[go: up one dir, main page]

HU215846B - Eljárás aril-glicin-amid-származékok előállítására - Google Patents

Eljárás aril-glicin-amid-származékok előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU215846B
HU215846B HUP9302090A HU9302090A HU215846B HU 215846 B HU215846 B HU 215846B HU P9302090 A HUP9302090 A HU P9302090A HU 9302090 A HU9302090 A HU 9302090A HU 215846 B HU215846 B HU 215846B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
formula
phenyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
HUP9302090A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT64944A (en
HU9302090D0 (en
Inventor
Hiroyuki Miyachi
Hideo Okubo
Mitsuru Segawa
Emiko Tagami
Original Assignee
Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of HU9302090D0 publication Critical patent/HU9302090D0/hu
Publication of HUT64944A publication Critical patent/HUT64944A/hu
Publication of HU215846B publication Critical patent/HU215846B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás (1) általánős képletű aril-glicin-amid-származékők, sóik és őptikai izőmerjeik előállítására, ahől Arjelentése adőtt esetben 1–3-szőr 1–6 szénatőmős alkil- vagy alkőxi-csőpőrttal vagy halőgénatőmmal helyettesített fenil- vagynaftilcsőpőrt, R1 jelentése hidrőgénatőm, R4 jelentése lehethidrőgénatőm vagy 1–3 szénatőmős alkilcsőpőrt, R2 jelentése 1–6szénatőmős alkilcsőpőrt vagy 3–6 szénatőmős ciklőalkilcsőpőrt, 1–4szénatőmős fenilcsőpőrttal szűbsztitűált alkilcsőpőrt, ahől afenilcsőpőrt adőtt esetben 1–3-szőr lehet 1–6 szénatőmősalkőxicsőpőrttal szűbsztitűálva, vagy nőrbőrnil- vagyadamantilcsőpőrt, vagy 1–3-szőr 1–6 szénatőmős alkőxicsőpőrttalszűbsztitűált fenilcsőpőrt, R3 jelentése hidrőgénatőm vagy 1–6szénatőmős alkilcsőpőrt, vagy R2-vel együtt egy 3–6 szénatőmősalkiléngyűrűt képezhet, R5 jelentése 1–6 szénatőmős alkilcsőpőrt, R6jelentése hidrőgénatőm vagy 1–6 szénatőmős alkilcsőpőrt, vagy R5-telegyütt egy 3–6 szénatőmős alkiléngyűrűt képezhet, és m értéke 2 vagy3. Az (1) általánős képletű vegyületek vizelési rendellenességekkezelésére alkalmasak. ŕ

Description

A leírás terjedelme 16 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 215 846 Β
A találmány tárgya eljárás új (1) általános képletű arilglicin-amid-származékok - ahol
Árjelentése adott esetben 1-3-szor 1-6 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport,
R, jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése lehet hidrogénatom vagy 1 -3 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy
3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-4 szénatomos fenilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben 1-3-szor lehet 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva, vagy norbomilvagy adamantilcsoport, vagy 1-3-szor 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R2-vel együtt egy 3-6 szénatomos alkiléngyűrűt képezhet,
R5 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R5-tel együtt egy 3-6 szénatomos alkiléngyűrűt képezhet, és m értéke 2 vagy 3 valamint ezen vegyületek sói és optikai izomerjei.
Az (1) általános képletű vegyületek hatásos gyógyszerek vizelési zavarok esetében, például vizeletcsurgás (inkontinencia) és gyakori vizelés (pollakisuria) kezelésére.
A vizeletcsurgás és a gyakori vizelés gyakran mentális fájdalmat okoz a pácienseknek, és ezáltal szociális izolálódásukat idézi elő. Ezen neurogén hólyagrendellenességek jellemzője részben a túlműködő M. pubo vesicalis.
Az antikolinergiás gyógyszereket a túlműködő M. pubo vesicalissal kapcsolatos hólyagrendellenességek kezelésénél használják, idetartozik az oxibutininhidroklorid és a terodilin-hidroklorid is. Klinikailag ezen gyógyszerek hatásosak a hólyagműködéssel kiváltott szindróma kezelésében, de gyakran fordított hatást idéznek elő, mint például a szájszárazság és a vizeletretenció. Az ilyen fordított hatások előfordulásának okaként részben ezen gyógyszerek nem szelektív antikolinergiás hatását tartják nyilván. Ennélfogva olyan gyógyszerekre van szükség vizeletcsurgás és gyakori vizelés gyógyítására, amelyek komoly hátrányos hatást, mint például szájszárazságot, anurézist és nehéz vizeletürítést nem okoznak.
Az aril-glicin-amid-származékok vonatkozásában ismeretesek olyan fenil-glicin-észterek [Yakugaku Zasshi, 73, 1327 (1953)] és mandulasav-észter-származékokat [J. Am. Chem. Soc., 70, 4214 (1948)], amelyek görcsoldó hatásúak, de eltérő szerkezetűek, mint a találmány szerinti új vegyületek. Azonkívül nem számolnak be arról, hogy a vizelési rendellenességekre, mint például a vizeletcsurgás és gyakori vizelés, gyógyászati hatást fejettek volna ki az aril-glicin-amid-származékok.
A jelen találmány olyan gyógyszereket szolgáltat, amelyek elősegítik a vizeletcsurgás és gyakori vizelés terápiáját anélkül, hogy szájszárazságot, anurézist vagy vizelési nehézségeket okoznának, amely hatások az ismert vizeletcsurgás elleni és gyakori vizelés elleni hatóanyagok nemkívánatos mellékhatásai.
Azt találtuk, hogy új (1) általános képletű arilglicin-amid-származékok - ahol Árjelentése adott esetben 1-3-szor 1-6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport,
R, jelentése hidrogénatom,
K, jelentése lehet hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy
3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-4 szénatomos fenilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben 1-3-szor lehet 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva, vagy norbomilvagy adamantilcsoport, vagy 1-3-szor 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R2-vel együtt egy 3-6 szénatomos alkiléngyűrűt képezhet,
Rs jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R5-tel együtt egy 3-6 szénatomos alkiléngyűrűt képezhet, és m értéke 2 vagy 3 valamint sói és optikai izomerjei a már létező gyógyszerek mellékhatásai nélkül gátolják a hólyag túlzott működését, növelik a hólyag térfogatát.
A fenil- vagy naftilcsoport szubsztituensei lehetnek halogénatom, 1-6 szénatomos szénláncú alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport. Halogénen fluor-, klórvagy brómatomot értünk. A fenti alkilcsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó láncúak, mint például metil-, etil-, η-propil-, izopopil-, n-butil- és terc-butil-csoport. Az alkoxicsoport, ha 1-3 szénatomos, lehet például metoxi-, etoxi- és n-propoxicsoport. Cikloalkilcsoporton 3-6 szénatomos aliciklusos szénhidrogéncsoportot értünk, például ciklopentil- és ciklohexilcsoportot. Az alkilénláncok 3-6 szénatomosak, és lehetnek tetrametilén- vagy pentametiléncsoport.
Az (1) általános képletű vegyületeket, ahol Ar, Rb R2, R3, R4, R5 és Rg és m jelentése a fenti, a találmány szerint előállíthatjuk oly módon, hogy egy (3) általános képletű vegyületet, ahol R4, R5, Rg és m jelentése a fenti, (2) általános képletű vegyülettel, ahol Ar, Rb R2 és R3 jelentése a fenti, és X jelentése kilépőcsoport, reagáltatunk előnyösen bázis jelenlétében.
A kilépőcsoport lehet halogénatom, alifás szulfoniloxi-csoport, például meziloxi- vagy aromás szulfoniloxi-csoport, például tozil-oxi-csoport.
A reakciót előnyösen 0-150 °C hőmérsékleten, szerves oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetilszulfoxidban, diklór-metánban, kloroformban, benzolban, toluolban vagy xilolban végezzük szervetlen bázis, például alkálifém-hidroxid, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, alkálifém-karbonát, például nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát, alkálifém-hidrogénkarbonát, például nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-hidrogén-karbonát, alkáliföldfém-hidroxid, például magnézium-hidroxid vagy kalcium-hidroxid, fém2
HU 215 846 Β hidrid, például nátrium-hidrid jelenlétében, vagy szerves bázis, például tercier-amin, például piridin jelenlétében végezzük bázisként.
A (4) általános képletű vegyületeket, ahol Ar, Rb R2, R3, R,, R4 és R5, valamint m jelentése a fenti, a találmány szerint úgy is előállíthatjuk, hogy egy (6) általános képletű vegyületet, ahol R4 jelentése a fenti, P jelentése védőcsoport, és n értéke 1 vagy 2, (5) általános képletű vegyületekkel, ahol Ar, Rb R2, R3, R4 jelentése a fenti, reduktíve aminálunk, majd a (7) általános képletű kapott vegyületekben a védőcsoportot eltávolítjuk, ahol Ar, Rb R2, R3, R,, Rs, m és P jelentése a fenti.
Védőcsoportként megemlíthetjük a karboxilát, például etoxi-karbonil és terc-butoxi-karbonil-csoportot.
A reduktív aminálást előnyösen 0-100 °C hőmérsékleten, szerves oldószerben, például metanolban, etanolban, benzolban vagy dimetil-formamidban végezzük, nemesfém-katalizátor, például palládium-csontszén vagy platina-oxid, nátrium-bór-hidrid, nátrium-cianobórhidrid stb. redukálószer jelenlétében.
A védőcsoport-eltávolítást előnyösen 0-100 °C hőmérsékleten, savas körülmények között triíluor-ecetsawal, sósavval, hidrogén-bromiddal végezhetjük.
Minthogy a találmány szerinti aril-glicin-amid-származékok a karbonilcsoport szomszédságában aszimmetrikus szénatommal rendelkeznek, legalább két vagy többfajta optikai izomer létezik, valamennyi izomer és elegyeik a találmány tárgyát képezik.
Az optikailag aktív izomerek előállítását illetően egy sót frakcionáltan átkristályosítunk optikailag aktív savval, például 10-kámforszulfonsavval, borkősavval vagy Ο,Ο-dibenzoil-borkősawal megfelelő oldószerből. Előállíthatók sztereoszelektív szintetikus úton is.
Ezenkívül előállíthatók kromatográfiás technológia segítségével királis stacionárius fázis alkalmazásával.
A találmány szerinti új vegyületeket fiziológiásán elfogadható szervetlen savakkal, például sósavval, kénsavval, hidrogén-bromiddal és foszforsavval, vagy szerves savakkal, például maleinsawal, fumársawal, borkősavval, oxálsavval, d-kámforszulfonsavval, D-(+)dibenzoil-borkősawal stb. reagáltatva savaddíciós sókká alakíthatjuk.
Az új vegyületek adagolási formáit tekintve orális adagolás esetében előállíthatunk tablettát, kapszulát, granulátumot, port, szirupot stb., és parenterális adagolásnál említhetők az injekciók és a kúpok stb.
A találmány további részleteit a következő példákban illusztráljuk.
1. referenciapélda
N-Ciklohexil-O-bróm-fenil-acetamid
10,9 g ciklohexil-amin, 11,99 trietil-amin és 200 ml kloroform elegyéhez 23,3 g a-bróm-fenil-acetil-kloridot csepegtetünk 10 perc leforgása alatt jeges hűtés és keverés közben, az elegyet 10 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Hűtés után állni hagyjuk, majd az elegyet 0,5 n 100 ml sósavval és 100 ml, 0,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd 100 ml telített fiziológiás sóoldattal mossuk, majd bepároljuk. A maradékot etil-acetát és etanol elegyéből átkristályosítva 12,2 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában. Az anyaglúgot az átkristályosítás után bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Előhívható oldószerként kloroform és etanol 20:1 arányú elegyét használjuk. 13 g további cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában. Össztermelés 85,4%.
Olvadáspont: 126-127 °C.
H-NMR (CDC13) δ: 7,30-7,44 (5H, m), 6,56 (1H, széles s), 5,42 (1H, s), 3,77-3,84 (1H, m), 1,94 (2H, széles s), 1,72-1,74 (2H, széles s), 1,57-1,64 (1H, m), 1,3 5 -1,44 (3H, m), 1,20-1,29 (5H, m).
1. példa
N-Ciklohexil-a- {[2-(terc-butil-amino)-etil]aminoj-fenil-acetamid
2,7>Ί g N-ciklohexil-a-bróm-fenil-acetamid, 2,00 g N-terc-butil-etilén-diamin, 1,12 ml trietil-amin és 30 ml toluol elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük 18 óra hosszat. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot alumínium-oxid oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (előhívó oldószer: etil-acetát), majd csökkentett nyomáson bepárolva 1,03 g, 38,9% cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajos termék formájában.
Forráspont: 200 °C 2,666 χ 102 Pa (2,0 Hgmm) nyomáson
Elemanalízis a C20H33N3O képletre számítva: Számított: C%=72,46, H%=10,03, N%=12,68;
Talált: C%=72,33, H%=10,19, N%=12,61.
Tömegspektrum (m/z): 331 (M+), 245, 205, 149. H-NMR (CDClj) δ: 7,27-7,38 (5H, m), 7,12 (1H, s), 4,12 (1H, s), 3,76-3,78 (1H, m), 2,65-2,69 (4H, m), 1,88 (3H, m), 1,58-1,68 (3H, m), 1,34-1,40 (2H, m), 1,16-1,23 (2H, m), 1,08 (9H, s).
2. példa
N,N-Dietil-a-{[2-(terc-butil-amino)-etil]-amino}fenil-acetamid
Az 1. példához hasonlóan 1,60 g, 26,2% cím szerinti vegyületet kapunk sárga olajos termék formájában.
Forráspont: 190 °C 2,666χ 102Pa (0,5 Hgmm) nyomáson
Elemanalízis a C18H31N3O χ 1/9 H2O képletre számítva: Számított: C%=70,32, H%=10,23, N%=13,67; Talált: C%=70,23, H%= 10,30, N%= 13,50.
Tömegspektrum (m/z): 305 (M+), 290, 219 H-NMR (CDClj) δ: 7,27-7,33 (5H, m), 4,44 (1H, s), 3,50-3,55 (1H, m), 3,24-3,33 (2H, m), 3,06-3,12 (1H, m), 2,52-2,73 (4H, m), 1,09-1,12 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,08 (9H, s), 0,98-1,02 (3H, t, J=7,3 Hz).
3. példa
N-terc-Butil-tt.-{[2-(dietil-amino)-etil]-amino}fenil-acetamid
Az 1. példához hasonlóan 10,00 g, 65,5% cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában.
Olvadáspont: 50-52 °C (n-hexán)
Elemanalízis a ClgH31N3Ox 1/10 H2O képletre számítva: Számított: C%=70,78, H%= 10,23, N%= 13,76; Talált: C%=70,44, H%=10,31, N%=13,74.
HU 215 846 Β
Tömegspektrum (m/z): 305 (M+), 205, 163. H-NMR (CDC13) δ: 7,26-7,34 (5H, m), 4,01 (ÍH, s), 2,63-2,65 (2H, m), 2,47-2,56 (6H, m), 1,35 (9H, s), 0,96-1,00 (6H, t, J=7,3 Hz).
4-45. példa
Az 1. példa szerint az alábbi (1) általános képletű vegyületeket állítottuk elő: 1-8. táblázat.
(1) általános képletű vegyületek 1. táblázat
Példa száma Ar Rí Rj Rj r4
4 H ch3ch2- ch3ch2- H
5 H ch3ch2- ch3ch2- H
6 H CHjCH2- ch3ch2- H
7 H CH3CH2- ch3ch2- H
8 H ch3ch2- ch3ch2- H
9 H (CH3)2CH- H H
10 H (CH3)2CH- (CH3)2CH - H
11 H (CH3)2CH- (CH3)2CH- H
12 H (CH3)3C- H H
13 ® H (CH3)3C- H H
14 H (CH3)3C- H CH3-
2. táblázat
Példa száma r5 r6 m Fp. °C (Hgmm) [x 1,333 102 Pa] Tömegspektrum m/z
4 (CH3)2CH- H 2 150(0,1) 291(M’) 219,191
5 CHj- CHj- 2 245 (0,25) 277 (M’) 219,177
6 ch3ch2- ch3ch2- 2 240 (0,2) 305 (M’) 219,162
7 (CH3)2CH- (CH3)2CH- 2 225 (0,2) 333 (M’) 290,233
HU 215 846 Β
2. táblázat (folytatás)
Példa száma r5 Re m Fp. °C (Hgmm) [x 1,33 3 1 02 Pa] Tömegspektrum m/z
8 -(CH2)s- 2 220-250 (0,25) 317 (M’) 217,162
9 ch3- CH3- 2 *1 263 (M’) 205,177
10 ch3ch2- ch3ch2- 2 150 (0,3) r- re S ro
11 -(CH2)4- 2 190 (0,25) 331 (M’) 247,203
12 (CH3)2CH- H 2 150 (0,2) 291 (M’) 191,86
13 (CH3)2C- H 2 190 (0,9) 305 (M’) 205,127
14 ch3ch2- ch3ch2- 2 160 (0,1) 319 (M’) 304,205
* 1: olvadáspont: 89~92 °C
3. táblázat
Példa száma Ar R1 r2 r3 r4
15 © H (CH3)2C- H H
16 © H (CH3)3C- H H
17 © H (CH3)3C- ch3- H
18 © H (CH3)3C- ch3- H
19 © H (CH3)3C- ch3- H
20 © H (CHj)2CHCH2CH2- H H
21 © H (CH3)2CHCH2CH2- H H
22 © H (CH3)2CHCH2CH2- H H
23 © H (CH3)2CHCH2CH2- H H
24 © H (CH3)3CCH2- H H
25 © H (CH3)3CCH2- H H
HU 215 846 Β
4. táblázat
Példa száma Rö m Fp. °C (Hgmm) [x 1,333 102 Pa] Tömegspektrum m/z
15 (CH3)2CH- (CH3)2CH- 2 165 (0,13) 333 (M’) 318,290
16 -(CH,),- 2 *2 303 (M’) 319,203
17 ch3ch2- ch3ch2- 2 160 (0,15) 319 (M’) 308,205
18 ch3ch2- ch2ch2ch- 2 180 (0,2) 347 (M’) 304,233
19 -(CH2),- 2 170(0,1) 317 (M’) 276,233
20 ch2- ch3- 2 250 (0,3) 291 (M’) 233,177
21 ch3- ch3- 3 250 (0,15) 305 (M’) 177,106
22 ch3ch2- ch3ch2- 2 245 (0,5) 319 (M’) 233,205
23 (CH3)2CH- (CH3)2CH- 2 250 (0,4) 347 (M’) 304,233
24 (CH3)2CH- H 2 150 (0,15) 305 (M’) 233,191
25 CHj- ch3- 2 245 (0,2) 291 (M’) 233,177
*2: Olvadáspont: 79~81 °C
5. táblázat
Példa száma Ar R, r2 r3 r4
26 © H CH3CH2C(CH3)2- H H
27 © H CH3CH2C(CH3)2- H H
28 © H [> H H
29 © H D- H H
30 © H O H H
31 © H O H H
32 © H o- H ch3-
33 © H O H H
34 © H 2-Norbomil H H
HU 215 846 Β
5. táblázat (folytatás)
Pclda száma Ar R, r2 r3 R4
35 H 2-Norbomil H H
36 H 2-Norbomil H H
6. táblázat
Példa száma r5 Re m Fp. °C (Hgmm) [x 1,333 1 02 Pa] Tömegspektrum m/z
26 (CH3)3C- H 2 210(0,2) 319 (M’) 233,219
27 CHjCH2- CH3CH2- 2 160 (0,3) 319 (M’) 233,163
28 CH3CH2- CHjCH2- 2 245 (0,8) 317 (M’) 231,205
29 -(CH2)4- 2 250 (0,3) 315 (M’) 231,203
30 CHj- CHj- 2 200 (0,2) 303 (M’) 245,177
31 CHjCH2- CHjCH2- 2 250 (0,3) 331 (M’) 245,205
32 ch3ch2- CHjCH2- 2 *3 345 (M’) 259,188
33 (CHj)2CH- (CHj)2CH- 2 210(0,1) 359 (M’) 316,233
34 (CHj)2CH- H 2 190 (0,1) 329 (M’) 257,191
35 (CHj)jC- H 2 200 (0,9) 343 (M’) 328,257
36 (CHj)2CH- (CHj)2CH- 2 245 (0,2) 371 (M’) 328,233
*3: Olvadáspont: 103-105 °C
7. táblázat
Példa száma Ar Rt r2 r3 r4
37 © H 1-Adamantil H H
38 H H H
39 Θ H Φ-CH, CHj- H
40 H CHj 0 Tol CHj 0 CH2CH2- H H
HU 215 846 Β
7. táblázat (folytatás)
Példa száma Ar R1 r2 Rj Rt
41 H CHj O - ΎοΊ CH3 O ch2ch2- CHj- H
42 H CH2C(CHj)2- H H
43 H (ch3)3c- H H
44 H (CH3)3C- H H
45 'B H (CH3)jC- H H
8. táblázat
Példa száma r5 Re m Fp. °C (Hgmm) [x 1,3 33 1 02 Pa] Tömegspektrum m/z
37 CHjCH2- CHjCH2- 2 *4 384 (M’) 298,205
38 ch3ch2- CHjCH2- 2 230 (0,2) 339 (M’) 253,205
39 (ch3)2c- Η 2 190 (0,5) 353 (M’) 267,255
40 ch3ch2- CHjCH2- 2 250 (0,2) 413 (M’) 327,164
41 CHjCH2- CHjCH2- 2 250 (0,2) 427 (M’) 341,205
42 ch3ch2- ch3ch2- 2 200 (0,2) 381 (M’) 366,205
43 ch3ch2- ch3ch2- 2 160 (0,6) 339 (M’) 239,86
44 ch3ch2- ch3ch2- 2 155(0,7) 339 (M’) 239,86
45 CHjCH2- CHjCH2- 2 150(0,6) 323 (M’) 223,86
*4: Olvadáspont: 71~72°C
46. példa
N-Ciklohexil-ü.-{[2-(terc-butil-amino)-etil]aminoffenil-acetamid χ 1 maleát
0,50 g N-ciklohexil-a-{[2-(terc-butil-amino)-etil]amino}-fenil-acetamidot feloldunk 15 ml etil-acetátban, majd hozzáadunk 0,17 g vízmentes maleinsavat és 2 ml etanolt. Melegen feloldjuk, és az oldatot 2 napig hűtőben állni hagyjuk. Miután a kristályok leülepedtek, leszűijük és szárítjuk, 0,32 g, 47,3% cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 152-154 °C.
Elemanalízis a C20H3N3OχC4H4O4 képletre számítva:
Számított: C%=64,39, H%=8,34, N%=9,39;
Talált: C%=64,37, H%=8,36, N%=9,38.
47. példa
N,N-Dietil-a-{[2-(terc-butil-amino)-etil]-amino}fenil-acetamid χ 1 maleát
A 46. példa analógiája 0,50 g, 72,5% cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában.
Olvadáspont: 107-110 °C.
Elemanalízis a C(8H3|N30x C4H4O4 képletre számítva: Számított: C%=62,69, H%=8,37, N%=9,97;
Talált: C%=62,57, H%=8,44, N%=9,80.
HU 215 846 Β
48. példa
N-terc-Butil-a,-{[2-(dietil-amino)-etil]-amino}fenil-acetamid χ 1 rnaleát
A 46. példa szerint 0,45 g, 67,2% cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában.
Olvadáspont: 89-91 °C.
Elemanalízis a C18H3 |N3O χ C4H4O4 képletre számítva :
Számított: C%=62,69, H%=8,37, N%=9,97; Talált: C%=62,63, H%=8,48, N%=9,90.
49-53. példa
A 46. példa szerinti eljárással a (8) általános képletű vegyületeket állítottuk elő a 9. és 10. táblázat szerint.
9. táblázat
Példa száma r2 Rj r5 R6 Y n
49 (CH3)3C- H ch3ch2- ch3ch2- oxálsav 1
50 (CH3)3C- H ch3ch2- ch3ch2- D-kámforszulfonsav 2
51 o- H (CH3)3C- H oxálsav 1
52 o H (CH3)3C- H tumársav 1
53 o- H (CH3)3C- H D-(+)-dibenzoil-borkősav 1
10. táblázat
Példa száma Op. °C Elemanalízis (%) számított/talált
49 113-116 C; 56,11 55,93 H; 7,62 7,78 N; 9,35 9,18 *1
50 214-217 C; 59,27 58,95 H; 8,24 8,33 N; 5,46 5,55
51 176-178 C; 61,81 61,99 H; 8,40 8,34 N; 9,83 9,79 *2
52 120-124 C; 63,56 63,61 H; 8,36 8,43 N; 9,27 9,36 *2
53 135*' C; 65,88 65,72 H; 6,88 7,00 N; 6,27 6,08 *3
*1: 1/2 H2O *2: 1/3 H2O *3: 1/6 H2O *4: Bomláspont
2. referenciapélda
N-terc-Butoxi-karbonil-N-terc-butil-glicin
7,24 g N-terc-butoxi-karbonil-N-terc-butil-etanolamin, 13,5 g trietil-amin és 150 ml metilén-klorid elegyéhez 500 ml-es gömblombikban jeges hűtés és keverés közben hozzáadunk 15,9 g kén-trioxid-piridinkomplexet 150 ml dimetil-formamidban, 10 percig szobahőmérsékleten keveijük, majd az elegyet 1 liter telített fiziológiás sóoldatba öntjük. Miután a metilén-kloridos fázis elkülönül, a vizes fázist éterrel extraháljuk, és az összes szerves fázist egyenes láncú, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélkromatográfiásan tisztítjuk, kloroform és etanol 20:1 arányú elegyével eluáljuk. 6,80 g cím szerinti terméket kapunk halványsárga olajos termék formájában. Kitermelés: 94,8%.
54. példa (S)-N,N-Dietil-2-(2-terc-butil-amino-etil-amino)-2fenil-acetemid χ 1 maleát
Egy középnyomású katalitikus redukció célját szolgáló 100 ml-es edénybe 0,90 g (S)-2-fenil-glicin-dietilamidot 1,80 g N-terc-butoxi-karbonil-N-terc-butilglicinált, 1,06 g 10%-os palládium csontszenet, molekulaszitát, 4A, és 9,03 g aktivált port és 50 ml etanolt töltünk, és 10 óra hosszat hidrogénezünk szobahőmérsékleten 3,6 kg/cm2 kezdeti nyomásnál. Az oldhatatlan anyagokat leszűijük, etanollal mossuk, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz jeges hűtés közben 30 ml trifluorecetsavat adunk. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, trifluor-ecetsav-felesleget csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz 100 ml vizet és 40 ml 28%-os vizes ammóniát adunk, ezt kloroformmal
HU 215 846 Β extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot alumínium-oxid-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, etil-acetáttal eluáljuk, majd maleinsavval kezeljük, és így 300 mg, 39,6% (S)-N,N-dietil-2-(2-terc-butil-aminoetil)-2-fenil-acetamid χ 1 maleátot kapunk színtelen kristályos por formájában.
Olvadáspont: 111 -113 °C (etil-acetát) [a]2D°= +60,88° (c=9,722, EtOH)
Elemanalízis a C,8H3IN3Oχ C4H4O4 képletre számítva: Számított: C%=62,69, H%=8,37, N%=9,97;
Talált: C%=62,38, H%=8,17, N%=9,92.
NMR (400 MHz, d6 DMSO) δ: 7,34-7,40 (m, 5H), 6,04 (s, 2H), 4,76 (m, 1H), 3,22-3,37 (m, 4H), 2,95-2,96 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 1,25 (s, 9H), 0,99-1,02 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 0,84-0,88 (t, 3H,
J=6,8Hz).
Az optikailag aktív anyag optikai tisztasága 99,8%-os nagynyomású folyadékkromatográfiás analízissel megállapítva (oszlop: királis cél OD-R).
55-56. példa
Az 54. példa szerint az alábbi (1) általános képletű vegyületeket állítottuk elő a 11. és 12. táblázat szerint.
11. táblázat
Példa száma Ar Rí r2 Rj r4 r5 Ró m
55 CH, O Tgk H ch3ch2- ch3ch2- H (CH3)3C- H 2
56 (CH,),CH H ch3ch2- ch3ch2- H (CH3)3C- H 2
57 H ch3ch2- ch3ch2- H (CH3)3C- H 2
58 CH3 ^©k H ch3ch2- ch3ch2- H (CH3)3c- H 2
59 ©k H OCH. H H (ch3)3c- H 2
60 ©k H ch3ch2- ch3ch2- H (CH3)2CH- H 2
61 ©k H o H H (CH3)2CH- H 2
62 ©k H t>- H H (CH3)3CH- H 2
63 ©k. H -(CH2)5- H (CH3)3C- H 2
64 ©k H D- H H (CH3)3C- H 2
65 ©k H -(CH2)4- H (CH3)3C- H 2
66 ©k H ch3ch2- ch3ch2- H (CH3)3C- H 2
67 ©k H o- H H CH3(CH2)3- H 2
HU 215 846 Β
12. táblázat
Példa száma Sztereoforma a 2-helyzetben Só Fp. °C (Hgmm) [x 1,333 101 2 Pa] illetve op. (°C)* Tömegspektrum m/z Rotációs szöveg °C
55 Racemát - 230 (0,4) 335 (M’) 235,220 -
56 Racemát - 210(0,5) 347 (M’) 261,247 -
57 Racemát - [88-90] 355 (M’) 269,255 -
58 Racemát - 200 (0,3) 310(M’) 233,219 -
59 Racemát - 230 (0,3) 355 (M’) 269,240 -
60 S alak 1 maleinsav [106-108] 291 (M’) 219,207 [cc]d+65,16 (C=0,646 EtOH)
61 S alak 1 maleinsav [104-106] 317 (M’) 245,191 [<x]$+31,46 (C=0,57 EtOH)
62 S alak 1 maleinsav [151-153] 289 (M’) 274,205 [a]2D°+36,75 (C=0,370 EtOH)
63 S alak 1,5 oxálsav [184-187] 317 (M’) 231,219 [a]p+40,87 (C=0,388 DMSO)
64 S alak 1 maleinsav [142-144] 317 (M’) 302,231 [a]jj+40,87 (C=0,564 EtOH)
65 S alak 1 maleinsav [155-157] 303 (M’) 217,205 [cc]2D«+40,52 (C=0,320 EtOH)
66 R alak 1 maleinsav [111-114] 305 (M’) 290,205 [ct]2D°-57,91 (C=0,268 EtOH)
67 S alak 1,5 maleinsav [157-159] 331 (M’) 245,205 [cc]2d°+33,37 (C=0,28 EtOH)
* A szögletes zárójelben lévő számok.
1. Kísérleti példa
Antikolinergiás izolált tengerimalac-csípöbélen kimutatott hatás cm hosszú hímnemű tengerimalac ileum csípőbélkészítményt 10 ml-es szervfürdőben szuszpendáljuk, melyet Tirod-féle oldattal töltünk fel. A Tirod-oldaton állandóan 95% oxigént és 5% szén-dioxidot tartalmazó gázt engedünk keresztül, és 37 °C hőmérsékleten tartjuk. Az összehúzódást izotóniás készülékkel tintával jegyeztük fel.
Kumulatíve acetil-kolint adagolunk a fürdőhöz, hogy konzisztens dózis reakciógörbét kapjunk, majd a tesztvegyületet különböző koncentrációkban vizsgáltuk az adagolás előtt és után 5 perccel, az acetil-kolin-dózis reakciógörbéjén. Az összehúzódást az acetil-kolinos maximális összehúzódás és a tesztvegyület nélküli összehúzódás arányában fejeztük ki. A tesztvegyület affinitását a muszkarin receptor iránt úgy határoztuk meg, hogy a Schild-féle függvényből kapott pA2 koncentrációvá számítottuk át. Az eredményeket a 13. táblázat tartalmazza.
2. kísérleti példa
Gátló hatás a ritmusos hólyag-összehúzódásra Egy hímnemű patkányt hanyatt helyzetben halotán (2-bróm-2-klór-l,l,l-trifluor-etán) anesztézia alatt rögzítettünk, a húgyhólyagba egy felfújt gumival ellátott katétert vezettünk egy kis bemetszéssel, melyet a hólyag csúcsán hajtottunk végre a középvonal mentén a hasi nyíláson át, és körbe öltve összehúzható varratot alakítottunk ki. A katétert az összevarrt felső hasi részen vezettük ki, és hozzákapcsoltunk egy háromirányú elzárócsapot, melynek egyikéhez egy fecskendőt kapcsoltunk, és a másikhoz a hólyagon belüli nyomás mérésére egy nyomásátvivőt kapcsoltunk. A ritmikus hólyag-összehúzódást úgy idéztük elő, hogy a felfújt gumiba 0,1-0,3 ml vizet juttattunk infúzió útján, és miután a ritmikus hólyag-összehúzódás állandó amplitúdóját megkaptuk, a tesztvegyületet beadagoltuk intraduodenálisan. A gátló hatást a hólyagösszehúzódás amplitúdójának csökkenéséből becsül60 tűk meg.
HU 215 846 Β
3. kísérleti példa
Nyálkaelválasztásra gyakorolt gátló hatás
Hímnemű patkányokat a felső hasi vonalon kissé bemetszettünk, uretán érzéstelenítés alatt, és a tesztvegyületet intraduodenálisan adagoltuk. 30 perccel később szubkután adagoltunk 1 mg/kg pilokarpint. A szájban tartott abszorbens vattán összegyűjtjük a nyálat a pilokarpinadagolás után minden 30 percben 1,5 óra hosszat. Az abszorbens vatta súlyának csökkenéséből becsültük meg a kiválasztást gátló hatást.
A találmány szerinti vegyületek kiváló hólyagszelektivitást mutattak (a nyálelválasztás gátló hatása (ID30)/ritmikus hólyag-összehúzódás gátló hatás (ED3Ü) terodilin-hidrokloridhoz és oxibutinin-hidrokloridhoz mint referenciagyógyszerhez képest. Míg az antikolinergiás hatás a referenciagyógyszerekhez képest 1/5000— 1/8, a hólyagra gyakorolt gátló hatás 1/5-4-szeres. Különösen az 1., 6. és 7. példák szerinti vegyületek hólyagra gyakorolt gátló hatása közelíti meg majdnem az oxibutinin-hidroklorid hatását, de a nyálelválasztásra gyakorolt gátló hatás, azaz a káros mellékhatások egyike 1/6-1/10 gyengeségű volt.
13. táblázat
Antikolinergiás hatás és hólyagszelektivitás
Pclda Antikolinergiás hatás (pA2: μΜ) Hólyagszelektivitás. Nyálelválasztásra gyakorolt gátló hatás. Ritmikus összehúzódásra gyakorolt gátló hatás (ED30)
1. 0,79 5
2. 16 6
3. 3,2 4
4. 2,0 4
6. 2,5 3
7. L3 4
14. 5,0 4
41. 6,3 5
Terodilin- hidroklorid 0,10 1
Oxibutidin- hidroklorid 0,0013 1
Ahogy fent leírtuk, a találmány szerinti új aril-glicin-amid-származékok olyan hatást gyakorolnak, melynek segítségével a vizelési rendellenességek gyógyíthatók, mint például a vizeletcsurgás és a gyakori vizelés, anélkül, hogy szájszárazságot, anorézist vagy nehéz vizelési okoznának, melyek a szokásos, ilyen célra alkalmazott gyógyszerek káros mellékhatásai.

Claims (2)

1. Eljárás (1) általános képletű vegyületek - ahol Ar jelentése adott esetben 1-3-szor 1-6 szénatomos alkil- vagy 1 -6 szénatomos alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport,
R, jelentése hidrogénatom,
K, jelentése lehet hidrogénatom vagy 1 -3 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-4 szénatomos fenilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben 1-3-szor lehet 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva, vagy norbomilvagy adamantilcsoport, vagy 1-3-szor 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport, vagy R2-vel együtt egy 3-6 szénatomos alkiléngyűrűt képezhet,
R5 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R^ jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport vagy R5-tel együtt egy 3-6 szénatomos alkiléngyűrűt képezhet, és m értéke 2 vagy 3 és sóik és optikai izomerjeik előállítására, azzal jellemezve,
a) hogy egy (3) általános képletű vegyületet - ahol
R4, R5 R6 és m jelentése a fenti - egy (2) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Ar, Rb R2, R3 jelentése a fenti és X jelentése kilépőcsoport, előnyösen halogénatom, vagy
b) az (1) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (4) általános képletű vegyületek - ahol Árjelentése adott esetben 1-3-szor 1-6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport,
Rt jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése lehet hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy
3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-4 szénatomos fenilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben 1-3-szor lehet 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva, vagy norbomilvagy adamantilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R5 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és m értéke 2 vagy 3 -, és sói és optikai izomerjei előállítására, egy (6) általános képletű vegyületet - ahol R5 jelentése a fenti, és P jelentése védőcsoport, n értéke 1 vagy 2 és egy redukálószert egy (5) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Ar, Rb R2, R3 és R4 jelentése a fenti, majd a kapott (7) általános képletű vegyületböl a védőcsoportot eltávolítjuk, ahol Ar, R,, R2, R3, R4, R5, m és P jelentése a fenti, majd a fenti a) vagy b) eljárással kapott vegyületet kívánt esetben sóvá és/vagy optikai izomerré alakítjuk.
Elsőbbsége: 1993. 07. 14.
2. Eljárás (1) általános képletű aril-glicinamid-származékok - ahol
Árjelentése adott esetben 1-3-szor 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport,
HU 215 846 Β
R, jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése lehet hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-4 szénatomos fenilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben 1-3-szor lehet 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva, vagy norbomilvagy adamantilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R5 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R5-tel együtt egy 3-6 szénatomos alkiléngyűrűt képezhet, és m értéke 2 vagy 3 5 és sóik és optikai izomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (3) általános képletű vegyületet - ahol R4, R5, R^ és m jelentése a fenti - egy (2) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Ar, Rb R2, R3 jelentése a fenti és X jelentése kilépőcsoport, előnyösen
10 halogénatom, és kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá és/vagy optikai izomerré alakítjuk.
HUP9302090A 1992-07-27 1993-07-20 Eljárás aril-glicin-amid-származékok előállítására HU215846B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP21969992 1992-07-27
JP19688293A JP3429338B2 (ja) 1992-07-27 1993-07-14 新規なアリールグリシンアミド誘導体及びその製造法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9302090D0 HU9302090D0 (en) 1993-10-28
HUT64944A HUT64944A (en) 1994-03-28
HU215846B true HU215846B (hu) 1999-04-28

Family

ID=26510045

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUP9302090A HU215846B (hu) 1992-07-27 1993-07-20 Eljárás aril-glicin-amid-származékok előállítására

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5439919A (hu)
EP (1) EP0581167B1 (hu)
JP (1) JP3429338B2 (hu)
KR (1) KR100295027B1 (hu)
AT (1) ATE143943T1 (hu)
AU (1) AU658316B2 (hu)
CA (1) CA2101310C (hu)
DE (1) DE69305276T2 (hu)
ES (1) ES2093332T3 (hu)
HU (1) HU215846B (hu)
TW (1) TW271435B (hu)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5706027A (en) * 1985-12-18 1998-01-06 Spacetec Imc Corporation Force and torque converter for use in a computer input device
DE4344648A1 (de) * 1993-12-24 1995-06-29 Dresden Arzneimittel Neue Aminocarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2179574A1 (en) 1995-06-26 1996-12-27 Tomomi Okada Substituted piperidine derivative and medicine comprising the same
EP0882699A4 (en) * 1996-08-06 2001-03-21 Taisho Pharmaceutical Co Ltd AMINO CONNECTIONS AND ANGIOTENSIN IV RECEPTOR AGONISTS
US6620438B2 (en) 2001-03-08 2003-09-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK1-receptor antagonists
DE10111058A1 (de) * 2001-03-08 2002-09-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und NK¶1¶-Rezeptor-Antagonisten
DE10143009A1 (de) * 2001-09-03 2003-03-20 Molecular And Clinical Drug Re Präparat zur Behandlung weiblicher Inkontinenz
AU2003224982A1 (en) * 2002-04-12 2003-10-27 Fritz H. Obermeyer Multi-axis joystick and transducer means therefore
MXPA05000434A (es) 2002-07-08 2005-04-19 Ranbaxy Lab Ltd Derivados de hexano [3.1.0] azabiciclo 3,6-disustituido utiles como antagonistas de receptor muscarinico.
HK1079787A1 (zh) 2002-07-31 2006-04-13 Ranbaxy Laboratories Limited 用作毒蕈碱受体拮抗剂的3，6-二取代的氮杂双环[3．1．0]己烷衍生物
WO2004014363A1 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0] hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonist
EP1534675B1 (en) 2002-08-23 2009-02-25 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Fluoro and sulphonylamino containing 3,6-disubstituted azabicyclo¬3.1.0 hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
WO2004052857A1 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0] hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
EP1583741A1 (en) 2002-12-23 2005-10-12 Ranbaxy Laboratories, Limited 1-substituted-3-pyrrolidine derivatives as muscarinic receptor antagonists
AU2002347553A1 (en) 2002-12-23 2004-07-14 Ranbaxy Laboratories Limited Flavaxate derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7488748B2 (en) 2003-01-28 2009-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7517905B2 (en) 2003-04-09 2009-04-14 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
CN100406009C (zh) 2003-04-10 2008-07-30 兰贝克赛实验室有限公司 作为毒蕈碱受体拮抗剂的取代的氮杂双环己烷衍生物
AU2003223010A1 (en) 2003-04-10 2004-11-01 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
EP1626957A1 (en) 2003-04-11 2006-02-22 Ranbaxy Laboratories Limited Azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists
EP1740553A1 (en) * 2004-04-14 2007-01-10 AstraZeneca AB Aryl glycinamide derivatives and their use as nk1 antagonists and serotonin reuptake inhibithors
WO2007045979A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
EP1889612A3 (en) * 2006-07-24 2008-03-19 Jan Kees Piet Bruinstroop Method for controlling micturition

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1269556A (fr) * 1956-05-14 1961-08-18 Upjohn Co Procédé de préparation de nu-mono-substituées-alpha-(tertio-aminoalcoyl)-alphaphénylacétamides
US4783537A (en) * 1985-11-13 1988-11-08 Pennwalt Corporation α-(aminoalkyl)-arylacetic acid derivatives
JPH0783006B2 (ja) * 1987-12-23 1995-09-06 株式会社半導体エネルギー研究所 薄膜加工方法
US5153226A (en) * 1989-08-31 1992-10-06 Warner-Lambert Company Acat inhibitors for treating hypocholesterolemia

Also Published As

Publication number Publication date
ATE143943T1 (de) 1996-10-15
US5439919A (en) 1995-08-08
ES2093332T3 (es) 1996-12-16
TW271435B (hu) 1996-03-01
AU4216993A (en) 1994-02-03
EP0581167A1 (en) 1994-02-02
CA2101310A1 (en) 1994-01-28
DE69305276T2 (de) 1997-04-30
EP0581167B1 (en) 1996-10-09
HUT64944A (en) 1994-03-28
HU9302090D0 (en) 1993-10-28
AU658316B2 (en) 1995-04-06
KR100295027B1 (ko) 2001-09-17
JPH0692921A (ja) 1994-04-05
CA2101310C (en) 2001-07-03
DE69305276D1 (de) 1996-11-14
KR940005534A (ko) 1994-03-21
JP3429338B2 (ja) 2003-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU215846B (hu) Eljárás aril-glicin-amid-származékok előállítására
US5705640A (en) O-carbamoyl-(d)-phenylalaninol compounds, their pharmaceutically useful salts and process for preparing the same
EP0783490A1 (en) 1-acyl-4-aliphatylaminopiperidine compounds
CA3215210A1 (en) Substituted amide macrocyclic compounds with orexin-2 receptor agonist activity
CA2361841C (en) Mevinolin derivatives
JPH0550496B2 (hu)
CA3219506A1 (en) Substituted fused bicyclic macrocyclic compounds and related methods of treatment
DK163181B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n,n&#39;-di(arylalkylen)alkylendiaminer eller farmaceutisk acceptable salte deraf
CA3219490A1 (en) Substituted carbamate macrocyclic compounds and related methods of treatment
JP2007537278A (ja) カルボキサミド系オピオイド化合物
AU2006224853B2 (en) Trifluoromethylbenzamide derivatives and therapeutic uses thereof
JPWO1994001392A1 (ja) （−）−リトドリン
US5519025A (en) 4-indolylpiperazinyl derivatives
US4032658A (en) Alkanolamine derivatives
EP0273017B1 (en) N-alkyl derivatives of 2-amino-6,7-dimethoxy tetraline, process for their preparation and pharmaceutical compositions having antihypertensive activity containing same
AU694513B2 (en) Cyclobut-3-ene-1,2-dione derivatives as smooth muscle relaxants
JP6500201B2 (ja) 置換トロパン誘導体
JPS63227582A (ja) 新規２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−ベンゾフラニル）酢酸誘導体その製造法およびそれを含有する薬学的組成物
JP3190588B2 (ja) ヒドロキサム酸化合物
CA2290392C (en) Salts of optically active sulfoxide derivative
US6433174B1 (en) Process for producing novel naphthyridine derivatives
EP0034752A1 (en) Phenoxyalkane derivative and processes for preparing same
GB1575593A (en) Cycloalkylamines
WO1999009001A1 (fr) Derives de phenylethanolaminotetraline et bronchodilatateurs
CN1042728C (zh) 芳基甘氨酰胺衍生物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee