HU211916A9

HU211916A9 - Érzéstelenítőként alkalmazható N-fenil-N-(4-piperidinil)-amidok Az átmeneti oltalom az 1-29., 39., 46. és 47. igénypontra vonatkozik.

Info

Publication number: HU211916A9
Application number: HU9500481P
Authority: HU
Inventors: Paul L Feldman; Michael K James; Marcus F Brackeen; Harry J Leighton; Michael R Johnson
Original assignee: Glaxo Wellcome Inc
Priority date: 1995-06-28
Filing date: 1995-06-28
Publication date: 1996-01-29

Description

Ez a bejelentés a 07/311311 sorozatszámú, 1989. február 15-én benyújtott és már megszűnt, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés részben folytatólagos bejelentése.

A találmány értékes fájdalomcsillapító hatással bíró N-fenil-N-(4-piperidinil)-amidokra vonatkozik. Számos, így például a 3 164 600, 3 998 834, 4 179 569, 4 584 303 és 4 167 574 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek bizonyos N-fenil-N-(4-piperidinil)-amidokat. A jelen találmány szerinti analgetikus hatású vegyületek szerkezetileg különböznek a technika állása szerinti vegyületektől, különösen a piperidin-gyűrű N-szubsztituensében, azaz az (I) általános képletű vegyületekben ,,Χ’’-szel jelölt helyettesítőben. Általában a vegyületek abban is eltérnek, hogy az analgetikus hatás aránylag rövid ideig tart, az ultrarövid és a közepes közötti tartományban van, és a vegyületek inaktiválódása nem a májon keresztül történik. A találmány bizonyos új szintetikus közbenső termékeket is rendelkezésre bocsát az (I) általános képletű vegyületek előállításához.

A találmány új kémiai vegyületekre és azokat tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. Közelebbről a találmány tárgyát képező kémiai vegyületek N-fenil-N-(4-piperidinil)-amidok, amelyek az (1) általános képlettel jellemezhetők, a képletben X jelentése alkoxi-karbonil-(kevés szénatomos alkilcsoport (előnyös), (kevés szénatomos alkil)-karbonil-oxi-(kevés szénatomos alkil)-csoport, (alkeniloxi-karbonil)-(kevés szénatomos alkil)-csoport vagy (1-2 szénatomos alkoxi)-(l-2 szénatomos alkoxi)-karbonil-(kevés szénatomos alkil)-csoport;

Ar jelentése fenilcsoport (előnyös) vagy mono-, divagy triszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése egymástól függetlenül halogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, kevés szénatomos alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport;

R jelentése kevés szénatomos alkilcsoport, előnyösen etilcsoport vagy (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkil)-csoport, előnyösen metoxi-metilcsoport;

R¹ jelentése hidrogénatom, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-, előnyösen metoxi-karbonil-csoport vagy metoxi-metil-csoport; és

R² jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és a fenti vegyületek optikailag aktív és cisz-transz izomerjei, és a vegyületek és izomerek savaddíciós sói, előnyösen gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.

A találmány további tárgyát bizonyos új savas közbenső termékek képezik, melyek bizonyos (I) általános képletű vegyületek szintézisére használhatók. A fenti közbenső termékek az (A) általános képletnek megfelelő szerkezetűek, a képletben az (1) általános képletben a nitrogénatomhoz kapcsolódó X csoportot a karboxi-(kevés szénatomos alkil)-csoport jelentésű X_acsoport helyettesíti.

Az előbbi meghatározásokban a „kevés szénatomos azt jelenti, hogy az ilyen jelzővel ellátott csoport 1-4 szénatomot tartalmaz; az „alkil”-, „alkoxi”- és „alkeniU-csoport mindegyike egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén, például kb. 1-10 szénatomos, és magukban foglalják az 1-4 szénatomos szénhidrogéncsoportot; és a „halogénatom” a 127-nél kisebb atomtömegű csoportokra, azaz a fluoratomra (előnyös), klór-, bróm- és jódatomra utal.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek hatékony fájdalomcsillapítók, a hatás tartóssága az ultrarövid és közepes között változik. Az ilyen aktivitást az jellemzi, hogy gyorsan fellép és a felezési ideje általában kb. 5 és kb. 40 perc között van, a patkányokkal végzett kísérletek eredményei szerint. Ezzel szemben a jólismert narkotikus fájdalomcsillapítók, az N(l-fenetil-4-piperidil)-propion-anilid, amelyet általánosan fentanil néven ismernek, és ennek származékai, a szufentanil és az alfentanil 60, 80 és 55 percig hatnak patkányokban, és emberekben a terminális felezési idejük kb. 1,5-7 (16 a geriátriai betegek esetében), 2,5 és

1.2- 3 óra között van (Mahter L. E., Clinical Pharmacokinetics, 1983., 8:422-446). A jelentős potenciál és a nagyon rövid ideig tartó analgézia, amit a jelen találmány szerinti ultrarövid ideig ható vegyületek biztosítanak, nagyon kívánatos olyan körülmények között, például az aneszteziológiában, amikor súlyos fájdalmat kell rövid időn belül megszüntetni. A rövid sebészeti eljárások jelenlegi túlsúlya és az ambuláns sebészet egyre nagyobb térhódítása következtében sürgős szükség van erőteljes, de rövid ideig tartó hatású fájdalomcsillapítókra, amint azt Dr. Paul A. J. Janssen megállapította a Janssen: Opioids in Anesthesia [Estafanous, E G. ed., Butterworth, Boston (1984)] című munkájában. A találmány szerinti vegyületeket gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt gyógyászati készítmény formájában használjuk és emlősöknek, így embereknek a fájdalomcsillapító hatás eléréséhez szükséges menynyiségben adagolhatjuk.

Azon vegyületek hatása, amelyekben X jelentése alkoxi-karbonil-(kevés szénatomos alkil)-csoport, például (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-(kevés szénatomos alkil)-csoport, ahol az alkoxicsoport oxigénatomjához közvetlenül kapcsolódó alkoxicsoport szénatomja metilén- vagy metil-csoport, azaz ahol egynél nem több alkilcsoporttal helyettesített, általában rövidebb ideig tart. Továbbá, az alkoxi-karbonil-(kevés szénatomos alkil)-csoport kevés szénatomos alkilcsoportja különösen etil-, azaz -CH₂CH₂-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag hatásos savaddíciós sókká alakíthatjuk egy megfelelő savval, például szervetlen savval, így hidrogén-halogenidekkel, például hidrogén-kloriddal, hidrogénbromiddal és hasonlókkal, és kénsavval, salétromsavval, foszforsavval és hasonlókkal; vagy szerves savval, például ecetsavval, propionsavval, hidroxi-ecetsavval, ct-hidroxi-propionsavval, 2-oxo-propionsav val, etándisavval, propándisavval, butándisavval, (Z)-2-buténdisavval, (E)-2-buténdisavval, 2-hidroxi-butándisavval,

2.3- dihidroxi-butándisavval, 2-hidroxi-l,2,3-propántrikarbonsavval, benzoesavval, 3-fenil-2-propénsavval, α-hidroxi-fenil-ecetsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, 4-metil-benzolszulfonsavval, ciklohexán-szulfámsavval, a-hidroxi2

HU 211 916 A9 benzoesavval, 4-amino-2-hidroxi-benzoesavval és hasonló savakkal végzett kezeléssel. Ezzel szemben a sóformát lúggal reagáltatva szabad bázis formává alakíthatjuk. Emellett a sók hasznosak lehetnek más sók előállításánál, például közbenső termékként alkalmazhatók egy előnyös gyógyászatilag elfogadható sószármazék készítésénél. Az adott só szolvát, például hidrát vagy hemihidrát formában is létezhet.

Az (I) általános képletű vegyületek közül néhány egy vagy több aszimmetriás szénatomot tartalmaz, következésképpen különféle optikai izomerek vagy azok elegyei formájában, például racemátokként fordulhat elő. Amikor az (I) általános képletű vegyületben R²metilcsoport, két aszimmetriás szénatom van a piperidingyűrűben. További aszimmetriás szénatomok lehetnek jelen az X helyettesítőben, például amikor X jelentése -CH(CH₃)CH₂COOCH₃, -CH₂CH(CH₃)COOCH₃vagy -CH₂COOCH₂CH(CH₃)CH₂CH₃-csoport. Az ilyen alakok enantiomer formáit és elegyeit a szakember számára ismert rezolválási módszerek alkalmazásával, például egy optikailag aktív savval való sóképzéssel. majd szelektív kristályosítással vagy királis származékká alakítással, és azt követően szelektív kristályosítással vagy szilikagélen végzett kromatografálással különíthetjük el.

Amikor R² jelentése metilcsoport, az említett metilcsoport és a piperidingyűrű 4 helyzetében levő csoportok viszonylagos helyzete a piperidingyűrű síkjára vonatkoztatva cisz vagy transz lehet, a „Naming and Indexing of Chemical Substances fór C. A. during the Ninth Collective Period (1972-1976), 861.” munkában leírt nevezéktan szabályainak megfelelően. Olyan (I) általános képletű. cisz- vagy transz-izomer vegyületeket, amelyek a másik formától lényegében mentesek, például úgy állíthatunk elő, hogy a megfelelő prekurzorok tiszta cisz- vagy transz-izomerjét használjuk kiindulási anyagként. Amikor például egy (XI) általános képletű közbenső terméket, amelyben R² jelentése metilcsoport, szelektíven kristályosítunk, akkor külön-külön kapjuk a cisz- és transz-izomereket, amelyeket kényelmesen használhatunk fel a megfelelő konfigurációjú (I) általános képletű vegyület további szintézisében. Eljárhatunk úgy is a lényegében tiszta cisz- és transz-izomer formájú (I) általános képletű vegyületek előállításánál, amelyek lényegében mentesek a másik izomertől, hogy az ilyen megfelelő prekurzor formákat [például ld. később a (XXI) általános képletű vegyületet] szilikagélen kromatografáljuk.

A cisz és transz formákat viszont tovább rezolválhatjuk az optikai enantiomerekre, amelyek mindegyike lényegében mentes az optikai megfelelőjétől, a szakterületen ismert, az előzőekben említett módszerek alkalmazásával.

Az (I) általános képletű vegyületek mindegyik racém és izomer formája, beleértve a diasztereomer elegyeket, tiszta diasztereomereket és enantiomereket és ezek elegyeit, a jelen találmány körébe tartozik.

Az (I) általános képletű vegyületeket általában az X helyettesítőnek egy (II) általános képletű közbenső vegyület piperidingyűrűjének nitrogén atomjára való bevezetésével állíthatjuk elő, a képletben Ar, R, R¹ és R² jelentése a fenti, a bevezetéshez a szakterületen általánosan ismert módszereket alkalmazzuk. Az X helyettesítő természetétől függően a következő eljárásokat használjuk.

A (II) általános képletű vegyületek ismertek, és ismert módszerekkel előállíthatók. Emellett az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R² jelentése metilcsoport és R¹ jelentése hidrogénatom, l-(metoxi-karbonil)-3-metil-4-( 1 -oxo-propil)-aril-amino-piperidinekből állítjuk elő (ld. a következő példákat), amelyeket viszont 3-(metoxi-karbonil)-4-piperidinonhidrokloridból a W. Ε M. VanBerer és munkatársai (J. Med. Chem. 1974., 77, 1047) és T. R. Bürke Jr. és munkatársai J. Med. Chem. 1986., 29, 1087) által leírt eljárással kapunk.

A fentebb említett X csoportoknak a (Π) általános képletű vegyület nitrogénatomjára való bevezetése egy (II) általános képletű vegyületnek egy alkalmas, (III) általános képletű halogeniddel való alkilezésével, az általános képletben „Hal” jelentése brómatom (előnyös), klóratom vagy jódatom és X a fentebb említett csoportokat jelenti, kényelmesen megvalósítható az I. reakcióvázlatnak megfelelően.

Az (la)—(ld) és más képletekben, a részszerkezetekre vonatkozó egyezményes jelet alkalmazva, a képlet hiányzó része az (I) általános képlet megfelelő részével egyezik.

A (II) általános képletű vegyület (ΠΙ) általános képletű vegyülettel történő alkilezését kényelmesen közömbös szerves oldószerben, például acetonitrilben (előnyös), aromás szénhidrogénben, például benzolban, metil-benzolban, dimetil-benzolban és hasonlókban; kevés szénatomos alkanolban, például metanolban, etanolban, 1-butanolban és hasonlókban; ketonban, például 4-metil-2-pentanonban és hasonlókban; éterben, például 1,4-dioxánban, tetrahidrofuránban,

1,1-oxi-biszetánban és hasonlókban; N,N-dimetil-formamidban; nitro-benzolban és hasonlókban valósítjuk meg. Alkalmas bázist, például alkálifém-karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot, előnyösen kálium-karbonátot is adhatunk az elegyhez a reakcióban felszabaduló sav semlegesítésére. Bizonyos körülmények között valamilyen jodidsó, előnyösen alkálifém-jodid, például nátrium-jodid hozzáadása megfelelő. A reakció szempontjából általában a környezeti hőmérséklet (2225 °C) kielégítő, azonban valamivel magasabb hőfokon is dolgozhatunk a reakció sebességének fokozása érdekében.

Amikor X jelentése alkoxi-karbonil-etil-csoport, ahol az etilcsoport egy vagy két 1-2 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet, és a csoport ossz szénatomszáma 2—4, más módszert is alkalmazhatunk ezen csoportnak a (II) általános képletű vegyület nitrogénatomjára való bevezetésére és egy (V) általános képletű vegyület előállítására, ez abban áll, hogy a (Π) általános képletű vegyületre egy (IV) általános képletű a, β-telítetlen karbonil-vegyületet konjugáltan addicionáltatunk közömbös szerves oldószerben, például acetonitrilben, kevés szénatomos alkanolban, például me3

HU 211 916 A9 tanolban, etanolban és hasonlóban, éterben, például dietil-éterben, dioxánban és hasonlóban; és aromás szénhidrogénben, például benzolban, toluolban és hasonlókban, ahogy az a Π. reakcióvázlaton látható.

X helyén alkoxi-karbonil-(kevés szénatomos alkil)csoportot tartalmazó (I-a) általános képletű vegyületek vagy alkenil-oxi-karbonil-(kevés szénatomos alkil)csoportot tartalmazó (I-c) általános képletű vegyületek előállítására az X helyettesítőnek a piperidin nitrogénatomjára való bevezetése úgy is történhet, hogy a megfelelő savas formában levő (A) általános képletű vegyületet, azaz olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése karboxi-(kevés szénatomos alkil)-csoport, például egy (VI) általános képletű vegyületet a megfelelő alkil- vagy alkenil-N.N-diizopropilpszeudokarbamid alkalmazásával szerves oldószerben, például kloroformban, környezeti és a forrás hőmérséklete közötti hőfokon észterezünk. Az olyan (A) általános képletű savakat, például amelyekben X_a jelentése karboxi-etil-csoport, azaz (VI) általános képletű új közbenső vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet egy megfelelő, (III) általános képletű terc-butil-észterrel vagy terc-butil-akriláttal (Michael-reakció) reagáltatunk, majd az így kapott terméket, például (VII) általános képletű vegyületet 0°C és a környezeti hőmérséklet közötti hőfokon trifluor-ecetsav feleslegével visszük reakcióba a III. reakcióvázlaton látható módon.

AIII. reakcióvázlaton a CH₂=CHCOO-terc-Bu észter más észterekkel, például R⁴R⁵C=CR⁶COO-terc-Bu általános képletű észterekkel helyettesíthető, a képletben R⁴, R⁵ és R⁶ jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy az R⁴, R⁵ és R⁶csoportok összes szénatomjának száma 0-2 közötti, így más (A) általános képletű savakat kapunk.

Eljárhatunk úgy is, hogy megfelelő karboxi-(kevés szénatomos alkil )-halogenidet vagy akrilsavat, az akrilsav alkalmazását az alábbiakban mutatjuk be, a megfelelő alkil- vagy alkenil-N.N-diizopropil-pszeudokarbamiddal, például kloroformban, környezeti és a forrás hőmérséklete közötti hőfokon észterezzük, így a megfelelő olyan (III) általános képletű halogenid-észtert vagy akrilsav-észtert kapjuk, melyet azután a (II) általános képletű vegyület gyűrűnitrogén-atomjára a fentebb említett alkilezési reakcióval vagy konjugált addíciós Michael-reakcióval vezetünk be, a IV. reakcióvázlaton látható módon.

Mind a III. mind a IV. reakcióvázlaton, amikor R³jelentése alkenilcsoport, a kettős kötés nem közvetlenül az OR³ általános képletű csoport oxigénatomjához kapcsolódik. Emellett, a CH2=CH-COOH kiindulási anyagot is helyettesíthetjük R⁴R^SC=CR⁶COOH általános képletű vegyülettel, ahol R⁴, R⁵ és R⁶ jelentése a fenti. Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben X jelentése (kevés szénatomos alkil)-karboniloxi-(kevés szénatomos alkil)-csoport és R¹ jelentése hidrogénatom vagy metoxi-metil-csoport, úgy is kaphatunk, hogy egy megfelelő (I-a) általános képletű észtert a megfelelő (VIII) általános képletű alkohollá redukálunk, például a szokásos lítium-alumínium-hidriddel éteres oldatban, előnyösen tetrahidrofuránban, környezeti hőmérsékleten végzett redukcióval. Az így kapott (VIII) általános képletű alkoholt azután egy megfelelő kevés szénatomos alkilanhidriddel, például ecetsavanhidriddel, propionsav-anhidriddel és hasonlókkal szerves oldószerben, például piridinben a fordított (IX) általános képletű észterré alakítjuk. Ezt az V. reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol az (I-a) általános képletben X jelentése (kevés szénatomos alkil)-CO2-(kevés szénatomos alkil)-csoport.

Amikor X jelentése (1-2 szénatomos alkoxi)-( 1-2 szénatomos alkoxi)-karbonil-etil-csoport, ahol az etilcsoport 1-2 egy-két szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet, és az összes szénatomok száma 2-4, ezt a csoportot a (II) általános képletű vegyület gyűrűnitrogén-atomjára kényelmesen úgy vezethetjük be, hogy a (II) általános képletű vegyületet egy (X) általános képletű a, β-telítetlen karbonil-reagenssel a standard Michael-reakció körülményei között és oldószerben, amelyek közül az acetonitril előnyös, reagáltatjuk, így a megfelelő (V-a) általános képletű N-helyettesített terméket kapjuk, amint azt a VI. reakcióvázlat mutatja.

Az (1-2 szénatomos alkoxi)-metoxi-karbonil-etilcsoportot tartalmazó (X) általános képletű vegyületeket akrilsav és egy alkalmas dialkoxi-alkán, így például dimetoxi-metán és dietoxi-metán foszfor-pentoxid jelenlétében végzett reagáltatásával kapjuk. Az akrilsavat más R⁴R⁵C=CR⁶COOH általános képletű savakkal helyettesíthetjük, így más, a találmány körébe tartozó vegyületet kapunk. Az (1-2 szénatomos alkoxi)-etoxikarbonil-(kevés szénatomos alkil)-csoportot hordozó (X) általános képletű vegyületek a kereskedelmi forgalomban beszerezhetők.

Amint azt az előzőekben említettük, az (I) általános képletű vegyületek képesek diasztereomer és enantiomer formákban létezni. A következő sematikus leírás a megfelelő prekurzorokból kiinduló speciális előállítási módokat ismerteti az ilyen diasztereomerek és enantiomerek tiszta formákban történő előállítására.

A VII. reakcióvázlat szerint a (XI) általános képletű vegyület cisz/transz elegyét használjuk kiindulási anyagként. Standard kristályosítási eljárások, amelyekhez szerves oldószereket, így etil-acetátot, éter és hexán elegyeket és hasonlókat használunk, lehetővé teszik a megfelelő tiszta (XII) általános képletű cisz-izomer kristályos formában való elkülönítését és a megfelelő, (XIII) általános képletű transz-izomer az anyalúgban marad kevés maradék cisz-izomerrel együtt. A tiszta (XII) általános képletű cisz-izomert, amely lényegében mentes a megfelelő transz-izomertől, és a túlnyomórészt (XIII) általános képletű transz-izomert tömény hidrogén-halogeniddel (előnyösen hidrogénbromiddal) a forrás hőmérsékletén a megfelelő (XIV) és (XV) általános képletű 3-metil-4-(aril-amino)-piperidinekké alakítjuk. Ezt követően a képződött tiszta kristályos (XIV) általános képletű cisz-izomert elkülönítjük, és a VIII. reakcióvázlaton látható reakciósorban felhasználhatjuk a megfelelő cisz-formájú (I) általános képletű végtermékek előállítására.

Amint azt a VIII. reakcióvázlat szerinti 1. szintézi4

HU 211 916 A9 sút mutatja, a (XIV) általános képletű cisz-prekurzort az előzőekben leírt módon (ΠΙ) általános képletű halogeniddel alkilezhetjük, így a megfelelő, (XVI) általános képletű N-helyettesített vegyületekhez jutunk. A (XVI) általános képletű vegyület aril-amino-csoportját alkalmas savkloriddal (RC0C1 általános képletű vegyület, amelyben R jelentése a fenti) acilezve a megfelelő, cisz-formájú (I) általános képletű vegyületeket kapjuk. Az acilezési reakciót megfelelő 4-(dialkil-amino)-piridin mint acilezési katalizátor jelenlétében és poláris aprotikus oldószerben, például acetonitrilben (előnyös), dimetil-formamidban, hexametil-foszforamidban és hasonlókban 40 'C és 85 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A VIII. reakcióvázlat szerinti 2. szintézisút egy alternatív eljárást képvisel az alkoxikarbonil-etil- vagy az (1-2 szénatomos alkoxi)-(l-2 szénatomos alkoxi)-karbonil-etil-csoportnak a (XIV) általános képletű vegyület nitrogénatomjára történő bevezetésére a már korábban leírt konjugált addíciós (Michael-addíciós) reakcióval, (IV’) általános képletű α,βtelítetlen karbonil reaktáns alkalmazásával, ekkor a megfelelő, cisz-formában levő (XVII) általános képletű vegyületet kapjuk, amelyet azután a korábban leírt módon RCOC1 általános képletű vegyülettel acilezve az (V) vagy (V-a) általános képletű cisz-termékeket kapjuk. Az R’ helyettesítő a VIII. reakcióvázlaton alkil-, (1-2 szénatomos alkoxi)-(l-2 szénatomos alkil)- vagy alkenilcsoportot jelent. Az előző reakcióvázlatok analógiájára a (IV’) általános képletű akrilsav-észtert R⁴R⁵C=CR⁶COOR’ általános képletű vegyülettel vagy alkillal helyettesíthetjük.

A VIII. reakcióvázlaton a 2. szintézisút egy eltérő módszert szemléltet a cisz-(I), cisz-(V) és cisz-(Va) általános képletű vegyületek előállítására. A (XIV) általános képletű cisz-prekurzort benzil-klór-formiáttal (Cbz-Cl) Shotten-Baumann körülmények között, két fázisban, amely vízből és egy éterből, például dietiléterből, tetrahidrofuránból, dioxánból és hasonlókból áll, a reakcióban felszabadult sav megkötésére megfelelő bázis, például nátrium-karbonát vagy -hidrogénkarbonát, alkálifém-(előnyösen nátrium)-hidroxid és hasonlók jelenlétében, kb. 0°C és 35 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, így a gyűrűn helyettesített (XVIII) általános képletű vegyületet kapjuk, amelyben Cbz benzil-oxi-karbonil-csoportot jelent. A (XVIII) általános képletű vegyület RCOC1 általános képletű vegyülettel történő hasonló acilezése a megfelelő, (XIX) általános képletű amidot eredményezi. A (XIX) általános képletű vegyület benzil-karbamát-csoportjának szokásos, például 98-294 kPa nyomású hidrogénben, katalizátor (például szénhordozós palládium-katalizátor) jelenlétében szerves alkanol (például metanol vagy etanol) és ecetsav elegyében környezeti hőmérsékleten végzett hidrogenolízisével olyan (XX) általános képletű cisz-prekurzort kapunk, amelyben a gyűrűnitrogénatom helyettesítetlen. Ezt a (XX) általános képletű cisz-prekurzort azután az (I), (V) vagy (V-a) általános képletű végtermékké alakítjuk a megfelelő alkilezéssel vagy Michael-addíciós reakcióval, ahogy azt korábban leírtuk, azonban a (II) általános képletű vegyületek helyett (XX) általános képletű vegyületeket használunk.

Amint arra a VII. reakcióvázlattal kapcsolatban utaltunk, a (XIII) és (XV) általános képletű transz-izomerek kevés megfelelő cisz-izomert tartalmaznak. Azonban az (I) általános képletű végtermékeket a (XV) általános képletű transz(cisz) származékokból tiszta transz formában kaphatjuk a IX. reakcióvázlaton bemutatott tisztítási módszerrel. A (XV) általános képletű transz(cisz)-izomert a megfelelő, (XXI) általános képletű transz(cisz) N-(benzil-oxi-karbonil)-származékká alakítjuk az előzőekben leírt Schotten-Baumann körülmények között. A (XXI) általános képletű transz(cisz)izomerek szilikagélen végzett gyors kromatográfiás eljárással (ld. például W. C. Still és munkatársai, J. Org. Chem. 1978., 43, 2923) elválaszthatók, így a (XVIII) általános képletű cisz-izomert és a (XXII) általános képletű transz-izomert kapjuk, amelyek mindegyike lényegében mentes a megfelelő másik izomer formától. Az így elkülönített transz-izomereket azután a megfelelő, transz formájú (I) általános képletű végtermékké alakíthatjuk a megfelelő cisz-vegyületekre az előzőekben leírt módszerek alkalmazásával (például VIII. reakcióvázlat 3. reakcióút).

A tiszta cisz- és transz-izomerek megfelelő (+)- és (-)- optikai izomer formáinak szintézisére egy módszert a X. reakcióvázlaton láthatunk. A bemutatásra a (XIV) általános képletű racém cisz-izomereket használjuk kiindulási anyagként, noha a megfelelő transzizomerek is hasonlóképpen alkalmazhatók.

A racém (XIV) általános képletű cisz-vegyületet R-a-metil-benzil-izocianáttal reagáltatjuk emelt hőmérsékleten (kb. 100-150 °C-on) megfelelő 4-(dialkilamino)-piridin katalizátor jelenlétében, így a (XXIII) és (XXIV) általános képletű diasztereomer vegyületek racém elegye képződik, amelyből a komponensek szilikagélen végzett gyors kromatográfiás eljárással elválaszthatók. Ezt követően az elkülönített diasztereomerek mindegyikét a megfelelő (XXV) és (XXVI) általános képletű enantiomer piperidinné alakítjuk hidrogénbromiddal való forralással, és az így kapott vegyületeket azután kiindulási anyagként használhatjuk az (I) általános képletű vegyület megfelelő formáinak előállítására a korábban a VIII. reakcióvázlaton bemutatott eljárásokkal.

Az (I) általános képletű vegyületek és izomer formáik, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik értékes fájdalomcsillapítók, amit például állatokkal végzett kísérletek szemléltetnek. Jellemző in vitro és in vivő vizsgálati módszerek a fájdalomcsillapító hatás esetében a tengerimalac ileummal végzett meghatározás és a patkány farok-visszahúzó kísérlet.

A) Tengerimalac ileummal végzett (in vitro) meghatározás

A vegyületek opioid aktivitását tengerimalac ileumot alkalmazó módszerrel vizsgáltuk, amelyet Kosterlitz H. W. és Watt A. J. írt le [Br. J. Pharmacol. 33:266— 267 (1968)] és James Μ. K. és Leighton H. J. [J. Pharmacol. Exp. Ther. 240:138-144 (1987)] módosí5

HU 211 916 A9 tolt. Hím Hartley tengerimalacokat lefejezéssel megöltünk és a terminális ileumot eltávolítottuk. Az elkülönített ileumot mostuk és azután Krebs-Henseleit pufferbe helyeztük, amelyet 95% oxigént és 5% szén-dioxidot tartalmazó eleggyel levegőztettünk, és 37 ’C-on tartottunk. A mosott ileumot 21,0-2,5 cm-es darabokra vágtuk és platina gyűrűelektródra rögzítettük. Az ileum szegmenseket ezután 10 ml szabályozott hőmérsékletű szervfürdőbe merítettük, amely oxigénezett KrebsHenseleit puffért tartalmazott. A szöveteket erő-elmozdulás átalakítóval kapcsoltuk össze és 1,0 g nyugalmi feszültségig nyújtottuk. A Krebs-Henseleit puffer öszszetétele a következő volt (mmol-ban): NaCl 118,1; KC1 4,15; CaCl₂ 2,5; MgSO₄ 1,2; KH₂PO₄ 1,23; NaHCO₃ 25,5 és glükóz 11,1.

Az ileum szegmenseket 0,1 Hertz-nél 0,5 milliszekundum ideig szupramaximális feszültséggel stimuláltuk összehúzódás kiváltására. A vizsgált vegyületek opioid aktivitását az elektromosan kiváltott összehúzódások gátlásaként állapíthatjuk meg. Egy nem-kumulatív koncentráció-hatás görbét vettünk fel minden vizsgált vegyületre a vegyületnek a tengerimalac ileumban az összehúzódást gátló képességének meghatározására. Miután a koncentráció-hatás görbe elkészült, naloxont adtunk a szervfürdőhöz annak megállapítására, hogy az összehúzódás vegyület általi gátlása megfordítható-e. A naloxon általi gátlás antagonizmusa azt bizonyítja, hogy a vegyületek gátló hatását az opioid receptorok közvetítik. A vizsgálati eredményeket EC₅₀ értékek (a hatásosság mértéke) formájában fejezzük ki, amely maximális válasz 50%-ának előidézéséhez szükséges koncentráció, és ezt moláris egységekben (mól vegyület/liter) adjuk meg.

B) Patkánnyal végzett farok-visszahúzás (in vivő) vizsgálatok

A vegyületek fájdalomcsillapító hatását a D’Amour F. E. és Smith D. L által leírt [J. Pharmacol. Exp. Ther. 72.74—79 (1941)], patkánnyal végzett farok-visszahúzási reflex modell egy módosított formájával határoztuk meg. Hím Sprague-Dawley patkányokat érzéstelenítettünk, a femorális vénájukba kanült helyeztünk, és egy éjszakán át hagytuk, hogy az állatok magukhoz térjenek. Ezután a vizsgálandó vegyületeket intravénásán adagoltuk a kanülön keresztül, és a farok visszahúzás lappangására gyakorolt hatást mértük. Ez úgy történt, hogy a patkány farkát sugárzó hőforrás hatásának tettük ki, és azt az időt határoztuk meg, amely után a patkány a farkát megmozdította. A hőfonást úgy szabályoztuk be, hogy 15 másodpercen belül 62 ’C hőmérsékletet állított elő. A farokvisszahúzási látencia hatóanyag távollétében 6-8 másodperc. A fájdalomcsillapító hatást mutató vizsgált vegyületek a farok-visszahúzás látenciát a hatóanyag nélkül mérthez képest megnyújtják. A maximális látenciát 15 másodpercben állapítottuk meg, hogy szövetsérülés ne következzen be. A vizsgálatot ismert opiodidok standardként való alkalmazásával ellenőriztük. Ezen vizsgálatok eredményeit ED₅₀ értékek formájában fejeztük ki, ez azt a dózist jelenti, amelynek hatására a farok-visszahúzás látencia a maximális (15 másodperc) és az alapvonalnak megfelelő látencia (6-8 másodperc) különbségének a felével egyenlő. Az ED50 értékeket milligramm vegyület/kg testtömeg egységben adjuk meg. A hatás időtartama az az idő (percben), amely ahhoz szükséges, hogy a farok-visszahúzási válasz a hatóanyag adagolását követő megemelkedett érték után visszatérjen az alapértékre. A hatás időtartamát a 15 másodperces (maximális) farok-visszahúzás látencia értéket kiváltó legalacsonyabb dózis esetében mértük.

Az I. táblázatban az előzőekben, az A) tengerimalac ileummal végzett és a B) patkány farok-visszahúzási vizsgálatokban kapott eredményeket soroltuk fel a megadott (I) általános képletű vegyületekre vonatkozóan. A fenti eredményekkel nem kívánjuk a találmányt a fenti vegyületekre korlátozni, ezek csupán az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyületek analgetikus hatását példázzák. Összehasonlításként három jól ismert 4-anilido-piperidin analgetikummal, a fentanillal, szufentanillal és alfentanillal kapott vizsgálati eredményeket is megadjuk.

/. táblázat

A vegyület példaszáma	A vizsgálat EC5₀(mól) B vizsgálat	B vizsgálat ED₅₀(mg/kg)	a hatás időtartama (perc)
2 maleát	l,66±0,59x IO⁶	3,2	10-15
3 maleát	3,60±0,30x 10^-6	3,4	10
6 HCI	2,62±0,62x IO⁶	4,7	5-10
7 oxalát	3,71±0,20x 10^-7	13,4	5-10
8 oxalát	1,03±1,00Χ 10^-5	-	-
10 oxalát	3,55±O,23x IO^-9	0,0044	15
12 oxalát	l,O2±O,63x 10~⁸	0,8	30
14 oxalát	6,89+1,61 x IO’⁹	1,4	15
15 oxalát	5,ll±0.24x IO⁷	<0,03	10
16 oxalát	6,72+2,10X 10'⁸	0,016	25
17 oxalát	3,47+0,53x IO^-7	0,028	15
18 oxalát	2,13±O,3Ox IO^-6	>3,0	-
19 oxalát	l,18±0,20x 10~⁷	>3,0	-
20 oxalát	4,95±0,09x IO^-6	1,4	25
21 oxalát	2,18+O,18x IO^-6	1,4	15
22 HCI	1,98+0,2 ix 10~⁸	<0,03	30
23 oxalát	7,51±O,81X 10'⁸	0,51	10
24 oxalát	l,64±0,10x 10~⁸	>3,0	-
25 oxalát	l,47±0,09x 10'⁷	0,052	5
27 HCI	9,29±6,36x IO'⁹	<0,003	10
29 oxalát	2,23±l,00x 10'⁸	0,14	10
34 HCI	6,63±l,96x 10'⁸	0,0052	10
35 oxalát	l,22±0,09x 10^-8	0,26	20
36 oxalát	6,87±O,83x IO^-9	-	-

HU 211 916 A9

A vegyület példás zárna	A vizsgálat EC₅₀(mól) B vizsgálat	B vizsgálat ED50 (mg/kg)	a hatás időtartama (perc)
fentanil	l,76±0,36x 10'⁹	0,0046	60
szufentanil	7,43±l,53x IO*⁹	0,0013	80
alfentanil	2,01±0,12x l<r*	0,0045	55

Az I. táblázatban felsorolt eredmények szerint a találmány tárgyát képező vegyületek opioid hatást fejtenek ki, amint azt a tengerimalac ileum elektromos árammal kiváltott összehúzódásának naloxon-reverzíbilis gátlása mutatja. A legelőnyösebb vegyületek azok a hatásos fájdalomcsillapítók, amelyek váratlanul rövid ideig hatnak az ismert 4-anilido-piperidin vegyületekhez (a fentanilhoz, szufentanilhoz és az alfentanilhoz) viszonyítva. A legelőnyösebb vegyületek közé sorolhatók az alábbiak:

1. 3-{4-(metoxi-karbonil)-4-[(l-oxo-propil)-fenilamino]-1 -piperidin} -propionsav-metil-észter (10. példa);

2. 5-{4-(metoxi-karbonil)-4-[(l-oxo-propil)-fenilamino]-l -piperidin}-pentánsav-metil-észter (12. példa);

3. 2-{4-(metoxi-karbonil)-4-[(l-oxo-propil)-fenilamino]-l-piperidin}-etil-acetát (16. példa);

4. 3-(4-[(I-oxo-propil)-2-fluor-fenil-amino]-l-piperidin}-propionsav-metil-észter (17. példa);

5. 3-{4-(metoxi-karbonil)-4-[( l-oxo-propil)-fenilamino]-1 -piperidin}-propionsav-vinil-észter (15.B példa);

és a vegyületek gyógyászatilag elfogadható izomerjei és sói.

A találmány szerinti vegyületek egy különös csoportját alkotják a 3-{4-(metoxi-karbonil)-4-[(l-oxopropil)-fenil-amino]-l-piperidin}-propionsav alkil-észterei és gyógyászatilag elfogadható sóik.

A legelőnyösebb vegyületek fentebb említett tulajdonságai rendkívül előnyösek abból a szempontból, hogy a fájdalomcsillapítás szintje jobban szabályozható egy operáció során vagy más olyan szituációban, ahol az opioid szint pontos kontrollja szükséges vagy kívánatos. Ezek a tulajdonságok a sebészeti eljárás befejezése vagy ezen vegyületek más körülmények között történő alkalmazása után a gyors felépülést is lehetővé teszik.

Az analgetikus hatás mellett a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek extenzíven metabolizálódnak a vérben és potenciálisan metabolizálódnak a májban, ahogy azt a legelőnyösebb vegyületek esetében megfigyeltük. Ezzel szemben a fenilről és alfentanilról azt közölték, hogy emberekben elsősorban a májban megtabolizálódnak [ld. például McClain D. A. és Húg Jr. C. C., Clin. Pharm. Ther. 28:106-114 (1980), és Shuttler J. és Stoeckel H„ Anesthesist 31:10-14 (1982)]. A gyors elimináció vagy hatástalan vagy kevésbé hatásos termékekké történő biotranszformáció minimálisra csökkentené az akkumulálódást hosszú ideig tartó vagy ismételt adagolás esetén. Ezt a tulajdonságot White P. F. az „ideális” intravénás fájdalomcsillapító vagy altató egyik tulajdonságaként említette [Anesthesia and Analgesia 68:161-171 (1989)]. Emellett az opioid fájdalomcsillapító gyors lebomlása hatástalan vagy kevésbé hatásos termékekre a vérben, ahogy ez a neuromuszkuláris blokkoló szukcinil-kolin esetében történik, jobban megjósolhatóvá teszi a dózis és a farmakológiai hatás időtartama közötti összefüggést [Stanski D. r. és Húg C. C„ Jr. Anesthesiology 57:435438 (1982)].

Ezt a nem májon keresztül történő inaktiválódást az egyik legelőnyösebb vegyülettel, a 3-{4-(metoxi-karboni l)-4-[4-( 1 -oxo-propil)-fenil-amino]-1 -piperidin} propionsav-metil-észter-hidrokloriddal (vizsgálandó vegyület) szemléltethetjük, amelyről megállapítottuk, hogy patkány és embervérben in vitro gyorsan lebomlik, míg a fentanil, szufentanil és alfentanil sokkal lassabban bomlik le.

Az összehasonlító vizsgálatot patkányvér alkalmazásával a következőképpen végeztük. 0,01 mikroliter heparinizált patkány vért mértünk 18 db 15 ml-es műanyag centrifugacsőbe. A csöveket ezután egy 37 °C-os hőmérsékletszabályzós vízfürdőbe helyeztük 2 percre. Ezután a csövekbe 2 pg (1 pg/ml koncentrációjú vizes oldat) vizsgálandó vegyületet (12 csőbe), fentanilt (2 csőbe), szufentanilt (2 csőbe) és alfentanilt (2 csőbe) mértünk. A vizsgálandó vegyületet tartalmazó csövek közül kettőt-kettőt 0,5, 1,0, 2,0, 5,0, 10,0 és 20,0 perc eltelte után emeltük ki. A fentanilt, szufentanilt és alfentanilt tartalmazó 2-2 csövet 60 perc eltelte után vettük ki a fürdőből. Közvetlenül az eltávolítás után a

4-{4-(metoxi-karbonil)-4-[(l-oxo-propil)-fenil-amino]1-piperidin}-butánsav-metil-észter-oxálsavas só (11. példa) 0,1 pg/ml koncentrációjú vizes oldatából, az oldatot rövid ideig kevertük és 900 μΐ telített nátriumkarbonát-oldatot adunk hozzá. A nátrium-karbonát-oldat hozzáadása után a csövek tartalmát összekevertük és 10 ml n-hexánnal elegyítettük.

A vizes fázist az n-hexános fázissal 10 percig kevertük és azután 10 percig 2000x g-n centrifugáltuk. Az n-hexán rétegeket eltávolítottuk, tiszta csövekbe helyeztük és száraz nitrogénáramban szárazra pároltuk. A párlási maradékhoz 100 μΐ etil-acetátot adtunk, az anyagokat összekevertük és az oldatot gáz-folyadékkromatográfiás eljárással analizáltuk. Az etil-acetátos oldat 1 mikroliteres részleteit a 0,32 mm (belső átmérő)x 15 m-es DB5 (5% difenil-polisziloxán és 95% dimetil-polisziloxán keverék márkaneve, J & W Scientific, Rancho Cordoba, Calif.) bevonatú (filmvastagság: 0,25 μ) oszloppal ellátott gázkromatográfba injektáltuk. Az injektornyílást 280 ’C-on tartottuk. A detektor egy nitrogén-foszfor detektor, hőmérséklete 270 °C, a vivőgáz hélium, és az átfolyási sebesség 2 ml/perc volt. Az oszlopot az injektálás után egy percig 45 ’C-on tartottuk, majd 25 °C/perc sebességgel 270 ’C-ra melegítettük és ezen a hőmérsékleten tartottuk 7 percig. Ilyen körülmények között a belső standard retenciós ideje 11,6 perc volt. A vizsgálandó vegyület, fentanil-, szufentanil és alfentanil retenciós ideje rendre 11,0; 12,1; 12,8 és 14,3 percnek adódott.

Ebben a vizsgálatban azt találtuk, hogy a vizsgálandó vegyület több mint 90%-a eltűnt 30 másodperc

HU 211 916 A9 inkubálás után, míg a hozzáadott szufentanil, alfentanil és fentanil 65%-a, 85%-a, illetve 75%-a még mindig jelen volt az egyórás inkubálási időszak végén. Ezek az eredmények azt szemléltetik, hogy a vizsgálandó vegyület patkányvérben in vitro gyorsan lebomlik ellentétben a három összehasonlító vegyülettel, amelyek nagyon lassan bomlanak le. Ezen eredményekből arra következtetünk, hogy a találmány szerinti fájdalomcsillapító vegyületek extenzíven metabolizálódnak a vérben, valamint potenciálisan metabolizálódnak a májban. Ezt a tulajdonságot előnyösnek tartjuk, mivel a fájdalomcsillapító vegyület inaktiválódására egy másik módot kínál, és ezáltal megjósolható farmakokinetikus profilt eredményezhet.

A 3- {4-(metoxi-karbonil)-4-[( 1 -oxo-propil)-fenilamino]-]-piperidin]-propionsav-metil-észter nem májon keresztül történő inaktiválódását a rokon etil-, propil-, butil-, izopropil-, izobutil- és szek-butil-észterekkel szemléltethetjük. Ezen vegyületek (vizsgálandó vegyületek az alábbi II. táblázatban) esetében azt találtuk, hogy emberi vérben a lebomlásuk gyors a foszfát pufferben történő lebomlásukhoz képest.

Az összehasonlító vizsgálatot emberi vér alkalmazásával a következőképpen végeztük. 20 ml friss, heparinizált emberi vért helyeztünk egy 37 °C-os hőmérsékletszabályzós vízfürdőbe 10 percre. Ekkor a vizsgálandó vegyület 2 mg/ml koncentrációjú oldatából 400 μΐ-t adtunk a vérhez, így a vérben a vizsgálandó vegyület koncentrációja 40 pg/ml volt.

A vizsgálandó vegyületek oldatait közvetlenül a vizsgálat megkezdése előtt készítettük. Két 500 μΐ-es vérmintát vettünk ki különböző időpontokban a vizsgálandó vegyület és az észter hidrolízise során képződött propionsav mérésére. Egy próbasorozatot végeztünk minden vizsgálandó vegyülettel, és azután megállapítottuk a mintavételi időpontokat a felezési idő 2-3-szorosának megfelelő időtartamra. A kémiai hidrolízist úgy mértük, hogy a vizsgálandó vegyületet foszfát pufferben (0,lM, pH = 7,4) inkubáltuk vér helyett. Párhuzamos mintákat vettünk 1.30. 60. 120, 180, 240 és 300 perc elteltével.

Az inkubált elegyhez 700 μΐ acetonitrilt és a belső standard 4- {4-(metoxi-karbonil)-4-[( 1 -oxo-propil)-fenil-amino]-1 -piperidin} -butánsav-metil-észter 0,12 mg/ml koncentrációjú acetonitriles oldatából 50 μΐ-t adtunk. A mintákat összekevertük és azonnal 30,000x g-n 10 percig centrifugáltuk. A felülúszót eltávolítottuk és 8 °C-ra hűtöttük. A felülúszóból 20 μΐ-t a HPLC készülékbe injektáltunk analízis céljából.

A HPLC analízist 5 μ Spherisorb CN oszlopon (250x 4,6 mm) (Kestone Scientific, Inc., State College, Pa.) végeztük 2 ml/perc átfolyási sebesség mellett. A vizsgálathoz mozgó fázisként 0,1 M foszfát puffer (pH = 2,0) és acetonitril gradiens elegyét alkalmaztuk. Az acetonitril mennyiségét a 0-5 percbeni 10—11 %-ról 10 perc alatt 16%-ra emeltük. Az acetonitril koncentrációját 16%-on tartottuk az elúció hátralevő idejében (összesen 16 perc). Ilyen körülmények között az észter hidrolízisével képződött propionsav, a belső standard és az összes vizsgálandó vegyület rezolválandó volt, kivéve az etil-észtert. A retenciós idők (percben): propionsav 5,1; metil-észter 7,5; belső standard 8,6; etilészter 9,0; izopropil-észter 11,1; propil-észter 11,8;

szek-butil-észter 13,9; izobutil-észter 14,4; és butilészter 14,9.

Amikor az átfolyási sebességet 1 ml/perc-re csökkentettük, az etil-észter elvált a belső standardtól. Ilyen átfolyási sebesség mellett a retenciós idők a következőképpen alakultak: propionsav 10,1 perc; belső standard 15,1 perc és etil-észter 15,8 perc. Ezen anyagok elúcióját 220 nm-en az ultraibolya abszorpció követésével detektáltuk.

A HPLC vizsgálat adatait egyszerű pszeudo-első rendű kinetikai modellként analizáltuk a vizsgálandó vegyület eltűnésére vonatkozóan. A pszeudo-első rendű sebességi állandót minden vegyületre kiszámítottuk ezekből az adatokból a megfelelő felezési időkkel együtt (Tj/2 perc). Ezeket az eredményeket az alábbi II. táblázatban foglaljuk össze a 3-{4-(metoxi-karbonil)4-[(1 -oxo-propil)-fenil-amino]-1 -piperidin] -propionsavra vonatkozóan. A k_bu a vizsgálandó vegyületek foszfát pufferben történő lebomlásának pszeudo-első rendű sebességi állandója és k_bu a vérben történő lebomlásra vonatkozó állandó.

//. táblázat

Észter	^kbu	Puffer Ü/4	^bu	Vér ^ll/4
metil	7,4+0,6x 10*³	94	2,0+0, IX 10*²	36,5
etil	4,6+0,2x 10*³	150	1,8+O,7x 10*²	38,5
propil	3,0+0,5x 10*³	231	2,5±0,3x 10'²	27,7
butil	3,O±O,5x 10*³	231	8,5+0,6x 10'²	8,2
izopropil	1,3+0,5Χ 10*³	533	l,0+0,lx 10*²	69,3
izobutil	4,0±0,6X 10*³	173	9,0±2,0x 10*²	7,7
szek-butil	2,0+0,2x 1(T³	346	9,0+l,0x 10*³	77,0

Ebben a vizsgálatban azt találtuk, hogy a vizsgált vegyületek gyorsan bomlottak le a vérben a pufferhez viszonyítva. A vizsgált vegyületek emberi vérben in vitro gyorsan bomlottak le a forgalomban levő vegyületekhez, a fentanilhoz, szufentanilhoz és alfentanilhoz viszonyítva, amelyről azt állapították meg, hogy in vivő elsősorban a májban metabolizálódnak [ld. D. A. McClain és munkatársai, Clin. Pharm. Ther. 28:106114 (1982)]. Amint ebben a vizsgálatban megmutatkozott, a találmány szerinti fájdalomcsillapító hatású vegyületek extenzíven metabolizálódhatnak a vérben és potenciálisan a májban. Ezt a tulajdonságot előnyösnek tekintjük, mivel a jelen találmány szerinti vegyületek így nem függenének az újraeloszlástól a hatásuk befejeződését illetően, és ezáltal valószínűleg egyenletesebb és megjósolhatóbb farmakokinetikai és farmakodinamikai profilt mutatnának.

A találmány tárgyát képező vegyületeket fájdalomcsillapító hatásukra tekintettel adagolás céljára különféle gyógyászati készítménnyé formálhatjuk. A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítására az adott, bázis vagy savaddíciós só formájában levő vegyület fájdalomcsillapítás szempontjából hatásos mennyiségét mint hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható hordozóval bensőséges keverékké alakítjuk, amely hordozó az adagolandó készítmény formájától függően tág határok között változhat. Ezek a gyógyászati készítmények egységdózis és orális, transzdermális, rektális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában kívánatosak. Például orális dózisforma előállításakor bármilyen szokásos gyógyszerészeti közeget, így például vizet, glikolokat, olajokat, alkoholokat és hasonlókat használhatunk a folyékony orális készítmények, így szuszpenziók, szirupok, elixírek és oldatok előállítására; vagy szilárd gyógyszerészeti hordozókat, így keményítőket, cukrokat, kaolint, kenőanyagokat, kötőanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat és hasonlókat a porok, pilulák, kapszulák és tabletták előállítására. A parenterális készítmények esetében a hordozó általában steril víz, legalábbis nagyobb részben, de más komponenseket, például oldást elősegítő anyagokat is magában foglalhat. Injektálható oldatokat például izotóniás sóoldattal, glükózoldattal vagy só- és glükóz-oldat keverékével állíthatunk elő. Injektálható szuszpenziókat is készíthetünk, amelyekhez megfelelő folyékony hordozókat, szuszpendálószereket és hasonlókat használhatunk. Az (I) általános képletű vegyület savaddíciós sói a bázishoz képest megnövekedett vízoldhatóságuk következtében nyilvánvalóan alkalmasabbak vizes gyógyászati készítmények előállítására.

A fentebb említett gyógyászati készítmények különösen előnyös dózisegység formában előállítani az egyszerű adagolhatóság és az egyenletes adagolás miatt. A dózisegység forma az itt használt értelemben diszkrét fizikai egységekre utal, amelyek egységes dózisként használhatók, mindegyik egység a hatóanyag előre meghatározott mennyiségét, amelyet a kívánt gyógyhatás figyelembevételével számítottunk ki, a kívánt gyógyszerészeti hordozóval együtt tartalmazza. Ilyen dózisegység formák a tabletták (a rovátkával ellátott vagy bevont tabletták), kapszulák, pilulák, portasakok, ostyák, injektálható oldatok vagy szuszpenziók, teáskanálnyi mennyiségek és hasonlók, és ezek elkülönített többszörösei.

A találmány szerinti vegyületek fájdalomcsillapító hatására tekintettel nyilvánvaló, hogy a találmány fájdalom megelőzésére vagy leküzdésére alkalmas eljárást is magában foglal, azaz melegvérű emlősökben, ezen belül emberekben az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható izomerje vagy savaddíciós sója fájdalomcsillapítás szempontjából hatásos mennyiségének gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval együtt történő szisztémás adagolásával fájdalomcsillapítást tesz lehetővé. Bár az adagolandó hatóanyag mennyisége igen tág határok között változhat az eset speciális körülményeitől függően, a kb. 0,001 és kb. 10 mg/kg, és előnyösen kb. 0,01 és kb. 1,0 mg/kg közötti dózisok, amelyek egyszerre, ismételten vagy folyamatosan (például i.v. csepp formájában) adagolhatunk, általában hatásosak. A parenterális, különösen az intravénás adagolási mód előnyös.

A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak és annak terjedelmét nem korlátozzák.

/. példa

4-[(]-Oxo-propil)-fenil-amino]-}-piperidin-ecetsav-metil-észter

500 mg (2,15 mmol), a 3,164,600 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban P. A. J. Janssen és munkatársai által leírt eljárással előállított 4-[( 1 oxo-propil)-fenil-amino]-piperidin, 0,25 ml (2,58 mmol) bróm-ecetsav-metil-észter és 594 mg (4,3 mmol) kálium-karbonát elegyét 2,5 ml acetonitrilben 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután 20 ml víz:etil-acetát =1:1 eleggyel hígítjuk. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist két alkalommal etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. Hy módon 348 mg (53%) 4-[(l-oxo-propil)-fenil-amino]-1 -piperidin-ecetsav-metil-észtert különítünk el olaj alakjában. A szabad bázis etil-acetáttal készült oldatához ekvimoláris mennyiségű maleinsav éteres oldatát adjuk, így a maleátsót kapjuk fehér szilárd anyag alakjában, amely 130-133 °C-on olvad.

Elemanalízis a C₂|H₂₈N₂O₇ összegképlet alapján: talált: C: 59,7%; H: 6,8%; N: 6,6%;

számított: C: 60,0%; H: 6,7%; N: 6,7%.

2. példa

3- {4-[(l-Oxo-propil)-fenil-amino]-1 -piperidin}propionsav-metil-észter

1,0 g (4,31 mmol) 4-[(l-oxo-propil)-fenil-amino]piperidin 10 ml acetonitrillel készült oldatához 776 μΐ (8,62 mmol) metil-akrilátot adunk szobahőmérsékleten. Az oldatot 2 órán át 50 ’C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk, így 1,34 g (98%) 3-{4[(l-oxo-propil)-fenil-amino]-l-piperidin J-propionsavmetil-észtert kapunk. A 1. példában leírt módon előállított maleátsó etil-acetátból végzett átkristályosítás után fehér szilárd anyag, amely 118-120 ’C-on olvad.

Elemanalízis a C₂₂H₂₈N₂O₇ összegképlet alapján: talált: C: 60.8%; H: 7,0%; N: 6,7%;

számított: C: 60,8%; H: 7,0%; N: 6,5%.

3. példa

4- {4-[(]-Oxo-propil)-ferul-amino]-l-piperidin)-butánsav-metil-észter

250 mg (1,08 mmol) 4-[(l-oxo-propil)-fenil-amino]-piperidin, 224 mg (1,23 mmol), a G. A. Oláh és munkatársai által a Synthesis 1982., 963 irodalmi helyen leírt eljárással előállított 4-bróm-butánsav-metilészter, 81 mg (0,54 mmol) kálium-jodid és 298 mg (2,15 mmol) kálium-karbonát keverékét 1,1 ml acetonitrilben 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vízzel és etil-acetáttal hígítjuk és az 1. példában leírthoz hasonló módon feldolgozzuk. A maradékot szi9

HU 211 916 A9 likagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. Ily módon 223 mg 4-{4-[(l-oxo-propil)fenil -amino]-1 -piperidin}-butánsav-metil-észtert különítünk el olaj alakjában. A maleátsó, amelyet az 1. példában leírtak szerint állítunk elő, 101,5-103,5 °C-on olvad.

Elemanalízis a C₂₃H₃₂N₂O₇ összegképlet alapján: talált: C:61,3%; H: 7,0%; N: 6,2%;

számított: C: 61,6%; H: 7,2%; N: 6,3%.

4. példa

5-{4-[( ]-Oxo-propil)-fenil-amino]-l-piperidin}pentánsav-metil-észter

300 mg (1,29 mmol) 4-[(l-oxo-propil)-fenil-amino]-piperidin, 290 mg (1,49 mmol), a G. A. Oláh és munkatársai által a Synthesis 1982., 963 irodalmi helyen leírt eljárással előállított 5-bróm-pentánsav-metilészter, 97 mg (0,65 mmol) nátrium-jodid és 357 mg (2,58 mmol) kálium-karbonát keverékét 1,3 ml acetonitrilben 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet az 1. példában leírthoz hasonló módon feldolgozzuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 239 mg (53%) 5-{4-[( 1 -oxo-propil)-fenil-amino]-1 -piperidin}pentánsav-metil-észtert különítünk el fehér szilárd anyag alakjában. A maleátsó, amelyet az 1. példában leírtak szerint állítunk elő, 105-106 °C-on olvad.

Elemanalízis a C₂₄H₃₄N₂O₇ összegképlet alapján: talált: C: 62.3%f H: 7,4%; N: 6,0%;

számított: C: 62,3%; H: 7,4%; N: 6.1%.

5. példa

3-(4-(( ]-Oxo-propiI)-feniI-aminoJ-] -piperidin} propionsav-trifluor-acetát

500 mg (2,15 mmol) 4-[(l-oxo-propil)-fenil-amino]-piperidin és 0,37 ml (2,58 mmol) terc-butil-akrilát

2,5 ml acetonitrillel készült oldatát 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. Ily módon 605 mg (78%) 3{4-[( 1 -oxo-propil)-fenil-amino]-1 -piperidin }-propionsav-terc-butil-észtert különítünk el olaj alakjában. 309 mg (0,857 mmol) észterhez 4 ml trifluor-ecetsavat adunk. A homogén reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten kevetjük, majd bepároljuk. Az olajos maradékot dietil-éterrel eldolgozva 316 mg (88%) fehér szilárd anyagként kapjuk a 3-{4-[(l-oxo-propil)-fenilamino]-l-piperidin}-propionsav-trifluor-acetátot, amely 187-189 ’C-on olvad.

Elemanalízis a C|₉H₂₅N₂O₅F₃ összegképlet alapján: talált: C: 54,6%; H: 6,0%; N: 6,7%;

számított: C: 54,5%; H: 6,0%; N: 6,7%.

6. példa

A) Metoxi-metil-akrilát

Egy választótölcsérbe 2 ml (29,17 mmol) akrilsavat, 2 ml dimetoxi-metánt, 0,5 g foszfor-pentoxidot és 20 ml dietil-étert mérünk. Az elegyet 5 percen át élénken rázzuk, majd további 0,5 g foszfor-pentoxidot adunk hozzá, és az eljárást három alkalommal ismételjük. A szilárd anyagokat a folyadéktól elkülönítjük, és az éteres oldatot 3 alkalommal telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az étert a termékről ledesztilláljuk. 450 mg (13 %) metoxi-metilakrilátot kapunk világossárga olaj alakjában.

B) 3-(4-((l-Oxo-propil)-fenil-amino]-l-piperidin}propionsav-metoxi-metil-észter

150 mg (0,65 mmol) 4-[(l-oxo-propil)-fenil-amino]piperidin és 182 mg (1,57 mmol) metoxi-metil-akrilát 0,8 ml acetonitrillel készült oldatát 11 órán át szobahőmérsékleten keveqük. Az oldatot bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. Ily módon 138 mg (25 %) 3-{4-[(l-oxopropil)-fenil-amino]-1 -piperidin }-propionsav-(metoximetil)-észtert különítünk el olaj alakjában. A szabad bázist etil-acetát és dietil-éter 1:4 térfogatarányú elegyében oldjuk, és az oldaton gázalakú hidrogén-kloridot vezetünk keresztül. A hidrokloridsót fehér szilárd anyagként kapjuk, amely 128-131 ’C-on olvad.

Elemanalízis a C_I9H₂₉N₂O₄C1 összegképlet alapján: talált: C: 59,0%; H: 7,6%; N: 7,4%;

számított: C: 59,3%; H: 7,6%; N: 7,3%.

7. példa

2-(4-(( l-Oxo-propil)-fenil-amino]-1 -piperidin}etil-acetát

250 mg (0,82 mmol) 4-[(l-oxo-propil)-fenil-amino]-piperidin-ecetsav-metil-észter 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -78 ’C-on részletekben 250 mg (6,57 mmol) lítium-alumínium-hidridet adunk. A szuszpenziót egy órán át -78 ’C-on keverjük, majd a reakciót 10 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával leállítjuk. A keletkezett szuszpenzióhoz addig adunk magnézium-szulfátot, amíg szemcséssé válik. A szuszpenziót ezután szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 155 mg (68%) 2-{4-[(l-oxopropil)-fenil-amino]-l-piperidin)-etanolt különítünk el olaj alakjában.

256 mg (0,957 mmol) 2-{4-[(l-oxo-propil)-fenilamino]-l-piperidin}-etanol, 0,72 ml (7,63 mmol) ecetsavanhidrid és 50 mg (0,41 mmol) 4-(dimetil-amino)piridin 5 ml piridinnel készült oldatát 25 ’C-on 2 órán át keverjük. Az oldatot ezután bepároljuk, és az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. Ily 243 mg (82%) 2-{4[(l-oxo-propil)-fenil-amino]-l-piperidin)-etil-acetátot kapunk olaj alakjában. A szabad bázist etil-acetátban oldjuk, és ekvimoláris mennyiségű oxálsavat adunk hozzá. A kivált sót metanol hozzáadásával és oldódásig való melegítéssel átkristályosítjuk. Hűtésre a só fehér szilárd anyag formájában válik ki; az oxalátsó 153— 155 ’C-on olvad.

Elemanalízis a C₂₀H₂₈N₂O₇ összegképlet alapján: talált: C: 58,7%; H: 6,9%; N: 6,8%;

számított: C: 58,8%; H: 6,9%; N: 6,9%.

HU 211 916 A9

8. példa

3-(4-(Metoxi-metil)-4-[( 1 -oxo-propil)-fenil-amino]-l-piperidin}-propionsav-metil-észter

300 mg (1,0 mmol), P. G. H. Vand Daele és munkatársai (Arzneim. Forsch. Drug. Rés. 1976., 26, 1521) műszerével előállított 4-(metoxi-metil)-4-[(l-oxo-propil)-fenil-amino]-piperidin és 325 μΐ (3,61 mmol) metil-akrilát 20 ml metanollal készült oldatát 2 órán át 60 C-on keverjük. A reakcióoldatot szobahőmérsékletre hűtjük, majd bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 250 mg (64%) 3-{4-(metoxi-metil)-4-[(loxo-propil)-fenil-amino]-l -piperidin} -propionsav-metil-észtert különítünk el olaj alakjában. Az oxalátsó, amelyet a 7. példában leírt módon állítottunk elő, 180— 182 °C-on olvad.

Elemanalízis a C₂₂H₃₂N₂O₈ összegképlet alapján: talált: C: 58,2%; H: 7,2%; N: 6,1%;

számított: C: 58,4%; H: 7,1%; N: 6,2%.

9. példa

2- {4-(Metoxi-karbonil)-4-[(l-oxo-propil)-fenilamino]-) -piperidin j-ecetsav-metil-észter

200 mg (0,68 mmol), P. G. H. Vand Daele és munkatársai (Arzneim. Forsch. Drug. Rés. 1976., 26, 1521) mószerével előállított 4-(metoxi-karbonil)-4-[(l-oxopropil)-fenil-amino]-piperidin, 200 μΐ (2,11 mmol) metil-bróm-acetát és 200 mg (5,3 mmol) kálium-karbonát 1,1 ml acetonitrillel készült oldatát 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióoldatot bepároljuk és szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 142 mg (57%) 2-(4-(metoxi-karbonil)4-[(l-oxo-propil)-fenil-amino]-l-piperidin )-ecetsavmetil-észtert különítünk el olaj alakjában. Az oxalátsó, amelyet a 7. példában leírt módon állítunk elő, 130— 135 “C-on olvad.

Elemanalízis a C₂₎H₂₈N₂O₉ összegképlet alapján: talált: C: 55,3%; H:6,l%; N:6,l%;

számított: C: 55,8%; H: 6,2%; N: 6,2%.

10. példa

3- (4-( Metoxi-karbonil)-4-[(l-oxo-propil)-fenilamino]-]-piperidin}-propionsav-metiI-észter

200 mg (0,68 mmol) 4-(metoxi-karboniI)-4-[(loxo-propil)-fenil-amino]-piperidin 1,1 ml acetonitrillel készült oldatához 124 μΐ (1,36 mmol) metil-akrilátot adunk. Az oldatot 2 órán át 50 °C-on keverjük, azután szobahőmérsékletre hűtjük, majd bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. Ily módon 253 mg (97%)

3- {4-(metoxi-karbonil)-4-[( 1 -oxo-propil)-fenil-amino]l-piperidin}-propionsav-metil-észtert különítünk el olaj alakjában. Az oxalátsó, amelyet a 7. példában leírt módon állítunk elő és metanolból és 2-butanolból kristályosítunk át, 170-172 °C-on olvad.

Elemanalízis a C₂₂H₃₀N₂O₉ összegképlet alapján: talált: C: 56,5%; H: 6,5%; N: 6,0%;

számított: C: 56,7%; H: 6,4%; N: 6,0%.

11. példa

4- (4-( Metoxi-karbonil)-4-[( 1 -oxo-propil)-fenilamino]-l-piperidin)-butánsav-metil-észter

150 mg (0,517 mmol) 4-(metoxi-karbonil)-4-[(loxo-propil)-fenil-amino]-piperidin, 187 mg (1 mmol) metil-4-bróm-butanoát, 39,3 mg (1 mmol) kálium-karbonát, 155 mg (1,0 mmol) nátrium-jodid és 1 ml acetonitril elegyét 2 órán át 50 ”C-on keverjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, 1 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 177 mg (88%) 4-{4-(metoxi-karbonil)-4-[( 1 -oxo-propil)-fenil-amino]-1 -piperidin) -butánsav-metil-észtert különítünk el olaj alakjában. Az oxalátsó, amelyet a 7. példában leírt módon állítunk elő, 153-155 °C-on olvad.

Elemanalízis a C₂₃H₃₂N₂O₉ összegképlet alapján: talált: C:57,l%; H: 6,6%; N: 5,8%;

számított: C: 57,5%; H: 6,7%; N: 5,8%.

12. példa

5- (4-( Metoxi-karbonil )-4-1 (I-oxo-propil)-fenilaminoj-l-piperidinj-pentánsav-metil-észter

150 mg (0,517 mmol) 4-(metoxi-karbonil)-4-[(loxo-propil)-fenil-amino]-piperidin, 200 mg (1 mmol) metiI-5-bróm-pentanoát, 40 mg (1 mmol) kálium-karbonát, 155 mg (1,0 mmol) nátrium-jodid és 1 ml acetonitril elegyét 22,5 órán át 52 C-on, majd 12 órán át 25 “C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet 1 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroform, metanol és trietil-amin 90:9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 184 mg (88%) 5-{4-(metoxi-karbonil)-4-[(1 -oxo-propil )-fenil-amino]-1 -piperid in}-pentánsav-metil-észter különítünk el olaj alakjában. Az oxalátsó, amelyet a 7. példában leírt módon állítunk elő, 164-166 C-on olvad.

Elemanalízis a C₂₄H₃₄N₂O₉ összegképlet alapján: talált: C: 58,0%; H: 7,0%; N: 5,7%;

számított: C: 58,3%; H: 7,0%; N: 5,7%.

13. példa

3-{4-(Metoxi-karbonil)-4-[(l-oxo-propil)-fenilamino]-! -piperidinj-propionsav-trifluor-acetát Ezt a vegyületet az 5. példában leírt eljárást követve állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 4-(metoxikarbonil)-4-[(l-oxo-propil)-fenil-amino]-piperidin ekvivalens mennyiségét használjuk a 4-[(l-oxo-propil)fenil-amino]-piperidin helyett. A termék 189-190 °Con olvad.

Elemanalízis a C₂]H₂₇N₂O₇F₃ összegképlet alapján: talált: C: 53,0%; H:5,7%; N: 5,9%;

számított; C: 52,9%; H: 5,7%; N: 5,9%.

14. példa

3-{4-(Metoxi-karbonil)-4-[( 1 -oxo-propil)-fenilamino ]-l-piperidin J-propionsav-( metoxi-metil)észter

200 mg (0,69 mmol) 4-[(l-oxo-propil)-fenil-amino]1

HU 211 916 A9 piperidin és 120 mg (1,03 mmol) metoxi-metil-akrilát 0,7 ml acetonitrillel készült oldatát 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot víz és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével hígítjuk, és a vizes fázist két alkalommal etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. Ily módon 160 mg (57%) 3-{4-(metoxikarbonil)-4-[(l-oxo-propil)-fenil-amino]-l-piperidin}-p ropionsav-(metoxi-metil)-észtert különítünk el olaj alakjában. Az oxalátsó, amelyet a 7. példában leírt módon állítunk elő, 141-143 ’C-on olvad.

Elemanalízis a C₂₃H₃₂N₂O_I0 Összegképlet alapján; talált: C: 55,4%; H: 6,5%; N: 5,5%;

számított; C: 55,6%; H: 6,5%; N; 5,6%.

15. példa

A) 3-Bróm-propionsav-vinil-észter

Ezt a vegyületet R. L. Adelmann (J. Org. Chem.

1949., 1057) módszerével állítjuk elő. 1,0 g (6,54 mmol) 3-bróm-propionsav 3,6 ml vinil-acetáttal készült oldatához 100 mg rezet, 104 mg higany(II)-acetátot és 1 csepp tömény kénsavat adunk az említett sorrendben. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 napon át. A heterogén elegyet 10 ml pentánnal hígítjuk, majd celiten átszűrjük a szilárd anyagok eltávolítására. A szűrletet két alkalommal vízzel, egy alkalommal telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és azután telített nátrium-klorid-oldat,al mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. 760 mg (65%) 3-bróm-propionsav-viniI-észtert kapunk olaj alakjában.

B) 3-{4-(Metoxi-karbonil)-4-[(l-oxo-propil)-fenilamino]-}-piperidinj-propionsav-vinil-észter

200 mg (0,689 mmol) 4-(metoxi-karbonil)-4-[(loxo-propil)-fenil-amino]-piperidin, 185 mg (1,03 mmol)

3-bróm-propionsav-vinil-észter, 214 mg (1,55 mmol) kálium-karbonát és 1 ml acetonitril elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet víz és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével hígítjuk, majd két alkalommal etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szántjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etilacetátot használunk. Ily módon 197 mg (74%) 3-{4-(metoxi- karboniI)-4-[( 1 -oxo-propil)-fenil-amino] -1 -piperid in}-propionsav-vinil-észtert különítünk el 70-72 ’C-on olvadó, fehér szilárd anyag formájában. Az oxalátsó, amelyet a 7. példában leírt módon állítunk elő, 156-158 ’C-on olvad.

Elemanalízis a C₂₃H₃₀N₂O₉ összegképlet alapján: talált: C; 57,6%; H; 6,4%; N; 5,9%;

számított: C: 57,7%; H: 6,3%; N: 5,9%.

16. példa

2-(4-( Metoxi-karbonil)-4-[(]-oxo-propil)-fenilamino]-l-piperidin/-etil-acetát

300 mg (1,0 mmol) 4-(metoxi-karbonil)-4-[(l-oxopropil)-fenil-amino]-piperidin, 172 mg (1 mmol) 2bróm-ecetsav-etil-észter, 79 mg (2,0 mmol) káliumkarbonát, 154 mg (1,0 mmol) nátrium-jodid és 10 ml acetonitril elegyét 12 órán át 65 ’C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. Ily módon 300 mg (77%) 2-{4-(metoxi-karbonil)-4-[(loxo-propil)-fenil-amino]-1 -piperidin} -etil-acetátot különítünk el sárga olajos anyag formájában. Az oxalátsó, amelyet a 7. példában leírt módon állítunk elő, 191— 193 ’C-on olvad.

Elemanalízis a C₂₂H₃₀N₂O₉ összegképlet alapján: talált: C: 56,6%; H: 6,5%; N: 6,0%;

számított: C: 56,6%; H: 6,5%; N: 6,0%.

17. példa

3-(4-(( l-Oxo-propil)-2-fluor-fenil-amino]-I-piperidinj-propionsav-metil-észter

200 mg (0,80 mmol) 4-[(l-oxo-propil)-2-fluor-fenil-amino]-piperidin, 0,1 ml (1,12 mmol) metil-akrilát, 275 mg (2,0 mmol) kálium-karbonát és 2 ml metanol elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet víz és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével hígítjuk, majd két alkalommal etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. Ily módon 176 mg (65%) 3-{4-[(l-oxo-propil)-2-fluorfenil-amino]-l -piperidin}-propionsav-metil-észtert különítünk el olajos anyag formájában, amely állás közben megszilárdul. Az oxalátsó, amelyet a 7. példában leírt módon állítunk elő, 183-184 ’C-on olvad.

Elemanalízis a C₂₀H₂₇N₂O₇F összegképlet alapján; talált: C: 55,9%; H: 6,4%; N: 6,5%;

számított; C: 56,3%; H: 6,4%; N: 6,6%.

18. példa

3-(4-(( 1-Oxo-propil)-2-fluor-fenil-amino}-l-piperidin}-propionsav-vinil-észter

A 15. példa szerinti eljárást követjük, azonban a

4-(metoxi-karbonil)-4-[( 1 -oxo-propil)-fenil-amino]-piperidint ekvivalens mennyiségű 4-[(l-oxo-propil)-2fluor-fenil-aminoj-piperidinnel helyettesítjük, és a reakcióelegyet 16 órán át keverjük. Úgy 66%-os hozammal kapjuk a 3-{4-[(l-oxo-propil)-2-fluor-fenil-amino]-l-piperidin )-propionsav-vinil-észtert, olajos anyag formájában. Az oxalátsó, amelyet a 7. példában leírt módon állítunk elő, 141-143 ’C-on olvad.

Elemanalízis a C_2IH₂7N₂O₇F összegképlet alapján: talált: C; 57,6%; H: 6,2%; N: 6,4%;

számított; C: 57,5%; H: 6,2%; N: 6,4%.

19. példa

3-(4-(( l-Oxo-propil)-2-fluor-fenil-amino]-l-piperidin}-propionsav-(3-butenil)-észter

Az 5. példában a 3-{4-[(l-oxo-propil)-fenil-amino]-l-piperidinJ-propionsav-trifluor-acetátra leírt módon előállított és 139,5-141 ’C-on olvadó 3-{4-[(l12

HU 211 916 A9 oxo-propil)-2-fluor-fenil-amino]-1 -piperidin} -propionsav-trifluor-acetátot 1 mólos foszfát pufferben (0,5 M Na₂HPO₄ és 0,5 M Na₂HPO₄) oldunk, és az oldatot 10 percig keverjük. Ezután kloroform és izopropanol 3:1 térfogatarányú elegyével hígítjuk, és 5 alkalommal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. 215 mg (79%) szabad bázist kapunk. 185 mg (0,574 mmol) 3-{4-[(l-oxo-propil)-2-fluor-fenil-amino]-l-piperidin}-propionsav 5 ml kloroformmal készült oldatához 570 mg (2,87 mmol), L. J. Mathias (Synthesis, 1979., 561) módszerével előállított O-(3-butenil)-N,N-diizopropil-pszeudokarbamidot adunk. Az oldatot 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd hűtjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 120 mg (56%) 3-{4-[(l-oxo-propil)-2-fluor-fenil-amino]-l-piperidin}-propionsav-(3-butenil)-észtert különítünk el olajos anyag formájában. Az oxalátsó, amelyet a 7. példában leírt módon állítunk elő, 165,5166,5 °C-on olvad.

Elemanalízis a C₂3H₃|N₂O₇F összegképlet alapján: talált: C: 58,8%; H: 6,8%; N: 6,0%;

számított: C: 59,2%; H: 6,7%; N: 6,0%.

20. példa

3-j 4-[(2-Metoxi- ]-oxo-etil/fenil-amino)-1 -piperidin/propionsav-metil-észter

200 mg (0,805 mmol), B. S. Huang és munkatársai módszerével (4,584,303 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) előállított 4-[(2-metoxi-loxo-etil)-fenil-amino]-piperidin és 94 μΐ (1,05 mmol) metil-akrilát 1 ml metanollal készült oldatát 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióoldatot bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 260 mg (97%) 3-{4-[(2-metoxi-l-oxo-etil)-fenil-amino]-l-piperidin )-propionsavmetil-észtert különítünk el olajos anyag formájában. A szabad bázist dietil-éterben oldjuk, és az oldathoz ekvimoláris mennyiségű oxálsavat adunk. A kivált gumiszerű anyagot etil-acetáttal eldolgozzuk, így az oxalátsót, fehér szilárd anyagként kapjuk, amely 188-190 °C-on olvad.

Elemanalízis a C₂oH_2gN₂O_g összegképlet alapján: talált: C: 56,6%; H: 6,7%; N: 6,6%;

számított: C: 56,6%; H: 6,7%; N: 6,6%.

27. példa

3-(4-/( 2-Metoxi-1 -oxo-etil/2-fluor-fenil-amino ]-]piperidin/propionsav-metil-észter

250 mg (0,94 mmol) 4-[(2-metoxi-l-oxo-etil)-2-fluor-fenil-amino]-piperidin és 170 μΐ (1,88 mmol) metilakrilát 5,0 ml metanollal készült oldatát 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióoldatot bepároljuk, és az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. Ily módon 202 mg (61%) 3-{4-[(2-metoxi-l-oxo-etil)-2-fluor-fenil-amino]l-piperidin)-propionsav-metil-észtert különítünk el olajos anyag formájában. Az oxalátsó, amelyet a 7. példában leírt módon állítunk elő, 186-188 °C-on olvad.

Elemanalízis a C₂₀H₂₇N₂O_gF összegképlet alapján:

talált: C: 54,3%; H:6,l%; N: 6,4%;

számított: C: 54,3%; H: 6,2%; N: 6,3%.

22. példa (±)-cisz-{3-/3-Metil-4-[(]-oxo-propil/fenil-amino ]-1 -piperidin }-propionsav-metil-észter

750 mg (3,94 mmol), W. Ε M. Van Bever és munkatársai módszerével (J. Med. Chem. 1974., 77, 1047) előállított (±)-cisz-3-metil-4-(feniI-amino)-piperidin és 710 μΐ (7,88 mmol) metil-akrilát 2,5 ml metanollal készült oldatát 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A képződött oldatot bepároljuk, és az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. Ily módon 787 mg (72%) (±)-cisz-3[3-metil-4-(fenil-amino)-l-piperidin]-propionsav-metil-észtert különítünk el olaj alakjában.

500 mg (1,8 mmol) (±)-cisz-3-[3-metil-4-(fenilamino)-l-piperidin]-propionsav-metil-észter, 785 μΐ (9,0 mmol) propionil-klorid és 320 mg (2,63 mmol)

4-(dimetil-amino)-piridin 10 ml acetonítrillel készült oldatát 30 percig visszafolyatás közben forraljuk és keverjük. A képződött oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és 2x 25 ml telített hideg etil-acetáttal hígítjuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. Ily módon 392 mg (65%) (±)-cisz-{3-[3-metil-4-[(l-oxopropil)-fenil-amino]-1 -piperidin} -propionsav-metilésztert különítünk el olaj alakjában. A szabad bázist toluolban oldjuk, az oldatot száraz hidrogén-kloriddal telítjük és bepároljuk. A szilárd anyagot azután etilacetátból átkristályosítjuk, így a hidrokloridsót kapjuk, amely 180-187 °C-on olvad.

Elemanalízis a C_]9H₂₉N₂O₃C1 összegképlet alapján:

talált: C:61,5%; H: 7,9%; N: 7,9%;

számított: C:61,9%; H: 7,9%; N: 7,6%.

23. példa (+)-cisz-/3-[3-Metil-4-( 1 -oxo-propil/fenil-amino]7 -piperidin j-propionsav/metoxi-metil/észter

350 mg (1,8 mmol) (±)-cisz-3-metil-4-(fenil-amino)-piperidin, 450 mg (2,28 mmol) 2-bróm-propionsav-(metoxi-metil)-észter, 350 mg (2,54 mmol) kálium-karbonát, 50 mg (0,41 mmol) 4-(dimetil-amino)piridin és 3 ml acetonitril elegyét 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk. A keletkezett elegyet 2x 20 ml etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. Ily módon 371 mg (66%) (±)-cisz-3-[3-metil-4-(fenil-amino)-l-piperidin]-propionsav-(metoxi-metil)-észtert különítünk el olajos formájában.

350 mg (1,14 mmol) (±)-cisz-3-[3-metil-4-(fenilamino)-l-piperidin]-propionsav-(metoxi-metil)-észter 250 mg (2,0 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridin, 1,0 ml (11,5 mmol) propionil-klorid 10 ml acetonítrillel ké13

HU 211 916 A9 szült oldatát 30 percig visszafolyatás közben forraljuk és keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A reakcióoldatot 25 ml hideg telített nátrium-karbonát-oldattal hígítjuk és 3x 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 253 mg (60%) (±)-cisz-{3-[3-metil-4-(l-oxo-propil)-fenil-amino]-l-piperidin}-propionsav-(metoximetil)-észtert különítünk el. Az oxalátsó, amelyet a 7. példában leírt módon állítunk elő, 83-92 'C-on olvad.

Elemanalízis a C₂₂H₃₂N₂O_gH₂O összegképlet alapján:

talált: C: 57,4%; H: 7,2%; N: 6,2%;

számított: C: 57,3%; H: 7,2%; N:7,l%.

24. példa (±)-cisz-(3-[3-Metil-4-(l-oxo-propil)-fenil-amino]1-piperidin j-propionsav-allil-észter

400 mg (2,1 mmol) (±)-cisz-3-metil-4-(fenil-amino)-piperidin és 471 mg (4,2 mmol) allil-akrilát 5 ml acetonitrillel készült oldatát 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. Ily módon 405 mg (64%) (±)-cisz-3[3-metil-4-(fenil-amino)-1 -piperidin]-propionsav-allilésztert különítünk el olaj alakjában.

400 mg (1,32 mmol) (±)-cisz-3-[3-metil-4-(fenilamino)-l-piperidin]-propionsav-allil-észter, 250 mg (2,0 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridin és 1,15 ml (13,2 mmol) propionil-klorid 10 ml acetonitrillel készült oldatát 30 percig visszafolyatás közben forraljuk és keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A reakcióoldatot 25 ml hideg telített nátrium-karbonát-oldattal hígítjuk és 3x 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 335 mg (74%) (±)-cisz-{3-[3-metil-4-(l-oxo-propil)-fenilamino]-1 -piperidinj-propionsav-allil-észtert különítünk el olaj alakjában. Az oxalátsó, amelyet a 7. példában leírt módon állítunk elő, 150-152 °C-on olvad.

Elemanalízis a C₂₃H₃₂N₂O₇ összegképlet alapján: talált: C:61,6%f H: 7,2%; N: 6,3%;

számított: C:61,6%; H: 7,2%; N: 6,3%.

25. példa (+)-cisz-2-(3-Metil-4-[(]-oxo-propil)-fenil-aminoj1-piperidin/-etil-acetát

300 mg (1,57 mmol) (±)-cisz-3-metil-4-(fenil-amino)-piperidin, 865 μΐ (789 mmol) bróm-etil-acetát, 100 mg (0,82 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridin, 250 mg (1,81 mmol) kálium-karbonát és 4 ml acetonitril elegyét szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. A keletkezett elegyet 25 ml vízzel hígítjuk és 3x 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 3:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 402 mg (92%) (±)-cisz-2-[3-metil-4-(fenil-amino)-l-piperidin]-etil-acetátot különítünk el olaj alakjában.

400 mg (1,45 mmol) (±)-cisz-2-[3-metil-4-(fenilamino)-l-piperidin]-etil-acetát, 1,25 ml (14,5 mmol) propionil-klorid és 353 mg (2,89 mmol) 4-(dimetilamino)-piridin 10 ml acetonitrillel készült oldatát 30 percig visszafolyatás közben forraljuk és keverjük. A képződött oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, hideg telített nátrium-karbonát-oldattal hígítjuk és 3x 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etilacetátot használunk. Ily módon 389 mg (81%) (±)-cisz2- f 3-metil-4-[( 1 -oxo-propil)-fenil-amino]-1 -piperidin} etil-acetátot különítünk el olaj alakjában. Az oxalátsó, amelyet a 7. példában leírt módon állítunk elő, 148150 'C-on olvad.

Elemanalízis a C₂|H₃₀N₂O₇ összegképlet alapján: talált: C: 59,6%; H: 7.3%; N: 6,6%;

számított: C: 59,7%; H: 7,2%; N: 6,6%.

26. példa (-)-cisz-3S-Metil-4R-[(N-lR-metil-benzil-amido)fenil-amino)-I-(N-lR-metil-benzil-amido)-piperidin és (-)-cisz-3R-Metil-4S-[(N-l R-metil-benzil-amido)fenil-amino]-] -(N-IR-metil-benzil-amido)-piperidin

2,0 g (10,5 mmol) (±)-cisz-3-metiI-4-(fenil-amino)piperidin, 250 mg (2,0 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridin és 4,0 g (27,2 mmol) R-(+)-a-metil-benzil-izocianát oldatát 6 órán át 120 ’C-on keverjük. A képződött oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. így két diasztereomert különítünk el. A kevésbé poláris izomert etil-acetátból átkristályosítjuk, így 1,5 g (-)-cisz-3S-metil-4R[ (N-1 R-metil-benzil-amido)-fenil-amino]-1 -(N-1Rmetil-benzil-amido)-piperidint kapunk szilárd anyag formájában, amely 172-173 ’C-on olvad; [a]§ = 114,4’(c= 1,5, MeOH).

Elemanalízis a C₃₀H₃₆N₃O₂ összegképlet alapján: talált: C: 74,4%; H: 7,5%; N: 11,6%;

számított: C: 74,4%; H: 7,5%; N: 11,6%.

A polárisabb diasztereomert etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk át, így 1,8 g (-)-cisz-3R-metil-4S-[(N-lR-metil-benzi)-amido)-fenil-amino]-l-(NlR-metil-benzil-amido)-piperidint kapunk szilárd anyag formájában, amely 105-106 ’C-on olvad;

[ot]g = -63,6’ (c= 1,8, MeOH).

27. példa (-)-cisz-3-[ 3R-Metil-4S-[(1 -oxo-propil)-fenil-amino]-í -piperidin/-propionsav-metil-észter

1,75 g (3,6 mmol) (-)-cisz-3R-metil-4S-[(N-lRmetil-benzil-amido)-fenil-amino]-1 -(N-1 R-metil-benzil-amido)-piperidin 40 ml 48%-os hidrogén-bromiddal készült oldatát 24 órán át visszafolyatás közben

HU 211 916 A9 forraljuk és keverjük. Ezután az elegyet lehűtjük és bepároljuk. Az olajos maradékot 20 ml vízben oldjuk és 2x 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist 5 n nátrium-hidroxid-oldattal pH 10,5-re lúgosítjuk, és 2x 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 610 mg (89%) (-)-cisz3R-metil-4S-(fenil-amino)-piperidint kapunk szilárd anyag formájában, amely 95-97 °C-on olvad; [α]^ = 7,5° (c = 2,5, MeOH).

500 mg (2,63 mmol) (-)-cisz-3R-metil-4S-(fenilamino)-piperidin, 473 μΐ (5,26 mmol) metil-akrilát 10 ml metanollal készült oldatát 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. Ily módon 623 mg (86%) (—)-cisz-3[3R-metil-4S-(fenil-amino)-piperidin]-propionsav-metil-észtert különítünk el olaj alakjában; [a]^ = +25,7° (c= 1,85, MeOH).

600 mg (2.17 mmol) (-)-cisz-3-[3R-metil-4S-(fenilamino)-piperidin]-propionsav-metil-észter, 250 mg (2,05 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridin és 1,89 ml (21,7 mmol) propionil-klorid 10 ml acetonitrillel készült oldatát 30 percig visszafolyatás közben forraljuk és keverjük. Ezután 50 ml hideg telített nátrium-karbonát-oldattal hígítjuk és 3x 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 453 mg (63%) (-)-cisz-3-{3R-metil-4S[(1 -oxo-propil)-fenil-amino]-1 -piperidin }-propionsavmetil-észtert különítünk el olaj alakjában. A hidrokloridsó. amelyet a 22. példában leírt módon állítunk elő, 151 — 152 °C-on olvad.

Elemanalízis a C|₉H₂₉N₂O₃C1 összegképlet alapján: talált: C: 62,2%; H: 7,9%; N: 7,8%;

számított: C: 61,9%; H: 7,9%; N: 7,6%.

28. példa transz-3-Metil-4-[ (1-oxo-propil )-fenil-amino]-piperidin

1,2 g (6,35 mmol), a W. Ε M. Van Berer és munkatársai (J. Med. Chem. 1974., 17, 1047) és T. R. Bürke Jr. és munkatársai (J. Med. Chem. 1986., 29, 1087) eljárásával előállított, a tiszta cisz-izomer kristályosítással történő elkülönítése következtében főképpen transz-izomert tartalmazó cisz- és transz-3-metil-4-(fenil-amino)-piperidin, 1 ml (6,98 mmol) benzil-klór-formiát, 1 g (11,8 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát, 5 ml dietil-éter, 5 ml etil-acetát és 10 ml víz elegyét szobahőmérsékleten keverjük egy órán át élénken keverjük. A szerves réteget ezután elválasztjuk, 2x 5 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk, így 1,82 g (91 %) transz-N-(benzil-oxi-karbonil)-3-metil-4-(fenil-amino)-piperidint olaj alakjában, majd 5%-nál kevesebb cisz-N-(benzil-oxikarbonil)-3-metil-4-(fenil-amino)-piperidint különítünk el.

1,5 g (4,6 mmol) transz-N-(benzil-oxi-karbonil)-3metil-4-(fenil-amino)-piperidin és 375 mg (3,1 mmol)

4-(dimetil-amino)-piperidin 10 ml acetonitrillel készült oldatához 3,6 ml (41 mmol) propionil-kloridot adunk. Az oldatot 30 percig visszafolyatás közben forraljuk és keveijük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 30 ml telített nátrium-karbonát-oldattal hígítjuk. A kapott elegyet 2x 30 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 1,6 g (91%) transz-N-(benzil-oxi-karbonil)-3-metil-4-[(l-oxo-propil)-fenil-amino]-piperidint különítünk el olaj alakjában.

1,5 mg (3,94 mmol) N-(benzil-oxi-karbonil)-3-metil-4-[(l-oxo-propil)-fenil-amino]-piperidin, 200 mg 10%-os szénhordozós palládium-katalizátor, 20 ml metanol és 20 ml ecetsav elegyét 24 órán át 344,7 kPa nyomáson hidrogénezzük. A kapott szuszpenziót celiten átszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, 2 n nátrium-hidroxid-oldattal pH 11-re lúgosítjuk és rázzuk. A szerves réteget elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így 720 mg (96%) transz-3-metil-4-[(l-oxo-propil)-fenil-amino]-piperidint kapunk.

29. példa transz-3-/3-Metil-4-[( 1 -oxo-propil)-fenil-amino]piperidinj-propionsav-metil-észter

250 mg (1 mmol) transz-3-metil-4-[(l-oxo-propil)-fenil-amino]-piperidin és 182 μΐ (2 mmol) metilakrilát 2 ml metanollal készült oldatát 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. Ily módon 300 mg (89%) transz-3-{3-metil-4-[(l-oxo-propil)-fenilamino]-piperidin}-propionsav-metil-észtert különítünk el olaj alakjában. Az oxalátsó monohidrátja, amelyet a 7. példában leírt módon állítunk elő, 125— 130 °C-on olvad.

Elemanalízis a C₂|H₃₂N₂O₈ összegképlet alapján: talált: C: 57,4%; H: 7,0%; N: 6,4%;

számított: C: 57,3%; H: 7,3%; N: 6,4%.

30. példa transz-3-(3-Meti!-4-[( 1 -oxo-propil)-fenil-amino}piperidin}-propionsav-(etoxi-metil)-észter

300 mg (1,2 mmol) transz-3-metil-4-[(l-oxo-propil)-fenil-amino]-piperidin és 350 mg (2,4 mmol) (etoxi-metil)-akrilát 10 ml acetonitrilben készült oldatát 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. Ily módon 300 mg (65%) transz-3-{3-metil-4-[( 1 oxo-propil)-fenil-amino]-piperidin}-propionsav-(etoxi-metil)-észtert különítünk el olaj alakjában. Az oxalátsó, amelyet a 7. példában leírt módon állítunk elő, 115-116 °C-on olvad.

HU 211 916 A9

31. példa transz-3-f 3-Metil-4-[( 1 -oxo-propil)-fenil-amino]piperidinj-propionsav-allil-észter

300 mg (1,2 mmol) transz-3-metil-4-[(l-oxo-propil)-fenil-amino]-piperidin és 272 mg (2,4 mmol) allilakrilát oldatát 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. Ily módon 300 mg (69%) transz-3-{3-metil-4-[(l-oxopropil)-fenil-amino]-piperidin} -propionsav-allil-észtert különítünk el olaj alakjában. Az oxalátsó, amelyet a 7. példában leírt módon állítunk elő, 147-148 ’C-on olvad.

Elemanalízis a C₂3H₃₂N₂O7 összegképlet alapján: talált: C:61,7%; H: 7,2%; N: 6,2%;

számított: C: 61,6%; H: 7,2%; N: 6,2%.

32. példa transz-2-{ 3-Metil-4-[( 1 -oxo-propil)-fenil-aminojpiperidinf-etil-acetát

250 mg (1 mmol) transz-3-metil-4-[(l-oxo-propil)fenil-amino]-piperidin, 338 mg (2,0 mmol) 2-brómecetsav-etil-észter, 300 mg (2,2 mmol) kálium-karbonát, 50 mg (0,3 mmol) nátrium-jodid és acetonitril elegyét 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a keletkezett elegyet 25 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk és 2x 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. Ily módon 300 mg (89%) transz-2- {3-metil-4-[( l-oxo-propil)-fenil-amino]-piperidin)-etil-acetátot különítünk el olaj alakjában. Az oxalátsó monohidrátja, amelyet a 7. példában leírt módon állítunk elő, 149-150 ’C-on olvad.

Elemanalízis a C_2lH₃nN₂O₇ összegképlet alapján: talált: C: 59,6%; H: 7,2%; N: 6,6%;

számított: C: 59,7%; H: 7,2%; N: 6,6%.

33. példa (±)-cisz-{3-Metil-4-[( 1 -oxo-propil)-2-fluor-fenilamino í-piperidin/

12,95 g (48,6 mmol), W. F. M. Van Berer és munkatársai (J. Med. Chem. 1974., 77, 1047) és T. R. Bürke Jr. és munkatársai (J. Med. Chem. 1986., 29, 1087) eljárása szerint (azzal az eltéréssel, hogy az anilint 2-fluor-anilinnel helyettesítettük) előállított l-(metoxikarbonil)-3-metil-4-(2-f]uor-fenil-amino)-piperidin és

12,5 ml (7,2 mmol) propionsav-anhidrid elegyét 15 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A lehűtött oldatot etil-acetáttal hígítjuk és két alkalommal 2 n nátrium-hidroxid-oldattal, öt alkalommal telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, egy alkalommal 1 M foszforsavval és egy alkalommal telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éterben és hexánban oldjuk és 15 órán át 10 ’C-on tartjuk. A kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és dietil-éterből és hexánból átkristályosítjuk, így 3,2 g (20%) cisz-1(metoxi-karbonil)-3-metil-4-[(l-oxo-propil)-2-fluor-fe nil-amino]-piperidint kapunk szilárd anyag formájában, amely 128-130 ’C-on olvad. Az anyalúgokat egyesítjük és bepároljuk, így a cisz- és transz-izomerek keverékét kapjuk kevés más szennyezőanyaggal együtt.

3,2 g (9,89 mmol) cisz-l-(metoxi-karboniI)-3-metil-4-[(1 -oxo-propil)-2-fluor-fenil-amino]-piperidin 20 ml 48%-os hidrogén-bromiddal készült szuszpenzióját 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A melegítés közben az elegy feloldódik. Az oldatot 0 'C-ra hűtjük és 5 n nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk, és a szerves extraktumot egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így 2,0 g (97%) cisz-3-metil-4(2-fluor-fenil-amino)-piperidint kapunk olaj alakjában.

0,39 ml (2,76 mmol) benzil-klór-formiát és 284 mg (3,6 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát 4 ml vízzel és 4 ml dietil-éterrel készült elegyéhez élénk keverés közben 500 mg (2,4 mmol) cisz-3-metil-4-(2-fluor-fenilamino)-piperidin 2 ml dietil-éterrel készült oldatát adjuk. Az elegyet egy órán át környezeti hőmérsékleten keveijük, majd a rétegeket elválasztjuk, és a szerves réteget két alkalommal 2 n nátrium-hidroxid-oldattal és egy alkalommal telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így 740 mg (90%) cisz-l-(benzil-oxi-karbonil)-3-metil-4-(2-fluor-fenil-amino)-piperidint kapunk olaj alakjában.

740 mg (90%)cisz-l-(benziI-oxi-karbonil)-3-metil4-(2-fluor-fenil-amino)-piperidin és 395 mg (3,24 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridin 10 ml acetonitrillel készült oldatához 0,38 ml (4,32 mmol) propionil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 50 ’C-on 10 órán át melegítjük, majd bepároljuk, és a maradékot etil-acetátban és vízben oldjuk. A szerves fázist két alkalommal telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, egy alkalommal 1 M foszforsav-oldattal és egy alkalommal telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így 769 mg (89%) tiszta cisz-l-(benzil-oxi-karbonil)-3-metil-4-[(loxo-propil)-2-fluor-fenil-amino)-piperidint kapunk olaj alakjában.

576 mg (1,45 mmol) cisz-l-(benzil-oxi-karbonil)3-metil-4-[(l-oxo-propil)-2-fluor-fenil-amino)-piperidin és 100 mg 10%-os szénhordozós palládium-katalizátor 25 ml metanollal és 5 ml ecetsavval készült elegyét öt órán át 344,7 kPa nyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegyet celiten átszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal hígítjuk, 2 n nátriumhidroxid-oldattal pH 11-re lúgosítjuk és rázzuk. Az elválasztott szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 333 mg (87%) cisz-3-metil-4-((loxo-propil)-2-fluor-fenil-amino]-piperidint kapunk olaj alakjában.

34. példa (±)-cisz-3-{3-Metil-4-{( 1 -oxo-propil)-2-fluor-fenilamino]-l-piperidin}-propionsav-metil-észter

200 mg (0,757 mmol) (±)-cisz-{3-metil-4-[(l-oxopropil)-2-fluor-fenil-amino]-l-piperidin) és 0,1 ml (1,13 mmol) metil-akrilát 2 ml acetonitrillel készült

HU 211 916 A9 oldatát 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Dy módon 44 mg (17%) (±)-cisz-3-{3-metil-4-[(l-oxo-propil)-2-fluorfenil-amino]-1 -piperidin}-propionsav-metil-észtert különítünk el olaj alakjában. A szabad bázist toluolban oldjuk, és az oldatot bepároljuk, így a hidrokloridsót kapjuk fehér szilárd anyag alakjában, amely 177-178 ’C-on olvad.

Elemanalízis a C₁9H₂₈N₂O₃C1F összegképlet alapján: talált: C: 59,0%; H: 7,3%; N: 7,2%;

számított: C: 59,0%; H: 7,3%; N: 7,2%.

35. példa (±)-cisz-3-{3-Metil-4-[(í-oxo-propil)-2-fluor-fenilamino ]-1 -piperidin }-propionsav-( etoxi-metilfészter 70 mg (0,265 mmol) (±)-cisz-{3-metil-4-[(l-oxopropil)-2-fluor-fenil-amino}-piperidin és 73 μΐ (0,265 mmol) (etoxi-metil)-akrilát 1 ml acetonitrillel készült oldatát 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. Ily módon 84 mg (80%) (±)-cisz-3-{3-metil-4-[(l-oxopropil)-2-fluor-fenil-amino]-l -piperidin} -propionsavmetil-észtert különítünk el olaj alakjában. A szabad bázist etil-acetátban oldjuk, és az oldathoz oxálsav dietil-áteres oldatát adjuk. Gumiszerű anyag válik ki, amelyet fonó etil-acetátban ismét oldunk, és hűtés hatására az anyag átkristályosodik, így az oxalátsót fehér szilárd anyagként kapjuk, amely 96-97 ’C-on olvad.

Elemanalízis a Ci^H^NiOgF összegképlet alapján: talált: C: 56,6%; H: 6,8%; N: 6,1%;

számított: C: 57.0%; H: 6,9%; N: 5,8%.

36. példa (+)-cisz-3-{ 3-Metil-4-[( ]-oxo-propil)-2-fluor-fenilamino ]-7 -piperidin j-propionsav-allil-észter 100 mg (0,378 mmol) (+)-cisz-{3-metil-4-[(loxo-propil)-2-fluor-fenil-amino}-piperidin és 90 μΐ (0,757 mmol) allil-akrilát 1 ml acetonitrillel készült oldatát 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 76 mg (53%) (±)-cisz-3-{ 3-metil-4-[(l-oxo-propil)-2fluor-fenilamino]-piperidin)-propionsav-allil-észtert különítünk el olaj alakjában. A szabad bázist etil-acetátban oldjuk, és az oldathoz oxálsav dietil-éteres oldatát adjuk.

A kivált fébér csapadékot összegyűjtjük és dietil-éterrel valamint etil-acetáttal mossuk. így az oxalátsó monohidrátját kapjuk, amely 96-98 ’C-on olvad.

Elemanalízis a C₂₃H₃₃N₂O₈F összegképlet alapján:

talált: C: 57,3%; H: 6,7%; N: 5,8%;

számított: C: 57,0%; H: 6,9%; N: 5,8%.

37. példa (±)-cisz-2-{ 3-Metil-4-l( 1 -oxo-propil)-2-fluor-fenil10 amino ]-]-piperidin}-etil-acetát

250 mg (0,946 mmol) (±)-cisz-{3-metil-4-[(loxo-propil)-2-fluor-fenil-amino}-piperidin, 0,16 ml (1,42 mmol) 2-bróm-etil-acetát, 260 mg (1,89 mmol) kálium-karbonát és katalitikus mennyiségű nátrium15 jodid 3 ml acetonitrillel készült szuszpenzióját 10 órán át 40 ’C-on keverjük. Az elegyet vízzel és etilacetáttal hígítjuk. A vizes réteget két alkalommal etilacetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves extraktumokat egy alkalommal telített nátrium-klorid-oldat20 tál mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. Ily módon 241 mg (73%) (±)-cisz-2-{3-metil-4-[(l-oxo-propil)2-fluor-fenil-amino]-1 -piperidin} -etil-acetátot külö25 nítünk el olaj alakjában. Az oxalát-hemihidrát, amelyet a 7. példában leírt módon állítunk elő, 118-127 ’C-on olvad.

Elemanalízis a C₂₁H₂₉N₂O₇F.0,5H₂O összegképlet alapján:

talált: C: 55,7%; H: 6,6%; N: 6,2%;

számított: C: 56,1%; H: 6,7%; N: 6,2%.

38. példa

Gyógyászati készítményt parenterális vagy intravé35 nás fájdalomcsillapítóként történő beadásra az alábbi komponensekből állíthatunk elő:

Összetevők: Mennyiség

3- {4-(metoxi-karbonil )-4-[( 1 -oxo-propil)-fenil-amino]-l-piperidin }-propion40 sav-metil-észter-hidroklorid 1 mg

Izotóniás sóoldat 1 liter

A fenti speciális vegyületet természetesen más vegyületekkel is helyettesíthetjük, amelyeknek a készítményben a fájdalomcsillapító hatásuktól függően vá45 lasztott mennyiségét használjuk.

39. példa

AIII. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket a leírásban ismertetett eljárásokkal állítjuk elő a megfelelő kiindulási anyagok ekvivalens mennyiségeit alkalmazva.

777. táblázat

X	R	R¹	R²	Ar	SÓ	o.p. (’C)
a. -(CH₂)₂COOMe	Et	H	H	2,4-di-F-Ph	oxalát	177-178
b. -(CH₂)₂COOnBu	Et	H	H	2,4-di-F-Ph	oxalát	181-182
c. -(CH₂)₂COOtBu	Et	H	H	2-F-Ph	oxalát	160-162

HU 211 916 A9

X	R	R¹	R²	Ar	SÓ	o.p. (’C)
d. -(CH₂)₂COOMe	Et	H	H	2-MeO-Ph	oxalát	139-140
e. -(CH₂)₂COO(CH₂)₂OMe	Et	H	H	Ph	oxalát	164-165
f. -(CH₂)₂COO(CH₂)₂OEt	Et	H	H	Ph	oxalát	140-141
g.-(CH₂)₂COOCH₂OMe	Et	H	H	2-F-Ph	oxalát	131-133
h. -CH(CH₃)CH₂COOMe	Et	H	H	Ph	oxalát	148-149,5
i. -CH₂CH(CH₃)COOMe	Et	H	H	Ph	oxalát	146-148
j. -4CH₂)₂COOMe	Me	H	H	2-Me-Ph	oxalát	-
k. -(CH₂)₂COOCH₂OMe	Et	H	H	2-Et-Ph	oxalát	-
1. -(CH₂)₂COOMe	Me	MeO-CO-	H	Ph	HC1	-
m. -(CH₂)₂COOMe	Me	MeO-CH₂-	H	Ph	HC1	-
n. -(CH₂)₂COOMe	Me	H	cis(±)-Me	4-CF₃-Ph	oxalát	-
o. -(CH₂)₂COOMe	Et	H	cis(±)-Me	2-Cl-Ph	oxalát	-

40-53. példa

A 10. példában leírt eljárást követve, és a 10. példa szerinti metil-akrilátot a megfelelőalkil-akriláttal helyettesítve a következő(1) általános képletű vegyületeket állítjuk elő; az olvadáspont az oxalátsóra vonatkozik:

40. 3- {4-(metoxi-karbonil )-4- [(1 -oxo-propil )-fenilamino]-l-piperidin}-propionsav-etil-észter, op. 166-167 ’C;

41. 3-{4-(metoxi-karbonil )-4-[(1 -oxo-propil )-fenilamino]-]-piperidinj-propionsav-propil-észter, op. 169-170 ’C;

42. 3-{4-(metoxi-karbonil)-4-[(l-oxo-propil)-fenilamino]-1 -piperidin} -propionsav-izopropil-észter, op. 176-177 ’C;

43. 3-{4-(metoxi-karbonil )-4-((1-oxo-propil)-fenilamino]-1 -piperidin} -propionsav-(n-butil)-észter, op. 153-154 ’C;

44. 3-{4-(metoxi-karbonil)-4-[(l-oxo-propil)-fenilamino]-l-piperidin}-propionsav-izobutil-észter, op. 177-178 ’C;

45. 3-(4-(metoxi-karbonil)-4-[(l-oxo-propil)-fenilamino]-l -piperidin}-propionsav-(szek-butil)-észter, op. 160-161 ’C;

46. 3-{4-(metoxi-karbonil)-4-[(l-oxo-propil)-fenilamino]-1 -piperidin} -propionsav-(n-pentil)-észter, op. 141-142’C;

47. 3-{4-(metoxi-karbonil)-4-[(l-oxo-propil)-fenilamino]-l-piperidin }-propionsav-(2-metil-butil)észter, op. 162-163 ’C;

48.3-( 4-(metoxi-karbonil)-4-[( 1 -oxo-propil)-fenilamino]-1 -piperidinj-propionsav-izopentil-észter, op. 148-149’C;

49. 3-{4-(metoxi-karbonil)-4-[(l-oxo-propil)-fenilamino]-l-piperidin }-propionsav-neopentil-észter, op. 157-158 ’C;

50. 3- {4-(metoxi-karbonil )-4-(( 1 -oxo-propil)-fenilamino]-l-piperidin }-propionsav-hexiI-észter, op. 141-142 ’C;

51. 3-{4-(metoxi-karbonil)-4-[(]-oxo-propil )-fenilamino]-l-piperidin}-propionsav-heptil-észter, op. 129-130 ’C;

52.3-( 4-(metoxi-karbonil)-4-[( 1 -oxo-propil)-fenil amino]-1 -piperidin}-propionsav-oktil-észter, op. 141-142 ’C;

53. 3-{4-(metoxi-karbonil)-4-[(l-oxo-propil)-fenilamino]-l-pi peridin }-propionsav-(terc-butil)-észter, op. 157-158 ’C.

A 40-53. példa szerinti szintetikus eljáráshoz az alkil-akrilát kiindulási anyagok a kereskedelemben kaphatók, irodalmi leírások alapján vagy a következő módszerrel, a 3-metil-butanol helyett a megfelelő alkohol ekvivalens mennyiségének alkalmazásával előállíthatók.

2,0 g (22,6 mmol) 3-metil-butanol és 2,05 g (22,6 mmol) akriloil-klorid 5 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 0 ’C-on, keverés közben 3,2 ml (22,7 mmol) trietil-amint csepegtetünk. Az oldatot 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 2x 10 ml hexánnal mossuk, és a szerves oldatokat bepároljuk, majd szilikagél rétegen átszűrjük, így 3,0 g (93%) (3-metil-butil)-akrilátot kapunk olaj alakjában.

Természetesen az itt leírt megvalósítási módok csupán példaként szolgálnak, és a szakember számos változtatást és módosítást tehet anélkül, hogy a találmány szellemétől és körétől eltávolodna. Minden ilyen módosítás és változtatás a csatolt igénypontokban meghatározott találmány körébe tartozik.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű vegyület, a képletben X jelentése alkoxi-karbonil-(kevés szénatomos alkil)csoport, (kevés szénatomos alkil)-karbonil-oxi-(kevés szénatomos alkil)-csoport, (alkenil-oxi-karbonil)-(kevés szénatomos alkil)-csoport vagy (1-2 szénatomos alkoxi)-(l-2 szénatomos alkoxi)-karbonil-(kevés szénatomos alkil)-csoport;

Ar jelentése fenilcsoport vagy mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítő jelentése egymástól függetlenül halogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, kevés szénatomos alkoxicsoport vagy trifluor-metíl-csoport;

HU 211 916 A9

R jelentése kevés szénatomos alkilcsoport vagy (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkiljcsoport;

R¹ jelentése hidrogénatom, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy metoxi-metil-csoport; és

R² jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és a fenti vegyületek diasztereomer és enantiomer izomerjei, és a fenti vegyületek és izomerek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.
2. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben X jelentése alkoxi-karbonil-(kevés szénatomos alkil)-csoport.
3. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben X jelentése (kevés szénatomos alkil)-karbonil-oxi(kevés szénatomos alkilj-csoport.
4. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben X jelentése alkenil-oxi-karbonil-(kevés szénatomos alkilj-csoport.
5. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben X jelentése (1-2 szénatomos alkoxi)-(l-2 szénatomos alkoxi)-karbonil-(kevés szénatomos alkilj-csoport.
6. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben Ar jelentése fenilcsoport vagy 2-fluor-fenil-csoport.
7. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R jelentése etilcsoport.
8. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R¹ jelentése metoxi-karbonil-csoport.
9. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyület, amely

5-{4-(metoxi-karbonil)-4-[(l-oxo-propil)-fenil-amino]-1 -piperidin} -pentánsav-metil-észter;

2- {4-(metoxi-karbonil)-4-[(l-oxo-propil)-fenil-amin ο] -1 -piperidin} -etil-acetát;

3- (4-[(l-oxo-propil )-2-fluor-fenil-amino]-l -piperidin }-propionsav-metil-észter; vagy

3-{4-(metoxi-karbonil)-4-[(l-oxo-propil)-fenil-amino]-1 -piperidin }-propionsav-vinil-észter;

vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója.
10. 3-( 4-(Metoxi-karbonilj-4-[( 1 -oxo-propil)-fenilamino]-l -piperidin }-propionsav-alkil-észter és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.
11. Az 10. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben az alkilészter alkilcsoportjában az oxigénatomhoz közvetlenül kapcsolódó szénatom metilénvagy metilcsoport.
12. Az 10. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben az alkilészter alkilrésze kb. 1-10 szénatomos.
13. Az 10. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben az alkilészter a metilészter.
14. Egy 1. igénypont szerinti vegyület diasztereomerje vagy enantiomerje.
15. Gyógyászati fájdalomcsillapító készítmény, amely egy (I) általános képletű vegyület, a képletben X jelentése alkoxi-karbonil-(kevés szénatomos alkiljcsoport, (kevés szénatomos alkil)-karbonil-oxi-(kevés szénatomos alkilj-csoport, (alkenil-oxi-karbonil)-(kevés szénatomos alkilj-csoport vagy (1-2 szénatomos alkoxi)-(l—2 szénatomos alkoxi)-karbonil-(kevés szénatomos alkilj-csoport;

Ar jelentése fenilcsoport vagy mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítő jelentése egymástól függetlenül halogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, kevés szénatomos alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport;

R jelentése kevés szénatomos alkilcsoport vagy (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkilj-csoport;

R¹ jelentése hidrogénatom, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy metoxi-metil-csoport; és

R² jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és a vegyület diasztereomer és enantiomer izomerjeinek, és a vegyületek és izomerek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak fájdalomcsillapítás szempontjából hatásos mennyiségét és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz
16. A 15. igénypont szerinti olyan készítmény, amelyben X jelentése (alkoxi-karbonil)-(kevés szénatomos alkilj-csoport.
17. A 15. igénypont szerinti olyan készítmény, amelyben X jelentése (kevés szénatomos alkilj-karbonil-oxi-(kevés szénatomos alkilj-csoport.
18. A 15. igénypont szerinti olyan készítmény, amelyben X jelentése alkenil-oxi-karbonil-(kevés szénatomos alkilj-csoport.
19. A 15. igénypont szerinti olyan készítmény, amelyben X jelentése (1-2 szénatomos alkoxi)-(l—2 szénatomos alkoxi)-karbonil-(kevés szénatomos alkiljcsoport.
20. A 15. igénypont szerinti olyan készítmény, amelyben Ar jelentése fenilcsoport vagy 2-fluor-fenilcsoport.
21. A 15. igénypont szerinti olyan készítmény, amelyben R jelentése etilcsoport.
22. A 15. igénypont szerinti olyan készítmény, amelyben R¹ jelentése metoxi-karbonil-csoport.
23. A 15. igénypont szerinti olyan készítmény, amelyben a vegyület

5-{4-(metoxi-karbonil)-4-[(l-oxo-propil)-fenil-amino]-l-piperidin}-pentánsav-metil-észter;

2- {4-(metoxi-karbonil)-4-[(l-oxo-propil)-fenil-amino]-1 -piperidin} -etil-acetát;

3- {4-((1 -oxo-propil)-2-fluor-fenil-amino]-1 -piperidin }-propionsav-metil-észter; vagy

3-{4-(metoxi-karbonil)-4-[(l-oxo-propil)-fenil-amino]-1 -piperidin} -propionsav-vini l-észter;

vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója.
24. 3-{4-(Metoxi-karbonil)-4-((1-oxo-propilj-fenilamino]-l-piperidin}-propionsav-alkil-észter és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.
25. A 24. igénypont szerinti olyan készítmény, amelyben az alkilészter alkilcsoportjában az oxigénatomhoz közvetlenül kapcsolódó szénatom metilénvagy metilcsoport.
26. A 24. igénypont szerinti olyan készítmény, amelyben az alkilészter alkilrésze kb. 1-10 szénatomos.
27. A 24. igénypont szerinti olyan készítmény, amelyben az alkilészter a metilészter.
28. A 15. igénypont szerinti készítmény, ahol a vegyület egy diasztereomer vagy enantiomer.

HU 211 916 A9
29. A 15. igénypont szerinti készítmény, amelyben a gyógyászatilag elfogadható hordozó parenterális adagolásra alkalmas.
30. Eljárás fájdalom csillapítására emlősben, amely abban áll, hogy egy ilyen emlősnek egy (I) általános képletű vegyület, a képletben

X jelentése alkoxi-karbonil-(kevés szénatomos alkilcsoport, (kevés szénatomos alkil)-karbonil-oxi-(kevés szénatomos alkil)-csoport, (alkenil-oxi-karbonil)-(kevés szénatomos alkilj-csoport vagy (1-2 szénatomos alkoxi)-(l-2 szénatomos alkoxi)-karbonil-(kevés szénatomos alkil)-csoport;

Ar jelentése fenilcsoport vagy mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítő jelentése egymástól függetlenül halogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, kevés szénatomos alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport;

R jelentése kevés szénatomos alkilcsoport vagy (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkil)csoport;

R’ jelentése hidrogénatom, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy metoxi-metil-csoport; és

R² jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és a vegyület optikailag aktív és cisz-transz-izomerjeinek és a vegyületek és izomerek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak fájdalomcsillapítás szempontjából hatásos mennyiségét adagoljuk.
31. A 30. igénypont szerinti olyan eljárás, ahol X jelentése (alkoxi-karbonil)-(kevés szénatomos alkil)csoport.
32. A 30. igénypont szerinti olyan eljárás, ahol X jelentése (kevés szénatomos alkil)-karbonil-oxi-(kevés szénatomos alkil)-csoport.
33. A 30. igénypont szerinti olyan eljárás, ahol X jelentése alkenil-oxi-karbonil-(kevés szénatomos alkil )-csoport.
34. A 30. igénypont szerinti olyan eljárás, ahol X jelentése (1-2 szénatomos alkoxi)-(l-2 szénatomos alkoxi)-karbonil-(kevés szénatomos alkil)-csoport.
35. A 30. igénypont szerinti olyan eljárás, ahol Ar jelentése fenilcsoport vagy 2-fluor-fenil-csoport.
36. A 30. igénypont szerinti olyan eljárás, ahol R jelentése etilcsoport.
37. A 30. igénypont szerinti olyan eljárás, ahol R’ jelentése meloxi-karbonil-csoport.
38. A 30. igénypont szerinti olyan eljárás, ahol a vegyület

5-{4-(metoxi-karbonil)-4-[(l-oxo-propil)-fenil-amino]-1 -piperidin} -pentánsav-metil-észter;

2- {4-(metoxi-karbonil)-4-[(l-oxo-propil)-fenil-amino]-1 -piperidin}-etil-acetát;

3- { 4-[(l-oxo-propil)-2-fluor-fenil-amino]-l-piperidin }-propionsav-metil-észter; vagy

3-{4-(metoxi-karbonil)-4-[(l-oxo-propil)-fenil-amino]-1 -piperidin} -propionsav-vinil-észter;

vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója.
39. 3-(4-(Metoxi-karbonil)-4-[(l-oxo-propil)-fenilamino]-l-piperidin)-propionsav-alkil-észter és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói,
40. A 30. igénypont szerinti olyan eljárás, ahol az alkilészter alkilcsoportjában az oxigénatomhoz közvetlenül kapcsolódó szénatom metilén- vagy metilcsoport.
41. A 30. igénypont szerinti olyan eljárás, ahol az alkilészter alkilrésze kb. 1-10 szénatomos.
42. A 30. igénypont szerinti olyan eljárás, ahol az alkilészter a metilészter.
43. A 30. igénypont szerinti olyan eljárás, ahol a vegyület diasztereomer vagy enantiomer.
44. (A) általános képletű vegyület, a képletben

X_a jelentése karboxi-(kevés szénatomos alkilj-csoport; Ar jelentése fenilcsoport vagy mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése egymástól függetlenül halogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, kevés szénatomos alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport;

R jelentése kevés szénatomos alkilcsoport vagy (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkiljcsoport;

R¹ jelentése hidrogénatom, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport vagy metoxi-metil-csoport; és

R² jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
45. A44. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben

X_a jelentése karboxi-etil-csoport.
46. (I) általános képletű vegyület, a képletben

X jelentése alkoxi-karbonil-(kevés szénatomos alkilcsoport, (kevés szénatomos alkil)-karbonil-oxi-(kevés szénatomos alkilj-csoport, (alkenil-oxi-karbonil)-(kevés szénatomos alkilj-csoport vagy (1-2 szénatomos alkoxi)-(l-2 szénatomos alkoxi)-karbonil-(kevés szénatomos alkilj-csoport;

Ar jelentése fenilcsoport vagy mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül halogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, kevés szénatomos alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport;

R jelentése kevés szénatomos alkilcsoport vagy (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkil)csoport;

R¹ jelentése hidrogénatom, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport vagy metoxi-metil-csoport; és

R² jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és a vegyület diasztereomer és enantiomer izomerje, és a fenti vegyületeknek és izomerjeinek savaddíciós sói.
47. (I) általános képletű vegyület, a képletben

X jelentése (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-(kevés szénatomos alkilj-csoport, (kevés szénatomos alkil)-karbonil-oxi-(kevés szénatomos alkilj-csoport, alkenil-oxi-karbonil-(kevés szénatomos alkiljcsoport vagy (1-2 szénatomos alkoxi)-(l-2 szénatomos alkoxi)-karbonil-(kevés szénatomos alkiljcsoport;

Ar jelentése fenilcsoport vagy mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül halogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, kevés szénatomos alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport;

R jelentése kevés szénatomos alkilcsoport vagy (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkiljcsoport;

HU 211 916 A9

R¹ jelentése hidrogénatom, (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport vagy metoxi-metil-csoport; és

R² jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és a vegyület diasztereomer és enantiomer izomer jei, és a fenti vegyületeknek és izomerjeiknek gyógyá szatilag elfogadható savaddíciós sói.