HU217839B - Eljárások taxánszármazékokat tartalmazó új stabil gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás infúziós oldatok alapanyagául szolgálóstabil, koncentrált gyógyszerkészítmény előállítására, amelyhatóanyagként egy ismert taxánszármazékot, továbbá felületaktívanyagot és etanolt tartalmaz, amely abban áll, hogy a) a hatóanyagotfeloldják etanolban, hozzáadagolják a felületaktív anyagot, melyetpoliszorbátok, poli(oxi-eti- lénglikol)-észterek vagy polietoxilezettricinusolaj közül választanak ki, és az etanolt legalább 5 tömeg%koncentrációig eltávolítják; vagy b) a hatóanyagot feloldják egy, aza) eljárásnál definiált, legfeljebb 5 tömeg% etanolt tartalmazófelületaktív anyagban. A találmány tárgya továbbá eljárás stabilinfúziós gyógyszerkészítmény előállítására, amely abban áll, hogy afenti koncentrátumot egy infúziós oldattal a kívánt koncentrációrahígítják. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények nem idéznek előanafilaxiás sokkot és etilizmusos tüneteket. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás tumor és leukémia elleni hatóanyagot tartalmazó új, stabil gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány közelebbről egy új, infúziós gyógyszerkészítmény és ennek alapanyagául szolgáló koncentrátum előállítására szolgáló eljárásokra vonatkozik, amely készítmények egy ismert taxánszármazékot, egy, a poliszorbátok, poli(oxi-etilénglikol)-észterek vagy a polietoxilezett ricinusolaj közül kiválasztott felületaktív anyagot és legfeljebb 5 tömeg% etanolt tartalmaznak. A taxánszármazék előnyösen egy (I) általános képletű vegyület - mely képletben

R jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport, és R[ jelentése (terc-butil-oxi-karbonil)-amino- vagy benzoil-amino-csoport.

E vegyületek közül még előnyösebben alkalmazható az a két vegyület, amelyben R jelentése acetilcsoport és Rí jelentése benzoil-amino-csoport, valamint az, amelyben R jelentése hidrogénatom és R! jelentése (terc-butil-oxi-karbonil)-amino-csoport. E két vegyület közül az első Taxol® (paclitaxel), a második Taxoter® (docetaxel) néven ismert.

Ezek a vegyületek a rosszindulatú daganatokra jelentős in vivő hatást fejtenek ki, ezért előnyösen alkalmazhatók olyan betegségek kezelésében, amelyek minden más rák elleni terápiával szemben ellenállónak mutatkoztak.

Hátrányuk azonban, hogy vízben olyan rosszul oldódnak, hogy egy felületaktív anyagot tartalmazó, etanolalapú injektálható készítményt kell előállítani belőlük. Az etanol az (I) általános képletű vegyületek legjobb oldószere.

így például Rowinsky, Lorraine, Cazenave és Donehower közleménye [Journal of the National Cancer Institute 82. (15), 1247-1259. (1990. augusztus)] szerint először egy

- 50 térfogat% etanolt és

- 50 térfogat% Cremophor EL-t tartalmazó oldószerelegyben körülbelül 6 mg/ml Taxolt tartalmazó törzsoldatot készítenek.

Az injektáláshoz ezt az oldatot nátrium-kloridot vagy dextrózt tartalmazó infúziós folyadékkal keverik. A cikk szerzői szerint az infúziós oldatban a hatóanyag koncentrációját körülbelül 0,03 és 0,6 mg/ml közötti értékre kell csökkenteni, hogy fizikai és kémiai szempontból stabil keveréket kapjanak (lásd a fenti közlemény 1251. oldal 1. hasábjának 3. bekezdését).

Bár kívánatos, hogy az infúzió elegendő hatóanyagot tartalmazzon, így a klinikusok 0,3 és 1 mg/ml közötti hatóanyag-koncentrációjú infúziós oldatok beadását tartják megfelelőnek, de az ilyen dózisok - főleg a Cremophor-tartalom folytán - nehezen megfékezhető anafilaxiás sokkot idézhetnek elő (lásd Rowinsky fent idézett közleményének 1250. oldalán a 2. hasáb utolsó bekezdését).

Továbbra is a fenti közleményt idézve: ahhoz, hogy ilyen (0,3 és 1 mg/ml közötti) koncentrációkat kapjunk, olyan oldatokat kell injektálni, melyek a hatóanyag mellett a segédanyagok mindegyikéből, tehát az etanolból és különösen a Cremophorból 100 ml oldatban körülbelül 8 g-ot tartalmaznak. Minthogy a kezelés sokszor azt igényli, hogy a hatóanyagból nagy dózisokat adjunk be, és a hatóanyag az oldatban viszonylag kis koncentrációban van jelen, a nagy térfogatok beadása a kezelés során az anafilaxiás tünetek mellett etilizmusos tüneteket is kiválthat.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmény előállítása során azt találtuk, hogy az etanol koncentrációja erősen csökkenthető, vagy a Cremophor és az etanol akár teljesen el is hagyható az infúziós oldatokból.

A fentiek alapján a találmány egyik tárgya egy eljárás infúziós oldatok alapanyagául szolgáló stabil, koncentrált gyógyszerkészítmény előállítására, amely hatóanyagként egy ismert taxánszármazékot, továbbá felületaktív anyagot és etanolt tartalmaz, amely abban áll, hogy

a) a hatóanyagot feloldjuk etanolban, hozzáadagoljuk a felületaktív anyagot, melyet poliszorbátok, poli(oxi-etilénglikol)-észterek vagy polietoxilezett ricinusolaj közül választunk ki, és az etanolt legalább 5 tömeg% koncentrációig eltávolítjuk; vagy

b) a hatóanyagot feloldjuk egy, az a) eljárásnál definiált, legfeljebb 5 tömeg% etanolt tartalmazó felületaktív anyagban.

A találmány szerinti a) eljárás előnyös kiviteli módja szerint a hatóanyagból törzsoldatot készítünk egy olyan oldószerelegyben, amely etanolból - ami a taxánszármazékok legjobb biokompatibilis oldószere - és egy, a kereskedelmi forgalomban Tween néven beszerezhető poliszorbát vagy poli(oxi-etilénglikol)-ok Emulphor néven forgalmazott észterei vagy polietoxilezett ricinusolaj, amely a kereskedelemben Cremophor néven kapható, közül kiválasztott felületaktív anyagból áll.

A törzsoldatot (koncentrátumot) úgy készítjük, hogy először etanolban feloldjuk a hatóanyagot, majd fokozatosan hozzáadagoljuk a felületaktív anyagot, ily módon körülbelül 50% felületaktív anyagot tartalmazó oldószerelegyben 10 és 100 mg/ml közötti hatóanyag-koncentrációjú oldatokat készíthetünk.

A találmány szerinti eljárás igen nagy előnye, hogy az etanol, ami a hatóanyag legjobb oldószere, csaknem teljesen kiiktatható. Ezért kevesebb etanolt tartalmazó oldatok készítése céljából úgy járunk el, hogy a hatóanyagot a fenti módon etanolban oldjuk, majd hozzáadjuk a fent megadottak közül kiválasztott vagy más felületaktív anyagot, és ezzel lehetővé tesszük, hogy a vízzel végzett hígítás után olyan micellák alakuljanak ki, amelyek a hatóanyagot a felületaktív anyagba mint kapszulákba bezárva tartalmazzák. Ennek az oldatnak az etanoltartalmát ezután vákuumbepárlással vagy bármely más alkalmas módszerrel eltávolítjuk egészen addig, amíg az etanol koncentrációja 5 tömeg% alá, előnyösen 2 tömeg% alá nem csökken.

