[go: up one dir, main page]

HU217085B - Adhéziósreceptor-antagonista azolszármazékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Adhéziósreceptor-antagonista azolszármazékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU217085B
HU217085B HU9503191A HU9503191A HU217085B HU 217085 B HU217085 B HU 217085B HU 9503191 A HU9503191 A HU 9503191A HU 9503191 A HU9503191 A HU 9503191A HU 217085 B HU217085 B HU 217085B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
piperazino
oxazolidin
piperidyl
ethyl
Prior art date
Application number
HU9503191A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT76052A (en
HU9503191D0 (en
Inventor
Sabine Bernotat-Danielowski
Joachim Gante
Horst Juraszyk
Guido Melzer
Peter Raddatz
Hanns Wurziger
Original Assignee
Merck Patent Gmbh.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh. filed Critical Merck Patent Gmbh.
Publication of HU9503191D0 publication Critical patent/HU9503191D0/hu
Publication of HUT76052A publication Critical patent/HUT76052A/hu
Publication of HU217085B publication Critical patent/HU217085B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

A találmány (I) általánős képletű vegyületekre vagy fiziőlógiailagelfőgadható sóira vőnatkőzik, ahől X jelentése O, Y jelentése R2csőpőrttal szűbsztitűált piperazinőcsőpőrt, R1 jelentése (a) képletűcsőpőrt, R2 jelentése –CrH2r–COOR3, R3 jelentése hidrőgénatőm, A vagybenzil, A jelentése 1–6 szénatőmős alkilcsőpőrt, B jelentésehidrőgénatőm, A, Ar–CkH2k– vagy amidinőcsőpőrt, Ar jelentéseszűbsztitűálatlan fenil- vagy benzilcsőpőrt, k értéke 1, 2, 3 vagy 4,m értéke 0 és r értéke 0, 1 vagy 2. Az (I) általánős képletűvegyületek gátőlják a fibrinőgén kötődését a megfelelő receptőrhőz, ésezért trőmbózis, őszteőpőrózis, tűmőr, apőplexia, szívinfarktűs,gyűlladás, arteriőszklerózis és őszteőlitikűs megbetegedésekkezelésére alkalmazhatók. ŕ

Description

A találmány új (I) általános képletű vegyületekre vagy fiziológiailag elfogadható sóira vonatkozik, ahol
X jelentése 0,
Y jelentése R2 csoporttal szubsztituált piperazinocsoport,
R> jelentése (a) képletű csoport,
R2 jelentése -CrH2r-COOR3,
R3 jelentése hidrogénatom, A vagy benzil,
A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
B jelentése hidrogénatom, A, Ar-CkH2k- vagy amidinoc söpört,
Ar jelentése szubsztituálatlan fenil- vagy benzilcsoport, k értéke 1,2,3 vagy 4, m értéke 0, r lehet 0, 1 vagy 2.
Hasonló vegyületek ismeretesek az
EP-Al -0 381 -033 számú szabadalmi bejelentésből.
A találmány célja az volt, hogy értékes tulajdonságú új vegyületeket találjunk, különösen olyanokat, amelyeket alkalmazhatunk gyógyszerek előállításához.
Ezt a célt a találmány kielégíti. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek, valamint szolvátjaik és sóik jó tűrhetőség mellett értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. A vegyületek különösen a fibrinogén, fibronektin és a Willebrand-faktor kötődését gátolják a trombociták fibrinogénreceptorához (glükoprotein Ilb/IIa), valamint ugyanezek kötődését és további adhézív proteinek, például vitronektin, kollagén és laminin kötődését gátolják a megfelelő receptorokhoz a különböző sejttípusok felületén. A vegyületek ezáltal befolyásolják a sejt-sejt és a sejt-mátrix kölcsönhatásokat. Különösen a vörösvérlemezek trombózisának keletkezését gátolják, és ezért használhatók trombózis, apoplexia, szívinfarktus, ischaemiák, gyulladások, arterioszklerózis és akut veseelégtelenség kezelésére. A vegyületek továbbá hatnak a tumorsejtekre, miközben gátolják a metasztázist. Ezáltal tumorellenes szerként is alkalmazhatók.
Léteznek utalások arra, hogy a tumorsejtek mikrotrombuszok által kerülnek az erekbe, és ezáltal védve vannak attól, hogy ki lehessen őket mutatni az immunrendszer sejtjei által. Ugyanígy a mikrotrombuszok támogatják a tumorsejtek kötődését az érfalakra. Minthogy a mikrotrombuszok képződése összefügg a fibrinogén kötődésével a fibrinogénreceptorhoz (glükoprotein Ilb/IIa), ezért a fibrinogén kötődését gátló anyagok is metasztázisinhibitorok.
Ezáltal a vegyületek antimikrobiális hatóanyagként alkalmasak, melyek meggátolják azokat a fertőzéseket, amelyeket például baktériumok, gombák vagy élesztők idéznek elő. Ezért előnyösen kísérő antimikrobiális hatóanyagként adagolhatok, hogyha olyan beavatkozást végzünk a szervezeten, amelynél testidegen anyagokat, például bioanyagokat, implantátumokat, katétert vagy pacemakert használunk. Antiszeptikumként hatnak. A vegyületek antimikrobiális hatását például P. ValentinWeigand és társai módszere szerint mutathatjuk ki, melynek leírása megtalálható az Infection and Immunity 2851-2855 (1988) irodalmi helyen.
A vegyületek egyéb tulajdonságait az EP-A1-0462 960 számú szabadalmi bejelentésben leírt módszerrel lehet kimutatni. A fibrinogén kötődésének gátlását a fibrinogénreceptorra az EP-A1 -0381033 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt módszerrel mutathatjuk ki. A trombocitaaggregáció-gátló hatást pedig in vitro mutathatjuk ki Bőm módszerével (Natúré 4832,927-929, 1962).
A találmány tárgya továbbá eljárás (I) általános képletű vegyületek és sói előállítására oly módon, hogy
a) egy (I) általános képletű vegyületet reakcióképes származékából felszabadítunk szolvolizáló- vagy hidrogenolizálókezeléssel, vagy
b) egy (II) általános képletű vegyületet, ahol
Z jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy reakcióképesen észterezett hidroxilcsoport, és R1 és X jelentése a fenti, egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol
Y jelentése a fenti, reagáltatunk, vagy
c) egy R1 és/vagy Y csoportot egy másik R1 és/vagy
Y csoporttá alakítunk, előnyösen egy R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó savat R3 helyén A csoportot vagy benzilcsoportot tartalmazó R3OH képletű alkohol feleslegével reagáltatunk, célszerűen sav jelenlétében, vagy R3 helyén A csoportot vagy benzilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű észtert R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű savvá alakíthatunk előnyösen bázissal végzett hidrolízissel, és/vagy
d) egy (I) általános képletű vegyületet savval vagy bázissal kezelve sóvá alakítunk.
Az (I) általános képletű vegyületek legalább egy aszimmetrikus centrumot tartalmaznak, és ezért több enantiomer formában fordulhatnak elő. A találmány tárgyához tartozik valamennyi ilyen forma, például Dés L-forma, illetve ezek elegyei, például a DL-formák.
Az A, Β, X, Y, Z, R'-R3, Ar, k, m és r jelentése az (I)—(III) képletnél megadott, ha kifejezetten másképp nem adjuk meg. Ha több azonosan jelzett csoport fordul elő a molekulában, akkor ezek egymástól függetlenül különböző jelentésűek lehetnek.
A fenti képletekben A csoport 1-6, előnyösen 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos lehet. A előnyösen metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport, továbbá pentil-, 1-, 2- vagy 3-metilbutil-, 1,1-, 1,2- vagy 2,2-dimetil-propil-, 1-etil-propil-, hexil-, 1-, 2-, 3- vagy 4-metil-pentil-csoportot jelenthet.
R1 jelentése előnyösen 4-piperidil-, l-benzil-4-piperidil-, vagy 1-amidino-4-piperidil-csoport.
R2 jelentése előnyösen -(CH2)2-COOR3, -(CH2)3-COOR3 vagy -CH2-COOR3, ahol R3 jelentése előnyösen hidrogénatom, metil-, etil- vagy benzilcsoport.
Árjelentése előnyösen szubsztituálatlan benzilcsoport.
X jelentése előnyösen oxigénatom.
Y jelentése különösen előnyösen piperazinilcsoport.
HU 217 085 Β m előnyösen 0, k előnyösen 1, és r jelentése előnyösen 2.
Az (I) képletű vegyületek közül azok az előnyösek, amelyekben a megadott csoportok közül legalább egy a fenti jelentésű. Az előnyös vegyületek közül megadjuk az Ia-Ic jelű vegyületcsoportokat, amelyek az (I) általános képletű vegyületeknek felelnek meg, azonban az la jelű vegyületeknél X jelentése oxigénatom és R1 4-piperidilcsoport; az lb jelű vegyületeknél X jelentése oxigénatom és R1 jelentése l-amidino-4-piperidil-csoport; az
Ic jelű vegyületeknél X jelentése oxigénatom és R1 jelentése l-benzil-4-piperidilcsoport.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol azonban ezenkívül
Y jelentése 4-R2-piperazino- vagy 3-R2-piperazino-csoport, és
R2 jelentése -COOR3, -CH2COOR3,
-(CH2)2COOR3- vagy -(CH2)3COOR3-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek és az előállításukat szolgáló kiindulási anyagok ismert módon állíthatók elő, mint ahogy az az irodalomban, például a HoubenWeyl, Methoden dér organischen Chemie, GeorgThieme-Verlag, Stuttgart, szerepel, továbbá szerepel az EP-A1-0381033 és az EP-A1-0462 960 számú szabadalmi bejelentésben is, mégpedig olyan reakciókörülmények között dolgozunk, amelyek a megadott reakcióknál ismertek és megfelelőek. Önmagában ismert, itt nem részletezett variánsokkal is dolgozhatunk.
A kiindulási anyagokat kívánt esetben in situ képezhetjük úgy, hogy a reakcióelegyból nem izoláljuk a kiindulási anyagokat, hanem azonnal tovább reagáltatjuk (I) általános képletű vegyületekké.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy reakcióképes származékaikból felszabadítjuk szolvolízissel, különösen hidrolízissel vagy hidrogenolízissel.
Előnyös kiindulási anyagok a szolvolízishez, illetve a hldrogenolízishez olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek 1 vagy több szabad amino- és/vagy hidroxilcsoport helyett megfelelően védett amino- és/vagy hidroxilcsoportokat tartalmaznak, mégpedig olyanokat, amelyek a hidrogénatom helyett, amely egy nitrogénatommal kapcsolódik, előnyösen egy aminovédő csoportot hordoznak, különösen olyanokat, amelyek egy HN-csoport helyett egy R’-N-csoportot hordoznak, ahol R’ aminovédő csoportot jelent, és/vagy olyanokat, amelyek egy hidroxilcsoport hidrogénatomja helyén egy hidroxilvédő csoportot tartalmaznak, például olyanokat, amely az (I) általános képletnek felelnek meg, azonban a -COOH-csoport helyett egy -COOR”-csoportot tartalmaznak, ahol R” hidroxilvédő csoportot jelent.
A kiindulási anyag molekulájában több azonos vagy különböző védett amino- és/vagy hidroxilcsoport is lehet. Amennyiben különbözőek a védőcsoportok, úgy sok esetben szelektív lehasíthatók.
Az aminovédő-csoport kifejezés általánosan ismert, és olyan csoportokra vonatkozik, amelyek alkalmasak arra, hogy megvédjenek egy aminocsoportot kémiai reakcióktól, azaz blokkolják, azonban könnyen eltávolíthatók azután, hogy a kívánt reakció a molekula egy másik helyén végbement. Ilyen csoportokra példaképpen említhetjük különösen a szubsztituálatlan vagy szubsztituált acil-, aril-, például 2,4-dinitro-fenil- (DNP), aralkoxi-metil-, például benzil-oxi-metil- (BŐM) vagy aralkilcsoportokat, például benzil-, 4-nitro-benzil- vagy trifenil-metil-csoportot.
Minthogy a kívánt reakció vagy reakciósorozat után az aminovédő-csoportokat eltávolítjuk, rendszerint nem kritikus a védőcsoportok fajtája és nagysága, előnyösek azok, amelyek 1-20, különösen 1-8 szénatomosak. Az acilcsoport kifejezés a jelen eljárással kapcsolatban a legtágabb értelemben értendő. Magában foglalja az alifás, aralifás, aromás vagy heterociklusos karbonsavakból vagy szulfonsavakból levezethető acilcsoportokat, valamint különösen az alkoxi-karbonil-, aril-oxi-karbonil-, és mindenekelőtt aralkoxi-karbonil-csoportokat. Ilyen arilcsoportok például az alkanoil-, például acetil-, propionil-, butiril-, az aralkanoil-, például fenilacetil-, az aroil, például benzoil- vagy toluilcsoport, továbbá az aril-oxi-alkanoil-, például fenoxi-acetil-, alkoxi-karbonil-, például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, 2,2,2triklór-etoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil- (BOC), 2-jód-etoxi-karbonil-, aralkiloxi-karbonil-, például benzil-oxi-karbonil- (CBZ), 4metoxi-benzil-oxi-karbonil- vagy 9-fluor-enil-metoxikarbonil- (FMOC) csoport. Előnyös aminovédő csoportok a BOC, DNP és BŐM, továbbá a CBZ, benzil- és acetilcsoport.
A hidroxilvédő csoport kifejezés szintén általánosan ismert és olyan csoportokat takar, melyek meg tudják védeni a kémiai reakció elől a hidroxilcsoportokat, de könnyen eltávolíthatók azután, hogy a kívánt reakció a molekula másik részén végbement. Tipikus ilyen csoportok a fent megadott szubsztituálatlan vagy szubsztituált aril-, aralkil- vagy arilcsoportok, továbbá alkilcsoportok is. A hidroxilvédő csoport természete és nagysága nem kritikus, minthogy a kívánt kémiai reakció vagy reakciósorozat után ismét eltávolítjuk, előnyösek az 1-20, különösen az 1-10 szénatomos csoportok. A hidroxilvédő csoportokra példaképpen megnevezhetek többek között a terc-butil-, benzil-, para-nitrobenzoil-, para-touolszulfonil- és acetilcsoport, különösen előnyösek a benzil- és acetilcsoportok.
Az (I) általános képletű vegyületek reakcióképes származékaiként használt kiindulási anyagokat ismert módon állíthatjuk elő, mint ahogy például a megadott standard könyvben, illetve szabadalmi bejelentésekben szerepel, például a (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatásával, miközben ezen vegyületek közül legalább az egyik védőcsoportot tartalmaz egy hidrogénatom helyén.
Az (I) általános képletű vegyületek felszabadítása a reakcióképes származékaikból a használt védőcsoport szerint, például erős savakkal, célszerűen trifluor-ecetsawal vagy perklórsawal hajtható végre, de használhatunk más erős szervetlen savat is, például sósavat vagy kénsavat, erős szervetlen karbonsavakat, például triklór3
HU 217 085 Β ecetsavat vagy szulfonsavakat, például benzol- vagy para-toluolszulfonsavat. Egy további inért oldószer jelenléte lehetséges, de nem mindig szükséges. Inért oldószerként előnyösen szerves savakat, például karbonsavakat használtunk, például ecetsavat, továbbá étereket, például tetrahidrofuránt vagy dioxánt, amidokat, például dimetil-formamidot (DMF), halogénezett szénhidrogéneket, például diklór-metánt, szulfoxidokat, például dimetil-szulfoxidot (DMSO), valamint alkoholokat, például metanolt, etanolt vagy izopropanolt, valamint vizet. Ezen oldószerek elegyeit is használhatjuk. A trifluorecetsavat előnyösen feleslegben további oldószer hozzáadása nélkül használjuk, a perklórsavat ecetsav és 70%os perklórsav 9:1 arányú elegye formájában alkalmazzuk. A reakció-hőmérséklet a hasításnál célszerűen 0 és 50 °C, előnyösen 15 és 30 °C között van (szobahőmérséklet).
A BOC-csoportot például előnyösen 40%-os trifluor-ecetsawal diklór-metánban vagy 3-5 n sósavval dioxánban hasíthatjuk le 15-60 °C-on, az FMOC-csoportot mintegy 5-20%-os dimetil-amin-, dietil-aminvagy piperidinoldattal dimetil-formamidban hasíthatjuk le 15-50 °C-on. A DNP-csoportot például lehasíthatjuk 2-merkapto-etanol dimetil-formamiddal és vízzel képezett 3-10%-os oldatával 15-30 °C-on.
Hidrogenolitikusan eltávolítható védőcsoportokat, például BŐM, CBZ vagy benzil, például hidrogénes kezeléssel katalizátor, például nemesfém katalizátor, például palládium, célszerűen hordozón, például szénhordozón kezelve hasíthatunk le. Oldószerként a fent megadottakat használhatjuk, különösen például alkoholokat, például metanolt vagy etanolt, vagy amidokat, például dimetil-formamidot. A hidrogenolízist rendszerint 0-100 °C-on, 1-200 bar nyomáson, előnyösen 20-30 °C-on és 1-10 bar nyomáson hajtjuk végre. A CBZ-csoport hidrogenolízisét például jól elvégezhetjük 20-30 °C-on, 5— 10%-os palládium-csontszén katalizátoron, metanolban.
Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen előállíthatjuk egy (II) általános képletű vegyület és egy (III) általános képletű bázis reagáltatásával is. Ilyenkor célszerűen ismert módon N-alkilezést végzünk.
A Z kilépőcsoport előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-, például metán- vagy etánszulfonil-oxi-, vagy 6-10 szénatomos aril-szulfonil-oxi-csoport, például benzol-, para-toluolvagy 1- vagy 2-naftalin-szulfonil-oxi-csoport lehet.
A reakciót előnyösen további bázis, például alkáli-, vagy alkáli-foldfém-hidroxid vagy -karbonát, például nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxid, nátrium-, kálium- vagy kalcium-karbonát jelenlétében hajthatjuk végre inért oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, éterben, például tetrahidroíuránban vagy dioxánban, amidban, például dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban, nihilben, például acetonitrilben -10 és 200, előnyösen 0 és 120 °C között. Amennyiben a Z kilépőcsoport nem jód, akkor ajánlatos jodid, például kálium-jodid hozzáadása.
A (II) általános képletű kiindulási anyagok rendszerint újak. Előállíthatok például úgy, hogy egy szubsztituált piperidin- vagy piperazinszármazékot (R'-NH2) egy R5CH2-CHR6-CH2OH képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R5Z, R6XR7, R7 védőcsoport, R5 és R6 együtt oxigénatom, és egy R'-NH-CH2-CHR8-CH2OH képletű vegyületet kapunk, ahol R8 jelentése XR7 vagy OH, adott esetben az R7 védőcsoportot lehasítjuk, és így R'-NH-CH2-CH(XH)-CH2OH képletű vegyületet kapunk, egy szénsavszármazékkal reagáltatva, például dietil-karbonáttal, 3-Rl-5-hidroxi-metil-2-oxazolidinont kapunk, és a hidroxi-metil-csoportot CH2Z-csoporttá alakítjuk például SOCl2-vel, SOBr2-vel, metán-szulfonil-kloriddal vagy para-toluolszulfonil-kloriddal. A (III) képletű H-Y képletnek megfelelő vegyületek rendszerint ismertek vagy ismert vegyületek analógiájára előállíthatok.
Az (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 egy amidino-piperidinil-csoport, előállításához egy megfelelő piperidinvegyületet egy amidinálószerrel kezelünk. Amidinálószerként használhatunk előnyösen 1-amidino-3,5-dimetil-pirazolt, amelyet különösen nitrát formájában alkalmazunk. Célszerűen bázist adunk hozzá, például trietil-amint vagy etil-diizopropil-amint inért oldószerben vagy oldószerelegyben, például víz/dioxánban 0-120, előnyösen 60-120 °C között.
Lehetséges továbbá átalakítani az egyik (I) általános képletű vegyületben 1 vagy több R1 és/vagy Y csoportot egy másik R1 és/vagy Y csoporttá.
Különösen észterezhetjük a karboxilcsoportokat, lehasíthatjuk az észtercsoportokat, hidrogenolitikusan eltávolíthatjuk a benzilcsoportokat vagy amidinálószerrel kezelhetjük az aminocsoportokat. Továbbá ismert amino- vagy hidroxilvédő csoportokat vezethetünk be vagy hasíthatunk le.
Az észterezéshez egy R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű savat R3 helyén A csoportot vagy benzilcsoportot tartalmazó R3-OH képletű alkohol feleslegével kezelhetünk, célszerűen erős sav, például sósav vagy kénsav jelenlétében 0-100, előnyösen 20-50 °C között.
Fordítva egy R3 helyén A csoportot vagy benzilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű észtert R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű megfelelő savvá alakíthatunk célszerűen a fent megadott módszerek egyikével, például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal, víz/dioxán elegyében 0-40, előnyösen 10-30 °C között végzett szolvolízissel.
Egy (I) általános képletű bázist savval alakíthatunk a megfelelő savaddíciós sóvá. Ehhez a reakcióhoz különösen olyan savakat használhatunk, melyek fiziológiailag elfogadható sókat adnak. így alkalmazhatunk szervetlen savakat, például kénsavat, salétromsavat, hidrogén-halogenidet, például sósavat vagy hidrogén-bromidot, foszforsavat, például orto-foszforsavat, szulfaminsavat, továbbá szerves savakat, különösen alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos, egyvagy többértékű karbonsavat, szulfonsavat vagy kénsavat, például hangyasavat, ecetsavat, trifluor-ecetsavat, propionsavat, pivalinsavat, dietil-ecetsavat, malonsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat, tejsavat, borkősavat, almasavat, citromsavat,
HU 217 085 Β glükonsavat, aszkorbinsavat, nikotinsavat, izonikotinsavat, metán- vagy etánszulfonsavat, etán-diszulfonsavat, 2-hidroxil-etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, para-toluolszulfonsavat, naftalin-mono- és diszulfonsavat, lauril-kénsavat. A fiziológiailag nem elfogadható savakkal képezett sókat, például pikrátokat az (I) általános képletű vegyületek izolálásához és/vagy tisztításához használhatjuk fel.
Az (I) általános képletű szabad bázisokat kívánt esetben felszabadíthatjuk sóikból erős bázis, például nátrium- vagy kálium-hidroxid vagy nátrium- vagy kálium-karbonát segítségével.
Az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű karbonsavakat megfelelő bázisokkal fémvagy ammóniumsókká is átalakíthatjuk, például nátrium-, kálium- vagy kalciumsókká.
Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetrikus centrumot tartalmaznak, és ezért racém vagy optikailag aktív formában fordulhatnak elő. A kapott racemátokat ismert módon mechanikusan vagy kémiailag választhatjuk külön enantiomerekké. A racém elegyből előnyösen optikailag aktív elválasztószerrel diasztereomereket képezünk. Elválasztószerként használhatunk például optikailag aktív savakat, például borkősav, diacetil-borkősav, dibenzoil-borkősav, mandulasav, almasav, tejsav D- és L-formáit, valamint optikailag aktív kámforszulfonsavakat, például β-kámforszulfonsavat. Előnyösen végezhetjük az enantiomerelválasztást egy optikailag aktív elválasztószerrel, például egy dinitrobenzoil-fenil-glicinnel töltött oszlop segítségével, futtatószerként például hexán, izopropanol és acetonitril, például 82:15:3 térfogat arányú elegyét használhatjuk.
Természetesen az (I) általános képletű, optikailag aktív vegyületeket a fent leírt módszerekkel úgy is előállíthatjuk, hogy már optikailag aktív kiindulási anyagokat, például (II) általános képletű kiindulási anyagokat használunk.
Az új (I) általános képletű vegyületeket és fiziológiailag elfogadható sóit gyógyszerkészítmények előállításához használhatjuk oly módon, hogy legalább egy hordozó- vagy segédanyaggal, és kívánt esetben egy vagy több további hatóanyaggal a kívánt dózisformává alakítjuk. Az így kapott készítményeket a humán és állatgyógyászatban gyógyszerként alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagokat használhatunk, amelyek alkalmasak enterális, például orális vagy rektális, vagy parenterális adagolásra, vagy alkalmazhatók inhalálóspray formájában, és nem reagálnak az új vegyületekkel. Ilyenek például a víz, növényi olajok, benzil-alkoholok, polietilénglikolok, glicerin-triacetát és más zsírsavgliceridek, zselatin, szójalecitin, szénhidrátok, például laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, cellulóz. Orális adagoláshoz különösen tablettát, drazsét, kapszulát, szirupot, leveket vagy cseppeket használhatunk, érdekesek a speciális lakktabletták és gyomorsavrezisztens bevonattal, illetve kapszulabevonattal ellátott kapszulák. A rektális adagoláshoz kúpokat használhatunk, a parenterális adagolásra oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok alkalmasak.
Az inhalálóspray-ként történő alkalmazáshoz olyan spray-ket használhatunk, amelyek a hatóanyagot vagy oldva, vagy szuszpendálva tartalmazzák egy felhajtógázelegyben. Célszerűen a hatóanyagot ilyenkor mikronizált formában használjuk, miközben egy vagy több további fiziológiailag elfogadható oldószer is jelen lehet, például etanol. Az inhalálóoldatokat a szokásos inhalátorok segítségével adagolhatjuk. Az új vegyületeket liofilizálhatjuk, és a kapott liofilizátumokat használhatjuk az injekciós készítmények előállításához. A megadott készítmények sterilizáltak lehetnek, és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló- és/vagy nedvesítőszert, emulgátort, az ozmózisnyomást befolyásoló sókat, puffért, színezékeket és/vagy aromaanyagokat. Kívánt esetben tartalmazhatnak egy vagy több további hatóanyagot, például egy vagy több vitamint.
A találmány szerinti anyagokat rendszerint más, kereskedelemben található gyógyszerek analógiájára adagoljuk, különösen az EP-A-459 256 számú szabadalmi bejelentésben leírt vegyületek analógiájára, előnyösen 5 mg és 1 g, különösen 50 és 500 mg dózisban dózisegységenként. A napi dózis előnyösen 0,1-20 mg/testsúlykilogramm, különösen 1-10 mg/testsúlykilogramm között van. A speciális dózis minden meghatározott páciensnél különböző tényezők függvénye, ilyenek például a használt vegyület hatékonysága, a beteg kora, testsúlya, általános egészségi állapota, neme, a kapott táplálék, az adagolás időpontja és módja, a kiválasztás sebessége, a gyógyszerkombináció, a betegség súlyossága. Előnyös az orális adagolás.
A hőmérsékleteket Celsius-fokban adjuk meg. A további példákban a szokásos feldolgozás jelentése a következő : szükség esetén hozzáadunk vizet, majd a végtermék pH-ját 2-8-ra állítjuk be, ioncserélőn keresztül leszűrjük, elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, adott esetben liofilizáljuk, bepároljuk, és kovasavgélen és/vagy kristályosítással tisztítjuk.
1. példa
1,6 g piperazino-propánsav-metil-észter („A”), melyet 3-klór-propánsav-metil-észter piperazinnal történő reagáltatásával állítunk elő, 20 ml dimetil-formamidos oldatához hozzáadunk 3 g 3-(l-BOC-4-piperidil)-5-metán-szulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-ont (melyet úgy állítunk elő, hogy l-BOC-4-amino-piperidint 2,3-epoxi-propán-l-ollal reagáltatunk 4-(2,3-dihidroxi-propil-amino)piperidinné, majd ezt dietíl-karbonáttal reagáltatjuk kálium-tercier-butilát jelenlétében 3-(l-BOC-4-piperidil-5hidroxi-metil-oxazolidin-2-onná, majd metánszulfonilkloriddal észterezzük), 10 ml dimetil-formamidban oldva, és 60 percig szobahőmérsékleten keveijük. Az oldószer eltávolítása után a szokott módon feldolgozzuk és
3-( 1 -BOC-4-piperidil)-5[4-(2-metoxi-karbonil-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont kapunk (nem igényeljük).
Analóg „A”-t reagáltatva
3-( 1 -benzil-4-piperidil)-5-metánszulfonil-oxi-metiloxazolidin-2-onnal kapjuk a 3-(l-benzil-4-piperidil)-5[4-(2-metoxi-karbonil-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont, olvadáspont 86-87°;
és a következő, nem igényelt vegyületeket:
HU 217 085 Β
3-( 1 -N-BOC-amidino-4-piperidil)-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-onnal kapjuk a 3-(l-N-BOCamidino-4-piperidil)-5-[4-(2-metoxi-karbonil-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-( 1 -benzil-4-piperidil-metil)-5-metánszulfonil-oximetil-oxazolidin-2-onnal kapjuk a 3-(l-benzil-4-piperidil-metil)-5-[4-(metoxi-karbonil-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidil-metil)-5-metánszulfoniloxi-metil-oxazolidin-2-onnal kapjuk a 3-(l-NBOC-amidino-4-piperidil-metil)-5-[4-(2-metoxi-karbonil-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-[2-(l-benzil-4-piperidil)-etil]-5-metánszulfoniloxi-metil-oxazolidin-2-onnal kapjuk a 3-[2-(l-benzil-4piperidil)-etil]-5-[4-(2-metoxi-karbonil-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-[2-(l-N-BOC-amidino-4-piperidil)-etil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-onnal kapjuk a 3-[2(l-N-BOC-amidino-4-piperidil)-etil]-5-[4-(2-metoxikarbonil-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-[3-(l-benzil-4-piperidil)-propil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-onnal kapjuk a 3-[3-(l-benzil4-piperidil)-propil]-5-[4-(2-metoxi-karbonil-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-[3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidil)-propil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-ónnal kapjuk a 3-[3(l-N-BOC-amidmo-4-piperidil)-propil]-5-[4-(2-metoxikarbonil-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-[4-(l-benzil-4-piperidil)-butil]-5-metánszulfoniloxi-metil-oxazolidin-2-onnal kapjuk a 3-[4-(l-benzil-4piperidil)-butil]-5-[4-(2-metoxi-karbonil-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-[4-(l-N-BOC-amidino-4-piperidil)-butil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-onnal a 3-[4-(l-NBOC-amidino-4-piperidil)-butil]-5-[4-(2-metoxi-karbonil-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-[2-( 1 -benzil-4-piperazinil)-etil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-onnal a 3-[2-(-benzil-4piperazinil)-etil]-5-[4-(2-metoxi-karbonil-etil)-piperazino] -metil-oxazolidin-2-ont;
3-[2-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinil)-etil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-onnal a 3-[2-(l-NBOC-amidino-4-piperazinil)-etil]-5-[4-(2-metoxi-karbonil-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-[3-( 1 -benzil-4-piperazinil)-propil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-onnal a 3-[3-(l-benzil-4piperazinil)-propil]-5-[4-(2-metoxi-karbonil-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-[3-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinil)-propil]-5metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-onnal a 3-[3-(lN-BOC-amidino-4-piperazinil)-propil]-5-[4-(2-metoxikarbonil-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-[4-(l-benzil-4-piperazinil)-butil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-onnal a 3-[4-(l-benzil-4piperazinil)-butil]-5-[4-(2-metoxi-karbonil-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-[4-( 1 -N-BOC-amidmo-4-piperazinil)-butil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-onnal a 3-[4-(l-NBOC-amidino-4-piperazinil)-butil]-5-[4-(-metoxi-karbonil-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-(l-metil-4-piperidil)-5-metánszulfonil-oxi-metiloxazolidin-2-onnal a 3-(l-metil-4-piperidil)-5-[4-(2-metoxi-karbonil-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-( 1 -izopropil-4-piperidil)-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-onnal a 3-(l-izopropil-4-piperidil)-5-[4(2-metoxi-karbonil-etil)-piperazino]-metil-oxazolidm-2-ont;
-(1 -terc-butil-4-piperidil-metil)-5-metánszulfoniloxi-metil-oxazolidin-2-onnal a 3-(l-terc-butil-4-piperidíl-metil)-5-[4-(2-metoxí-karbonil-etíl)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-(l-etil-4-piperidil-metil)-5-metánszulfoni-loxi-met il-oxazolidin-2-onnal a 3-(l-etil-4-piperidil-metil)-5-[4(2-metoxi-karbonil-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2ont;
3-[2-(l-izopropil-4-piperidil)-etil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-onnal a 3-[2-(l-izopropil-4piperidil)-etil]-5-[4-(2-metoxi-karbonil-etil-piperazino]metil-oxazolidin-2-ont;
3- [2-( 1 -ciklohexil-4-piperidil)-etil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-onnal a 3-[2-(l-ciklohexil-4piperidil)-etil]-5-[4-(2-metoxi-karbonil-etil)-piperazino]metil-oxazolidin-2-ont;
3-[3-(l-metil-4-piperidil)-propil]-5-metánszulfoniloxi-metil-oxazolidin-2-onnal a 3-[3-(l-metil-4-piperidil)-propil]-5-[4-(2-metoxi-karbonil-etil)-piperazino]metil-oxazolidin-2-ont;
3-[3-(l-ciklopentil-4-piperidil)-propil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-onnal a 3-[3-(l-ciklopentil-4-piperidil)-propil]-5-[4-(2-metoxi-karbonil-etil)piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-[4-(l-terc-butil-4-piperidil)-butil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-onnal a 3-[4-(l-terc-butil4-piperidil)-butil]-5-[4-(2-metoxi-karbonil-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-[4-(l-ciklopropil-4-piperidil)-butil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-onnal a 3-[4-(l-ciklopropil-4-piperidil)-butil]-5-[4-(2-metoxi-karbonil-etil)-pipera- zino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3- [2-( 1 -metil-4-piperazinil)-etil]-5-metánszulfoniloxi-metil-oxazolídin-2-onnal a 3-[2-(l-metíl-4-píperazinil)-etil]-5-[4-(2-metoxi-karbonil-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-[2-(l-ciklopropil-4-piperazinil)-etil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-onnal a 3-[2-(l-ciklopropil4-piperazinil)-etil]-5-[4-(2-metoxi-karbonil-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-[3-(l-etil-4-piperazinil)-propil]-5-metánszulfoniloxi-metil-oxazolidin-2-onnal a 3-[3-(l-etil-4-piperazinil)-propil]-5-[4-(2-metoxi-karbonil-etil)-piperazinojmetil-oxazolidin-2-ont;
3-[3-(l-izopropil-4-piperazinil)-propil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-onnal a 3-[3-(l-izopropil-4-piperazinil)-propil]-5-[4-(2-metoxi-karboniletil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-[4-(l-propil-4-piperazinil)-butil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-onnal a 3-[4-(l-propil-4piperazinil)-butil]-5-[4-(2-metoxi-karbonil-etil)-piperazino] -metil-oxazolidin-2-ont;
3-[4-(l-ciklohexil-4-piperazinil)-butil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-onnal a 3-[4-( 1-ciklohexil6
HU 217 085 Β
4-piperazinil)-butil]-5-[4-(2-metoxi-karbonil-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont.
2. példa
Az 1. példa analógiájára kapjuk 2,2 g 3-piperazinopropánsav-benzil-észter („B”) és 2,6 g 3-(l-benzil-4-piperidil)-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-(l-benzil-4-piperidil)-5-[4-(2-benziloxi-karbonil-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont, olvadáspont 91-92°.
Analóg kapjuk ,3” és
3-( 1 -benzil-4-piperidil-metil)-5-metánszuIfonil-oximetil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-(l-benzil-4piperidil-metil)-5-[4-(2-benzil-oxi-karbonil-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-[2-( 1 -benzil-4-piperidil)-etil]-5-metánszulfoniloxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-[2-(-benzil-4-piperidil)-etil]-5-[4-(2-benzil-oxi-karbonil-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-(3-( l-benzil-4-piperidil)-propil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-(3-(1benzil-4-piperidil)-propil]-5-[4-(2-benzil-oxi-karboniletil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-[4-(l-benzil-4-piperidil)-butil]-5-metánszulfoniloxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-[4-(l-benzil-4-piperidil)-butil]-5-[4-(2-benzil-oxi-karbonil-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont (nem igényeljük).
3. példa
Az 1. példa analógiájára 2-piperazino-ecetsav-metil-észterből kiindulva, amelyet a-klór-ecetsav-metilészter piperazinnal való reagáltatásával állítunk elő, 3(1 -BOC-4-piperidil)-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-onnal reagáltatva a szokásos feldolgozás után 3-(l-BOC-4-piperidil)-5-[4-(metoxi-karbonil-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont kapunk (nem igényeljük).
Analóg kapjuk 2-piperazino-ecetsav-metil-észter és
3-( 1 -benzil-4-piperidil)-5-metánszulfonil-oxi-metiloxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-(l-benzil-4-piperidil)-5-[4-(metoxi-karbonil-metil)-piperazino]-metiloxazolidin-2-ont;
3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidil)-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-(l-NBOC-amidino-4-piperidil)-5-[4-(metoxi-karbonil-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-( 1 -benzil-4-piperidil-metil)-5-metánszulfonil-oximetil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-(l-benzil-4piperidil-metil)-5-[4-(metoxi-karbonil-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidil-metil)-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3(l-N-BOC-amidino-4-piperidil-metil)-5-[4-(metoxi-karbonil-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-(2-( l-benzil-4-piperidil)-etil]-5-metánszulfoniloxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-(2-(1benzil-4-piperidil)-etil]-5-[4-(metoxi-karbonil-metil)piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-[2-( 1 -N-BOC-amidino-4-piperidil)-etil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a
3-(2-( l-N-BOC-amidino-4-piperidil)-etil]-5-[4-(metoxi-karbonil-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-[3-(l-benzil-4-piperidil)-propil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-(3-(1benzil-4-piperidil)-propil]-5-[4-(metoxi-karbonil-metil)piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-(3-(1 -N-BOC-amidino-4-piperidil)-propil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-[3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidil)-propil]-5-[4-(metoxi-karbonil-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2ont;
3-[4-(l-benzil-4-piperidil)-butil]-5-metánszulfoniloxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-[4-(l-benzil-4-piperidil)-butil]-5-[4-(metoxi-karbonil-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-(4-( l-N-BOC-amidino-4-piperidil)-butil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3[4-( 1 -N-BOC-amidino-4-piperidil)-butil]-5-[4-(metoxikarbonil-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-(2-(1-benzil-4-piperazinil)-etil]-5-metánszulfoniloxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-(2-( 1-benzil-4-piperazinil)-etil]-5-[4-(metoxi-karbonil-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-[2-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinil)-etil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3[2-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinil)-etil]-5-[4-(metoxikarbonil-metil)-piperazmo]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-(3-(1 -benzil-4-piperazinil)-propil]-5 -metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-[3(l-benzil-4-piperazinil)-propil]-5-[4-(metoxi-karbonilmetil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-(3-( l-N-BOC-amidino-4-piperazinil)-propil]-5metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-[3-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinil)-propil]5-[4-(metoxi-karbonil-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-(4-( l-benzil-4-piperazinil)-butil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-(4-(1benzil-4-piperazinil)-butil]-5-[4-(metoxi-karbonil-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-[4-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinil)-butil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a
3- [4-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinil)-butil]-5-[4-(metoxi-karbonil-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-( 1 -metil-4-piperidil)-5-metánszulfonil-oxi-metiloxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-(l-metil-4-piperidil)5-[4-(metoxi-karbonil-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-( 1 -izopropil-4-piperidil)-5-metánszulfonil-oximetil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-(l-izopropil4- piperidil)-5-[4-(metoxi-karbonil-metil)-piperazino]metil-oxazolidin-2-ont;
3-( 1 -terc-butil-4-piperidil-metil)-5-metánszulfoniloxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-(l-tercbutil-4-piperidil-metil)-5-[4-(metoxi-karbonil-metil)piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-(l-etil-4-piperidil-metil)-5-metánszulfonil-oximetil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-(l-etil-4-piperidil-metil)-5-[4-(metoxi-karbonil-metil)-piperazino]metil-oxazolidin-2-ont;
HU 217 085 Β
3-[2-(l-izopropil-4-piperidil)-etil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-(2-(1izopropil-4-piperidil)-etil]-5-[4-(metoxi-karbonil-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
-[2-( 1 -ciklohexil-4-piperidil)-etil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-[2-(lciklohexil-4-piperidil)-etil]-5-[4-(metoxi-karbonil-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-[3-(l-metil-4-piperidil)-propil]-5-metánszulfoniloxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-(3-( 1-metil-4-piperidil)-propil]-5-[4-(metoxi-karbonil-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-[3-( 1 -ciklopentil-4-piperidil)-propil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-[3-( 1ciklopentil-4-piperidil)-propil]-5-[4-(metoxi-karbonilmetil-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3- [4-( 1 -terc-butil-4-piperidil)-butil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-(4-(1terc-butil-4-piperidil)-butil]-5-[4-(metoxi-karbonil-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-(4-( l-ciklopropil-4-piperidil)-butil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidm-2-on reagáltatásával a 3-[4(l-ciklopropil-4-piperidil)-butil]-5-(-4-(metoxi-karbonil-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-(2-( l-metil-4-piperazinil)-etil]-5-metánszulfoniloxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-(2-( l-metil-4-piρerazinil)-etil]-5-[4-(Inetoxi-karbonil-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-[2-(l-ciklopropil-4-piperazinil)-etil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-(2-(1ciklopropil-4-piperazinil)-etil]-5-[4-(metoxi-karbonilmetil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-[3-(l-etil-4-piperazinil)-propil]-metánszulfoniloxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-(3-( 1-etil4-piperazinil)-propil]-5-4-(metoxi-karbonil-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-(3-( l-izopropil-4-piperazinil)-propil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3[3-(l-izopropil-4-piperazinil)-propil]-5-[4-(metoxi-karbonil-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-[4-(l-propil-4-piperazinil)-butil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-[4(propil-4-piperazinil)-butil]-5-[4-(metoxi-karbonil-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-(4-(1-ciklohexil-4-piperazinil)-butil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3[4-(l-ciklohexil-4-piperazinil)-butil]-5-[4-(metoxi-karbonil-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
Analóg kapjuk 4-piperazino-butánsav-metil-észter és a
3-(l-benzil-4-piperidil)-5-metánszulfonil-oxi-metiloxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-(l-benzil-4-piperidil)-5-[4-(3-metoxi-karbonil-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
-(1 -N-B OC -amidino-4-piperidi 1)- 5 -metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-(l-NBOC-amidino-4-piperidil)-5-[4-(3-metoxi-karbonil-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-( 1 -benzil-4-piperidil-metil)-5-metánszulfonil-oximetil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-(l-benzil-4piperidil-metil)-5-[4-(3-metoxi-karbonil-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidil-metil)-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3(l-N-BOC-amidino-4-piperidil-metil)-5-[4-(3-metoxikarbonil-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-(2-( l-benzil-4-piperidil)-etil]-5-metán-szulfoniloxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-(2-(1benzil-4-piperidil)-etil]-5-[4-(3-metoxi-karbonil-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-(2-(1 -N-BOC-amidino-4-piperidil)-etil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3[2-(l-N-BOC-amidino-4-piperidil)-etil]-5-[4-(3-metoxikarbonil-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-(3-( l-benzil-4-piperidil)-propil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-(3-(1benzil-4-piperidil)-propil]-5-4-(3-metoxi-karbonil-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-(3-(1 -N-BOC-amidino-4-piperidil)-propil]-5-metán-szulfoniloxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-[3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidil)-propil]-5-[4-(3metoxi-karbonil-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin2- ont;
3-(4-(1 -benzil-4-piperidil)-butil]-5-metánszulfoniloxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-[4-(l-benzil-4-piperidil)-butil]-5-[4-(3-metoxi-karbonil-propil)piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-[4-(l-N-BOC-amidino-4-piperidil)-butil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3[4-(l-N-BOC-amidino-4-piperidil)-butil]-5-[4-(3-metoxi-karbonil-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-(2-(1-benzil-4-piperazinil)-etil]-5-metánszulfoniloxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-(2-(1-benzil-4-piperazini 1)-et i 1 ]-5 - [4-(3 -metoxi-karbonil-propil)piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-(2-( l-N-BOC-amidino-4-piperazinil)-etil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával
3- [2-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinil)-etil]-5-[4-(3metoxi-karbonil-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin2-ont;
3-(3-(1 -benzil-4-piperazinil)-propil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-[3(1 -benzil-4-piperazinil)-propil]-5-[4-(3-metoxi-karbonil-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-(3-1 -N-BOC-amidino-4-piperazinil)-propil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-(3-( 1 -N-BOC-amidino-4-piperazinil)-propil]-5-[3metoxi-karbonil-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin2- ont;
3-(4-(1 -benzil-4-piperazinil)-butil]-5 -metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-(4-(1benzil-4-piperazinil)-butil]-5-[4-(3-metoxi-karbonilpropil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-(4-(1 -N-BOC-amidino-4-piperazinil-butil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a
3- (4-(1-N-BOC-amidino-4-piperazinil)-butiI]-5-[4-(3metoxi-karbonil-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin2-ont;
3-(l-metil-4-piperidil)-5-metánszulfonil-oxi-metiloxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-(l-metil-4-pipe8
HU 217 085 Β ridil)-5-[4-(3-metoxi-karbonil-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-(l-izopropil-4-piperidil)-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-(l-izopropil-4piperidil)-5-[4-(3-metoxi-karbonil-propil)-piperazino]metil-oxazolidin-2-ont;
3-( 1 -terc-butil-4-piperidil-metil)-5-metánszulfoniloxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-(l-tercbutil-4-piperidil-metil)-5-[4-(3-metoxi-karbonil-propil)piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-(l-etil-4-piperidil-metil)-5-metánszulfonil-oximetil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-( l-etil-4-piperidil-metil)-5-[4-(3-metoxi-karbonil-propil)-piperazino]metil-oxazolidin-2-ont;
3-[2-(l-izopropil-4-piperidil)-etil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-[2-(lizopropil-4-piperidil)-etil]-4-(3-metoxi-karbonil-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-[2-(l-ciklohexil-4-piperidil)-etil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-[2-(lciklohexil-4-piperidil)-etil]-5-[4-(3-metoxi-karbonilpropil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-[3-( 1 -metil-4-piperidil)-propil]-5-metánszulfoniloxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-[3-(l-metil-4-piperidil)-propil]-5-[4-(3-metoxi-karbonil-propil)piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-[3-(l-ciklopentil-4-piperidil)-propil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3[3-( 1 -ciklopentil-4-piperidil)-propil]-5-[4-(3-metoxi-karbonil-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-[4-(l-terc-butil-4-piperidil)-butil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-[4-(lterc-butil-4-piperidil)-butil]-5-[4-(3-metoxi-karbonilpropil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-[4-(l-ciklopropil-4-piperidil)-butil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidm-2-on reagáltatásával a 3-[4(l-ciklopropil-4-piperidil)-butil]-5-[4-(3-metoxi-karbonil-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
- [2-( 1 -metil-4-piperazinil)-etil]-5 -metánszulfoniloxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-[2-(l-metil-4-piperazinil)-etil]-5-[4-(3-metoxi-karbonil-propil)piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-[2-(l-ciklopropil-4-piperazinil)-etil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-[2(1 -ciklopropil-4-piperazinil)-etil]-5-[4-(3-metoxi-karbonil-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-[3-(l-etil-4-piperazinil)-propil]-5-metánszulfoniloxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-[3-(l-etil4-piperazinil)-propil]-5-[4-(3-metoxi-karbonil-propil)piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-[3-(l-izopropil-4-piperazinil)-propil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3[3-(l-izopropil-4-piperazinil)-propil]-5-[4-(3-metoxikarbonil-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-[4-(l-propil-4-piperazinil-butil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3-[4-(lpropil-4-piperazinil)-butil]-5-[4-(3-metoxi-karbonilpropil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-[4-(l-ciklohexil-4-piperazinil)-butil]-5-metánszulfonil-oxi-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával a 3[4-( 1 -ciklohexil-4-piperazinil)-butil]-5-[4-(3-metoxikarbonil-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont (nem igényeljük).
4. példa
0,6 g 3-(l-BOC-4-piperidil)-5-[4-(2-metoxi-karboniletil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont (az 1. példa szerint állítjuk elő) 40 ml 2 n dioxánbázisú sósavoldatban szuszpendálunk és 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverünk. Az oldószer eltávolítása és a szokott feldolgozás után 3-(4-piperidil)-5-[4-(2-metoxi-karbonil-etil)-piperazino)-metil-oxazolidin-2-on-hidrokloridot kapunk.
Az 1. példa szerinti termékek BOC-védőcsoportjának eltávolítása után analóg módon kapjuk a következő vegyületeket:
3-( 1 -amidino-4-piperidil)-5-[4-(2-metoxi-karboniletil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-(l-amidino-4-piperidil-metil)-5-[4-(2-metoxi-karbonil-etil)-piperazino)-metil-oxazolidin-2-on;
3-[2-(l-amidino-4-piperidil)-etil]-5-[4-(2-metoxi-karbonil-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[3-(l-amidino-4-piperidil)-propil]-5-[4-(2-metoxikarbonil-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[4-( 1 -amidino-4-piperidil)-butil]-5-[4-(2-metoxikarbonil-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[2-( 1 -amidino-4-piperazinil)-etil)-5-[4-(2-metoxikarbonil-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[3-(l-amidino-4-piperazinil)-propil]-5-[4-(2-metoxi-karbonil-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[4-(l-amidino-4-piperazinil)-butil]-5-[4-(2-metoxikarbonil-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on (nem igényeljük).
5. példa
A 3. példa szerinti vegyületekből kiindulva a 4. példa analógiájára a BOC-védőcsoportok lehasításával a következő, nem igényelt vegyületeket hidrokloridjaik formájában kapjuk:
3-(4-piperidil)-5-[4-(metoxi-karbonil-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-(l-amidino-4-piperidil)-5-[4-(metoxi-karbonil-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-(l-amidino-4-piperidil-metil)-5-[4-(metoxi-karbonil-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[2-(l-amidino-4-piperidil)-etil]-5-[4-(metoxi-karbonil-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[3-(l-amidino-4-piperidil)-propil]-5-[4-(metoxikarbonil-metil)-piperazino]-metíl-oxazolidin-2-on;
3-[4-( 1 -amidino-4-piperidil)-butil]-5-[4-(metoxi-karbonil-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[2-(l-amidino-4-piperazinil)-etil]-5-[4-(metoxikarbonil-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3- [3 -(1 -amidino-4-piperazinil)-propil]-5- [4-(metoxikarbonil-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[4-( 1 -amidino-4-piperazinil)-butil]-5-[4-(metoxikarbonil-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-(l-amidino-4-piperidil)-5-[4-(3-metoxi-karbonilpropil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-( 1 -amidino-4-piperidil-metil)-5-[4-(3-metoxi-karbonil-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
HU 217 085 Β
3-(2-( l-amidino-4-piperidil)-etil]-5-[4-(3-metoxikarbonil-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[3-(l-amidino-4-piperidil)-propiI]-5-[4-(3-metoxikarbonil-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-(4-( l-amidino-4-piperidil)-butil]-5-[4-(3-metoxikarbonil-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[2-(l-amidino-4-piperazinil)-etil]-5-[4-(3-metoxikarbonil-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-(3-( l-amidino-4-piperazinil)-propil]-5-[4-(3-metoxi-karbonil-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3- [4-( 1 -amidino-4-piperazinil)-butil]-5 -[4-(3-metoxikarbonil-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on.
6. példa
Az 1. példa szerint előállítható 0,8 g 3-(l-BOC-4piperidil)-5-[4-(2-metoxi-karbonil-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont 60 ml metanolban szuszpendálunk, 4 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítünk és 4 óra hosszat keverünk szobahőmérsékleten. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot vízben felvesszük, a pH-értékét híg sósav hozzáadásával 3-ra állítjuk, a reakcióelegyet ioncserélőn keresztül leszűijük. A szűrletet magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot fagyasztva szárítjuk, és ily módon 3-Q-BOC4-piperidil)-5-[4-(2-karboxi-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont kapunk.
Az 1-5. példák szerinti termékek elszappanosításával analóg módon a következő vegyületeket kapjuk:
3-( 1 -benzil-4-piperidil-5-[4-(2-karboxi-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-( 1 -N-BOC-amidino-4-piperidil)-5-[4-(2-karboxietil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-( 1 -benzil-4-piperidil-metil)-5-[4-(2-karboxi-etil)piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidil-metil)-5-[4-(2-karboxi-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[2-(l-benzil-4-piperidil)-etil]-5-[4-(2-karboxi-etil)piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-(2-( l-N-BOC-amidino-4-piperidil)-etil]-5-[4-(2karboxi-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
- [3-( 1 -benzil-4-piperidil)-propil]- 5 - [4-(2-karboxietil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[3-(l-N-BOC-amidino-4-piperidil)-propil]-5-[4-(2karboxi-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-(4-(1 -benzil-4-piperidil)-butil]-5 - [4-(2-karboxietil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-(4-( l-N-BOC-amidino-4-piperidil)-butil]-5-[4-(2karboxi-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-(2-(1-benzil-4-piperazinil)-etil]-5-[4-(2-karboxietil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[2-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinil)-etil]-5-[4-(2karboxi-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[3-(l-benzil-4-piperazinil)-propil]-5-[4-(2-karboxietil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-(3-( l-N-BOC-amidino-4-piperazinil)-propil]-5-[4(2-karboxi-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[4-(l-benzil-4-piperazinil)-butil]-5-[4-(2-karboxietil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[4-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinil)-butil]-5-[4(2-karboxi-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-( 1 -metil-4-piperidil)-5-[4-(2-karboxi-etil)-pipera zino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-( 1 -izopropil-4-piperidil)-5-[4-(2-karboxi-etil)-pi perazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-(l-terc-butil-4-piperidil-metil)-5-[4-(2-karboxi etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-(l-etil-4-piperidil-metil)-5-[4-(2-karboxi-etil)-pi perazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-(2-(1 -izopr opi 1-4-piperidi 1) - éti 1] -5 - [4-(2-karboxi etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-(2-(1 -ciklohexil-4-piperidil)-etil]-5-[4-(2-kaiboxi etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[3-(l-metil-4-piperidil)-propil]-5-[4-(2-karboxi etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[3-(l-ciklopentil-4-piperidil)-propil]-5-[4-(2-kar boxi-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[4-(l-terc-butil-4-piperidil)-butil]-5-[4-(2-karboxi etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[4-(l-ciklopropil-4-piperidil)-butil]-5-[4-(2-kar boxi-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[2-(l-metil-4-piperazinil)-etil]-5-[4-(2-karboxi etil)-piperazino]-metíl-oxazolidín-2-on;
3-(2-( l-ciklopropil-4-piperazinil)-etil]-5-[4-(2-kar· boxi-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[3-(l-etil-4-piperazinil)-propil]-5-[4-(2-karboxi etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-(3-(1 -izopropil-4-piperazinil)-propil]-5 -4-(2-kar boxi-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-(4-( 1 -propil-4-piperazinil)-butil]-5-[4-(2-karboxi etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-(4-( l-ciklohexil-4-piperazinil)-butil]-5-[4-(2-karboxi-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-(l-benzil-4-piperidil)-5-[4-(2-karboxi-etil)-pipera zino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-(l-benzil-4-piperidil-metil)-5-[4-(2-karboxi-etil) piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-(2-( 1 -benzil-4-piperidil)-etil]-5-[4-(2-karboxi -etil) piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-(3-( l-benzil-4-piperidil)-propil]-5-[4-(2-karboxi etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-(4-(1 -benzil-4-piperidil)-butiI]-5-[4-(2-karboxi etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-( 1 -BOC-4-piperidil)-5-[4-(karboxi-metil)-pipera zino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-( 1 -benzil-4-piperidil)-5-[4-(karboxi-metil)-pipera zino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-( 1 -N-BOC-amidino-4-piperidil)-5-[4-(karboxi-me til)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-(l-benzil-4-piperidil-metil)-5-[4-(karboxi-metil) piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-( 1 -N-BOC-amidino-4-piperidil-metil)-5-(karboxi metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[2-(l-benzil-4-piperidil)-etil]-5-[4-(karboxi-metil) piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[2-(l-N-BOC-amidino-4-piperidil)-etil]-5-[4-(karboxi-metil)-pipierazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-(3-( 1-benzil-4-piperidil)-propil]-5-[4-(karboxi-me til)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-(3-( l-N-BOC-amidino-4-piperidil)-propil]-5-[4· (karboxi-metíl)-píperazíno]-metil-oxazolidin-2-on;
HU 217 085 Β
3-[4-(l-benzil-4-piperidil)-butil]-5-[4-(karboxi-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[4-(l-N-BOC-amidino-4-piperidil)-butil]-5-[4-(karboxi-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[2-(l-benzil-4-piperazinil)-etil]-5-[4-(karboxi-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[2-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinil)-etil]-5-[4(karboxi-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[3-(l-benzil-4-piperazinil)-propil]-5-[4-(karboximetil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[3-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinil)-propil]-5[4-(karboxi-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[4-(l-benzil-4-piperazinil)-butil]-5-[4-(karboximetil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[4-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinil)-butil]-5-[4(karboxi-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-( 1 -metil-4-piperidil)-5- [4-(karboxi-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
-(1 -izopropil-4-piperidil)-5-[4-(karboxi-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-( 1 -terc-butil-4-piperidil-metil)-5-[4-karboxi-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-(l-etil-4-piperidil-metil)-5-[4-(karboxi-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[2-(l-izopropil-4-piperidil)-etil]-5-[4-(karboximetil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[2-(l-ciklohexil-4-piperidil)-etil]-5-[4-(karboximetil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[3-(l-metil-4-piperidil)-propil]-5-[4-(karboxi-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[(l-ciklopentil-4-piperidil)-propil]-5-[4-(karboximetil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[4-(l-terc-butil-4-piperidil)-butil]-5-[4-(karboximetil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[4-(l-ciklopropil-4-piperidil)-butil]-5-[4-(karboximetil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[2-(l-metil-4-piperazinil)-etil]-5-[4-(karboxi-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[2-( 1 -ciklopropil-4-piperazinil)-etil]-5-[4-(karboximetil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[3-( 1 -etil-4-piperazinil)-propil]-5-[4-(karboxi-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[3-(l-izopropil-4-piperazinil)-propil]-5-[4-(karboximetil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[4-(l-propil-4-piperazinil)-butil]-5-[4-(karboxi-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[4-(l-ciklohexil-4-piperazinil)-butiI]-5-[4-(karboximetil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-(l-benzil-4-piperidil)-5-[4-(3-karboxi-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-( 1 -N-BOC-amidino-4-piperidil)-5-[4-(3-karboxipropil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-( 1 -benzil-4-piperidil-metil)-5-[4-(3-karboxi-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-( 1 -N-BOC-amidino-4-piperidil-metil)-5-[4-(3-karboxi-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[2-(l-benzil-4-piperidil)-etil]-5-[4-(3-karboxi-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[2-(l-N-BOC-amidino-4-piperidil)-etil]-5-[4-(3karboxi-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[3-( 1 -benzil-4-piperidil)-propil]-5-[4-(3-karboxi propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[3-( 1 -N-BOC-amidino-4-piperidil)-propil]-5-[4 (3-karboxi-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[4-(l-benzil-4-piperidil)-butil]-5-[4-(3-karboxi propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[4-( 1 -N-BOC-amidino-4-piperidil)-butil]-[4-(3 -karboxi-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[2-(l-benzil-4-piperazinil)-etil]-5-[4-(3-karboxi propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[2-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinil)-etil]-5-[4(3-karboxi-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[3-(l-benziI-4-piperazinil)-propil]-5-[4-(3-kar boxi-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[3-(l-N-BOC-amidino-4-piperazinil)-propil]-5-[4 (3-karboxi-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[4-(l-benzil-4-piperazinil)-butil]-5-[4-(3-karboxi propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[4-( 1 -N-BOC-amidino-4-piperazinil)-butil]-5-[4(3-karboxi-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-( 1 -metil-4-piperidil)-5-[4-(3-karboxi-propil)-pi perazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-(l-izopropil-4-piperidil)-5-[4-(3-karboxi-propil) piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-(l-terc-butil-4-piperidil-metil)-5-[4-(3-karboxi propil)-piperazino]-oxazolidin-2-on;
3-(l-etil-4-piperidil-metil)-5-[4-(3-karboxi-propil) piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[2-(l-izopropil-4-piperidil)-etil]-5-[4-(3-karboxi propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[2-( 1 -c iklohexi l-4-pipcridil)-eti l]-5-[4-( 3-karboxi propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[3-(l-metil-4-piperidil)-propil]-5-[4-(3-karboxi propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[3-(l-ciklopentil-4-piperidil)-propil]-5-[4-(3-kar boxi-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[4-(l-terc-butil-4-piperidil)-butil]-5-[4-(3-karboxi propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[4-( 1 -ciklopropil-4-piperidil)-butil]-5-[4-(3-karboxi-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[l-(l-metil-4-piperazinil)-etil]-5-[4-(3-karboxi propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
-[2-( 1 -ciklopropil-4-piperazinil)-etil]-5-[4-(3-karboxi-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[3-(l-etil-4-piperazinil)-propil]-5-[4-(3-karboxi propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[3-( 1 -izopropil-4-piperazinil)-propil]-5-[4-(3-karboxi-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[4-(l-propil-4-piperazinil)-butil]-5-[4-(3-karboxi propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on (nem igényeljük a fenti, 6. példa szerinti vegyületeket);
3-[4-(l-ciklohexil-4-piperazinil)-butil]-5-[4-(3-karboxi-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-(4-piperidil)-5-[4-(2-karboxi-etil)-piperazino] metil-oxazolidin-2-on, olvadáspont 217-218°;
3-( 1 -amidino-4-piperidil)-5-[4-(2-karboxi-etil)-pi perazino]-metil-oxazolidin-2-on, olvadáspont 300°.
Az alábbi vegyületeket nem igényeljük:
3-( 1 -amidino-4-piperidil-metil)-5-[4-(2-karboxi etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
HU 217 085 Β
3-[2-(l-amidino-4-piperidil)-etil]-5-[4-(2-karboxietil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-(3-( l-amidino-4-piperidil)-propil]-5-(4-(2-karboxi-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[4-(l-amidino-4-piperidil)-butil]-5-[4-(2-karboxietil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-(2-(1 -amidino-4-piperazinil)-etil] -5-[4-(2-karboxietil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-(3-( l-amidino-4-piperazinil)-propil]-5-[4-(2-karboxi-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-(4-( l-amidino-4-piperazinil)-butil]-5-[4-(2-karboxi-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-(4-piperidil-5-[4-(karboxi-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-( 1 -amidino-4-piperidil)-5-[4-(karboxi-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-(l-amidino-4-piperidil-metil)-5-[4-(karboxi-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-(2-(1-amidino-4-piperidil)-etil]-5-[4-(karboximetil)-pipierazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-(3-( l-amidino-4-piperidil)-propil]-5-[4-(karboximetil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-(4-(1 -amidino-4-piperidil)-butil]-5- [4-(karboximetil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-(2-(1 -amidino-4-piperazínil)-etil]-5-[4-(karboximetil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-(3-( l-amidino-4-piperazinil)-propil]-5-[4-(karboxi-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-(4-(1 -amidino-4-piperazinil)-butil]-5-[4-(karboximetil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-(l-amidino-4-piperidil)-5-[4-(3-karboxi-propil)piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-( 1 -amidino-4-piperidil-metil)-5-[4-(3-karboxi-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-(2-( l-amidino-4-piperidil)-etil]-5-[4-(3-karboxipropil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[3-(l-amidino-4-piperidil)-propil]-5-[4-(3-karboxipropil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-(4-( 1 -amidino-4-piperidil)-butil]-5-[4-(3-karboxipropil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[2-(l-amidino-4-piperazinil)-etil]-5-[4-(3-karboxipropil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[3-(l-amidino-4-piperazinil)-propil]-5-[4-(3-karboxi-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on;
3-[4-(l-amidino-4-piperazinil)-butil]-5-[4-(3-karboxi-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on.
7. példa
0,3 g 3-(l-amidino-4-piperidil)-5-[4-(2-karboxietil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on 20 ml tetrahidrofürános oldatához hozzáadunk 10 ml 20%-os nátriumhidroxid-oldatot, és szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keveijük. Az oldószer eltávolítása és fagyasztva szárítás után 3-( 1 -amidino-4-piperidil)-5-[4-(2-karboxi-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on-nátriumsót kapunk.
Analóg módon a következő vegyületeket kapjuk:
3-(2-( 1-amidino-4-piperidil)-etil]-5-[4-(2-karboxietil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on-nátriumsó;
3-[-(l-benzil-4-piperidil)-etil]-5-[4-(2-karboxi-etil)piperazino]-metil-oxazolidin-2-on-nátriumsó;
3-(2-( l-amidino-4-piperazinil)-etil]-5-[4-(2-karboxietil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on-nátriumsó;
3-[3-(4-piperidil)-propil]-5-[4-(2-karboxi-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-on-nátriumsó.
8. példa
Az 1. példa alapján 3-piperazino-propánsav-metilészter és 3-[2-(l-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-il)-4-piperazinil)-etil]-5-metánszulfoniI-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával, majd a termék elszappanosításával kapott 1,13 g 3-[2-(l-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-il)-4-piperazinil)-etil]-5-[4-(2-karboxi-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont feloldunk 50 ml metanolban, majd Raney-nikkelen hidrogénezzük. Ezt követően az elegyet leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a kapott terméket 20 ml ecetsav-etil-észterrel melegen kezeljük, és lehűlés után leszívatjuk. 3-(2-( l-amidino-4piperazinil)-etil]-5-[4-(2-karboxi-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont kapunk (nem igényeljük).
Az 5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-csoport reduktív hasítása után analóg módon kapjuk az alábbi, nem igényelt vegyületeket:
3-[3-(l-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-il)-4-piperazinil)-propil]-5-[4-(2-karboxi-etil)-piperazino]-metiloxazolidin-2-onból a 3-(3-(1-amidino-4-piperazinil)propil]-5-[4-(2-karboxi-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-(4-(1-(5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-3-il)-4-piperazinil)-butil]-5-[4-(2-karboxi-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ónból a 3-(4-( l-amidino-4-piperazinil)-butil]5-[4-(2-karboxi-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-(2-(1-(5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-3-il)-4-piperazinil)-etil]-5-[4-(karboxi-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-onból a 3-[2-(l-amidino-4-piperazinil)-etil]-5[4-(karboxi-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-[3-(l-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-il)-4-piperazinil)propil]-5-[4-(karboxi-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-onból a 3-(3-( l-amidino-4-piperazinil)-propil]-5[4-(karboxi-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-(4-(1-(5-oxo-1,2,4-oxadiazolin3-il)-4-piperazinil)butil]-5-[4-(karboxi-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin2-onból a 3-[4-(l-amidino-4-piperazinil)-butil]-5-[4(karboxi-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-[2-(l-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-il)-4-piperazinil)etil]-5-[4-(3-karboxi-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-onból a 3-[2-(l-amidino-4-piperazinil)-etil]-5-[4(3-karboxi-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-(3-(1 -(5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-3-il)-4-piperazinil)-propil]-5-[4-(3-karboxi-propil)-piperazino]-metiloxazolidin-2-onból a 3-(3-( 1-amidino-4-piperazinil)propil]-5-(3-karboxi-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-[4-(l-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-il)-4-piperazinil)butil]-4-(3-karboxi-propll)-piperazino]-metil-oxazolidin2-onból a 3-(4-( l-amidino-4-piperazinil)-butil]-5-[4-(3karboxi-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont.
9. példa
A 8. példa analógiájára az 1. példa alapján 3-(lpiperazinil)-propánsav-metil-észter és 3-(2-(1-(5-oxo12
HU 217 085 Β
1,2,4-oxadiazolin-3 -il)-4-piperidil)-etil]-5-metánszulfonil-metil-oxazolidin-2-on reagáltatásával, majd a termék elszappanosításával kapott 3-[2-(l-(5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-3-il)-4-piperidil)-etil]-5-[4-(2-karboxi-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-onból kiindulva katalitikus hidrogénezéssel kapjuk a 3-[2-(l-amidino-4-piperidil)etil]-5-[4-(2-karboxi-etil)-piperazino]-metil-oxazo- lidin2-ont (nem igényeljük).
Az 5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-csoport reduktív hasításával analóg módon kapjuk az alábbi, nem igényelt vegyületeket :
3-[3-( 1 -(5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-3-il)-4-piperidil)propil]-5-[4-(2-karboxi-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-onból a 3-[3-(l-amidino-4-piperidil)-propil]-5[4-(2-karboxi-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-[4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-3-il)-4-piperidil)-butil]-5-[4-(2-karboxi-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin2-onból a 3-[4-(l-amidino-4-piperidil)-butil]-5-[4-(2karboxi-etil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-[2-( 1 -(5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-3-il)-4-piperidil)etil]-5-[4-(karboxi-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin2-onból a 3-[2-(l-amidino-4-piperidil)-etil]-5-[4-(karboxi-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-[3-(l-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-il)-4-piperidil)propil]-5-[4-(karboxi-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-onból a 3-[3-(l-amidino-4-piperidil)-propil]-5-[4(karboxi-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-[4-(l-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-il)-4-piperidil)butil]-4-(karboxi-metil)-piperazino]-metil-oxazolidin2-onból a 3-[4-(l-amidino-4-piperidil)-butil]-5-[4(karboxi-metil-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3-[2-(l-(5-oxo-l,2,4-oxadiazolin-3-il)-4-piperidil)etil]-5-[4-(3-karboxi-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-onból a 3-[2-(l-amidino-4-piperidil)-etil]-5-[4(3-karboxi-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont;
3- [3-( 1 -(5 -oxo-1,2,4-oxadiazolin-3-il)-4-piperidil)propil]-5-(3-karboxi-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-onból a 3-[3-(l-amidino-4-piperidil)-propil]-5-[4(3-karboxi-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2- ont;
3-[4-( 1 -(5-oxo-1,2,4-oxadiazolin-3-il)-4-piperidil)butil]-5-[4-(3-karboxi-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-onból a 3-[4-(l-amidino-4-piperidil)-butil]-5-[4(3-karboxi-propil)-piperazino]-metil-oxazolidin-2-ont.
Az alábbi példák a gyógyszerkészítmények előállítását illusztrálják:
A példa: injekciós üvegek
100 g 1. képletű hatóanyag és 5 g dinátrium-hidrogén-foszfát 3 liter, kétszer desztillált vízzel készített oldatát 2 n sósavval pH 6,5-re állítjuk, sterilen leszűijük és injekciós üvegekbe töltjük. Steril körülmények között liofilizáljuk és sterilen lezárjuk. Minden injekciós üveg 5 mg hatóanyagot tartalmaz.
B példa: kúpok g 1. képletű hatóanyag és 100 g szójalecitin, valamint 1400 g kakaó vaj elegyét megolvasztjuk, formába öntjük és hagyjuk lehűlni. Minden kúp 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
Cpélda: oldat g 1. képletű hatóanyag 9,38 g NaH2PO4-2H2O, 28,48 g Na2HPO4 12H2O és 0,1 g benzalkónium-klorid oldatát készítjük el 940 ml kétszer desztillált vízben.
A pH-t 6,8-ra állítjuk, a térfogatot 1 literre feltöltjük és besugárzással sterilizáljuk. Az oldatot szemcseppek formájában alkalmazhatjuk.
D példa: kenőcs
500 mg 1. képletű hatóanyagot összekeverünk aszeptikus körülmények között 99,5 g vazelinnel.
E példa: tabletta kg 1. képletű hatóanyag, 4 kg laktóz és 1,2 kg burgonyakeményítő, 0,2 g talkum és 0,1 kg magnéziumsztearát elegyét a szokott módon tablettákká préseljük úgy, hogy minden tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
Fpélda: drazsé
Az E példa analógiájára tablettákat préselünk, melyeket ezt követően ismert módon szacharózból, burgonyakeményítőből, talkumból, tragantmézgából és színezékből álló bevonattal vonunk be.
Gpélda: kapszula kg 1. képletű hatóanyagot a szokott módon keményzselatin kapszulákba töltünk úgy, hogy minden kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
Hpélda: ampulla kg 1. képletű hatóanyag 60 liter kétszer desztillált vízzel készített oldatát sterilen leszűrjük, ampullákba töltjük, steril körülmények között liofilizáljuk és sterilen lezárjuk. Minden ampulla 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
Farmakológiai teszteredmények (in vitro)
Smith és társai, J. Bioi. Chem. 265, 12267-71 (1990) és Bőm C. V. R., Natúré 194, 927-929 (1962) módszere analógiájára néhány (I) általános képletű vegyületre a következő IC50-értékeket kaptuk: (koncentráció pmol/liter, amelyben a fibrinogénkötődés 50%-át gátolják izolált receptorokon, illetve a trombocitaaggregáció lényeges gátlását mutatják).
O (I) általános képletű vegyületek - ahol X=0; R* = (a) képletű csoport, ahol m=0; Y=R2 csoporttal szubsztituált piperazinocsoport, ahol r=2
B R3 Op. (°C) GPIIb- Illa-fib- rinogén kötődés Trombo- citaagg- regáció
benzil benzil 91-92 20,0 >10
benzil metil 86,5 37,0 >10
H H 217218 0,18 0,5
-C(=NH)-NH2 H >300 0,18 0,5

Claims (6)

1. (I) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése O,
Y jelentése R2 csoporttal szubsztituált piperazinocsoport,
R1 jelentése (a) képletű csoport,
R2 jelentése -CtH2l-COOR3,
R3 jelentése hidrogénatom, A vagy benzil,
A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
B jelentése hidrogénatom, A, Ar-CkH2k- vagy amidinocsoport,
Ar jelentése szubsztituálatlan fenil- vagy benzilcsoport, k értéke 1,2,3 vagy 4, m értéke 0 és r értéke 0, 1 vagy 2, valamint ezek fiziológiailag elfogadható sói.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek enantiomerjei vagy diasztereomerjei.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek lehetnek:
a) 3-(Piperidin-4-il)-5-[4-(2-karboxi-etil)-piperazino-metil]-oxazolidin-2-on;
b) 3-(l-Amidino-piperidin-4-il)-5-[4-(2-karboxietil)-piperazino-metil]-oxazolidin-2-on;
c) 3-(l-Benzil-piperidin-4-il)-5-[4-(2-metoxi-karbonil-etil)-piperazino-metil]-oxazolidin-2-on;
d) 3-(l-Benzil-piperidin-4-il)-5-(2-benzil-oxi-karbonil-etil)-piperazino-metil]-oxazolidin-2-on; valamint ezek fiziológiailag elfogadható sói.
4. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (I) általános képletű vegyületet reakcióképes származékából szolvolizáló- vagy hidrogenizálószerrel felszabadítunk, vagy
b) egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R1 és X jelentése a fenti és
Z jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, hidroxilvagy reakcióképesen észterezett hidroxilcsoport, egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol Y jelentése a fenti, reagáltatunk, vagy
c) egy Y csoport jelentésében R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó, (I) általános képletű savat R3 helyén A csoportot vagy benzilcsoportot tartalmazó R3OH képletű alkohol feleslegével reagáltatunk, célszerűen sav jelenlétében, vagy R3 helyén A csoportot vagy benzilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű észtert R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű savvá alakíthatunk, előnyösen bázissal végzett szolvolízissel; és/vagy
d) egy (I) általános képletű vegyületet savval vagy bázissal kezelve sóvá alakítunk.
5. Gyógyszerkészítmény, amely legalább egy, 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet és/vagy fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazza.
6. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület és/vagy fiziológiailag elfogadható sóinak alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására.
HU9503191A 1994-11-08 1995-11-07 Adhéziósreceptor-antagonista azolszármazékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU217085B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4439846A DE4439846A1 (de) 1994-11-08 1994-11-08 Adhäsionsrezeptor-Antagonisten

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9503191D0 HU9503191D0 (en) 1996-01-29
HUT76052A HUT76052A (en) 1997-06-30
HU217085B true HU217085B (hu) 1999-11-29

Family

ID=6532768

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9503191A HU217085B (hu) 1994-11-08 1995-11-07 Adhéziósreceptor-antagonista azolszármazékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5776937A (hu)
EP (1) EP0711770A1 (hu)
JP (1) JPH08208629A (hu)
KR (1) KR100384978B1 (hu)
CN (1) CN1069640C (hu)
AR (1) AR002245A1 (hu)
AU (1) AU704184B2 (hu)
BR (1) BR9505109A (hu)
CA (1) CA2162223A1 (hu)
CO (1) CO4520229A1 (hu)
CZ (1) CZ291049B6 (hu)
DE (1) DE4439846A1 (hu)
FI (1) FI955351L (hu)
HU (1) HU217085B (hu)
NO (1) NO306113B1 (hu)
PL (1) PL183595B1 (hu)
RU (1) RU2155762C2 (hu)
SK (1) SK281815B6 (hu)
TR (1) TR199501389A2 (hu)
TW (1) TW316903B (hu)
UA (1) UA41928C2 (hu)
ZA (1) ZA959434B (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
ATE170179T1 (de) * 1994-11-02 1998-09-15 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-antagonisten
US6046331A (en) * 1998-12-17 2000-04-04 Synaptic Pharmaceutical Corporation Imidazolones and their use in treating benign prostatic hyperplasia and other disorders
PL350291A1 (en) 1998-12-23 2002-12-02 Searle & Co Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
EP1147422A1 (en) 1999-01-27 2001-10-24 Pharmacia & Upjohn Company Assays for modulators of "elongation factor p" activity
CA2469665A1 (en) * 2002-01-22 2003-07-31 Pharmacia & Upjohn Company Infection-resistant medical devices
AU2003275480A1 (en) * 2002-10-07 2004-05-04 Smithkline Beecham Corporation Compounds
CA2511595C (en) * 2002-12-24 2012-04-17 Sankyo Company Limited Optically active dihydropyridine derivative
CN102796091A (zh) * 2011-05-24 2012-11-28 北大方正集团有限公司 取代的噁唑烷酮化合物及其制备方法和应用
MX2015002399A (es) * 2012-10-29 2015-06-10 Hoffmann La Roche Derivados de oxazolidinona 3,4-disustituidos y su uso como inhibidores del canal de potasio activado con calcio.
CN104230915B (zh) * 2014-08-29 2016-08-17 南京大学 含噻唑烷二酮的苯基哌嗪衍生物及其制备方法与用途
EP4092013A1 (en) 2017-06-20 2022-11-23 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for increasing efficiency of cardiac metabolism
EP3866794B1 (en) 2018-10-17 2024-12-04 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating rheumatic diseases using trimetazidine-based compounds
US11780811B2 (en) 2020-06-30 2023-10-10 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate
US11530184B2 (en) 2020-06-30 2022-12-20 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate
US11883396B2 (en) 2021-05-03 2024-01-30 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating kidney conditions using modified forms of trimetazidine

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3723797A1 (de) * 1987-07-18 1989-01-26 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
US5053393A (en) * 1988-07-20 1991-10-01 Monsanto Company Novel platelet-aggregation inhibitor
US4948801A (en) * 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
DE4005371A1 (de) * 1990-02-21 1991-08-22 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
DE4017211A1 (de) * 1990-05-29 1991-12-05 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
DK0623615T3 (da) * 1993-05-01 1999-12-13 Merck Patent Gmbh Adhæsionsreceptor-antagonister
DE4405633A1 (de) * 1993-05-01 1994-11-03 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III

Also Published As

Publication number Publication date
HUT76052A (en) 1997-06-30
SK281815B6 (sk) 2001-08-06
CN1132201A (zh) 1996-10-02
DE4439846A1 (de) 1996-05-09
CZ291049B6 (cs) 2002-12-11
FI955351A7 (fi) 1996-05-09
AR002245A1 (es) 1998-03-11
JPH08208629A (ja) 1996-08-13
AU3661895A (en) 1996-05-23
PL183595B1 (pl) 2002-06-28
EP0711770A1 (de) 1996-05-15
BR9505109A (pt) 1997-09-09
NO954458L (no) 1996-05-09
RU2155762C2 (ru) 2000-09-10
SK136895A3 (en) 1996-06-05
HU9503191D0 (en) 1996-01-29
KR960017663A (ko) 1996-06-17
KR100384978B1 (ko) 2003-09-02
PL311257A1 (en) 1996-05-13
TR199501389A2 (tr) 1996-07-21
AU704184B2 (en) 1999-04-15
TW316903B (hu) 1997-10-01
NO954458D0 (no) 1995-11-07
NO306113B1 (no) 1999-09-20
US5776937A (en) 1998-07-07
CA2162223A1 (en) 1996-05-09
CZ288895A3 (en) 1996-06-12
FI955351L (fi) 1996-05-09
FI955351A0 (fi) 1995-11-07
UA41928C2 (uk) 2001-10-15
CN1069640C (zh) 2001-08-15
ZA959434B (en) 1996-05-15
CO4520229A1 (es) 1997-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3810837B2 (ja) 接着受容体拮抗物質
AU675698B2 (en) Adhesion receptor antagonists
JP4202438B2 (ja) 接着性レセプター拮抗化合物
RU2125560C1 (ru) Производные оксазолидинона, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения
HU217085B (hu) Adhéziósreceptor-antagonista azolszármazékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HU223844B1 (hu) 2-Oxazolidinon-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
RU2163602C2 (ru) Производные оксазолидин-2-она, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
KR100379996B1 (ko) 점착성수용체길항제

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee