[go: up one dir, main page]

HU218214B - Spiro(tetrahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-4,3'-pirrolidin)-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra - Google Patents

Spiro(tetrahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-4,3'-pirrolidin)-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra Download PDF

Info

Publication number
HU218214B
HU218214B HU9202105A HU9202105A HU218214B HU 218214 B HU218214 B HU 218214B HU 9202105 A HU9202105 A HU 9202105A HU 9202105 A HU9202105 A HU 9202105A HU 218214 B HU218214 B HU 218214B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
compounds
pyrazine
preparation
Prior art date
Application number
HU9202105A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9202105D0 (en
HUT63424A (en
Inventor
Buichi Fujitani
Makoto Murata
Toshiyuki Negoro
Yoshiyuki Ono
Shozo Ueda
Original Assignee
Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. filed Critical Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd.
Publication of HU9202105D0 publication Critical patent/HU9202105D0/hu
Publication of HUT63424A publication Critical patent/HUT63424A/hu
Publication of HU218214B publication Critical patent/HU218214B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/20—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek, az ezekettartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint az előállításukra szolgálóeljárás képezi. Az (I) általános képletben R1 és R2 jelentéseegymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, trifluor-metil-csoport, 1–6 szénatomos alkilcsoport, 1–6 szénatomos alkoxicsoportvagy nitrocsoport, és R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom. Avegyületek és sóik aldóz-reduktáz-gátló hatást mutatnak, ígydiabetikus komplikációk megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók. ŕ

Description

A találmány aldóz-reduktáz-gátló aktivitással rendelkező új spiro(tetrahidropirrolo[l,2-a]pirazin-4,3’-pirrolidin)-származékokra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint a vegyületek és a gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.
A 365 324-A számú európai közrebocsátási irat az A általános képletű spiro-izokinolin-pirrolidin-tetraonokat és olyan analógokat ismertet, amelyek a kondenzált benzolgyűrű helyett kondenzált tiofén-, piridinvagy furángyűrűt tartalmaznak, ahol R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, di(l—6 szénatomos alkilj-amino-, nitro-, aril- vagy (6-10 szénatomos aril)-(l—6 szénatomos alkil)-oxicsoport; R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 6-10 szénatomos arilcsoport, adott esetben halogénatommal helyettesített (6-10 szénatomos aril)-(l — 6 szénatomos alkilj-csoport, acilcsoport vagy egy a vagy b általános képletű csoport, ahol R4 jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport; X jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, oxigén- vagy kénatom vagy -NH- képletű csoport; Y és Z jelentése egymástól függetlenül oxigén- vagy kénatom; M és W jelentése egymástól függetlenül karbonil-, tio-karbonil-, szulfonil-, szulfoxo- vagy egy vagy két szénatomos alkiléncsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha X jelentése -NH- képletű csoport, akkor M és W egyidejűleg nem jelenthet alkiléncsoportot. A leírás ismerteti a vegyületek farmakológiailag elfogadható sóit is. A vegyületek aldóz-reduktáz-inhibitorokként alkalmazhatók a diabétesz mellitusz kapcsán fellépő komplikációk kezelésére vagy megelőzésére.
A találmány szerinti I általános képletű új vegyületek különböznek a fenti vegyületektől, éspedig egy pirrolo[ 1,2-a]pirazin-gyűrűt tartalmaznak.
A diabetikus betegek tüneti kezelésben részesülnek inzulinnal vagy orálisan adagolt hipoglikémiás szerekkel. Az ilyen kezelések azonban nem tudják teljesen visszaállítani a normális glikémiás állapotokat, és a hosszan tartó hiperglikémiával kapcsolatosan komplikációk, például szürkehályog, recehártya-bántalom, szaruhártya-bántalom, idegbántalom és vesebaj lép fel a hosszan tartó diabetikus idő során. Ezért manapság a diabétesz mellitusz kezelésében fontos szemponttá vált a diabetikus komplikációk megindulásának és fejlődésének megelőzése.
A poliolmetabolizmus abnormális útját tekintik a különböző diabetikus komplikációk patogenezise általános biokémiai okának. A poliol biokémiai út kulcsenzime, az aldóz-reduktáz katalizálja a glükóz szorbittá történő átalakítását. A glükóz bejutása a diabetikus komplikációk által érintett szövetekbe (például véredényekbe, perifériás idegekbe, szemlencsébe és vesékbe) diabétesz esetén nagyobb arányú, mint normális szövetek esetén. A glükóz mennyiségének növekedése aktiválja az aldóz-reduktázt és így felgyorsítja a szorbit képződését, ami ezekben a szövetekben a szorbit felgyülemlését okozza. A szorbit intracelluláris felszaporodása hiperozmotikus hatást eredményez, ami a folyadék felgyülemlését okozza, ami azután károsítja a sejteket és a diabetikus komplikációk okának tekinthető [P. F. Kador és munkatársai, Ann. Rév. Pharmacol. Toxicol., 25, 691-714 (1985)]. Ennek megfelelően feltételezhető hogy egy olyan vegyület, amely aldóz-reduktázgátló hatással rendelkezik, hatékony a diabetikus komplikációk megelőzésében és kezelésében. Világszerte számos kutató foglalkozik ilyen új aldóz-reduktázgátló aktivitással rendelkező vegyületek kifejlesztésével. Mindeddig csak két aldóz-reduktáz-gátló hatású szer, az N-{[6-metoxi-5-(trifluor-metil)-l-naftalin]tioxo-metil}-N-metil-glicin [generikus név: tolrestat, lásd Merck Index, 11. kiadás, 9451 (1989)] és az (E,E)5-(2-metil-3-fenil-2-propenilidén)-4-oxo-2-tioxo-3ti; zolidin-ecetsav [generikus név: epalrestat, lásd Merck Index, 11. kiadás, 35 566 (1989)] hozzáférhető néhány országban. Ezek a vegyületek azonban nem eléggé hatékonyak [lásd a későbbiekben ismertetett kísérleti részt és N. Simard-Duquesne és munkatársai, Metabl. Clin. Exp., 34, 885-892 (1985)]. Szükség van te iát olyan új vegyületekre, amelyek hatékonyabb aldóz-reduktáz-gátló aktivitással és kisebb toxicitással re idelkeznek.
Kísérleteink során úgy találtuk, hogy az új, spiro(tetrahidropirrolo[l,2-a]pirazin-4,3’-pirrolidin) gy űrűrendszert tartalmazó vegyületek az ismert vegyüle éknél jobb aldóz-reduktáz-gátló aktivitást és kisebb to cicitást mutatnak.
A találmány tárgya tehát új spiro(tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4,3 ’ -pirrolidin)-származékok, amelyek kiváló aldóz-reduktáz-gátló aktivitással rendelkeznek. A találmány tárgya továbbá eljárás az új vegyületek előál ítására. A találmány ezenkívül gyógyszerkészítmény ekre is vonatkozik, amelyek hatóanyagként az említe t vegyületeket tartalmazzák, és diabetikus komplikációk megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók.
A találmány szerinti spiro(tetrahidropirrolo[l,2-a]pirazin-4,3’-pirrolidin)-származékokat az I általános képlet szemlélteti, ahol
R és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy nitrocsoport, és
R jelentése hidrogén- vagy halogénatom.
A találmány kiterjed a vegyületek farmakológiailag elfogadható sóira is.
Az I általános képletű vegyületek farmakológiailag elfogadható sói lehetnek szervetlen sók (például nátrium-, kálium- vagy ammóniumsók) vagy szerves sók (például izopropil-amin-, dietil-amin-, etanol-amin-, trietanol-amin-, piperidin- vagy lizinsók).
Az I általános képletű vegyületek és sóik lehetnek hidrát vagy szolvát formában, és ezek is a találmány tárgykörébe tartoznak.
Emellett az I általános képletű vegyületek legalább epy aszimmetriás szénatomot is tartalmaznak, azaz a spiro-szénatomot a pirrolidingyűrű 3'-helyzetében, és így különböző sztereoizomerek formájában létezhetnek. Ezek a sztereoizomerek és elegyeik, valamint a racém vegyületek szintén a találmány tárgykörébe tar2
HU218214 3 toznak. Az olyan I általános képletű vegyületek esetében, ahol R1, R2 és R3 csoport egyike sem tartalmaz aszimmetriás szénatomot, az egyik enantiomer aktívabb aldóz-reduktáz-gátlás szempontjából, mint a másik.
A „halogénatom” kifejezésen fluor-, klór-, brómvagy jódatomot értünk. Az „alkilcsoport” kifejezésen például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil- vagy hexilcsoportot értünk. Előnyösek az 1-3 szénatomos csoportok.
Az „alkoxicsoport” kifejezésen például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, pentil-oxi- vagy hexil-oxi-csoportot értünk. Előnyösek az 1-3 szénatomos csoportok.
A c általános képletű csoport például benzil-, 2bróm-benzil-, 2-klór-benzil-, 2-fluor-benzil-, 3-brómbenzil-, 3-klór-benzil-, 3-fluor-benzil-, 4-bróm-benzil-, 4-klór-benzil-, 4-fluor-benzil-, 4-jód-benzil-, 4-bróm3-klór-benzil-, 4-bróm-2-fluor-benzil-, 4-klór-2-fluorbenzil-, 2,4-diklór-benzil-, 3,4-diklór-benzil-, 3,5diklór-benzil-, 2,4-dibróm-benzil-, 3,4-dibróm-benzil-, 3,5-dibróm-benzil-, 2,4-difluor-benzil-, 2-fluor-4-jódbenzil-, 4-(trifluor-metil)-benzil-, 4-metil-benzil-, 4-metoxi-benzil-, 3,4-dimetoxi-benzil-, 2,4-dimetoxi-benzilés 4-nitro-benzil-csoport lehet.
Előnyösek az olyan I általános képletű vegyületek, ahol R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, valamint ezek farmakológiailag elfogadható sói. Még előnyösebbek az olyan I általános képletű vegyületek, ahol R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, és R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, valamint ezek farmakológiailag elfogadható sói. Előnyösek továbbá az olyan I általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése 1-3 szénatomos alkoxi- vagy alkilcsoport, és R3 jelentése hidrogénvagy halogénatom, valamint ezek farmakológiailag elfogadható sói. Különösen előnyösek az olyan I általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése hidrogénvagy halogénatom, R2 jelentése halogénatom, és R3 jelentése hidrogénatom.
Az 1 általános képletű vegyületek közül előnyösek azok az enantiomerek, amelyek aldóz-reduktáz-gátlás szempontjából aktívabbak, mint a másik enantiomerek.
Egyes különösen előnyös vegyületek és enantiomerjeik, amelyek aldóz-reduktáz-gátlás szempontjából aktívabbak, mint a másik enantiomerek, a következők:
2-(4-bróm-2-fluor-benzil)-spiro(l,2,3,4-tetrahidropirrolo[l,2-a]pirazin-4,3’-pirrolidin)-l,2’,3,5’-tetraon,
2-(3,4-diklór-benzil)-spiro(l,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4,3 ’-pirrolidin)-1,2 ’ ,3,5 ’-tetraon,
2-(4-bróm-benzil)-spiro(l,2,3,4-tetrahidropirrolo[l,2-a]pirazin-4,3’-pirrolidin)-l,2’,3,5’-tetraon, és
2-(4-klór-2-fluor-benzil)-spiro( 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4,3 ’-pirrolidin)-1,2 ’ ,3,5 ’-tetraon.
A legelőnyösebbek az Γ képletű vegyületek. Ezen legelőnyösebb vegyületek néhány példája:
2-(4-bróm-2-fluor-benzil)-spiro( 1,2,3,4-tetrahidropirrolo [ 1,2-a]pirazin-4,3 ’ -pirrolidin)-1,2 ’ ,3,5 ’ -tetraon és a 2-(4-bróm-2-fluor-benzil)-spiro( 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4,3 ’-pirrolidin)-1,2 ’,3,5 ’-tetraon egy olyan enantiomerje, amelynek fajlagos forgatóképessége: [a]2D7’5= +1,96° (c=l,02, etil-acetát); [a]2D8 = -7,6° (c=l,02, metanol) és [a]^j5 = -33,0° (c = 1,02, metanol).
A következő vegyületek és enantiomerjeik szintén az I általános képlet körébe esnek:
2-(2-fluor-4-jód-benzil)-spiro( 1,2,3,4-tetrahidropirro o[ 1,2-a]pirazin-4,3’-pirrolidin)-1,2’,3,5’-tetraon,
2-(4-bróm-3-klór-benzil)-spiro(l,2,3,4-tetrahidropiirolo[l,2-a]pirazin-4,3’-pirrolidin)-1,2’,3,5’-tetraon,
2-(2,4-dibróm-benzil)-spiro(l,2,3,4-tetrahidropirroio[l,2-a]pirazin-4,3’-pirrolidin)-l,2’,3,5’-tetraon,
2-(3,4-dibróm-benzil)-spiro( 1,2,3,4-tetrahidropirro io[ 1,2-a]pirazin-4,3 ’-pirrolidin)-1,2 ’,3,5 ’-tetraon,
- (3,5 -dibróm-benzil)-spiro( 1,2,3,4-tetrahidropirro ίο[ 1,2-a]pirazin-4,3 ’-pirrolidin)-1,2 ’ ,3,5 ’-tetraon,
2-(4-bróm-2-fluor-benzil)-7-metil-spiro( 1,2,3,4tei rahidropirrolof 1,2-a]pirazin-4,3 ’-pirrolidin)-1,2 ’ ,3,5 ’tetraon.
A találmány szerinti vegyületek a következő eljárásokkal állíthatók elő.
(a) eljárás
Az I általános képletű vegyületek előállíthatók úgy, hegy egy II általános képletű vegyületet - ahol R3 a ferti, és R4 jelentése karboxi-védőcsoport, X jelentése halogénatom - egy III általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol R1 és R2 jelentése a fenti.
A II általános képletű vegyületek esetén az R4 „karboxi-védőcsoport” bármely, a peptidszintézis szakterületén szokásosan használt csoport lehet, amely szokásos módszerekkel, például hidrolízissel vagy hidrogenolízissel könnyen eltávolítható. A hidrolízissel eltávolítható védőcsoport lehet például rövid szénláncú alkilcsoport, például metil-, etil- vagy propilcsoport, hidrogenolízissel kc nnyen eltávolítható csoport lehet például benzil-, 4metoxi-benzil- vagy 4-nitro-benzil-csoport. A hidrogenolúis különböző módon történhet, például katalitikus reál kcióval vagy katalitikus transzfer hidrogénezéssel.
AII és III általános képletű vegyületek reagáltatását rendszerint olyan oldószerben végezzük, amely nem befolyásolja károsan a reakciót. Az alkalmas oldószert ennek megfelelően a kiindulási vegyületek típusa alapján választjuk meg. Alkalmas oldószerek például a szénhidrogének, például benzol és toluol; halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán és kloroform; éterek, példá ul tetrahidrofurán és dioxán; és a dimetil-formamid. Ezeket az oldószereket alkalmazhatjuk önmagukban v: gy két vagy több oldószer elegye formájában. A reakci 3t előnyösen egy bázis jelenlétében hajtjuk végre. Bázisként alkalmazhatunk például szerves bázisokat, mint pé ldául trietil-amint, tributil-amint, diizopropil-etilarrint, N-metil-morfolint, piridint és N,N-dimetil-anilint, szervetlen bázisokat, például alkálifém-karbonátok; t (például nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot) vagy alkálifém-hidrogén-karbonátokat (például nátrium-hidrogén-karbonátot vagy kálium-hidrogén-karbonátot). Eljárhatunk úgy is, hogy a III általános képletű vegyületet alkalmazzuk fölöslegben bázis alkalmazása helyett. A reakció-hőmérséklet az alkalmazott kiindulási anyagoktól függ, rendszerint 0 °C és 100 °C, előnyösen 25 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten dolgo3 zunk. A III általános képletű vegyületeket alkalmazhatjuk savaddíciós sóik formájában, amelyeket a reakciórendszerben alakítunk szabad bázissá.
A III általános képletű vegyületek némelyike kereskedelemben hozzáférhető, a többi ismert módszerekkel előállítható. A II általános képletű vegyületek újak és az A reakcióvázlaton bemutatott módon állíthatók elő. Az A reakcióvázlaton szereplő vegyületekben R3, R4 és X jelentése a fenti, R5 jelentése terc-butil-csoport vagy egy hidrogenolízissel eltávolítható védőcsoport, és Y jelentése halogénatom, azzal a feltétellel, hogy ha R4 jelentése hidrogenolízissel eltávolítható védőcsoport, akkor R5 jelentése terc-butil-csoport.
A fenti A reakcióvázlat egyes lépéseit a következőképpen végezzük.
7. lépés
Az V általános képletű vegyületet például a J. Med. Chem., 27, 962-964 (1978) helyen ismertetett módon állíthatjuk elő.
Az V és VI általános képletű vegyületek reagáltatását rendszerint egy alkalmas oldószerben, bázikus anyag jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként alkalmazhatunk például ciklohexánt, benzolt, toluolt, xilolt, tetrahidrofuránt, dioxánt, metanolt, etanolt, izopropilalkoholt, piridint vagy dimetil-formamidot. Bázikus anyagként alkalmazhatunk például alkálifémeket (például lítiumot, nátriumot vagy káliumot), alkálifémhidrideket (például nátrium-hidridet), alkálifém-hidroxidokat (például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot), alkálifém-karbonátokat (például nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot), alkálifém-hidrogénkarbonátokat (például nátrium-hidrogén-karbonátot vagy kálium-hidrogén-karbonátot) vagy alkálifém-alkoxidokat (például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot vagy kálium-tere-butoxidot). A reakciót rendszerint -10 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
2. lépés
A VII általános képlet R5 szubsztituense esetén a „hidrogenolízissel eltávolítható védőcsoport” kifejezés olyan csoportot jelent, amely katalitikus redukcióval vagy katalitikus transzfer hidrogénezéssel könnyen eltávolítható, ilyenek például a benzil-, 4-nitro-benzil- és 4-metoxi-benzil-csoport.
Az olyan VII általános képletű vegyületek, ahol R5 jelentése terc-butil-csoport, alkalmas oldószerben, például diklór-metánban vagy kloroformban trifluor-ecetsavas kezeléssel VIII általános képletű vegyületekké alakíthatók. A reakciót rendszerint 25 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az olyan VII általános képletű vegyületek, ahol R5 jelentése hidrogenolízissel eltávolítható védőcsoport, katalizátor, például Raney-nikkel vagy szénhordozós palládium jelenlétében alkalmas oldószerben végzett hidrogénezéssel vagy más módon egy katalizátor, például szénhordozós palládium jelenlétében alkalmas oldószerben egy hidrogén-donorral (például ammóniumformiáttal vagy ciklohexénnel) reagáltatva VIII általános képletű vegyületekké alakíthatók. Oldószerként alkalmazhatunk például vizet, metanolt, etanolt, ecetsavat, dioxánt vagy tetrahidrofuránt. A reakciót rendszerint 25 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten, atmoszferikus vagy az alatti nyomáson végezzük.
3. lépés
A VIII általános képletű vegyületet vagy annak reaktív karboxilszármazékát ammóniával reagáltatjuk, az anináláshoz alkalmas szokásos körülmények között, így a IX általános képletű vegyületeket kapjuk.
A Vili általános képletű vegyületek reaktív karboxi (származékán például savkloridokat és aktív észtereket (például N-hidroxi-szukcinimid-észtert vagy N-hidroxi-ftálimid-észtert) értünk. Ha magát a VIII általános képletű vegyületet használjuk, akkor a reakciót rendszerint szokásos kondenzálószer, például diciklohexil-karbediimid, 1 -etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidroklorid vagy Ν,Ν’-karbonil-diimidazol jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót rendszerint alkalmas oldószer, például benzol, toluol, diklór-metán, kloroform, tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril vagy dimetilfo-mamid jelenlétében, 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
4. lépés
A 3. lépésben kapott IX általános képletű vegyületeket egy bázikus anyag jelenlétében ciklizáljuk, így a X áll alános képletű vegyületeket kapjuk. A reakciót az alábbiakban ismertetett b) eljárásban alkalmazott báziki s anyag és oldószer jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót rendszerint -20 °C és 60 °C közötti hőmérsé íleten végezzük.
5. lépés
A 4. lépésben kapott X általános képletű vegyületeket CX3COZ általános képletű trihalogén-ecetsav-halogeaiddel - ahol X jelentése a fenti, és Z jelentése halogénatom, például klór- vagy brómatom - vagy egy (CX3CO)2O általános képletű trihalogén-ecetsavanhidricidel - ahol X jelentése a fenti - reagáltatjuk alkalmas oldószerben vagy anélkül, így a 11 általános képletű vegyületeket kapjuk. Oldószerként alkalmazhatunk például diklór-metánt, kloroformot, dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt. A reakciót egy bázikus anyag, pé ldául szerves bázis (például trietil-amin, piridin vagy N.N-dimetil-anilin) vagy szervetlen bázis (például ná rium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogénka bonát vagy kálium-hidrogén-karbonát) jelenlétében ha tjük végre. A reakció-hőmérséklet rendszerint 25 °C és 150 °C közötti.
A fenti A eljárásban, ha a II és/vagy III általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, a végső I általános képletű vegyületekben az aszimmetriás szénatomok konfigurációja megmarad. Vagyis racém II és III általános képletű vegydletekből az I általános képletű vegyületeket racém fői májában kapjuk.
A II általános képletű vegyületek enantiomerjei, ahol R3 jelentése hidrogénatom, például úgy állíthatók elő, hogy a harmadik lépésben kapott XV általános képletű vegyületet az alábbi B reakcióvázlat szerinti módon két enantiomerre választjuk szét, majd a 4. lépésben az egyes enantiomereket X’ általános képletű vegyületekké alakítjuk, majd azt követően az A reakcióvázlat 5. lépése szt rinti módon dolgozzuk fel. A XV általános képletű ve4 gyületek enantiomerekké történő rezolválását például úgy végezhetjük, hogy egy optikailag aktív savval ismert módon diasztereomer sókat alakítunk ki, a diasztereomer sókat kettéválasztjuk, majd az egyes diasztereomer sókat a megfelelő szabad bázissá alakítjuk. Rezolválószerként például a következő optikailag aktív savakat alkalmazhatjuk: (+)-kámforsav, (lS)-(+)- vagy (lR)-(-)-kámforszulfonsav, L-(+)- vagy D-(-)-borkősav, L- vagy Dpiroglutaminsav, (S)-(—)- vagy (R)-(+)-almasav, (S)( + )- vagy (R)-(-)-l,r-binaftil-2,2’-diil-hidrogénfoszfát, (-)- vagy (+)-2’-nitro-tartranilsav, D-(+)-tartranilsav, (-)-dibenzoil-L-borkősav, (+)-dibenzoil-D-borkősav és (-)-diacetil-L-borkősav.
A B reakcióvázlaton az egyes képletekben R4 és Y jelentése a fenti, R6 jelentése benzil-oxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport, és R7 jelentése karboxivédőcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha R6 jelentése benzil-oxi-karbonil-csoport, akkor R4 jelentése hidrolízissel eltávolítható védőcsoport.
A B reakcióvázlaton bemutatott egyes lépéseket a következőképpen végezzük.
1. lépés
A XI általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy 2-amino-2-ciano-ecetsav-észter aminocsoportjába ismert módon védőcsoportot vezetünk be. A 2amino-2-ciano-ecetsav-észter a Chem. Ind. (London, 1980) 541-542. oldalán ismertetett módon állítható elő.
A XI és XII általános képletü vegyületeket az A reakcióvázlat 1. lépése szerinti módon reagáltatjuk.
2. lépés
A XIII általános képletü vegyületeket olyan ismert módszerrel alakítjuk XIV általános képletü vegyületekké, amelyek általánosan ismertek a nitrilek amidokká történő hidrolízisére, így például a Synthesis, 1980, 243-244 helyen ismertetett módszerrel.
3. lépés
A XIV általános képletü vegyületek az A reakcióvázlat 2. lépése szerinti módon alakíthatók XV általános képletü vegyületekké.
4. lépés
A XV általános képletü vegyületek ismert módon alakíthatók X’ általános képletü vegyületekké, így például a J. Med. Chem., 21, 962-964 (1978) helyen ismertetett módon.
(b) eljárás
A találmány szerinti I általános képletü vegyületek úgy is előállíthatók, hogy egy IV általános képletü vegyületet ciklizálunk. A IV általános képletben R1, R2 és R3 jelentése a fenti, és R41 jelentése karboxi-védőcsoport vagy egy optikailag aktív alkohol alkilmaradéka, azzal a feltétellel, hogy ha R41 jelentése egy optikailag aktív alkohol alkilmaradéka, akkor a tetrahidropirrolo[l,2-a]pirazin-gyűrű 4-helyzetében lévő szénatom konfigurációja S vagy R. A ciklizálást egy bázikus anyag jelenlétében hajtjuk végre.
A IV általános képletben az R41 szubsztituens esetén megadott „optikailag aktív alkohol alkilmaradéka” kifejezésen olyan csoportot értünk, amelyet egy olyan optikailag aktív alkoholból a hidroxilcsoport eltávolításával kapunk, amely egy vagy több aszimmetriás szénatomot tartalmaz. Ilyenek például (-)- vagy (+)-metil-, (-)- vagy (+)-1-fenil-etil-, (-)- vagy (+)-2-butil- és (- )-bomil-csoport.
A ciklizálást rendszerint egy alkalmas oldószerben vé gezzük. Alkalmas oldószerek például az aromás szénhidrogének, mint például a benzol és a toluol; az éterek, m:nt például a dietil-éter, tetrahidrofurán és dioxán; és dimetil-formamid. Bázikus anyagként alkalmazhatunk például alkálifémeket (például lítiumot, nátriumot és káliumot), alkáliföldfémeket (például kalciumot), alkálifé n-hidrideket (például nátrium-hidridet), alkáliföldfén-hidrideket (például kalcium-hidridet), alkálifémhi Iroxidokat (például nátrium-hidroxidot és kálium-hidroxidot), alkálifém-karbonátokat (például nátrium-karbc nátot és kálium-karbonátot), alkálifém-hidrogén-karbcnátokat (például nátrium-hidrogén-karbonátot és kálium-hidrogén-karbonátot) és alkálifém-alkoxidokat (például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot és kálit m-terc-butoxidot), szerves litiumvegyületeket [például lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, lítium-diizopropramidot és n-butil-lítiumot], szerves savak sóit (például nátrium-acetátot) és szerves bázisokat (például trietil-amint, piridint, lutidint és 1,8-diaza-biciklo[5 4.0]undekánt). A reakciót rendszerint -78 °C és 25 °C közötti, előnyösen -78 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az olyan IV általános képletü vegyületek, ahol R41 jelentése megegyezik R4 jelentésével, azaz karboxivédőcsoport, új vegyületek és például a C reakciovázlaton bemutatott módon állíthatók elő. A reakciovázlaton az egyes képletekben R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti, azzal a feltétellel, hogy ha R4 jelentése hidrogenolízissel eltávolítható védőcsoport, akkor R5 jelei ítése terc-butil-csoport.
A C reakcióvázlaton bemutatott egyes lépéseket a következőképpen hajtjuk végre.
1. lépés
Ezt a lépést ugyanúgy hajtjuk végre, mint az A reakcióvázlat 5. lépését
2. lépés
Ezt a lépést ugyanúgy hajtjuk végre, mint a fenti (a) élj írásváltozatot, előnyösen inért atmoszférában dolgozunk.
3. lépés
A XVII és VI általános képletü vegyületek reagáltatását ugyanúgy hajtjuk végre, mint az A reakcióvázlat
1. lépését, és így XVIII általános képletü vegyületeket kapunk. A reakciót előnyösen inért atmoszférában hajtjul végre.
4. lépés
A XVIII általános képletü vegyületek átalakítását XIX általános képletü vegyületekké az A reakcióvázlat
2. épése szerinti módon végezzük.
5. lépés
A XIX általános képletü vegyületeket vagy reaktív karboxilszármazékukat ammóniával reagáltatjuk az A reakcióvázlat 3. lépése szerinti módon, és így IV’ általános képletü vegyületeket kapunk.
Az olyan IV általános képletü vegyületek, ahol R41 jelentése egy optikailag aktív alkohol alkilmaradéka, új vegyületek és például a D reakcióvázlat szerinti módon állíthatók elő. A reakcióvázlaton az egyes képletekben R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti, és R8 jelentése egy optikailag aktív alkohol alkilmaradéka.
A D reakcióvázlaton bemutatott egyes lépéseket a következőképpen hajtjuk végre.
1. lépés
Az V általános képletű vegyületet és az R8OH általános képletű vegyületet (ahol Rs jelentése a fenti) rendszerint egy katalizátor jelenlétében reagáltatjuk. Katalizátorként az átészterezési reakcióban rendszerint alkalmazott katalizátorokat alkalmazzuk, így például kénsavat, benzolszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, nátriumot, káliumot, nátrium-metoxidot és tetraetil-titanátot. A reakciót rendszerint 25 °C és 200 °C közötti, előnyösen 100 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
V általános képletű vegyületek átalakítása XVIII’ általános képletű vegyületekké
A reakciót a C reakcióvázlat 1-3. lépései szerinti módon hajtjuk végre.
Diasztereomerek elválasztása a XVIII’ általános képletű vegyületekből
Az előző lépésben a XVIII’ általános képletű vegyületeket a kétféle diasztereomer elegye formájában kapjuk. A vegyületet a kétféle diasztereomer, azaz XVIII’a képletű vegyület és XVIII’b képletű vegyület formájában szokásos módszerekkel, például frakcionált kristályosítással és oszlopkromatográfiával elválaszthatjuk.
IV'a és IVb általános képletű vegyületek előállítása
A XVIII’a és XVIII’b általános képletű vegyületek átalakítása IV’a és IV’b általános képletű vegyületekké a C reakció vázlat 4. és 5. lépése szerinti módon végezhető.
A fenti eljárásokkal előállított termékek ismert módszerekkel, például kromatográfiásan, átkristályosítással vagy újrakicsapással választhatók el és tisztíthatok.
Az olyan I általános képletű vegyületek, ahol R3 jelentése hidrogénatom, halogénezőszerrel, például halogénnel (például klórral vagy brómmal) vagy szulfurilkloriddal a megfelelő olyan vegyületekké alakíthatók, ahol R3 jelentése halogénatom. A reakciót előnyösen alkalmas oldószerben, például szén-diszulfídban, diklórmetánban, kloroformban, 1,2-diklór-metánban vagy dimetil-formamidban, -20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció alumínium-klorid jelenlétében is végrehajtható.
Ha az (a) eljárásban kiindulási vegyületként olyan II általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R3 jelentése halogénatom, amelyet egy olyan II általános képletű vegyület halogénezésével állítottunk elő, ahol R3 jelentése hidrogénatom, a halogénatom más helyzetbe vezethető be, mint abban az esetben, amikor olyan I általános képletű vegyületet halogénezünk, ahol R3 jelentése hidrogénatom. Az olyan II általános képletű vegyületek halogénezése, ahol R3 jelentése hidrogénatom, szokásos módon végezhető, ahogyan ezt a 22. és a 23. referenciapéldában bemutatjuk.
Az I általános képletű vegyületek szervetlen vagy szerves bázisokkal szokásos módon kezelve sóvá alakíthatók. Alkalmas szervetlen és szerves bázisok például az alkálifémek (például nátrium vagy kálium) hidroxidjai, karbonátjai vagy hidrogén-karbonátjai, az ammómum-hidroxid, izopropil-amin, dietil-amin, etanolamin, piperidin és a lizin. Ezt a reakciót rendszerint alkalmas oldószerben 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Oldószerként használhatunk például rcvid szénláncú alkoholokat (például metanolt, etanolt vagy izopropil-alkoholt), etil-acetátot, acetonitrilt, dioxánt és toluolt vagy ezek elegyét.
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai aktivitását a következő kísérletekkel határoztuk meg.
Referenciavegyületként a következő vegyületeket ht sználtuk:
- Epalrestat: aldóz-reduktáz-inhibitor, Japánban kereskedelemben kapható,
- (±)-Sorbinil: aldóz-reduktáz-inhibitor, kémiai neve: 6-fluor-2,3-dihidrospiro[4H-1 -benzopirán-4,4’-imidazolidin]-2’,5’-dion [vö. Merck Index, 11. kiadás, 8679(1989)].
1. teszt: Aldóz-reduktáz-inhibitor-aktivitás (in vitro) Ezt a tesztet S. Hayman és J. H. Kinoshita módszerével végeztük [J. Bioi. Chem., 240, 877-882 (1965)].
Nyers enzimoldat készítése
Sertésszemből (Tokyo Sibaura Zouki Co., Ltd., Japán) izolált lencséket homogenizáltunk 2 mmol/1 merkapto-etanolt tartalmazó 5 mmol/l-es foszfátpufferrel (pH=7,4) és 10 200 g-vel centrifugáltuk 10 percig. A felülúszót 30%-os, 40%-os, majd 60%-os telítettségű ammónium-szulfáttal kicsaptuk. A 60%-os oldattal kapett csapadékot homogenizálópufferben feloldottuk és nyers enzimkészítményként használtuk. Enzimaktivitás egységeként az enzimnek azt a mennyiségét vettük, amely a következő vizsgálati körülmények között percenként 1 pmol NADPH-t oxidált.
Enzimvizsgálat
A standard reakcióelegy összetétele a következő volt: 100 mmol/1 foszfátpuffer (pH=6,5), 0,2 mmol/1 NADPH, 1,5 mmol/1 D,L-gliceraldehid, 0,4 mmol/1 lít um-szulfát, enzimoldat (7,0 mE/ml) és a tesztvegyületek különböző koncentrációkban. A reakcióelegyet 37 °C-on inkubáltuk, majd az abszorbancia csökkenéséi mértük 340 nm-nél spektrofotométerrel (Hitachi 150-20). Az enzimaktivitást az enzimreakció beindulása után 1 perccel kezdődően 1 perc ideig mért abszorba iciacsökkenés arányából számítottuk. A vegyületekne< az enzimaktivitás 50%-os gátlásához (IC50) szükséges koncentrációját a lóg koncentráció-válaszgörbe alapján határoztuk meg. Az eredményeket az 1. táblázaiban foglaltuk össze.
1. táblázat
Aldóz-reduktáz-inhibitor-akti vitás
T isztvegyület IC50 (pmol/l) Tcsztvegyülct ICJ0 (pmol/l)
1.* 0,050 13. 0,11
2. 0,033 15. 0,11
3. 0,099 16. 0,041
HU218214 Β
1. táblázat (folytatás)
Tcsztvcgyület IC50 (pmol/l) Tcsztvcgyület IC50 (pmol/l)
4. 0,061 17. 0,052
5. 0,031 18. 0,037
6. 0,12 19. 0,050
7. 0,033 20. 0,10
8. 0,047 22. 0,039
9. 0,080 24. 0,023
10. 0,072 26. 0,040
11. 0,052 27. 0,035
12. 0,046
Epalrestat 0,073 (±)-Sorbinil 3,8
*: A tcsztvcgyülctck számozása megegyezik a példák számozásával. Ezt a jelölést alkalmaztuk a következő táblázatokban is.
Amint az 1. táblázatból látható, a találmány szerinti vegyületek sokkal jelentősebb aldóz-reduktáz-inhibitoraktivitást mutatnak, mint a (±)-Sorbinil, és legtöbbjük az Epalrestattal azonos vagy nagyobb aktivitást mutat.
2. teszt: Szorbit in vivő akkumulálódását gátló aktivitás
Négy állatot tartalmazó csoportokban hímnemű 200-250 g testtömegű Wistar-patkányokat alkalmaztunk. A patkányoknál diabéteszt váltottunk ki fiziológiás sóoldatban frissen feloldott streptozotocin egyetlen 40 mg/kg dózisú iv. injekciójával.
A diabétesz indukálása után egy héttel a patkányoknak 5 napig, naponta egyszer orálisan adagoltuk a tesztvegyületeket 0,5%-os tragakantoldatban szuszpendálva. Az utolsó adagolás után négy órával a patkányok ülőidegét izoláltuk, és az idegszövetben a szorbit koncentrációját enzimes fluorspektrofotometriásan határoztuk meg R. S. Clement és munkatársai módszerével [Science, 166, 1007-1008 (1969)], enzimkészítményként birkamájból származó szorbit-dehidrogenázt alkalmaztunk. A tesztvegyületek aktivitását a szorbit akkumulálódásában az adott dózisnál kifejtett gátlás %-ában fejeztük ki, amelyet a következő egyenlettel számoltunk:
Gátlás %=(S-T)/(S-N)x 100, ahol
S: szorbittartalom a diabetikus kontroliból származó ülőidegben,
T: szorbittartalom a tesztvegyülettel kezelt diabetikus patkányokból származó ülőidegben,
N: szorbittartalom a normális patkányokból származó ülőidegben.
Az eredményeket a 2. táblázatban foglaljuk össze.
2. táblázat
A szorbit akkumulálódására gyakorolt gátló hatás
Tcsztvcgyület Dózis (mg/kg/nap) Gátlás (%)
1. 30 114,6
1,0 104,7
Tcsztvcgyület Dózis (mg/kg/nap) Gátlás (%)
2. 30 97,1
3,0 30,5
3. 30 69,1
4. 10 73,5
1,0 47,2
5. 30 99,4
3,0 44,2
6. 30 55,8
7. 30 104,6
3,0 69,7
8. 3,0 104,7
10. 30 98,0
3,0 33,3
11. 30 65,8
15. 30 102,2
3,0 7,4
16. 1,0 61,0
22. 1,0 107,3
0,3 77,6
24. 30 111,8
1,0 70,9
Epalrestat 200 5,7
(±)-Sorbinil 30 106,9
3,0 60,7
Amint a 2. táblázatból látható, a találmány szerinti ve gyületek jelentősebb gátló hatást fejtenek ki a szorbit akkumulálódására, mint az epalrestat. Az 1., 4., 5., 7.,
8. 16., 22. és 24. példa szerinti vegyületek a (±)-szorbi aillal azonos vagy annál nagyobb aktivitást mutattak. Emellett az 1. (21). és 22. példa szerinti vegyületek eln\ újtott hatást mutattak.
5. teszt: Akut toxieitás
Öt állatot tartalmazó csoportokban hímnemű, lb — 25 g testtömegű ddY egereket használtunk. Az 1. (21.) és 22. példa szerinti vegyületeket 0,5%-os tn.gakantoldatban szuszpendálva 1 g/kg dózisban orálisan adagoltuk. A mortalitást 7 napon át figyeltük meg az adagolás után. Ez alatt az idő alatt egyetlen állat sem pvsztult el.
A fenti kísérletek eredményeiből látható, hogy az I áhalános képletű vegyületek kiváló aldóz-reduktázgátló-aktivitást és csekély toxieitást mutatnak, és így a diabetikus komplikációk kezelésére alkalmazhatók. Emlősök esetén, beleértve az embert is, különböző, a diabétesz mellitusszal kapcsolatos komplikációk, például szürkehályog, recehártya-bántalom, szaruhártya bántalom, idegbántalom és vesebaj kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületek bármilyen módon, orálisan, parenterálisan, intrarektálisan vagy topikálisan adagolhatok, előnyös az orális adagolás. A találmány szerinti vegyületek alkalmazandó dózisa függ például a vegyületek típusától, az adagolás módjától, a betegség súlyosságától és a beteg korától, ember esetén általában 0,01 -20 mg/kg/nap, előnyösen 0,05-10 mg/kg/nap.
A találmány szerinti vegyületeket a betegeknek rendszerint gyógyszerkészítmény formájában adagoljuk, amely a vegyületek nem toxikus és hatékony mennyiségét tartalmazza. A gyógyszerkészítményeket rendszerint úgy készítjük, hogy a hatóanyagot a szokásos farmakológiailag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyagokkal keverjük, amelyek a hatóanyagokkal nem reagálnak.
Alkalmas hordozó- és hígítóanyagok például a laktóz, glükóz, mannit, dextrin, keményítő, szacharóz, magnézium-alumino-metaszilikát, szintetikus alumínium-szilikát, kristályos cellulóz, karboxi-metil-cellulóz-nátrium, hidroxi-propil-keményítő, karboxi-metilcellulóz-kalcium, ioncserélő gyanta, metil-cellulóz, zselatin, gumiarábikum, hidroxi-propil-cellulóz, helyettesített hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon), poli(vinil-alkohol), könnyű vízmentes kovasav, magnézium-sztearát, talkum, karboxil-vinil-polimer, titán-oxid, szorbitán zsírsav-észterei, nátrium-lauril-szulfát, glicerin, glicerin zsírsav-észterei, tisztított lanolin, glicerozselatin, poliszorbát, makrogol, növényi olajok, viasz, folyékony paraffin, fehér petrolátum, nemionos felületaktív anyagok, propilénglikol és víz.
A gyógyszerkészítmény lehet tabletta, kapszula, granulátum, por, szirup, szuszpenzió, kúp, kenőcs, gél, tapadó készítmények, injekció vagy szemcsepp. Ezek a készítmények a szokásos módon állíthatók elő. A folyékony készítmények előállíthatok olyan szilárd formában, amely alkalmazáskor folyadékká alakítható, azaz oldható vagy szuszpendálható vízben vagy más alkalmas hígítóanyagban. A tabletták és a granulátumok szokásos bevonóanyaggal ismert módon bevonhatók.
Ezek a gyógyszerkészítmények a találmány szerinti vegyületeket 0,01 és 70 tömeg%, előnyösen 1 és 70 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazhatják. Ezek a készítmények tartalmazhatnak még további egy vagy több más farmakológiailag aktív anyagot, például orális hipoglikémiás szert.
A diabetikus komplikációk megelőzésére vagy kezelésére alkalmas, a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmazhatók inzulinnal vagy más orális hipoglikémiás szerrel, például gliklaziddal, glibenklamiddal, tolbutamiddal, acetohexamiddal és glimidin-nátriummal együtt is.
A találmány szerinti megoldást a következő példákkal és referenciapéldákkal szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül.
1. példa
2-(4-Bróm-2-fluor-benzil)-spiro( 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4,3 ’-pirrolidin)-1,2 ’ ,3,5 ’ -tetraon előállítása
14,8 g 2-etoxi-karbonil-2-(2-triklór-acetil-pirrol-lil)-szukcinimid, 10,2 g 4-bróm-2-fluor-benzil-aminhidroklorid és 9,0 g (12,3 ml) trietil-amin 150 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyét 25 °C-on 20 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet 5 tömeg%o; sósavba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk éí csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot s? ilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot használunk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó ff ikciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepárcljuk. A maradék etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 6,5 g (43,6%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 192-193 °C.
NMR-spektrum (DMSO-d6, 200 MHz): δ 3,56 (s, 2H, -C//2CO-), 5,00 (dd, 2H, J=21,0 Hz, 15,0 Hz, - C//2-Ar), 6,52 (dd, 1H, J=4,0 Hz, 2,8 Hz, pírról-//), 7,12 (dd, 1H, J=3,8 Hz, 1,4 Hz, pírról-//), 7,14 (t, 1H, J-8,2 Hz, Ar-//), 7,36 (dd, 1H, J=8,4 Hz, 2,0 Hz, A-//), 7,54 (dd, 1H, J = 9,8 Hz, 2,0 Hz, Ar-//), 7,72(dd, 1H, J=2,6 Hz, 1,6 Hz, pírról-//), 12,18 (s, 1H, NY).
IR-spektrum (KBr, cm-1): 3230,3120, 1785, 1720, 1700, 1650, 1330, 1320.
2. példa
2- (2-Klór-benzil)-spiro(l,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4,3 ’-pirrolidin)-1,2’,3,5’-tetraon előáll ítása
2,4 g 2-etoxi-karbonil-2-(2-triklór-acetil-pirrol-lil)-szukcinimid, 1,1 g 2-klór-benzil-amin és 1,3 g (18 ml) trietil-amin 15 ml vízmentes dimetil-formam ddal készült elegyét 25 °C-on 20 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet 5 tömeg%-os sósavba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot használunk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etilacetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 0,96 g (4 5,7%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 156-158 °C.
3- 18. példa
Az alábbi 3. táblázatban felsoroljuk azokat a vegyületeket, amelyeket a 2. példa szerinti módon állítunk elő, a 2-klór-benzil-amin helyett a megfelelő amint alkalmazva. Az etil-acetát és n-hexán elegyéből végzett átkristályosítás után színtelen kristályos formában kapjuk a vegyületeket.
3. táblázat
I általános képletű vegyületek, ahol R3=H
Példa R> R2 Olvadáspont (°C)
3. H H 157-159
4. 2-F H 166-168
5. 3-C1 H 161-163
6. 4-F H 189-190
3. táblázat (folytatás)
Példa R1 R2 Olvadáspont (°C)
7. 4-Cl H 195-198
8. 4-Br H 158-160
9. 4-CF, H 182-183,5
10. 2-F 4-F 221,5-223
11. 4-CH3 H 154-158
12. 4-OCH3 H 184-185
13. 3-OCH3 4-OCHj 191-193
14. 2-OCH3 4-OCH3 166-168
15. 4-NO2 H 211,5-213 (bomlik)
16. 2-F 4-Cl 196-199
17. 2-Br H 226-229
18. 3-Br H 152-153
19. példa
2-(4-Bróm-2-fluor-benzil)-7-klór-spiro( 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[l,2-a]pirazin-4,3’-pirrolidin)-1,2’,3,5’-tetraon előállítása
2,1 g 2-(4-klór-2-triklór-acetil-pirrol-l-il)-2-etoxikarbonil-szukcinimid, 1,5 g 4-bróm-2-fluor-benzilamin-hidroklorid és 1,9 g (2,6 ml) trietil-amin 30 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyét 25 °Con 20 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet a 2. példa szerinti módon dolgozzuk fel. A terméket etil-acetát és n-bexán elegyéből átkristályosítjuk, így 1,2 g (52,2%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristály formájában, olvadáspont: 227-229 °C.
20. példa
7-Bróm-2-(4-bróm-2-fluor-benzil)-spiro( 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[l,2-a]pirazin-4,3’-pirrolidon)-1,2’,3,5’tetraon előállítása
2,1 g 2-(4-bróm-2-triklór-acetil-pirrol-l-il)-2-etoxikarbonil-szukcinimid, 1,3 g 4-bróm-2-fluor-benzilamin-hidroklorid és 1,6 g (2,2 ml) trietil-amin 30 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyét 25 °Con 20 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet a 2. példa szerinti módon dolgozzuk fel. A terméket etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosrtjuk, így 1,2 g (52,2%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 112 -114 °C.
21. példa
2-(4-Bróm-2-fluor-benzil)-spiro( 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4,3 ’-pirrolidon)-1,2’ ,3,5 ’-tetraon előállítása
1,9 g 2-(4-bróm-2-fluor-benzil)-4-karbamoil-metil1,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4karbonsav-etil-észter 15 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát keverés közben lehűtjük -20 °Cra, majd cseppenként hozzáadunk 0,29 g (63%-os ásványolajos diszperzió formájában) nátrium-hidridet. A kapott elegyet 15 percig -20 °C-on keverjük, majd
5%-os sósavba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol 500:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 0,5 g (40,0%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 192-193 °C.
22. példa
2-(4-Bróm-2-fluor-benzil)-spiro(l,2,3,4-tetrahidropirrolo[l,2-a]pirazin-4,3’-pirrolidon)-1,2’,3,5’-tetraon előállítása (az 1. vagy 21. példa szerinti vegyület A enantiomerje)
26,7 g 2-(4-bróm-2-fluor-benzil)-4-karbamoilmetil-1,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[l,2-a]pirazin4-karbonsav-(—)-mentil-észter (A diasztereomer) 120 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát keverés közben -78 °C-ra lehűtjük, majd 7 perc alatt cseppenként hozzáadunk 93 ml 1 mol/l-es tetrahidrofurános lít um-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot, és közben argcngázt vezetünk át az oldaton. A kapott oldatot -''8 °C-on 5 percig keverjük, majd hideg vizes ammónii im-klorid-oldatba öntjük, hígított sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáso i bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol 200:1 térfo ratarányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és nhe<án elegyéből átkristályosítjuk, így 14,0 g (72,2%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 187-189 °C.
Az enantiomer tisztasága ULTRON ES-OVM töltettel ellátott, 6 mm átmérőjű, 150 mm hosszúságú oszlopon (Shinwa kakoh, Japán gyártmány) végzett analitika HPLC-vel meghatározva nagyobb, mint 99%.
[a]2J-5= +1,96° (c= 1,02, etil-acetát);
[a]$ = -7,6° (c=l,02, metanol);
[a]^j5=-33,0° (c=l,02, metanol).
23. példa
2-(4-Bróm-2-fluor-benzil)-spiro( 1,2,3,4-tetrahidropii rolo[ 1,2-a]pirazin-4,3 ’-pirrolidon)-1,2 ’ ,3,5 ’-tetraon előállítása (az 1. vagy 21. példa szerinti vegyület B enantiomerje)
A 22. példa szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az A diasztereoizomer helyett 22,2 g 2-(4brom-2-fluor-benzil)-4-karbamoil-metil-l,3-dioxo1,7,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4-karbonsav(- l-mentil-észtert (B diasztereoizomer) használunk. 11 3 g (69,7%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristály formájában, olvadáspont: 187-189 °C (etilacetát és n-hexán elegyéből átkristályosítva).
Az enantiomer tisztaságú ULTRON ES-OVM töltet'el ellátott, 6 mm átmérőjű, 150 mm hosszúságú osz9 lopon (Shinwa kakoh, Japán gyártmány) végzett analitikai HPLC-vel meghatározva nagyobb, mint 99%.
[α]]]·5 = -1,67ο (c=l,02, etil-acetát);
[cc]jf= + 6,l° (c=l,02, metanol);
[a]^s=+33,2° (c=l,02, metanol).
24. példa
2-(3,4-Diklór-benzil)-spiro(l,2,3,4-tetrahidropirrolo[l,2-a]pirazin-4,3’-pirrolidon)-l,2’,3,5’-tetraon előállítása
A 21. példa szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 2-(4-bróm-2-fluor-benzil)-4-karbamoil-metil-1,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4karbonsav-etil-észter helyett 4-karbamoil-metil-2-(3,4diklór-benzil)-1,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4-karbonsav-benzil-észtert használunk. A cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában kapjuk, olvadáspont: 221-223 °C (etil-acetát és nhexán elegyéből átkristályosítva).
25. példa
6-Bróm-2-(2-klór-benzil)-spiro( 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4,3 ’-pirrolidon)-1,2 ’ ,3,5 ’-tetraon előállítása
0,5 g 2-(2-klór-benzil)-spiro( 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4,3 ’-pirrolidon)-1,2 ’,3,5 ’-tetraon 80 ml kloroformmal készült oldatához keverés közben, 25 °C-on, kis részletekben hozzáadunk 0,93 g vízmentes alumínium-kloridot, majd cseppenként hozzáadjuk 0,48 g bróm 4 ml kloroformmal készült oldatát. A kapott elegyet 25 °C-on 15 óra hosszat keverjük, majd jeges vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot közepes nyomású oszlopon kromatografáljuk, töltetként Diaion CHP-20P-t alkalmazunk [nagy porozitású polimer (75-150 pm), Mitsubishi Kaséi Corp., Japán gyártmány], eluálószerként víz és acetonitril 39:61 térfogatarányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 0,37 g (60,7%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 201-203 °C.
26. példa
6-Bróm-2-(4-bróm-2-fluor-benzil)-spiro( 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4,3 ’-pirrolidon)-1,2’,3,5 ’-tetraon előállítása
0,9 g 2-(4-bróm-2-fluor-benzil)-spiro(l,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4,3 ’-pirrolidon)-1,2 ’ ,3,5 ’tetraon 350 ml kloroformmal készült oldatához 25 °C-on keverés közben cseppenként hozzáadunk 1,4 g vízmentes alumínium-kloridot, majd cseppenként hozzáadjuk 0,68 g bróm 7 ml kloroformmal készült oldatát. A kapott elegyet 50 °C-on 15 óra hosszat keverjük, majd jeges vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot közepes nyomású oszlopkromatográfiával Diaion CHP-20P tölteten 61%-os acetonitrillel eluálva kromatografáljuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és nhcxán elegyéből átkristályosítjuk, így 0,34 g (30,9%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 209-211 °C (bomlik).
27. példa
2-(4-Bróm-2-fluor-benzil)-6-klór-spiro( 1,2,3,4-tetra hidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4,3 ’ -pirrolidon)-1,2 ’ ,3,5 ’tetraon előállítása
0,9 g 2-(4-bróm-2-fluor-benzil)-spiro(l,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4,3 ’-pirrolidon)-1,2’ ,3,5 ’-tetraan 350 ml kloroformmal készült oldatához 25 °C-on, keverés közben, kis részletekben hozzáadunk 0,68 g szulfuril-kloridot. A kapott elegyet 4 óra hosszat 2f °C-on keverjük, majd jeges vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepárolju<. A maradékot közepes nyomású oszlopkromatográfiíival Diaion CHP-20P tölteten 50%-os acetonitrillel el iáivá kromatografáljuk. A cím szerinti vegyületet tárta mazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és n-hexán elégj éből átkristályosítjuk, így 0,56 g (50,9%) cím szerinti :erméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 207—209 °C.
Az előző példákban kiindulási anyagokként alkalmazott vegyületeket a következő módszerekkel állítjuk ehí.
1. referenciapélda
2-(Pirrol-1 -il)-malonsav-dibenzil-észter előállítása
75,7 g 2-(pirrol-l-il)-malonsav-dietil-észter 200 ml benzil-alkohollal készült oldatához hozzáadunk 3,0 g teiraetil-titanátot, és a kapott elegyet 110 °C-on 15 óra hosszat keverjük. Ezután a benzil-alkoholt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként n-hexán és etil-acetát 10:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 102,5 g (8 7,3%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 48,5-49 °C.
2. referenciapélda
2-(Pirrol-l-il)-malonsav-etil-(-)-mentil-észter előállítása
300,0 g 2-(pirrol-l-il)-malonsav-dietil-észter és 417,0 g (-)-mentol elegyéhez hozzáadunk 10,0 g tetraetil-titanátot, és a kapott elegyet 110 °C-on 19 óra hosszat keverjük. Ezután a (-)-mentolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként n-hexán és etil-acetát 50:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 142,0 g (31,8%) cin szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formáját an.
HU 218 214 Β
3. referenciapélda
2-Benzil-oxi-karbonil-metil-2-(pirrol-l-il)-malonsav-dietil-észter előállítása
53,0 g 2-(pinOl-l-il)-malonsav-dietil-észter 300 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához jeges hűtés és keverés közben kis részletekben hozzáadunk 10 g (63%-os ásványolajos diszperzió formájában) nátrium-hidridet. A kapott elegyet 25 °C-on 30 percig keverjük, majd 70,1 g benzil-bróm-acetátot adunk hozzá. Az elegyet 25 °C-on 15 óra hosszat keverjük, majd a reakcióelegyet vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként n-hexán és etil-acetát 10:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, így 80,0 g (91,0%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
4. referenciapélda
2-Karboxi-metil-2-(pirrol-1 -il)-malonsav-dietilészter előállítása
80,0 g 2-benzil-oxi-karbonil-metil-2-(pirrol-l-il)malonsav-dietil-észter 150 ml dioxánnal készült oldatát 40 °C-on 500 mg 10%-os szénhordozós palládium jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén abszorpciója után a katalizátort leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 48,7 g (80,2%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 93-94 °C.
5. referenciapélda
2-Karbamoil-metil-2-(pirrol-1 -il)-malonsav-dietilészter előállítása
36,0 g 2-karboxi-metil-2-(pirrol-l-il)-malonsavdietil-észter, 16,1 g N-hidroxi-szukcinimid és 29,2 g 1etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidroklorid 200 ml diklór-metánnal készült elegyét 1 óra hosszat 25 °C-on keverjük, majd hozzáadunk 110 ml
7,8 tömeg%-os acetonitriles ammóniát. A kapott elegyet 25 °C-on 1 óra hosszat keveijük, majd ugyanezen a hőmérsékleten csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot 5%-os sósavval, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 29,0 g (80,8%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 94-95 °C.
6. referenciapélda
2-Etoxi-karbonil-2-(pirrol-1 -il)-szukcinimid előállítása
29,0 g 2-karbamoil-metil-2-(pirrol-l-il)-malonsavdietil-észter, 30 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához jeges hűtés és keverés közben kis részletekben hozzáadunk 4,3 g (63%-os ásványolajos diszperzió formájában) nátrium-hidridet. A kapott elegyet jeges hűtés közben egy óra hosszat keveijük, majd 5% sósavat tartalmazó jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként nhexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 23,0 g (94,7%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
7. referenciapélda
2-Etoxi-karbonil-2-(2-tríklór-acetil-pirrol-1 -il)-szukciiimid·^ dimetil-formamid előállítása
18,0 g 2-etoxi-karbonil-2-(pirrol-l-il)-szukcinimid 4(1 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 42,0 g triklór-acetil-kloridot, és a kapott elegyet 67 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékét etil-acetátban oldjuk. Az oldatot 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként nhexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A cím szerinti terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A színtelen olaj formájában kapott nyersterméket 5 ml di netil-formamiddal kezeljük, majd kristályosítjuk. A kapott terméket etil-acetát és n-hexán elegyéből átkr stályosítjuk, így 28,5 g (89,3%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 94-97°C.
8. referenciapélda
2-(2-Triklór-acetil-pirrol-l-il)-malonsav-dietil-észtei előállítása
100 g 2-(2-pirrol-l-il)-malonsav-dietil-észter 100 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk
161,4 g triklór-acetil-kloridot, és a kapott elegyet 15 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradéxot etil-acetátban feloldjuk. Az oldatot 10%-os nátrium-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszarítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradó <ot izopropil-éterből átkristályosítjuk, így 146,4 g (8'i,0%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 67-69 °C.
9. referenciapélda
2-(2-Triklór-acetil-pirrol-1 -il)-malonsav-etil-(-)me ntil-észter előállítása
64,0 g 2-(pirrol-l-il)-malonsav-etil-(-)-mentilészter 80 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 69,0 triklór-acetil-kloridot, és a kapott oldatot 7 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakció elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot dietil-acetátban oldjuk. Az oldatot 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként n-hexán és etil-acetát 50:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A cím szerinti terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 87,0 g (94,9%) cím szerinti terméket kapunk színtelen olaj formájában.
10. referenciapélda
2-(Triklór-acetil-pirrol-1 -il)-malonsav-dibenzilészter előállítása
A 8. referenciapélda szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 2-(pirrol-l-il)-malonsav-dietilészter helyett 2-(pirrol-l-il)-malonsav-dibenzil-észtert használunk. A cím szerinti terméket színtelen kristályok formájában kapjuk, olvadáspont: 74-76 °C (etilacetát és n-hexán elegyéből átkristályosítva).
11. referenciapélda
2-(4-Bróm-2-fluor-benzil-1,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4-karbonsav-etil-észter előállítása
40,0 g 2-(2-triklór-acetil-pirrol-l-il)-malonsavdietil-észter, 29,0 g 4-bróm-2-fluor-benzil-aminhidroklorid és 54,8 g (75,0 ml) trietil-amin 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyét nitrogénáramban 70 °C-on 1 óra hosszat keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyet 5%-os sósavba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 38,0 g (86,0%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 114-115 °C.
12. referenciapélda
2-(4-Bróm-2-fluor-benzil)-l,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4-karbonsav-(- )-mentil-észter előállítása
87,0 g 2-(2-triklór-acetil-pirrol-l-il)-malonsav-etil(-)-mentil-észter, 53,0 g 4-bróm-2-fluor-benzil-aminhidroklorid és 66,4 g (91,0 ml) trietil-amin 200 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyét nitrogénáramban 75 °C-on 2 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot 5%-os hideg sósavval, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk, így 74,0 g (78,7%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 98-99 °C.
13. referenciapélda
2-(3,4-Diklór-benzil)-1,3 -dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4-karbonsav-benzil-észter előállítása
30,0 g 2-(2-triklór-acetil-pirrol-l-il)-malonsavdibenzil-észter, 11,7 g 3,4-diklór-benzil-amin és 18,4 g (75,0 ml) trietil-amin 70 ml vízmentes dimetil-formair iddal készült elegyét nitrogénáramban 70 °C-on 2 óra hosszat keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyet 5%-os sósavba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extrakturr okát vízmentes nátrium-szulfátn megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként n-hexán és etilacetát 3:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A cím szeri íti terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etilat etát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 16,0 g (59,5%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 104-106 °C.
14. referenciapélda
4-Benzil-oxi-karbonil-2-(3,4-diklór-benzil)-1,3dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4-ecetsa v-terc-butil-észter előállítása
9,4 g 2-(3,4-diklór-benzil)-l,3-dioxo-l,2,3,4tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4-karbonsav-benzilészter 40 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához jeges hűtés közben részletekben hozzáadunk 0,7 g nátrium-hidridet 63%-os ásványolajos diszperzió formájában, miközben nitrogénáramot vezetünk át az elegyen. A kapott elegyet 1 óra hosszat 25 °C-on keverjük, majd hozzáadunk 1,3 g terc-butil-bróm-acetátot. A reakcióelegyet 25 °C-on 15 óra hosszat keverjük, mijd vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként n-hexán és et 1-acetát 20:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A cím szerinti terméket tartalmazó frakciókat összege űjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 9,2 g (78,0%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 86-88 °C.
15. referenciapélda
2-(4-Bróm-2-fluor-benzil)-4-etoxi-karbonil-1,3dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4-ecetsa /-terc-butil-észter előállítása
25,0 g 2-(2-triklór-acetil-pirrol-l-il)-malonsavdietil-észter, 17,8 g 4-bróm-2-fluor-benzil-aminhidroklorid és 22,5 g (30,8 ml) trietil-amin 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyét nitrogénáramban, 70 °C-on, 1 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 100 ml vízmentes dimetil-formamidban oldjuk, és keverés közben niirogénáramban, jeges hűtés közben, részletekben hozzáadunk 5,6 g nátrium-hidridet 63%-os ásványolajos diszperzió formájában. A kapott elegyet 25 °C-on 1 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 31,6 g terc-butilbróm-acetátot. A kapott elegyet 25 °C-on 15 óra hosszat keverjük, majd vízbe öntjük és etil-acetáttal ex:raháljuk. Az extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként n-hexán és etil-acetát 8:1 térfogatarányú elegyít használjuk. A cím szerinti terméket tartalmazó
HU 218 214 Β frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 28,7 g (81,3%) cím szerinti terméket kapunk színtelen olaj formájában.
16. referenciapélda
2-(4-Bróm-2-fluor-benzil)-4-(-)-mentil-oxi-karbonil-1,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4ecetsav-terc-butil-észter előállítása (A és B diasztereomer)
1) 67,0 g 2-(4-bróm-2-fluor-benzil)-l,3-dioxo1,2,3,4-tetrahidropirrolof 1,2-a]pirazin-4-karbonsav(-)-mentil-észter, 36,0 g vízmentes kálium-karbonát és 33,0 g terc-butil-bróm-acetát 200 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyét nitrogénáramban, 20 °C-on, 2,5 óra hosszat keverjük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a szűrletet vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot n-hexánból átkristályosítjuk, így 23,5 g (28,8%) cím szerinti terméket kapunk (A diasztereomer) színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 99-100 °C. A termék diasztereomertisztaságát analitikai HPLC-vel határozzuk meg CAPCELL PÁK Cl8 töltettel ellátott, 4,6x150 mm-es oszlopon (Shiseido Co., Ltd., Japán gyártmány), ami 99%-nál nagyobbnak adódik.
[a]2D«=24,8° (c= 1,01, etanol).
2) Az A diasztereomer elválasztásakor kapott anyalúgot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként n-hexán és diklór-metán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 26,7 g (32,7%) cím szerinti terméket kapunk (B diasztereomer) színtelen olaj formájában. A termék diasztereomertisztaságát a fenti módon meghatározzuk és 99%-osnak találjuk.
17. referenciapélda
2-(4-Bróm-2-fluor-benzil)-4-etoxi-karbonil-l,3dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4-ecetsav előállítása
28,7 g 2-(4-bróm-2-fluor-benzil)-4-etoxi-karbonil1,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4ecetsav-terc-butil-észter és 125,1 g (84,5 ml) trifluorecetsav 100 ml diklór-metánnal készült elegyét 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot használunk. A cím szerinti terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 21,4 g (83,6%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 142-144 °C.
18. referenciapélda
2-(4-Bróm-2-fluor-benzil)-4-(-)-mentil-oxi-karbonil-l,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[l,2-a]pirazin-4ecetsav előállítása (A és B diasztereomer)
1) 30,0 g 2-(4-bróm-2-fluor-benzil)-4-(-)-mentiloxi-karbonil-1,3 -dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pi'azin-4-ecetsav-terc-butil-észter (A diasztereomer) és 112,5 g (76,0 ml) trifluor-ecetsav 120 ml vízmentes di Hór-metánnal készült elegyét 1,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot acetonitril és toluol elegy ében oldjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepárojuk, így 27,3 g cím szerinti terméket (A diasztereomer) kapunk kvantitatív kitermeléssel, barna olaj formájában.
2) A fenti módon 26,7 g 2-(4-bróm-2-fluor-benzil)4-M)-mentil-oxi-karbonil-l,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidropirrolo[l,2-a]pirazin-4-ecetsav-terc-butil-észter (B diasztereomer) kiindulási anyagból 23,7 g cím szerinti teiméket (B diasztereomer) kapunk kvantitatív kitermeléssel.
19. referenciapélda
2-(4-Bróm-2-fluor-benzil)-4-karbamoil-metil-1,3dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4-ecetsa /-etil-észter előállítása
21,4 g 2-(4-bróm-2-fluor-benzil)-4-etoxi-karbonil1,5-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4ecetsav, 5,8 g N-hidroxi-szukcinimid és 10,5 g l-etil-3(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidroklorid 150 ml diklór-metánnal készült elegyét 25 °C-on 1 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 40 ml 7,8 tömeg%os acetonitriles ammóniát. A kapott elegyet 25 °C-on 1 óra hosszat keverjük, majd 5%-os sósavba öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 18,5 g (86,4%) cím szerű ti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 190-192 °C.
20. referenciapélda
2-(4-Bróm-2-fluor-benzil)-4-karbamoil-metil-l,3dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4-karbonsav-(-)-mentil-észter (A és B diasztereomer) előállítása
1) 27,3 g 2-(4-bróm-2-fluor-benzil)-4-(-)-mentiloxi-karbonil-l,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-ajpiiazin-4-ecetsav (A diasztereomer) 80 ml vízmentes dildór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 14 ml tionil-kloridot. A kapott oldatot 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepá óljuk. A maradékot 80 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradókor 100 ml diklór-metánban feloldjuk, és hozzáadunk jegei hűtés közben 50 ml 7 tömeg%-os acetonitriles ammóniát. A kapott elegyet 25 °C-on 30 percig keveijük, m: jd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éti i-acetátban oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomoson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 26,7 g (97,8%) cím szerinti terméket (A diasztereomer) kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 207-209 °C.
2) A fenti módon járunk el, a megfelelő A diasztereomer helyett azonban 23,7 g 2-(4-bróm-2-fluor-benzil)-4(- )-mentil-oxi-karbonil-1,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropir13
HU 218 214 Β rolo[l,2-a]pirazin-4-ecetsavat (B diasztereomer) használunk, így 22,2 g (93,7%) cím szerinti terméket kapunk (B diasztereomer), olvadáspont: 122-123 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítva).
21. referenciapélda
4-Karbamoil-metil-2-(3,4-diklór-benzil)-1,3-dioxo1,2,3,4-tetrahidropirrolo[l ,2-a]pirazin-4-karbonsavbenzil-észter előállítása
A 17. példa szerinti módon járunk el, azonban 2-(4bróm-2-fluor-benzil)-4-etoxi-karbonil-1,3-dioxo-1,2,3,4tetrahidropirrolo [ 1,2-a]pirazin-4-ecetsav-terc-butil-észter helyett 4-benzil-oxi-karbonil-2-(3,4-diklór-benzil)-1,3dioxo- 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4-ecetsavterc-butil-észtert használunk. így 4-benzil-oxi-karbonil2-(3,4-diklór-benzil)-1,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[l,2-a]pirazin-4-ecetsavat kapunk. A terméket a 19. referenciapéldában leírt módon kezeljük, így a cím szerinti terméket kapjuk, olvadáspont: 134-136 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítva).
22. referenciapélda
2-(4-Klór-2-triklór-acetil-pirrol-1 -il)-2-etoxi-karbonil-szukcinimid előállítása
6,0 g 2-etoxi-karbonil-2-(2-triklór-acetil-pirrol-lil)-szukcinimid 50 ml kloroformmal készült oldatához jeges hűtés és keverés közben cseppenként hozzáadjuk
4.8 g szulfuril-klorid 5 ml kloroformmal készült oldatát. A kapott elegyet jeges hűtés közben 30 percig keverjük, majd vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként n-hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 2,5 g (41,7%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 182-185 °C.
23. referenciapélda
2-(4-Bróm-2-triklór-acetil-pirrol-1 -il)-2-etoxi-karbonil-szukcinimid előállítása
6,0 g 2-etoxi-karbonil-2-(2-triklór-acetil-pirrol-lil)-szukcinimid 30 ml kloroformmal készült oldatához jeges hűtés és keverés közben cseppenként hozzáadjuk
6.9 g bróm 18 ml kloroformmal készült oldatát. A kapott elegyet jeges hűtés közben 30 percig keverjük, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol 2000:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 2,4 g (36,4%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 196-198 °C.
24. referenciapélda
2-Benzil-oxi-karbonil-amino-2-ciano-ecetsavetil-észter előállítása
19,7 g 2-amino-2-ciano-ecetsav-etil-észter és 12,2 g piridin 123 ml vízzel készült elegyéhez jeges hűtés és ke verés közben részletekben hozzáadunk 27,9 g benziloxi-karbonil-kloridot. A kapott elegyet jeges hűtés közben 1 óra hosszat keverjük. A kicsapódott kristályokat leszűrjük, vízzel alaposan mossuk és etanolból átkristályosítjuk, így 24,2 g (60,2%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 111-112 °C.
25. referenciapélda
2-Benzil-oxi-karbonil-amino-2-ciano-borostyánkősav-dietil-észter előállítása
2,11 g nátriumból és 400 ml etanolból készített nátrium-etoxid-oldathoz hozzáadunk először 24,0 g 2benzil-oxi-karbonil-amíno-2-ciano-ecetsav-etil-észtert, majd 15,3 g etil-bróm-acetátot. A kapott elegyet 25 °Cor 3 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, és kloroformm il extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 31,6 g (99%) cím szerinti terméket kapunk színtelen olaj formájában.
26. referenciapélda
2-Benzil-oxi-karbonil-amino-2-etoxi-karbonilsz rkcinimid előállítása
15,4 g 2-benzil-oxi-karbonil-amino-2-ciano-borostyankősav-dietil-észter 50 ml diklór-metánnal készült oldatát jégfürdő hőmérsékletére hűtjük, majd hozzáadunk 21 ml 30%-os hidrogén-peroxidot, 3,0 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot és 16,6 ml 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A kapott elegyet jeges hűtés közben 30 percig, majd 25 °C-on 1 óra hosszat kévéjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 80 °C-on 1,5 óra hosszat hevítjük, így 11,5 g (81,2%) cím szerinti érmékét kapunk, amelyet etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítunk, így kapjuk a tiszta terméket, amelynek olvadáspontja 105-106 °C.
27. referenciapélda
2-Amino-2-etoxi-karbonil-szukcinimid előállítása
60,0 g 2-benzil-oxi-karbonil-amino-2-etoxi-karbonil-szukcinimidet 350 ml ecetsavban 25 °C-on 6 g 10 %-os szénhordozós palládium fölött hidrogénezünk. A számított mennyiségű hidrogén abszorpciója után a ka alizátort leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, pH-ját 7 f.örüli értékre állítjuk telített vizes nátrium-hidrogénka; bonát-oldattal, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuf és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk, így 12,8 g (37%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 107-108°C.
HU218214 Β
28. referenciapélda
2-Etoxi-karbonil-2-(pirrol-1 -il)-szukcinimid előállítása (a 6. referenciapélda szerinti vegyület)
7,0 g 2-amino-2-etoxi-karbonil-szukcinimid 35 ml ecetsavval készült oldatához hozzáadunk 5,0 g 2,5dimetoxi-tetrahidrofuránt. A kapott elegyet 50 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal hígítjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton megszáritjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként n-hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, igy 8,0 g (90%) cím szerinti terméket kapunk színtelen olaj formájában.
28. példa
2-(4-bróm-2-fluor-benzil)-spiro(l,2,3,4tetrahidropirrolo[l,2-a]pirazin-4,3’-pirrolidon)l,2’,3,5’-tetraon A enantiomerje (22. példa szerinti vegyület).......................... lg kukoricakeményítő.........................25 g laktóz...................................58g kristályos cellulóz.........................11 g hidroxi-propil-cellulóz...................... 3 g könnyű vízmentes kovasav.................. lg magnézium-sztearát........................ lg
A fenti komponenseket összekeverjük, granuláljuk, és egyenként 100 mg tömegű 1000 db tablettát sajtolunk belőle szokásos módon.
29. példa
2-(4-bróm-2-fluor-benzil)-spiro( 1,2,3,4tetrahidropirrolo[l,2-a]pirazin-4,3’pirrolidon)-l,2’,3,5’-tetraon A enantiomerje (1. vagy 21. példa szerinti vegyület).......... 10 g kukoricakeményítő........................220 g laktóz.................................. 730 g hidroxi-propil-cellulóz..................... 30 g könnyű vízmentes kovasav................. 10 g
A fenti komponenseket összekeverjük, és szokásos módon finom granulátumot készítünk belőle.

Claims (22)

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag elfogadható sóik előállítására, ahol R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy nitrocsoport,
R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése a fenti, R4 jelentése karboxi-védőcsoport és X jelentése halogénatom, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R1 és R2 jelentése a fenti, vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet egy bázik rs anyag jelenlétében ciklizálunk, ahol R1, R2 és R3 jelentése a fenti, és R41 jelentése karboxil-védőcsoport vagy egy optikailag aktív alkohol alkilmaradéka, azzal a feltétellel, hogy ha R41 jelentése egy optikailag aktív aikohol alkilmaradéka, akkor a tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-gyűrű 4-es helyzetében lévő szénatom konfigurációja S vagy R, és kívánt esetben az olyan (I) általános képletű vegyieteket, ahol R3 jelentése hidrogénatom, halogénezziik, és a kapott (I) általános képletű vegyületeket kívánt ecetben farmakológiailag elfogadható sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag elfogadható sóik előállítására, ahol R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag elfogadható sóik előállítására, ahol R1 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, és R2 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag elfogadható sóik előállítására, ahol R1 jelentése hidrogén- vagy hí logénatom, R2 jelentése halogénatom, és R3 jelentése hi Irogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindt lási anyagokat alkalmazzuk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képle ű vegyületek olyan enantiomerjének előállítására, anely a másik enantiomemél nagyobb aldóz-reduktázgátló aktivitással rendelkezik, azzal jellemezve, hogy a m ígfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
6. A 4. igénypont szerinti eljárás racém vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás (Γ) képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás azon enantiomer előállítására, amelynek fajlagos forgatóképessége:
[a]2D7·5 = +1,96° (c = 1,02, etil-acetát);
[a]2D8 = -7,6° (c = l,02, metanol);
[a]^5 = -33,0° (c=l,02, metanol), azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
9. A 7. igénypont szerinti eljárás racém 2-(4-bróm2- tluor-benzil)-spiro( 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2a]pirazin-4,3’-pirrolidin)-l,2’,3,5’-tetraon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagoka : alkalmazzuk.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(3,4-diklórbenzil)-spiro( 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin4,2 ’-pirrolidin)-l,2’,3,5’-tetraon, 2-(4-bróm-benzil)-spiroi l,2,3,4-tetrahidropirrolo[l,2-a]pirazin-4,3’-pirrolidin)-l,2’,3,5’-tetraon vagy 2-(4-klór-2-fluor-benzil )-spiro( 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4,3 pirrolidin)-l,2’,3,5’-tetraon és azon enantiomerjeik előáll tására, amely a másik enantiomemél nagyobb aldóz15 reduktáz-gátló hatást mutat, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
11. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol R1, R2 és R3 jelentése az 1. igénypont szerinti, a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó- és hígítóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
12. (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag elfogadható sóik, ahol
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, trifluor-metil-, 1 -6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy nitrocsoport,
R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom.
13. A 12. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag elfogadható sóik, ahol R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom.
14. A 12. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag elfogadható sóik, ahol R1 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy 1—3 szénatomos alkoxicsoport, és R2 jelentése hidrogénatom.
15. A 12. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag elfogadható sóik, ahol R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, R2 jelentése halogénatom és R3 jelentése hidrogénatom.
16. A 15. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek olyan enantiomerje, amely a másik enantiom érnél nagyobb aldóz-reduktáz-gátló aktivitással rendelkezik.
17. A 15. igénypont szerinti racém vegyületek.
18. A 12. igénypont szerinti vegyületek közé tartozó (Γ) képletű vegyületek.
19. A 18. igénypont szerinti azon enantiomer, amelynek fajlagos forgatóképessége:
[a]2J'5 = +1,96° (c = l,02, etil-acetát);
[a]jf=-7,6° (c= 1,02, metanol); fa]^5 = -33,O° (c=l,02, metanol).
20. A 18. igénypont szerinti vegyületek közé tartozó racém 2-(4-bróm-2-fluor-benzil)-spiro(l,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4,3 ’-pirrolidin)-1,2’,3,5 ’-tetraon.
21. A 12. igénypont szerinti vegyületek közé tartozó
2-(3,4-diklór-benzil)-spiro( 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[ 1,2-a]pirazin-4,3 ’-pirrolidin)-1,2’,3,5 ’-tetraon,
2-(4-bróm-benzil)-spiro( 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1 2-a]pirazin-4,3’-pirrolidin)-l,2’,3,5’-tetraon vagy
2-(4-klór-2-fluor-benzil)-spiro( 1,2,3,4-tetrahidropirro to[ 1,2-a]pirazin-4,3 ’-pirrolidin)-1,2 ’ ,3,5 ’-tetraon és azon enantiomerjeik, amelyek a másik enantiomemél nagyobb aldóz-reduktáz-gátló hatást mutatnak.
22. Gyógyszerkészítmények, amelyek valamely (I) áhalános képletű vegyületet tartalmaznak, ahol R’, R2 és R3 jelentése a 12. igénypont szerinti.
HU9202105A 1991-06-26 1992-06-24 Spiro(tetrahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-4,3'-pirrolidin)-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra HU218214B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP03183185 1991-06-26

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9202105D0 HU9202105D0 (en) 1992-10-28
HUT63424A HUT63424A (en) 1993-08-30
HU218214B true HU218214B (hu) 2000-06-28

Family

ID=16131263

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9202105A HU218214B (hu) 1991-06-26 1992-06-24 Spiro(tetrahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-4,3'-pirrolidin)-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5258382A (hu)
EP (1) EP0520320B1 (hu)
JP (1) JP2516147B2 (hu)
KR (1) KR100241196B1 (hu)
CN (1) CN1034176C (hu)
AT (1) ATE157980T1 (hu)
AU (1) AU648901B2 (hu)
CA (1) CA2071273C (hu)
DE (1) DE69222096T2 (hu)
DK (1) DK0520320T3 (hu)
ES (1) ES2108717T3 (hu)
FI (1) FI98066C (hu)
GR (1) GR3024870T3 (hu)
HU (1) HU218214B (hu)
IE (1) IE921891A1 (hu)
MX (1) MX9203231A (hu)
NO (1) NO300637B1 (hu)
NZ (1) NZ243255A (hu)
TW (1) TW202450B (hu)
ZA (1) ZA924425B (hu)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3195455B2 (ja) * 1993-01-06 2001-08-06 ウェルファイド株式会社 キノリン−３−酢酸誘導体、その製造法と用途
JP3681082B2 (ja) * 1996-06-27 2005-08-10 住友ベークライト株式会社 イミド環含有エポキシ樹脂及びエポキシ樹脂組成物
JP2007246539A (ja) * 1997-10-20 2007-09-27 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 速溶性医薬組成物
KR100571614B1 (ko) * 1997-10-20 2006-04-17 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 속용성 의약 조성물
CN1152686C (zh) * 1997-10-20 2004-06-09 大日本制药株式会社 稳定化药用组合物
CA2390557A1 (en) * 1999-11-11 2001-05-17 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Solid preparations for oral use
WO2001046195A1 (en) 1999-12-21 2001-06-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Hydantoin derivative compounds, pharmaceutical compositions, and methods of using same
US20060058310A1 (en) * 2002-11-14 2006-03-16 Yoshifumi Takenobu Remedies for vertebral canal stenosis
WO2008004416A1 (fr) * 2006-07-07 2008-01-10 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 3-amino-2,5-dioxopyrrolidine-3-carboxylate optiquement actif, procédé de production du composé, et utilisation du composé
US8106230B2 (en) * 2006-08-31 2012-01-31 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Succinic acid diester derivative, process for production thereof, and use of the derivative in the production of pharmaceutical preparation
WO2008035735A1 (fr) 2006-09-20 2008-03-27 Nissan Chemical Industries, Ltd. Procédé de production d'un composé de succinimide optiquement actif
US7807846B2 (en) 2006-09-27 2010-10-05 Nissan Chemical Industries, Ltd. Method for producing succinimide compound
WO2008038646A1 (en) * 2006-09-29 2008-04-03 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Process for production of 2,5-dioxopyrrolidine-3-carboxylate
CN101541311B (zh) 2006-10-25 2013-01-23 大日本住友制药株式会社 不易结块的颗粒制剂
JPWO2008081860A1 (ja) * 2006-12-28 2010-04-30 大日本住友製薬株式会社 光学活性コハク酸イミド誘導体およびその製造方法ならびにその使用
JPWO2008136527A1 (ja) * 2007-05-08 2010-07-29 大日本住友製薬株式会社 光学活性ジオキソピロリジン誘導体の精製方法
WO2009011410A1 (en) * 2007-07-13 2009-01-22 Eisai R & D Management Co., Ltd. Ampa receptor antagonists and aldose reductase inhibitors for neuropathic pain
JP2011026201A (ja) * 2007-10-17 2011-02-10 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 光学活性ピロリル−コハク酸イミド誘導体の立体選択的な製造方法
EP2395097A1 (en) 2009-02-06 2011-12-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Method for producing optically active succinimide derivative and intermediate thereof
JP5844257B2 (ja) 2010-07-29 2016-01-13 大日本住友製薬株式会社 光学活性スクシンイミド誘導体の製造方法
JPWO2012105610A1 (ja) 2011-02-02 2014-07-03 株式会社三和化学研究所 眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療のための医薬
US10034880B2 (en) * 2014-09-11 2018-07-31 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Ophthalmic suspension formulation
CN106928234A (zh) * 2017-02-07 2017-07-07 上海合全药业股份有限公司 （2‑苄基‑1,2,3,4‑四氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪）‑4‑甲醇的合成方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60142984A (ja) * 1983-12-28 1985-07-29 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 新規なスピロピロリジン−２，５−ジオン誘導体およびその製造法
WO1986001107A1 (en) * 1984-08-14 1986-02-27 Pfizer Inc. Tetracyclic spiro-hydantoin aldose reductase inhibitors, compositions and methods of making
JPS63132889A (ja) * 1986-11-21 1988-06-04 Tanabe Seiyaku Co Ltd キナゾリノン誘導体
AU617541B2 (en) * 1988-10-20 1991-11-28 Wyeth Spiro-isoquinoline-pyrrolidine tetrones and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
TW202450B (hu) 1993-03-21
NO922512L (no) 1992-12-28
DE69222096D1 (de) 1997-10-16
HU9202105D0 (en) 1992-10-28
KR930000519A (ko) 1993-01-15
CA2071273C (en) 2002-08-20
IE921891A1 (en) 1992-12-30
AU648901B2 (en) 1994-05-05
CN1034176C (zh) 1997-03-05
DK0520320T3 (da) 1997-10-13
JP2516147B2 (ja) 1996-07-10
AU1848392A (en) 1993-01-14
FI922848L (fi) 1992-12-27
DE69222096T2 (de) 1998-01-22
HK1001728A1 (en) 1998-07-03
CA2071273A1 (en) 1992-12-27
NO300637B1 (no) 1997-06-30
US5258382A (en) 1993-11-02
EP0520320A3 (en) 1993-03-24
NZ243255A (en) 1994-03-25
ES2108717T3 (es) 1998-01-01
ATE157980T1 (de) 1997-09-15
FI922848A0 (fi) 1992-06-18
EP0520320A2 (en) 1992-12-30
FI98066C (fi) 1997-04-10
JPH05186472A (ja) 1993-07-27
ZA924425B (en) 1993-03-31
FI98066B (fi) 1996-12-31
EP0520320B1 (en) 1997-09-10
HUT63424A (en) 1993-08-30
KR100241196B1 (ko) 2000-03-02
GR3024870T3 (en) 1998-01-30
NO922512D0 (no) 1992-06-25
MX9203231A (es) 1993-08-01
CN1068825A (zh) 1993-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5258382A (en) Tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-4-spiro-3&#39;-pyrrolidine derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
EP0711280B1 (fr) Derives de perhydroisoindole comme antagonistes de la substance p
EP1129093B1 (en) Pyrazolopyrimidinone derivatives for the treatment of impotence
EP0484573B1 (en) 4- and 6-Carbamates related to physostigmine, a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments
EP0858996B1 (en) Nerve cell protective agents
Malamas et al. Novel Spirosuccinimide Aldose Reductase Inhibitors Derived from Isoquinoline-1, 3-diones: 2-[(4-Bromo-2-fluorophenyl) methyl]-6-fluorospiro [isoquinoline-4 (11H), 3'-pyrrolidine]-1, 2', 3, 5'(2H)-tetrone and Congeners. 1
US4927831A (en) Spiro-isoquinoline-pyrrolidine tetrones and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors
MC2279A1 (fr) Nouveaux pyrroles substitues,utiles comme medicaments,leur procede de preparation et medicament les contenant
CA2176668C (fr) Nouveaux composes spiro heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
JP3158128B2 (ja) コハク酸イミド誘導体
KR100485020B1 (ko) 옥타하이드로-2Ｈ-피리도[1,2-ａ]피라진 화합물, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물
KR20000075641A (ko) 세로토닌-2 수용체 길항작용 및 알파 1-저해 작용을 갖는 피롤로티아진 및 피롤로티아제핀 화합물
EP0127412B1 (en) Imidazolidinedione derivatives
EP0136143B1 (en) Spiro-succinimides for treatment of diabetes complications
NZ242152A (en) 1-pyridazine acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions
JP3022693B2 (ja) テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−４−スピロ−３′−ピロリジン類及び中間体
HK1001728B (en) Tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-4-spiro-3&#39;-pyrrolidine derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
HU214874B (hu) Eljárás 1&#39;-amino-spiro[izokinolin-4-(1H),3&#39;-pirrolidin]-1,2&#39;,3,5&#39;(2H)-tetronok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
US4533667A (en) Imidazolidinedione derivatives
US4766141A (en) Spiro-succinimides for treatment of diabetes complications
CN118930552A (zh) 异苯并呋喃-1(3h)-酮类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
EP0568540A1 (en) 2,4-DIOXO-PYRIDO 2,3-d]PYRIMIDINE-3-ACETIC ACIDS AND ESTERS AND SALTS THEREOF

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: DAINIPPON SUMITOMO PHARMA CO., LTD., JP

Free format text: FORMER OWNER(S): DAINIPPON PHARMACEUTICAL CO. LTD., JP