HU211578A9 - 3-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4-fluoro-methane sulphonanilide and pharmaceutical uses thereof - Google Patents
3-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4-fluoro-methane sulphonanilide and pharmaceutical uses thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HU211578A9 HU211578A9 HU95P/P00551P HU9500551P HU211578A9 HU 211578 A9 HU211578 A9 HU 211578A9 HU 9500551 P HU9500551 P HU 9500551P HU 211578 A9 HU211578 A9 HU 211578A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- amino
- hydroxyethyl
- hydrochloride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
Description
A találmány tárgya egy (I), (II), (III), (IV), (V) vagy (VI) képletű szulfonanilid származék vagy annak optikai izomere vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója.
A találmány szerinti vegyületek igen jól használhatók gyógyszerként a vizeletvisszatartás hiányának gyógyítására.
Orvosi szempontból a vizeletvisszatartás hiánya azt jelenti, hogy az egyén nem képes vizeletét a húgyhólyagon és húgycsövön (urethra) át akarata szerint üríteni.
Hosszú évek teltek el azóta, hogy - az átlagos emberi életkor jelentős megnövekedése következtében - az idős emberek terápiáját szélesebb körben kell folytatni, miközben a vizeletvisszatartás hiányának gyakorisága az ágyban fekvő idős emberek körében becslések szerint mintegy 75%. E kór leküzdéséhez szükség van a vizeletvisszatartás hiányának terápiájához használható gyógyszerek kifejlesztésére, amit az ilyen betegek gondozói és ápolói határozottan követelnek.
Napjainkban szembetűnővé vált a nők részvétele a társadalmi életben. A vizeletvisszatartás hiánya gyakran tapasztalható nőknél, különösen a terhességen már átesett nőknél, és a társadalmi eseményekben való részvétellel kapcsolatban szorongást okoz számukra, ezért a vizeletvisszatartás hiánya elleni gyógyszerek iránti igény egyre nagyobb.
A vizeletvisszatartás hiányának hagyományos gyógyszerei, mint a flavoxát a tünet gyakorságát csökkentik. A húgyhólyagra hatnak, és nyugtató hatást fejtenek ki. enyhítve így a vizeletvisszatartás hiányát.
A vizeletvisszatartás hiányát megakadályozó gyógyszerek egy másik csoportja más hatásmechanizmussal. oq-receptor stimulánsként fejti ki hatását. Ezek a gyógyszerek oly módon enyhítik a szimptómát, hogy gyorsítják a húgycső sima izmainak összehúzódását. Úgy például a midodrin (egy vérnyomásnövelő hatóanyag) és a nor-efedrin (egy köhögéscsillapító hatóanyag) került leginkább használatba Japánon kívüli országokban.
A 15 101/66, 06 169/67 és a 19 500/70 sz. vizsgálat utáni japán közzétételi iratok szerint az (A) általános képletű szulfonanilid származékoknak - amely képletben X hidrogénatomot, hidroxil-, amino- vagy rövidszénláncú alkoxi-csoportot, benziloxi-csoportot, halogénatomot vagy metilcsoportot, vagy pedig R2SO2NHcsoportot, R1 és R2 rövidszénláncú alkil-, fenil- vagy tolilcsoportot, R3 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, Z jelentése =C=O vagy =CHOH csoport, az -NR5(R4) képletű csoportban R4 hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot vagy benzilcsoportot, R5 hidrogénatomot, rövidszénláncú alkil-, aralkil-, gyűrűn szubsztituált aralkil-, ariloxialkil- vagy gyűrűn szubsztituált ariloxialkil-csoportot jelent, ahol a gyűrűszubsztituens hidroxil-. metoxi- vagy metiléndioxi-csoport, a rövidszénláncú alkil- és alkoxicsoportok 4 vagy annál kevesebb szénatomot, az alkil-, gyűrűn szubsztituált aralkil- és gyűrűn szubsztituált ariloxialkil-csoportok pedig 10 vagy annál kevesebb szénatomot tartalmaznak. és R4 és R5 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidin, morfolin vagy piperidin gyűrűt képezhetnek - széleskörű és hasznos gyógyászati hatásuk van, aminek folytán használhatók gyulladásgátló szerekként, az anafilaxia megelőzésére, vérnyomásnövelőként a véredényrendszerben, vérnyomáscsökkentőként a véredényrendszerben, fájdalomcsillapítóként, hörgőtágítóként, α-receptor sitmulálószerként, α-receptor blokkolóként, β-receptor stimulálószerként, β-receptor blokkolóként, valamint - a papaverinhez hasonlóan - simaizom-relaxánsként.
Emellett a 15 101/66 sz. vizsgálat utáni japán közzétételi iratban, annak 12. oldalán a baloldali hasábon megemlítik a 2-fluor-5-(2-metil-amino-l-hidroxi-etil)-metánszulfonanilidet mint az előbbi (A) általános képletű vegyületek egyikét. (Megjegyezzük, hogy a kifejezések stb. azonosak az említett szabadalomban leírtakkal). Ez a vegyület a (X) szerkezeti képletnek felel meg.
Az említett szakirodalmi forrásokból ismert vegyületek gyógyászati hatása azonban csupán a közönséges simaizom-összehúzó hatásban nyilvánul meg. Ezért nehezen lehet belőlük olyan gyógyászati készítményeket kifejleszteni, amelyek hasznosak lehetnek a vizeletvisszatartás hiányának kezelésében.
A vizeletvisszatartás hiányának kezeléséhez használható gyógyszerektől még kimutatható húgycső-simaizom-összehúzó hatás esetén is megkövetelik, hogy (1) más szervekhez, például a perifériás véredényrendszerhez képest szelektíven erős összehúzó hatást fejtsenek ki a célzott szervre, tehát a húgycső simaizmaira (vagyis úgynevezett szerv-szelektivitást mutassanak);
(2) hatásuk viszonylag hosszantartó legyen még orális beadás esetén is; és (3) az élő szervezetre kifejtet toxicitásuk csekély legyen. A találmány célja, hogy ilyen tulajdonságokkal rendelkező vegyületeket biztosítson.
A találmány karakterisztikus jellemvonása maga a találmány szerinti vegyületek kémiai szerkezete.
Világosan látszik, hogy a találmány szerinti (I) képletű vegyület olyan, a 15 101/66 sz. vizsgálat utáni japán közzétételi iratban ismertetett (A) általános képletű vegyületnek felel meg, amelyben R1 metilcsoport, X fluoratom, Z jelentése =CHOH csoport, R3, R4 és R5 pedig hidrogénatom. Emellett a találmány szerinti (I) képletű vegyidet a (X) képletű vegyülettől eltérő vegyület, amennyiben (1) fluoratomja nem a gyűrű 2helyzetéhez, hanem a gyűrű 4-helyzetéhez kapcsolódik, valamint (2) aminocsoportja nincs metilcsoporttal szubsztituálva, hanem ott a hidrogénatom marad meg.
A találmány szerinti (II) képletű vegyület olyan, a 15101/66 sz. vizsgálat utáni japán közzétételi iratban ismerteti (A) általános képletű vegyületnek felel meg, amelyben R1 metilcsoport, X fluoratom, Z jelentése =CHOH csoport. R3 metilcsoportot. R4 és R5 pedig hidrogénatomot jelent. Emellett a találmány szerinti (II) képletű vegyület abban tér el a (X) képletű vegyülettől, hogy (1) fluoratomja nem a gyűrű 2-helyzetéhez, hanem a gyűrű 4-helyzetéhez kapcsolódik, (2) az aminocsoporton nincs metil szubsztituens, hanem megmarad a hidrogénatom, és (3) az aminocsoporttal szomszédos szénatomhoz szubsztituensként metilcsoport kapcsolódik.
A találmány szerinti (III) képletű vegyületnek két
HU 211 578 A9 fluoratomja van szubsztituensként a fenilcsoporton, így ez nem tartozik a 15 101/66 sz. vizsgálat utáni japán közzétételi iratban ismerten vegyületek körébe.
A találmány szerinti (IV) képletű vegyület olyan, a 15 101/66 sz. vizsgálat utáni japán közzétételi iratban ismertetett (A) általános képletű vegyületnek felel meg, amelyben R1 metilcsoport, X fluoratom, Zjelentése =CHOH csoport, R3 jelentése metilcsoport, míg R4 és R5 jelentése hidrogénatom. Emellett a találmány szerinti (IV) képletű vegyület abból a szempontból tér el az (X) képletű vegyülettől, hogy (1) aminocsoportján nincs metil szubsztituens, hanem ott marad a hidrogénatom, és (2) az aminocsoporttal szomszédos szénatomhoz szubsztituensként metilcsoport kapcsolódik.
A találmány szerinti (V) képletű vegyületnek két fluoratomja van a fenilcsoporton, ezért ez a vegyület nem tartozik a 15 101/66 sz. vizsgálat utáni japán közzétételi iratban ismertetett vegyületek körébe.
A találmány szerinti (VI) képletű vegyület olyan, a 15 101/66 sz. vizsgálat utáni japán közzétételi iratban ismertetett (A) általános képletű vegyületnek felel meg, amelyben R1 metilcsoport, X fluoratom, Zjelentése =CHOH csoport, R3, R4 és R5 jelentése hidrogénatom. Emellett a találmány szerinti (VI) képletű vegyület abban tér el az (X) képletű vegyülettől, hogy (1) fluoratomja nem a gyűrű 2-, hanem 5-helyzetében kapcsolódik, és (2) nincs metil szubsztituense, hanem ott marad a hidrogénatom.
Amint a fentiekben teljes egészében bemutattuk, a találmány szerinti vegyületek egy az előbb megadott, technika állásához tartozó szabadalmi publikációból ismeretes vegyületcsoporthoz tartoznak, nincsenek azonban konkrétan megemlítve a szóbanforgó szabadalmi publikációban. Hangsúlyozni kell továbbá azt is, hogy a találmány a feltalálóknak azon a felismerésén alapul, hogy a találmány szerinti vegyületeknek sajátos gyógyászati hatásuk van. A találmány tehát úgynevezett kiválasztási találmány, és mint ilyen, különbözik a fent idézett, a technika állására vonatkozó szabadalmi iratokban ismertetett találmányoktól. Hozzá kell még tenni azt, hogy a találmány nem kézenfekvő a technika állásában fent megadott találmányok ismeretében.
A szerkezeti képletből világosan látszik, hogy a találmány szerinti vegyület egy vagy két aszimmetrikus szénatomot tartalmaz, aminek következtében 2 vagy 4 sztereoizomerje van. Magától értetődik, hogy bármely és valamennyi ilyen optikai izomer és az ilyen sztereoizomerek keveréke szintén a találmány tárgyát képezi.
A találmány szerinti (I) - (VI) képletű vegyületeket a (XI) általános képlettel foglalhatjuk össze, amely képletben R11 és R12 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, míg Xn egy vagy két fluor szubsztituens.
A találmány szerinti (XI) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például a (XII) általános képletű vegyületek vagy e vegyületek sóinak redukciójával.
A redukciót valamilyen önmagában ismert módon hajthatjuk végre. Például a (XII) általános képletű vegyületet vagy annak egy sóját egy fémmel, mint nátriummal vagy cinkkel, egy komplex fémhidriddel, mint nátrium-bór-hidriddel vagy lítium-alumínium-hidriddel vagy egy katalizátorral, mint palládiummal vagy Raney-nikkel katalizátorral redukáljuk, amikor is a találmány szerinti (XI) általános képletű vegyületet kapjuk racém tennék alakjában.
A (XII) általános képletű vegyületnek vagy sójának egy fémmel, mint nátriummal vagy cinkkel való redukcióját például úgy hajthatjuk végre, hogy alkálifémmel reagáltatjuk, melyet egy rövidszénláncú alkohollal együtt alkalmazunk. Alkálifémként használhatunk például 1-20 ekvivalens nátriumot vagy lítiumot és 1100-szor annyi rövidszénláncú alkoholt, így etanolt, terc-butanolt vagy terc-amilalkoholt. A reakciót -10 ‘C és 120 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre 2-30 óra alatt. Termékként a találmány szerinti (XI) általános képletű vegyületet kapjuk.
Használhatunk azonban a redukcióhoz egy amfoter fémet, mint cinket vagy alumíniumot is, semleges vagy lúgos vizes oldattal együtt. A cinket, az alumíniumot stb. 1-20 ekvivalens mennyiségben vesszük, míg 5150-szer annyi 0-50%-os vizes nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid stb. oldatot használunk. A reakciót 5-100 °C hőmérsékleten, 1-20 óra alatt hajtjuk végre, amikor is a találmány szerinti vegyületet kapjuk termékként.
Mint említettük, a (XII) általános képletű vegyületnek vagy e vegyület sójának a redukcióját végezhetjük egy komplex fémhidriddel, például nátrium-bór-hidriddel vagy lítium-alumínium-hidriddel is. így például eljárhatunk oly módon, hogy a kiindulási anyagot 2100-szoros mennyiségű protonos oldószerben, mint vízben, metanolban, etanolban vagy izopropanolban oldjuk, és -50 °C és 80 'C közötti hőmérsékleten 0,251,00 mól nátrium-bór-hidriddel reagáltatjuk 0,5-3 órán át. Ekkor egy találmány szerinti (XI) általános képletű vegyületet kapunk termékként.
Ha nátrium-bór-hidrid helett lítium-alumínium-hidridet használunk redukálószerként, akkor az előbb említett protonos oldószerek helyett étereket, mint dietilétert, tetrahidrofuránt, 1,4-dioxánt vagy dimetoxietánt használunk, és a reakciót az előbb említett módon folytatjuk le.
Komplex fémhidridként használhatunk még az említetteken kívül diboránt, nátrium-ciano-bórhidridet, lítium-alumínium-treitoxi-hidridet vagy más fémhidridet is.
Ha a (XII) általános képletű vegyületet vagy sóját katalitikusán hidrogénezzük, ahhoz 0,5-50 tömeg% katalizátort, mint palládiumot, Raney-nikkelt, platinaoxidot, krómoxidot, stb., használunk. A katalikus hidrogénezést 5-100-szoros mennyiségű aprotonos oldószerben, mint éterben, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy etilacetátban, vagy protonos oldószerben, mint vízben, metanolban, etanolban, izopropanolban vagy ecetsavban szuszpendálva, 1-200 atm. hidrogén nyomáson, 0-200 ”C hőmérsékleten hajtjuk végre 5-50 óra alatt, amikor is egy találmány szerinti (XI) általános képletű vegyületet kapunk.
Abban az esetben ha R11 hidrogénatomot jelent, a (XII) általános képletű vegyület vagy sója átalakításához aszimmetrikus redukciót alkalmazhatunk a 01/216963 sz. japán közrebocsátási iratban, a J. Am. Chem. Soc. 110, (1988), 629. oldalán vagy a Tetrahed3
HU 211 578 A9 ron Letters 1979. évf. 425. oldalán ismertetett módon, egy aszimmetrikus ligandot, mint például MCCPM, BINAP vagy BPPFOH ligandumot használva, amikor is optikailag aktív (XI) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R11 jelentése hidrogénatom. Eljárhatunk például úgy, hogy 0,001-10 mól% MCCPM-ródium katalizátort használunk, és a kiindulási anyagot 5-200-szoros mennyiségű vízben, metanolban, etanolban vagy más protonos oldószerben oldva 0,01-10 mól% trietilaminnal reagáltatjuk 2-150 atm. nyomású hidrogénben 1-100 órán át. Ekkor termékként egy találmány szerinti (XI) általános képletű vegyületet kapunk.
Még előnyösebben úgy hajtjuk végre a reakciót, hogy 0,01-0,1 mól% MCCPM-ródium katalizátort, oldószerként metanolt, reagensként 0,05-0,5 mól% trietilamint használunk, és a reakciót 15-35 atm. hidrogén nyomáson, 40-70 °C hőmérsékleten 15-30 óra alatt folytatjuk le.
Ugyanezt a reakciót elvégezhetjük úgy is, hogy MCCPM-ródium helyett más aszimmetrikus redukáló katalizátort, például BINAP-ruténiumol vagy BPPFOHródiumot használunk. Ha az aszimmetrikus orientáció antipódját megfelelően választjuk meg, akkor optikai izomereket, mint (R)- és (S)-vegyületeket állíthatunk elő.
Ezeket az optikai izomereket kaphatjuk meg a racém termék rezolválásával is, amelyhez egy optikailag aktív savat, például borkősavat, dibenzoil-borkősavat vagy mandulasavat használunk.
Még részletesebben, a találmány szerinti vegyületek előállíthatók például a következő, az (1 )-(10) reakcióvázlatokon bemutatott módszerek szerint, ahol csupán olyan esetekről van szó, amelyekben R11 jelentése hidrogénatom.
A reakcióvázlaton feltüntetett képletben Ar jelentése egy (a) képletű csoport, melyben X jelentése halogénatom.
Az (1) reakcióvázlaton feltüntetett képletekben R21 hidrogénatomot, metilcsoportot vagy benzilcsoportot, R22 hidrogénatomot vagy benzilcsoportot, R12 pedig hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent.
Ha a tárgyalt esetben R21 vagy R22 benzilcsoport, a debenzilezést a karbonilcsoport redukciójával együtt hajtjuk végre, amikor is a kívánt vegyületet állíthatjuk elő. Redukálhatjuk azonban a karbonilcsoportot a debenzilezés után is, vagy fordítva, debenzilezhetünk a karbonilcsoport redukálása után is.
A találmány szerinti vegyületek előállítására használható előbbi eljárásokra és más előnyös eljárásokra mutatunk be példát a (11) reakcióvázlaton olyan vegyületeken, amelyek gyűrűszubsztituense fluoratom.
Mint említettük, az (I)—(VI) képletű vegyületek gyógyászati szempontból efogadható sói szintén a találmány tárgyát képezik. Ilyenek az ásványi savakkal, mint sósavval. hidrogén-bromiddal. kénsavval vagy foszforsavval, valamint szerves savakkal, mint ecetsavval, citromsavval, borkősavval, maleinsavval, borostyánkősavval, fumársavval, p-toluolszulfonsavval, benzolszulfonsavval és metánszulfonsavval képzett sók. Ezek közül különösen előnyös a hidroklorid és a tartarát.
Amikor a találmány szerinti vegyületet gyógyszerként használjuk, akkor önmagában vagy gyógyászati készítmény alakjában adjuk be állatoknak vagy embernek, mely gyógyászati készítmény például 0,1-99,5%, előnyösen 0,5-90% hatóanyagot tartalmaz egy gyógyászati szempontból elfogadható, atoxikus és közömbös vivőanyag mellett.
Vivőanyagként használhatunk szilárd, félig szilárd vagy folyékony hígítószereket, töltőanyagokat, vagy más a gyógyászati kompozíciók készítéséhez használatos segédanyagokat külön-külön vagy együttesen. A készítményt előnyösen egységdózis alakjában adagoljuk. A találmány szerinti gyógyászati készítményt beadhatjuk orálisan, a szöveteken át (például intravénásán), lokálisan (például a bőrön át) vagy rektálisan, természetesen mindig a beadás módjának megfelelően elkészített formában. Az orális beadás például különösen ajánlatos.
A vizeletvisszatartás hiányának kezeléséhez használt hatóanyag dózisának meghatározásához célszerű figyelembe venni a beteg körülményeit (például korát és testsúlyát), gyógyszer beadásának módját, valamint a betegség természetét és súlyosságát. A találmány szerinti vegyület humán dózisa általában napi 0,01 mg-tól 1-ig terjed, előnyösen 0,1-300 mg. Egyes esetekben azonban kisebb mennyiség is hatásos lehet, míg más esetekben nagyobb dózist kell alkalmazni. Célszerű a napi dózist megosztva, napi 2-3 alkalommal beadni.
Az orális beadáshoz szilárd vagy folyékony egységdózis készítményt használunk, például port, hígított port, tablettát, cukorbevonatos tablettát, kapszulát, granulátumot, szuszpenziót, oldatot, szirupot, cseppet, szublingvális tablettát vagy más készítményt.
A port úgy készíthetjük, hogy a hatóanyag szemcsenagyságát a kívánt mértékig finomítjuk. Hígított port úgy készíthetünk, hogy a hatóanyag szemcsenagyságát a kívánt mértékig finomítjuk, azután a hatóanyagot ehető szénhidrátokkal, például keményítővel, mannittal vagy más anyaggal keverjük össze. Szükség esetén ízesítőanyagokat, tartósítószereket, diszpergálószereket, színezőanyagokat, aromaanyagokat vagy más adalékot adhatunk hozzá.
Kapszulás készítményt úgy állíthatunk elő, hogy előbb port vagy hígított port készítünk a fentiek szerint vagy granulátumot a tablettakészítésnél ismertetendő módon, melyet azután kapszulatokba, például zselatin kapszulatokba töltünk. Adott esetben a kapszulába való betöltés előtt a poralakú hatóanyagot kenőanyaggal vagy fluidizáló anyaggal, például kolloid szilikagéllel, talkummal, magnézium-sztearáttal, kalcium-sztearáttal vagy szilárd polietilénglikollal keverjük össze. Növelhetjük a kapszulában beadott hatóanyag hatáskifejtését, ha dezintegrálószert vagy szolubilizálószert, mint karboximetilcellulózt, karboximetil-cellulóz-kalciumot, kis mértékben szubsztituált hidroxipropil-cellulózt, kalcium-karbonátot, nátrium-karbonátot stb. adunk hozzá.
Eljárhatunk oly módon is, hogy a találmány szerinti vegyület finom porát növényolajban, polietilénglikolban, glicerinben vagy egy felületaktív anyagban szuszpendáljuk, illetve diszpergáljuk, és a kapott szuszpen4
HU 211 578 A9 ziót, illetve diszperziót zselatinréteggel vonjuk be. Ekkor lágy zselatin kapszulás készítményt kapunk.
Tablettát úgy készíthetünk, hogy előbb elkészítjük a porkeveréket, majd granulákká vagy golyókká formáljuk, dezintegrálószert vagy kenőanyagot adunk hozzá, azután tablettázzuk.
A porkeveréket, melyet a megfelelően elporított hatóanyagok összekeverésével kaptunk, összekeverjük a fenti hígítószerekkel vagy töltőanyagokkal, és szükség esetén kötőanyagokkal, például karboximetil-cellulóz-nátriummal, alginátokkal, zselatinnal, polivinilpirrolidonnal vagy polivinilalkohollal, oldódáskésleltetőkkel, például parafinnal, reabszorberekkel, például kvaterner sókkal vagy adszorbensekkel, például bentonittal, kaolinnal vagy dikalcium-foszfáttal.
A porkeveréket előbb megnedvesíthetjük egy kötőanyaggal, így sziruppal, keményítőpasztával, arabmézgával, cellulóz oldattal vagy polimer oldattal, majd a kötelező szitálás után granulátumot kapunk. A por granulálása helyett a port előtt tablettázhatjuk, és a kapott tökéletlen formájú golyókat pori tjük granulákká.
A kapott granulákat összekeverhetjük kenőanyagokkal, mint sztearinsavval, sztearátokkal, talkummal, ásványi olajjal vagy más hasonló anyaggal, hogy megakadályozzuk a granulák összeragadását. A kenőanyagot tartalmazó keveréket azután tablettázzuk.
A hatóanyagot összekeverhetjük közömbös folyékony vivőanyaggal is, hogy azután - granulák és golyók készítése helyett - közvetlenül tablettává alakítsuk. A tablettára felvihetünk transzparens vagy szemitranszparens védőbevonatot, így zárt sellak hártyát, polimer anyagokból álló cukorbevonatot vagy laza bevonatot, például viaszt.
Előállíthatunk más orális beadásra alkalmas készítményt, így oldatot, szirupot vagy elixírt egységdózis formában, melynek adott mennyisége adott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. Szirup előállítására a hatóanyagot megfelelő kellemesen édes ízű vizes oldatba visszük, az elixír készítéséhez pedig atoxikus alkoholos vivőanyagot használunk. Szuszpenziót úgy készíthetünk, hogy a hatóanyagot atoxikus vivőanyagba diszpergáljuk. Ehhez szükség esetén használhatunk szolubilizáló anyagokat vagy emulgeálószereket, például etoxilezett izosztearilalkoholokat vagy polioxietilén-szorbit-észtereket, tartósítóanyagokat, és ízesítőanyagokat, például mentaolajat vagy szaccharint, valamint egyéb segédanyagokat.
Szükség esetén az orális beadásra szánt egységdózist mikrokapszulába zárva készítjük el. Az említett készítményeket bevonhatjuk vagy beágyazhatjuk polimerekbe vagy viaszba, ha a hatás idejét meg akarjuk hosszabbítani, vagy ha a hatóanyag hosszan tartó felszabadulása kívánatos.
A hatóanyag parenterális úton is beadható folyékony egységdózis készítmény, például oldat vagy szuszpenzió alakjában. Ezeket a szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás injekciós beadásra alkalmas készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy adott mennyiségű hatóanyagot egy az injektálás céljára alkalmas atoxikus folyékony vivőanyagban, például vizes vagy olajos közegbe szuszpendálunk vagy oldunk, majd az oldatot vagy szuszpenziót sterilizáljuk. Eljárhatunk úgy is, hogy egy adott mennyiségű hatóanyagot ampullába teszünk, majd az ampullát a tartalmával együtt sterilizáljuk, azután szorosan lezárjuk. A beadás előtti feloldás vagy összekeverés céljára előampullát vagy vivőanyagot mellékelhetünk a poralakú vagy liofilizált hatóanyaghoz. Az injekcióhoz atoxikus sót vagy sóoldatot is adhatunk, hogy azt izotóniássá tegyük. Az injekció készítéséhez használhatunk még szükség esetén stabilizálószereket, tartósítószereket, emulgeálószereket és más hasonló segédanyagokat.
Rektális beadás céljára készíthetünk kúpot oly módon, hogy a hatóanyagot alacsony olvadáspontú és vízben oldható vagy vízben nem oldódó szilárd anyaggal, mint polietilénglikollal, kakaóvajjal, nagyobb molekulájú észterekkel, például mirisztil-palmitáttal vagy ezek keverékével keverjük össze.
A találmány szerinti vegyület kombinálható vagy együtt alkalmazható más hatóanyagokkal, így például a pollakisuria vagy vizeletvisszatartás hiányának más gyógyszereivel.
A találmány szerinti vegyületek gyógyászati hatására irányuló vizsgálatainkat az alábbiakban ismertetjük.
/. Az urethra és femorális artéria kipreparált simaizmaira kifejtett hatás vizsgálata.
A kísérlethez 2-3,5 kg-os testtömegű nőstény nyulakat használtunk.
Az állatokat intravénásán beadott 30 mg/kg pentobarbitállal érzéstelenítve kivéreztetéssel megöltük, és kimetszettük az urethra és a femorális artéria simaizmait. A kivágott mintákat 37 °C-on kevert gáz alatt tartott módosított Krebs-oldattal töltött Magnus edénybe helyeztük, és mind az urethra, mind a femorális artéria simaizmot 1 g tömeggel megterhelve felfüggesztettük.
A minták összehúzására akkumuláltuk a vizsgálandó hatóanyagot és felvettük a koncentráció-válasz görbéket, melyekből kiszámítottuk az ED50 (M) és a pD2 értékeket, és ezek alapján meghatároztuk a húgycsőre vonatkozó szelektivitást. Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze.
| Vizsgált hatóanyag | pD2 (ED50; x 10'6M) | szelektivitás (B/A) | |
| urethra (A) | femorális artéria (B) | ||
| találmány szerinti vegyület | 5,36 | 5,49 | 0,73 |
| (4,41) | (3,21) | ||
| fenilefrin | 5,43 | 6,32 | 0,13 |
| (3,75) | (0,48) | ||
| amidefrin | 4,97 | 5,71 | 0,18 |
| (10,8) | (1,96) |
A kísérlethez használt találmány szerinti vegyület a 49B jelű kísérleti vegyület, az 5. példa szerinti (R)-(—)3’-(2-amino-l-hidroxi-etil)-4’-flour-metánszulfonanilid hidroklorid volt.
HU 211 578 A9
A találmány szerinti vegyület húgycsőre vonatkozó szelektivitása mintegy 4-6-szor akkora volt, mint a fenilefriné, valamint az emidefriné. Atalálmány szerinti vegyület tehát teljesen biztos szerv-szelektivitással rendelkezik, így kétségkívül hasznosítható a vizeletvisszatartás hiányának kezelésére.
//. Az a] -adrenoceptorokra gyakorolt hatás vizsgálata
A receptor membrán preparátumot úgy készítettük, hogy patkányok fejét levágtuk, az agyat a kisagy kivételével kivágtuk, lemértük, és 40-szeres mennyiségű 50 mM trisz-sósav pufferoldatot (pH=7,4) adtunk hozzá. A keveréket Polytron homogénizátorral homogenizáltuk, majd 20 percig centrifugáltuk 39 000 g értéken. A precipitátumhoz pufferoldatot adtunk, és a kapott szuszpenziót ismét 20 percig centrifugáltuk. A precipitátumot 40-szeres térfogatú trisz-sósav pufferoldatban szuszpendálva készítettük el a recepter mintát. A felsorolt műveleteket 4 °C hőmérsékleten végeztük.
Az α,-adrenoceptor megkötési próbát radioktív ligandummal, [3H]-prazosin használatával végeztük.
A fentiek szerinti elkészített receptor mintát előbb 50 mM trisz-sósav pufferoldatban (pH=7,4) inkubáltuk 0,2 nM [3H]-prazosinnal 25 °C-on 30 percig. Inkubálás után a reakcióelegyet Whatman GF/B üvegrostos szűrőpapíron vákuumban átszűrtük. A szűrőpapíron maradt anyagot háromszor 3 ml jéghideg pufferoldattal mostuk, majd szcintillációs edénybe helyeztük, és 10 ml szcintillátort adtunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékleten legalább 10 órán át állni hagytuk, és folyadék szcintillációs számlálóval mértük a radioaktivitást. Eredményül a teljes megkötést kaptuk.
Az előbbi reakciót végrehajtottuk 1 μΜ prazosin jelenlétében, és mértük a kapott radioktivitást, amely a nem-specifikus megkötést határozta meg. A teljes és a nem-specifikus megkötés különbségét tekintettük specifikus megkötésnek. Mindegyik kísérletet végrehajtottuk két párhuzamos mintán.
A vizsgált hatóanyagnak a [3H]-prazosin megkötésére gyakorolt gátló hatását úgy határoztuk meg, hogy mértük a hatóanyag különböző koncentrációi mellett tapasztalható specifikus [3H]-prazosin-megkötést. IC50-nek tekintettük a hatóanyagnak azt a koncentrációját, amely mellett a [3H]-prazosin specifikus megkötésének 50%-os gátlását tapasztaltuk. Az eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze.
| A vizsgált hatóanyag | *C50 |
| a találmány szerinti vegyület | 0.77x10'5 M |
| fenilefrin | 4,1x10'5 M |
| amidefrin | 1,8x10'5M |
erősebb a fenilefrin hatásánál. Ennek alapján világos, hogy a találmány szerinti vegyületnek szignifikáns affinitása van α-adrenoceptor megkötésében.
III. Az intrauretrális nyomásra és a vérnyomásra gyakorolt hatás vizsgálata.
A kísérletet 1,4-3,1 kg testtömegű hím nyulakon végeztük. A kiéheztetett állatokat a hátuknál fogva rögzítettük, majd az állatok hasát 1,2 g/kg uretán szubkután beadásával való érzéstelenítés után a középvonal mentén bemetszettük, és a húgyhólyagot szabaddá tettük. A húgyhólyagban levő vizeletet elvezettük a testből, hogy az ne befolyásolja az intrauretrális nyomást. Ezután mindkét húgycsőbe katétert helyeztünk, és lecsapoltuk a vizeletet a veséből.
Az intrauretrális nyomást (IUP) a húgycsőnek a húgyhólyag-nyaktól számított 0,5-1 cm-re elhelyezkedő traktusában mértük egy mikroérzékelős nyomásátvivővel, amelynek felső végéré fiziológiás sóoldattal töltött ballont illesztettünk. A femorális artériába pedig egy polietilén csövet helyeztünk, és így mértük a vérnyomást (BP).
Illa. Vizsgálat a hatóanyag intravénás beadásával.
A vizsgált hatóanyagot 15 percenként adtuk be a fül vénájába, és minden dózisnál feljegyeztük az intrauretrális nyomás, valamint a vérnyomás növelésére adott maximális választ. Az egyes dózisoknál a maximum válasz értékétől függően a húgycső belső nyomását 150%-kal növelő dózist [IUP(ED 150%)], illetve a vérnyomást 30%-kai növelő dózist [BP(ED 30%)] a legkisebb négyzetek módszerével kiszámítottuk, és az eredményeket a következő táblázatban közöljük.
| Vizsgált ható- | IUP(A) | BP(B) | szelektivitás |
| anyag (a vegyület száma) | (mg/kg, i.v.) | (B/A) | |
| (24A) | 0,035 | 0,036 | 1,0 |
| (24B) | 0,019 | 0,019 | 1,0 |
| (49A) | 0,020 | 0,044 | 2,2 |
| (49B) | 0,009 | 0,048 | 5,3 |
| (49K) | 0,009 | 0,059 | 6,6 |
| (59A) | 0,044 | 0,083 | 1,9 |
| (61A) | 0,031 | 0,037 | 1,2 |
| (63A) | 0,065 | 0,19 | 2,9 |
| (67 A) | 0,70 | 2,93 | 4,2 |
| (70A) | 0,028 | 0,10 | 3,6 |
| (71 A) | 0,045 | 0,095 | 2,1 |
| (73A) | 0,027 | 0,081 | 3,0 |
| fenilefrin | 0,037 | 0,019 | 0,5 |
A vizsgált találmány szerinti vegyület a 49B jelű minta, az 5. példa szerinti (R)-(-)-3’-(2-amino-l-hidroxi-etil)-4'-flour-metánszulfonani!id hidroklorid volt.
A találmány szerinti vegyület igen erősen gátolta a [3H]-prazosin megkötéséi. Ez a hatása mintegy kétszer erősebb volt az amidefrin hatásánál, és mintegy ötször
A hatástani vizsgálatokban a következő, számmal jelölt vegyületekkel folytattunk kísérleteket.
24A: (±)-3'-(2-amino-l-hidroxi-etil)-metánszulfonanilid hidroklorid,
24B: (R)-(-)-3'-(2-amino-l-hidroxi-etil)-metánszulfonanilid hidroklorid,
HU 211 578 A9
49A: (±)-3’-(2-amino-l-hidroxi-etil)-4’-fluor-metánszulfoanilid hidroklorid (az 2. példa szerinti vegyület),
49B: (R)-(-)-3’-(2-amino-l-hidroxi-etil)-4’-fluor-metánszulfonanilid hidroklorid (az 5. példa szerinti vegyület),
49K: (R)-(-)-3 ’ -(2-amino-1 -hidroxi-etil)-4’ -fluor-metánszulfonanilid L-(+)-tartarát (a 4. példa szerinti vegyület),
59A: (±)-eritro-3'-(2-amino- l-hidroxi-propil)-4’-fluormetánszulfonanilid hidroklorid (a 6. példa szerinti vegyület),
A: (±)-2’-fluor-5’-(l-hidroxi-2-metilamino-etil)-metánszulfonanilid hidroklorid,
63A: (±)-5’-(2-amino-1 -hidroxi-etil)-2’,4’-difluor-metánszulfonanilid hidroklorid (a 9. példa szerinti vegyület),
67A: (±)-4’-klór-3’-(l-hidroxi-2-metilamino-etil)-metánszulfonanilid hidroklorid,
70A: (±)-eritro-5’-(2-amino-l-hidroxi-propil)-2’-fluormetánszulfonanilid hidroklorid (a 8. példa szerinti vegyület),
A: (±)-2’,4’-difluor-5’-(l-hidroxi-2-metilaminoetil)-metánszulfonanilid hidroklorid (a 7. példa szerinti vegyület), és
73A: (±)-3'-(2-amino-l-hidroxi-etil)-5’-fluor-metánszulfoanilid hidroklorid (all. példa szerinti vegyület).
A vegyületek fenti számaiban A a racém vegyület hidrokoloridjára, B az (R)-(-)-vegyület hidrokloridjára, K pedig az (R)-(-)-vegyület tartarátjára utal, a számok pedig az alábbi képletű vegyületeket jelentik:
24: (XX) képletű vegyület 49: (I) képletű vegyület 59: (II) képletű vegyület 61: (X) képletű vegyület
63: (ΙΠ) képletű vegyület 67: (XXX) képletű vegyület 70: (IV) képletű vegyület 71: (V) képletű vegyület 73: (VI) képletű vegyület
111b. Vizsgálat a hatóanyag duodenumba való beadásával.
A kísérleti állatok hasát jóval a gyomor fölött a középvonal mentén bemetszettük, és a vizsgált ható20 anyagot 0,5%-os metilcellulózos szuszpenzióban (0,5% MC) 0,5 ml/kg dózisban beadtuk a duodenumba. A bedás után mértük az intrauretrális nyomásban (IUP) és a vérnyomásban (BP) az idő előrehaladtával bekövetkezett változásokat. Az eredményeket az alábbi táb25 lázatban közöljük. A hatóanyag duodenumba való beadása, mint az érzéstelenített állat emésztőszervébe való beadás megfelel az orális beadásnak.
| Vizsgált ható- | Változás (%) | |||||
| anyag (a vegyü- | Dózis mg/kg i.d. | Szám | 10 | 20 | 30 | |
| lel száma) | perccel a beadás után | |||||
| Kontroll | IUP | - | 1 | 2,4 | 0,4 | 0,3 |
| BP | - | 2 | 2,1 | -0,8 | -3,6 | |
| IUP 0,1 | 0,1 | 3 | 10,5 | 11,0 | 20,7 | |
| találmány szerin- | 0,3 | 0,3 | 4 | 21,5 | 44,2XX | 65,2X |
| ti vegyület (49B) | BP0.1 | 0,1 | 5 | 2,7 | 1,9 | 3,3 |
| 0,3 | 0,3 | 6 | 2,8 | 4,0 | 4,7 | |
| IUP1 | 1 | 7 | 0,7 | 0,6 | 8,3 | |
| amidefrin | 3 | 3 | 8 | -4,5 | 15,9 | 47,lxx |
| BP 1 | 1 | 9 | 2,4 | -0,1 | 2,2 | |
| 3 | 3 | 10 | 5,8 | 3,7 | 4,1 |
| Változás (%) | ||||
| Szám | 60 | 90 | 120 | 180 |
| perccel a beadás után | ||||
| 1 | -1,6 | -0,4 | 1,0 | -4,9 |
| 2 | -7,2 | -9,9 | -12,3 | -17,2 |
| 3 | 29,4 | 28,9 | 30,3 | 24,1 |
| 4 | 84,lxx | 114,9X | 101,5xx | 95,7XX |
| 5 | 0,5 | -5,0 | -9,8 | -14,9 |
| 6 | 79χχ | 6,5XX | 3,3X | -10,0 |
| 7 | 47,6XX | 56,8XX | 46, lx | 32,1 |
| 8 | 108,5xx | 107,8XX | 92,7XX | 92,2XX |
| 9 | 7,2X | 14,3XX | 10,3X | 3,7XX |
| 10 | 20,7xx | 34,4XX | 39,lxx | 31,lxx |
x; P <0,05. xx; P<0.0l (Dunneti módszere)
HU 211 578 A9
IV. Az akut toxicitás vizsgálata
A vizsgálatot 6-8 hetes hím egerek (ddY törzs) 4 tagú csoportjában és 6-7 hetes hím patkányok (SD törzs) 6 tagú csoportjában végeztük.
A kísérlet előtt egy napig (16-18 órán át) éheztetett állatoknak orálisan, egy orális szondán át adtuk be a vizsgált hatóanyagot 10 ml/kg dózisban. A hatóanyag beadása után az állatokat visszavittük a szokásos helyükre, ahol táplálékhoz és vízhez jutottak. Két héten át figyeltük általános szimptómáikat és feljegyeztük a pusztulásokat. A hatóanyagot 0,5% metilcellulózt tartalmazó fiziológiás sóoldatban (0,5% MC) szuszpendálva adtuk be az állatoknak orális úton. A kísérleti eredményeket a következő táblázatban mutatjuk be.
| A vegyület száma | Egér | Patkány | |||
| Dózis (mg/kg) | Elpusztult ösz- szes | Dózis | Elpusztult ösz- szes | LD50 (mg/kg) | |
| (24A) | 1000 | 0/4 | 30 | 0/6 | |
| 3000 | 3/4 | 100 | 1/6 | >300 | |
| 300 | 1/6 | ||||
| (24B) | 1000 | 0/4 | 5 | 0/6 | |
| 10 | 2/6 | 23,2 | |||
| I | 30 | 4/6 | (10.5 | ||
| _ | 100 | 5/6 | -66,9) | ||
| (49A) | 1000 | 0/4 | 100 | 0/6 | >500 |
| 500 | 1/6 | ||||
| (49B) | 1000 | 0/4 | 500 | 0/6 | |
| 3000 | 0/4 | 1000 | 0/6 | >1000 | |
| (49K) | 1000 | 0/4 | 100 | 0/6 | |
| 3000 | 0/4 | 300 | 0/6 | >1000 | |
| 500 | 2/6 | ||||
| 1000 | 1/6 | ||||
| (59A) | 100 | 0/6 | >100 | ||
| (61 A) | 300 | 0/6 | >300 | ||
| (61B) | 3 | 0/6 | |||
| 10 | 2/6 | ||||
| 30 | 1/6 | 36,1 | |||
| 100 | 5/6 | (15,8 | |||
| 300 | 6/6 | -83,3) | |||
| (63A) | 300 | 0/6 | >300 | ||
| (67A) | 300 | 0/6 | >300 | ||
| (70A) | 300 | 2/6 | >300 | ||
| (71 A) | 300 | 0/6 | >300 | ||
| (73A) | 100 | 1/6 | -200 | ||
| 300 | 5/6 | ||||
| amidef- rin | 1000 | 0/4 | 5 | 0/6 | |
| 3000 | 3/4 | 10 | 3/6 | 12,4 | |
| 20 | 4/6 | (7.8 | |||
| 30 | 6/6 | -18,4) |
A hatóanyagok általános kiértékelését a III. kísérlet, vagyis az intrauretrális nyomásra és a vérnyomásra gyakorolt hatás vizsgálata és a IV. kísérlet, vagyis az akut toxicitás vizsgálata alapján végeztük.
A Illa. kísérlet tanúsága szerint a (XX) képletű vegyület (a 24A és 24B jelű minták) 1,0 értékű szervszelektivitása csekély. Ezenfelül a 24B jelű minta szignifikánsan nagy akut toxicitást mutat 23,2 mg/kg, így ez a vegyület nem használható gyógyászati hatóanyagként, és nem alkalmas a találmány szerinti célra.
Az (I) képletű vegyület kísérleti mintái (a 49A, a 49B és a 49 K jelű minták) 6,6 szelektivitási értékkel a legnagyobb szerv-szelektivitást mutatták. Az intrauretrális nyomásra gyakorolt hatása is a legnagyobbnak bizonyult a 0,009 mg/kg dózisértékkel. Ezek a minták tehát kielégítő hatást mutatnak és toxicitásuk is igen csekély.
A (II) képletű vegyület (59Ajelű minta) szelektivitása 1,9, ami az ismert fenilefrin szerv-szelektivitását közel négyszeresen múlja felül. A mért 0,044 mg/kg érték alapján kielégítő a vegyületnek az intrauretrális nyomásra gyakorolt hatása is. Akut toxicitása is igen csekély.
A (X) képletű vegyület mintái (a 61A és 61B jelű minták) nem bizonyultak alkalmasnak gyógyászati hatóanyagként. és nem használhatók a találmány szerinti célra, mert a 61A minta szelektivitása (1,2) nem elég nagy a 61B minta akut toxicitása pedig (36,1 mg/kg LD50 érték) igen nagy.
A (III) képletű vegyület (a 63A jelű minta) 2,9 értékű szelektivitása csaknem hatszor nagyobb az ismert fenilefrinénél. A vegyület intrauretrális nyomásra gyokorolt hatása is kedvező a 0,065 mg/kg kísérleti eredmény alapján és toxicitása is igen csekély.
A (XXX) képletű vegyület (a 67a jelű minta) szelektivitása (4.2) ugyan kielégítő, de az intrauretrális nyomásra gyakorolt hatása a 0,70 mg/kg kísérleti eredmény alapján az ismert hatóanyagénak mindössze 1/20-ad része. Ezért ez a vegyület, bár toxicitása csekély, nem használható a találmány szerinti célra.
A (IV) képletű vegyület (a 70A jelű minta) szelektivitása 3,6, ami hétszer nagyobb, mint a fenilefriné. Az intrauretrális nyomásra gyakorolt hatása a 0,028 mg/kg kísérleti érték alapján kielégítőnek bizonyult, és toxicitása is csekély.
Az (V) képletű vegyület (a 71A jelű minta) szelektivitása 2,1, ami mintegy négyszer nagyobb, mint a fenilefriné. Kedvező az intrauretrális nyomásra gyakorolt hatása is a 0,045 mg/kg érték alapján, és a toxicitása is igen csekély.
A (VI) képletű vegyület (a 73Ajelű minta) szelektivitása a 3,0 értékkel hatszorosan múlja felül a fenilefrinét. Az intrauretrális nyomásra gyakorolt hatása is kedvező a 0,027 mg/kg kísérleti értékkel, és toxicitása is igen csekély.
Az orális beadáskor kifejtett hatás ellenőrzésére az emésztőszervbe való beadással folytatott kísérletek alapján kitűnt, hogy a találmány szerinti reprezentatív vegyület (a 49B jelű minta) az ismert amidefrinnél tízszer kisebb dózisban idéz elő azonos mértékű intrauretrális nyomásnövekedést, amellett a vémyomásnövelő hatása csekély marad. Hatása hosszú ideig tart.
HU 211 578 A9
A fenti eredmények alapján a 49A, a 49B, a 49K, az 59A, a 63A, a 70A, a 71A és a 73A jelű mintáknak megfelelő nyolc vegyület választható a találmány céljának megfelelő vegyületnek.
A találmányt az alábbiakban a találmány szerinti vegyületek előállítására vonatkozó referencia példákkal és kiviteli példákkal, valamint a gyógyászati készítmények előállítására vonatkozó preparatív példákkal szemléltetjük.
1. referencia példa (1) 28 g 5’-amino-2’-fluor-acetofenont feloldunk 100 ml etilacetát és 15,9 g piridin elegyében, és az oldathoz jeges hűtés és keverés közben hozzáadjuk 23 g metánszulfonil-klorid 50 ml etilacetáttal készített oldatát. A reagenseket 3 órán át reagáltatjuk szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet vízzel mossuk, megszárítjuk, az oldószert kidesztilláljuk, a maradékot pedig szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva, kloroformmal eluálva tisztítjuk. 33,7 g 3’-acetil-4’-fluor-metánszulfonanilidet kapunk, amely 120-123 °C-on olvad.
(2) 32 g 3'-acetil-4’-fluor-metánszulfonanilidet 250 ml ecetsavban oldunk, és az oldathoz 22,1 g brómot csepegtetünk lassú ütemben szobahőmérsékleten. A reagenseket 3 órán át reagáltatjuk szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-hidrogénkarbonát vizes oldatával, majd vízzel mossuk, azután megszárítjuk, az oldószert kidesztilláljuk belőle, és a maradékot diizopropiléterből kristályosítjuk. Ekkor 38 g 3'-(2-bróm-acetil)-4’-fluor-metánszulfonanilidet kapunk. Olvadáspontja 110-113 °C.
(3) 30 g 3’-(2-bróm-acetil)-4’-fluor-metánszulfonanilidet feloldunk 200 ml N,N-dimetilformamidban. és az oldathoz jeges hűtés és keverés közben hozzáadjuk 38 g dibenzilamin N,N-dimetilformamiddal készített oldatát, és a reagenseket 1 órán át reagáltatjuk szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, megszárítjuk, az oldószert kidesztilláljuk belőle, és a maradékot diizopropiléterből kristályosítjuk. Ekkor 35 g 3’-(2-dibenzilamino-acetil)-4’-fluor-metánszulfonanilidet kapunk, amelynek kristályait a szokásos módon hidrokloriddá alakítjuk. 35 g kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 185-188 °C.
(4) 10 g 3’-(2-dibenzilamino-acetil)-4’-fluor-metánszulfonanilid hidrokloridot 100 ml metanolban szuszpendálunk. Hozzáadunk 1,0 g 5%-os aktívszenes palládiumot, és a keveréket 8 atm. hidrogén nyomáson redukáljuk szobahőmérsékleten. A katalizátort eltávolítjuk, majd az oldószert is eltávolítjuk, és a kivált kristályokat kiszűrjük. 4,6 g 3’-(2-amino-acetil)-4’-fluor-metánszulfonanilid hidrokloridot kapunk, amely 177-181 ’C-on olvad. NMR spektruma (DMSO-d6) δ: 2.96 (3H, s), 4,23-4,5 (2H, m), 7,0-8,0 (3H, m), 8,28,9 (3H, széles), 9.55-10.2 (IH, széles).
Az 1. referencia példa (1)-(3) bekezdéseiben leírt műveletekkel az alábbi vegyületeket állítottuk elő.
2. referencia példa
3’-(2-dibenzilamino-propionil)-4’-fluor-metánszulfonanilid
NMR spektruma (CDC13) δ: 1,34 (3H, d, J = 6,4 Hz),
3,01 (3H, s), 3,59 (4H, s), 4,23 (3H, q, J = 6,4 Hz),
6,91-7,52 (13 H, m).
3. referencia példa ’ -(2-dibenzilamino-propionil)-2’ -fluor-metánszulfonanilid
NMR spektruma (CDC13) δ: 1,32 (3H, d, J = 7,0 Hz),
2,99 (3H, s), 3,59 (4H, m), 4,22^1,33 (2H, m), 7,23 (13H, m).
4. referencia példa ’ -(2-dibenzilamino-acetil)-2’ ,4 ’ -difluor-metánszulfonanilid, olvadáspontja 168-172 ’C.
5. referencia példa
5’-(2-benzilmetilamino-acetil)-2’,4’-difluor-metánszulfonanilid
NMR spektruma (CDC13, DMSO-d6) δ: 2,34 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,64-3,98 (4H, m), 7,19-7,31 (7H, m).
6. referencia példa
1. 60 g 2-fluor-5-nitro-benzoesavat 300 ml metanolban szuszpendálunk, és hozzáadunk 6,0 g 5%-os aktívszenes palládiumot. A reakcióelegyet 6,5 atm hidrogén nyomáson redukáljuk 40 ’C hőmérsékleten. A katalizátort eltávolítjuk, az oldószert kidesztilláljuk, és a kivált kristályokat kiszűrjük. 42 g 5-amino-2-fluorbenzoesavat kapunk, amely 189-192 ’C-on olvad. NMR spektruma (DMSO-d6) δ: 6,65-7,25 (3H, m),
5,5-7,5 (3H, széles).
2. 100 g 5-amino-2-fluor-benzoesav 1,3 liter metanollal készített szuszpenziójához fokozatosan hozzáadunk 100 g tömény sósavat, azután a reakcióelegyet 24 órán át melegítjük visszafolyató hütő alatt. A metanolt kidesztilláljuk, a maradékot jeges vízbe öntjük, nátrium-hidrogénkarbonáttal semlegesítjük, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A kivált kristályokat kiszűrjük. 88 g metil-5-amino-2-fluor-benzoátot kapunk.
NMR spektruma (CDC13) δ: 2,9-3,8 (2H, széles), 3,92 (3H, s), 6,8-7,3 (3H, m).
3. 50 g metil-5-amino-2-fluor-benzoátot és 23,4 g piridint feloldunk 300 ml etilacetátban, az oldathoz jeges hűtés és keverés közben 37 g metánszulfonil-kloridot adunk, és a reagenseket 3 órán át reagáltatjuk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A kivált kristályokat kiszűrjük. 72 g metil-2-fluor-5-metánszulfonilaminobenzoátot kapunk. Olvadáspontja 135-137 ’C.
NMR spektruma (CDC13) δ: 3,02 (3H, s), 3,96 (3H, s),
6,9-7,9 (3H, m).
4. 72 g metil-2-fluor-5-metánszulfonilamino-benzoátot és 49 g kálium-hidroxidot feloldunk 400 ml 1:1 térfogatarányú víz-metanol elegyben. Az oldatot 2 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A metanolt kidesztilláljuk, a maradékot sósavval megsavanyítjuk. A
HU 211 578 A9 kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. 63 g 2-fluor-5-metánszulfonilamino-benzoesavat kapunk, amely 203-205 ’C-on olvad.
NMR spektruma (DMSO-d6) δ: 2,98 (3H, s), 7,2-7,8 (3H, m), 9,82 (IH, széles s).
5. 3,0 g 60%-os nátrium-hidridet 20 ml Ν,Ν-dimetilformamidban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz jeges hűtés és keverés közben fokozatosan hozzácsepegtetünk 8,4 g nitrometánt, majd a reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. 8,0 g 2-fluor-5-metánszulfonilamino-benzoesavat és 6,7 g N,N’-karbonil-diimidazolt 30 ml Ν,Ν-dimetilformamidban oldva 1 órán át reagáltatunk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet jeges hűtés közben hozzáadjuk az előbbi reakcióban kapott oldathoz, és két órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és sósavval megsavanyítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, kis mennyiségű etanollal mossuk és megszárítjuk. 8,2 g 4’-fluor-3’-(2nitro-acetil)-metánszulfonanilidet kapunk, amely 174— 176 °C-on olvad.
NMR spektruma ((DMSO-d6) δ: 2,97 (3H, s), 5,87 (2H. d, J = 3,5 Hz), 7,0-8,0 (3H, m), 9,81 (IH, széles s).
6. 0,5 g 4’-fluor-3'-(2-nitro-acetil)-metánszulfonanilid 10 ml metanollal készített oldatához hozzáadunk 2 ml 10%-os metanolos sósav-oldatot és 50 mg 5%-os aktívszenes palládiumot, és a reakcióelegyet 1 atm hidrogén nyomáson keverjük 21 órán át szobahőmérsékleten. A katalizátort eltávolítjuk, az oldószert kidesztilláljuk. A kristályokat, amelyeket kis mennyiségű etanol hozzáadásával választunk ki, kiszűrjük. 0,4 g 3’-(2-amino-acetil)4'-fluor-metánszulfonanilid hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 179-181 ’C.
NMR spektruma (DMSO-d6) δ: 2,96 (3H. s). 4,23-4,5 (2H. m). 7,0-8.0 (3H, m), 8,2-8,9 (3H, széles),
9,55-10,2 fiH, széles).
A 6. referencia példa (1)-(6) bekezdéseiben leírt műveletekkel a következő vegyületeket állítottuk elő.
7. referencia példa
3’-(2-amino-acetil )-5’-fluor-metánszulfonanilid hidroklorid, olvadáspontja 190-200 ’C (bomlás). Elemi összetétele a CgHuFNjOjS HCl összegképlet alapján: számított: C 38,24%, H 4,28%, N 9,91%, talált: C 38,04%, H 4,15%, N 9,66%
NMR spektruma (DMSO-d6) δ: 3,09 (3H, s), 4,53 (2H, s), 7,37 (IH, dt, J = 11 Hz, 1,5 Hz), 7,54-7,68 (2H, m), 8,3-10,6 (4H, széles).
1. példa g 3’-(2-amino-acetil)-4’-fluor-metánszulfonanilid hidroklorid 30 ml metanollal készített oldatához 0 ’C és 5 °C közötti hőmérsékleten hozzáadunk 0,20 g nátrium-bór-hidridet, és a reagenseket 1 órán át reagáltatjuk ugyanezen a hőmérsékleten. Az oldószert kidesztilláljuk. a maradékot Dowex 50 W X2 ioncserélő gyantán szabad bázissá alakítjuk, szárazra bepároljuk és metanolból átkristályosítjuk. 2.4 g (±)-3'-(2-amino-l-hidroxi-etil)-4'-fluor-metánszulfonanilidet kapunk, amely 176-179 ’C-on olvad.
2. példa
2,3 g (±)-3’-(2-amino-l-hidroxi-etil)-4’-fluor-metánszulfonanilidet 20%-os etanolos sósavval reagáltatunk, amikor is 2,4 g (±)-3’-(2-amino-l-hidroxi-etil)4’-fluor-metánszulfonanilid hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 178-181 °C. AC9H13FN2O3S HC1 összegképletre vonatkoztatott elemi összetétele: számított: C 37,96%, H 4,96%, N 9,84%, talált: C 37,97%, H 5,06%, N 9,59%.
3. példa g 3’-(2-amino-acetil)-4’-fluor-metánszulfonanilid hidroklorid 210 ml metanollal készített szuszpenziójához hozzáadunk egy 50 mg (2R,4R)-N-metilkarbamoil-4-diciklohexilfoszfino-2-difenil-foszfinometil-pirrolidinból és 18 mg di-L-klór-bisz-(ciklooktadién)diródium(I)-böl készített katalizátort, valamint 19 mg trietilamint, és a reakcióelegyet 20 atm hidrogén nyomáson redukáljuk 50 ’C hőmérsékleten. A reakcióelegyet bepároljuk, a terméket Dowex 50 W X2 ioncserélő gyantán szabad bázissá alakítjuk. 15.8 g nyers (R)-(-)-3’-(2-amino-l-hidroxietil)-4-fluor-metánszulfonanilidet kapunk.
NMR spektruma (DMSO-d6) δ: 2,4-2,76 (2H, m),
2,92 (3H, s), 3,9-4,6 (2H, széles), 4,65-4,74 (IH, m). 5.2-5,6 (IH, széles), 7,03-7,12 (2H. m), 7,287,37 (IH.m).
4. példa
15,8 g nyers (R)-(-)-3’-(2-amino-l-hidroxi-etil)-4’fluor-metánszulfonanilid és 9,6 g L-(+)-borkősav vizes oldatához etanolt adunk, és az ekkor kivált kristályokat elkülönítjük és ismételten átkristályosítjuk víz-etanol elegyből. 16 g (R)-(-)-3’-(2-amino-l-hidroxi-etil)-4’fluor-metánszulfonanilid-L-(+)-tartarátot kapunk. Olvadáspontja 91-92 ’C. A C9H|3FN2O3S C4H6O6.H2O összegképletre vonatkoztatott elemi összetétele: számított: C 37,49%, H 5,08%, N 6,73%, talált: C 37,67%, H 5,22%, N 6,65%. (a)D = -5,03’ (vízben, c = 1,033).
5. példa
2,0 g (R)-(-)-3’-(2-amino-l-hidroxi-etil)-4’-fluormetánszulfonanilid-L-(+)-tartarátot Dowex 50W X2 ioncserélő gyantán szabad bázissá alakítunk, azután 20%-os etanolos sósavval reagáltatjuk. A kivált kristályokat elkülönítjük. 1,1 g (R)-(-)-3’-(2-amino-l-hidroxi-etil)-4’-fluor-metánszulfonanilid hidrokloridot kapunk, amely 189-191 ’C-on olvad. Elemi összetétele a C9H|3FN2OjS HCl összegképletre vonatkoztatva: számított: C 37,96%, H 4,96%, N 9,84%, talált: C 37,85%, H 4,96% N 9,80% (a)D = -22,33° (vízben, c = 1,012). NMR spektruma (DMSO-d6) δ: 2,73-3,07 (2H, m),
2,97 (3H. s), 5,0-5,13 (IH, m), 6,21-6,30 (IH, széles), 7,12-7,23 (2H, m), 7,35-7,45 (IH, m), 7,98,9 (4H, széles).
6. példa
0.8 g 3'-(2-dibenzilamino-propionil)-4’-fluor-metánszulfonanilid hidroklorid 8 ml metanollal készített szuszpenziójához 0,08 g 5%-os aktívszenes palládiumot adunk, és a reakcióelegyet 8 atm hidrogén nyo10
HU 21] 578 A9 máson redukáljuk szobahőmérsékleten 15 órán át. A katalizátort eltávolítjuk, az oldószert kidesztilláljuk. 0,5 g kristályos anyagot kapunk, amelyet feloldunk 40 ml metanolban. Az oldathoz jeges hűtés és keverés közben hozzáadunk 0,32 g nátrium-bór-hidridet, és a reagenseket 15 percig reagáltatjuk. Az oldószert kidesztilláljuk, a maradékot DOWEX 50W X2 ioncserélő gyantán szabad bázissá alakítjuk. A szabad bázist metanolból átkristályosítjuk, azután 20%-os etanolos sósavval reagáltatjuk. 0,27 g (±)-eritro-3’-(2-aminol-hidroxi-propil)-4’-fluor-metán-szulfonanilid hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 239-241 ’C. Elemi összetétel a C10H15FN2O3S.HCl összegképlet alapján: számított: C 40,20%, H 5,40%, N 9,38%. talált: C 39,81% H 5,35% N 9,47%
NMR spektruma (DMSO-d6) δ: 0,95 (3H, d, J = 7,0
Hz), 2.94 (3H, s), 2,25-2,39 (IH, m), 5,12-5,20 (IH, széles), 6,24 (IH, d, J = 4,0 Hz), 7,13-7,18 (2H, m), 7,38-7,42 (IH, m), 8,02-8,54 (3H, széles), 9,61-9,90 (IH, széles).
7. példa
2.5 g 5’-(2-benzilmetilamino-acetil)-2’,4'-difluormetánszulfonanilid 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához jeges hűtés és keverés közben hozzáadjuk 0,28 g nátrium-bór-hidrid 2 ml vízzel készített oldatát, és a reagenseket 15 percig reagáltatjuk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. 2,7 g (±)-5’-(2-benzilmetilamino-l-hidroxi-etil)-2 ,4’-difluor-metánszulfonanilidet kapunk, melyet 90 ml metanolban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 0,5 g 5%-os aktívszenes palládiumot adunk, és a reakcióelegyet 8 atm hidrogén nyomáson redukáljuk 15 percig 30 °C hőmérsékleten. A katalizátort eltávolítjuk, a maradékot 20%-os etanolos sósavval reagáltatjuk. 1,25 g (±)-2’.4’-difluor-5’-(l-hidroxi-2-metilamino-etil)-melánszulfonanilid hidrokloridot kapunk, amely 192-194 ’C-on olvad. Elemi összetétele a CjqHijFiNjOjS.HCI összegképlet alapján: számított: C 37,92%, H 4,77%, N 8,84%, talált: C 37,98, H 4,80%, N 8,79%.
NMR spektruma (CDC13, DMSO-d6) δ: 2,46 (3H, s),
2,55-2,80 (2H, m), 3,00 (3H, s), 4,80-5,19 (IH, m),
6,67-7,01 (IH, m), 7,67-7,80 (IH, m).
8. példa
2.6 g 5’-(2-dibenzilamino-propionil)-2’-fluor-metánszulfonanilid hidroklorid 50 ml metanollal készített oldatához 0,26 g 5%-os aktívszenes palládiumot adunk, és a reakcióelegyet 7 atm hidrogén nyomáson redukáljuk 30 ’C hőmérsékleten 15 órán át. A katalizátort eltávolítjuk, az oldathoz pedig jeges hűtés és keverés közben 0,41 g nátrium-bór-hidridet adunk, és a reakciót 2 órán át folytatjuk szobahőmérsékleten. Ezután az oldószert kidesztilláljuk, a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva, kloroformmal és metanollal eluálva tisztítjuk. A kapott olajos anyagot 20%-os etanolos sósavval reagáltatjuk, amikor is 0,7 g (±)-eritro-5’-(2-amino-l-hidroxi-propil)2’-fluor-metánszulfonanilid hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 235 ’C. Elemi összetétel a
C10H15FN2O3SHCl összegképlet alapján: számított: C 40,20%, H 5,40% N 9,38%, talált: C 40,03%, H 5,67% N 9,30%.
NMR spektruma (CDC13, DMSO-d6) δ: 0,93 (3H, d,
J = 7,0 Hz), 2,96 (3H, s), 2,55-3,28 (IH, m), 4,004,39 (4H, m), 4,39-4,50 (IH, m), 7,04-7,48 (3H, m).
9. példa
1,8 g 5’-(2-dibenzilamino-acetil)-2’,4’-difluor-metánszulfonanilid 35 ml metanollal készített oldatához keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,16 g nátrium-bór-hidridet, és a reagenseket ugyanezen a hőmérsékleten reagáltatljuk 1 órán át. Az oldószert kidesztilláljuk, a maradékot etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva, n-hexán-etilacetát eleggyel eluálva tisztítjuk. A kapott 1,6 g olajos terméket 30 ml metanolban oldjuk, az oldathoz 160 mg 5%-os aktívszenes palládiumot adunk, és a reakcióelegyet 7 atm hidrogén nyomáson redukáljuk 30 ’C hőmérsékleten 15 órán át. A katalizátort eltávolítjuk, az oldószert a szűrletből kidesztilláljuk, és a maradékot 20%-os etanolos sósavval reagáltatjuk, 0,53 g (±)-5’-(2-amino-lhidroxi-etil)-2’,4’-difluor-metánszulfonanilid hidrokloridot kapunk, amely 209-211 ’C-on olvad. Elemi öszszetétele a C9H12F2N2O3S HCI összegképlet alapján: számított: C 35,71%, H 4,33%, N 9,25%, talált: C 35,73%, H 4,59%, N 9,01%.
NMR spektruma (CDC13, DMSO-dg) δ: 2,57-2,88 (2H, m), 2,97 (3H, s), 4,74-4,83 (IH, m), 6,71-7,04 (lH,m), 7,47-7,75 (2H, m).
10. példa
1,7 g 3’-(2-amino-acetil)-5’-fluor-metánszulfonanilid hidroklorid 70 ml metanollal készített szuszpenziójához 5-10 ’C hőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 114 mg nátrium-bór-hidridet, és a reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. Ezután az oldószert kidesztilláljuk, a maradékot Dowex 50 W X2 ioncserélő gyantán szabad bázissá alakítjuk, majd metanol-etanol elegyből átkristályosítjuk. 1,07 g (+)3’-(2-amino-l-hidroxi-etil)-5’-fluor-metánszulfonanilidet kapunk, amely 167-169 ’C-on olvad. Elemi öszszetétele a C9HI3FN2O3S összegképlet alapján: számított: C 43,54%, H 5,28%, N 11,28%, talált: C 43,55%, H 5,33%, N 11,39%.
11. példa
0,70 g 10. példa szerinti vegyületet 20%-os etanolos sósavval reagáltatunk. 0,72 g (±)-3’-(2-amino-lhidroxi-etil)-5’-fluor-metánszulfonanilid hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 183-186 ’C. Elemi összetétele a C9H13FN2O3S HCI összegképlet alapján: számított: C 37,96%, H 4,96%, N 9,84%, talált: C 37,72%, H 5,18, N 9,97%.
NMR spektruma (DMSO-d6) δ: 2,74-3,1 (2H, m),
HU 211 578 A9
3,04 (3H, s), 4,75-4,88 (IH, széles), 6,86-7,12 (3H, m), 8,24-8,86 (4H, széles).
vizes szilícium-dioxid összesen mg 1000 mg
1. preparatív példa
A találmány szerinti vegyületet, éspedig a 49B jelű hatóanyagot gyógyászati készítménnyé alakítjuk oly módon, hogy a vegyületből a szokásos tablettakészítési eljárással tablettát készítünk az alábbi összetétellel:
(egy tabletta összetétele):
találmány szerinti vegyület 1 mg laktóz 60 mg búzakeményítő 30 mg kristályos cellulóz 20 mg hidroxipropil-cellulóz 7 mg magnézium-sztearát 2 mg összesen 120 mg
2. preparatív példa
A találmány szerinti vegyületet, a 49B jelű vegyületet a szokásos módon hígított porrá alakítjuk a következő összetevők felhasználásával:
találmány szerinti vegyület 1 mg laktóz 988 mg
3. preparatív példa
A találmány szerinti vegyületet, a 49B jelű vegyületet injekciós oldat készítménnyé alakítjuk a szokásos eljárással az alábbi összetevők felhasználásával: találmány szerinti vegyület 1 mg fiziológiás sóoldat q.s.
összesen 5 mg
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Egy (I) képletű vegyület vagy annak optikai izomerei vagy gyógyászati szempontból elfogadható sói.
- 2. Készítmény a vizeletvisszatartás hiányának kezelésére, azzal jellemezve, hogy fő komponensként egy 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz.
- 3. A (IV) képletű vegyület.
- 4. Az (V) képletű vegyület.
- 5. A (VI) képletű vegyület.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2767590 | 1990-02-07 | ||
| JP13636090 | 1990-05-25 | ||
| JP27804190 | 1990-10-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211578A9 true HU211578A9 (en) | 1995-12-28 |
Family
ID=27285908
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9202515A HUT63827A (en) | 1990-02-07 | 1991-02-06 | Process for producing sulfonanilide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| HU95P/P00207P HU00207A9 (en) | 1990-02-07 | 1995-06-15 | Sulfonanilide derivatives and medicine |
| HU95P/P00551P HU211578A9 (en) | 1990-02-07 | 1995-06-29 | 3-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4-fluoro-methane sulphonanilide and pharmaceutical uses thereof |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9202515A HUT63827A (en) | 1990-02-07 | 1991-02-06 | Process for producing sulfonanilide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| HU95P/P00207P HU00207A9 (en) | 1990-02-07 | 1995-06-15 | Sulfonanilide derivatives and medicine |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0538469B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0819084B2 (hu) |
| KR (1) | KR0150649B1 (hu) |
| CN (1) | CN1043526C (hu) |
| AT (1) | ATE128459T1 (hu) |
| AU (1) | AU637197B2 (hu) |
| BR (1) | BR9105995A (hu) |
| CA (1) | CA2075482C (hu) |
| DE (1) | DE69113466T2 (hu) |
| DK (1) | DK0538469T3 (hu) |
| ES (1) | ES2078507T3 (hu) |
| GR (1) | GR3018226T3 (hu) |
| HU (3) | HUT63827A (hu) |
| WO (1) | WO1991012236A1 (hu) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7091181B2 (en) | 1994-12-12 | 2006-08-15 | Omeros Corporation | Method of inhibition of pain and inflammation during surgery comprising administration of soluble TNF receptors |
| DE4447389A1 (de) * | 1994-12-22 | 1996-06-27 | Schering Ag | Disubstituierte p-Fluorbenzolsulfonamide |
| FR2737494B1 (fr) | 1995-08-04 | 1997-08-29 | Synthelabo | Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2768055A1 (fr) | 1997-09-11 | 1999-03-12 | Synthelabo | Utilisation de derives de sulfonanilide pour obtenir un medicament destine au traitement de l'ejaculation retrograde ou de l'aspermie |
| WO2000010557A1 (fr) * | 1998-08-25 | 2000-03-02 | Nippon Shinyaku Co.,Ltd. | Preparations solides stabilisees |
| US20030087962A1 (en) | 1998-10-20 | 2003-05-08 | Omeros Corporation | Arthroscopic irrigation solution and method for peripheral vasoconstriction and inhibition of pain and inflammation |
| US7973068B2 (en) | 1998-10-20 | 2011-07-05 | Omeros Corporation | Arthroscopic irrigation solution and method for peripheral vasoconstriction and inhibition of pain and inflammation |
| AU1319200A (en) * | 1998-10-20 | 2000-05-08 | Omeros Medical Systems, Inc. | Irrigation solution and method for inhibition of pain and inflammation |
| AU3325900A (en) * | 1999-04-01 | 2000-10-23 | Asahi Kasei Kabushiki Kaisha | Method for the preparation of tricyclic amino alcohol derivatives through azides |
| WO2001040173A1 (en) * | 1999-11-29 | 2001-06-07 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Method of separation and purification |
| US6323231B1 (en) | 2000-02-17 | 2001-11-27 | Abbott Laboratories | Use of α1A adrenoceptor agonists with α1B and α1D antagonism for the treatment of stress urinary incontinence |
| DE10104369A1 (de) * | 2001-02-01 | 2002-08-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von 2-Amino-(4-hydroxy-2-methansulfonamidophenyl)ethanol zur Behandlung der Harninkontinenz |
| US6660772B2 (en) | 2001-02-01 | 2003-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Use of 2-amino-1-(4-hydroxy-2-methanesulfonamidophenyl)ethanol for treating urinary incontinence |
| DE10352132A1 (de) * | 2003-11-04 | 2005-06-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zusammensetzung aus einem Beta-3-Adrenozeptor-Agonisten und einem Alpha Agonisten |
| CN102234237B (zh) * | 2010-04-22 | 2014-03-26 | 赤峰艾克制药科技股份有限公司 | L-苯福林盐酸盐的制备方法 |
| CN101863847B (zh) * | 2010-07-02 | 2012-01-11 | 浙江省诸暨合力化学对外贸易有限公司 | 一种磺酰苯胺类化合物的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0164865B1 (en) * | 1984-05-04 | 1988-12-21 | The Upjohn Company | N-(aminoalkylphenyl)sulfonamides their preparation and therapeutic use |
| GB8809314D0 (en) * | 1988-04-20 | 1988-05-25 | Wellcome Found | Anti-hypertensive sulfonanilides |
-
1991
- 1991-02-06 AU AU72138/91A patent/AU637197B2/en not_active Ceased
- 1991-02-06 HU HU9202515A patent/HUT63827A/hu unknown
- 1991-02-06 AT AT91903584T patent/ATE128459T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-02-06 DE DE69113466T patent/DE69113466T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-06 BR BR919105995A patent/BR9105995A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-02-06 KR KR1019920701774A patent/KR0150649B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-06 WO PCT/JP1991/000138 patent/WO1991012236A1/ja not_active Ceased
- 1991-02-06 CA CA002075482A patent/CA2075482C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-06 EP EP91903584A patent/EP0538469B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-06 JP JP3503822A patent/JPH0819084B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-06 ES ES91903584T patent/ES2078507T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-06 DK DK91903584.0T patent/DK0538469T3/da active
- 1991-02-07 CN CN91100861A patent/CN1043526C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-15 HU HU95P/P00207P patent/HU00207A9/hu unknown
- 1995-06-29 HU HU95P/P00551P patent/HU211578A9/hu unknown
- 1995-11-29 GR GR950403345T patent/GR3018226T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE128459T1 (de) | 1995-10-15 |
| AU637197B2 (en) | 1993-05-20 |
| KR927003525A (ko) | 1992-12-18 |
| EP0538469A1 (en) | 1993-04-28 |
| DE69113466T2 (de) | 1996-03-14 |
| DK0538469T3 (da) | 1996-01-15 |
| BR9105995A (pt) | 1992-11-17 |
| KR0150649B1 (ko) | 1998-10-15 |
| HU00207A9 (en) | 1995-09-28 |
| GR3018226T3 (en) | 1996-02-29 |
| JPH0819084B2 (ja) | 1996-02-28 |
| EP0538469B1 (en) | 1995-09-27 |
| DE69113466D1 (de) | 1995-11-02 |
| CN1054249A (zh) | 1991-09-04 |
| WO1991012236A1 (en) | 1991-08-22 |
| ES2078507T3 (es) | 1995-12-16 |
| HUT63827A (en) | 1993-10-28 |
| HU9202515D0 (en) | 1992-10-28 |
| CN1043526C (zh) | 1999-06-02 |
| AU7213891A (en) | 1991-09-03 |
| EP0538469A4 (en) | 1992-09-28 |
| CA2075482C (en) | 1999-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211578A9 (en) | 3-(2-amino-1-hydroxyethyl)-4-fluoro-methane sulphonanilide and pharmaceutical uses thereof | |
| RS53138B (sr) | 4-[2-(4-metilfenilsulfanil)fenil] piperidin za lečenje sindroma nadraženih creva (ibs). | |
| JPWO1991012236A1 (ja) | スルホンアニリド誘導体及び医薬 | |
| BG64703B1 (bg) | Полиморфна форма на 2-(r)-(1-(r)-(3,5-бис(трифлуорометил) фенил)етокси)-3-(s)-(4-флуоро)-фенил-4-(3-(5-оксо-1н,4н- 1,2,4-триазоло)метилморфолин, метод за нейното получаване и фармацевтични състави, които я съдържат | |
| AU771252B2 (en) | Methods and compounds for treating depression and other disorders | |
| JP3892045B2 (ja) | ３，４―ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体 | |
| EP0516350B1 (en) | 2-Hydroxy-2-phenylethylamine derivatives as beta-3-adrenoceptor agonists | |
| EP0458697B1 (fr) | Trifluorométhylphényltétrahydropyridines N-substituées, procédé pour leur préparation, intermédiaires du procédé et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| NZ187763A (en) | 3-aryloxy-1-(2-(indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl)amino-propan-2-ols | |
| US6844368B1 (en) | Compounds useful in pain management | |
| US5360822A (en) | Sulfonanilide derivatives and medicine | |
| CA2067475C (en) | Carbostyril derivatives and their use | |
| EP0929550A1 (fr) | DERIVES DE $i(N)-(BENZOTHIAZOL-2-YL)PIPERIDINE-1-ETHANAMINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE | |
| JP2883970B2 (ja) | 新規１，４−（ジフェニルアルキル）ピペラジン誘導体 | |
| RU2076098C1 (ru) | 3'-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4'-фторметансульфонанилид и средство для лечения недержания мочи | |
| JPH04178356A (ja) | 光学活性なベンジルアルコール誘導体及びその用途 | |
| JPH0633247B2 (ja) | ３―アミノプロポキシフェニル誘導体およびその製法ならび用途 | |
| US4331684A (en) | Compounds having antidepressive activity | |
| US6465470B2 (en) | R-hydroxynefazodone | |
| JPWO2006082820A1 (ja) | 性器ヘルペス治療剤 | |
| KR100786315B1 (ko) | 페닐에탄올아미노테트랄린카르복실산아미드유도체 | |
| JPS60246315A (ja) | 選択的ｄ−２ドパミン受容体作用薬 | |
| FR2833010A1 (fr) | Propanolaminomethyltetralines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| WO2006070934A1 (ja) | 二環性縮合複素環誘導体の結晶、その製造法および用途 | |
| JPH06256311A (ja) | イソキノリノール誘導体及び医薬 |