A találmány szerinti b) eljárással a törzsoldatot (koncentrátumot) úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot közvetlenül a felületaktív anyagban oldjuk fel. Előnyösen a felületaktív anyaggal 1-2 tömeg% etanolt tartalmazó oldatot készítünk, és ehhez propellerkeverővel vagy dilacerációs (szaggató) turbinával végzett keverés közben folyamatosan hozzáadagoljuk a hatóanyagot. A kis mennyiségű etanol jelenléte több szempontból

HU 217 839 Β előnyös, így csökkenti a közeg viszkozitását, javítja a poranyag nedvesedését, és az eljárás végén megkönnyíti az oldat leszűrését.

Az alacsony etanoltartalmú törzsoldat előnyösen 5 tömeg% nál kevesebb, még előnyösebben 2 tö- 5 meg%-nál kevesebb etanolt tartalmaz. Ez az oldat stabil, hatóanyag-tartalma a felületaktív anyagban elérheti a 200 mg/ml-t, előnyösen 80 mg/ml-t.

A Taxol hatóanyag-tartalmú törzsoldat még előnyösebben 6-20 mg/ml hatóanyagot tartalmaz a felületak- 10 tív anyagban. Ez az oldat 0,1 és 1 mg/ml közötti koncentrációban bekeverhető az infúziós folyadékba, ami fiziológiás sóoldat vagy glükóz-oldat. Az alacsony etanoltartalmú törzsoldatból készített infúziós oldatok még előnyösebben 0,3-0,5 mg/ml taxolt és 1 ml/l-nél keve- 15 sebb etanolt tartalmaznak.

A Taxol hatóanyagot etanol nélkül tartalmazó infúziós oldatok fizikai stabilitása 8 és körülbelül 100 óra közötti időtartamra terjed. Fizikai stabilitáson azt értjük, hogy az oldat 8-10 órás szoba-hőmérsékletű táró- 20 lás után a kicsapódásnak semmiféle látható jelét nem mutatja.

A Taxoter hatóanyag-tartalmú törzsoldat előnyösen 20-80 mg/ml hatóanyagot tartalmaz a felületaktív anyagban. Ez az oldat 0,1 és 0,5 mg/ml közötti koncent- 25 rációban bekeverhető az infúziós folyadékba, ami fiziológiás sóoldat vagy glükóz-oldat. Az alacsony etanoltartalmú törzsoldatból készített infúziós oldatok még előnyösebben 0,1-0,3 mg/ml Taxotert, 15 ml/l-nél kevesebb felületaktív anyagot és 1 ml/l-nél kevesebb eta- 30 nőit tartalmaznak.

A Taxoter hatóanyagot etanol nélkül tartalmazó infúziós oldatok fizikai stabilitása több hónapot is elérhet.

A Taxolt vagy Taxotert tartalmazó, találmány szerint előállított infúziók azután meghatározott, a beadni 35 kívánt hatóanyag mennyiségétől függő sebességgel adhatók be. Az ilyen oldatoknál nem lépnek fel az eddig ismert oldatoknál tapasztalható anafilaxiás sokk tünetek.

Továbbá a találmány szerint előállított infúziókkal a betegnek beadott felületaktív anyag mennyisége az ed- 40 digiekhez mérten körülbelül 80%-kal, az etanol mennyisége pedig csaknem 100%-kal csökkenthető.

Bár a találmány szerinti eljárásokat példaképpen a jól ismert Taxol- és Taxoter-származékokon mutatjuk be, a találmány szerinti új gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló eljárásokban bármely ismert, gyógyászatilag hatásos taxánszármazék alkalmazható.

Ezeknek a taxánoknak az előállítását a technika állása széleskörűen ismerteti. Többek között a J. Amer. Chem. Soc. 93. 2325. (1971) irodalmi helyen és az EP 336 840 európai szabadalmi leírásban ismertetik a Taxol előállítását és a 4,814,470 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a Taxoterét. Továbbá a Pharm. Ther. 52. 1-34. (1991) és a „Progress in the Chemistry of Organic Natural Products” 61. kötetében (kiadó: Springer-Verlag, Bécs-New York, 1993) számos, a taxánszármazékok előállítására vonatkozó referencia található.

Az alábbi példák a találmány részletesebb ismertetésére szolgálnak anélkül, hogy annak oltalmi körét korlátoznák.

Összehasonlító példa: a technika állásában ismertetett készítmény előállítása 180 g Taxolt 15 ml etanolban oldunk, és az oldatot Cremophorral 30 ml-re feltöltjük, így 6 mg/ml taxolt tartalmazó oldatot kapunk.

Ezt az oldatot 5 tömeg% glükózt tartalmazó infúziós oldattal 1 mg/ml töménységűre hígítjuk, így az oldat 83,3 ml/1 (vagy 83,3 μΐ/ml) Cremophort és 83,3 ml/1 etanolt fog tartalmazni.

Az infúziós oldat több mint 21 órán át stabil marad.

7-7. példa: a találmány szerinti készítmények előállítása g Taxotert 340 ml abszolút etanolban oldunk, és hozzáadunk 830 g Polysorbate 80-at. Az etanolt rotációs bepárlókészülékben, 2000 Pa nyomáson, 30 °C hőmérsékleten 2 óra alatt elpárologtatjuk.

A kapott oldat stabil, és 40 mg/ml Taxotert tartalmaz.

Az oldatot 5 tömeg% glükózt tartalmazó infúziós oldattal 0,1, 0,3, illetve 0,5 mg/ml koncentrációjúra hígítjuk, és megfigyeljük az így kapott oldatok stabilitását.

A fenti eljárást 60 mg/ml Taxotert tartalmazó oldatból kiindulva megismételjük.

Ugyanezt az eljárást 12, illetve 20 mg/ml taxolt tartalmazó oldatból kiindulva is megismételjük.

A kapott eredményeket az alábbi 1. táblázatban mu45 tatjuk be.

7. táblázat

Pclda száma	Hatóanyag	Felületaktív anyag (Oldószer)	A törzsoldat koncentrációja	A hatóanyag koncentrációja az infúzióban	A felületaktív anyag koncentrációja az infúzióban	Az etanol koncentrációja az infúzióban	Stabilitás
1.	Taxol	poliszorbát	20 mg/ml	1 mg/ml	50 ml/1	<0,3 ml/1	>8 óra
2.	Taxol	poliszorbát	20 mg/ml	0,3 mg/ml	~15ml/l	<0,09 ml/1	>24 óra
3.	Taxol	poliszorbát	12 mg/ml	1 mg/ml	83,3 ml/1	<0,5 ml/1	>48 óra
4.	Taxoter	poliszorbát	40 mg/ml	0,5 mg/ml	11,6 ml/1	0,09 ml/1	8-23 óra
5.	Taxoter	poliszorbát	40 mg/ml	0,3 mg/ml	6,9 ml/1	0,05 ml/1	8-23 óra
6.	Taxoter	poliszorbát	40 mg/ml	0,1 mg/ml	2,3 ml/1	0,02 ml/1	29-45 óra
7.	Taxoter	poliszorbát	60 mg/ml	0,1 mg/ml	1,5 ml/1	<0,01 ml/1	8-23 óra

HU 217 839 Β

8. példa

Acélreaktorba betöltünk 258 g Taxotert, és azt mechanikus keverés közben 45 perc alatt feloldjuk 2425 g etanolban.

Az oldathoz 6156 g Polysorbate 80-at adunk, és 15 perces mechanikus keveréssel homogenizáljuk.

Ezután az oldatot átvisszük egy másik reaktorba, és 10-50 millibar (1000-5000 Pa) nyomáson, a hőmérsékletet 18 és 28 °C között tartva az etanolt ledesztilláljuk.

Az etanol ledesztillálását addig folytatjuk, amíg az oldatban a koncentrációja 2 tömeg% alá nem csökken.

A kapott oldatot 0,2 pm pórusméretű szűrőn átszűrjük. Az így kapott oldat

- 1,3 tömeg% etanolt és

- 39,6 mg/ml Taxotert tartalmaz.

Ez az oldat infúziós palackban 5 tömeg% glükózt tartalmazó infúziós oldattal 1 mg/ml-re hígítva több mint 2 hónapig stabil marad.

9. példa

Abszolút etanol és Cremophor EL (218) 10 ml-nyi elegyében feloldunk 160 mg Taxotert vagy 160 mg Taxolt, és az etanolt rotációs bepárlóban 3300 Pa nyomáson, 30 °C hőmérsékleten 3 óra alatt elpárologtatjuk.

Az így kapott oldatok stabilak, 20 mg/ml Taxotert vagy Taxolt tartalmaznak. Az oldatokat 5 tömeg% glükózt tartalmazó infúziós oldattal 0,1, illetve 0,5 mg/mlre hígítva 30-95 óra múlva csapadékkiválást észlelünk.

10. példa

500 ml-es Erlenmeyer-lombikba 275,5 g Polysorbate 80-at és 5,4 g abszolút etanolt töltünk, majd mágneses keverővei teljes homogenizálódásig kevertetjük.

Az így elkészített oldatból 26,13 g-ot bemérünk egy 50 ml-es lombikba. A lombikot fütött vízfürdőre helyezve a vizsgálat egész ideje alatt 30 °C-on tartjuk, és mágneses keverővei, körülbelül 600/perc fordulatszámmal kevertetjük.

Az oldatba spatulával több részletben (körülbelül egy óra alatt) beadagolunk 1,076 g Taxotert oly módon, hogy két adagolás között az anyagcsomócskák eltűnjenek. A Taxoter utolsó adagjának beadása után a keverést az oldat kitisztulásáig folytatjuk. A művelet időtartama körülbelül két óra.

Claims (11)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás infúziós oldatok alapanyagául szolgáló stabil, koncentrált gyógyszerkészítmény előállítására, amely hatóanyagként egy ismert taxánszármazékot, továbbá felületaktív anyagot és etanolt tartalmaz, azzal jellemezve, hogy

   a) a hatóanyagot feloldjuk etanolban, hozzáadagoljuk a felületaktív anyagot, melyet poliszorbátok, poli(oxi-etilénglikol)-észterek vagy polietoxilezett ricinusolaj közül választunk ki, és az etanolt legalább 5 tömeg% koncentrációig eltávolítjuk; vagy

   b) a hatóanyagot feloldjuk egy, az a) eljárásnál definiált, legfeljebb 5 tömeg% etanolt tartalmazó felületaktív anyagban.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy taxánszármazékként egy (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, mely képletben

   R jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport, és R_t jelentése (terc-butil-oxi-karbonil)-amino- vagy benzoil-amino-csoport.
3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az etanol koncentrációját 2 tömeg% alá csökkentjük.
4. 4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy taxánszármazékként olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R jelentése hidrogénatom és R, jelentése (terc-butil-oxi-karbonil)amino-csoport.
5. 5. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy taxánszármazékként olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R jelentése acetilcsoport és R, jelentése benzoil-amino-csoport.
6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy legfeljebb 200 mg/ml, előnyösen legfeljebb 80 mg/ml hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményt állítunk elő.
7. 7. A 4-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 20-80 mg/ml (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményt állítunk elő.
8. 8. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 6-20 mg/ml (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményt állítunk elő.
9. 9. Eljárás stabil infúziós gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított koncentrátumot egy infúziós oldattal a kívánt koncentrációra hígítjuk.
10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0,5 mg/ml-nél kevesebb, előnyösen 0,1-0,3 mg/ml 4. igénypont szerint előállított koncentrátumot, 1 ml/1nél kevesebb etanolt és 15 ml/l-nél kevesebb felületaktív anyagot tartalmazó infúziós készítményt állítunk elő.
11. 11. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 mg/ml vagy ennél kevesebb, 5. igénypont szerint előállított koncentrátumot, továbbá 1 ml/l-nél kevesebb etanolt tartalmazó infúziós készítményt állítunk elő.