HU211983A9 - Hydroxamic acid based collagenase inhibitors - Google Patents

Description

A találmány olyan gyógyszerészetileg és állatgyógyászatilag hatásos vegyületekre vonatkozik, amelyek hidroxámsav-származékok.

A találmány szerinti vegyületek metalloproteáz-inhibitorokként hatnak, amelyeknek része van a szövetbomlásban. Ilyen a kollagenáz, amely kollagénlebomlást indít el, továbbá a stromelysin (protoglikanáz), a zselatináz és a kollagenáz (IV). Nyilvánvalóan itt kollagenázról van szó. amely olyan kulcsenzimek egyike, amelynek szerepe van az ízületi porc és csont lebontásában az arthritis deformansban (Arthritis Rheumatism, 20, 1231-1239(. Olyan hatásos kollagenáz és más metalloproteázok, amelyeknek része van a szövetlebontásban. felhasználásra kerülnek az arthritis deformans és rokon betegségek kezelésében, amelyekben a kollagénes hatás fontos tényező. Ilyen típusú metalloproteáz-inhibitorok ezért használatosak olyan kezelő és megelőző körülményeknél, amelyek szövetbomlást foglalnak magukban, ezért ezek használhatók az ízületi betegség (arthropalhia). bőrgyógyászati állapotok, csontfelszívódás, gyulladásos betegségek és daganatkiterjedés kezelésére, valamint a sebgyógyulás elősegítésére. A találmány szerinti vegyületek kifejezetten jól használhatók az osteopenia betegségek, így a csontritkulás. az arthritis deformars, az ízületi gyulladás, a fogkörüli degeneratív bántalom (periodontitis), a fogínygyulladás (gingivitis). a szaruhártyafekély-képződés icorneal ulceralion) és a daganatkiterjedés gyógyítására.

Ismeretesek már kis számú olyan peptidhez hasonló vegyületek. amelyek gátolják a metalloproteázokat. Ezeknek a legjelentősebb képviselői valószínűleg azok. amelyek az angiotenzint átalakító enzimre (ACE) vonatkoznak, ahol az ilyen szerek úgy hatnak, hogy akadályozzák (blokkolják) a dekapeptid angiotenzin I angiotenzin Π-vé történő átalakítását, amely hatásos vérnyomásnövelő anyag. Ilyen típusú vegyületeket az EP-A-001241 számú európai szabadalmi leírásban ismertetnek.

Bizonyos hidroxámsavakról azt állítják, hogy kollagenáz-inhibitorok, ahogy a 4 599 361 számú USAbeli és az EP-A-0236872 számú európai szabadalmi leírásokban leírják. Más hidroxámsavakat ACE inhibitorokként állítottak elő például a 4 105 789 számú USA-beli szabadalmi leírásban ismerteteti módon, ismét másokat pedig enkephalináz-inhibitorokként írtak le a 4 496 540 számú USA-beli szabadalmi leírásban.

Az EP-A-0012401 számú európai szabadalmi leírásban olyan magas vérnyomás elleni vegyületeket írtak le. amelyek az.

O R¹ R¹ R⁴ R⁵ 0 II I I I I II

R-C-C-NH-CH-C-N-C-C-R⁶ I II I

R² O R⁷ általános képlettel írhatók el. ahol R és R⁶ szubsztituensek egymással megegyezőek vagy egymástól különbözőek lehetnek és jelentésük hidroxi-, alkoxi-, alkénoxi-, dialkil-amino-alkoxi-, acil-amino-alkoxi-, aciloxi-alkoxi-, ariloxi-, alkiloxi- vagy helyettesített ariloxi- vagy helyettesített aralkoxi-csoport, amelyekben a helyettesítők a metilcsoport, a halogénatomok, metoxi-, amino-, alkilamino-, dialkil-amino-, aralkil-amíno- vagy hidroxil-amino-csoport;

R¹ hidrogénatom, 1-20 szénatomos alkilcsoport, ideszámítva az elágazó láncúakat is. ciklusos és telítetlen alkilcsoport;

olyan helyettesített alkilcsoport, amelyben a helyettesítő hidrogénatom, hidroxi-, alkoxi-, ariloxi-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, acil-amino-, aril-amino-, guanidino-, imidazolil-, indolil-, merkapto-, alkiltio-, ariltio-, karboxi-. karboxamido-, karbalkoxi-, fenil-, helyettesített fenilcsoport, amelyben a helyettesítő alkilcsoport, alkoxiesoport vagy halogénatom; aralkil- vagy heteroalkil-, alkenil- vagy heteroalkenil-c söpört, helyettesített aralkil-, helyettesített heteroaralkil-. helyettesített aralkenil- vagy helyettesített heteroaralkenil-csoport, ahol a helyettesítő halogénatom vagy dihalogénatom, alkil-, hidroxi-, alkoxi-, amino-, aminomelil-, akril-amino-, dialkil-amino-, alkil-amino-, karboxi-, halogén-alkil-, ciano- vagy szulfonamidocsoport, aralkil- vagy heteroaralkil-csoport, amely helyettesítve van az alkilrészen amino- vagy acil-aminocsoporttal;

R² és R⁷ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;

R^? hidrogénatom, alkil-. fenil-alkil-, aminometil-fenilalkil-. hidroxi-fenil-alkil-, hidroxi-alkil-, acetilaminoalkil-, acil-aminoalkil-. acil-aminoalkíl-aminoalkil-. dimetil-aminoalkil-. indolil-alkil-, merkaptoalkil- és alkil-tioalkil-csoport;

R⁴ hidrogénatom vagy alkilcsoport;

R⁵ hidrogénatom, alkil-. fenil-. fenil-alkil-, hidroxi-fenil-alkil-, hidroxi-alkil-, aminoalkil-, guanidinoalkil-. imidazolil-alkil-, indolil-alkil-, merkaptoalkilvagy alkiltio-alkil-csoport;

R⁴ és R⁵ egymáshoz kapcsolódhatnak 2-4 szénatomos alkilénhíd. 2-3 szénatomos alkilénhíd kialakítása érdekében, amely egy kénatomot foglal magában, 3—4 szénatomos alkilén képzése céljából, amely egy kettőskötést vagy egy fenti alkilénhidal tartalmaz, amely helyettesítve van hidroxicsoporttal, alkoxi- vagy alkilcsoporttal, vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói.

A 4 599 361 számú USA-beli szabadalmi leírásban olyan vegyületeket ismertetnek, amelyek a

Ο O R² O.

II I! I II

HOHNC-A-CNH-CH-CNHR¹ a

általános képletnek felelnek meg, amelyben

R¹ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R² jelentése 1-6 szénatomos alkil-, benzil-, benziloxi2

HU 211 983 A9 benzil-, (C,-C₆-alkoxi)-benzil- vagy benziloxi(C]-C₆-aIkil)-csoport;

a jelentése királközpont adott esetben R vagy S sztereokémiával;

A jelentése az alábbi (a) csoport -(CH₃-CHR⁴)- csoport (a) b c vagy egy -4CR³ = CR⁴)-csoportnak megfelelő (a) csoport, ahol b és c jelentése királközpont adott esetben R vagy S sztereokémiával;

R³ hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy fenil(C,-C6-alkil)-csoport és R⁴ hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenil(C C6-alkil)-csoport, cikloalkilcsoport vagy cikloalkil (C | -C₆-alki I (-csoport.

Az EP-A-0236872 számú európai szabadalmi leírás olyan vegyületekre terjed ki, amelyek a

A R¹ R² R⁴

II I I

HC-CH-CO-NH-CH-CO-N-CH-R⁵ I I

R³ R⁶ általános képletnek felelnek meg, amelyben A jelentése HN(OH)-CO- vagy HCO-N(OH)-csoport;

R¹ jelentése 2-5 szénatomos alkilcsoport;

R² egy természetes alfa-aminosav jellegzetes csoportját képviseli, amelyben a funkciós csoport védett lehet, az aminocsoportok acilezve lehetnek és a karboxiesoportok amidálhatók azzal a kikötéssel, hogy R² jelentésének el kell térnie hidrogénatomtól vagy metilesoporttól;

R³ hidrogénatom vagy aminocsoport. hidroxiesoport. merkaptocsoport, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos acil-amino-, 1-6 szénatomos alkiltio-. aril-CC]—C₆-alkilamino(C|-C₆-alkil)-. hidroxi(C,-C₆-alkil)-. merkaptotCj-Q-alkií)vagy karboxi(C|-C₆-alkil (-csoport, amelyekben az amino-, hidroxi-, merkaplo- vagy karboxiesoportok védve lehetnek és az aminocsoportok acilezve vagy a karboxiesoportok amidálva lehetnek:

R⁴ hidrogénatom vagy metilcsoport;

R⁵ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos acilcsoport. Ιό szénaiomos alkoxi-(C)-C₆-alkil)-csoport, valamely di(C|-C₅-alkoxi)-metilén-csoport, karboxicsoporl. (C]-C₆-alkil)-karbínil-, (C|-C₆-alkoxi)karbinil-. aril-metoxi-karbinil-, (C|-C₆-alkil)-aminokarbinil- vagy aril-aminokarbinil-csoport;

R⁶ hidroxiesoport vagy metiléncsoport; vagy

R² cs R⁴ együtt egy -(CH₂)_n-csoportot alkot, amelyben n értéke 4 és 11 közötti szám; vagy

R⁴ cs R⁵ együtt trimetilcsoportot alkot;

valamint ilyen vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit foglalja magában, amelyek savasak vagy bázikusak.

A 4 105 789 számú USA-beli szahadalmi leírás olyan vegyületekre vonatkozik, amelyek az r₃ r₄ r₂

I I I

R|-OC-(CH₂)„-CH-CO-N-CH-COOH általános képletnek felelnek meg, és e vegyületek sóit foglalja magában, e képletben Rí hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, fenilrövidszénláncú alkiléncsoport, hidroxi-rövidszénláncú alkiléncsoport, hidroxi-fenil-rövidszénláncú alkiléncsoport, amino-rövidszénláncú alkiléncsoport, guanidin-rövidszénláncú alkiléncsoport, merkapto-rövidszénláncú alkiléncsoport, rövidszénláncú alkil-merkapto-rövidszénláncú alkiléncsoport, imidazol-rövidszénláncú alkiléncsoport, indolil-rövidszénláncú alkiléncsoport vagy karbamoil-rövidszénláncű alkiléncsoport;

R₂ hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport;

R_? rövidszénláncú alkilcsoport vagy fenil-rövidszenláncú alkiléncsoport,;

R₄ hidroxiesoport. rövidszénláncú alkoxicsoport vagy hidroxaminocsoport; és n értéke 1 vagy 2.

A 4 496 540 számú USA-beli szabadalmi leírás az

A-B-NHOH általános képletű vegyületekre vonatkozik, amelyben

A jelentése egy aromás csoport, amely a következő aminosavmaradékok egyikét tartalmazza: L-triptofilD-triptofil-, L-tirozil-. D-tirozil-. L-fenil-alanilvagy a D-fenil-alanil-csoport, és

B jelentése a következő aminosavak egyike: glicin, L-alanin, D-alanin. L-leucin. D-leucin, L-izoleucin vagy a D-izoleucin, valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóit foglalja magában.

Kívánatos lenne az ismert kollagenáz-inhibitorok és/vagy a stomelsyn-inhibitorok (akár mint szabad bázisok vagy sók) oldhatóságának a növelése, továbbá ugyancsak kívánatos a hatásuk fokozása. Nem egyszerű azonban előre megmondani, hogy az ismert vegyületek mely változataiban lenne lehetséges növelni vagy fenntartani a hatást. Munkánk során felismertük, hogy az ismert hidroxámsav-származékok bizonyos változatai hatásukat vesztik.

A találmány elsősorban (1) általános képletnek megfelelő vegyületekre vonatkozik, ebben a képletben

R¹ hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, tieni lesöpört, helyettesített fenilcsoport, fenil-(C_l-C₆)-alkil-csoport, heterociklusos csoport, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, fenacílcsoport vagy helyettesített fenacilcsoport; vagy abban az esetben, ha n = 0, akkor R¹ jelentése SR^X csoport. amelyben R^x jelentése valamely (1) általános képletű csoport;

R² hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkenilcsoport, fenil(C,-C₆)-alkilcsoport, cikloalkil(C|-C₆)-alkil-csoport vagy eikloal ken il (C ,-C₅)-alki 1c söpört;

R·³ jelentése aminosavoldallánc vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport. (1-6 szénaiomos alko3

HU 211 983 A9 xi)-benzil-csoport, benziloxi (C | -C₆-alkil)-csoport vagy benziloxi-benzil-csoport;

R^J hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R⁵ hidrogénatom vagy metilcsoport; n értéke 0, 1 vagy 2 szám; és

A jelentése 1-6 szénatomos szénhidrogénlánc, amely adott esetben helyettesítve van egy vagy több 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, fenilcsoporttal vagy helyettesített fenilcsoporttal; vagy ezeknek a vegyületeknek valamely sóját foglalja magában.

A továbbiakban a leírásban a „vegyület” megjelölés magában foglalja a „sőt” is, amennyiben másképpen nem adjuk meg.

Az itt használt „1-6 szénatomos alkilcsoport” vagy a „Cj-C₆-alkilcsoport” elnevezés egy egyenes vagy elágazó láncú alkilrészre vonatkozik, amely egy-hat szénatomot foglal magában. Ilyen csoportok például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, pentil- és hexilesöpörtök, valamint a rokon megjelölések, így a „C^l-C⁶-alkoxi-csoport” megjelölés.

A ..C|-C₆-alkenilesoport vagy az 1-6 szénatomos alkenilcsoport megnevezés olyan egyenes vagy elágazó láncú alkilrészre vonatkozik, amely egy-hat szénatomot tartalmaz és ezenkívül egy kettőskötéssel rendelkezik majd mind E. mind Z sztereokémiái esetén, ahol alkalmazható. Ilyen csoportok például az alfa,béta-telítetlen metiléncsoport a vinil-. Ι-propenil-, 1- és 2-butenil- és a 2-metil-2-propenil-csoporl.

A ..cikloalkilcsoport megnevezés 3-8 szénatomos telített aliciklusos részeket foglal magában. így például ciklopropil-. ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoportra terjed ki.

A „cikloalkenilcsoport” megnevezés telítetlen 3-8 szénatomos aliciklusos vegyületeket foglal magában és ciklopropenil-, ciklobutenil-. ciklopenienil- és ciklohexenilcsoponra terjed ki.

A „helyettesített megnevezés olyan fend- vagy más aromás gyűrű esetében alkalmazzuk, amely legfeljebb négy helyettesítőt tartalmaz, amelyek egymástól függetlenül az 1-6 szénatomos alkilcsoport, az 1-6 szénatomos alkoxicsoport, a hidroxiesoport, a tiolcsoport, az 1-6 szénatomos alkil ti ocsoport, az aminocsoport. a halogénatomok (így a fluor-, klór-, bróm- és jódatomok), a trifluor-metil-csoport vagy a nitrocsoport közül kerülnek ki.

Az „aminosavoldallánc olyan jellegzetes oldallánc. amely kapcsolódik a -CH(NH₂)(COOH) részhez a következő R vagy S aminosavakban; glicin, alanin, valin. leucin. izoleucin, fenil-alanin. tirozin. triptofán, szerin. treonin, cisztein. metionin, aszparagin, glutamin. lizin, hisztidin, arginin, glutaminsav és az a-amino-borostyánkősav.

A „szénhidrogénoldallánc” 1-6 szénatomos alkilén-. alkenilén- és alkinilénláncokat jelent. Előnyösen a szénhidrogénláncnak az a szénatomja, amely a legközelebb van a hidroxámsav-csoporthoz. egy metilénszénatom.

A találmány szerinti vegyületekben számos kiralközpont létezik az aszimmetrikus szénatomok jelenléte miatt. A számos aszimmetrikus szénatom jelenléte számos diasztomert létesít a megfelelő R vagy S sztereokémiával mindegyik kiralközpontnál. Az (I) általános képlet és ahol lehetséges más képletek is a leírásban magukban foglalnak minden ilyen sztereoizomert és keveréket (például racém keverékeket), amelyeket ezek alkotnak. Az olyan vegyületek, amelyekben a kiralközpont szomszédos az R³ helyettesítővel, S sztereokémiával rendelkezik és/vagy amelyben a kiralközpont szomszédos az R² helyettesítővel, R sztereokémiával rendelkezik, előnyösek.

További vagy más előnyös vegyületek magukban foglalnak olyan vegyületeket, amelyekben egymástól függetlenül vagy egymással kombinációban:

R¹ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, fend-, tienil-, benzil-, acetil- vagy benzodcsoport; R² jelentése 3-6 szénatomos alkilcsoport (például izobutilcsoport);

R³ jelentése benzilcsoport vagy 4-(C|-C₆)-alkoxi-fenil-metd-csoport vagy benziloxi-benzil-csoport;

R⁴ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport (például metilcsoport); és R⁵ hidrogénatom.

Különösen előnyös vegyületek a következők;

1. [4-(hidroxi-amino)-2R-izobutd-3S-(fenil-iiomeiil)szukcinüj-L-fenri-alanin-N-metil-amid.

2. [4-(N-hidroxi-amino)-2R-izobutil-3S-(tienil-tiometil)-szukcind]-L-fend-alanin-N-metiI-amid.

3. [4-(N-hidroxi-amir>o)-2R-izobutri-3S-(benzil-tiometil)-szukciníl]-L-fenil-alanin-N-metü-amid.

4. [4-(N-hidroxi-amino)-2R-izobutiI-3S-(acetil-tiometil)-szukcind]-L-fend-alanin-N-metd-amid és

5. [4-(N-hidroxi-amino)-2R-izobutil-3S-(merkaptometri)-szukcinil]-L-fenil-alanin-N-nieti!-amid,

6. [4-(N-hidroxi-amino)-2R-izobutil-3S-(benzoil-tiometd)-szukcinil]-L-feniI-alanin-N-metd-amid.

7. [4-(N-hidroxi-amino)-2R-izobutil-3S-(pivaloil-tiometil)-szukcind]-L-fend-alanin-N-metd-amid,

8. [4-(N-hidroxi-amino)-2R-izobulri-3S-(fenil-tiometil)-szukcind]-L-fenil-alanin-N-metd-amid,

9. [4-(N-hidroxi-amino)-2R-izobutil-3S-(4-metoxi-fenü-tiometil)-szukcinil]-L-fenil-alanin-N-metilamid,

10. [4-(N-hidroxi-amino)-2R-izobutil-3S-(4-hidroxifenil-tiometiD-szukcinilJ-L-fenil-alanin-N-metilamid,

11. [4-(N-hidroxi-amino)-2R-izobutil-3S-(2-tiofenil-tiometil)-szukcirdl]-L-fenri-alanin-N-metil-amidnátriumsó,

12. [4-(N-hidroxi-amino)-2R-izobutil-3S-(4-metoxifenil-tiometil)-szukcind]-L-feniI-alanin-N-metilamid-nátriumsó,

13. [4-(N-hidroxi-amino)-2R-izobutil-3S-(4-terc-butilfenil-tiometil)-szukcinil]-L-fenil-alanin-N-metilamid,

14. [4-(N-hidroxi-amino)-2R-izobutil-3S-(2,4-dimetilfenil-tionietil)- szűke indj-L-feni l-alanin-N-nietdamid.

15. bisz-S,S'-{[4-(N-hidroxi-amino)-2R-izobutil-3S(tiomeiiI)-szukcind]-L-fenri-alanin-N-metil-amid)diszulfid.

HU 211 983 A9

16. [4-(N-hidroxi-amino)-2R-izobutil-3S-(3-bór-feniltiometil)-szukcinil]-L-fenil-alanin-N-metil-amid,

17. [4-(N-hidroxi-amino)-2R-izobutil-3S-(3-klór-feniltiometil)-szukcinil]-L-fenil-alanin-N-metil-amid,

18. [4-(N-hidroxi-amino)-2R-izobutil-3S-(3-metil-fenil-tiometil)-szukcinil]-L-fenil-alanin-N-metilamid,

19. [4-(N-hidroxi-amino)-2R-izobutil-3S-(4-(N-acetil)-amino-fenil-tiometil)-szukcinil]-L-fenil-alaninN-metil-amid,

20. [4-(N-hidroxi-amino)-2R-izobutil-3S-fenil-szulfinil-metil-szukcinilJ-L-fenil-alanin-N-melil-amid,

21. [4-(N-hidroxi-amino)-2R-izobutil-3S-fenil-szulfonil-metil-szukcinil]-L-fenil-alanin-N-metil-amid,

22. [4-(N-hidroxi-amino)-2R-izobutil-3S-tienil-szulfinil-metil-szukcinil]-L-fenil-alanin-N-meiil-amÍd,

23. [4-(N-hidroxi-amino)-2R-izobutil-3S-fenil-szulfonil-metil-szukcinil]-L-fenil-alanin-N-metiI-amid.

24. [4-(N-hidroxi-amino)-2R-izobuti1-3S-fenil-szulfonil-metil-szukcinil]-L-fenil-aIanin-N-metil-amidnátriumsó,

25. [4-(N-hidroxi-amino)-2R-izobutil-3S-(4-(izobutiloxi-karbonil-amino)-fenil)-tiometil-szukcinil]-Lfenil-alanin-N-metil-amid.

26. [4-(N-hidroxi-amino)-2R-izobutil-3S-(4-N-metilN-(terc-butoxi-karbonil)-glicil-amino)-fenil)-tiometil-sz.ukcinil]-L-fenil-aIanin-N-metil-amid, és ahol lehetséges ezek sói. A 2. és 5. számú vegyüleiek előnyösek és a legelőnyösebb a 2. számú vegyület a jó kollagenázgátló és protoglikanázgátló hatása miatt.

Az (I) általános képletű vegyületeket a szakterületen ismert alkalmas módszerekkel és/vagy a következő eljárással egyaránt előállíthatjuk. A találmány oltalmi köre kiterjed az előállítási eljárásra is.

A találmány tárgya másodsorban eljárás az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek előállítására, amely abban áll. hogy (a) protonmentesítjük valamely (II) általános képletnek megfelelő vegyületet, ahol R¹, R², R³, R⁴. R⁵, A és n jelentése az (1) általános képletnél megadottakkal egyezik és Z valamely védőcsoportot, így benzilcsoportot képvisel; vagy (b) reagáltatunk valamely (III) általános képletnek megfelelő vegyületek, amelyben R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A és n jelentése az (1) általános képletnél megadottakkal egyezik, hidroxilaminnal vagy ennek valamely sójával; vagy (c) reagáltatunk valamely (VIA) általános képletnek megfelelő vegyületet, amelyben R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal egyezik, valamely R'S általános képletű tiollal olyan (I) általános képletű vegyület előállítása végett, amelyben A metiléncsoportot képvisel és n értéke 0. vagy valamely (R’S-A'jiCuLi általános képletnek megfelelő kuprátlal, amelyben R¹ az (I) általános képletnél megadott jelentésű és A¹ olyan, hogy A¹CH₂- azonos jelentésű, mint -A- az (I) általános képletnél;

(d) adott esetben az (a) lépés, a (b) lépés vagy a (e) lépés után valamely (I) általános képletnek megfelelő vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk.

Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek szulfoxidok vagy szulfonok (I) általános képletnek megfelelő tiolvegyületekből kaphatunk oxidálással. Más változatban (II) vagy (III) általános képletű tiolokat oxidálhatunk. Olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket, amelyek diszulftdok, például olyan vegyületek, amelyekben R¹ jelentése -SR^X csoport, gyenge oxidálással (például levegőben való oxidációval) származtathatunk le (I) általános képletű tioészterekből.

Valamely (II) általános képletnek megfelelő vegyületet úgy állíthatunk elő, hogy (III) általános képletű vegyületet O-védett (így benzilként) hidroxil-aminnal reagáltatunk. Valamely (III) általános képletnek megfelelő vegyületet úgy kaphatunk, hogy egy (IV) általános képletű vegyületről az észtercsoportot eltávolítjuk (például hidrolizálással), e képletben R¹, R². R³. R⁴, R^?, A és n jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal egyezik és R⁶ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenil(C]-C₆-alkil)-csoport vagy helyettesített fenil(C C₆-alkil)-c söpört.

Valamely (IV) általános képletnek megfelelő vegyületet (V) általános képletű észterből vagy (VI) általános képletű savból állíthatunk elő. ahol R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése az (I) általános képletnél megadott és R⁶ valamely 1-6 szénatomos alkilcsoport, feml(Ci-C₆-alkil)-csoporl vagy helyettesített fenil(C|-C₆-alkiI)-csoport, hogy ezeket a vegyületeket R'SH tiollal reagállatjuk, amelyben R¹ jelentése az (I) általános képletnél megadott, és így olyan vegyületeket kapunk, amelyekben Ajelentése metiléncsoport, vagy ezeket a vegyületeket (R'S-A'jiCuLt általános képletű kupráttal reagáltatjuk, amelyben R¹ jelentése az (I) általános képletnél megadott és A¹ olyan, hogy A'-CHn- azonos jelentésű, mint -A- az (I) általános képletnél.

(V) általános képletnek megfelelő észtereket úgy állíthatunk elő, hogy (VI) általános képletű savakat R⁶CH általános képletű megfelelő alkohollal vagy más észterező szerrel reagáltatunk.

(VIA) általános képletnek megfelelő vegyületeket úgy állíthatunk elő, hogy (VI) általános képletű vegyületeket hidroxilaminnal vagy ennek valamely sójával reagáltatunk.

(VI) általános képletnek megfelelő savakat úgy állíthatunk elő, hogy valamely (VII) általános képletű malonsavszármazékot, amelyben R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése az (I) általános képletnél megadott, formaldehiddel reagáltatunk piridin jelenlétében.

A (VII) általános képletnek megfelelő savakat úgy állítjuk elő, hogy eltávolítjuk az észtercsoportol (például hidrolizálással) valamely (VIII) általános képletű vegyületből, amelyben R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal egyezik és R⁶ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenil(C,-C₆-alkil)csoport vagy helyettesített fenil(C]-C₆-alkil)-csoport.

A (VIII) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet

HU 211 983 A9 reagáltatunk (X) általános képletű vegyülettel, amelyekben R², R-\ R⁴ és R⁵ jelentése az (1) általános képletnél megadottakkal egyezik és R⁶ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilíCj-Ch-alkilJ-csoport vagy helyettesített fenil(C|-C₆-alkil)-csoport.

A kiindulási anyagokat és az egyéb reagenseket beszerezhetjük a kereskedelemből vagy egyszerű kémiai módszerekkel előállíthatjuk azokat.

így például valamely (IX) általános képletnek megfelelő helyettesített savat úgy állíthatunk elő, hogy a (XI) általános képletű észtert, amelyben Y valamely halogénatom, R² és R⁶ jelentése pedig az előzőekben megadott, valamely (XII) általános képletű malonátszármazékkal, amelyben R⁶ jelentése a fentiekkel egyezik, reagáltatjuk azzal a megszorítással, hogy amikor R⁶ aromás csoportot képvisel a (XI) általános képletben, akkor ez alifás csoportot jelent a (XII) általános képletben vagy megfordítva és az észtercsoportot szelektíven eltávolítjuk a molekulából.

A (XI) általános képletnek megfelelő vegyületek egyszerűen leszármaztathatók aminosavakból, amelyeket enantiomeresen tiszta formában kaphatunk, így (1) általános képletű optikailag aktív vegyületek előállításának a megválasztása lehetővé válik.

Az említett (II) és (III) általános képletű vegyületek értékes közbenső termékek az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek előállításánál. így tehát a találmány szerinti eljáráshoz értékes (II) és (III) általános képletű vegyületeket szolgáltatunk.

Ahogy az előzőekben említettük az (I) általános képletű vegyületek hasznosak a humán- és állatgyógyászatban, mivel hatásos inhibitorai a metalloproteázoknak. amelyeknek része van a szövet lebomlásában.

A találmány szerinti (I) általános képletnek megfelelő vegyületek használhatók a humán- és állatgyógyászatban különösen olyan betegségek kezelésére (amelyen a megelőző kezelést értjük), amelyeknek része van a szövetlebomlásban. Ezek a vegyületek különösen az arthritis deformans kezelésére és/vagy a sebgyógyulás elősegítésére használhatók.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek olyan szerek készítésére használhatók hatóanyagként. amelyek jól alkalmazhatók a szövetlebomlás, különösen az arthritis deformans, kezelésére és/vagy a sebgyógyulás elősegítésére, továbbá a találmány kiterjed a humánbetegek és az állatok kezelésére alkalmas módszerre is. amelynek során készítmény formájában a betegeket az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek hatásos mennyiségével kezeljük.

Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeknek azt a képességét, hogy a kollagenáznak, egy olyan metalloproteáznak. amelynek része van a szövellebomlásban. az inhibitoraiként hatnak, Cawston és Barrett módszerével határoztuk meg (Anal. Biochem. 99, 340345. 1979) és azt a képességüket, hogy slromelysin inhibitorokként működnek Cawston és munkatársai által kidolgozott módszerrel állapítottuk meg (Biochem. J. /95. 159-165. 1989). Ezt a két módszert bővebben a példákban ismertetjük és hivatkozásként alkalmazzuk.

A találmány kiterjed gyógyszerészeti és állatgyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárásra is, amely abban áll, hogy valamely (I) általános képletnek megfelelő vegyületet és gyógyszerészetileg és/vagy állatgyógyászatilag elfogadható vivőanyagot összekeverünk.

Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket bármely úton történő beadásra formáljuk és függ a kezelendő betegségtől. A készítmények létezhetnek tabletták, kapszulák, porok, granulátumok, pasztillák, folyadék- vagy gélkészítmények, így orális, topikális vagy steril parenterális oldatok vagy szuszpenziók formájában.

A tabletták és a kapszulák orális beadásra létezhetnek egységadag formában és tartalmazhatnak hagyományos adalékanyagokat, így kötőanyagokat, például szirupot, arabgumit, zselatint, szorbitolt, tragantot vagy polivinil-pirrolidont; töltőanyagokat, például laktózt, szukrózt, kukoricakeményítőt, kalcium-foszfátot, szorbitolt vagy glicint; tablettázó kenőanyagot, például magnézium-sztearátot, talkumot. políetilén-glikolt vagy szilícium-dioxidot; szétesést elősegítő anyagokat, például burgonyakeményítőt vagy elfogadható nedvesítő szereket. így nátrium-lauril-szulfátot. A tablettákat bevonhatjuk a normál gyógyszerészeti gyakorlatban alkalmazott módszerek szerint. Orális folyékony készítmények lehetnek például vizes vagy olajos szuszpenziók. oldatok, emulziók, szirupok vagy elixírek vagy lehetnek olyan száraz termékek, amelyek vízzel vagy más alkalmas vivőanyaggal visszaalakíthatok használat előtt. Az ilyen folyékony készítmények tartalmazhatnak hagyományos adalékokat. így szuszpendáló szereket, például szorbitolt. szirupot, metil-cellulózt, glukóz-szirupot, zselatint, hidrogénezett ehető zsírokat; emulgeáló szereket, például lecitint. szorbitánmonooleátot vagy arabgumit; nem-vizes vivőanyagokat (amelyek ehető olajokat foglalhatnak magukban), például mandulaolajat, frakcionált kókuszdióolajat, olajésztereket, így glicerint, propilén-glikolt vagy etilalkoholt; tartósító anyagokat, például metil- vagy propil-p-hidroxi-benzoátot vagy szorbinsavat, és kíván esetben hagyományos illatosító vagy színező anyagokat.

Az egységadag orális alkalmazására tartalmazhat körülbelül 1-250 mg, előnyösen körülbelül 25-250 mg (I) általános képletű vegyületet. A megfelelő napi adag emlősök számára széles tartományban változhat a beteg állapotától függően. Valamely (I) általános képletnek megfelelő vegyület adagja körülbelül 0,1-300 mg/kg testsúly, előnyösen körülbelül 1-100 mg/kg testsúly nagyságban megfelelő lehet.

Helyi (topikális) alkalmazásra a bőrfelületen a hatóanyag krémbe, lemosószerbe vagy kenőcsbe lehet bedolgozva. Azok a krém vagy kenőcs készítmények, amelyek a hatóanyagot tartalmazzák, a szakterületen jól ismert hagyományos készítmények lehetnek, például olyan készítmények, amelyek le vannak írva a szabványos gyógyszerkönyvekben, így a British Pharmacopoeiaban.

Helyi alkalmazásokra a szemben a hatóanyag oldat vagy szuszpenzió formájában készülhet valamely al6

HU 211 983 A9 kalmas vizes vagy nem-vizes vivőanyagban. Adalékanyagokat, például puffereket, így nátrium-metabiszulfitot vagy dinátrium-edeátot; tartósító anyagokat, így baktericid és fungicid szereket, mégpedig fenil-merkuri-acetátot vagy -nitrátot, benzalkonium-kloridot vagy klór-bexidint; valamint vastagító szereket, így hypomellose-t szintén tartalmazhatnak a készítmények. Az adag helyi alkalmazás esetén természetesen függ a kezelendő felület nagyságától. Szemek kezelésére helyi alkalmazásnál az adag nagysága 10-100 mg (I) általános képletnek megfelelő vegyület.

A hatóanyag beadható parenterálisan is valamely steril közegben. A hatóanyag az alkalmazott vivőanyagtól és a koncentrációtól függően szuszpendálva vagy oldva lehet a vivőanyagban. Előnyösen segédanyagok, így helyi érzéstelenítő, tartósító és pufferoló anyagok is lehetnek oldva a vivőanyagban.

Arthritis deformans kezelésére a találmány szerinti vegyületeket orálisan vagy injekció formájában intraartikulárisan adhatjuk be a megtámadott ízületbe. A napi adag egy 70 kg súlyú emlős számára 10 mg-tól 1 grammig terjedő tartományban lévő (I) általános képletnek megfelelő hatóanyag.

A következő példák a találmány további bemutatására szolgálnak, a találmány oltalmi köre nem korlátozódik csupán a példákban leírtakra. A leírásban, a példákban és az igénypontokban a részek, százalékok és az arányok tömegrészeket, tömegszázalékokat és tömegarányokat jelentenek, amennyiben másként nem adjuk meg. A hőmérsékletet °C-ban adjuk meg és -kai jelöljük. A példákban a következő rövidítéseket alkalmazzuk:

DCC - diciklohexil-karbodiimid

DCM - diklór-metán

DCU - diciklohexil-karbamid

DIPE - diizopropil-éter

DMF - N.N-dimetil-formamid

HOBT - hidroxi-benztriazol

NMM - N-metil-morfolin

TFA - trifluor-ecetsav

THF - tetrahidrofurán

WSCD1 - N-(dimetil-aminoctil)-N’-ctil-karbodiimid

/. példa

[4-i\'-(hidroxi-amino)-2R-izobutil-3S-(fenil-tiometil)-szukciiiil]-L-fenil-aIanin-N-metil-aniid (XIII képletű vegyület)

a) 2R-hróni-5-metil-pentánsav

100 g (0.76 mól) D-leucint és 317,5 g (2,67 mól) kálium-bromidot feloldunk 150 ml tömény kénsav 500 ml vízzel készített vizes oldalában. Az oldatot -2°-ra hűtjük és 69,6 g nátrium-nitrit 0,95 ml vízzel készített oldatát adjuk 1 óra leforgása alatt az oldathoz gondosan ügyelve arra, hogy a hőmérsékletet-1 ° és -2 között tartsuk. A hozzáadás befejezése után az elegyet O'-on tartjuk további 1 óra hosszat, utána DCM-et adunk hozzá és az elegyet néhány percig keverjük. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes réteget további - 5 x 250 ml - DCM-mel mossuk. Az egyesített szerves rétegeket magnézium-szulfát felett szárítjuk, utána az oldószert eltávolítjuk és így a savat kapjuk halványsárga olaj formájában 123,1 g (0,63 mól) mennyiségben.

Kitermelés 83%.

[alfa]_D = +38,0° (c = 2, metanol). delta_H (250 MHz, CDC1₃): 4,29 (1H, t, J = 6,5 Hz,

BrCtfCO₂H), 1,91 (2H, t, J = 7 Hz, CHCÍ/₂CH), l, 83 (1H, m, Me₂CH) és 0,94 (6H, 2 x d, J = 7 Hz, (CW₃)₂CH).

b) terc-butil-2R-bróm-5-metil-pentanoát

123 g (0,63 mól) 2R-bróm-5-metil-pentánsavat feloldunk 400 ml DCM-ben és az oldatot -40°-ra hűtjük, miközben izobután kondenzálódik közelítően kétszeres térfogatban. A hőmérsékletet -40°-on tartjuk és 4 ml tömény kénsavat adunk cseppenként az elegyhez. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni éjszakán ál. A keletkező oldatot a térfogat felére betöményítjük oly módon, hogy az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, utána pedig a DCM-et kétszer mossuk egyenlő térfogatú 10%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal. A szerves réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga színű olaj formájában 148,1 g (0,59 mól) mennyiségben.

Kitermelés 94%.

[alfa]_D = +23.0° (c = 2, metanol). delta_H (250 MHz, CDC1,): 4,18 (1H. I. J = 6,5 Hz,

BrCZ/CCFH), 1,89 (2H. m. CHC//₂CH). 1.78 (1H.

m, Me₂CW), 1,49 (9H. s. (CH,)₃C) és 0,94 (6H. 2 x d, J = 7 Hz, (CH₃),CH).

delta_c (63,9 MHz. CDC1,): 167,0, 82,0, 46.3, 43.4,

27,6, 26,3, 22.2 és 21.6.

c) Benzil-(2-benziloxi-karbonil-3R-(terc-butoxikarbonil)-5-metil-hexanoát

124,5 g (0,44 mól) dibenzil-malonátot felveszünk száraz DMF-ben és 49,2 g (0.44 mól) kálium-terc-butoxidot adunk hozzá keverés és hűtés közben. Abban az esetben, ha homogén oldat képződik, akkor lehűtjük 0°-ra és után 110,1 g (0,44 mól) terc-butil-2R-bróm-5pentanoátot 200 ml DMF-ben oldva hozzácsepegtetünk az oldathoz I óra leforgása alatt. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet átvisszük egy 5°-nál alacsonyabb hőmérsékletre hűtött szobába és 4 napig ott hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet megosztjuk etil-acetát és telített ammónium-klorid-oldat között, utána a vizes réteget további, 4 x 500 ml, etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk és így 228 g olaj marad vissza, amely erősen szennyezett DMF-fel. Ezt az olajat felvesszük 1 liter éterben és 2 x 1 liter telített konyhasó-oldattal mossuk, a szerves réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ily módon 179 g kívánt anyagot kapunk, amely szennyezve van kismenynyiségű dibenzil-malonáttal,

[alfa]_D = +22,5° (c = 2, metanol). delta_H (250 MHz, CDC1₃): 7,40-7.25 (10H, m, aromás

H), 5,14 (4H. 2 x ABq. CH,Ph), 3,77 (1H, d.

HU 211 983 A9

J = 10 Hz, BnO₂CCHCO₂Bn), 3,09 (IH, dt, J = 10,

Hz, CH₂CHCO₂tBu). 1,50 (3H, m, CH₂ +

CHMe₂), 1,41 (9H, s. C(CH₃)₃ és 0,88 (6H, 2 x d,

J = 7 Hz).

d) [4-benziloxi-3-benziloxi-karbonil-2R-izobutilszukcinil]-L-feiül-alanin-N-metil-amid

281.4 g (0,56 mól) benzil-(2-benzíloxi-karbonil-5metil-3R-terc-butoxi-karbonil)-hexanoátot felveszünk 410 ml 5%-os vizes TFA-ban és éjszakán át állni hagyjuk 5-on. Ezután a TFA-t csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot megosztjuk 1 liter DCM s 200 ml telített konyhasó-oldat között. Ezt követően az oldószert eltávolítjuk. így olajat kapunk, amely állás közben kikristályosodik. Ily módon 230 g anyagot kapunk.

Az ebből a reakcióból származó nyers savat feloldjuk 1 liter DMF-ben, utána 95,3 g (0,64 mól) HOBT-t. 64 g (0,64 mól) NMM-et és 113,1 g (0,64 mól) fenil-alanin-N-metil-amidot adunk szobahőmérsékleten az oldathoz. Az elegyet 0’-ra hűtjük és utána cseppenként hozzáadunk 131,0 g (0,64 mól) DCC-t 1 liter THF-ben oldva. Az oldatot szobahőmérsékleten keverjük hétvégén át. A kicsapódott DCU-t szűréssel eltávolítjuk, utána az oldószert kinyerjük a szűrletből csökkentett nyomáson és így olaj marad vissza. Ezt az olajos maradékot feloldjuk etil-acetátban. utána lOQr-os citromsavval, 10%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és telített konyhasó-oldattal mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, utána az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és így 400 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában. Ezt az anyagot szilícium-dioxid-oszlopon kezeljük lépcsőzetes eluálással (0-50%-os hexános etil-acetáttal) a szennyezések eltávolítása érdekében és a kisebb diasztereoizomer kis mennyiségét különítjük el. Az oszlopból származó 195 g anyagot DIPE-ből átkristályosítjuk és így 140,2 g (0,25 mól) fehérszínű kristályok formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Kitermelés 47%. Op.: 98-99'

Analízis C₃₃H₃₈N₂O(, képletre számítva Számított: C 70,95, H 6,86. N5,01%

Talált: C 70,56, H 6,89, N 5,06% delta_M (250 MHz, CDC1₃): 7,42-7.14 (15H, m, aromás

H). 6.58 (IH, d, J = 7.7 Hz. CONH). 5,75 (IH, m,

CONHMe). 5.20-5,05 (4H. m. OCH₂Ph). 4,5 (IH, dt. J = 6.9. 7.7 Hz, CHCH₂Ph). 3,Ί9 (IH, d, J = 9,1 Hz. CH(CO,Bn)). 3,15-2,91 (2H, m,

CH.Ph), 2,65 (3H. d. J = 4,8 Hz, CONHCHJ, 1,52 (IH, m, CHCH_;CH). 1,32 (IH, m. CHCHj). 1,05 (IH. m. CHCH.CH) és 0,74 (6H 2 x d, J = 6,5 Hz. CH(CH₃)₂).

e) [4-hidroxi-2R-izobuTÍl-3-etenil-szukcinill-L-fenil-alanin-N-nietil-anád

29.6 g 4-benziloxi-3-benzi!oxi-karboniJ-2R-izobutil-szukcinil-L-fenil-alamn-N-metilamidot (53 mmól) felveszünk etanolban és hozzáadunk 16,7 g (.265 mmól) ammónium-formátot, utána pedig 6 g

10%-os palládiumot szénre felvive izopropil-alkoholban szuszpendálva. Az elegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, utána a katalizátort szűréssel elkülönítjük, majd etanollal mossuk és így a nyers dtacid oldatát kapjuk. Az oldathoz hozzáadunk 5,0 g piperidint és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 15 percig mielőtt hozzáadunk vizes formaldehid-oldatot (40%-os oldat, 25 ml). Az elegyet 18 óra hoszszat szobahőmérsékleten tartjuk, majd 1 órán át visszafolyatás közben melegítjük. Az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot megosztjuk etil-acetát és citromsav között. A savas réteget tovább extraháljuk 2 x 250 ml etil-acetáttal, a szerves rétegeket egyesítjük és 3 x 200 ml káliumkarbonát-oldattal extraháljuk. Ezeket a bázisos kivonatokat 4-es pH-ra savanyítjuk és újra extraháljuk DCM-mel, majd a szerves réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és így a kívánt terméket kapjuk 9,35 g (27,0 mmól) mennyiségben fehér színű szilárd anyag alakjában.

Kitermelés 51%·.

Op. 149-151' delta_H (250 MHz, CDCl,): 8,37 (2H. d, J = 9,0 Hz, CONH), 7,39 (IH, m, CONHMe). 7,27-7,06 (5H, m, aromás H), 6.40 (IH, s, CH₂CHCO₂H), 5,78 (IH. s, CH₂CHCO₂H). 4.93 (IH, q, J = 7 Hz, CHCH,Ph). 3.92 (IH. m. CH₂CHCONH), 2.95 (2H, m” CH₂Ph). 2,71 (3H, d. J = 4,1 Hz. NHCH,), l, 68 (IH. m), 1.45 (2H. m) és 0,86 (6H. 2 x d. J = 5,8 Hz. CH(CH,F).

delta_c (63.9 MHz, CDCl,): 172, 172,8, 169,6. 139.1, 136,3, 129,2, 128,3, 127,0. 126.6. 54,4,41,4, 39.1,

26.2. 25.7, 22.5 és 22.4.

f) [4-hidroxi-2R-izobutil-3S-(fenil-tiometil)-szukcinilj-L-fenil-alanin-N-metil-aniid

15,1 g (44 mmól) [4-hidroxi-2R-izobutil-3-etemlszukciniíj-L-fenil-alanin-N-metil-amidot feloldunk 150 ml tiofenolban és az elegyet sötétben keverjük nitrogéngáz légkörben 60'-on 2 napon át. Ezután étert adunk a lehűlt reakcióelegyhez és a kicsapódott terméket szűréssel összegyűjtjük. A szilárd anyagot nagy mennyiségű éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Hy módon 13.1 g (28.7 mmól) cím szerinti vegyületet kapunk.

Kitermelés 65%.

Op. 199-201'

Analízis C₂5H₃₂N₂O₄S képletre számítva

Számított: C 65,76, H 7,06, N6,14, S 7,02% Talált: C 65,69, H 7,06, N 6,07, S 7,05% delta_H (250 MHz, D₆-DMD0): 8,40 (IH, d, J = 9 Hz,

CONH), 7,82 (IH, m, CONHMe), 7,35-7,10 (7H, m, aromás H), 7,04 (3H. m, aromás H), 4,62 (IH, m, CHCH₂Ph), 2,94 (IH, dd, J = 14,5 Hz, CHCH₂Ph), 2,89 (IH, dd, J = 14,9 Hz, CHCH₂Ph), 2,62 (3H, d, J = 4,5 Hz, CONHCH,), 2,41 (3H, m, 2 x CH + CH,SPb), 2,23 OH, d, J = 12 Hz, CH₂SPb), 1,43 (IH. m. CHCH₂CH), 1,30 (IH, bm, CH(CH₃)₂), 0.90 (IH, m, CHCHjCH) és 0,78 (6H, 2xd. J = 6,5 Hz, CH(CH₃)₂).

HU 211 983 A9

g) [4-(N-hidmxi-amino)-2R-izotubil-3S-(fenil-tiometil)-szukcinilj-L-fenil-alanin-N-metil-amid 16,8 g (37 mmól) [4-hidroxi-2R-izobutil-3S-(feniltiometil)-szukcinil]-L-fenil-alanin-N-metil-amidot és

6,6 g (44 mmól) HOBT-t feloldunk DCM/DMF 4:1 arányú elegyében és az egészet O’-ra hűtjük mielőtt hozzáadunk 8,5 g (44 mmól) WSCDI-t és 4,5 g (44 mmól) NMM-et. Az elegyet 0°-on keverjük 1 óra hosszat annak érdekében, hogy biztosítsuk az aktivált észter teljes kialakulását. Ezután 3,8 g (55 mmól) hidroxil-amin-hidrokloridot és 5,6 g (55 mmól) NMM-et feloldunk DMF-ben és az oldatot cseppenként hozzáadjuk az aktivált észter hűtött oldatához. Az elegyet 1 óra reakcióidő után 1:1 arányú éter/víz-elegybe öntjük és ekkor a kívánt termék kicsapódik fehér színű kristályok formájában. Ezeket a kristályokat szűréssel összegyűjtjük, éterrel és vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk 50 -or. Az anyagot 1:1 arányú metanol/víz-elegyből átknstályosítjuk annak érdekében, hogy kinyerjük a csekély diasztereomer nyomokat. Ily módon 9.03 g (19,2 mmól) kívánt terméket kapunk.

Kitermelés 52%.

Op. 227-229’

[alfa]_D = -88’ (c = 10, metanol). delta_H (250 MHz, D_é-DMS0): 8,84 (IH. d. J = 1,5 Hz,

NHOH). 8,35 (IH, d, J = 8,7 Hz, CON77), 7,87 (IH, m, CONHMe). 7.29-6,92 (UH, m. aromás H + NHOH). 4.6 (IH. m. C//CH,Ph), 2,94 (IH. dd. J = 13,5, 4,3. CHCH.Pln, 2,77 (IH. dd, J = 13,5. 10. CHC/APh). 2,60 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,53 (IH, m). 2.41 (IH. m). 2,20 (IH. dd, J = 13,4, 2.2 Hz, CW₂SPh). 2,09 (IH. dd, J = 13,4. 2,4 Hz, CARSPhj.

l. 38 (2H. m. CtfMe_; + CHC/ACHí. 0.88 (IH, m. CHCH.CHj. 0.82 (3H, d, J = 6.4 Hz. CH(CH₃)₂) és 0.74 (3H. d. J = 6.4 Hz. CH(CH,b).

delta_c (63,9 MHz. D₆-DMSO): 172.9. 171.6. 166.3, 138.1, 136.7, 129,1, 128,0, 127.3, 126,4, 125,2,

54.2. 46.4. 46.0. 37,7, 32,4. 25,6, 25,2. 24,2 és 21,7.

2. példa l4-(N-hidmxi-ami>io)-2R-izobutil-3S-(tieiűl-tiometilpszitkciitil ]-L-fenil-alanin-N-nietil-amid (XIV képletű vegyület)

a) [4-(N-hidmxi-2R-izobutil-3S-(tienil-tiometi!)szukcinil j-L-feml-alanin-N-metil-amid A cím szerinti vegyületet 400 mg (1,16 mmól)

[4-hidroxi-2R-izobut il-3-etenil-szukcinil]-L-fenil-alanin-N-metil-amidból állítjuk elő az lf példában leírt módszerrel, de a tiofenol helyett tiofenetiolt használunk és így 320 mg (0,73 mmól) anyagot kapunk, amelynek a jellemzőit az alábbiakban adjuk meg.

Kitermelés 63%. Op. 184-186’. delta_H (250 MHz, D₆-DMS0): 8,29 (IH. d, J = 8,1 Hz,

CONH). 7,84 (IH, m. CONHMe), 7,57 (IH, d, 1 = 5.1 Hz, tiofén Η), (5H m, aromás H). 7,00 (2H,

m. tiofcn H), 4,50 (IH. m. CHCH₂Ph). 2,91 (IH, m, CHCHiPh), 2,75 (IH, m. CHC/APh), 2,56 (3H. d, J = 4,0 Hz. CONHCHj), 2.34 (3H, m), 1,99 (IH, d, J = 9.3 Hz, CH₂SHet). 1,42 (IH, m, CHCH₂CH). 1.29 (IH. bm. CH(CH₃)₂), 0.87 (IH, m.

CHCHjCH), 0,79 (3H, d, 1 = 6,4 Hz. CH(CH₃)₂) és

0,72 (3H, d, J = 6,4 Hz, CH(CH₃)₂).

b) [4-(N-hidmxi-amino)-2R-izobutil-3S-(lienil-tiotnetil)-szukcinil]-L-fenil-alanin-N-metil-amid Amennyiben az lg példában leírt módon járunk el, akkor olyan anyagot kapunk, amely a következő jellemzőkkel rendelkezik.

Op. 236-238“.

Analízis C,,H₃₍₎N₂O₄S₂ képletre számítva Számított: C 57,84, H 6,54, N 8,80%

Talált: C 57,64, H 6.48. N 8,85% delta_H (250 MHz, D₆-DMSO): 8,80 (IH, s, CONHOH), 8,08 (IH, d, J = 8 Hz, CONH), 7,52 (IH, m,

CONHMe), 7,32 (IH, dd, J = 4,6, 2,9 Hz, tiofén H),

7,17-6,95 (5H, m, aromás H), 6,89 (2H, m, tiofén

H), 4.46 (IH, m. CHCH₂Ph), 2,89 (IH, dd,

J = 13,6, 4,4 Hz, CHCH₂Ph), 2,72 (IH, dd,

J = 13,6, 10,5 Hz, CHCHiPh). 2,54 (3H, d,

J = 4,3 Hz, CONHCH₃). 2.46 (IH, d. J = 12,2 Hz,

CHiS), 2,35 (IH, bt, J = 10,2 Hz). 2.14 (IH. bt,

J = 10,2 Hz), 1,98 (IH, dd, J = 12.7, 2,5 Hz.

CHCH₂Ph), 1,35 (IH, bt, J = 11,4 Hz, CHCHjCH).

1,22 (IH, bm, CH(CH₃)₂), 0,86 (IH. bt,

J = 12,6 Hz, CHCH₂CH). 0,74 (3H. d, J = 6.3 Hz.

CH(CH₃)₂) és 0,68 (3H. d, J = 6,4 Hz. CH(CH₃)₂). delta_c (63.9 MHz, D₆-DMSO): 172,5, 171.6. 166,1,

133,8, 132,7, 129.4, 129.2. 128,1, 127.8, 126.5,

54,2. 46,2, 46,0, 38,5. 37,6, 25,8, 24,2 és 21,7.

3. példa l4-(N-hidroxi-amino)-2R-izobutil-3S-(benzil-tiometil)-szukciiiil]-L-fe>iil-alanin-A'-meti!-amid (XV képletű vegyület)

Az 1 g példában leírt módon járunk el és a következő jellemzőkkel rendelkező anyagot állítjuk elő.

Analízis C₂7H₃₇N₃O_sS.O,5 H₂O képletre számítva Számított: ’ C 61,81, H7.30, N 8.00%

Talált: C 61,85. H7.15. N 7.45% delta_H (250 MHz. D₆-DMSO): 8.40 (IH, s, CONHOH), 8,22 (IH. m, NHMe). 7,20 (5H, m, aromás

H). 6,58 (4H, m), 4.10 (IH, m. CHCHjPh). 3.22 (3H, s, OCH-,), 3,04-2,45 (4H, m, 2 x CH₂Ar). 2,42 (3H, d, J = 6 Hz, NHCH₃), 2.32-2.08 (4H. m). 0,78 (2H, m, CHCHiCH) és 0,40-0,18 (7H. m, (CH₃)₂CH).

4. példa l4-(N-hidrox!-ammo)-2R-izobutil-3S-(acetil-tiometi!)-szukcinill-L-feniI-alanin-N-metil-aniid (XVI képletű vegyület)

Az lg példában leírt módon járunk el és a következő jellemzőkkel rendelkező anyagot állítjuk elő.

Op. 226-227 “C

Analízis Ci,H₃|N₃O₅SH₂O képletre számítva Számított: C 55,37, H 7,30, N9,22%

Talált: C 55,57, H 6.99, N 9,53% delta_H (250 MHz, D₆-DMSO): 8,84 (IH, s, MHOH),

8,36 (IH, d, J = 8 Hz, CONH), 7,80 (IH, d,

J = 6 Hz, NHMe), 7,20 (5H, m, aromás H), 4,58

HU 211 983 A9 (1H, m, CHCH₂Ph), 3,16-2,62 (2H, m, CHCH₂Ph),

2,54 (3H. d, J = 4 Hz, NHCH,), 2,22 (3H, s,

CHCOS), 2,36-2,10 (4H, m, CHCH-CH.8), 1,36 (2H, m, CHC/ACH) és 0,98-0,66 (7H, m,

CH(CH₃)₂).

5. példa

[44N-hidiOxi-amino)-2R-izobutil-3S-(merkaptonietilf-szukcinilj-L-fenil-alanin-N-metil-amid (XVII képletű vegyület) mg (0,06 mmól) [4-(N-hidroxi-amino)-2R-izobutil-3S-(acetil-tiometil)-szukcinil]-L-fenil-alanin-Nmetil-amidot 3 ml metanolban együtt keverünk metilaminnal 1 ml metanolos oldatban szobahőmérsékleten. A képződött kristályos terméket 30 perc után szűréssel elkülönítjük és szárítjuk. Ily módon 20 mg (0.05 mmól) anyagot kapunk.

Kitermelés 74%.

Op. 234°

Analízis CjqH-.aN-.O₄S 1.5 H₂O képletre számítva Számított: C 54,10. H 7,63.’ N 9,94, S 7,60%

Talált: C 54,28, H7.16, N 10,43, 5 7,80% delta_H (250 MHz, D₆-DMSO): 8,28 (1H, d. J = 9 Hz.

NHOH). 7.80 (1H. m, NHMe), 7,22 (5H, m. aromás H). 4,60 (1H, m. CHCH₂Ph), 3,08-2,56 (2H, m. CHCH_:Ph). 2,50 (3H. d. J = 4 Hz, NHCH,). 2,40-2.02 (4H, m. CHCHCH₂SH), 1.44-1,22 (2H, ni. CHCHnCH) és 0.98-0.72 (7H, m. CH(CH₃)₂).

6. példa l4-1 X-hidmxi-amino)-2R-izoburil-3S-( benzoil-tiometil)-s:i<kciitil]-L-feml-alanin-N-metil-aimd IXVIII képletű i egvület)

A cím szerinti vegyületet az lg példában leírt módon állítjuk elő és a kapott anyag a következő jellemzőkkel rendelkezik.

Op. 227-228°

Analízis C₂|H₃|N₃O_sS képletre számítva Számított: C 62,50. H 6,66, N 8,4%

Talált: C 62,32. H 6,67, N 8,40% delta_H (250 MHz, CDChTU-DMSO (1:1)): 8,82 (1H, s, NHOH), 8,25 (1H, d, J = 8,4 Hz,

NHOH). 7,87 (2H, dd, J = 8,5, 1,1 Hz), 7,60 (2H. m, Ar-H és CONH). 7,50 (2H, t.

J = 8.2 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,16 (2H, t. J = 7.2 Hz). 7,04 (1H, t, J = 8.5 Hz), 4,65 (1H, m, CHCH₂Ph). 3.06 (1H. dd. J = 14,1, 5,0 Hz, CHCH.Ph), 2,90 (1H, dd, J = 13,9, 10 Hz, CHCH₂Ph), 2,73 (2H, m, SCHiPh), 2,65 (3H, d, J = 4,7’Hz, NHttfe), 2.33 (1H. dt, J = 11,0,

4,7 Hz), 1.51 (1H, t. J = 7 Hz, CH₂CHMe,).

1,24 (1H. m, CHMe₂), 0,97 (1H, t, J = 7 Hz, CHiCHMe,), 0,84 (3H, d, J = 6.5 Hz, CHA/e,) és 0.9 (3H, d, J = 6.5 Hz, CHA/e₂).

7. pe'lda

[441V-hidroxi-amino)-2R-izobutil-3S-(piva!oil-iioi!it!i')-izi{kcu!ilbL-f('iiil-alcini):-N-inetil-(imid (XIX képletű vegyidet)

0.8 g (1,7 mmól) [4-hidroxi-2R-izobutil-3S-(pivaloil-tiometil)-szukcinil]-L-fenil-alanin-N-metil-amidot és 0,31 g (2,1 mmól) HOBT-t feloldunk 1:1 arányú DCM/DMF-elegyben és az elegyet 0°-ra hűljük mielőtt hozzáadnánk 0,4 g (2,1 mmól) WSDCI-t és 0,21 g (2,1 mmól) NMM-et. Az elegyet 0°-on keverjük 1 óra hosszat annak érdekében, hogy az aktivált észter teljes kialakulását biztosítsuk. Ezt követően 0,18 g (2,6 mmól) hidroxilamin-hidrokloridot és 0,26 g (2,6 mmól) NMM-et feloldunk DMF-ben és ezt az elegyet cseppenként hozzáadjuk az aktivált észter hűtött oldatához. A reakcióelegyet 1 óra múlva 1:1 arányú éter/víz-elegybe öntjük, amikor is a kívánt termék kicsapódik fehér színű kristályok formájában. Ezeket a kristályokat szűréssel összegyűjtjük, utána éterrel és vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk 50-on. Az anyagot 1:1 arányú metanol/víz-elegyből átkristályosítjuk a kismennyiségű, nyomokban jelenlevő diasztereomer eltávolítása végett. Ily módon 0,38 g (0.7 mmól) terméket kapunk.

Kitermelés 45%.

Op. 225°.

[alfa]_D = 3,5° (c = 2, metanol).

Analízis C₂₄H₃9N₃O₅0,5 H₂O képletre számítva Számított: ’ C 58,99, H 7,84, N 8,60%

Talált: C 58,96, H 7,63, N 8,55%.

delta_H (250 MHz, D₆-DMSO): 8.81 (1H. s, J = 1.5 Hz.

NHOH). 8,30 (1H, d, J = 8 Hz. CONH). 7,78 (1H, d, J = 6 Hz, CONHMe), 6,27-7,03 (5H, m, aromás H), 4.54 (1H, m, CHCH₂Ph). 2,94 (1H, dd. J = 12,5 Hz, CHCH₂Ph), ’ 2,79 (1H, dd.

J = 13,10 Hz. CHCH₂Ph), 2.56 (3H, d. J = 4,5 Hz, NHCH-J, 2,44 (2H. m), 2,20 (1H, dd, J = 13,3 Hz. CH_:S), 2,07 (1H, dt). 1,36 (2H. ml. 1,13 (9H, s. c(CH₃)₃), 0,87 (1H, m. CHTHiCHj-). 0.79 (3H. d, J = 6 Hz, CH(CH₃)₂) és 0,74 (3H. d, J = 6 Hz. CH(CH₃)₂).

delta_c (63^99 MHz, D₆-DMSO): 172,55, 171,59,

168.24, 138,03, 129.18. 128,00, 126,24, 54,21,

46,48, 45.84. 45,55. 37,61. 28,30. 27,13, 25.64.

25.25, 24,24 és 21.63.

8. példa

[4-(N-hidmxi-amino)-2R-izobutil-3S-(fenil-tiometit)-szukcinil]-L-fenil-alamn-N-metil-amid (XX képletű vegyület)

0,2 g (0,4 mmól) [4-(N-hidroxi-amino)-2R-izobutil-3S-(fenil-tiometil)-szukcinil]-L-fenil-amin-N-metilamidot feloldunk 20 ml metanolban és 1 egyenértéknyi 0,1 normál vizes NaOH-oldatot adunk hozzá. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot vízben oldjuk, majd fagyasztva szárítjuk. Ily módon 0,21 g (0,4 mmól) terméket kapunk.

Kitermelés 100%.

Op. 184° (alfa]_D = -7,7' (c = 2, metanol). delta_H (250 MHz, D₆-DMSO): 8,62 <1H, s, J = 1,5 Hz,

NHOH). 8.28 (1H, d, J = 8 Hz, CONH), 7,26-7,04 (10H. m, aromás H), 4,43 (1H, m, CHCH₂Ph), 3.00 (1H, dd. J = 14,4 Hz, CHCH₂Ph), 2,84 (1H, dd,

J = 14,10 Hz, CHCH₂Ph), 2,55 (2H. d, J = 4,5 Hz,

HU 211 983 A9

NHCtfj), 2,46 (3H,m), 2,21 (1H, m), 1,39 (1H, m),

1,14 (1H, m), 1,00 (1H, m) és 0,70 (6H, d,

J = 5,7 Hz).

9. példa l4-(N-hidroxi-amino)-2R-izobutil-3S-(4-metoxi-fenil-tiometil)-szukcinil]-L-fenil-alanirt-N-metil-amid (XXI képletű vegyület)

0,5 g (1 mmól) [4-hidroxi-2R-izobutil-3S-(4-metoxi-fenil-tiometil)-szukcinil]-L-fenil-alanin-N-mctilamidot és 0,18 g (1,2 mmól) HOBT-t felodlunk 1:1 arányú DCM/DMF-elegyben és az elegyet 0”-ra hűtjük mielőtt hozzáadnánk 0,23 g (1,2 mmól) WSDCI-t és 0,12 g (1,2 mmól) NMM-et. Az elegyet 0”-on keverjük 1 óra hosszat annak érdekében, hogy biztosítsuk az aktivált észter teljes kialakulását. Ezután 0,1 g (1,5 mmól) hidroxilamin-hidrokloridot és 0,15 g (1,5 mmól) NMM-et feloldunk DMF-ben és ezt az elegyet cseppenként hozzáadjuk az aktivált észter hűtött oldatához. A reakcióelegyet 1 óra múlva 1:1 arányú éter/víz-elegybe öntjük, amikor is a kívánt termék kicsapódik fehér színű kristályok formájában. Ezeket a kristályokat szűréssel összegyűjtjük, utána éterrel és vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk 50°-on. Az anyagot 1:1 arányú metanol/víz-elegyből átkristályosítjuk a kis mennyiségű, nyomokban jelenlévő diasztereomer eltávolítása végett. Ily módon 0,36 g (0.7 mmól) terméket kapunk.

Kitermelés 72%.

Op. 225°

[alfajtj = +8' (c = 0.5. metanol).

Analízis C₂₆H_3JN₃O₅S képletre számítva Számított: C 62.25. H 7,04. N 8,38%

Talált. C 62.43 H 7.09 N 8,37% delta_H (250 MHz. D₆-DMSO): 8,83 (IH. s. J = 1,5 Hz.

NHO//1. 8,28 (1H. d, J = 8 Hz, CONtf). 7,83 (1H, d. J = 6 Hz. CONW.Me), 7.28-6,86 (9H, m. aromás H). 4,52 (1H, m. CHCH₂Ph). 3,73 (3H. s, OCtf₃). 2.91 (1H, dd. J = 14,4 Hz. CHCH₂Ph), 2.75 (1H. dd. J = 14,10 Hz. CHC/APh). 2.57 (3H. d.

J = 4.5 Hz, NHC//,). 2,50-2.34 (2H. m), 2,16-1,99 (2H. m, CH₂CH(CH₃)₂), 1,36 (2H, m). 0,88 (1H, m, CW₂CH(CH,)₂), 0,80 (3H, d, J = 6 Hz, CH(CH₃)₂) és 0.73 (3H, d, J = 6 Hz. CH(CW₃)₂).

delta_c (63,9 MHz, D₆-DMSO): 172,79, 171,62, 168,39,

138.14. 131,34, 129,19, 128,00, 126,44, 114.59,

55.32. 54,20. 38,68. 25,63, 25,17, 24.26 és 21,70.

10. példa t4-(N-hidmxi-amino)-2R-izobutil-3S-(4-hidmxi-fenil-tiometil)-szukcinil]-L-fenil-alanin-N-metil-amid (XXII képletű vegyidet)

0,4 g (0.8 mmól) [4-hidroxi-2R-izobutil-3S-(4-hidroxi-fenil-liometil)-szukcinil]-L-fenil-alanin-N-metilamidot és 0.15 g (1,0 mmól) HOBT-t feloldunk 1:1 arányú DCM/DMF-elegyben és az elegyet 0°-ra hűtjük mielőtt hozzáadnánk 0.20 g (1,0 mmól) WSDCl-t és 0.1 g (1,0 mmól) NMM-et. Az elegyet O'-on keverjük 1 óra hosszat annak érdekében, hogy biztosítsuk az aktivált észter teljes kialakulását. Ezután 0,09 g (1,3 mmól) amin-hidrokloridot és 0,13 g (1,3 mmól) NMM-et feloldunk DMF-ben és ezt az elegyet cseppenként hozzáadjuk az aktivált észter hűtött oldatához. A reakcióelegyet 1 óra múlva 1:1 arányú éter/víz-elegybe öntjük, amikor is a kívánt tennék kicsapódik fehér színű kristályok formájában. Ezeket a kristályokat szűréssel összegyűjtjük, után éterrel és vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk 50°-on. Az anyagot 1:1 arányú metanol/víz-elegyből átkristályosítjuk a kis mennyiségű, nyomokban jelenlevő diasztereomer eltávolítása céljából. Hy módon 0,13 g (0,2 mmól) terméket kapunk.

Kitermelés 31%.

Op. 216°.

[alfa]_D = -65° (c = 0.5, metanol).

Analízis C₂₅H₃₃N₃O₅S képletre számítva

Számított: C 61,58, H6.82, N 8,62%

Talált: C61.43, H 6,81 N 8,08% delta_H (250 MHz, D₆-DMSO): 8,82 (1H, s, J = 1,5 Hz,

NHOH), 8,26 (1H, d, J = 8 Hz, CONtf), 7,81 (1H, d J = 6 Hz, CONHMe), 7,27-6,64 (9H, m, aromás H). 4,49 (1H, m, CtfCH₂Ph), 2.90 (1H, dd, J = 14,4 Hz, CHCHjPh), 2,74 (1H, dd,

J = 14,10 Hz, CHCTAPh). 2,57 (3H, d, J = 4.5 Hz. NHCH₃), 2,54-2,29 (2H, m), 2.14-1,98 (2H, m, CH₂CH(CH₃M, 1,35 (2H, m). 0.88 (1H, m, CH₂CH(CH₃)₂). 0,80 (3H. d. J = 6 Hz. CHfC//,)-) és 0,73 (3H, d, J = 6 Hz, CH(CH₃)₂).

delta_c (63,9 MHz, D₆-DMSO): 172,81. 171,66. 168,46, 156,50. 133,02, 132,17, 129,17, 128,02, 126.44. 124,17, 116,00, 54,20, 46,35, 46,13. 37,59, 35,40. 25,62, 25,16, 24.27 és 21,69.

11. példa

[4-(N-hidmxi-a>nino)-2R-izobutil-3S-(2-tieníl-tionietd)-szukcindj-L-fend-alaiun-N-metil-aniid-nátriumsó (XX111 képletű vegyület)

0,2 g (0,4 mmól) [4-hidroxi-amino-2R-izobutil-3S(2-tienil-tiometil)-szukcinil]-L-fenil-alanin-N-metilamidot feloldunk 20 ml metanolban és 1 egyenértéknyi 0,1 normál vizes NaOH-oldatot adunk hozzá. Az oldószert csökkenteti nyomáson eltávolítjuk, a maradékot vízben oldjuk és fagyasztva szárítjuk. Ily módon 0,21 g (0,4 mmól) terméket kapunk.

Kitermelés 100%.

Op. 170°

[a1fa]_D = -67° (c = 1, metanol). delta_H (250 MHz. D₆-DMSO): 7,51 (1H, d). 7.19-6,97 (8H. m, aromás H). 4,32 (1H, m, CHCH₂Ph). 3,00 (1H, dd, J = 14,4 Hz, CHCH₂Ph), 2,84 (1H, dd, J = 14,10 Hz, CHCH₂Ph), 2,53 (3H, d, J = 4,5 Hz, NHCU₃), 2,46-2,19 (3H. m), 1,37 (1H, m), 1,09 (1H, m), 0,93 (1H, m) és 0,67 (6H, m).

12. pélaa l4-(N-hidmxt-atmno)-2R-izobulil-3S-(4-metoxi-fenil-iionietil)-szukciiiil]-L-fenil-alanin-N-metilamid-nátriumsó (XXIV képletű vegyület)

[4-hidroxi-amino-2R-izobutil-3S-(4-metoxi-fenilll

HU 211 983 A9 tiometil)-szukcinil]-L-fenil-alanin-N-metil-amid 0,1 g (0,2 mmól) mennyiségét feloldjuk és 1 egyenértéknyi 0,1 normál vizes NaOH oldatot adunk hozzá. Az oldószer ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot vízben oldjuk és fagyasztva szárítjuk. Ily módon 0,1 g (0,2 mmól) terméket kapunk.

Kitermelés 100%.

Op. 174’.

[alfa)_D = -58’ (c = 1, metanol). delta_H (250 MHz, D₆-DMSO): 7,26-7,04 (10H, m, aromás H). 4,31 (1H, m, CHCH₂Ph), 3,73 (3H, s,

OC/ή,), 3,25-2,72 (2H, m, CHCH₂Ph), 2,50 (3H, s,

NHCWO, 2,36 (1H. m), 2,15 (1H, m), 1,37 (lH,m),

0,95 (1H, m) cs 0,69 (6H, d. CHCH₂(W₃)₂).

13. példa l4-IN-hidroxi-amino)-2R-izobutil-3S-(4-terc-butilfenil-tiometil)-szukcinill-L-feiul-alanin-N-metdamid (XXV képletű vegyidet)

0.5 g (10 mmól) [4-hidroxi-2R-izobutil-3S-(4terc-buiil-fcnil-tiometil)-szukcinil]-L-fenil-alanin-Nmetil-amidot és 1,76 g (12 mmól) HOBT-t feloldunk 1:1 arányú DCM/DMF-elegyben és az elegyet O’-ra hűljük mielőtt hozzáadnánk 2,3 g (12 mmól) WSDCl-t és 1,2 g (12 mmól) NMM-et. Az elegyet 0‘-on keverjük I óra hosszat annak érdekében, hogy biztosítsuk az aktivált észter teljes kialakulását. Ezután 1,0 g (15 mmól) hidroxilamin-hidrokloridot és 1.2 g (15 mmól) NMM-et feloldunk DMF-ben és ezt az elegyet cseppenként hozzáadjuk az aktivált észter hűtött oldatához. A reakcióelegyet I óra múlva 1:1 arányú étcr/víz-elegybe öntjük, amikor is a kívánt termék kicsapódik fehér színű kristályok formájában. Ezeket a kristályokat szűréssel összegyűjtjük, után éterrel és vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk 50‘-on. Az anyagot 1:1 arányú metanol/víz-elegyből átkrístályosítjuk a kis mennyiségű, nyomokban jelenlevő diasztereomer eltávolítása céljából. Ily módon 0,7 g (1,3 mmól) termékhez jutunk.

Kitermelés 14%

Op. 188.5-190

Analízis C₂₉H₄iN₃O₄S képletre számítva Számított: ' C 66.00. Η 7,83. N 7,96%

Talált: C 65.80. H7,81. N 7,76% delta_H (250 MHz, D₆-DMSO): 8,83 (1H, s, NHO/7),

8.33 (1H. d. J = 8 Hz, CONtf). 7,86 (1H, d,

J = 6 Hz, CONKMe). 7,28-6,90 (9H, m, aromás

H). 4.60 (1H, m, C//CH₂Ph), 2,94 (1H, dd.

J = 14,4 Hz, CHC/APh), 2,77 (1H, dd.

J = 14,10 Hz, CHCH,Ph), 2,58 (3H, d, J = 4,5 Hz.

NHCtf,). 2,55-2,37 (2H, m), 2,22-2,08 (2H, m.

CH₂CH(CH,)₂). 1,37 (2H, m). 1,26 (9H, s,

C(CH,),). 0.88 (1Η. m. CH,CH(CH,),). 0,81 (3Η, d. J = 6 Hz. CH(CW₃)₂) és 0,74 (3H, d, J = 6 Hz, CH(C//-,b).

delta_c (63.9 MHz, D₆-DMSO): 172,88, 171,59, 168.

34, 147.87. 138,10, 133,09, 129,13, 127,95, 126,36,

135,70. 54,19. 54,20. 46,38, 46,08, 37,70, 34,20.

32.79. 31.24. 25,64.25.19, 24,25 és 21,72.

14. példa

[4-(N-hidmxi-amino)-2R-izobutil-3S-(2,4-dinietilfenil-tiometil)-szukcinil]-L-fenil-alanin-N-metilamid (XXVI képletű vegyület)

1,8 g (3,7 mmól) [4-hidroxi-2R-izobutil-3S-(2,4-dimetil-fenil-tiometil)-szukcinil]-L-fenil-alanin-N-metilamidot és 0,67 g (12 mmól) HOBT-t feloldunk 1:1 arányú DCM/DMF-elegyben és az elegyet 0-ra hűtjük mielőtt 0,86 g (4,5 mmól) WSDCI-t és 0,45 g (4,5 mmól) NMM-et adunk hozzá és 0’-on keverjük 1 óra hosszat annak érdekében, hogy biztosítsuk az aktivált észter teljes kialakulását. Ezután 0,39 g (5,6 mmól) hidroxilamin-hidrokloridot és 0,56 g (5,6 mmól) NMM-et feloldunk DMF-ben és ezt az elegyet cseppenként hozzáadjuk az aktivált észter hűtött oldatához. A reakcióelegyet 1 óra múlva 1:1 arányú éter/víz-elegybe öntjük, amikor is a kívánt tennék kicsapódik fehér színű kristályok formájában. Ezeket a kristályokat szűréssel összegyűjtjük, után éterrel és vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk 50°on. Az anyagot 1.1 arányú metanol/víz-elegyből átkristályosítjuk a kis mennyiségű, nyomokban jelenlevő diasztereomer eltávolítása céljából. Ily módon 1.08 g (2,2 mmól) terméket kapunk.

Kitermelés 58%.

Op. 226° (bomlik).

Analízis C₂₇H₃₇N₃O₄S képletre számítva Számított. C 64,90. H 7,46, N8,41%

Talált: C 65,15. H 7,48, N 8,40%.

delta_H (250 MHz. D₆-DMSO): 8.83 (1H. s, NHO/7),

8,32 (1H. d. J = 8 Hz, CONHi. 7,85 (1H. d.

J = 6 Hz. CONtfMe), 7,30-6.71 (9H. m. aromás

H), 4.56 (1H. m. CA/CH₂Ph). 2,91 (1H, dd,

J = 14,4 Hz, CHC/APh). 2,76 (1H. dd,

J = 14.10 Hz, CHC//₂Ph), 2,57 (3H. d, J = 4,5 Hz,

NHC/Aj, 2,53-2,38’ (2H, m), 2,23 (3H. s

C₆H₅(CH,)₂), 2,13 (3H. s, C₆H₅(CH₃)). 1,30 (2H, m), 0,89 (1H. m, CH₂CH(CH₃)₂), 0,81 (3H, d, J = 6 Hz, CH(Ctf,b) és 0,74 (3H, d, J = 6 Hz, CH(CH,)₂).

15. példa (XXVll képletű vegyidet)

[4-(N-hidroxi-amino)-2R-izobutil-3S-(acetil-tiometil)-szukcinil]-L-fenil-alanin-N-metil-amid 1,0 g (2,4 mmól) mennyiségét feloldjuk 750 ml metanolban és 350 ml 7-es pufferoldatol adunk hozzá. Az elegyet éjszakán át állni hagyjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk 2-3-ra és kristályosodni hagyjuk további két óra hosszat, majd szűrjük. A szilárd anyagot kiszűrjük és így 0,87 g fakófehér kristályos terméket kapunk.

Analízis C_3BHs₆N₆O₈S₂ 1,9 H₂O képletre számítva Számított: ' C 55,34, H6,93, N9,88%

Talált: C 55,44, H 7,32, N 10.21%

16. példa l4-(N-hidroxi-anuno)-2R-izobutil-3S-(3-bór-feniltiotnetil)-szukcinil]-L-féníl-alanin-N-metil-amid

A vegyületet az 1 g példában leírt módon állítjuk elő

HU 211 983 A9 és így a következő jellemzőkkel rendelkező vegyületet kapjuk.

Op. 225-229°

[alfa]_D = 164,8°

Analízis C₂₅H₃₂BrN₃O₄S képletre számítva Számított: ' C 54,40, H 5,89, N 7,40%

Talált: C 54,54, H 5,86, N 7,63% delta_H (250 MHz, D₅-DMSO): 8,83 (1H, s, NHO/Í),

8,35 (1H, d, J = 8 Hz, CON/Í), 7,90 (1H, q,

J = 6 Hz, CONHMr), 7,35-6,87 (9H, m, aromás H),

4,64 (1H, m, C/íCH₂Ph), 2,94 (1H, dd, J = 14,4 Hz,

CHCHjPh), 2,76 (1H, t, J = 13 Hz, CHC/í₂Ph),

2,60 (3H. d, J = 5 Hz, NNC/Í₃), 2,55-2,35 (2H, m,

C/í₂S), 2,15 (1H. t, J = lOHz.CHCOj, 2,01 (1H, d,

J = 11.5 Hz, C/ÍCO), 1.37 (2H. m), 0,88 (1H, m,

C/Í₂CH(CH₃)₂), 0,81 (3H. d, J = 6 Hz, CH(C/Í₃)₂) és 0,74 (3H. d, J = 6 Hz, CH(C/Í₃)₂).

delta_c (63,9 MHz, D₆-DMSO): 173,0, 171,0, 168,8,

139,8. 138.0, 130,5, 129,0, 128,5, 127,5, 125,8, 125,5,

54.2. 46.0, 45,5. 38,0. 31,5, 25,5, 25,2, 24,7 és 21.0.

17. példa l4-(N-hidroxi-amino)-2R-izobutii-3S-(3-klór-feniltiometil)-szukcinil]-L-fenil-alanin-N- metil- amid (XXV111 képletéi vegyidet)

A vegyületet az lg példában leírt módon állítjuk elő és így a következő jellemzőkkel rendelkező vegyületet kapjuk

Op. 231-234 °

[alfafo =-96,5°

Analízis C₂₃H₃₂C1N,O₄S képletre számítva Számított: *’ C 59.34. H 6.37. N 8,30%

Talált: C 59.51. H 6.43. N 8.24% delta_H (250 MHz. D₆-DMSO>: 8,85 (1H. s. N//OH).

8.37 (1H. d. J = 8,5 Hz, CON/Í), 7,90 (1H, m,

CON/íMe;. 7.30-6.88 (9H. m. aromás H). 4.66 (1H. m. CHCH₂Ph). 2,96 (1H, bd, J = 14 Hz,

CHCHjPhj. 2.76 (1H, bt, J = 13 Hz. CHC//₂Ph),

2,60 (3H. d. J = 5 Hz. NHCtf,), 2,55-2,40 (2H, m,

CH₂S). 2,16 (IH. m. C/ÍCO). 2,01 (1H, d,

J = 14 Hz. C/ÍCO). 1,37 (2H, m), 0,91 (1H. m.

C//₂CH(CH,)₂). 0.81 (3H, d, J = 6 Hz. CH(C/Í₃)₂) és 0,74 (d. J = 6 Hz, CH(CH,j₂).

delta_c (63.9 MHz, D₆-DMSO): 172,7, 171,6, 168,1,

139.2, 138.1, 130,3, 129,2, 127,9, 126,2, 125,9,

125,0, 54.1, 46,3, 45,8, 37,8, 32.0, 25,7, 25,2. 24.2 és 21,7.

18. példa l4-(N-hidn>xi-aminv)-2R-izobutil-3S-(3-meti!-feniliiometil)-szukcinil]-L-feiiil-alaniii-N-metil-amid (XXIX képletű vegyület)

A vegyületet az lg példában leírt módon állítjuk elő és így a következő jellemzőkkel rendelkező vegyületet kapjuk.

Analízis C₂₍₎H₃₅N₃O₄S képletre számítva Számított: C 64,30. H 7,26, N 8,65%

Talált: C 63,81, H7.21, N 8,48% delta_H (250 MHz. D₆-DMSOj: 8,83 (1H, s, N/ÍOH),

8,35 (1H, d, J = 8,5 Hz, CON/Í), 7,86 (1H, m,

CON//Me), 7,28-6,77 (9H, m, aromás H), 4,66 (1H, m, CWCHjPh), 2,96 (1H, dd, J = 14 Hz,

CHCHjPh), 2,80 (1H, bt, J = 13 Hz, CHC//₂Ph),

2,59 (3H, d, J = 5 Hz, NHC/í₃), 2,55-2,37 (2H, m,

CH₂S), 2,16 (1H, m, 2 x C//CO). 1,38 (2H, m),

0,91 (1H, m, C/Í₂CH(CH₃)₂), 0,81 (3H, d, J = 6 Hz,

CH(CH₃)₂) és 0,74 (d, J = 6 Hz, CH(Ctf₃)₂).

19. példa /4-(N-hidmxi-amino)-2R-izobulil-3S-(4-N-tiometil)-amino-fenil-tiometil)-szukcinil]-L-fenil-alaninN-metil-amid (XXX képletű vegyület)

A)

[2R-izobutil-3S-(4-aminofenil-acetil)-szukcinii]-Lfenil-alanin-N-metil-amid

A vegyületet az 1 f példában leírt módon állítjuk elő és így a következő jellemzőkkel rendelkező vegyületet kapjuk. delta_H (250 MHz, D„-DMSO): 8,27 (1H, d, J = 8,5 Hz.

CON/Í), 8,81 (1H. m. CONHMe). 7,30-7,00 (5H, m, fenil H), 6,86 (2H, d, J = 8,5 Hz, aromás H), 6,45 (2H, d, } = 8.5 Hz, aromás H), 5,25 (1H, bs, CO₂H). 4,48 (1H, m. C//CH₂Ph), 2,91 (1H. dd. J = 14.4 Hz, CHC//₂Ph). 2,88 (1H, dd.

J = 14,10 Hz, CHCtfjPh), 2,56 (3H, d, J = 5 Hz, NHC//₃), 2,43-2,24 (3H. m, C/AS és C/ÍCO), 2,03 (1H, d. J = 10 Hz, C/ÍCO), 1,41 (1H. t, J = 11 Hz. C«₂CH(CH,)₂), 1,26 (1H, m. CH₂C//(CH₃)₂). 0,85 (1H, m, CH₂(CH₃)₂), 0,81 (3H, d, J = 6Hz. CH(C/Í₃)₂) és 0,74 (3H, d, J = 6 Hz, CH(CA/₃)₂).

B) !2R-izobutil-3S-(4-(N-acetil)-aminofenil-tiometi!)szukcinil]-L-fenil-alanin-N-metil-amid

A fenti termékből 350 mg-ot (0,74 mmól-t) feloldunk ml DCM-ben jeges fürdőben hűtve, majd 75 mg (0.74 mmól) trietil-amint, 91 mg (7,4 mmól) DMAP-t és végül 83 mg (8,2 mmól) ecetsavanhidridei adunk az oldathoz és az egészet szobahőmérsékleten keverjük 90 percig. Ezután az elegyet megosztjuk etil-acetát és citromsav között, majd a szerves réteget vízzel mossuk és végül magnézium-szulfát feleli szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk és így nyers terméket kapunk halványsárga kristályok formájában 160mg(0,31 mmól) mennyiségben.

Kitermelés 42%.

delta_H (250 MHz, D₆-DMSO): 9,94 (1H, s, CO₂H),

8,34 (1H, d, J = 8.5 Hz, CON/Í), 7,90 (1H, m.

CONHMe), 7,46 (2H. d, J = 8,5 Hz, aromás H),

7,30-7,00 (5H. m, fenil H), 6,96 (2H, d, J = 8,5 Hz, aromás H), 4,57 (1H, m, CHCH₂Ph), 2,91 (1H, dd, J = 14,4 Hz, CHCH₂Ph), 2,88 (1H, bt, J = 13 Hz, CHCH₂Ph), 2,58 (3H, d, J = 5 Hz, NHCH₃), 2.432,16 (3H. m, CH₂S és CHCO), 2,10 (1H, d, J = 14 Hz, CHCO). 1,35 (1H, t, J = 14 Hz, CH₂CH(CH₃)₂), 1,26 (1H, m, CH₂CH(CH₃)₂). 0.81 (1H, m. J = 6 Hz, CH₂(CH₃)₂) és 0,74 (3H. d, J = 6 Hz, CH(CH₃)₂).

o l4-(N-hÍdmxi-amino)-2R-izobiitil-3S-(4-N-acetil)13

HU 211 983 A9 amino-fe>űl-tiometil)-szukcinil]-L-feni!-alanin-Nmetil-amid

A vegyületet az lg példában leírt módon állítjuk elő és így a következő jellemzőkkel rendelkező vegyületet kapjuk.

Op. 201-202° (bomlik)

[alfa]_D = -7,5° (c = 1,0, metanol). delta_H (250 MHz, D₆-DMSO): 9,90 (1H, s, NHOH),

8.82 (1H. s. NHOH), 8,30 (1H, d, J = 8,5 Hz.

CONH), 7,85 (1H, m, CONHMe), 7,45 (2H, d,

J = 8,5 Hz, aromás H), 2,28-6.94 (5H, m, fenil H),

6,90 (2H, d, J = 8,5 Hz, aromás H), 4,66 (1H, m,

CHCH₂Ph). 2,90 (1H, dd, J = 14,4 Hz, CHCHjPh),

2.76 (1H. bt, J = 13 Hz, CHCH₂Ph), 2.50 (3H, d,

J = 5 Hz, NHCH,), 2,49-2,35 (2H, m, CH₂S), 2,14 (1H. m, CHCO), 2,03 (4H, s+m, COCH, és

CHCO), 1,35 (2H, m), 0,86 (1H, m, CH₂(CHj),) és

0.74 (3H, d, J = 6 Hz, CH(CH,)₂).

20. példa l4-(N-hidm.xi-aniiiio)-2R-izobutil-3S-fenil-szi<lfinilnietil-szukcinilJ-L-feiűl-alanin-N-metil-ainid (XXXI képletű vegyület)

250 mg (0.53 mmól) [4-(N-hidroxi-amino)-2R-izobutil-3S-(4-N-acetil)-amino-fenil-tiometil)-szukcinil]L-fenil-alanin-N-metil-amidot feloldunk 50 ml metanolban és 100 mg (0,58 mmól) metaklór-perbenzoesavat adunk az oldathoz. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, után étert adunk hozzá, majd szűrjük az elegyet. Ezt követően az oldószert eltávolítjuk és a keletkező fehér színű szilárd anyagot metanol/víz elegyből átkristályosítjuk. Az így kapott anyagot éterben feliszapoljuk a nyomokban jelenlévő kis mennyiségű metaklórbenzocsav eltávolítása végett és így 70 mg (0,014 mmól) kívánt terméket kapunk.

Kitermelés 27%.

Op. 186-188'

[alfa]_D = -13.6’ (c = 0,5, metanol).

Analízis Οι,Η,,Ν,Ο,β 0.5 H₂O képletre számítva Számított: C 60,46, H 6.90, N 8,46%

Talált: C 60,58, H 6.69, N 8,29% delta_H (250 MHz, D₆-DMSO. diasztereomerek elegye):

9.04 + 8.93 (1H. 2 x s, NHOH), 8,29 + 8,16 (1H, 2 x d. J = 8.5 Hz, CONH). 7.79 (1H, m, CONHMe). 7.90-7.40 (9H. m. aromás H), 7,06 + 6,82 (2H. 2 x m. SO-aromás). 4.37 (1H. m, CHCH₂Ph), 2,932,58 (3H, m. CHCHiPh tartalom), 2,52 (3H, m, NCHH,), 2,49 + 2,37‘(1H, 2 x m), 1,49-1,25 (2H, m, CH₂CH(CH,T és CH,(CH₃)₂), 0,95 (1H, m, CH₂CH(CH,)₂). 0,81 (3H, d, J = 6 Hz, CH(CH,),) és 0,74 (3H, d, J = 6 Hz, CH(CH,)₂).

delta_c (63.9 MHz, D₆-DMSO, diasztereomerek elegye): 172,2. 171.4, 167,7. 144,5, 138,0, 137,9.

131.3, 130,9, 129,6. 129,3, 129,1, 128,8, 128,3,

127.8. 126,5, 126,2. 124.3, 123,6. 59,8. 58.1. 54.3,

54.0, 46,2, 45,8. 41,6, 40.9, 37,6, 37,4. 25,6, 25,0,

24.3. 24.2. 21.7 és 21,6.

21. példa

I4-(N-hidn>xi-amiiw)-2R-izobutil-3S-fenil-szulfonil-metil-szukcinill-L-fenil-alanin-N-metil-amid (XXXll képletű vegyület) mg (0,11 mmól) [4-(N-hidroxi-amino)-2R-izobutil-3S-fenil-szulfinil-tiometil-szukcinil]-L-fenil-alanin-N-metil-amidot feloldunk 12 ml metanolban és az oldathoz hozzáadunk 40 mg (0,23 mmól) metaklórperbenzoesavat. Az elegyet 3 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, utána étert adunk hozzá és az elegyet szűrjük. Ezt követően az oldószert eltávolítjuk, így fehér színű szilárd anyagot kapunk, amelyet éterben feliszapolunk annak érdekében, hogy a nyomokban jelenlévő meta-klórbenzoesavat és a kívánt termékei kapjuk.

Op. 228-231

[alfa]_D = 16,8’ (c = 0,5, metanol).

Analízis C₂₅H,,N,O₆S 0,3 H₂O képletre számítva Számított: ' 0 58,99, H, 6.65, N 8,25%

Talált: C 58,92, H 6,51 N 8,05% delta_H (250 MHz, D₆-DMSO): 8,66 (1H, s, NHOH),

8,25 (1H, d, J = 8,5 Hz. CONH), 7,83 (1H, m,

CONHMe). 7,75-7,50 (5H, m, aromás H), 7.307,05 (5H, m, aromás H), 4,36 (IH, m, CHCH₂Ph).

2,86 (1H, dd, J = 14.5 Hz. CHCH,Ph), 2,75 (1H, dd. J = 14,10 Hz. CHCH₂Ph), 2,54 (3H, d. J = 4.5 Hz, NHCH,). 2,54 (2H, m), 1.30 (2H, m. CH₂CH(CH₃T és CH,CH(CH,),). 0,86 (1H, m, CH₂CH(CH₃)₂). 0,75 (3H, d, J = 6 Hz, CH(CH,)₂) és 0.71 (3H. d. J = 6 Hz. CH(CH₃)₂).

22. példa

[4-(N-hidroxi-amino)-2R-izobutil-3S-2-lienil-szulfinil-nietil-szukcinilJ-L-fenil-alanin-N-inetil-anűd (XXXll 1 képletű vegyület) meg (0,11 mmól) (4-(N-hidroxi-amino)-2R-izobutil-3S-tienil-szulfinil-metiI-szukcinil]-L-fenil-alanin-N-metil-amidot a 21. példában leírt módon kezelünk és így 16 mg (0.03 mmól) cím szerinti vegyületet kapunk diasztereomer-elegy formájában 29%-os kitermeléssel. A vegyület jellemzői a köveketkezők:

Op. 195-197' (bomlik).

Analízis C-,₃H₃|N₃O₅S₂O.5 H₂O képletre számítva Számított: ” C 54,96.” H 6,42, N 8,36%

Talált: C 54,91. H 6,23, N 8,23% delta_H (250 MHz. D₆-DMSO. diasztereomerek elegye):

9,04 + 8,29 (1H, 2 x d, J = 8,5 Hz, CONH), 8,02 +

7,98 UH, 2 x m, CONHMe), 7,81 (1H, bs, tiofénH), 7,42 (1H, s, tiofén-H). 7,25-7,15 (5H, m. fenil),

7,03 (1H, bs, tiofén-H), 4,43 (1H, m, CHCH₂Ph),

3,0-2,6 (4H, m, CHCH₂Ph tartalom), 2,52 (7H, m,

NHCH, tartalom), 2,05 (1H, m), 1,6-1,2 (2H, m,

CH₂CH(CH,)₂ és CH₂CH(CH₃)₂), 0,87 (1H, m,

CH₂CH(CH₃)₂) és 0,85-0,71 (6H, m, CH(CH,)₂).

23. példa

[4-(N-hidroxi-amino)-2R-izobutil-3S-2-tienil-szulfoml-nietil-szukcinilJ-L-feiűl-alaniii-N-melil-armd (XXXIV képletű vegyület) mg (0,16 mmól) [4-(N-hidroxi-amino)-2R-izobutil-3S-tiofenil-tiomelil-szukcinil]-L-fenil-alanin-Nmetil-amidot a 22. példában leírt módon kezelünk és

HU 211 983 A9 így 40 mg (0,08 mmól) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek jellemzői a következők:

Kitermelés 49%.

Op. 215-216°

Analízis C2₃H_3IN₃O₆S₂ képletre számítva Számított: C 54,21? H6.13, N 8,24%

Talált: C 54,07, H6,19, N 8,04% delta_H (250 MHz, D₆-DMSO): 8,87 (IH, s, NHOH),

8.25 (IH, d. J = 8,5 Hz, CONH), 8,09 (IH, d,

J = 4,7 Hz, tiofén-H). 7,83 (IH, m, CONHMe),

7,53 (IH. d, J = 3 Hz, tiofén H), 7,25-7,12 (6H, m, fenil- és tiofén-H), 4,36 (IH, m, CHCH₂Ph), 3,38 (IH, dd, J = 14,5 Hz, CHCH₂Ph), 2,75 (IH, dd, J = 14.10 Hz, CHCHiPh), 2,70-2,36 (6H, m, NHCH, tanalom), 1,20 (2H, m, CH₂CH)CH₃)₂ és CH₂CH(CH₃)₂). 0,89 (IH, m, CH₂CH(CH₃)₂) és 0,75 (6H, m, CH(CH,)₂).

delta_c (63,9 MHz, D₆-DMSO): 172,0. 171,2, 166,5,

140.0. 138,0. 135.4. 134.6. 129.0, 128,4, 128,2,

126.6, 54,3, 45.6, 37,5. 25.6. 25,0, 24,2 és 21,7.

példa l4-(N-hidroxi-anii>io)-2R-izoburi!-3S-fenil-szulfonil-metd-szakéira! !-L-fend-alamn-N-inetd-ainidndtriumsó (XXV képletű vegyidet) mg (0,1 mmól) [4-(N-hidroxi-amino)-2R-izobutil-3S-fenil-szulfonil-metil-szukcinil]-L-fenil-alaninN-metil-amidot feloldunk 10 ml metanolban és 0,1 mól (1.0 ml) nátrium-hidroxid-oldalot adunk hozzá és így homogén oldatot kapunk. A metanolt ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk, utána a maradék vizes oldatot fagy asztva szárítjuk és így 40 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

delta_H <²⁵⁰ MHz. D₍,-DMSO): 8,66 (IH. s, NHOH).

8.25 (IH. d, J = 8.5 Hz. CONH). 7,83 (IH, m.

CONHMe), 7,75-7.50 (5H, m, aromás H), 7,307.05 (5H. m, aromás H). 4,36 (IH. m, CHCH₂Ph).

2.86 (ΊΗ, dd, J = 14.5 Hz. CHC/APh), 2,75 (IH. dd. J = 14.10 Hz, CHCHiPh), 2,54 (3H, d, J = 4.5 Hz, NHCH,). 2,54 (2H, m), 1,30 (2H. m, CHCH(CH₃b és CH₂CH(CH₃)₂), 0,86 (IH, m, CH₂CH(CH,)₂), 0,75 (3H, d. J = 6 Hz. CH(CH₃)₂) és 0,71 (3H. d, J = 6 Hz, CH(CH₃)₂).

25. pe'lda l4-(N-hidmxi-amino)-2R-izobntil-3S-(4-(izobutitoxi-karbonil-amino)-feiiil)-tiomelil-szukcinil]-L-fenil-alanin-N-metil-ainid (XXXVI képletű vegyidet)

a) [4-hidroxi-2R-izobutil-3S-(4-(amino-fenil)-tiomelil-szukcinil]-L-fenil-alanin-N-metil-amidot állítunk elő az lf példában leírt módon és így a következő jellemzőkkel rendelkező vegyületet kapjuk. delta_H (250 MHz. D₆-DMSO): 8.26 (IH, d, J = 8,5 Hz,

CONH). 7.81 OH. m, CONHMe), 7,27-7,15 (5H. m, fenil H). 6,85 (2H, d. J = 8.5 Hz, aromás H), 6,46 (2H, d, J = 8,5 Hz, aromás H), 5,2 (IH, bs, COjH), 4.48 (IH, m, CHCHiPh), 2,90 (IH, dd, J = 13.5. 4,3 Hz, CHCH₂Ph). 2,75 OH, dd.

J = 13,6, 10 Hz. CHCH₂Ph), 2,56 (3H, d,

J = 4,5 Hz, NHCH,), 2,50-2,25 (3H, m), 2,03 (IH, d, J = 10 Hz), 1,41 (IH, m, CH₂CH(CH₃)₂), 1,26 (IH, m, CH₂CH(CH₃)₂), 0,86 (IH, m,

CH₂CH(CH₃)₂), 0,75 (3H, d, J = 6 Hz, CH(CH₃)₂) és 0,71 (3H, d, J = 6 Hz, CH(CH₃)₂).

b) 100 mg (0,97 mmól) N,N-dimetil-glicint 50 ml THF-ben keverünk közben 108 mg (1,1 mmól) trietilamint és 146 mg (1,1 mmól) izobutil-kloroformátot adunk hozzá. Ezt követően 1 óra elteltével 500 mg (1,1 mmól) 26a példa szerinti terméket adunk az elegyhez és az egészet tovább keverjük 1 óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet feldolgozzuk oly módon, hogy megosztjuk citromsav és etil-acetát között, a szerves réteget szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk, így 1 g nyers termékei kapunk. A szilárd nyers tennék etil-acetáttal készített oldatát éterrel kicsapjuk és így az izobutil-kloroformát-származék fehér színű kristályait kapjuk.

c) [4-(N-hidroxi-amino)-2R-izobutil-3S-(4-(izobutiloxi-karbonil-amino)-fenil)-tiometil-szukcinil]-L-fenil-alanin-N-metil-amid

A 26b példa szerinti terméket átalakítjuk a hidroxámsavvá az lg példában leírt módon és így a következőjellemzőkkel rendelkező vegyületet kapjuk.

Op. 198-200°

[alfa]_D = -8,5° (c = 1, metanol).

Analízis C₃₀H₄iN₄O₆S képletre számítva Számított: C 61,41 H 7,22, N 9,55%

Találta: C 62.04. H 7,32, N9.67%.

delta_H <²⁵⁰ MHz, D₆-DMSO): 9.6 (IH. s. NHOH),

8,83 (IH. s, NHOH). 8,31 (IH, d, J = 8,5 Hz,

CONH), 7,85 (IH. m. CONHMe), 7.36-7.25 (4H, m, aromás H), 7,14-7,05 (3H. m. aromás H). 6.91 (2H, d. J = 8.5 Hz, aromás H), 4,56 (IH. m. CHCHiPh), 3,87 (2H, d. J = 7 Hz.

OCH₂Ch(CH₃)₂), 2.92 (IH. dd. J = 13.7, 4,0 Hz. CHCH₂Ph), 2.76 (IH. dd. J = 13,6, 10 Hz, CHCHiPh), 2,58 (3H. d. J = 4,5 Hz, NHCH,). 2,50-2,34 (2H, m), 2.16-1.87 (3H, m), 1,35 (2H. m, CH₂CH(CH₃)₂ és CH₂CH(CH₃)₂), 0,93 (6H, d, J = 6,6 Hz, OCH₂CH(CH,)₂), 0,87 (IH, m. CH₂CH(CH₃)₂), 0,75 (3H. d, J = 6 Hz, CH(CH,)i) és 0,71 (3H, d, J = 6 Hz, CH(CH₃)₂).

26. példa

[4-(bl-hidroxi-aimno)-2R-iznbutil-3S-(4-N-metil-N(terc-butoxi-karbonil)-glicil-amino)-fenil)-iiometilszukciibll-L-fenil-alanin-N-metil-ainid (XXXVIII képletű vegyület)

a) [4-(N-hidroxi-2R-izobutil-3S-(4-(N-metil-N(terc-butoxi-karbonilj-glicil-aminoj-fenilj-tiometil -szukcinil]-L-fenil-alanin-N-metil-amidot állítunk elő a 26b példában leírt módon úgy, hogy N-BOC-szarkozinnal helyettesítjük a savkomponenst. delta_H (250 MHz. D₆-DMSO): 9,97 (IH, s, C0₂H).

8,36 (IH, d, J = 8,5 Hz, CONH), 7,91 (IH, m,

CONHMe), 7,48 (2H, d, J = 8.5 Hz, aromás H),

7,40-7.05 (5H. m. aromás H), 6,97 (2H, d,

J = 8,5 Hz, aromás H), 4,58 (IH, m. CHCHiPh).

3,95 (2H, d, J = 9 Hz, NCH.C0), 2,92 (4H, in + d.

HU 211 983 A9

CHCHjPh és BOCNC/Λ), 2,76 (1H, dd,

J = 13,10 Hz, CHCH₂Ph), 2,58 (3H, d, J = 4,5 Hz,

NHCH,). 2,50-2,09 (4H, m), 1,46-1,33 (11H, m + x s, (CH,)₃C, CH₂CH(CH₃)₂ és CH₂CH(CH₃)₂),

0,87 (1H, m, CH,CH(CH₃)₂), 0,75 (3H, d, J = 6Hz,

CH(CH₃)₂) és 0,71 (3H, d, J = 6 Hz, CH(CH₃)₂). b) l4-(N-hidroxi-amino)-2R-izobutil-3S-(4-(N-metil-N-(terc-butoxi-karbonil)-glicil-amino)-fenil)-tiometil-szukcinilj-L-fenil-alanin-N-metil-amidot állítunk elő a 27a példában leírt vegyületből az lg példában ismertetett módon.

delta_H (250 MHz, D₆-DMSO): 9,97 (1H, s, CONHOH), 8,83 (1H, s, NHOH). 8,32 (1H, d,

J = 8,5 Hz, CONH), 7,86 (1H, m, CONHMe), 7,46 (2H, d, J = 8,5 Hz. aromás H), 6,97 (2H. d,

J = 8,5 Hz. aromás H), 4,56 (1H, m, CHCH₂Ph),

3,94 (2H, d, J = 9 Hz, NCH,CO), 2,87 (4H, m + d,

CHCH,Ph és BOCNCH,), 2,76 (1H, m,

CHCH,Ph), 2,57 (3H, d, J = 4,5 Hz, NHCH,).

2.25-1,91 (2H, m), 1.42-1,30 (11H, m + 2 x’s, (CH,),C. CH,CH(CH,)₂ és CH,CH(CH,)₂), 0,92 (1H. m, CH,CH(CH₃),), 0.80 (3H, d. J = 6 Hz,

CH(CH, l·) és 0,73 <3H, d. J = 6 Hz, CH(CH₃)₂).

27. példa

Kollagenázgátló hatás

Az (I) általános képletű vegyületeknek azt a képességét. hogy kollagenázgátló anyagként hatnak (a kollagenáz olyan metalloproteáz. amelynek része van a szövetlebomlásban) Cawston és Barrett módszerével határoztuk meg (Anal. Biochem. 99, 340-345, 1079). amelynek során a inhibitor 1 mmólos oldalát vagy ennek hígított változatait 37”-on inkubáltuk 16 óra hosszat kollagénnel és kollagenázzal együtt (25 mmól Hepesszel pufferolva 7.5 pH-nál. amely 5 mmól CaCl₂-öt. 0.05% Brij 35-öt és 0.02% NaN,-at tartalmazott). A kollagént ^,4C-acetileztük Cawston cs Murphy módszerével (Methods in Enzymology. 80. 711. 1981). A mintákat centrifugáltuk annak érdekében, hogy kiülepítsük a digerálatlan kollagént. A radioaktív felülúsző anyagból egyenlő mennyiséget kivittünk szcintillációs számlálópróba számára a hidrolízis meghatározásához. A kollagenáz-aktivitást 1 mmól inhibitor vagy ennek hígított változata jelenlétében összehasonlítottuk az inhibitor nélküli anyag aktivitásával. Az alábbi táblázatban feltüntetett adatok a kollagenáz 50%os gátlásához szükséges inhibitor-koncentrációt (IC_5O) szemléltetik.

Vegyüld példaszáma	ic50
1	20 nM
2	8 nM
5	3nM
6	(50% 1 mcM)

28. példa

Stromelysingátló hatás

Az (I) általános képletű vegyületeknek azt a képességét, hogy stromelysingátló anyagokként hatnak, Cawston és al. módszerével határoztuk meg (Biochem. J., 195, 159-165, 1981), amelynek során az inhibitor 1 mmólos oldatát vagy annak hígított változatait 37‘-on inkubáltuk 16 óra hosszat stromelysinnel és ^l4C-acetilát-kazeinnel együtt (25 mmól Hepes-szel pufferolva, 7,5 pH-nál, amely 5 mmól CaCl2-ot, 0,05% Brij 35-öt és 0,02% NaN3-at tartalmazott). A kazeint ¹⁴C-acetileztük Cawston és al. által leírt módszer szerint (Biochem. J. 195, 159-165, 1981). A kazein-aktivitást I mmól inhibitor vagy ennek hígított változata jelenlétében összehasonlítottuk az inhibitor nélküli anyag aktivitásával. Az alábbi táblázatban feltüntetett adatok a stromelysin 50%-os gátlásához szükséges inhibitor-koncentrációt (IC50) mutatják be.

Vegyület példaszáma	IC50
1	10 nM
2	20 nM

Az egységadag példáit a következőkben ismertetjük.

29. példa Kapszulák:

Alkotóanyagok	Kapszulánként	10 000 kapszula
1(1) képletű hatóanyag	40,0 mg	400 g
2. laktóz	150.0 mg	1 500 g
3. magnéziumsztearát	4,0 mg	40 g
Összesen	194,0 mg	1 940 g

A kapszulák előállítása

1. lépés Az 1. számú és a 2. számú alkotóanyagokat összekeverjük megfelelő keverőben.

2. lépés Az 1. lépésből származó keveréket átengedjük egy 0,59 mm-es szitán.

3. lépés A 2. lépésből származó sziláit keveréket alkalmas keverőbe visszük és addig keverjük a 3. számú alkotóanyaggal együtt, ameddig csúszós nem lesz.

4. lépés A keverékei keményzselatin-kapszulákba töltjük kapszulázó gépen.

30. példa Tabletták:

Alkotóanyagok	Tablettánként	10 000 tabletta
1. (I) képletű hatóanyag	40,0 mg	400 g
2. kukoricakeményítő	20,0 mg	200 g
3. al gin sav	20,0 mg	200 g
4. nátrium-alginát	20,0 mg	200 g
5. Magnéziumsztearát	1.3 g	13g
	101,3 mg	1 013 g

HU 211 983 A9

A tabletták előállítása

1. lépés Az 1. számú, a 2, számú, a 3. számú és a 4.

számú alkotóanyagokat összekeverjük megfelelő keverőben/mixerben.

2. lépés Elegendő vizet adunk adagonként az 1. lépésből származó keverékhez és minden hozzáadás után gondosan összekeverjük. A víz adagolását addig végezzük, ameddig a massza állaga lehetővé nem teszi a nedves granulátummá történő alakítást.

3. lépés A nedves masszát granulátumokká alakítjuk oly módon, hogy átengedjük oszcilláló granulálón

2,38 mm lyukbőségű szita alkalmazása mellett.

4. lépés A nedves granulátumokat kemencében szárítjuk 60' feletti hőmérsékleten mindaddig, ameddig száraz nem lesz.

5. lépés A száraz granulátumokat síkosítjuk az 5. számú alkotóanyag segítségével.

6. lépés A síkosított granulátumokat átnyomjuk megfelelő tablettázó présen.

31. példa

Intramuszkuláris injekciók:

Alkotóanyagok	Milliliterenként Literenként
1. il) képletű hatóanyag	10,0 mg lOg
2. izotóniás pufferoldat pH = 4.0	szükséges mennyi-' szükséges mennyiség ség

Előállítás

1. lépés A hatóanyag feloldása a pufferoldatban.

2. lépés Az 1. lépésből származó oldat aszeptikus szűrése.

3. lépés A steril oldal aszeptikus betöltése a steril ampullákba.

4. lépés Az ampullák lezárása aszeptikus körülmények között.

32. példa Kúpok

Alkotáanyagok	Kúponként	1 000 kúponként
1. (I) képletű hatóanyag	40,0 mg	40 g
2. polietilén-glikol 1000	1 350.0 mg	1 350 g
3. polietilén-glikol 4000	450,0 mg	450 g
Összesen	1 840,0 mg	1 840 g

Előállítás

1. lépés A 2. számú és 3. számú alkotóanyagok együtt történő megolvasztása és addig történő keverése, ameddig egységes nem lesz.

2. lépés Az 1. számú alkotóanyagot feloldjuk az 1. lépésbó'l származó olvadt masszában és addig keverjük. ameddig egységes nem lesz.

3. lépés A 2. lépésből származó olvadt masszát kúpformákba öntjük és hirtelen lehűtjük.

4. lépés A kúpokat kivesszük a formákból és beburkoljuk azokat.

33. példa

Szemkenőcs

Megfelelő mennyiségű (I) általános képletnek megfelelő vegyületet szemkenőcsalapba formáljuk, amelynek az összetétele a következő:

folyékony paraffin 10% gyapjúzsír 10% sárga lágy paraffin 80%

34. példa

Helyi bőrkenőcs

Megfelelő mennyiségű (I) általános képletnek megfelelő vegyületet helyi (topikális) kenőcsanyagbázisban formálunk, amelynek az összetétele a következő:

emulgeáló viasz 30% fehér lágy paraffin 50% folyékony paraffin 20%

Claims (11)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. (I) általános képletű vegyületek. e képletben

   R¹ jelentése hidrogénatom. 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, lienilcsoport. helyettesített fenilcsoport. fenil-lC,-C₆)-alkil-csoport, heterociklusos csoport, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport. fenacilcsoport vagy helyettesített fenacilcsoport; vagy abban az esetben, ha n = 0. akkor R¹ jelentése SR^X csoport, amelyben R^x jelentése valamely (I) általános képletű csoport;

   R- hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport. 1-6 szénatomos alkenilcsoport. fenilfC,—C₆)-alkilcsoport, cikloalkil(C,-C₆)-alkil-csoport vagy cikloalkenil(C|-C₆)-alkilcsoport:

   R³ jelentése aminosavoldallánc vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport, (1-6 szénatomos alkoxi)-benzil-csoport, benziloxi(C|-C₆-alkil)-csoport vagy benziloxi-benzil-csoport;

   R⁴ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

   R⁵ hidrogénalom vagy metilcsoport:

   n értéke 0, 1 vagy 2 szám; és

   A jelentése 1-6 szénatomos szénhidrogénlánc, amely adott esetben helyettesítve van egy vagy több 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, fenilcsoporttal vagy helyettesített fenilcsoporttal·, vagy ezeknek a vegyieteknek valamely sója.
2. 2. Valamely 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az R³ helyettesítővel szomszédos kiralközpont S sztereokémiával rendelkezik.
3. 3. Valamely 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az R² helyettesítővel szomszédos kiralközpont R sztereokémiával rendelkezik.
4. 4. Valamely 1. igénypont szerinti vegyület. azzal jellemezve, hogy az R² jelentése 3-6 szénatomos alkilcsoport.

   HU 211 983 A9
5. 5. Valamely 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az R³ jelentése benzilcsoport vagy 4-(C,-C j-alkoxi-fenil-metil-csoport vagy benziloxibenzil-c söpört.
6. 6. Valamely 1. igénypont szerinti vegyület, azzal 5 jellemezve, hogy az R⁴ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
7. 7. Valamely 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az R⁵ jelentése hidrogénatom.
8. 8. Valamely 1. igénypont szerinti vegyület, azzal 10 jellemezve, hogy a következő csoportba tartozó vegyületek egyike:

   [4-(N-hidroxi-amino)-2R-izobutil-3S-(2-tienil-tiometil)-szukcinil]-L-fenil-alanin-N-metil-amid, [4-(N-hidroxi-amino)-2R-izobutil-3S-(2-tienil-tiomc- 15 tili-szukcínilj-L-fenil-alanin-N-metil-amid,

   [4-(N-hidroxi-amino)-2R-izobutil-3S-(2-tienil-szulfinil-metil)-szukcinil]-L-fenil-alanin-N-metil-amid,

   [4-(N-hidroxi-amino)-2R-izobutil-3S-(2-tienil-szulfonil-metil)-szukcinil]-L-fenil-alanin-N-metil-amid.
9. 9. A [4-(N-hidroxi-amino)-2R-izobutil-3S-(2-tieniltiometil)-szukcinil]-L-fenil-alanin-N-metil-amid vagy ennek valamely sója.
10. 10. Valamely gyógyszerészeti vagy állatgyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy 1. képletű vegyületet és gyógyszerészetileg és/vagy állatgyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmaz.
11. 11. Valamely gyógyszerészeti készítmény, azzal jellemezve, hogy egy (XIV) képletű vegyületet tartalmaz, e vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sóját foglalja magában és valamely gyógyszerészeti vivőanyagot tartalmaz.