HU217810B - Citarabin-okfoszfát-tartalmú kemény kapszula készítmények és eljárás előállításukra - Google Patents
Citarabin-okfoszfát-tartalmú kemény kapszula készítmények és eljárás előállításukra Download PDFInfo
- Publication number
- HU217810B HU217810B HU9300974A HU9300974A HU217810B HU 217810 B HU217810 B HU 217810B HU 9300974 A HU9300974 A HU 9300974A HU 9300974 A HU9300974 A HU 9300974A HU 217810 B HU217810 B HU 217810B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- weight
- parts
- hard capsule
- high molecular
- molecular weight
- Prior art date
Links
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 title claims abstract description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- YJTVZHOYBAOUTO-URBBEOKESA-N cytarabine ocfosfate Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 YJTVZHOYBAOUTO-URBBEOKESA-N 0.000 title 1
- 229950006614 cytarabine ocfosfate Drugs 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 58
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 19
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 10
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 23
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 20
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 19
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 17
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 16
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 15
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 11
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- -1 sodium carboxylate Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims 1
- 229920003133 pregelled starch Polymers 0.000 claims 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 abstract description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000063 antileukemic agent Substances 0.000 abstract description 2
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical class OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(2-methoxyethyl)-n-(trifluoro-$l^{4}-sulfanyl)ethanamine Chemical compound COCCN(S(F)(F)F)CCOC APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- IERHLVCPSMICTF-CCXZUQQUSA-N [(2r,3s,4s,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O1 IERHLVCPSMICTF-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000328 arabinofuranosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000006207 propylation Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- JSMHQMIPUOPQLR-UHFFFAOYSA-M sodium;dioctadecyl phosphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC JSMHQMIPUOPQLR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány citarabin-okfoszfátot tartalmazó keménykapszulakészítményekre és előállításukra vonatkozik, amelyek akövetkezőket tartalmazzák: 1 tömegrész citarabin-okfoszfátot,szétesést elősegítő hatású, nagy molekulatömegű anyagként 0,5–4tömegrész alacsony szubsztitúciós fokú hidroxi-propil-cellulózt,nátrium-- karboxi-metil-keményítőt, részlegesen előgélesítettkeményítőt vagy térhálós poli(vinil-pirrolidon)-t, 0,002– 0,3tömegrész alkálikus anyagot, és adott esetben 0,005–7 tömegrészszokásosan alkalmazott adalékanyagot. A készítmények leukémia elleniszerek. ŕ
Description
A találmány hatóanyagként citarabin-okfoszfátot [4amino-1 -P-D-arabino-furanozil-2( 1 H)-pirimidinon-5 ’(nátrium-oktadecil-foszfát)] tartalmazó kemény kapszulakészítményekre vonatkozik, amelyek orális adagolásit leukémiaellenes szerek.
A citarabin-okfoszfátot (a továbbiakban COP) a 4 812 560 és az 5 049 663 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetik. Az arabinofuranozil-citozin-5’-foszfátot (Ara-CMP) a 4 542 021 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik. A gyógyszerkészítmények előállításánál a kapszulák törléséhez burgonyakeményítőt és laktózt adagolnak.
A COP-tartalmú orális készítmények, így például kapszulakészítmények esetében a keményítőt és a laktózt igen nagy mennyiségben kell alkalmazni, így a COP kívánt dózisát biztosítandó a készítmények mérete igen nagy a COP gyenge diszpergálhatósága következtében, ily módon az orális készítményeket csak nagy nehézségek árán lehet beszedni. Továbbá a kapszulák kívánt dezintegrálódása érdekében adagolt nagy mennyiségű keményítő és laktóz rontja a COP stabilitását, így a termék bomlásával lehet számolni. A COP további hátrányos tulajdonsága, hogy különösen rosszul oldódik savas oldatokban, amelyek pH-ja 4 alatti érték. A COP egyszerű sajtolással vagy kapszulázással való formázása azzal a hátránnyal jár, hogy a savas oldatban való dezintegrálódás (szétesés) különösen gyenge. Figyelembe véve a gyomor fiziológiás pH-értékét, szükséges olyan gyógyszerkészítmények biztosítása, amelyek savas környezetben is könnyen dezintegrálódni képesek.
A fentiek alapján a találmányunk célja olyan kemény kapszulakészítmény biztosítása, amelyben a COP stabilitása kiváló, és savas közegben is megfelelő dezintegrációs tulajdonságokkal rendelkezik.
Széles körű kísérleteket végeztünk annak megállapítására, hogy a különböző adalékanyagok hogyan befolyásolják a COP stabilitási és dezintegrációs tulajdonságait. Ezek eredményeképpen azt tapasztaltuk, hogy ha dezintegrátorként egy nagy molekulatömegű vegyületet, különösen nagy molekulatömegű, alacsony szubsztitúciós fokú hidroxil-propil-cellulózt, nátrium-karboximetil-keményítőt, részlegesen előgélesitett keményítőt és/vagy térhálós poli(vinil-pirrolidon)-t adagolunk a COP-hatóanyaghoz, kiváló dezintegrációs és igen jó stabilitású kemény kapszulakészítményt biztosítunk. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy egy alkálikus anyag adagolása tovább növeli a stabilitást. Ily módon a találmány szerinti célkitűzés teljesíthető.
A fentiek alapján a találmány hatóanyagként citarabin-okfoszfátot tartalmazó kemény kapszulakészítményre, valamint ennek előállítására vonatkozik, amely 1 tömegrész citarabin-okfoszfátot, nagy molekulatömegű, szétesést elősegítő anyagként 0,5-4 tömegrész alacsony szubsztitüciós fokú hidroxi-propil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-keményítőt, részlegesen előgélesített keményítőt vagy térhálós poli(vinil-pirrolidon)-t, 0,002-0,3 tömegrész alkálikus anyagot, és adott esetben 0,005-7 tömegrész szokásosan alkalmazott adalékanyagot tartalmaz.
A találmány szerinti készítmények előállításánál nagy molekulatömegű, szétesést elősegítő, dezintegálóhatású anyagként a következőket említhetjük: kis szubsztitüciós fokú hidroxi-propil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-keményítő, részlegesen előgélesitett keményítő, térhálósított poli(vinil-pirrolidon).
Előnyösek a kis szubsztitüciós fokú hidroxi-propilcellulóz, nátrium-karboxi-metil-keményítő és részlegesen előgélesitett keményítő.
A kis szubsztitüciós fokú hidroxi-propil-cellulóz olyan cellulóz, amely kismértékben hidroxi-propil-csoportokkal van szubsztituálva, ilyeneket írnak le a japán gyógyszerkönyvben [Japanese Pharmacopeia (1986)], amelyeknél a hidroxicsoport propilezettségi foka 7-16%. A nátrium-karboxi-metil-keményítő vízben oldható típusú, nagy molekulatömegű keményítő, amelyet például a Standards fór Ingredients of Drugs című könyvben és nem a Japanese Pharmacopeia (1986) könyvben ismertetnek, és amelynél a karboxi-metil-szubsztitüciós fok körülbelül 0,3-0,5.
A részlegesen előgélesitett keményítő olyan keményítő, amely α-formába van alakítva, és amelyet például a Standards fór Ingredients of Drugs helyen [nem a Japanese Pharmacopeia (1986)] ismertetnek.
A térhálós poli(vinil-pirrolidon) olyan térhálósított, vízben nem oldható, nagy molekulatömegű vinil-pirrolidon-vegyület, amely például a kereskedelemben Kollidon CL (BASF) márkanéven szerezhető be.
A fenti nagy molekulatömegű vegyületek a COPhez adagolva dezintegrálóanyagként hatnak, adalékolt mennyiségük 0,5-4 tömegrész, előnyösen 1-3,5 tömegrész, még előnyösebben 1,3-3 tömegrész 1 tömegrész COP-re számolva. A dezintegrálóanyagokat önmagukban vagy két vagy több anyag keverékének formájában is alkalmazhatjuk.
A találmány szerinti készítményeknél felhasználásra kerülő alkalikus anyag bármilyen ismert alkalikus anyag lehet, egyetlen feltétel, hogy gyógyászati célra alkalmas legyen. Ilyen anyagként például a következőket alkalmazhatjuk: nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-hidroxid, káliumhidroxid stb. Ezen anyagokat alkalmazhatjuk önmagukban vagy kombinációban. Előnyösen nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot alkalmazunk. Az alkalikus anyag mennyisége a készítményben általában 0,002-0,3 tömegrész, előnyösen 0,005-0,2 tömegrész, még előnyösebben 0,007-0,07 tömegrész 1 tömegrész COP-re számolva.
A találmány szerinti kemény kapszulakészítmények összetétele a következő: körülbelül 5-50 tömeg%, előnyösen 10-47 tömeg%, még előnyösebben 20-40 tömeg% COP; 10-80 tömeg%, előnyösen 15-75 tömeg, még előnyösebben 30-70 tömeg% dezintegrálóhatású, nagy molekulatömegű hatóanyag; 0,1-8 tömeg%, előnyösen 0,2-4 tömeg% alkalikus anyag. A készítmények más egyéb adalékanyagokat is tartalmazhatnak, ezek mennyisége az említett adalékanyagokhoz viszonyítva 0-84 tömeg%, előnyösen 1-74 tömeg%.
A találmány szerinti kemény kapszulakészítmények esetében felhasználásra kerülő más alkalmas adalék2 anyagok közé tartoznak például a kötő-, ragasztó- és csúsztatóanyagok. Kötőanyagként például keményítőt, így például búzakeményítőt, burgonyakeményítőt, búzalisztet, továbbá cukrokat, így például laktóz-mannitot vagy glükózt alkalmazhatunk. A kötőanyagok mennyisége 1 tömegrész COP-re számolva 0,5-7, előnyösen 1-5 tömegrész.
Ragasztóanyagként például vízoldható cellulóz-észter-származékokat alkalmazhatunk, így például valamely következő anyagot: hidroxi-propil-cellulóz, metil-cellulóz stb., továbbá poli(vinil-pirrolidon), nátriumalginát, keményítőragasztó, amino-alkil-metakrilátkopolimer (Eudragit), gumiarábikum stb. Ezen anyagok mennyisége 1 tömegrész COP-re számolva például 0,005-0,2 tömegrész, előnyösen 0,01-0,1 tömegrész.
Csúsztatóanyagként például sztearinsavat, valamint sztearátokat, így például magnézium-sztearátot, továbbá talkumot, leucint, kamaubagyantát, kakaóvajat, polietilénglikolt, cetanolt vagy paraffint alkalmazhatunk. A csúsztatóanyag mennyisége 1 tömegrész COPre számolva például 0,005-0,1 tömegrész, előnyösen 0,09-0,05 tömegrész.
A találmány szerinti készítményekben felhasználásra kerülő COP-hatóanyag egy nemhigroszkópos, kristályos anyag, amelyet például a 4 812 560 és 5 049 663 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetnek. A kapszulákba való adagolás céljára a komponenseket általában nedves vagy száraz granulálással granuláljuk, és így adagoljuk a kemény kapszulakészítményekbe.
A nedves granulálásnál a COP-hatóanyagot és az adalékanyagokat egyenletesen elkeveijük, a kapott keveréket megfelelő oldószerrel összegyúrjuk, granuláljuk, szárítjuk, majd a kapott granulátumokat szükség esetén a megfelelő átmérőre őröljük, általában 2,38 mm, előnyösen 2 mm alatti szemcseméretre. Oldószerként például etanolt, metanolt, acetont, etil-acetátot, diklóretánt, vagy ciklohexánt alkalmazhatunk. A visszamaradó oldószer szempontjából előnyös az etanol és még előnyösebb a hidratált etanol alkalmazása.
A száraz granulálásnál úgy járunk el, hogy a COP-t és az adalékanyagokat egyenletesen elkeverjük, majd sajtolással vagy öntéssel a kapott keveréket tablettavagy pelletformára sajtoljuk, majd a kapott granulátumokat a kívánt átmérőjű szemcsékké, előnyösen 2,38, még előnyösebben 2 mm átmérő alatti szemcsékké őröljük.
A továbbiakban a találmány szerinti megoldást közelebbről illusztráljuk.
1. példa tömegrész COP-t, 35 tömegrész kis szubsztitúciós fokú hidroxi-propil-cellulózt (Shin Etsu Kagaku, L-HPC), 55 tömegrész mannitot, 68 tömegrész burgonyakeményítőt, 2 tömegrész hidroxi-propil-cellulózt és 4 tömegrész nátrium-karbonátot elkeverünk, a kapott keveréket összegyúrjuk 60% mennyiségű etanollal, majd granuláljuk. A granulátumokat 50°C-on szárítjuk, majd őröljük úgy, hogy 0,84 mm átmérő alatti szemcséket nyerjünk, majd beépítünk 1 tömegrész magnéziumsztearátot. Ezután 190 mg így kapott keveréket No.
méretű kemény kapszulába adagoljuk.
2. példa tömegrész COP-t, 80 tömegrész kis szubsztitúciós fokú hidroxi-propil-cellulózt (Shin Etsu Kagaku, L-HPC), 55 tömegrész mannitot, 2 tömegrész metilcellulózt és 2 tömegrész nátrium-karbonátot elkeverünk, a kapott keveréket 70% etanollal összegyúrjuk, majd granuláljuk. A granulátumokat 60°C-on szárítjuk, majd őröljük, 1,19 mm átmérő alatti szemcsékké, majd beépítünk 1 tömegrész magnézium-sztearátot. Ezután 190 mg így kapott keveréket No. 3 méretű kemény kapszulába adagolunk.
3. példa tömegrész COP-t, 150 tömegrész részlegesen előgélesített keményítőt (Asahi Chemical: PCS), 4 tömegrész poli(vinil-pirrolidon)-t és 2 tömegrész nátriumkarbonátot elkeverünk, a kapott keveréket nyomás alatti öntéssel lemezkékké alakítjuk száraz granulátor alkalmazásával (Turbo Industry: Roller Compacter), majd a kapott granulátumot 0,84 mm alatti átmérőjű szemcsékké őröljük. Ezután 2 tömegrész talkumot adagolunk a granulátumhoz, és 325 mg így kapott keveréket No. 1 méretű kemény kapszulába adagolunk.
4. példa
100 tömegrész COP-t, 220 tömegrész térhálós poli(vinil-pirrolidon)-t (BAST: kollidon CL) és 3 tömegrész nátrium-karbonátot elkeverünk, a keveréket lemezke formájú részecskékké alakítjuk száraz granulátor alkalmazásával (Turbo Industry: Roller Compacter), majd a granulátumot 0,84 mm átmérő alatti szemcsékké őröljük. Ezután 2 tömegrész talkumot keverünk hozzá, és 325 mg így kapott keveréket No. 1 méretű kemény kapszulákba töltjük.
5. példa
100 tömegrész COP-t, 165 tömegrész kis szubsztitúciós fokú hidroxi-propil-cellulózt (Shin Etsu Kagaku, L-HPC), 1 tömegrész nátrium-karbonátot és 3 tömegrész hidroxi-propil-cellulózt elkeverünk, a kapott keveréket 70% etanollal összegyúrjuk és granuláljuk. A granulátumokat 60°C-on szárítjuk, majd 1,19 mm átmérő alatti szemcsékké őröljük, majd hozzáadagolunk 1 tömegrész magnézium-sztearátot. Az így kapott 270 mg keveréket ezután No. 2 méretű kemény kapszulába töltjük.
6. példa tömegrész COP-t, 35 tömegrész nátrium-karboximetil-keményítőt, 55 tömegrész mannitot, 68 tömegrész burgonyakeményítőt, 2 tömegrész hidroxi-propil-cellulózt és 4 tömegrész nátrium-karbonátot elkeverünk, a kapott keveréket 60% etanollal összegyúrjuk és granuláljuk. A granulátumokat 50°C-on szárítjuk, majd 0,84 mm átmérő alatti szemcsékké őröljük, és hozzáadagolunk 1 tömegrész magnézium-sztearátot. 190 mg így kapott keveréket ezután No. 3 méretű kemény kapszulába adagoljuk.
HU 217 810 Β
A következő kísérletekkel a találmány szerinti kemény kapszulakészítmény dezintegrációs, valamint stabilitási tulajdonságait vizsgáljuk.
1. kísérlet: dezintegrációs vizsgálat db, találmány szerinti kemény kapszulakészítmény dezintegrációs idejét vizsgáltuk a japán gyógyszerkönyvben (1986) ismertetett dezintegrációs vizsgálat módosított változatával. A vizsgálófolyadékot úgy állítottuk elő, hogy 24 ml hígított sósavat és vizet elkevertünk 2 g nátrium-kloriddal, és a kapott oldatot vízzel 1000 ml térfogatra egészítettük ki, ennek a pH-ja 1,2. A vizsgálatot 37 °C hőmérsékleten végeztük, a kapott eredményeket a következő 1. táblázatban foglaljuk össze.
1. táblázat
| Minta | Dezintegrációhoz szükséges idő (átlag) |
| 1. példa szerinti kemény kapszulakészítmény | 3 perc 50 másodperctől 6 perc 40 másodpercig (5 perc 13 másodperc) |
| 2. példa szerinti kemény kapszulakészítmény | 4 perc 20 másodperctől 6 perc 40 másodpercig (5 perc 22 másodperc) |
| 3. példa szerinti kemény kapszulakészítmény | 3 perc 18 másodperctől 3 perc 45 másodpercig (3 perc 25 másodperc) |
| 4. példa szerinti kemény kapszulakészítmény | 3 perc 35 másodperctől 4 perc 20 másodpercig (3 perc 53 másodperc) |
| 5. példa szerinti kemény kapszulakészitmény | 5 perc 00 másodperctől 8 perc 00 másodpercig (6 perc 15 másodperc) |
| 6. példa szerinti kemény kapszulakészítmény | 3 perc 05 másodperctől 3 perc 57 másodpercig (3 perc 29 másodperc) |
A találmány szerinti kemény kapszulakészítmények mindegyike kiváló dezintegrációs tulajdonságot mutat, amelyet az jelez, hogy a dezintegrációhoz szükséges idő mindenhol 10 percen belüli érték. A kapott eredmények azt is mutatják, hogy a gyógyszerkészítmények a gyomor fiziológiai pH-körülményei között, azaz savas közegben is igen jól képesek dezintegrálódni.
2. kísérlet: stabilitási vizsgálat
A találmány szerinti kemény kapszulakészítményeket vizsgáltuk szigorú körülmények között, valamint hosszan tartó tárolási idő után.
1. Szigorú körülmények
A találmány szerinti kemény kapszulakészítményeket, valamint az összehasonlító kapszulakészítményeket 30 napon át szigorú körülmények között, 65 °C hőmérsékleten, 73% relatív nedvességtartalomnál tároltuk. Ezután meghatároztuk a citarabin-okfoszfát-tartalmat. Az analízist a citarabin-okfoszfát, valamint a bomlásterméke területi százalékának meghatározásával végeztük folyadékkromatográfiával. A kapott eredményeket a 2. táblázatban foglaljuk össze.
2. táblázat
| Minta | Tartalom (%) |
| 1. példa szerinti kemény kapszulakész. | 100,0 |
| 2. példa szerinti kemény kapszulakész. | 100,0 |
| 3. példa szerinti kemény kapszulakész. | 100,0 |
| 5. példa szerinti kemény kapszulakész. | 100,0 |
| 6. példa szerinti kemény kapszulakész. | 100,0 |
| * Az összehasonlításra alkalmazott kemény kapszula | 87,5 |
* Összehasonlításra alkalmazott kemény kapszulakészítmény, amelyet a következőképpen állítunk elő: 10 tömegrész COP-t, 50 tömegrész kristályos cellulózt, 3 tömegrész magnézium-sztearátot, 100 tömegrcsz laktózt és 100 tömegrész burgonyakeményítőt elkeverünk, az így kapott keverék 263 mg-ját töltjük a kapszulába.
A fenti adatokból kitűnik, hogy a találmány szerinti kemény kapszulakészítmények COP-tartalma 100%, míg az összehasonlító készítmények COP-tartalma 87,5%-ra csökkent.
2. Hosszan tartó tárolás
A találmány szerinti kemény kapszulakészítményeket 42 hónapon át tároltuk szobahőmérsékleten, majd meghatároztuk a COP-tartalmat. A vizsgálat alapján megállapítottuk, hogy a hatóanyag-tartalomban semmiféle változás nem történt.
A fentiek alapján látható, hogy a találmány szerinti gyógyszerkészítmények kiváló dezintegrációs és stabilitási tulajdonságokkal rendelkeznek a nagy molekulatömegű, dezintegrálóhatású vegyületek és az alkalikus anyag hatása révén. Továbbá, a készítményekbe nagy dózisú COP építhető be, ami igen előnyös a klinikai felhasználás esetén.
Claims (14)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Citarabin-okfoszfát-tartalmú kemény kapszulakészítmények, amelyek 1 tömegrész citarabin-okfoszfátot, szétesést elősegítő, nagy molekulatömegű anyagként 0,5-4 tömegrész, alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-keményítőt, részlegesen előgélesített keményítőt vagy térhálós poli(vinilpirrolidon)-t, 0,002-0,3 tömegrész alkálikus anyagot, és adott esetben 0,005-7 tömegrész szokásosan alkalmazott adalékanyagot tartalmaznak.
- 2. Az 1. igénypont szerinti kemény kapszulakészítmény, amely szétesést elősegítő, nagy molekulatömegű anyagként alacsony szubsztitúciós fokú hidroxi-propilcellulózt, nátrium-karboxi-metil-keményítőt vagy részlegesen előgélesített keményítőt tartalmaz.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti kemény kapszulakészítmény, amelyben a szétesést előse4HU 217 810 Β gítő, nagy molekulatömegű anyagok mennyisége 10-80 tömeg% a készítmény tömegére számolva.
- 4. Az 1. igénypont szerinti kemény kapszulakészítmény, amely szokásosan alkalmazott adalékanyagként magnézium-sztearát, sztearinsav vagy talkum csúsztatóanyagot tartalmaz.
- 5. A 4. igénypont szerinti kemény kapszulakészítmény, amelyben a csúsztatóanyag mennyisége 0,005-0,1 tömegrész.
- 6. Az 1. igénypont szerinti kemény kapszulakészítmény, amelyben a citarabin-oktofoszfát, a nagy molekulatömegű, szétesést elősegítő anyag, illetve az alkalikus anyag mennyisége 5-50 tömeg%, 10-80 tömeg%, illetve 0,1-8 tömeg% a készítmény teljes tömegére számolva.
- 7. A 6. igénypont szerinti kemény kapszulakészítmény, amely szétesést elősegítő, nagy molekulatömegű anyagként alacsony szubsztitúciós fokú hidroxi-propilcellulózt és alkálikus anyagként nátrium-karbonátot tartalmaz.
- 8. Eljárás citarabin-okfoszfátot tartalmazó kemény kapszulakészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a kemény kapszulát 1 tömegrész citarabin-okfoszfát, szétesést elősegítő, nagy molekulatömegű anyagként 0,5-4 tömegrész, alacsony szubsztitúciós fokú hidroxi-propil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-keményítő, részlegesen előgélesített keményítő vagy térhálósított poli(vinil-pirrolidon), 0,002-0,3 tömegrész alkálikus anyag, és adott esetben 0,005-7 tömegrész, valamely szokásosan alkalmazott adalékanyag ismert módon előállított keverékével töltjük meg.
- 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szétesést elősegítő, nagy molekulatömegú anyagként alacsony szubsztitúciós fokú hidroxi-propil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-keményítőt vagy részlegesen előgélesített keményítőt alkalmazunk.
- 10. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szétesést elősegítő, nagy molekulatömegű anyagot 10-80 tömeg%-ban alkalmazzuk a készítmény tömegére számolva.
- 11. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az adott esetben jelen lévő, szokásosan alkalmazott adalékanyagként magnézium-sztearát, sztearinsav vagy talkum csúsztatóanyagot alkalmazunk.
- 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a csúsztatóanyagot 0,005-0,1 tömegrész mennyiségben alkalmazzuk.
- 13. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a citarabin-oktofoszfátot, a nagy molekulatömegű, szétesést elősegítő anyagot, illetve alkalikus anyagot 5-50 tömeg%, 10-80 tömeg% és 0,1-8 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk a készítmény tömegére számolva.
- 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szétesést elősegítő, nagy molekulatömegű anyagként alacsony szubsztitúciós fokú hidroxi-propilcellulóz és alkalikus anyagként nátrium-karbonátot alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10905392 | 1992-04-03 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9300974D0 HU9300974D0 (en) | 1993-06-28 |
| HUT65314A HUT65314A (en) | 1994-05-02 |
| HU217810B true HU217810B (hu) | 2000-04-28 |
Family
ID=14500416
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9300974A HU217810B (hu) | 1992-04-03 | 1993-04-02 | Citarabin-okfoszfát-tartalmú kemény kapszula készítmények és eljárás előállításukra |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5512298A (hu) |
| EP (1) | EP0563697B1 (hu) |
| KR (1) | KR100267525B1 (hu) |
| CN (1) | CN1039673C (hu) |
| AU (1) | AU657044B2 (hu) |
| BR (1) | BR9301373A (hu) |
| CA (1) | CA2093258C (hu) |
| CZ (1) | CZ282844B6 (hu) |
| DE (1) | DE69330392T2 (hu) |
| ES (1) | ES2160582T3 (hu) |
| HU (1) | HU217810B (hu) |
| PL (1) | PL171011B1 (hu) |
| RU (1) | RU2116069C1 (hu) |
| TW (1) | TW266160B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1719527B1 (en) * | 2004-02-09 | 2016-05-04 | Kabushiki Kaisha Sangi | Antitumor agents |
| US7576216B2 (en) | 2004-07-30 | 2009-08-18 | Abbott Laboratories | Preparation of pyridonecarboxylic acid antibacterials |
| US7524831B2 (en) | 2005-03-02 | 2009-04-28 | Schering Corporation | Treatments for Flaviviridae virus infection |
| US8293274B2 (en) * | 2005-04-06 | 2012-10-23 | Kabushiki Kaisha Sangi | Intestinal absorptive anti-tumor agent |
| WO2006110815A1 (en) * | 2005-04-11 | 2006-10-19 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions having improved dissolution profiles for poorly soluble drugs |
| RU2657833C2 (ru) * | 2015-12-01 | 2018-06-15 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Остерос Биомедика" | Стабилизированная лекарственная форма конъюгата этидроната с цитарабином и её применение |
| EA030671B1 (ru) | 2016-07-20 | 2018-09-28 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Остерос Биомедика" | Препарат для лечения костных поражений, вызванных злокачественными новообразованиями |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3859431A (en) * | 1973-01-04 | 1975-01-07 | Lilly Industries Ltd | Drug formulations |
| JPS552601A (en) * | 1978-06-20 | 1980-01-10 | Yamasa Shoyu Co Ltd | Anti-tumor agent for non-injection use |
| US4681765A (en) * | 1984-09-13 | 1987-07-21 | American Home Products Corporation | Rapid releasing triamterene containing gelatin capsule dosage forms for once daily antihypertensive use |
| ES2031462T3 (es) * | 1986-03-24 | 1992-12-16 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Procedimiento para producir 1-b-d-arabinofuranosilcitosina-5'-estearilfosfato monosodico y monohidrato de la misma, y compuesto farmaceutico que contiene esta ultima. |
| JPH01501934A (ja) * | 1986-04-01 | 1989-07-06 | ジ・アップジョン・カンパニー | メチルプレドニソロン／カルボキシメチルスターチナトリウム錠剤組成物 |
| US5223503A (en) * | 1991-04-29 | 1993-06-29 | Eli Lilly And Company | 6-substituted pyrido[2,3-d]pyrimidines as antineoplastic agents |
-
1993
- 1993-03-19 ES ES93104505T patent/ES2160582T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-19 EP EP93104505A patent/EP0563697B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-19 DE DE69330392T patent/DE69330392T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-23 TW TW082102157A patent/TW266160B/zh active
- 1993-03-24 US US08/036,509 patent/US5512298A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-29 AU AU35558/93A patent/AU657044B2/en not_active Ceased
- 1993-03-30 KR KR1019930005065A patent/KR100267525B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-31 BR BR9301373A patent/BR9301373A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-04-01 PL PL93298338A patent/PL171011B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-04-02 HU HU9300974A patent/HU217810B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-04-02 CA CA002093258A patent/CA2093258C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-02 RU RU93004785A patent/RU2116069C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-04-02 CZ CZ93577A patent/CZ282844B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-04-03 CN CN93103405A patent/CN1039673C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9300974D0 (en) | 1993-06-28 |
| PL171011B1 (pl) | 1997-02-28 |
| US5512298A (en) | 1996-04-30 |
| CZ282844B6 (cs) | 1997-10-15 |
| CN1039673C (zh) | 1998-09-09 |
| DE69330392T2 (de) | 2001-11-08 |
| CZ57793A3 (en) | 1994-02-16 |
| CN1077888A (zh) | 1993-11-03 |
| ES2160582T3 (es) | 2001-11-16 |
| RU2116069C1 (ru) | 1998-07-27 |
| CA2093258A1 (en) | 1993-10-04 |
| CA2093258C (en) | 2003-01-14 |
| PL298338A1 (en) | 1993-12-13 |
| KR100267525B1 (ko) | 2000-12-01 |
| TW266160B (hu) | 1995-12-21 |
| AU657044B2 (en) | 1995-02-23 |
| DE69330392D1 (de) | 2001-08-09 |
| EP0563697B1 (en) | 2001-07-04 |
| KR930021206A (ko) | 1993-11-22 |
| AU3555893A (en) | 1993-10-07 |
| BR9301373A (pt) | 1993-10-13 |
| EP0563697A3 (en) | 1994-06-01 |
| EP0563697A2 (en) | 1993-10-06 |
| HUT65314A (en) | 1994-05-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR940002659B1 (ko) | 치료제 조성물의 제조방법 | |
| KR100384215B1 (ko) | 방출지속성다분산하디로겔시스템-비정질약물 | |
| US4880830A (en) | Slow release formulation | |
| JP2916152B2 (ja) | 薬物放出速度調節型製剤 | |
| EP0330284B1 (en) | Process for the preparation of a pharmaceutical granulate | |
| US5837292A (en) | Granulate for the preparation of fast-disintegrating and fast-dissolving compositions containing a high amount of drug | |
| EP0729748A1 (en) | Process for producing stable medicinal composition, and pharmaceutical preparation | |
| JPH0122245B2 (hu) | ||
| JPH10194969A (ja) | 錠剤組成物 | |
| US4711777A (en) | Pharmaceutical tablets | |
| JPH10316573A (ja) | 製薬投与単位体 | |
| HU217810B (hu) | Citarabin-okfoszfát-tartalmú kemény kapszula készítmények és eljárás előállításukra | |
| JPH06217716A (ja) | 製剤用添加剤 | |
| JPH08310969A (ja) | 固形薬品組成物及びその製造方法 | |
| JPH06100602A (ja) | 経口固形製剤およびその製造方法 | |
| AU611740B2 (en) | Pharmaceutical composition and process for its preparation | |
| JPH09124480A (ja) | ビタミン製剤 | |
| JPH05139973A (ja) | ニフエジピン含有固形製剤の製造方法 | |
| JPH09100229A (ja) | ロキソプロフェン・ナトリウム含有固形製剤 | |
| WO1990004980A1 (fr) | Medicament | |
| KR100471941B1 (ko) | 고형 약제 및 그의 제조 방법 | |
| JP2007008872A (ja) | 造粒粒子の製造方法およびその造粒粒子、並びに固形製剤 | |
| JP2676305B2 (ja) | シタラビンオクホスファート硬カプセル剤 | |
| JP2864885B2 (ja) | ニセルゴリン含有経口投与製剤 | |
| JPH0549649B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |