HU217116B - Tiazolidin-2,4-dion-származékok, sóik, valamint eljárás a vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására - Google Patents
Tiazolidin-2,4-dion-származékok, sóik, valamint eljárás a vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU217116B HU217116B HU9203284A HU9203284A HU217116B HU 217116 B HU217116 B HU 217116B HU 9203284 A HU9203284 A HU 9203284A HU 9203284 A HU9203284 A HU 9203284A HU 217116 B HU217116 B HU 217116B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- thiazolidine
- alkyl
- compound
- defined above
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 19
- 150000001473 2,4-thiazolidinediones Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 36
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 phenyl naphthyl Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical class O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 abstract description 12
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 abstract description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MQULCRHANGFFMF-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminophenyl)-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)S1 MQULCRHANGFFMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- PGGZAZHZNVKDLG-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hexane Chemical compound CCCCCC.C1COCCO1 PGGZAZHZNVKDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 2
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 2
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 238000013116 obese mouse model Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZWUSBSHBFFPRNE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1Cl ZWUSBSHBFFPRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical class NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMEDWDGMCCQHTK-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[(3,4-dichlorophenyl)methylamino]phenyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1CNC1=CC=C(C2C(NC(=O)S2)=O)C=C1 UMEDWDGMCCQHTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRPKJWUFRHVPX-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[(3,4-dichlorophenyl)methylideneamino]phenyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C=NC1=CC=C(C2C(NC(=O)S2)=O)C=C1 VSRPKJWUFRHVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJOPVUUYQFODBM-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1C1=CC=CC=C1 CJOPVUUYQFODBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710094396 Hexon protein Proteins 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 1
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- XEQZMOWILOWHHF-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)phenyl]-1,3-benzodioxole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1C1SC(=O)NC1=O XEQZMOWILOWHHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGUSKASARGJHTK-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)phenyl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C2C(NC(=O)S2)=O)C=C1 NGUSKASARGJHTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IORUMZJSCOHJFS-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)phenyl]benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1C1SC(=O)NC1=O IORUMZJSCOHJFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
A jelen találmány tárgyát (1) és (2) általánős képletű, új tiazőlidin-2,4-diőn- származékők és sóik, tővábbá a vegyületek és az ezekettartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására szőlgáló eljárásképezi. Az (1) és (2) általánős képletben a megfelelő szűbsztitűensek:R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrőgénatőm vagy 1–6szénatőmős alkil- csőpőrt, R3 jelentése adőtt esetben egyszeresen vagytöbbszörösen halőgénatőmmal és/vagy hidrőxil-, nitrő-, karbőxil-,triflűőr-metil-, 1–6 szénatőmős alkőxi-, 1–2 szén- atőmős alkilén-diőxi-, 1–6 szénatőmős alkanőil-őxi-, mőnő- vagy di-(1–6 szénatőmősalkil)-aminő-, 1–6 szénatőmős dialkil-szűlfamőil-csőpőrttalhelyettesített fenil-, naftil- csőpőrt vagy piridil-, fűril-,tienilcsőpőrt vagy 6-hidrőxi-2,5,7,8-tetrametil-krőmán-2-il- csőpőrt,A jelentése karbőnil-, szűlfőnilcsőpőrt vagy vegyértékvőnal, és Bjelentése 1–4 szénatőmős alkilén- vagy 2–5 szénatőmősalkeniléncsőpőrt, vagy vegyértékvőnal, azzal a megkötéssel, hőgy A ésB egyszerre nem lehet vegyértékvőnal. A vegyületek vércűkőrcsökkentőés aldóz-redűktáz- gátló hatásúak. ŕ
Description
A találmány tárgya új tiazolidin-2,4-dion-származékok és sóik, melyeknek vércukorcsökkentő hatásuk és aldóz-reduktáz-gátló hatásuk van, és eljárás a vegyületek, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Eddig különböző biguanid és szulfonil-karbamid típusú vegyületeket használtak diabétesz elleni gyógyszerként. A biguanid típusú vegyületek azonban tejsavacidózist, a szulfonil-karbamid típusú vegyületek pedig komoly hipoglikémiát okoznak, amely fordított hatású problémát vet fel, és így az ilyen káros hatás nélküli diabétesz elleni szer kidolgozása kívánatos.
Másrészt viszont világossá vált, hogy az aldóz-reduktáz részt vesz a diabéteszes komplikáció válságában [J. H. Kinoshita és munkatársai, J. Am. Med. Assoc. 246, 257 (1981)]. Az aldóz-reduktáz gátlása tehát a diabéteszes szövődményekkel előforduló betegségek gyógyításának megelőzését és terápiáját jelentheti.
A vércukorcsökkentő hatású vegyületeket és az aldóz-reduktáz-gátló hatású vegyületeket széles körben kutatták külön-külön.
így például már ismeretesek aldóz-reduktáz-gátló szerek, különösen a tiazolidin-2,4-dion-származékok, a még nem vizsgált Sho 57-28073 számú japán közzétételi iratból és a Chem. Pharm. Bull. 30 (10), 3601 (1982) irodalmi helyről. Ismeretes, hogy az A képletű
5-fenil-tiazolidin-2,4-dion-származékok - ahol R jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, hidroxil-, alkoxi-, nitro-, amino-, rövid szénláncú acilamino-csoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, aldóz-reduktáz-gátló hatással rendelkeznek.
Azonban az 1 általános képletű tiazolidin-2,4-dionszármazékok - ahol
R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
1-6 szénláncú alkilcsoport,
R3 jelentése adott esetben egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal és/vagy hidroxil-, nitro-, karboxil-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-2 szénatomos alkilén-dioxi-, 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-, monovagy di(l— 6 szénatomos alkil)-amino-, 1-6 szénatomos dialkil-szulfamoil-csoporttal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport, vagy piridil-, furil-, tienilcsoport vagy 6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-kromán-2il-csoport,
A jelentése karbonil-, szulfonilcsoport, vagy vegyértékvonal, és
B jelentése 1 -4 szénatomos alkilén- vagy 2-5 szénatomos alkeniléncsoport, vagy vegyértékvonal, azzal a megkötéssel, hogy A és B egyszerre nem lehet vegyértékvonal vagy sói és a 2 általános képletű tiazolidin-2,4-dionszármazékok - ahol R1, R3 jelentése a fenti egyáltalán nem volt ismert, és nem is lehetett várni, hogy ezen tiazolidin-2,4-dion-származékok jobb vércukorcsökkentő hatással és erős aldóz-reduktáz-gátló hatással rendelkeznek.
A jelen találmány szerint tehát az eddigieknél jobb vércukorcsökkentő hatású és egyidejűleg erős aldózreduktáz-gátló hatású vegyületeket állítunk elő, melyek hatékonyan és nagy biztonsággal előzik meg, illetve kezelik a diabéteszt és szövődményeit.
Azt találtuk hogy az 1 általános képletű tiazolidin2,4-dion-származékok - ahol
R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
1-6 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése adott esetben egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal és/vagy hidroxil-, nitro-, karboxil-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-,
1- 6 szénatomos alkoxi-, 1-2 szénatomos alkiléndioxi-, 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-, mono- vagy di(l—6 szénatomos alkil)-amino-, 1-6 szénatomos dialkil-szulfamoil-csoporttal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport, vagy piridil-, furil-, tienilcsoport, vagy
6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-kromán-2-il-csoport,
A jelentése karbonil-, szulfonilcsoport, vagy vegyértékvonal, és
B jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport vagy
2- 5 szénatomos alkeniléncsoport vagy vegyértékvonal, azzal a megkötéssel, hogy A és B egyszerre nem lehet vegyértékvonal vagy sói és 2 általános képletű tiazolidin-2,4-dion-származékok - ahol
R1, R3 jelentése a fenti vagy sói igen jó vércukorcsökkentő és aldóz-reduktázgátló hatásúak.
A rövid szénláncú alkil kifejezés egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelöl, például metil-, etil-, n-propil- és izopropilcsoportot.
A halogén lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.
A rövid szénláncú alkoxi lehet egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos, például metoxi-, etoxi-, n-propoxi- vagy izopropoxicsoport. A rövid szénláncú alkanoil lehet 1 -4 szénatomos, például acetil-, propionilcsoport. A rövid szénláncú alkanoil-oxi szintén 1-4 szénatomot tartalmazhat, például acetil-oxi- vagy propioniloxi-csoport.
A rövid szénláncú alkiléncsoport 1-6 szénatomos lehet, például metilén-, etilén-, trimetiléncsoport. A rövid szénláncú alkenilén 2-5 szénatomos hasonló csoport, amely telítetlen kötést, illetve kötéseket is tartalmazhat.
A kilépő csoport lehet halogénatom, rövid szénláncú alkoxi- vagy hidroxilcsoport, előnyösen halogénatom. A „sói” kifejezés fiziológiásán elfogadható sókat takar, például kationokkal, például nátriummal és káliummal, vagy szervetlen savakkal, például sósavval, kénsavval, vagy szerves savakkal, például para-toluolszulfonsawal képezett sók.
A vegyületeket az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő.
A) Az 1 általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy 3 képletű vegyületet - ahol R1 és R2 jelentése a fenti - 4 általános képletű vegyülettel - ahol R3, A jelentése a fenti és Z jelentése kilépő csoport és B jelentése a fenti - reagáltatunk megfelelő bázis vagy kondenzálószer jelenlétében.
A reakciót előnyösen oldószerben, például dioxánban, dimetil-formamidban vagy etil-acetátban hajthatjuk végre alkálifém-hidrid, például nátrium-hidrid, pél2
HU217 116 Β dául alkálifém-hidroxid, például nátrium-hidroxid vagy alkálifém-karbonát, például kálium-karbonát, vagy szerves bázis, például piridin vagy trietil-amin mint bázis jelenlétében.
Kondenzálószerként használhatunk például diciklohexil-karbodiimidet, dietil-foszforil-cianidot stb. A reakció hőmérséklete 0-100 °C között változhat, és 1-5 óra hosszat tart.
B) A 2 általános képletű vegyületeket úgy kapjuk, hogy egy 3a általános képletű vegyületet - ahol R1 jelentése a fenti - vagy sóját 5 általános képletű vegyülettel - ahol R3 és R4 jelentése a fenti - kondenzálunk.
Ezt a reakciót inért oldószerben hajthatjuk végre, például etanolban, toluolban vagy xilolban, és például para-toluolszulfonsav vagy hasonló katalizátor jelenlétében vagy anélkül. A reakciót szobahőmérséklettől az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleti tartományban hajthatjuk végre, és 1 - 5 óra hosszat tart.
C) Az olyan 1 általános képletű vegyületeket, ahol R2 jelentése hidrogénatom, A jelentése vegyértékvonal és B jelentése rövid szénláncú alkiléncsoport, előállíthatjuk úgy is, hogy egy 2 vagy 2a általános képletű vegyületet redukálunk.
Ezt a reakciót inért oldószerben hajthatjuk végre, például metanolban, etanolban, éterben vagy tetrahidrofuránban, például nátrium-bór-hidrid, lítium-alumínium-hidrid redukálószer jelenlétében. A reakciót 0 °Ctól az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleti tartományban hajtjuk végre 1-5 óra alatt.
A fenti eljárásokkal kapott vegyületeket ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk, például oldószeres extrahálással, átkristályosítással, kromatografálással stb.
Hogyha gyógyászatilag elfogadható sókra van szükség az 1 vagy 2 általános képletű vegyületek esetében, akkor ezeket úgy kapjuk, hogy az 1 vagy 2 általános képletű vegyületet kationtartalmú bázissal, például nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal vagy szervetlen savval, például sósavval, kénsavval, vagy szerves savval, például fumársavval vagy oxálsawal reagáltatjuk.
Továbbá, minthogy az 1 és 2 általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, ezek optikailag aktív izomerek formájában fordulnak elő. Tehát a találmány kiterjed ezen optikailag aktív izomerekre és racém módosulásaikra is.
A kiindulási anyagként használt 3 és 3a képletű vegyületek leírása a leírás 2. oldalán idézett irodalmi helyeken található.
A találmány további részleteit a következő példákkal szemléltetjük.
1. példa
5-(4-BenzoiTamino-fenil)-tiazolidin-2,4-dion ml dioxánban feloldunk 0,5 g 5-(4-amino-fenil)tiazolidin-2,4-diont, majd hozzáadunk 0,34 g benzoilkloridot és hozzácsepegtetünk 0,24 g trietil-amint, majd az elegyet 1 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Állás közben lehűl, majd az elegyet 150 ml jeges vízbe öntjük, és a kristályokat, melyek leülepednek, szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Kloroformból átkristályosítva 0,70 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 240-245 °C.
Elemanalízis a C16H12N2O3S képletre számítva: számított: C%=61,53, H%=3,87, N%=8,97; talált: C%=61,65, H%=3,88, N%=8,75.
2. példa
5-(4-Piperoniloil-amino-fenil)-tiazolidin-2,4-dion ml dimetil-formamidban feloldunk 1 g 5-(4-amino-fenil)-tiazolidin-2,4-diont és 0,80 g piperonilsavat és hozzáadunk 1,12 g dietil-foszforil-cianidot, majd 0,50 g trietil-amint 0 °C hőmérsékleten, és az elegyet 1 óra hosszat úgy ahogy van, keverjük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 2 óra hosszat keverjük. Ezután 200 ml vízbe öntjük, majd sósawal megsavanyítjuk, és a leülepedett kristályokat leszűrjük. Etanolból átkristályosítjuk, 1,05 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 275-277 °C.
Elemanalízis a C17H12N2O5S képletre számítva: számított: C%=57,30, H%=3,39, N%=7,86; talált: C%=57,39, H%=3,28, N%=7,81.
3. példa
5-[4-(p-Toluolszulfonil-amino)-fenil]-tiazolidin2,4-dion ml piridinben feloldunk 0,50 g 5-(4-amino-fenil)-tiazolidin-2,4-diont, majd hozzáadunk 0,46 g paratoluolszulfonil-kloridot, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keveijük. A reakció befejeződése után jeges vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 10%-os sósavval mossuk, majd vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot benzolból átkristályosítva 0,65 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 215-218 °C.
Elemanalízis a C16H14N2O4S2 képletre számítva: számított: C%=53,02, H%=3,89, N%=7,73; talált: C% = 53,29, H%=3,86, N%=7,79.
4-51. példa
Az 1-3. példák módszereit követve kapjuk az 1 általános képletnek megfelelő, 4-46. példákban leírt 4amino-fenil-, illetve a 47-51. példákban leírt 3-aminofenil-származékokat.
HU217 116 Β
A táblázat
| Példa száma | R3-B-A- | RÍ | R2 | Op. (°C) | Átkristályosításhoz használt oldószer | Elemanalízis (%) | számított talált |
| 4 | <yi-G-co- | H | H | 214-215 | CHjCN | C16H„N3O5S 0:53,78 H:3,10 53,74 3,05 | N: 11,76 11,78 |
| 5 | BrO-CO- | H | H | 266-269 | Dioxán | Ο^Η,,ΒγΝ,Ο^ 0:49,12 H:2,83 49,20 2,92 | N:7,16 6,88 |
| 6 | ci-Oco- | H | H | 245-250 | CHC13 | C16H„C1N2O3S C:55,42 H :3,20 55,19 3,15 | N :8,08 7,78 |
| 7 | H,C0<>C0- | H | H | 234-235 | CHClj | CI7H14N2O4S C :59,64 H :4,12 59,30 4,07 | N:8,18 7,98 |
| 8 | F-Oco- | H | H | 239-241 | CHClj | C^HnFNAS 0:58,18 H:3,36 58,24 3,42 | N :8,48 8,28 |
| 9 | CHjOCO- | H | H | 245-250 | CHClj | C17H14N2O3S C :62,56 H :4,32 62,35 4,34 | N:8,58 8,47 |
| 10 | CK>co- | H | H | 286-289 | CHC13 | C22H16N2O3S'/5H2O 0:67,40 H:4,22 N:7,16 67,49 4,22 7,08 | |
| 11 | (c^N-Oco- | H | H | 275-278 | Dioxán | CI8H17N3O3S C :60,83 H :4,82 60,60 4,83 | N:ll,82 11,64 |
| 12 | cfvCHo- | H | H | 275-276 | CHC13 | Ο,,Η,,Ε,ΝΑδ C:53,68 H :2,92 53,37 2,84 | N:7,31 7,40 |
| 13 | MjljC-Cko- | H | H | 272-275 | CHClj | Ο20Η20Ν2θ35·'/6Η2Ο 0:64,66 H :5,52 N :7,54 64,54 5,43 7,45 | |
| 14 | Hjtco/O-co- | H | H | 268-270 | Dioxán | C18H14N2O5S 0:58,37 H:3,81 58,39 3,76 | N:7,57 7,47 |
| 15 | H0-^>C0- | H | H | 206-208 | Et2O | 0:64,90 H :6,44 N :6,31 64,72 6,26 6,30 | |
| 16 | OCllj Q-co- | H | H | 193-195 | CHC13 | C|7Hi4N2O4S 0:59,64 H:4,12 59,58 4,08 | N:8,18 8,16 |
| 17 | 02N ^>co- | H | H | 244-246 | Dioxán -n-hexán | C16H„N3O5S 0:53,78 H:3,10 53,77 3,06 | N: 11,76 11,69 |
| 18 | rfco- | H | H | 211-213 | EtOH -n-hexán | C17HI4N2O3S 0:62,56 H :4,32 62,94 4,24 | N :8,58 8,24 |
| 19 | rto2 C£-co- | H | H | 229-231 | EtOH -n-hexán | C,6H„N3O5S 0:53,78 H:3,10 53,94 3,03 | N: 11,76 11,42 |
| 20 | cA>- | H | H | 228-230 | CH3CN | C16HhC1N203S 0:55,42 H :3,20 55,32 3,05 | N :8,08 8,08 |
HU 217 116 Β
A táblázat (folytatás)
| Pclda száma | R3-B-A- | Rl | R2 | Op. (°C) | Átkristályosításhoz használt oldószer | Elemanalízis (%) | számított talált |
| 21 | CS-co- | H | H | 247-248 | CH3CN | C,6H„FN2O3S 0:58,18 H:3,36 58,10 3,28 | N :8,48 8,57 |
| 22 | OCDCHj ©-CO- | H | H | 220-222 | EtOH -n-hexán | C,8H14N2O5S C:58,37 H:3,81 58,54 3,90 | N :7,56 7,43 |
| 23 | c? OÍ^S-CO- | H | H | 240-242 | CHC13 | C,6H,0Cl2N2O3S C:50,41 H :2,64 50,22 2,50 | N :7,35 7,37 |
| 24 | cp-Q-co- CP | H | H | 256-258 | Dioxán -n-hexán | c,6h10ci2n2o3s 0:50,41 H:2,64 50,44 2,56 | N :7,35 7,48 |
| 25 | HjCo^CO- H3co | H | H | 274-275 | Dioxán -n-hexán | C18H16N2O5S 0:58,06 H:4,33 58,07 4,33 | N :7,52 7,39 |
| 26 | HjCOOco· | ch3 | H | 179-180 | EtOH | C18H16N2O4S 0:60,66 H :4,52 60,91 4,50 | N :7,86 7,45 |
| 27 | CP-^CO- | ch3 | H | 209-210,5 | EtOH | C17H12C12N2O3S 0:51,66 H:3,06 51,78 3,00 | N :7,09 7,02 |
| 28 | co- | H | H | 229-231 | CH3CN | C20Hi4N2O3S 0:66,28 H :3,89 66,13 3,84 | N :7,73 7,75 |
| 29 | Wco' | H | H | 265-267 | Dioxán | c20h,4n2o3s 0:66,28 H:3,89 66,02 3,80 | N :7,73 7,65 |
| 30 | ©-CH2CO- | H | H | 165-167 | CHC13 | C17H14N2O3S 0:62,56 H :4,32 62,49 4,30 | N:8,58 8,53 |
| 31 | cP c?<£-co- | H | CH2CH3 | 84-86 (habos kristály) | oszlop kromatográfía | Mass 408 (M+) | |
| 32 | HO-©-CO- | H | H | 289-290 | EtOH -n-hexán | C16HhN2O4S 0:58,71 H:3,39 58,48 3,61 | N :8,56 8,31 |
| 33 | W^sopco- | H | H | 201-203 | AcOEt -n-hexán | CigHpNjO^S? 0:51,54 H:4,08 51,93 4,15 | N :10,02 9,95 |
| 34 | HOpO-SQ,- | H | H | 273-274 | EtOH -n-hexán | C16HI2N2O6S2 0:48,97 H:3,13 49,30 3,23 | N :7,07 7,07 |
| 35 | ®-co- | H | H | 263-266 | CHC13 | CnHnNAS 0:57,50 H :3,54 57,19 3,56 | N:13,41 13,12 |
| 36 | ^Aco- | H | H | 264-266 | chci3 | C|4HiqN2O4S 0:55,62 H :3,33 55,37 3,31 | N :9,27 9,09 |
| 37 | ^CO- | H | H | 253-255 | Dioxán | Ci4H10N2O3S2 0:52,84 H:3,17 52,69 3,08 | N:8,80 8,71 |
HU 217 116 Β
A táblázat (folytatás)
| Példa száma | R3-B-A- | Rl | R2 | Op. (°C) | Átkristályosításhoz használt oldószer | Elemanalízis (%) | számított talált |
| 38 | , 9^ CHj | H | H | 222-223 | ch2ci2 | C23H24N2O5S C:62,71 H:5,49 62,29 5,37 | N:6,36 6,31 |
| 39 | COffi @-C0- | H | H | 211.5-212 | EtOH | C17H12N2O5S C:57,30 H:3,39 57,25 3,29 | N :7,86 7,67 |
| 40 | OCH=CH-C0- | H | H | 226-228 | EtOH | CI8H14N2O3S C:63,89 H:4,17 64,01 4,22 | N :8,28 8,27 |
| 41 | CÍ-^Q/CHjCO- | H | H | 226-228 | EtOH | C17HI4C12N4O3S C:51,66 H:3,06 51,62 2,95 | N :7,09 7,09 |
| 42 | Qch2co- | H | H | 245-250 | DMF-H2O | C16H13N3O3S'/5H2O C:58,06 H:4,01 N: 12,69 58,06 3,94 12,76 | |
| 43 | EtO^-co- | H | H | 279-282 | dmf-h2o | C18H16N2O4S'/5H2O C :60,05 H :4,53 N :7,78 60,19 4,57 7,90 | |
| 44 | 0CH3 «-0-CÖ- | H | H | 214-215 | AcOEt | CI7H13C1N2O4S C:54,19 H:3,48 54,13 3,40 | N :7,43 7,35 |
| 45 | Hí°OC0' | H | H | 245-249 | MeOH | C18HI6N2O5S C:58,06 H:4,33 58,05 4,38 | N :7,52 7,50 |
| 46 | p hpOC0' | H | H | 215-217 | AcOEt | C17H13C1N2O4S C:54,19 H:3,48 54,18 3,44 | N :7,43 7,39 |
| 47 | HjCO^Xo- | H | H | 191-192 | EtOH | CI7H14N2O4S C:59,64 H:4,12 59,92 4,11 | N:8,18 8,10 |
| 48 | CQ | H | H | 115-120 habos kristály | oszlop- kromatográfia | Mass 380 (M+) | |
| 49 | cn | H | H | 99-100 habos kristály | oszlop- kromatográfia | Mass 380 (M+) | |
| 50 | rQco- | H | H | 85-86 habos kristály | oszlop- kromatográfia | Mass 330 (M+) | |
| 51 | <oy3C<>- | H | H | 218-219 | AcOEt -n-hexán | ^2οΗ2οΝ2θ3^ C :65.20 H :5.47 64.97 5.53 | N :7.60 7.55 |
52. példa
5-[4-(3,4-Diklör-benzilidén-amino)-fenil]tiazolidin-2,4-dion ml etanolban 0,50 g 5-(4-amino-fenil)-tiazolidin2,4-diont szuszpendálunk, majd hozzáadunk 0,42 g 3,4diklór-benzaldehidet, és a szuszpenziót 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Állás közben lehűl az elegy, majd a kivált kristályokat leszűijük. A nyerskris55 tályokat etanolból átkristályosítva 0,79 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 216,5-218 °C.
Elemanalízis a Ci6H10C12N2O2S képletre számítva: számított: C%=52,62, ~H%=2,76, N%=7,67;
talált: C%=52,58, H%=2,74, N%=7,68.
HU217 116 Β
53. példa
5-[4-(3,4-Diklór-benzil-amino)-fenil]-tiazolidin2,4-dion ml etanolban 0,40 g 5-[4-(3,4-diklór-benzilidénamino)-fenil]-tiazolidin-2,4-diont szuszpendálunk, és hozzáadunk még 0,24 g nátrium-bór-hidridet, majd a szuszpenziót 50 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Az elegyet 200 ml vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot izopropanolból átkristályosítva 0,20 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 132-133 °C.
Elemanalízis a C16H12C12N2O2S képletre számítva: számított: C%=52,32, H%=3,29, N%=7,63; talált: C%=52,26, H%=3,28, N%=7,64.
54- 62. példa
Az 52. és 53. példák alapján állítjuk elő az alábbi 2 (B táblázat) és 1 (C táblázat) általános képleteknek megfelelő 4-amino-fenil-származékokat.
B táblázat
| Példa száma | R3 | R1 | Op. (°C) | Átkristályosításhoz használt oldószer | Elemanalizis (%) | számított talált |
| 54 | β | H | 150-151 | CH2C12 -n-hexán | Ci6H]oCl2N202S C :52,62 H :2,76 52,33 2,64 | N :7,67 7,56 |
| 55 | H3C(BQb | H | 200-202 | EtOH | C17H14N2O3S C :62,56 H :4,32 62,47 4,30 | N :8,58 8,49 |
C táblázat
| Pclda száma | R3-B-A- | Rl | R2 | Op. (°C) | Átkristályositáshoz használt oldószer | Elemanalízis számított (%) talált |
| 56 | CH- | H | H | 222-223 | AcOEt | CuHuNjOjS-ViHO C:59,29 H:4,40 N: 13,82 59,31 4,40 13,74 |
| 57 | H | H | 178-180 | EtOH | C,5HI3N3O2S C:60,18 H:4,38 N: 14,04 59,92 4,37 13,96 | |
| 58 | OfHz- | H | H | 239-240 | MeOH | C15H13N3O2S-1/5H2O C:59,47 H:4,39 N: 13,87 59,29 4,23 13,90 |
| 59 | H | H | 181 | MeOH | CI6H,4N2O2S C :64,41 H :4,73 N :9,39 64,34 4,64 9,39 | |
| 60 | 0¾ | H | H | 160-161 | MeOH | C|7H16N2O2S C :65,36 H :5,16 N :8,97 65,33 5,14 8,96 |
| 61 | H | H | 182-183 | AcOEt | CI6H,2C12N2O2S C:52,33 H:3,29 N:7,63 52,48 3,22 7,61 | |
| 62 | H | H | 150-152 | CH2C12 -n-hexán | CI7H16N203S-'/ioH20 C:61,84 H:4,94 N:8,48 61,72 4,86 8,44 |
1. kísérlet
Inzulinérzékenység fokozása patkányon A patkányoknak 5 napig 10 mg/kg/nap napi egyszeri dózisban a 23. példa szerinti vegyületet adagoljuk orálisan. Ezután 18 óra hosszat éheztetjük az állatokat, majd intraperitoneálisan 0,1 egység/kg inzulint fecskendezünk beléjük. A farokvénából inzulin befecskendezése után 0, illetve 1 órával vérmintákat veszünk, a vércukortartalom meghatározása céljából (1. táblázat).
2. kísérlet
Glükóztolerancia javulása genetikailag elhízott egereken
CS57BL ob/ob genetikailag elhízott egereknek orá60 lisan naponta egyszer 5 napig 10, 30 vagy 100 mg/kg
HU 217 116B napi, 23. példa szerinti vegyületet adagolunk. Az állatokat 18 óra hosszat éheztetjük, majd orálisan 2 g/kg glükózt adagolunk be nekik. A farokvénából a glükóz adagolása után 0, 30, 60 és 120 perccel vérmintát veszünk a vércukor meghatározására (2. táblázat).
Az 1. és 2. táblázat eredményei azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyület hatékony vércukorcsökkentő.
3. kísérlet
Aldóz-reduktáz-gátlás in vitro
Hyman és Kinoshita [J. Bioi. Chem., 240, 877 (1965)] módszere szerint a 23. példa szerinti vegyület aldóz-reduktáz-gátló hatását vizsgáltuk patkánylencséből extrahálva. Az alábbi IC50-értékeket kaptuk (3. táblázat).
4. kísérlet
Diabéteszes patkányok szöveteiben felgyülemlett szorbit gátlása
Diabéteszes patkányoknak streptozocint fecskendeztünk be, majd orálisan naponta egyszer 2 héten keresztül, 4, 16 vagy 64 mg/kg/nap dózisban adagoltuk a 23. példa szerinti vegyületet. Az idegben és a retinában lévő szorbittartalmat meghatározva kiszámítottuk az ED50-értéket (4. táblázat).
A 3. és 4. táblázat eredményei azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyület hatékony gátló hatást fejtett ki az aldóz-reduktázra.
1. táblázat
| Csoport | n | 0 óra crtck-1 óra érték (mg %) |
| Referencia (csak inzulin) | 5 | ll,0±0,8 |
| 23. példa 10 mg/kg | 5 | 19,5±1,5* |
*: P<0,01
2. táblázat
| Vegyület száma | 10 mg/kg | OGTT (kontroll %) 30 mg/kg | 100 mg/kg |
| 23. példa szerinti | 93,5 | 89,2 | 74,1 |
3. táblázat
| Vegyület száma | ICjQ-érték |
| 23. példa szerinti | 9x 10 s mól |
4. táblázat
| Vegyület száma | EDS0-érték (mg/kg/nap) | |
| Ideg | Retina | |
| 23. példa szerinti | 14,5 | 26,5 |
Ipari alkalmazhatóság
Az új tiazolidin-2,4-dion-származékokat és sóik a találmány szerint vércukorcsökkentő hatásuk és jelentős aldóz-reduktáz-gátló hatásuk következtében a gyógyászatban diabétesz és szövődményei gyógyítására, illetve megelőzésére használhatjuk.
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (1) általános képletű tiazolidin-2,4-dion-származékok - aholR1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,R3 jelentése adott esetben egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal és/vagy hidroxil-, nitro-, karboxil-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-2 szénatomos alkiléndioxi-, 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-, mono- vagy di(l — 6 szénatomos alkil)-amino-, 1-6 szénatomos dialkil-szulfamoil-csoporttal helyettesített fenil-, naftilcsoport, vagy piridil-, furil-, tienilcsoport, vagy 6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-kromán-2-il-csoport,A jelentése karbonil-, szulfonilcsoport, vagy vegyértékvonal, ésB jelentése 1-4 szénatomos alkilén- vagy 2-5 szénatomos alkeniléncsoport, vagy vegyértékvonal, azzal megkötéssel, hogy A és B egyszerre nem lehet vegyértékvonal vagy sói.Módosítási elsőbbség: 1994.07.01.
- 2. (2) képletű tiazolidin-2,4-dion-származékok - aholR1, R3 jelentése a fenti.Módosítási elsőbbség: 1994.07.01.
- 3. Eljárás (1) általános képletű tiazolidin-2,4-dionszármazékok és sói - aholR1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,R3 jelentése adott esetben egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal és/vagy hidroxil-, nitro-, karboxil-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-2 szénatomos alkiléndioxi-, 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-, mono- vagy di(l—6 szénatomos alkil)-amino-, 1-6 szénatomos dialkil-szulfamoil-csoporttal helyettesített fenil-, naftilcsoport vagy piridil-, füril-, tienilcsoport, vagy6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-kromán-2-il-csoport,A jelentése karbonil-, szulfonilcsoport, vagy vegyértékvonal, ésB jelentése 1-4 szénatomos alkilén- vagy 2-5 szénatomos alkeniléncsoport, vagy vegyértékvonal, azzal a megkötéssel, hogy A és B egyszerre nem lehet vegyértékvonal előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (3) általános képletű vegyületet - ahol R1 és R2 jelentése a fenti vagy sóját egy (4) általános képletű vegyülettel - ahol Z jelentése kilépő csoport, R3, A és B jelentése a fenti reagáltatunk.Elsőbbség: 1991. 02. 25.
- 4. Eljárás (2) általános képletű tiazolidin-2,4-dionszármazékok és sóik - aholR1, R3 jelentése a fenti 8HU217 116 Β előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (3a) általános képletű vegyületet - ahol R1 jelentése a fenti - vagy sóját egy (5) általános képletű vegyülettel - ahol R3 jelentése a fenti - reagáltatunk.Elsőbbség: 1992.02.21.
- 5. Eljárás (1) általános képletű tiazolidin-2,4-dionszármazékok és sói - ahol R2 jelentése hidrogénatom,A jelentése vegyértékvonal és B jelentése metiléncsoport,R1 és R3 jelentése a fenti előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (2) vagy (2a) általános képletű vegyületet - ahol R1 és R3 jelentése azonos a 4. igénypontban megadottakkal - redukálunk.Elsőbbsége: 1992.02.21.
- 6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására,5 azzal jellemezve, hogy legalább egy, a 3. vagy 5. igénypont szerint előállított (1) általános képletű tiazolidin2,4-dion-származékot - ahol R1, R2, R3, A és B jelentése a 3. igénypont szerinti - vagy sóját, vagy a 4. igénypont szerint előállított (2) általános képletű tiazolidin10 2,4-dion-származékot vagy sóját, ahol R1 és R3 jelentése a fenti, gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.Elsőbbség: 1992.02.21.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5327591 | 1991-02-25 | ||
| JP4072496A JP3053490B2 (ja) | 1991-02-25 | 1992-02-21 | チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体とその塩及び製造法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9203284D0 HU9203284D0 (en) | 1992-12-28 |
| HUT66972A HUT66972A (en) | 1995-01-30 |
| HU217116B true HU217116B (hu) | 1999-11-29 |
Family
ID=26393992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9203284A HU217116B (hu) | 1991-02-25 | 1992-02-24 | Tiazolidin-2,4-dion-származékok, sóik, valamint eljárás a vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5342850A (hu) |
| EP (1) | EP0526658B1 (hu) |
| JP (1) | JP3053490B2 (hu) |
| KR (1) | KR960012206B1 (hu) |
| AT (1) | ATE171448T1 (hu) |
| AU (1) | AU645886B2 (hu) |
| CA (1) | CA2081113C (hu) |
| DE (1) | DE69227080T2 (hu) |
| DK (1) | DK0526658T3 (hu) |
| ES (1) | ES2122991T3 (hu) |
| HU (1) | HU217116B (hu) |
| WO (1) | WO1992014719A1 (hu) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL113084A (en) * | 1994-03-23 | 1999-01-26 | Sankyo Co | Thiazolidine and oxazolidine derivatives processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| FR2733685B1 (fr) * | 1995-05-05 | 1997-05-30 | Adir | Utilisation des derives du benzopyrane pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinees au traitement des pathologies liees a l'echangeur c1-/hc03-, na+ independant |
| JP3906935B2 (ja) * | 1995-12-18 | 2007-04-18 | 杏林製薬株式会社 | Ｎ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法 |
| ID24878A (id) * | 1997-12-19 | 2000-08-31 | Merck & Co Inc | Turunan ariltiazolidinedion |
| US6008237A (en) | 1997-12-19 | 1999-12-28 | Merck & Co., Inc. | Arylthiazolidinedione derivatives |
| US6756360B1 (en) * | 1998-12-24 | 2004-06-29 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes |
| DE60029446T2 (de) | 1999-06-18 | 2007-02-08 | Merck & Co., Inc. | Arylthiazolidindione und aryloxazolidindion-derivate |
| DE60032898T2 (de) | 1999-06-18 | 2007-10-25 | Merck & Co., Inc. | Arylthiazolidindion- und aryloxazolidinderivate |
| WO2001047935A2 (en) * | 1999-12-22 | 2001-07-05 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel bisamidate phosphonate prodrugs |
| ATE340168T1 (de) * | 2000-02-01 | 2006-10-15 | Kyorin Seiyaku Kk | Alkalimetallsalz von thiazolidin-2,4-dion- derivaten |
| IL152224A0 (en) | 2000-04-25 | 2003-05-29 | Kyorin Seiyaku Kk | Stable crystals of thiazolidinedione derivative and process for the preparation thereof |
| US7563774B2 (en) * | 2000-06-29 | 2009-07-21 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes |
| ITRM20020016A1 (it) * | 2002-01-15 | 2003-07-15 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati di acidi fenil(alchil)carbossilici e derivati fenilalchileterociclici dionici, loro uso come medicamenti ad attivita' ipoglicemizza |
| JP2008510018A (ja) * | 2004-08-18 | 2008-04-03 | メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド | フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの新規チアゾール阻害物質 |
| US8686048B2 (en) * | 2010-05-06 | 2014-04-01 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Immunomodulator and anti-inflammatory compounds |
| KR102384153B1 (ko) | 2018-01-09 | 2022-04-06 | 주식회사 엘지에너지솔루션 | 이형지 커버를 포함하는 전지팩 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5522636A (en) * | 1978-08-04 | 1980-02-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazoliding derivative |
| JPS5728073A (en) * | 1980-07-29 | 1982-02-15 | Takeda Chem Ind Ltd | Inhibitor for aldose reducing enzyme |
| DE3479419D1 (en) * | 1983-01-17 | 1989-09-21 | Pfizer | Aldose reductase inhibiting 5-(2-alkoxyphenyl)thiazolidinediones |
| EP0306228B1 (en) * | 1987-09-04 | 1999-11-17 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
-
1992
- 1992-02-21 JP JP4072496A patent/JP3053490B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-24 WO PCT/JP1992/000189 patent/WO1992014719A1/ja not_active Ceased
- 1992-02-24 AU AU12059/92A patent/AU645886B2/en not_active Ceased
- 1992-02-24 HU HU9203284A patent/HU217116B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-02-24 KR KR1019920702622A patent/KR960012206B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-24 DK DK92905305T patent/DK0526658T3/da active
- 1992-02-24 AT AT92905305T patent/ATE171448T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-02-24 US US07/934,519 patent/US5342850A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-24 CA CA002081113A patent/CA2081113C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-24 DE DE69227080T patent/DE69227080T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-24 ES ES92905305T patent/ES2122991T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-24 EP EP92905305A patent/EP0526658B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT66972A (en) | 1995-01-30 |
| HU9203284D0 (en) | 1992-12-28 |
| KR937000469A (ko) | 1993-03-15 |
| DK0526658T3 (da) | 1999-06-14 |
| US5342850A (en) | 1994-08-30 |
| DE69227080D1 (de) | 1998-10-29 |
| ES2122991T3 (es) | 1999-01-01 |
| JPH0592960A (ja) | 1993-04-16 |
| DE69227080T2 (de) | 1999-05-20 |
| KR960012206B1 (ko) | 1996-09-16 |
| AU645886B2 (en) | 1994-01-27 |
| WO1992014719A1 (fr) | 1992-09-03 |
| AU1205992A (en) | 1992-09-15 |
| EP0526658A1 (en) | 1993-02-10 |
| JP3053490B2 (ja) | 2000-06-19 |
| EP0526658A4 (en) | 1993-04-21 |
| CA2081113C (en) | 2001-03-06 |
| EP0526658B1 (en) | 1998-09-23 |
| CA2081113A1 (en) | 1992-08-26 |
| ATE171448T1 (de) | 1998-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100579765B1 (ko) | 신규헤테로고리형화합물의제조방법,이를함유하는약제조성물및당뇨병및이와관련된질병의치료에있어서그의용도 | |
| US6387940B1 (en) | Heterocyclylmethyl-substituted pyrazole derivatives | |
| HU217116B (hu) | Tiazolidin-2,4-dion-származékok, sóik, valamint eljárás a vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására | |
| JP3162721B2 (ja) | 新規チアゾリジンジオン及びそれを含有する医薬製剤 | |
| HUP0301101A2 (hu) | Heterociklusos vegyületek, eljárás ezek előállítására, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények diabetes és ezzel kapcsolatos betegségek kezelésére | |
| EP0513379A1 (en) | 2-arylthiazole derivative and pharmaceutical composition containing the same | |
| JPH09188677A (ja) | 医薬有効物質としての置換されたイミダゾリジン− ２，４− ジオン− 化合物 | |
| HU198042B (en) | Process for production of derivatives of tiasolidindion and medical preparatives containing these substances | |
| HU206709B (en) | Process for producing new 3-/4-/1-substituted-4-piperazinyl/-butyl/-4-thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6044308B2 (ja) | クロマン誘導体の製法 | |
| JPH0283384A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| US4996204A (en) | Pyrido[2,3-d]pyridazinones as aldose reductase inhibitors | |
| PT86453B (pt) | Processo para a preparacao de 6-benzoxazimil e 6-benzo-tiazimil-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-3-onas e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| IE60522B1 (en) | Benzoxazine derivatives and processes for preparation thereof | |
| JP4422964B2 (ja) | ５員複素環誘導体、その製造法及びその医薬としての使用 | |
| HUT64759A (en) | Method for producing tetrazolyl-(phenoxy-and phenoxy-alkyl-)-pyridinyl-pyridazines | |
| US4177272A (en) | Disubstituted piperazines | |
| EP0177965A2 (en) | Novel oxa- and thiadiazolyl derivatives and their use | |
| US5308856A (en) | Thiazolidine-2,4-dione derivatives, salts and preparation processes thereof | |
| US4101660A (en) | 2-Aminomethyl-5-phenyloxazoles and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof | |
| JPH09169747A (ja) | 新規置換フェニルチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体及びその製造法 | |
| FR2902791A1 (fr) | Derives d'urees de tropane,leur preparation et leur application en therapeutique | |
| AU2003226860B9 (en) | Novel 3-aryl-2,5-dihydroxy-1,4-benzoquinone derivatives, their preparation method and pharmaceutical compositions containing same | |
| WO1992012979A1 (en) | 2,4-DIOXO-PYRIDO [2,3-d]PYRIMIDINE-3-ACETIC ACIDS AND ESTERS AND SALTS THEREOF | |
| JPH05194222A (ja) | 血糖降下剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |