) * 1984-02-16 1986-06-13 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la phenyl-3 propene-2 amine, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
IT1213219B (it) * 1984-09-28 1989-12-14 Consiglio Nazionale Ricerche Derivati amminoalchilnaftalenici ad attivita' farmacologica.
US5430044A (en) * 1987-02-06 1995-07-04 Fisons Corporation Arylalkyl-amines and -amides having anticonvulsant and neuroprotective properties
SE9202218D0 (sv) * 1992-07-22 1992-07-22 Kabi Pharmacia Ab Pharmacologically active alfa-(tertiary-aminomethyl)-benzenemethanol derivatives, pharmaceutical composition containing them, therapeutical use thereof and processes for their preparation
DE4426245A1 (de) * 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung

Also Published As

Publication number Publication date
PT1069106E (pt) 2004-06-30
DE59708160D1 (de) 2002-10-17
ATE263140T1 (de) 2004-04-15
PL186050B1 (pl) 2003-09-30
EP0799819A1 (de) 1997-10-08
PL318922A1 (en) 1997-09-15
JP2008273937A (ja) 2008-11-13
JP4205182B2 (ja) 2009-01-07
HK1031864A1 (en) 2001-06-29
ES2213526T3 (es) 2004-09-01
SI1069106T1 (en) 2004-04-30
ATE258544T1 (de) 2004-02-15
DK0799819T3 (da) 2002-12-02
RU2167146C2 (ru) 2001-05-20
NO308294B1 (no) 2000-08-28
JP4846750B2 (ja) 2011-12-28
BR9700369B1 (pt) 2009-01-13
PT983995E (pt) 2004-08-31
EP1069106A2 (de) 2001-01-17
EP0799819B1 (de) 2002-09-11
IL120430A0 (en) 1997-07-13
CA2199679C (en) 2005-07-05
PT799819E (pt) 2003-01-31
UA55373C2 (uk) 2003-04-15
DK0983995T3 (da) 2004-05-24
AU725430B2 (en) 2000-10-12
SI0983995T1 (en) 2004-10-31
NO971137L (no) 1997-09-15
DK1069106T3 (da) 2004-04-19
EP1069106A3 (de) 2001-01-24
DE59711477D1 (de) 2004-05-06
HUP9700574A3 (en) 2000-01-28
ZA972147B (en) 1997-09-17
BR9700369A (pt) 1998-10-27
KR100602810B1 (ko) 2006-07-20
DE19609847A1 (de) 1997-09-18
MX9701865A (es) 1997-09-30
ES2218924T3 (es) 2004-11-16
AU1625197A (en) 1997-09-18
ES2183030T3 (es) 2003-03-16
AR008991A1 (es) 2000-03-08
ATE223888T1 (de) 2002-09-15
JPH107624A (ja) 1998-01-13
CN1163884A (zh) 1997-11-05
CZ75997A3 (cs) 1998-04-15
NZ314384A (en) 1999-06-29
KR100538662B1 (ko) 2006-03-28
EP0983995A2 (de) 2000-03-08
CZ293971B6 (cs) 2004-09-15
CO4520279A1 (es) 1997-10-15
EP0983995B1 (de) 2004-03-31
EP0983994A2 (de) 2000-03-08
DE59711267D1 (de) 2004-03-04
HK1026197A1 (en) 2000-12-08
HUP9700574A2 (hu) 1998-10-28
US5811582A (en) 1998-09-22
CN1157366C (zh) 2004-07-14
EP0983994A3 (de) 2001-01-10
SK284328B6 (sk) 2005-01-03
EP0983995A3 (de) 2001-01-10
CA2199679A1 (en) 1997-09-13
SK32197A3 (en) 1997-12-10
NO971137D0 (no) 1997-03-12
HU9700574D0 (en) 1997-04-28
PE55798A1 (es) 1998-10-24
EP1069106B1 (de) 2004-01-28
SI0799819T1 (en) 2003-02-28
KR970065504A (ko) 1997-10-13
IL120430A (en) 2001-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU224819B1 (en) N,n-dimethyl-(3-aryl-but-3-ene)-amine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for the preparation thereof
US6248737B1 (en) 1-phenyl-3-dimethylaminopropane compounds with a pharmacological effects
JP3987598B2 (ja) 医薬有効物質としての１− フエニル− ２− ジメチルアミノメチル− シクロヘキサン− １− オール− 化合物
AU703890B2 (en) 6-dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexane compounds as pharmaceutical active ingredients
JPH107624A5 (hu)
US6673794B2 (en) Substituted aminomethyl-phenyl-cyclohexane derivatives
US20030096811A1 (en) Aminomethyl-phenyl-cyclohexanone derivatives
US7064236B2 (en) Substituted 1-aryl-but-3-enylamine and 1-aryl-but-2-enylamine compounds
MXPA97001865A (en) Compounds of dimethyl- (3-aril-but-3-enil) -amino as active ingredients farmaceuti
HK1031864B (en) Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl) amine derivatives with analgesic activity
HK1026197B (en) Pharmaceutically-active dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-amine compounds
HK1026196A (en) Pharmaceutically effective compounds of dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-amine

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees