HU219021B - Eljárás 1-(2'-dezoxi-2',2'-difluor-D-ribofuranozil)-4-amino-pirimidin-2-on) hidroklorid előállítására - Google Patents
Eljárás 1-(2'-dezoxi-2',2'-difluor-D-ribofuranozil)-4-amino-pirimidin-2-on) hidroklorid előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU219021B HU219021B HU9800673A HU9800673A HU219021B HU 219021 B HU219021 B HU 219021B HU 9800673 A HU9800673 A HU 9800673A HU 9800673 A HU9800673 A HU 9800673A HU 219021 B HU219021 B HU 219021B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- deoxy
- difluoro
- ribofuranosyl
- methanol
- aminopyrimidin
- Prior art date
Links
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229960005144 gemcitabine hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 aminopyrimidin-2-one compound Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 claims description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical class CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 235000013849 propane Nutrition 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 8
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 15
- OKKDEIYWILRZIA-OSZBKLCCSA-N gemcitabine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 OKKDEIYWILRZIA-OSZBKLCCSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N N-methylbutylamine Chemical compound CCCCNC QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- GVWISOJSERXQBM-UHFFFAOYSA-N n-methylpropan-1-amine Chemical compound CCCNC GVWISOJSERXQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- XCVNDBIXFPGMIW-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-1-amine Chemical compound CCCNCC XCVNDBIXFPGMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000174 oncolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás gemcitabin-hidroklorid előállítására. Atalálmány szerint úgy járnak el, hogy a) a ?-1-(2’-dezoxi-2’,2’-difluor-3’,5’-di-O-benzoil-D-ribofuranozil)-4-amino-pirimidin-2-on-vegyületből a védő- csoportot katalitikus mennyiségű alkil-aminalkalmazásával metanol vagy etanol jelenlétében lényegében vízmenteskörülmények között a védőcsoportot eltávolítják; b) a kapott oldatotsósavval és egy nem oldó oldószerrel elegyítik; és c) a kapott szilárdgemcitabin-hidrokloridot az elegyből kinyerik. A találmány szerintivegyület rákellenes hatású, elsősorban hasnyálmirigyrák kezelésébenalkalmazható és a gyógyszerészetben használják. ŕ
Description
Az l-(2’-dezoxi-2’,2’-difluor-D-ribofuranozil)-4-aminopirimidin-2-on)-hidroklorid (más néven: 2’-dezoxi2’,2’-difluor-citidin-hidroklorid vagy gemcitabin-hidroklorid) [lásd az (I) képletet] a szakirodalomban ismert 2’-dezoxi-2’,2’-difluor-nukleozidok egyik tagja. Az ilyen vegyületeket vírusellenes hatású anyagként leírták a 4,526,988 számú és a 4,808,614 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben. A 184,365 számú európai szabadalmi bejelentésben ugyanezekről a difluor-nukleozidokról leírták, hogy ezek onkolitikus hatással rendelkeznek. A gemcitabin-hidrokloridot klinikai vizsgálatnak vetik alá, abból a célból, hogy meghatározzák, milyen mértékben alkalmas különféle rákos megbetegedések, mint például a hasnyálmirigyrák kezelésében történő alkalmazásra.
A gemcitabin szintézise többlépéses eljárás - lásd például a 4,526,988 számú, a 4,808,614 számú, és az 5,223,608 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentéseket, valamint az 577,303 számú, az 577,304 számú, és az 587,364 számú európai szabadalmi bejelentéseket. A legtöbb fenti eljárásban a közbenső termék a 3-l-(2’-dezoxi-2’,2’-difluor-3’,5’-diO-benzoil-D-ribofuranozil)-4-amino-pirimidin-2-on, amelyből a védőcsoportot eltávolítják, majd sóvá alakítják, és így a kívánt vegyületet nyerik hidrokloridsó formájában. Például az 5,223,608 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés 10. oszlop 41. sorában leírták, hogy a benzoil-védőcsoportokat „hidrolízis segítségével, amelyet erős vagy közepesen erős bázissal hajtanak végre” eltávolítják. Ugyancsak leírták, hogy „legalább 1 mólekvivalens bázis szükséges minden egyes védőcsoport eltávolításához”. A szabadalmi bejelentés 7. és 11. példájában vízmentes ammónia metanolos oldatát alkalmazzák a védőcsoport eltávolítására, és így ammónium-klorid keletkezik, amely az alkalmazott szerves oldószerekben oldhatatlan, és vízzel történő kezeléssel távolítandó el a reakcióelegyből.
A gemcitabin-hidroklorid-só előállítását ugyancsak leírták a szakirodalomban. Az 5,223,608 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés 11. oszlop 22. sorától kezdődően, valamint a 8. példában leírták, hogy a kristályos gemcitabin-hidrokloridot tömény sósav és izopropanol alkalmazásával állították elő.
A találmány tárgya gazdaságosabb és nagyobb hozamú eljárás gemcitabin-hidroklorid előállítására, amely eljárás során nem szükséges felesleg bázis alkalmazása, illetve termékvesztés sem történik a víz jelenlétének következtében.
A találmány leírása
A találmány tárgya eljárás gemcitabin-hidroklorid előállítására, melynek során
a) β-1 -(2’-dezoxi-2’,2’-difluor-3’,5’-di-O-benzoil-Dribofuranozil)-4-amino-pirimidin-2-on védőcsoportot katalitikus mennyiségű alkil-amin segítségével, metanol vagy etanol jelenlétében lényegében vízmentes közegben eltávolítjuk;
b) a kapott oldatot sósavval és egy nem oldó oldószerrel elegyítjük;
c) a kapott szilárd gemcitabin-hidrokloridot az elegyből kinyeijük.
A találmány szerinti előnyös eljárás
A β-1 -(2’-dezoxi-2’,2’-difluor-3’,5’-di-O-benzoilD-ribofuranozil)-4-amino-pirimidin-2-on-vegyületből történő védőcsoport-eltávolítási reakcióban alkalmazott protikus oldószer a nukleofíl reaktáns, amely a benzoilcsoportot megtámadja. Ez bázissal katalizálható, és sztöchiometrikus mennyiségű bázis alkalmazása nem szükséges.
A találmány szerinti leírásban az „alkil-amin” elnevezés alatt egy, két vagy három alkilcsoportot tartalmazó szerves amint értünk, amely alkalmas a reakcióelegy pH-értékének legalább 9,5 értékre történő módosítására. Ilyen reagensek lehetnek például a metil-amin, etilamin, propil-amin, izopropil-amin, butil-amin, dimetilamin, dietil-amin, dipropil-amin, diizopropil-amin, dibutil-amin, etanol-amin, trimetil-amin, trietil-amin, tripropil-amin, N-metil-N-etil-amin, N-metil-N-propilamin, N-metil-N-butil-amin, N-etil-N-propil-amin és hasonlók. Amint ezt az alábbiakban leírjuk, a találmány szerinti eljárás számára szükséges, hogy az alkil-aminhidroklorid ugyancsak oldható legyen a reakcióelegyben. A további hatásos reakciókörülmények olyanok legyenek, hogy az alkil-amin kellőképpen magas forráspontú legyen ahhoz, hogy magasabb hőmérsékleten is hatásos reakciót végezhessünk.
Ebből a célból előnyösen alkalmazhatjuk a dietilamint a reakcióban, bár egyéb alkil-aminok is alkalmazhatók.
A „katalitikus mennyiség” elnevezés alatt az alkilamin olyan mennyiségét értjük, amely a benzoil-védőcsoporton a protikus oldószer által végzett nukleofil támadást elősegíti. Jellemzően a β-1-(2’-0εζοχί-2’,2’difluor-3 ’,5 ’-di-O-benzoil-D-ribofuranozil)-4-aminopirimidin-2-on alkalmazott vegyületre vonatkoztatva 0,1-0,5 mólekvivalens amint alkalmazunk. Legelőnyösebben az alkalmazott amin mennyisége 0,2-0,4 ekvivalens, azonban a szakember felismeri, hogy az alkalmazott amin mennyisége függ az alkil-amin fizikai és kémiai jellemzőitől, mivel a reakcióelegy pH-értékét nem kisebb mint 9,5 értéken kell tartanunk.
A „lényegében vízmentes elegy” elnevezés alatt azt értjük, hogy a reakciót vízadagolás nélkül hajtjuk végre. Emiatt előnyösen a reakcióban alkalmazott oldószerek és reagensek vízmentesek legyenek. A reakcióelegyet az atmoszferikus nedvességtől is védhetjük, azonban ez az óvatosság nem feltétlenül szükséges. A korlátozó fenti követelmény a védőcsoport-eltávolítási reakcióban nem kritikus befolyású és csak azért előnyös, mivel a végső gemcitabin-hidroklorid vízben oldható, ebből eredően a víz csökkenti a kívánt termék kristályosítási eljárásban nyert izolált hozamát.
Mint korábban leírtuk, a β-1-(2’-όεζοχϊ-2’,2’-0ΐfluor-3 ’ ,5 ’ -di-0-benzoil-D-ribofuranozil)-4-amino-pirimidin-2-on-vegyületből a védőcsoport eltávolításához egy bázissal katalizált, protikus nukleofil szükséges, ebből eredően a reakcióban a protikus reagens alkalmazása alapvető fontosságú. Elméletileg bármely protikus oldószert alkalmazhatunk a szolvolízis végrehajtására, előnyösen azonban valamely alkoholt, előnyösen etanolt, különösen előnyösen metanolt alkalmazhatunk.
HU 219 021 Β
Ez több szempontból előnyös, mivel az alkil-aminhidroklorid és a szubsztrát metanolban oldható, továbbá a kapott tennék is oldható ebben az oldószerben. Másodrészt a metil-benzoát melléktermék ugyancsak oldható metanolban és a lecsapó („nem oldó”) oldószerben, amely izopropanol vagy aceton lehet. A metanol alkalmazása lehetővé teszi, hogy ezt egyben reagensként és oldószerként is alkalmazzuk. Végül - mint fent leírtuk - a reagensnek lényegében vízmentesnek kell lennie.
A fenti kémiában járatos szakember felismeri, hogy a β-1 -(2 ’ -dezoxi-2 ’ ,2 ’-difluor-3 ’, 5 ’ -di-O-benzoil-D-ribofuranozil)-4-amino-pirimidin-2-on-vegyülettől eltérő szubsztrátok is alkalmazhatók, azonban a védőcsoportok olyanok legyenek, hogy bármely esetben olyan melléktermék keletkezzen, amely a fentiek szerinti oldhatósággal rendelkezik. Ezen túlmenően a két védőcsoportnak nem feltétlenül kell azonosnak lennie. Ebből eredően az olyan szubsztrátok, ahol a 3’- és/vagy 5’-hidroxilcsoportok eltérő védőcsoportokkal ellátottak, mint például szubsztituált benzoilcsoporttal ellátottak (például 4-metil-benzoil-csoport védőcsoportot tartalmaznak) alkalmazható ugyanúgy, hogy az alkilamint és a protikus oldószert pontosan megválasztjuk, azonban nem jelent ez előnyt az eljárásban, sőt valójában alkalmazása költségesebb.
A szolvolízist legelőnyösebben 0-80 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre, és előnyösen magasabb hőmérsékleteket alkalmazunk. A reakcióelegy visszafolyatás melletti fonáshőmérséklete (amennyiben metanolt és dietil-amint alkalmazunk 50-60 °C) különösen előnyösen alkalmazható. Ilyen körülmények között a szolvolízis általában 1-8 órán belül befejeződik.
Előnyösen a metanol vagy etanol alkalmazott mennyisége a p-l-(2’-dezoxi-2’,2’-difluor-3’,5’-di-Obenzoil-D-ribofuranozil)-4-amino-pirimidin-2-on kiindulási anyag térfogatára vonatkoztatva körülbelül 15-25 térfogatnyi (ml/g). Metanol esetében az optimális arány 20 térfogatmennyiség. Ugyancsak előnyösen a nem oldó (kicsapódást elősegítő) oldószer mennyisége a metanol vagy etanol mennyiségével körülbelül azonos mennyiség legyen, azonban más arányokat is alkalmazhatunk. Amennyiben P-l-(2’-dezoxi-2’,2’-difluor-3’,5’di-O-benzoil-D-ribofuranozil)-4-amino-pirimidin-2-onvegyületet in situ állítjuk elő 2-dezoxi-2,2-difluor-3,5dibenzoil-D-ribofuranozil-l-metánszulfonát és citozin kiindulási anyagból (például az 577,303 számú EPO szabadalmi bejelentésben leírtak szerint) a P-l-(2’-dezoxi2’ ,2’-difluor-3 ’ ,5 ’-di-0-benzoil-D-ribofuranozil)-4amino-pirimidin-2-on termék hozama körülbelül 70%. Amennyiben ezt a reakciót a jelen találmány szerinti eljárással végezzük, a metanol vagy etanol mennyisége körülbelül 10-20 térfogatnyi a mezilát kiindulási anyagra vonatkoztatva, lásd például a 3. példát.
A gemcitabin-hidroklorid képzését és izolálását általában úgy végezzük, hogy a szolvolízis reakcióelegyét szobahőmérsékletre hűtjük, majd egy nem oldó oldószert, mint például aceton, acetonitril, tetrahidrofurán, propanol, butanol, izobutanol, szek-butanol oldószert vagy előnyösen izopropanol oldószert adagolunk az elegyhez. A gemcitabinbázis az alkil-amin és az alkilamin-hidroklorid, valamint a metil-benzoát egyaránt oldható ebben az elegyben, azonban amikor az elegybe hidrogén-kloridot vezetünk a kívánt gemcitabin-hidroklorid kristályként kiválik, a melléktermékek pedig az oldatban maradnak. A hidrogén-kloridot általában gázformában vagy tömény sósavformában adagoljuk az elegyhez, míg annak pH-értéke 1,5-2,0 érték közé nem áll be. Feleslegsavat, különösen sósavat, nem szükséges adagolni, mivel ez ellentétesen befolyásolhatja a hozamot. Mivel a koncentrált sósav vizet tartalmaz, ez esetleg veszélyként merülhet fel, azonban ez a sósav oly kis mennyiségű vizet tartalmaz, ami nem befolyásolja ellentétesen a reakció termelését.
A kapott gemcitabin-hidrokloridot ezt követően a reakcióelegyből szokásos eljárásokkal - például szűréssel, centrifugálással, dekantálással stb. - izolálhatjuk.
A találmány szerinti eljárásban előállított vegyületek előállításában alkalmazott kiindulási anyagok és közbenső termékek kereskedelemben kaphatók, vagy a szakirodalomból ismert, más eljárásokkal könnyen előállíthatok. Az adott szakirodalmi eljárásokat a példákban és a példa utáni szekcióban újuk le.
Az alábbi példákon a találmány szerinti vegyületek előállítási eljárását részletesen bemutatjuk. A példák illusztratív célúak, és nem jelentik a találmány tárgykörének korlátozását.
A példákban alkalmazott rövidítések és elnevezések, szokásos jelentések, hacsak másképp nem jelöljük, például, ,HPLC” nagynyomású folyadékkromatográfia, „ °C” Celsius-fok, „mmol” millimól, „g” gramm, „1” liter, „ml” milliliter, ,jn” mól vagy molaritás, „eq.” mólekvivalens.
1. példa l-(2 '-Dezoxi-2 ’,2'-difluor-D-ribofuranozil)-4amino-pirimidin-2-on-hidroklorid
0,24 g (0,51 mmol, 1 ekvivalens) p-l-(2’-dezoxi2 ’,2 ’-difluor-3 ’,5 ’-di-O-benzoil-D-ribofuranozil)-4amino-pirimidin-2-ont 7 ml metanolban szuszpendálunk, majd az elegyhez 0,01 ml (0,102 mmol, 0,2 ekvivalens) dietil-amint adagolunk. Az elegyet 2 óra és 20 perc időtartamon át 55 °C hőmérsékletre melegítjük.
Ezután az elegyet leszűrjük, majd a szűrt anyagot 3,5 ml izopropanollal mossuk. Ezután a mosófolyadékot és a szűrletet egyesítjük, majd tömény sósav (0,3 ml) adagolásával pH-értékét 1,5-2,0 értékre állítjuk be. Egy-két percen belül csapadék válik ki az elegyből. Ezt követően az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük. A szilárd anyagot 5 ml izopropanollal, majd 5 ml acetonnal mossuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC-) analízis szerint a termék tisztasága nagyobb mint 99%.
Az oldat fő komponenseinek kémiai szerkezetét HPLC- (nagynyomású folyadékkromatográfiás) analízis segítségével azonosítjuk mégpedig úgy, hogy autentikus referenciastandardokat alkalmazunk. A HPLC(nagynyomású folyadékkromatográfiás) analízismintát úgy állítjuk elő, hogy 0,6-0,8 g reakcióelegyet vagy 10-15 mg l-(2’-dezoxi-2’,2’-difluor-D-ribofuranozil)3
HU 219 021 Β
4-amino-pirimidin-2-on-vegyületet 50 ml térfogatú edénybe helyezünk, majd a térfogatot vízzel hígítjuk a megadott mértékig. Az oszlopot ezt követően az alábbi eluenssel eluáljuk: A=0,05 m acetát pH-érték 5,0; B=acetonitril; az áramlási sebesség 1,5 ml/perc. Az eluensprofil 97% A, 3% B elegy 5 percen át, majd gradiens eluens 30% A, 70% B 10 percen át, ezt követően 30% A, 70% B 5 percen át, majd visszatéréssel 97% A, 3% B 2 percen át, majd ezt 13 percig fenntartjuk. Az alkalmazott oszlop 25 cm méretű Zorbax RxC8 oszlop. A detektor 275 nm hullámhosszú, az oszlop áramlási sebessége 1,5 ml/perc és az injektált térfogat 10 μΐ.
A HPLC- (nagynyomású folyadékkromatográfiás) analízis szerint a retenciós idők az alábbiak: a) citozin és egyéb szennyezések 2,4-2,6 perc; b) a-l-(2’-dezoxi-2’,2’-difluor-D-ribofúranozil)-4-amino-pirimidin2-on 5-6 perc; c) p-l-(2’-dezoxi-2’,2’-difluor-D-ribofuranozil)-4-amino-pirimidin-2-on 6-7 perc; d) benzoesav 10-11 perc; e) l-(2’-dezoxi-2’,2’-difluor-3’ vagy 5’-mono-0-benzoil-D-ribofúranozil)-4-amino-pirimidin-2-on 14-15 perc; f) metil-benzoát 16,5-17,5 perc; és g) P-l-(2’-dezoxi-2’,2’-difluor-3’,5’-di-O-benzoilD-ribofúranozil)-4-amino-pirimidin-2-on 19-20 perc.
2. példa l-(2 '-Dezoxi-2 ’,2 ’-difluor-D-ribofuranozil)-4amino-pirimidin-2-on-hidroklorid
0,24 g (0,51 mmol, 1 ekvivalens) p-l-(2’-dezoxi2’,2’-difluor-3’,5’-di-O-benzoil-D-ribofuranozil)-4amino-pirimidin-2-ont szuszpendálunk 7 ml metanolban, majd az elegyhez 0,0084 ml (0,102 mmol, 0,2 ekvivalens) propil-amint adagolunk. Az elegyet 3 órán át 55 °C hőmérsékletre melegítjük.
Az elegyet úgy izoláljuk, hogy a reakcióelegyet leszűrjük, majd a szűrőt 3,5 ml izopropanollal mossuk. A szűrletet és mosófolyadékot egyesítjük, majd pHértékét 0,3 ml tömény sósav adagolásával 1,5-2,0 értékre állítjuk be. Egy-két percen belül csapadék keletkezik, ezt követően az elegyet 0-5 °C közötti hőmérsékleten 90 percen át keverjük, majd leszűrjük. A szilárd anyagot 5 ml izopropanollal, majd 5 ml acetonnal mossuk. A HPLC- (nagynyomású folyadékkromatográfiás) analízist az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően hajtjuk végre és az izolált, szilárd anyag tisztasága 98,9%.
3. példa l-(2 '-Dezoxi-2 ’,2’-difluor-D-ribofuranozU)-4amino-pirimidin-2-on-hidroklorid
3,836 g 2-dezoxi-2,2-difluor-3,5-dibenzoil-D-riboíúranozil-l-metán-szulfonát reagenst (8,4 mmol) és 20,0 g (180 mmol) citozint reagáltatunk az 577,303 számú EPO szabadalmi bejelentésben leírt eljárással, és így β-1 -(2’ -dezoxi-2 ’ ,2’ -difluor-3 ’ ,5 ’ -di-O-benzoil-Dribofúranozil)-4-amino-pirimidin-2-ont állítunk elő, amelyet 54 ml metanolban szuszpendálunk. A reakcióelegyet keverés közben 50 °C hőmérsékleten melegítjük, majd 0,3 ml (2,9 mmol, 0,34 ekvivalens) dietilamin adagolásával pH-értékét 10-re állítjuk be. A keverést folytatjuk, és 14 órán át az elegyet 55-60 °C közötti hőmérsékletre melegítjük. A terméket a reakcióelegyből úgy nyerjük ki, hogy az elegyet 0,17 g aktív szén alkalmazásával derítjük, majd 40 ml izopropanolt adagolunk hozzá, és a keveréket 1 órán át 20-25 °C közötti hőmérsékleten keveijük. Az elegyet ezt követően 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 30 percen át keverjük. Ezt követően az elegyet szűrési segédanyagon leszűrjük. A szűrőlepényt 14 ml izopropanollal mossuk. Az egyesített szűrletet 0,95 ml tömény sósav adagolásával 1,5-1,8 közötti pH-értékre savanyítjuk. Csapadék keletkezik, és az elegyet 2 órán át 0-5 °C hőmérsékleten keveijük, majd leszűrjük. A szilárd anyagot χ 15 ml izopropanollal, majd 1 χ 15 ml acetonnal mossuk. A HPLC- (nagynyomású folyadékkromatográfiás) analízist az 1. példa szerint végezzük. Az analízis szerint a termék 99,4% tisztaságú. A teljes termelés 57,6 tömeg% (a mezilátra vonatkoztatva).
4. példa l-(2 ’-Dezoxi-2 ‘,2 ’-difluor-D-ribofuranozil)-4amino-pirimidin-2-on-hidroklorid
2,58 g (5,48 mmol) p-l-(2’-dezoxi-2’,2’-difluor3 ’ ,5 ’ -di-O-benzoil-D-ribofuranozil)-4-amino-pirimidin-2-ont szuszpendálunk 56 ml metanolban. Az elegyet keverés közben 40-45 °C közötti hőmérsékletre melegítjük, majd pH-értékét 0,1 ml (0,97 mmol, 0,2 ekvivalens) dietil-amin adagolásával 10-re állítjuk be. A keverést folytatjuk, majd az elegyet 6,5 órán át, 50-60 °C közötti hőmérsékletre melegítjük. Ezután az elegyet 15 órán át 20-25 °C közötti hőmérsékleten keverjük.
A terméket úgy izoláljuk, hogy a reakcióelegyet 0,2 g aktív szén segítségével derítjük, majd 42 ml izopropanolt adagolunk hozzá, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezt követően az elegyet szűrési segédanyagon leszűrjük, majd a szűrőlepényt 14 ml izopropanollal mossuk. Ezután az egyesített szűrlethez metanolt adagolunk, és a szűrlet térfogatát 112 ml-re egészítjük ki. Az oldatot ezután két egyenlő térfogatra osztjuk. Az egyik oldat pH-értékét 1,5 értékre, a másik oldat pH-értékét 2,5 értékre állítjuk be tömény sósav adagolásával. Mindkét oldatot 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 2 órán át keveijük és ezután leszűrjük. A szilárd szűrőlepényt az egyes oldatokból külön-külön 5 ml izopropanollal, majd 5 ml acetonnal mossuk. Ezt követően a terméket megszárítjuk, és az 1,5 pH-értékű oldatból 89,6 tömeg% mennyiségű terméket a 2,5 pH-értékű oldatból 82,8 tömeg% mennyiséget nyerünk. A HPLC- (nagynyomású folyadékkromatográfiás) analízist az 1. példa szerint hajtjuk végre. Az analízis szerint az 1,5 pH-értékű oldatból nyert termék 99,1% tisztaságú, a 2,5 pH-értékű oldatból nyert termék 99,6% tisztaságú.
5. példa l-(2 ’-Dezoxi-2 ',2 ’-difluor-D-ribofuranozil)-4amino-pirimidin-2-on-hidroklorid
0,24 g (0,51 mmol) p-l-(2’-dezoxi-2’,2’-difluor3’,5’-di-O-benzoil-D-ribofúranozil)-4-amino-pirimidin2-ont szuszpendálunk 0,03 ml dietil-amint (0,26 mmol, 0,5 ekvivalens) tartalmazó 7 ml metanolban. Az elegyet
HU 219 021 Β órán át keverés közben 50-60 °C közötti hőmérsékletre melegítjük.
A terméket az elegyből úgy izoláljuk, hogy a keveréket szobahőmérsékletre hűtjük, majd 7 ml izopropanolt adagolunk hozzá. Ezt követően 0,30 ml tömény sósav adagolásával az elegy pH-értékét 1,5 értékre állítjuk be. Ezt követően az elegyet 2-3 percen át keverjük, miközben csapadék képződik. A keverést 1 órán át 0-5 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk, majd az elegyet leszűrjük. A termék hozama (0,15 g) 98 tömeg%.
Claims (12)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás gemcitabin-hidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogya) a P-l-(2’-dezoxi-2’,2’-difluor-3’,5’-di-0-benzoilD-ribofiiranozil)-4-amino-pirimidin-2-on-vegyületből a védőcsoportot katalitikus mennyiségű alkil-amin alkalmazásával metanol vagy etanol jelenlétében vízmentes körülmények között a védőcsoportot eltávolítjuk;b) a kapott oldatot sósavval és egy kicsapódást elősegítő nem oldó oldószerrel elegyítjük; ésc) a kapott szilárd gemcitabin-hidrokloridot az elegyből kinyeljük.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkil-aminként dietil-amint alkalmazunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként az a) lépésben metanolt alkalmazunk.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nem oldó oldószerként a b) lépésben acetont, acetonitrilt, tetrahidrofuránt, propánok, butanolt, izobutanolt, szek-butanolt vagy izopropanolt alkalmazunk.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nem oldó oldószerként izopropanolt alkalmazunk.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a metanol: izopropanol arányt a feldolgozás során 1:1 értékre állítjuk be.
- 7. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 g P-l-(2’-dezoxi-2’,2’-difluor-3’,5’-di-O-benzoil-D-ribofuranozil)-4-amino-pirimidin-2-on-vegyületre vonatkoztatva 15-25 ml metanolt alkalmazunk.
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 g P-l-(2’-dezoxi-2’,2’-difluor-3’,5’-di-O-benzoil-D-ribofuranozil)-4-amino-pirimidin-2-on-vegyületre vonatkoztatva 20 ml metanolt alkalmazunk.
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a p-l-(2’-dezoxi-2’,2’-difluor-3’,5’-di-O-benzoilD-ribofuranozil)-4-amino-pirimidin-2-ont úgy állítjuk elő in situ körülmények között, hogy 2-dezoxi-2,2-difluor-3,5-dibenzoil-D-ribofuranozil-l-metánszulfonátot és citozint reagáltatunk egymással.
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 g 2-dezoxi-2,2-difluor-3,5-dibenzoil-D-ribofuranozil-1 -metánszulfonát-vegyületre vonatkoztatva 10-20 ml metanolt alkalmazunk.
- 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nem oldó oldószerként izopropanolt alkalmazunk.
- 12. All. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1:1 arányú metanol: izopropanol reagenseket alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/355,372 US5637688A (en) | 1994-12-13 | 1994-12-13 | Process for preparing 1-(2'-deoxy-2'-difluoro-d-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-one hydrochloride |
| PCT/US1995/014864 WO1996018637A1 (en) | 1994-12-13 | 1995-11-14 | Process for preparing 1-(2'-deoxy-2',2'-difluoro-d-ribofuranosyl-4-aminopyrimidin-2-one) hydrochloride |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT77929A HUT77929A (hu) | 1998-11-30 |
| HU219021B true HU219021B (hu) | 2001-01-29 |
Family
ID=23397211
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9800673A HU219021B (hu) | 1994-12-13 | 1995-11-14 | Eljárás 1-(2'-dezoxi-2',2'-difluor-D-ribofuranozil)-4-amino-pirimidin-2-on) hidroklorid előállítására |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5637688A (hu) |
| EP (1) | EP0719788B1 (hu) |
| JP (1) | JPH10510806A (hu) |
| KR (1) | KR100424991B1 (hu) |
| CN (1) | CN1047177C (hu) |
| AR (1) | AR001041A1 (hu) |
| AT (1) | ATE179986T1 (hu) |
| AU (1) | AU689674B2 (hu) |
| BG (1) | BG62738B1 (hu) |
| BR (1) | BR9509979A (hu) |
| CO (1) | CO4520286A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ290941B6 (hu) |
| DE (1) | DE69509624T2 (hu) |
| DK (1) | DK0719788T3 (hu) |
| ES (1) | ES2130542T3 (hu) |
| GR (1) | GR3030265T3 (hu) |
| HU (1) | HU219021B (hu) |
| IL (1) | IL115852A (hu) |
| MY (1) | MY112488A (hu) |
| NO (1) | NO306783B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ296476A (hu) |
| PE (1) | PE49296A1 (hu) |
| PL (1) | PL181732B1 (hu) |
| RO (1) | RO117327B1 (hu) |
| RU (1) | RU2154648C2 (hu) |
| SI (1) | SI0719788T1 (hu) |
| TW (1) | TW379226B (hu) |
| UA (1) | UA48152C2 (hu) |
| WO (1) | WO1996018637A1 (hu) |
| YU (1) | YU49314B (hu) |
| ZA (1) | ZA959320B (hu) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5637688A (en) * | 1994-12-13 | 1997-06-10 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 1-(2'-deoxy-2'-difluoro-d-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-one hydrochloride |
| EP0870506A1 (en) * | 1997-04-11 | 1998-10-14 | Eli Lilly And Company | Compositions comprising a cryptophycin compound in combination with a synchronizing or activating agent for treating cancer |
| AU756762B2 (en) * | 1997-12-22 | 2003-01-23 | Schering Corporation | Combination of benzocycloheptapyridine compounds and antineoplastic drugs for treating proliferative diseases |
| US6376470B1 (en) | 1999-09-23 | 2002-04-23 | Enzon, Inc. | Polymer conjugates of ara-C and ara-C derivatives |
| US6696483B2 (en) | 2000-10-03 | 2004-02-24 | Oncopharmaceutical, Inc. | Inhibitors of angiogenesis and tumor growth for local and systemic administration |
| WO2005014010A1 (en) * | 2003-07-24 | 2005-02-17 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical composition comprising gemcitabine and cyclodextrines |
| US7214791B2 (en) * | 2004-07-01 | 2007-05-08 | Shenzhen Hande Technology Co., Ltd. | Method for preparation of 2′-deoxy-2′, 2′-difluoro-β-cytidine or pharmaceutically acceptable salts thereof by using 1,6-anhydro-β-d-glucose as raw material |
| TW200606159A (en) * | 2004-07-30 | 2006-02-16 | Pharmaessentia Corp | Stereoselective synthesis of β-nucleosides |
| WO2006070985A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-06 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | METHOD FOR THE PREPARATION OF 2#-DEOXY-2#,2#-DIFLUOROCYTIDINE |
| CA2598895A1 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-08 | Dabur Pharma Limited | Intermediate and process for preparing of beta- anomer enriched 21deoxy, 21 ,21-difluoro-d-ribofuranosyl nucleosides |
| WO2006095359A1 (en) * | 2005-03-10 | 2006-09-14 | Sms Pharmaceuticals Limited | Synthesis of 2-deoxy-2, 2-di fluoro-d-ribo furanose-3, 5 di(4-methy/4-nitro-chloro)benzoate and its conversion to gemcitabine hydrochloride thereof |
| US7485716B2 (en) * | 2005-05-02 | 2009-02-03 | Pharmaessentia Corp. | Stereoselective synthesis of β-nucleosides |
| CN100391966C (zh) * | 2005-06-17 | 2008-06-04 | 华东师范大学 | 一种2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷合成的方法 |
| US8193354B2 (en) | 2005-10-28 | 2012-06-05 | Arch Pharmalabs Limited | Process for preparation of Gemcitabine hydrochloride |
| KR101259637B1 (ko) * | 2005-12-14 | 2013-04-30 | 주식회사종근당 | 1-(2´-데옥시-2´,2´-디플루오로-디-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온또는 그의 염산염의 제조방법 |
| RU2345087C2 (ru) * | 2006-02-06 | 2009-01-27 | Др. Редди`С Лабораторис Лтд. | Способ получения и очистки гемцитабина гидрохлорида |
| ES2429290T3 (es) * | 2006-10-10 | 2013-11-14 | Gilead Pharmasset Llc | Preparación de nucleósidos de ribofuranosilpirimidinas |
| US20090069354A1 (en) * | 2007-09-12 | 2009-03-12 | Protia, Llc | Deuterium-enriched gemcitabine |
| JO2778B1 (en) | 2007-10-16 | 2014-03-15 | ايساي انك | Certain Compounds, Compositions and Methods |
| EP2217247A4 (en) * | 2007-11-06 | 2011-12-28 | Pharmaessentia Corp | NEW PROCESS FOR SYNTHESIS OF BETA NUCLEOSIDES |
| IT1393062B1 (it) * | 2008-10-23 | 2012-04-11 | Prime Europ Therapeuticals | Procedimento per la preparazione di gemcitabina cloridrato |
| US8609631B2 (en) | 2009-04-06 | 2013-12-17 | Eisai Inc. | Compositions and methods for treating cancer |
| WO2010118006A1 (en) * | 2009-04-06 | 2010-10-14 | Eisai Inc. | (2 ' -deoxy-ribofuranosyl) -1,3,4, 7-tetrahydro- (1,3) iazepin-2-0ne derivatives for treating cancer |
| WO2010118010A1 (en) * | 2009-04-06 | 2010-10-14 | Eisai Inc. | Combination of decitabine with cytidine deaminase inhibitor and use thereof in the treatment of cancer |
| ES2628609T3 (es) * | 2009-04-06 | 2017-08-03 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Combinación de fármacos antineoplásicos a base de citidina con inhibidor de citidina deaminasa y uso del mismo en el tratamiento de cáncer |
| CN101525361B (zh) * | 2009-04-21 | 2010-11-17 | 济南圣鲁金药物技术开发有限公司 | 基于吉西他滨结构的前药及其合成方法及应用 |
| RU2538593C2 (ru) * | 2009-05-15 | 2015-01-10 | Дельта-Флай Фарма, Инк. | НОВЫЕ СТАБИЛЬНЫЕ КРИСТАЛЛЫ МОНОГИДРОХЛОРИДА 1-(2-β-D-АРАБИНОФУРАНОЗИЛ)ЦИТОЗИНА |
| CN101628927B (zh) * | 2009-08-07 | 2012-10-10 | 卡硼瑞（北京）科技有限公司 | 以1,3,5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖为原料立体选择性制备β-二氟胞苷盐酸盐的方法 |
| CN102453064B (zh) * | 2011-06-30 | 2014-07-09 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 制备吉西他滨盐酸盐的方法 |
| CN102659884B (zh) * | 2012-04-23 | 2014-07-02 | 南京臣功制药股份有限公司 | 盐酸吉西他滨的提纯方法 |
| CN103224541B (zh) * | 2013-04-27 | 2015-07-01 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 吉西他滨α-异构体转化回收工艺 |
| CN104402945A (zh) * | 2014-11-27 | 2015-03-11 | 苏州乔纳森新材料科技有限公司 | 一种3-脱氧-1,2-o-异丙叉-d-呋喃木糖的合成方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3817978A (en) * | 1971-06-16 | 1974-06-18 | Syntex Inc | 4-fluoro nucleosides and sugar intermediates, and methods of preparing |
| JPS5924999B2 (ja) * | 1978-06-10 | 1984-06-13 | 富山化学工業株式会社 | 新規な５−フルオロ−２′−デオキシ−β−ウリジン誘導体の製造法 |
| US4526988A (en) * | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Eli Lilly And Company | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
| DE3587500T2 (de) * | 1984-12-04 | 1993-12-16 | Lilly Co Eli | Tumorbehandlung bei Säugetieren. |
| US5223608A (en) * | 1987-08-28 | 1993-06-29 | Eli Lilly And Company | Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides |
| US4965374A (en) * | 1987-08-28 | 1990-10-23 | Eli Lilly And Company | Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides |
| AU4134793A (en) * | 1992-06-22 | 1993-12-23 | Eli Lilly And Company | 2'-deoxy-2',2'-difluoro(2,6,8-substituted) purine nucleosides having anti-viral and anti-cancer activity and intermediates |
| FI932871A7 (fi) * | 1992-06-22 | 1993-12-23 | Lilly Co Eli | Stereoselektiivinen anioniglykosylaatioprosessi |
| UA41261C2 (uk) * | 1992-06-22 | 2001-09-17 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб одержання збагачених бета-аномером нуклеозидів |
| CA2105112C (en) * | 1992-09-01 | 2005-08-02 | Thomas C. Britton | A process for anomerizing nucleosides |
| US5637688A (en) * | 1994-12-13 | 1997-06-10 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 1-(2'-deoxy-2'-difluoro-d-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-one hydrochloride |
-
1994
- 1994-12-13 US US08/355,372 patent/US5637688A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-11-01 AR AR33407495A patent/AR001041A1/es unknown
- 1995-11-02 IL IL11585295A patent/IL115852A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-02 PE PE1995283631A patent/PE49296A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-11-03 ZA ZA959320A patent/ZA959320B/xx unknown
- 1995-11-09 ES ES95308030T patent/ES2130542T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-09 AT AT95308030T patent/ATE179986T1/de active
- 1995-11-09 EP EP95308030A patent/EP0719788B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-09 DE DE69509624T patent/DE69509624T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-09 DK DK95308030T patent/DK0719788T3/da active
- 1995-11-09 SI SI9530272T patent/SI0719788T1/xx unknown
- 1995-11-10 CO CO95053319A patent/CO4520286A1/es unknown
- 1995-11-13 YU YU70895A patent/YU49314B/sh unknown
- 1995-11-14 TW TW084112041A patent/TW379226B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-11-14 RU RU97111801/04A patent/RU2154648C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-11-14 JP JP8518835A patent/JPH10510806A/ja active Pending
- 1995-11-14 KR KR1019970703880A patent/KR100424991B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-14 PL PL95321046A patent/PL181732B1/pl unknown
- 1995-11-14 HU HU9800673A patent/HU219021B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-11-14 BR BR9509979A patent/BR9509979A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-11-14 UA UA97062781A patent/UA48152C2/uk unknown
- 1995-11-14 CZ CZ19971798A patent/CZ290941B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-11-14 WO PCT/US1995/014864 patent/WO1996018637A1/en not_active Ceased
- 1995-11-14 CN CN95196792A patent/CN1047177C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-14 AU AU41101/96A patent/AU689674B2/en not_active Ceased
- 1995-11-14 RO RO97-01060A patent/RO117327B1/ro unknown
- 1995-11-14 NZ NZ296476A patent/NZ296476A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-16 MY MYPI95003490A patent/MY112488A/en unknown
-
1997
- 1997-04-11 US US08/837,071 patent/US5808048A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-10 BG BG101591A patent/BG62738B1/bg unknown
- 1997-06-11 NO NO972679A patent/NO306783B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-19 GR GR990401358T patent/GR3030265T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU219021B (hu) | Eljárás 1-(2'-dezoxi-2',2'-difluor-D-ribofuranozil)-4-amino-pirimidin-2-on) hidroklorid előállítására | |
| KR101406102B1 (ko) | 디(피리미딘 뉴클레오시드 5'-)폴리포스페이트의 제조방법 | |
| EP3778619A1 (en) | Segment for oligonucleotide synthesis, production method for same, and oligonucleotide synthesis method using same | |
| JPWO1987001373A1 (ja) | オリゴまたはポリヌクレオチド | |
| JP3653292B2 (ja) | ５−メチルウリジンを用いる２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン（ｄ４Ｔ）の大量製造法 | |
| KR20020013471A (ko) | 디우리딘 테트라포스페이트 또는 그의 염의 결정 및 그의제조법, 그리고 그 화합물의 제조법 | |
| US20230212178A1 (en) | Method of producing photoreactive nucleotide analog | |
| US6750335B2 (en) | Nucleoside derivatives with photolabile protective groups | |
| CA2207617C (en) | Process for preparing 1-(2'-deoxy-2',2'-difluoro-d-ribofuranosyl-4-aminopyrimidin-2-one) hydrochloride | |
| JP3065350B2 (ja) | １―（２，３―ジデオキシ―β―Ｄ―グリセロ―ペント―２―エノフラノシル）チミンの製造法 | |
| NZ241274A (en) | Preparation of 2',3'-dideoxy-3'-fluoropyrimidine nucleosides | |
| KR100839322B1 (ko) | Ｂ형 간염 치료제 클레부딘의 개선된 제조방법 | |
| JPH02215781A (ja) | ６’―デオキシ―６’―ハロゲノネプラノシンａおよびその製造法 | |
| CN119638765A (zh) | 一种阿糖胞苷的制备方法 | |
| JP3596669B2 (ja) | ２’−ｏ−アルキルグアノシンの製造法 | |
| JP3023804B2 (ja) | ３’−デオキシ−３’−フルオロチミジンの製造法 | |
| JPS601199A (ja) | シチジン−５′−ジリン酸コリンの製造方法 | |
| JPWO1992009599A1 (ja) | １―（２，３―ジデオキシ―β―Ｄ―グリセロ―ペント―２―エノフラノシル）チミンの製造法 | |
| MXPA97004322A (en) | Procedure for the preparation of chlorhydrate 1- (2'-desoxy-2 ', 2'-difluoro-d-ribofuranosyl) -4-aminopyrimidin-2- | |
| KR20200106738A (ko) | P1,p4-디(우리딘 5'-)테트라포스페이트, 이의 염 또는 이의 수화물의 신규한 제조방법 | |
| EP0075392A1 (en) | Process for de-cyanoethylating blocked nucleotides | |
| EP1897878A1 (en) | Stable crystal of protected pseudouridine | |
| KR980009274A (ko) | 8-치환-아데노신 3',5'-사이클릭일인산 금속염의 제조방법 | |
| JPS60199899A (ja) | ヌクレオシド３’−ホスホトリエステル誘導体 | |
| CN109651451A (zh) | 阿扎胞苷衍生物的制备方法及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |