HU218949B - Ropivakain alkalmazása minimális motoros blokád hatással rendelkező, fájdalomcsillapító hatású gyógyszerkészítmény előállítására - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya ropivakain gyógyszerészetileg elfogadható sójánakalkalmazása ropivakaint 0,5 tömeg%-nál kisebb koncentrációbantartalmazó, minimális motorikusblokád-hatást kifejtő,fájdalomcsillapító hatású gyógyszerkészítmények előállítására. ŕ

Description

A találmány tárgya a ropovakain valamely, farmakológiai szempontból elfogadható sójának alacsony koncentrációban történő alkalmazása posztoperatív és szülési fájdalmak csillapítására szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.

A posztoperatív fájdalom csillapítása napjaink modem sebészetében is gyakori problémát jelent. Egy nemrégiben megjelent közlemény szerint a sebészeti kezelésen átesett betegek körülbelül 70%-ánál lépett fel közepestől súlyos mértékű fájdalom a sebészi beavatkozást követően.

A megfelelő fájdalomcsillapítás iránti igény a sebészeti kezelést követő első 24 óra folyamán a legnagyobb. A betegek kezelésének hagyományos módszere narkotikumok intramuszkuláris, illetve intravénás alkalmazását jelenti. Az ilyenfajta kezelés azonban gyakran elégtelennek bizonyul, mivel a kábító fájdalomcsillapítóknak számos negatív mellékhatásuk lehet. Egyik hátrányos tulajdonságuk, hogy légzésdepressziót válthatnak ki, ami még a kezelés befejezését követően is előfordulhat. Ez azt jelenti, hogy a betegek állapotát megfelelő szakembereknek gondosan figyelemmel kell kísérniük.

A morfinnal kezelt betegek fáradtak, közönyösek, és gyakran betegnek érzik magukat. A beteg tehát elveszti érdeklődését az őt körülvevő dolgok iránt. Emiatt azután nehézséget jelent az ilyen betegek gondozása és érdekeltté tétele a légzőgyakorlatokban és a trombózis megelőzésében való részvételben.

Meg kell említeni a helyi érzéstelenítők epidurális, illetve időszakonkénti injekciók formájában történő alkalmazását. Az ilyenfajta kezelést azonban csak olyan betegek esetében lehet elvégezni, akiknél epidurális katétert helyeztek be, és akik intenzív osztályon vagy sebészeti őrzőben speciálisan képzett személyzet ellenőrzése alatt állnak.

M. S. Brockway és munkatársai beszámolnak ropivakainnal és bupivakainnal végzett összehasonlító kísérletek eredményeiről [British Journal of Anaesthesia, 66, 31-37 (1991)]. A ropivakaint 0,5, 0,75 és 1,0 tömeg%, a bupivakaint pedig 0,5 és 0,75 tömeg% koncentrációban extradurálisan adták be, és azt közlik, hogy a két hatóanyag azonos koncentrációinál nem egyértelmű eltéréseket észleltek a szenzorikus blokád időtartamában. Az 1,0 tömeg% alatti koncentrációknál a kísérletekben részt vevők egyre nagyobb részénél elégtelen volt a fájdalomcsillapító hatás.

M. Conception és munkatársai szintén végeztek kísérleteket ropivakain helyi érzéstelenítő hatásának vizsgálatára [Anaesthesia and analgesia, 70, 80-85 (1990)], amikor a ropivakaint 0,5, 0,75 és 1,0 tömeg% koncentrációban adták be. Tapasztalataik szerint 0,5 tömegárnál még kielégítő volt a fájdalomcsillapító hatás, de a dózis emelésével hosszan tartó motorikus blokádot észleltek, 0,5 tömeg% alatti koncentrációknál pedig nem észleltek kedvező hatásokat.

A hasüregi (abdominalis) izmok ellazítására végzett kísérletekről számolnak be D. Zaric és munkatársai [Acta Anaesthesiol. Scand., 37, 274-280 (1993)], amikor 0,5 tömeg%-ig csökkenő koncentrációkban lumbálisan és epidurálisan adtak be ropivakaint. Eredményeik arra engedtek következtetni, hogy alacsonyabb koncentrációknál csökken a motorikus blokád ideje, de az érzéstelenítő hatás időtartama nem haladja meg a motorikus blokádét.

A kórházi osztályokon már régóta fennáll az az igény, hogy a betegek nagyobb hányadának lehessen megfelelő fájdalomcsillapítást biztosítani, például helyi érzéstelenítők epidurális infúziója segítségével, az opiátok alkalmazása helyett.

Általában helyi érzéstelenítőkkel megfelelő fájdalomcsillapítás érhető el. Ennek hátránya a lábakban fellépő motoros blokád, ami zavaró a beteg számára, aki már az elején abba akarja hagyni a fájdalomcsillapító kezelést. Egyéb hatásai mellett a motoros blokád azt is jelenti, hogy a beteg nem képes segítség nélkül felkelni az ágyból, mivel lábai nem bírják el.

A találmány értelmében meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a helyi érzéstelenítők közé tartozó ropivakain - amelyet például a WO/85/00599 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés ismertet - sósavas sója formájában olyan dózisban adható be a betegeknek, amely anélkül biztosítja a fájdalomcsillapító hatást, hogy akár minimális mértékben is befolyásolná a motoros funkciókat. Ez a dózis kisebb 0,5 tömeg%nál, előnyösen 0,01 és 0,45 tömeg% közötti adagnak felel meg. Az ilyen alacsony dózisokat általában hatástalannak tekintik. A szokásos adag 0,5-2 tömeg%-nak felel meg.

A találmány szerinti helyi érzéstelenítő vegyületet gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói formájában alkalmazzuk. Különösen előnyösnek tekinthető a ropivakain-hidroklorid használata.

A helyi érzéstelenítő alkalmazása oldat formájában történik.

A helyi érzéstelenítőt tartalmazó gyógyszerkészítmény a helyi érzéstelenítő vegyületet 0,5 tömeg%-nál kisebb, előnyösen 0,01 és 0,45 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazza, legelőnyösebben pedig 0,1 és 0,3 tömeg%-nyi mennyiségben.

1-3. példák mg/ml-es, 3 mg/ml-es, 2 mg/ml-es oldat Példák

1. 2. 3.

Ropivakain-hidroklorid-monohidrát 0,53 kg 0,32 kg 0,21 kg

Nátrium-hidroxid 2 M pH 5,0-6,0-hoz elegendő mennyiség

Tisztított víz qs. ad 100 kg 100 kg 100 kg A ropivakaint vízben feloldjuk. Hozzáadjuk a nátrium-hidroxidot a pH 5,0-6,0-ra történő beállítása céljából. Az így keletkezett oldatot autoklávba helyezzük.

Jelenleg a találmány szerinti eljárás legjobb foganatosítási módja a 3. példa szerinti készítmények alkalmazása.

Kettős vakeljárással vizsgáltuk a 0,1 %-os, 0,2%-os, 0,3%-os ropivakainnal és a 0,25%-os bupivakainnal előidézett szenzoros és motoros blokádot a szerek folyama2

HU 218 949 Β tos epidurális infúziója alatt, egészséges férfiönkéntesek esetében.

A vizsgálat célja a ropivakain olyan alacsony koncentrációjának meghatározása volt, amely már megfelelő szenzoros blokádot hoz létre, de csak csekély mértékben vagy egyáltalán nem vált ki motoros blokádot a szer folyamatos epidurális infúziója folyamán. Ez a vizsgálat jelenti az első lépést a ropivakain azon alacsony koncentrációjának meghatározásához, amely a továbbiakban a betegek posztoperatív fájdalmának kezelésére alkalmazható. A vizsgálatban 37 önkéntes vett részt. A betegeket 5 kezelési csoportba soroltuk, akik 0,1%-os, 0,2%-os, illetve 0,3%-os ropivakainoldatot vagy 0,25%-os bupivakainoldatot kaptak, a kontrollcsoportnak pedig 0,9%-os sóoldatot adtunk. Valamennyi oldatot először egy 10 ml-es bónuszdózis formájában alkalmaztuk, majd ezt követően folyamatos epidurális infúziót adtunk 21 órán keresztül, 10 ml/órás dózisban. Az infúzió időtartama alatt mind a motoros, mind a szenzoros blokádot különböző módszerek alkalmazásával vizsgáltuk. Megállapítottuk továbbá az önkéntesek testtartási (poszturális) stabilitását is.

Előzetes vizsgálati eredmények

1. csoport - a sóoldattal kezelt önkénteseknél sem motoros, sem szenzoros blokádot nem észleltünk.

2. csoport - a 0,25%-os bupivakain hatására a szenzoros blokád az infúzió adásának ideje alatt megfelelő módon szétterjedt az adott szegmentumban (a has alsó részétől a végtagok alsó részéig). Valamennyi egészséges önkéntesnél nagymértékű volt a motoros blokád, és 75%-uk (6/8) egyszer sem tudott felállni az infúzió időtartama alatt.

3. csoport - a 0,3%-os ropivakain alkalmazásakor ugyanolyan időtartamú szenzoros blokád jött létre, mint a 0,25%-os bupivakain esetében. A szenzoros blokád felső szegmentális kiterjedése valamivel magasabb volt, mint a bupivakain esetében. A szenzoros blokád alsó szegmentális kiterjedése - 10 órás folyamatos infúziót követően - a bupivakainnal összehasonlítva, közvetlenül a térd alatti területre tolódott fel, és az infúzió végén már a térd felett volt. A motoros blokád valamivel kevésbé volt kifejezett a bupivakainkezeléshez képest. A 7 egészséges önkéntes közül 5 nem volt képes felállni - a testtartási (poszturális) stabilitási vizsgálat elvégzése céljából - az infúzió időszaka alatt egyetlen esetben sem.

4. csoport - a 0,2%-os ropivakain a 0,25%-os bupivakainnal azonos szenzoros blokádot hozott létre a has alsó részén, a bokák területén azonban kisebb mértékű volt a szenzoros blokád. 10 órás folyamatos infúziót követően a szenzoros blokád csekélyebb mértékű volt, mint a 0,3%-os ropivakain és a bupivakain esetében. A motoros blokád kevésbé mély volt, mint a 0,3%-os ropivakain-, illetve a 0,25%-os bupivakainoldat alkalmazásakor. Az önkéntesek 25%-a (2/8) egyszer sem tudott felállni az infúzió időtartama alatt, a többi önkéntes (6/8) az infúzió bizonyos időpontjaiban el tudott végezni egyes poszturális teszteket.

5. csoport - a 0,1%-os ropivakain alkalmazásakor az infúzió első 5 órájában kisebb kiterjedésű volt a szenzoros blokád, mint a 0,2%-os ropivakainoldat esetében. Az epidurális infúziót követően 8 órával helyreállt a normális szenzoros funkció.

Egyik vizsgált csoport esetében sem lehetett észlelni semmiféle komoly, illetve váratlan mellékhatást.

Azt tapasztaltuk, hogy a bupivakain 75%-kal magasabb motoros blokádot hoz létre, mint a ropivakain, amely a megfelelő dózisszintek alkalmazása esetén a fentihez képest csak 25%-os blokádot eredményez.

A ropivakain a 0,3%-os és a 0,2%-os dózisok esetében körülbelül azonos motoros blokádot hoz létre. Ez a blokád kisebb mértékű a 0,1%-os dózis esetében.

Claims (10)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. A ropivakain gyógyszerészetileg elfogadható sójának alkalmazása szenzoros blokádot és minimális motoros blokádot kiváltó, fájdalom kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására, amelyben a ropivakain koncentrációja kisebb mint 0,5 tömeg%.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás olyan készítmény előállítására, amelyben a ropivakain 0,01 tömeg%-tól 0,45 tömeg%-ig terjedő koncentrációban van jelen.
3. 3. A 2. igénypont szerinti alkalmazás olyan készítmény előállítására, amelyben a ropivakain 0,1 tömeg%-tól 0,3 tömeg%-ig terjedő koncentrációban van jelen.
4. 4. A 3. igénypont szerinti alkalmazás olyan készítmény előállítására, amelyben a ropivakain 0,25 tömeg%-nál kisebb koncentrációban van jelen.
5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás olyan készítmény előállítására, amelyben a ropivakain hidroklorid formában van.
6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás olyan készítmény előállítására, amely a ropivakaint folytonos infúzióval adagolható, gyógyszerészetileg elfogadható sójaként tartalmazza.
7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás olyan készítmény előállítására, amely a ropivakaint epidurálisan adagolható, gyógyszerészetileg elfogadható sójaként tartalmazza.
8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás olyan készítmény előállítására, amely a ropivakaint gyógyszerészetileg elfogadható sójaként 0,3 tömeg% vagy kisebb koncentrációjú és 10 ml/óra folyási sebességgel infundálható oldatban tartalmazza.
9. 9. Az 1 -8. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás a ropivakain gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazó, sebészeti beavatkozás utáni fájdalom csillapítására szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
10. 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás a ropivakain gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazó, szülési fájdalom csillapítására szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.