HU215833B - Szubsztituált (kinolin-2-il-metoxi)-fenil-acil-szulfonamidok és -ciánamidok, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás ezek előállítására - Google Patents
Szubsztituált (kinolin-2-il-metoxi)-fenil-acil-szulfonamidok és -ciánamidok, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás ezek előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU215833B HU215833B HU132/90A HU313290A HU215833B HU 215833 B HU215833 B HU 215833B HU 132/90 A HU132/90 A HU 132/90A HU 313290 A HU313290 A HU 313290A HU 215833 B HU215833 B HU 215833B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- quinolin
- substituted
- ylmethoxy
- Prior art date
Links
- -1 quinolin-2-yl-methoxy Chemical group 0.000 title claims abstract description 91
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 150000001912 cyanamides Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 title abstract 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 title 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 56
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- ZBRUZGLPTQWEFZ-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)N(C1(CCCCCC1)C1=CC=C(C=C1)OCC1=NC2=CC=CC=C2C=C1)C(C)=O Chemical compound CS(=O)(=O)N(C1(CCCCCC1)C1=CC=C(C=C1)OCC1=NC2=CC=CC=C2C=C1)C(C)=O ZBRUZGLPTQWEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 abstract description 2
- NXTAUIVDUGDBKI-UHFFFAOYSA-N 2-(quinolin-2-ylmethoxy)benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 NXTAUIVDUGDBKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 6
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 5
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCMLQMDWSXFTIF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonimidic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O YCMLQMDWSXFTIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 3
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonimidic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C(F)(F)F KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- CIGDDAIPHHNTGI-UHFFFAOYSA-N n-[1-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]cyclopentyl]-n-(trifluoromethylsulfonyl)acetamide Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1(N(C(=O)C)S(=O)(=O)C(F)(F)F)CCCC1 CIGDDAIPHHNTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- ABOYDMHGKWRPFD-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 ABOYDMHGKWRPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOCNCZJDBTBIP-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C(F)(F)F IJOCNCZJDBTBIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMUDTZXUHVAPCQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]butanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)CC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 WMUDTZXUHVAPCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZXCXNQFIOHOQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 FCZXCXNQFIOHOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRNCPDDPXPFMTJ-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-N-[1-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]cyclododecyl]propane-1-sulfonamide Chemical compound N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)COC1=CC=C(C=C1)C1(CCCCCCCCCCC1)NS(=O)(=O)CC(C)=O YRNCPDDPXPFMTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSYXJMJNEPMGHX-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-n-[1-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]cycloheptyl]propane-1-sulfonamide Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1(NS(=O)(=O)CC(=O)C)CCCCCC1 RSYXJMJNEPMGHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical group C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004421 aryl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HAJWZSRRLHRNGL-UHFFFAOYSA-N bromocyclodecane Chemical compound BrC1CCCCCCCCC1 HAJWZSRRLHRNGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IADKAKQBSKWITE-UHFFFAOYSA-N bromocyclododecane Chemical compound BrC1CCCCCCCCCCC1 IADKAKQBSKWITE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFKLBMQLKLKHLU-UHFFFAOYSA-N bromocyclooctane Chemical compound BrC1CCCCCCC1 KFKLBMQLKLKHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GXXWKRXZSYAXNX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OCC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 GXXWKRXZSYAXNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUECEJODZFILJL-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-phenyl-1,2-oxazole-3-sulfonate Chemical compound O1N=C(S(=O)(=O)OCC)C=C1C1=CC=CC=C1 VUECEJODZFILJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
A találmány szerinti szubsztituált (kinolin-metoxi)-fenil-acil-szulfonamidok és -ciánamidok (I) általános képletében A és B jelentéseazonos vaazonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, halogénatomvagy alkilcsoport, R1 jelentése cikloalkilcsoport, R2 jelentésehidrogénatom, alkilcsoport vagy alkálifém, X jelentése –SO2–R5általános képletű csoport, ahol R5 jelentése trifluor-metil-csoport,adott esetben szubsztituált alkilcsoport, vagy adott esetbenszubsztituált fenil- csoport, vagy X jelentése cianocsoport. Atalálmány szerinti vegyületek lipoxigenázgátló hatásúak. ŕ
Description
A találmány tárgya szubsztituált (kinolin-2-il-metoxi)-fenil-acilszulfonamidok és -ciánamidok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás ezek előállítására.
Ismert, hogy N-(fenil-metoxi)-3-(2-kinolin-2-il-metoxi)-fenil-acetamid-származékok antiallergiás, antiasztmatikus és gyulladásgátló hatással rendelkeznek (4 769 461 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A 0 219 308 számú európai szabadalmi leírás olyan antiasztmatikus, antiallergiás és gyulladásgátló hatású 2-helyzetben szubsztituált kinolinszármazékokat ismertet, amelyek szubsztituensdefiníciója kiterjed az acilszulfonamidocsoportokra is.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű szubsztituált (kinolin-2-il-metoxi)-fenil-acilszulfonamidok és -ciánamidok, a képletben
A és B jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
R1 jelentése 3-14 szénatomos cikloalkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése -SO2-R5 általános képletű csoport, ahol R5 jelentése trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, nitrocsoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy
X jelentése cianocsoport, valamint ezek fiziológiailag alkalmazható sói előnyös farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek.
Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag alkalmazható sóiként szóba jöhetnek a vegyületek ásványi savakkal, karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal képzett sói. Különösen előnyösek például a hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, toluolszulfonsavval, benzolszulfonsavval, naftalindiszulfonsavval, ecetsavval, propionsavval, tejsavval, borkősavval, citromsavval, fumársawal, maleinsawal vagy benzoesavval képzett sók.
Sóként alkalmazhatók továbbá az egyértékű fémekkel, így alkálifémekkel vagy ammóniummal képzett sók, előnyösen a nátrium-, kálium- és ammóniumsók.
Az (I) általános képletű vegyületek sztereoizomer formákban fordulhatnak elő, amelyek lehetnek tükörképi izomerek (enantiomerek), vagy ettől eltérő izomerek (diasztereomerek). Az oltalmi kör kiteljed az egyes antipódokra, valamint a racém formákra és a diasztereomer elegyekre is. A racém formák és a diasztereomerek a szokásos módon sztereoizomer szempontból egységes részekre választhatók (például E. L. Eliel: Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
A és B jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
R1 jelentése ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport, cikloheptilcsoport, ciklooktilcsoport, ciklodecilcsoport vagy ciklododecilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy nátrium- vagy káliumatom,
X jelentése -SO2-R5 általános képletű csoport, ahol
R5 jelentése trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy fenilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, nitrocsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet, vagy
X jelentése cianocsoport, valamint ezek fiziológiailag alkalmazható sói.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A és B jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom,
R1 jelentése ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport, ciklooktilcsoport, ciklodecilcsoport vagy ciklododecilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy nátriumatom,
X jelentése -SO2R5 általános képletű csoport, ahol
R5 jelentése trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, valamint fenilcsoport, amely adott esetben fluor- vagy klóratommal, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy
X jelentése cianocsoport, valamint ezek fiziológiailag alkalmazható sói.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a találmány szerinti eljárással olyan módon, hogy egy (II) általános képletű karbonsavat, a képletben A, B és R1 jelentése a fenti, egy (III) általános képletű amiddal amidálunk, a képletben
R2 és X jelentése a fenti, inért oldószerben és adott esetben dehidratálószer jelenlétében.
A találmány szerinti eljárás az A, B és C reakcióvázlattal szemléltethető.
A (II) általános képletű vegyület amidálását általában inért oldószerben bázis és dehidratálószer jelenlétében végezzük.
Oldószerként alkalmazható bármely inért szerves oldószer, amelyek a reakciókörülmények között nem változnak. Előnyösen alkalmazhatók a halogénezett szénhidrogének, diklór-metán, triklór-metán, tetraklór-metán, 1,2-diklór-etán, triklór-etán, tetraklór-etán, 1,2-diklór-etán vagy triklór-etilén, szénhidrogének, így benzol, xilol, toluol, hexán, ciklohexán vagy kőolajfrakciók, nitro-metán, dimetil-formamid, acetonitril vagy hexametil-foszforsavtriamid. Alkalmazhatók a fenti oldószerek elegyei is. Különösen előnyösen alkalmazható a diklór-metán.
Az amidálás során bázisként a szokásos bázikus vegyületek alkalmazhatók. Előnyösen használhatók az al2
HU 215 833 Β kálifém- és alkálifoldfém-hidroxidok, így lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy báriumhidroxid, az alkálifém-hidridek, így nátrium-hidrid, az alkálifém- vagy alkálifoldfém-karbonátok, így nátrium-karbonát, kálium-karbonát, valamint alkálifém-alkoholátok, így nátrium-metanolát vagy -etanolát, kálium-metanolát vagy -etanolát vagy kálium-terc-butilát továbbá szerves aminok, így benzil-trimetil-ammónium-hidroxid, tetrabutil-ammónium-hidroxid, piridin, trietil-amin vagy N-metil-piperidin.
Az amidálást általában 0-150 °C közötti, előnyösen 25-40 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
Az amidálás során általában légköri nyomáson dolgozunk, de alkalmazhatók ennél kisebb vagy nagyobb nyomások is (például mintegy 0,5-5 bar).
Az amidálás megvalósításához 1 mól (II) általános képletű karbonsavat 1-3 mól, előnyösen 1-1,5 mól bázissal reagáltatunk.
Dehidratálószerként alkalmazhatók karbodiimidek, például diizopropil-karbodiimid, diciklohexil-karbodiimid vagy N-(3-dimetil-amino-propil)-N’-etil-karbodiimid-hidroklorid, valamint karbonilvegyületek, így karbonil-diimidazol vagy 1,2-oxazóliumvegyületek, így 2-etil-5-fenil-l,2-oxazólium-3-szulfonát vagy propán-foszforsavanhidrid, izobutil-klór-formát, benzotriazolil-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluorofoszfát, foszforsav-difenil-észteramid vagy metánszulfonsav-klorid, adott esetben bázis, így trietil-amin, Netil-morfolin, N-metil-piperidin, diciklohexil-karbodiimid vagy N-hidroxi-szukcinimid jelenlétében (J. C. Sheehan, S. L. Ledis: J. Am. Chem. Soc. 95, 875, 1973; F. E. Frerman és munkatársai: J. Bioi. Chem. 225, 2199, 1980 és N. B. Benoton, K.. Kuroda: Int. J. Pept. Prot. Rés. 13,403,1979; 17,187,1981).
A (III) általános képletű vegyületek ismertek vagy szokásos módon előállíthatok (Houben-Weyl: Methoden dér organischen Chemie, IX. kötet, 407; J. March: Advanced Organic Chemistry, 2. kiadás, 1977, 824).
A (II) és a (IV) általános képletű vegyületek újak és előállíthatok, ha például egy (VI) vagy (VII) általános képletű vegyületet, a képletben
R1 és R2 jelentése a fenti,
R6 jelentése hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy fenil-oxi-csoport,
Y jelentése valamely hidroxil védőcsoport, például benzilcsoport, vagy terc-butil-csoport, a védőcsoport lehasítása után a szokásos módon egy általános képletű halogén-metil-kinolinnal éterezünk, a képletben
A és B jelentése a fenti,
Z jelentése halogénatom, inért oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében, vagy a (II) általános képletű vegyületek előállításához egy (IX) általános képletű vegyületet, a képletben A és B jelentése a fenti,
R6’ jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy feniloxi-csoport, a szokásos módon közvetlenül egy (X) általános képletű vegyülettel alkilezünk, a képletben R* jelentése a fenti,
Y jelentése halogénatom, előnyösen brómatom, és sav előállításához az észtert elszappanosítjuk.
A védőcsoportok eltávolítását a megfelelő éterből a szokásos módon végezzük, például a benzil-étert a fent megadott inért oldószerek egyikében katalizátor jelenlétében hidrogénvázzal hidrogenolitikusan hasítjuk (Th. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley and Sons, 1981, New York).
Az éterezést inért szerves oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében végezzük.
Az éterezés során oldószerként inért szerves oldószerek alkalmazhatók, amelyek a reakciókörülmények között nem változnak. Előnyösen alkalmazhatók az éterek, így dioxán, tetrahidrofurán vagy dietil-éter, a halogénezett szénhidrogének, így diklór-metán, triklórmetán, tetraklór-metán, 1,2-diklór-etán vagy triklór-etilén, a szénhidrogének, így benzol, xilol, toluol, hexán, ciklohexán vagy kőolajfrakciók, valamint nitro-metán, dimetil-formamid, acetonitril, aceton, hexametil-foszforsavtriamid vagy ezek elegyei.
Az éterezés során bázisként alkalmazhatók szervetlen vagy szerves bázisok, előnyösen alkálifém-hidroxidok, így nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, alkáliföldfém-hidroxidok, így bárium-hidroxid, alkálifémkarbonátok, így nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát, alkálifoldfém-karbonátok, így kalcium-karbonát, valamint szerves aminok, így 1-6 szénatomos trialkilaminok, például trietil-amin, vagy heterociklusos vegyületek, így piridin, metil-piperidin, piperidin vagy morfolin.
Bázisként alkalmazhatók alkálifémek, így nátrium, valamint ezek hidridjei, így nátrium-hidrid.
Az éterezést általában 0-150 °C közötti, előnyösen 10-100 °C közötti hőmérsékleten és légköri nyomáson, vagy ennél kisebb vagy nagyobb nyomáson, például 0,5-5 bar értéken végezzük.
A karbonsav-észter elszappanosítását a szokásos módon végezzük, amelynek során az észtert inért oldószerben szokásos bázissal kezeljük, és a keletkező sót savval kezelve szabad karbonsavvá alakítjuk.
Az elszappanosítás során bázisként a szokásos szervetlen bázisokat alkalmazzuk, ezen belül elsősorban alkalmazhatók az alkálifém-hidroxidok vagy alkáliföldfém-hidroxidok, így nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy bárium-hidroxid, az alkálifém-karbonátok, így nátrium- vagy kálium-karbonát, vagy nátrium-hidrogénkarbonát, az alkálifém-alkoholátok, így nátrium-etanolát, nátrium-metanolát, kálium-etanolát, kálium-metanolát vagy kálium-terc-butanolát, elsősorban a nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid.
Az elszappanosítás során oldószerként alkalmazható víz vagy bármely szokásos szerves oldószer, előnyösen az alkoholok, így metanol, etanol, propanol, izopropanol vagy butanol, az éterek, így tetrahidrofurán vagy dioxán, valamint dimetil-formamid, vagy dimetil-szulfoxid. Előnyösen alkalmazhatók az alkoholok, így metanol, etanol, propanol vagy izopropanol, valamint a fenti oldószerek elegyei.
Az elszappanosítási általában 0-100 °C közötti, előnyösen 20-80 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
HU 215 833 Β
Az elszappanosítás során általában légköri nyomáson dolgozunk, de alkalmazhatók ennél kisebb vagy nagyobb nyomások is (például 0,5-5 bar értéken).
Az elszappanosítás megvalósításához 1 mól észtert általában 1-3 mól, előnyösen 1-1,5 mól bázissal reagáltatunk, elsősorban moláris mennyiségben alkalmazzuk a reagenseket.
A reakció megvalósítása során első lépésben az (I) általános képletű vegyületek sói keletkeznek, amelyek izolálhatok. Az (I) általános képletű savakat úgy kapjuk, hogy a sókat a szokásos szervetlen savakkal kezeljük. Savként előnyösen alkalmazhatók az ásványi savak, például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav vagy foszforsav. Karbonsavak előállítása során előnyösen úgy járunk el, hogy az elszappanosítás lúgos reakcióelegyét második lépésben a só izolálása nélkül megsavanyítjuk. A szabad sav a szokásos módon izolálható.
A (IX) általános képletű vegyületek alkilezését általában inért oldószerben bázis jelenlétében alkil-halogeniddel végezzük.
Oldószerként ennek során az alkilezőszer minőségétől függően valamely inért szerves oldószert használunk. Előnyösen alkalmazhatók az éterek, így dietiléter, dioxán vagy tetrahidrofurán, a szénhidrogének, így benzol, toluol vagy xilol, valamint dimetil-formamid, hexametil-foszforsavtriamid vagy ezek elegyei.
Bázisként a szokásos bázikus vegyületeket alkalmazzuk, ezen belül elsősorban használhatók az alkálifém-hidridek, így nátrium-hidrid, az alkálifémamidok, így nátriumamid vagy lítium-diizopropilamid, az alkálifém-alkoholátok, így nátrium-metanolát, nátrium-etanolát, kálium-metanolát, kálium-etanolát vagy káliumterc-butilát, valamint szerves aminok, így trialkil-amin, például trietil-amin, továbbá lítiumorganikus vegyületek, így butil-lítium vagy fenil-lítium.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során általában 0-150 °C közötti, előnyösen 10-100 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
A találmány szerinti eljárást általában légköri nyomáson valósítjuk meg, de alkalmazhatunk ennél kisebb vagy nagyobb nyomást is (például 0,5-5 bar értéken).
Az eljárás megvalósítása során 1 mól vegyületet általában 0,5-5 mól, előnyösen 1-2 mól halogeniddel reagáltatunk. A bázist általában 0,5-5 mól, előnyösen 1-3 mól mennyiségben alkalmazzuk a halogenidre vonatkoztatva.
A (VI) és (VII) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módon előállíthatok (H. Beyer: Lehrbuch dér organischen Chemie, S. Hirzel Verlag, Stuttgart; Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley and Sons, 1981, New York).
A (Vili) általános képletű halogén-metil-kinolinszármazékok ismertek vagy ismert módon előállíthatok (Chem. Bér. 120, 649, 1987).
A (X) általános képletű vegyületek ismertek. A (IX) általános képletű vegyületek ismertek vagy a szokásos módon előállíthatok.
A tiszta izomer (I) általános képletű vegyületek előállításához vagy közvetlenül tiszta izomer kiindulási vegyületeket alkalmazunk, vagy a szokásos módon racemáthasítást végzünk.
Az (I) általános képletű acil-szulfonamidok és acilciánamidok gyógyszerkészítmények hatóanyagaként felhasználhatók. Az új hatóanyagok erősen gátolják az arachidonsav-anyagcsere enzimatikus reakcióit, elsősorban a lipoxigenázt.
Előnyösen felhasználhatók tehát a légutak megbetegedéseinek, így az allergia/asztma, bronchitis, emfiszéma, sokkos tüdő, pulmonáris hipertónia, gyulladás/reuma, ödéma, trombózis és trombózisos embólia, ischaemia (perifériás, kardiális és cerebrális átvérzési zavarok), szív- és agyinfarktus, szívritmuszavarok, angina pectoris, arterioszklerózis, szövetátültetés, dermatózis, így pszoriázis vagy metasztázis kezelésére és megelőzésére, valamint a gasztrointesztinális traktus citosztatikus védelmére.
Az új hatóanyagok farmakológiai hatását az alábbi vizsgálattal igazoljuk:
A lipoxigenázgátlás mértékeként a Leukotrien B4 (LTB4) felszabadulását mérjük polimorf magvú patkányleukocitákban (PMNL) a vizsgált hatóanyag és Ca-ionofor adagolása után. A vizsgálatot reverz fázisú HPLC segítségével Borgeat módszerével végezzük (P. Borgeat és munkatársai: Proc. Natl. Acad. Sci. 76, 2148-2152, 1979). A hatóanyagok in vivő aktivitását egerek fülgyulladásának kezelésével vizsgáljuk (J. M. Young és munkatársai: J. of Investigative Dermatology, 82, 367-371, 1984).
Az 1. táblázatban néhány új hatóanyag lC50-értékét adjuk meg a lipoxigenáz gátlásában.
1. táblázat
| Hatóanyag példaszáma | IC50 (mmol/1) |
| 1. | 2,7x10-8 |
| 6. | 3,3x10-8 |
| 7. | 2,4x10-8 |
Az új hatóanyagokat az ismert módon a szokásos készítményekké, úgy tablettává, kapszulává, drazsévá, pirulává, granulátummá, aeroszollá, sziruppá, emulzióvá, szuszpenzióvá és oldattá alakítjuk inért, nemtoxikus, gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagok vagy oldószerek segítségével. A terápiás hatással rendelkező vegyület koncentrációja 0,5-90 tömeg%, előnyösen 10-70 tömeg% a teljes keverékre vonatkoztatva, vagyis ezen belül olyan érték, amely szükséges a megadott dózisszint eléréséhez.
A készítmények előállíthatok például oly módon, hogy a hatóanyagot oldószerrel és/vagy hordozóanyaggal keverjük el, adott esetben emulgeáló- és/vagy diszpergálószerek alkalmazásával, amikor is abban az esetben, ha hígítószerként vizet használunk, segédoldószerként adott esetben szerves oldószereket is alkalmazhatunk.
Alkalmas segédanyagok például a víz, nemtoxikus szerves oldószerek, így paraffinok (például kőolajfrakciók), növényi olajok (például mogyoró- vagy szezám4
HU 215 833 Β olaj), alkoholok (például etanol, glicerin), glikolok (például propilénglikol vagy polietilénglikol), szilárd hordozóanyagok, például természetes kőzetlisztek (például kaolin, agyag, talkum, kréta), mesterséges szervetlen porok (például magas diszperzitásfokú kovasav vagy szilikátok), cukrok (például nád-, tej- és szőlőcukor), emulgeálószerek [például poli(oxi-etilén)-zsírsav-észter, poli(oxi-etilén)-zsíralkohol-éter, alkilszulfonát, arilszulfonát], diszpergálószerek [például lignin, szulfit-szennylúg, metil-cellulóz, keményítő és poli(vinil-pirrolidon)] és csúsztatóanyagok (például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-lauril-szulfát).
Az adagolást a szokásos módon végezzük, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen perlinguálisan vagy intravénásán. Orális adagolás esetén a tabletta a fent felsorolt hordozóanyagok mellett természetesen egyéb anyagokat, így nátrium-citrátot, kalciumkarbonátot és dikalcium-foszfátot is tartalmazhat, más adalékanyagokkal, így keményítővel, előnyösen burgonyakeményítővel, zselatinnal és más hasonló anyaggal együtt. A tablettázáshoz alkalmazhatók még csúsztatóanyagok, így magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát és talkum is. Orális adagolásra szánt vizes szuszpenzió esetén a hatóanyagok a fent felsorolt segédanyagok mellett különböző ízanyagokkal és színezőanyagokkal is keverhetők.
Parenterális adagoláshoz alkalmas folyékony hordozóanyaggal készített oldatot használunk.
Általában előnyösnek bizonyult az intravénás adagolásnál mintegy 0,01 -10 mg/kg testtömeg, előnyösen mintegy 0,01-5 mg/kg testtömeg napi dózist, orális adagolásnál mintegy 0,1 -200 mg/kg testtömeg, előnyösen 1-100 mg/kg testtömeg napi dózist alkalmazni.
Bizonyos esetekben mégis szükséges lehet az előírttól eltérő mennyiségek alkalmazása, a testtömegtől, az alkalmazott adagolási módtól, a betegtől és gyógyszerekkel szemben mutatott érzékenységétől, valamint az adagolás idejétől és intervallumától függően. így bizonyos esetekben elegendő lehet kisebb mennyiségek adagolása is, míg más esetekben nagyobb mennyiségek adagolása szükséges. Nagyobb mennyiségek adagolása esetén célszerű ezt a teljes napra elosztva több részletben beadni.
Az (I) általános képletü arilszulfonamidok és acilciánamidok felhasználhatók a humán gyógyászatban és az állatgyógyászatban.
Előállítási példák
1. példa
N-{l-[4-(Kinolin-2-il-metoxi-fenil]-l-ciklopentil}acetil-metánszulfonamid
2,2 g (0,006 mól) l-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]1-ciklopentil-ecetsav, 0,8 g (0,006 mól) dimetil-aminopiridin, 0,6 g (0,006 mól) metánszulfonamid és 1,4 g (0,007 mól) N-(3-dimetil-amino-propil)-N’-etil-karbodiimid-hidroklorid 80 ml száraz diklór-metánban felvett oldatát 60 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 50 ml diklór-metánban szuszpendáljuk, és kétszer 20 ml vízzel kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk, kis térfogatra bepároljuk, és az elegyet oszlopkromatográfiásan Kiesel-gél 60 tölteten diklór-metán/ecetsavetil-észter/jégecet 100:5:1-100:10:1 eleggyel eluálva szétválasztjuk.
Kitermelés: 1,8 g (az elméleti 68,4%-a) színtelen, amorf tennék.
Olvadáspont: mintegy 75 °C.
2. példa
N-{]-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-l-ciklopentiI}acetil-benzilszulfonamid
Az 1. példával analóg módon a cím szerinti vegyületet 2,2 g (0,006 mól) l-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenilj1-ciklopentil-ecetsavból, 0,8 g (0,006 mól) dimetil-amino-piridinből, 1,1 g (0,006 mól) benzilszulfonamidból és 1,4 g (0,007 mól) N-(3-dimetil-amino-propil)-N’etil-karbodiimid-hidrokloridból állítjuk elő.
Kitermelés: 1,9 g (az elméleti 61,5%-a) színtelen kristály.
Olvadáspont: 171 °C.
3. példa
N-{l-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-l-ciklopentil]acetil-p-tolilszulfonamid
Az 1. példával analóg módon a cím szerinti vegyületet 2,2 g (0,006 mól) l-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]1-ciklopentil-ecetsavból, 0,8 g (0,006 mól) dimetil-amino-piridinből, 1,1 g (0,006 mól) p-toluilszulfonamidból és 1,4 g (0,007 mól) N-(3-dimetil-amino-propil)-N’etil-karbodiimid-hidrokloridból állítjuk elő.
Kitermelés: 2,3 g (az elméleti 74,5%-a) színtelen, amorf termék.
Olvadáspont: mintegy 80 °C.
4. példa
N-{l-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-l-ciklopentil}acetil-o-toluilszulfonamid
Az 1. példával analóg módon a cím szerinti vegyületet 2,2 g (0,006 mól) l-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]1-ciklopentil-ecetsavból, 0,8 g (0,006 mól) dimetil-amino-piridinből, 1,1 g (0,006 mól) o-toluilszulfonamidból és 1,4 g (0,007 mól) N-(3-dimetil-amino-propil)-N’etil-karbodiimid-hidrokloridból állítjuk elő.
Kitermelés: 2,2 g (az elméleti 71,3%-a) színtelen, amorf termék.
Olvadáspont: mintegy 80 °C.
5. példa
N-{1 -[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-l -ciklopentil}acetil-trifluor-metánszulfonamid
Az 1. példával analóg módon a cím szerinti vegyületet 3,6 g (0,01 mól) l-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-lciklopentil-ecetsavból, 1,3 g (0,01 mól) dimetil-aminopiridinből, 1,9 g (0,01 mól) trifluor-metánszulfonamidból és 1,9 g (0,01 mól) N-(3-dimetil-amino-propil)-N’etil-karbodiimid-hidrokloridból állítjuk elő.
Kitermelés: 3,7 g (az elméleti 75,1%-a) színtelen, kristályos termék.
Olvadáspont: 252 °C (bomlik).
HU 215 833 Β
6. példa
N-Metil-N-{l-[4-(kinolin-2-il-rnetoxi)-fenil]-l-ciklopentilj-acetil-trifluor-metánszulfonamid
Az 1. példával analóg módon a cím szerinti vegyületet 3,0 g (0,0083 mól) l-(4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenilj1-ciklopentil-ecetsavból, 1,1 g (0,0083 mól) dimetilamino-piridinből, 1,4 g (0,0083 mól) N-metil-trifluormetánszulfonamidból és 1,6 g (0,0083 mól) N-(3-dimetil-amino-propil)-N’-etil-karbodiimid-hidrokloridból állítjuk elő.
Kitermelés: 0,6 g (az elméleti 14,2%-a) színtelen olaj.
7. példa
N-{l-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-l-ciklopentil}acetil-ciánamid
Az 1. példával analóg módon a cím szerinti vegyületet 3,0 g (0,0083 mól) l-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]1-ciklopentil-ecetsavból, 1,1 g (0,0083 mól) dimetilamino-piridinből, 0,42 g (0,0083 mól) ciánamidból és 1,6 g (0,0083 mól) N-(3-dimetil-amino-propil)-N’-etilkarbodiimid-hidrokloridból állítjuk elő.
Kitermelés: 1,9 g (az elméleti 59,4%-a) színtelen, amorf termék.
Olvadáspont: mintegy 90 °C.
8. példa
N-{l-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-l -ciklopentil}acetil-trifluor-metánszulfonamid-nátriumsó
0,374 g (0,000 76 mól) 5. példa szerinti vegyületet ml tetrahidrofurán/etanol 1:1 elegyben oldunk, és az oldathoz 0,76 ml (0,000 76 mól) 1 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 15 percen keresztül kevertetjük, majd vákuumban szárazra pároljuk, és exszikkátorban szárítjuk.
Kitermelés: kvantitatív, színtelen termék.
Olvadáspont: 218 °C (bomlik).
9. példa
N-{l-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-ciklohexil}-acetil-metémszulfonamid
Az 1. példával analóg módon a cím szerinti vegyületet 7 g (0,018 mól) l-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-lciklohexil-ecetsavból, 2,3 g (0,018 mól) dimetil-amino-piridinből, 1,8 g (0,018 mól) metánszulfonamidból és 4,8 g (0,025 mól) N-(3-dimetil-amino-propil)-N’etil-karbodiimid-hidrokloridból állítjuk elő.
Kitermelés: 5,8 g (az elméleti 72%-a) enyhén sárga, viszkózus olaj.
10. példa
N-{l-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-ciklohexil}-acetil-benzilszulfonamid
Az 1. példával analóg módon a cím szerinti vegyületet 2,7 g (0,0072 mól) l-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenilj-l-ciklohexil-ecetsavból, 1,0 g (0,0078 mól) dimetil-amino-piridinből, 1,3 g (0,0072 mól) benzilszulfonamidból és 1,5 g (0,0078 mól) N-(3-dimetil-amino-propil)-N ’-etil-karbodiimid-hidrokloridból állítjuk elő.
Kitermelés: 2,8 g (az elméleti 74%-a) színtelen, kristályos termék.
Olvadáspont: 123 °C.
11. példa
N- {1 -[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-l -ciklohexil}acetil-o-toluilszulfonamid
Az 1. példával analóg módon a cím szerinti vegyületet 2 g (0,005 mól) l-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-lciklohexil-ecetsavból, 0,6 g (0,005 mól) dimetil-amino-piridinből, 0,9 g (0,005 mól) o-toluilszulfonamidból és 1,15 g (0,006 mól) N-(3-dimetil-amino-propil)-N’etil-karbodiimid-hidrokloridból állítjuk elő.
Kitermelés: 2,5 g (az elméleti 94,6%-a) enyhén sárga, viszkózus olaj.
12. példa
N-{l-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-ciklohexil}acetil-ciánamid
Az 1. példával analóg módon a cím szerinti vegyületet 3,0 g (0,008 mól) l-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]1-ciklohexil-ecetsavból, 1,0 g dimetil-amino-piridinből, 0,4 g (0,008 mól) ciánamidból és 1,6 g (0,008 mól) N-(3-dimetil-amino-propil)-N’-etil-karbodiimid-hidrokloridból állítjuk elő.
Kitermelés: 2,0 g (az elméleti 62%-a) színtelen, amorf termék.
Olvadáspont: mintegy 90 °C.
13. példa
N-{l-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-l-cikloheptil}acetil-metánszulfonamid
Az 1. példával analóg módon a cím szerinti vegyületet 8,0 g (0,02 mól) l-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-lcikloheptil-ecetsavból, 2,4 g (0,02 mól) dimetil-aminopiridinből, 1,9 g (0,02 mól) metánszulfonamidból és 5,7 g (0,03 mól) N-(3-dimetil-amino-propil)-N’-etil-karbodiimid-hidrokloridból állítjuk elő.
Kitermelés : 6,3 g (az elméleti 73%-a) színtelen, kristályos termék.
Olvadáspont: 174-176 °C.
14. példa
N-{l-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-l-cikloheptil}acetil-trifluor-metánszulfonamid
Az 1. példával analóg módon a cím szerinti vegyületet 5,0 g (0,013 mól) l-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]1-cikloheptil-ecetsavból, 2,5 g (0,02 mól) dimetil-amino-piridinből, 2,0 g (0,013 mól) trifluor-metánszulfonamidból és 3,8 g (0,02 mól) N-(3-dimetil-amino-propil)-N’-etil-karbodiimid-hidrokloridból állítjuk elő.
Kitermelés: 5,0 g (az elméleti 75%-a) színtelen, kristályos termék.
Olvadáspont: 210 °C (bomlik).
15. példa
N-{l-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-l-cikloheptil}acetil-o-toluilszulfonamid
Az 1. példával analóg módon a cím szerinti vegyületet 4,0 g (0,0074 mól) l-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]6
HU 215 833 Β
1-cikloheptil-ecetsavból, 0,9 g (0,0074 mól) dimetilamino-piridinből, 1,25 g (0,0074 mól) o-toluilszulfonamidból és 1,5 g (0,008 mól) N-(3-dimetil-amino-propil)-N’-etil-karbodiimid-hidrokloridból állítjuk elő.
Kitermelés: 2,4 g (az elméleti 60%-a) színtelen, 5 kristályos termék.
Olvadáspont: 83-85 °C.
16. példa
N-{l-[4-[Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-ciklooktil}-ace- 10 til-metánszulfonamid
Az 1. példával analóg módon a cím szerinti vegyületet 1,9 g (0,0047 mól) l-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]1-ciklooktil-ecetsavból, 0,7 g (0,0047 mól) dimetil-amino-piridinből, 0,5 g (0,0047 mól) metánszulfonamidból és 1,1 g (0,0057 mól) N-(3-dimetil-amino-propil)-N’etil-karbodiimid-hidrokloridból állítjuk elő.
Kitermelés: 1,0 g (az elméleti 44%-a) színtelen, amorf tennék, olvadáspont nélkül.
17. példa
N-{l-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-ciklodecil}acetil-metánszulfonamid
Az 1. példával analóg módon a cím szerinti vegyületet 0,8 g (0,001 85 mól) l-[4-(kinolin-2-il-metoxi)fenil]-l-ciklodecil-ecetsavból, 0,35 g (0,0026 mól) dimetil-amino-piridinből, 0,2 g (0,0021 mól) metánszulfonamidból és 0,5 g (0,0026 mól) N-(3-dimetil-amino-propil)-N’-etil-karbodiimid-hidrokloridból állítjuk elő.
Kitermelés: 0,4 g (az elméleti 42,5%-a) színtelen, amorf termék, olvadáspont nélkül.
18. példa
N-{l-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-l-ciklododecil}-acetil-metánszulfonamid Az 1. példával analóg módon a cím szerinti vegyüle15 tét 1,4 g (0,003 mól) l-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]1-ciklododecil-ecetsavból, 0,5 g (0,0036 mól) dimetilamino-piridinből, 0,3 g (0,003 mól) metánszulfonamidból és 0,7 g (0,0036 mól) N-(3-dimetil-amino-propil)N’-etil-karbodiimid-hidrokloridból állítjuk elő.
Kitermelés: 0,9 g (az elméleti 56%-a) színtelen, amorf termék, olvadáspont nélkül.
Az 1. példában leírt módon állíthatók elő a következő (I) általános képletű vegyületek:
| A példa száma | A | B | R1 | R2 | X | Racemát/enan- tiomer | Rf | Oldószer |
| 19. | H | H | (a) | H | (d) | racemát | - | - |
| 20. | H | H | (b) | H | (e) | racemát | 0,50 | A |
| 21. | H | H | (a) | H | (0 | (S)-(+)- enantiomer | 0,55 | A |
| 22. | H | H | (a) | H | (0 | (R)-(-)- enantiomer | 0,55 | A |
| 23. | H | H | (b) | H | (0 | racemát | 0,50 | A |
| 24. | H | H | (b) | H | (g) | racemát | 0,60 | B |
| 25. | H | H | (b) | H | (0 | racemát | 0,50 | A |
| 26. | H | Br | (a) | H | -SO2CHj | racemát | ||
| 27. | Cl | H3CO | (b) | H | -so2-ch3 | racemát | ||
| 28. | H | H | (b) | H | -SO2-CH(CHj)2 | racemát | 0,75 | C |
| 29. | H | H | (b) | H | -SO2-CH2-fenil | racemát | 0,70 | D |
| 30. | H | F | (b) | H | -SO2CH3 | racemát | ||
| 31. | H | H | (b) | CHj | -so2ch3 | racemát | 0,75 | E |
| 32. | H | H | (c) | CHj | so2ch3 | racemát | 0,50 | F |
| 33. | H | H | (b) | H | -CN | racemát | 0,75 | E |
Megjegyzések:
a: ciklopentilcsoport b: cikloheptilcsoport c : ciklohexilcsoport d: 4-jód-fenil-szulfonil-csoport e: 2,6-dimetil-fenil-szulfonil-csoport f: 4-metil-fenil-szulfonil-csoport g: 4-nitro-fenil-szulfonil-csoport.
Oldószerek:
A: diklór-metán/etil-acetát 1:1
B: diklór-metán/metanol 100:5
C: diklór-metán/etil-acetát/jégecet 10:1:1
D: toluol/etil-acetát/jégecet 8:2:1
E: diklór-metán/etil-acetát/jégecet 80:15:5
F: diklór-metán/etil-acetát/jégecet 100:10:1
A (II) általános képletű kiindulási anyagok előállítása:
I. példa
N-{l-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-l-ciklooktil}ecetsav
2,9 g (0,0069 mól) l-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-1 -ciklooktil-ecetsav-metil-észtert izopropanol/di60 oxán 50:50 elegyében oldunk, és 15 ml 1 n nátrium7
HU 215 833 Β karbonáttal elegyítve egy éjszakán keresztül forraljuk. Lehűlés után 15 ml 1 n sósavat adunk hozzá, majd a kiváló csapadékot szűrjük.
Kitermelés: 2,8 g (kvantitatív) színtelen, kristályos termék.
Olvadáspont : 157 °C.
II. példa
N-{l-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-l-ciklooktil}ecetsav-metil-észter
0,6 g (80 tömeg%-os, mintegy 0,02 mól) nátriumhidrid 20 ml száraz dimetil-formamidban felvett szuszpenzióját argonatmoszféra alatt cseppenként 6,1 g (0,02 mól) 4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ecetsav-etilészter 50 ml száraz dimetil-formamidban felvett elegyével elegyítjük, kevertetés közben 1 óra alatt lassan 25 °C hőmérsékletre melegítjük, amelynek során gázfejlődés indul meg. Ezután 5,8 g (0,03 mól) ciklooktilbromidot csepegtetünk hozzá, amelynek hatására a hőmérséklet 35 °C értékre emelkedik. Ezután egy éjszakán keresztül reagáltatjuk, miközben a hőmérséklet szobahőmérsékletre csökken. Az elegyet 20 ml 1 n sósavval elegyítjük, szárazra pároljuk, és a maradékot 50 ml diklór-metánnal (enyhe melegítés közben) elkeverjük. A diklór-metános fázist 1 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot Kiesel-gél 60-on toluol/ecetsavetil-észter 9:1 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan szétválasztjuk.
Kitermelés: 2,8 g (az elméleti 25%-a) színtelen, kristályos termék.
Olvadáspont: 90 °C.
III. példa
I4-{l-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-l-ciklodecil}ecetsav
Az I. példával analóg módon a cím szerinti vegyületet 1,9 g (0,0043 mól) l-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]1-ciklodecil-ecetsav-metil-észterből és 10 ml 1 n nátrium-hidroxidból 30 ml izopropanolban állítjuk elő.
Kitermelés: 1,6 g (az elméleti 86%-a) színtelen, kristályos termék.
Olvadáspont: 158 °C.
IV. példa
N-{l-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-l-ciklodecil}ecetsav-metil-észter
AII. példával analóg módon a cím szerinti vegyületet 6,1 g (0,02 mól) 4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ecetsav-etil-észterből és 6,6 g (0,03 mól) ciklodecil-bromidból állítjuk elő.
Kitermelés: 1,9 g (az elméleti 21%-a) enyhén sárga olaj.
V. példa
N-{l-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-l-ciklododecil}-ecetsav
Az I. példával analóg módon a cím szerinti vegyületet 2,4 g (0,005 07 mól) l-[4-(kinolin-2-il-metoxi)fenil]-l-ciklododecil-ecetsav-metil-észterből és 15 ml n nátrium-hidroxidból 30 ml izopropanolban állítjuk elő.
Kitermelés: 2,3 g színtelen, kristályos termék. Olvadáspont: 201 °C.
VI. példa
N-{l-[4-(Kinolin-2-il-metoxi-fenil]-l-ciklododecil}-ecetsav-metil-észter
AII. példával analóg módon a cím szerinti vegyületet 6,1 g (0,002 mól) 4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ecetsav-metil-észterből és 7,5 g (0,003 mól) ciklododecilbromidból állítjuk elő.
34. példa (+)-N-{l-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-l-cikloheptil}-acetil-metánszulfonamid és (-)-N-{l-[N-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-l-cikloheptilj-acetil-metánszulfonamid
Az 1. példával analóg módon a cím szerinti vegyületet a megfelelő enantiomer ecetsavból állítjuk elő.
(+)-enantiomer:
Olvadáspont: 172 °C. aD= +14,24°.
(-)-enantiomer:
Olvadáspont: 172 °C. aD=-13,64°.
Kiindulási vegyületek:
(+)-N- {1 -[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-1 -cikloheptil}-ecetsav aD=+33,2°, C=0,8 (aceton).
(-)-N-{l-[N-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-l-cikloheptil}-ecetsav aD=-32,2°, C=0,7 (aceton).
Claims (11)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű szubsztituált (kinolin-2-il-metoxi)-fenil-acilszulfonamidok és -ciánamidok és farmakológiailag alkalmazható sói előállítására, a képletbenA és B jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,R1 jelentése 3-14 szénatomos cikloalkilcsoport,R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy egy alkálifématom,X jelentése -SO2-R5 általános képletű csoport, ahol R5 jelentése trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, nitrocsoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagyX jelentése cianocsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű karbonsavat, a képletben A, B és R1 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (III) általános képletű amiddal amidálunk, a képletbenHU 215 833 ΒR2 és X jelentése a tárgyi körben megadott, inért oldószerben és adott esetben dehidratálószer jelenlétében, és a kapott vegyületet kívánt esetben sóvá alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag alkalmazható sói előállítására, amelyek képletébenA és B jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,R1 jelentése ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport, cikloheptilcsoport, ciklooktilcsoport, ciklodecilcsoport vagy ciklododecilcsoport,R2 jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy nátrium- vagy káliumatom,X jelentése -SO2-R5 általános képletű csoport, ahol R5 jelentése trifluor-metil-csoport, 1 -4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy fenilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, nitrocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet, vagyX jelentése cianocsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag alkalmazható sói előállítására, amelyek képletébenA és B jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom,R1 jelentése ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport, ciklooktilcsoport, ciklodecilcsoport vagy ciklododecilcsoport,R2 jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy nátriumatom,X jelentése -SO2R5 általános képletű csoport, ahol R5 jelentése trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, valamint fenilcsoport, amely adott esetben fluor- vagy klóratommal, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagyX jelentése cianocsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 4. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű szubsztituált (kinolin-2-il-metoxi)-fenil-acilszulfonamidot vagy -ciánamidot, vagy ennek farmakológiailag alkalmazható sóját, a képletekben A, B, R1, R2, X és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyszerészeti célra alkalmas hordozóanyaggal, és egy vagy több, egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze, és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
- 5. (I) általános képletű szubsztituált (kinolin-2-ilmetoxi)-fenil-acilszulfonamidok és -ciánamidok és farmakológiailag alkalmazható sói, a képletbenA és B jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,R1 jelentése 3-14 szénatomos cikloalkilcsoport,R2 jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy egy alkálifématom,X jelentése -SO2-R5 általános képletű csoport, ahol R5 jelentése trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, nitrocsoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagyX jelentése cianocsoport.
- 6. Az 5. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag alkalmazható sói, a képletébenA és B jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,R1 jelentése ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport, cikloheptilcsoport, ciklooktilcsoport, ciklodecilcsoport vagy ciklododecilcsoport,R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy nátrium- vagy káliumatom,X jelentése -SO2-R5 általános képletű csoport, ahol R5 jelentése trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy fenilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, nitrocsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet, vagyX jelentése cianocsoport.
- 7. Az 5. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag alkalmazható sói, a képletbenA és B jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom,R1 jelentése ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport, ciklooktilcsoport, ciklodecilcsoport vagy ciklododecilcsoport,R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy nátriumatom,X jelentése -SO2R5 általános képletű csoport, ahol R5 jelentése trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, valamint fenilcsoport, amely adott esetben fluor- vagy klóratommal, vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagyX jelentése cianocsoport.
- 8. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy valamely 5. igénypont szerinti (I) általános képletű szubsztituált (kinolin-2-il-metoxi)-fenil-acilszulfonamidot vagy -ciánamidot, vagy ennek farmakológiailag alkalmazható sóját tartalmazza, a képletbenA, B, R1, R2 és X jelentése az 5. igénypontban megadott, gyógyszerészeti célra alkalmas hordozóanyag,HU 215 833 Β és egy vagy több, egyéb gyógyszerészeti segédanyag mellett.
- 9. Az 5. igénypont szerinti (I) általános képletű szubsztituált (kinolin-2-il-metoxi)-fenil-acilszulfonamid- vagy -ciánamid-származékok (+)-enantiomerje 5 és (-)-enantiomeqe.
- 10. Az 5. igénypont szerinti vegyületek szűkebb kö rét képező (+)-N-(l-(4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil)-l cikloheptil)-acetil-metánszulfonamid.
- 11. Az 5. igénypont szerinti vegyületek szűkebb kö rét képező (-)-N-(l-(4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil)-1 cikloheptil)-acetil-metánszulfonamid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3916663A DE3916663A1 (de) | 1989-05-23 | 1989-05-23 | Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acyl-sulfonamide und -cyanamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| SG12695A SG12695G (en) | 1989-05-23 | 1995-01-26 | Substituted (quinoline-2-yl-methoxy) phenyl-acyl-sulphonamides and cyanamides process for their preparation and their use in medicines |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU903132D0 HU903132D0 (en) | 1990-10-28 |
| HUT54655A HUT54655A (en) | 1991-03-28 |
| HU215833B true HU215833B (hu) | 2001-06-28 |
Family
ID=25881158
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU132/90A HU215833B (hu) | 1989-05-23 | 1990-05-22 | Szubsztituált (kinolin-2-il-metoxi)-fenil-acil-szulfonamidok és -ciánamidok, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás ezek előállítására |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5091392A (hu) |
| EP (1) | EP0399291B1 (hu) |
| JP (1) | JP3004678B2 (hu) |
| KR (1) | KR100210214B1 (hu) |
| AT (1) | ATE108777T1 (hu) |
| AU (1) | AU627579B2 (hu) |
| CA (1) | CA2017135C (hu) |
| DD (1) | DD297961A5 (hu) |
| DE (2) | DE3916663A1 (hu) |
| DK (1) | DK0399291T3 (hu) |
| ES (1) | ES2056294T3 (hu) |
| HK (1) | HK33395A (hu) |
| HU (1) | HU215833B (hu) |
| IE (1) | IE63593B1 (hu) |
| IL (1) | IL94465A (hu) |
| PT (1) | PT94105B (hu) |
| SG (1) | SG12695G (hu) |
| ZA (1) | ZA903939B (hu) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4226649A1 (de) * | 1992-08-12 | 1994-02-17 | Bayer Ag | Neue isobutylsubstituierte Methansulfonyl-chinolylmethoxyphenyl-cycloalkylessigsäureaminole |
| DE4139751A1 (de) * | 1991-12-03 | 1993-06-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen, De | Thiazolyl substituierte chinolylmethoxyphenylessigsaeurederivate |
| US5304563A (en) * | 1991-02-22 | 1994-04-19 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-substituted quinolines, and their use in medicaments |
| DE4105551A1 (de) * | 1991-02-22 | 1992-08-27 | Bayer Ag | 2-substituierte chinoline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE4112533A1 (de) * | 1991-04-17 | 1992-10-22 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von enantiomerenreinen substituierten (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-essigsaeuren |
| DE4125270A1 (de) * | 1991-07-31 | 1993-02-04 | Bayer Ag | Chinolin-2-yl-methoxybenzylhydroxyharnstoffe |
| DE4129742A1 (de) * | 1991-09-06 | 1993-03-11 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte chinolylmethoxy-phenylacetamide |
| US5391555A (en) * | 1991-11-12 | 1995-02-21 | Miles Inc. | Methods for treating inflammatory bowel disease with leukotriene synthesis inhibitors |
| DE4139749A1 (de) * | 1991-12-03 | 1993-06-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen, De | Chinolylmethoxyphenyl-essigsaeureamide |
| DE4139750A1 (de) * | 1991-12-03 | 1993-06-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen, De | Chinolylmethoxyphenylessigsaeure-acylamide und -harnstoffe |
| EP0562796A1 (en) * | 1992-03-23 | 1993-09-29 | Terumo Kabushiki Kaisha | Phenoxyacetic acid compounds and medical preparations containing them |
| DE4215213A1 (de) * | 1992-05-09 | 1993-11-11 | Merck Patent Gmbh | Arylacetamide |
| DE4226519A1 (de) * | 1992-08-11 | 1994-02-17 | Bayer Ag | 3-Substituierte Chinolylmethoxy-phenylessigsäurederivate |
| DE4235133A1 (de) * | 1992-10-19 | 1994-04-21 | Bayer Ag | Kristallines (R)-(-)-2-Cycloheptyl-N-methylsulfonyl-[4-(2-chinolinyl-methoxy)-phenyl]-acetamid |
| IL109431A (en) * | 1993-05-14 | 2001-01-11 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing n-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters), for regulating plasma cholesterol concentration, and certain such novel compounds |
| US5491172A (en) * | 1993-05-14 | 1996-02-13 | Warner-Lambert Company | N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), N-acyl sulfonamides, and N-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents |
| DE4443891A1 (de) | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte Oxy-phenyl-(phenyl)glycinolamide |
| DE4443892A1 (de) * | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Bayer Ag | 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate |
| GB2356139A (en) * | 1999-11-15 | 2001-05-16 | Bayer Ag | Use of substituted (quinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acyl-sulphonamides and cyanamides for the treatment of diseases |
| CA2547518A1 (en) | 2003-12-12 | 2005-06-30 | Wyeth | Quinolines useful in treating cardiovascular disease |
| KR101208326B1 (ko) * | 2007-03-30 | 2012-12-05 | 티오가 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 설사-우세형 및 교대형 과민성 장 증후군의 치료를 위한 카파-아편제 작용제 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3682160D1 (de) * | 1985-10-16 | 1991-11-28 | Merck Frosst Canada Inc | 2-substituierte chinoline. |
| JPH01502755A (ja) * | 1987-03-18 | 1989-09-21 | アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション | スルホニルカルボキシアミド |
| DE3927369A1 (de) * | 1989-08-19 | 1991-02-21 | Bayer Ag | Substituierte n-(chinolin-2-yl-methoxy)benzyl-sulfonyl-harnstoffe |
| DE3927931A1 (de) * | 1989-08-24 | 1991-02-28 | Bayer Ag | Disubstituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeure-derivate |
| DE3927930A1 (de) * | 1989-08-24 | 1991-02-28 | Bayer Ag | Cyclisch substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-essig-saeure-derivate |
-
1989
- 1989-05-23 DE DE3916663A patent/DE3916663A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-05-01 US US07/517,108 patent/US5091392A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-10 ES ES90108775T patent/ES2056294T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-10 DK DK90108775.9T patent/DK0399291T3/da active
- 1990-05-10 EP EP90108775A patent/EP0399291B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-10 AT AT90108775T patent/ATE108777T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-10 DE DE59006474T patent/DE59006474D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-18 CA CA002017135A patent/CA2017135C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-21 PT PT94105A patent/PT94105B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-05-21 DD DD90340878A patent/DD297961A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-22 HU HU132/90A patent/HU215833B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-05-22 KR KR1019900007333A patent/KR100210214B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-22 ZA ZA903939A patent/ZA903939B/xx unknown
- 1990-05-22 IL IL9446590A patent/IL94465A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-22 IE IE185190A patent/IE63593B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-23 AU AU55867/90A patent/AU627579B2/en not_active Ceased
- 1990-05-23 JP JP2131439A patent/JP3004678B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-01-26 SG SG12695A patent/SG12695G/en unknown
- 1995-03-09 HK HK33395A patent/HK33395A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK33395A (en) | 1995-03-17 |
| ES2056294T3 (es) | 1994-10-01 |
| KR900018037A (ko) | 1990-12-20 |
| HUT54655A (en) | 1991-03-28 |
| CA2017135C (en) | 2001-07-10 |
| PT94105A (pt) | 1991-01-08 |
| IL94465A0 (en) | 1991-03-10 |
| DK0399291T3 (da) | 1994-11-14 |
| DE3916663A1 (de) | 1990-11-29 |
| DE59006474D1 (de) | 1994-08-25 |
| ATE108777T1 (de) | 1994-08-15 |
| JPH035459A (ja) | 1991-01-11 |
| IE901851L (en) | 1990-11-23 |
| CA2017135A1 (en) | 1990-11-23 |
| AU627579B2 (en) | 1992-08-27 |
| JP3004678B2 (ja) | 2000-01-31 |
| IE63593B1 (en) | 1995-05-17 |
| ZA903939B (en) | 1991-03-27 |
| HU903132D0 (en) | 1990-10-28 |
| SG12695G (en) | 1995-06-16 |
| US5091392A (en) | 1992-02-25 |
| AU5586790A (en) | 1990-11-29 |
| EP0399291A2 (de) | 1990-11-28 |
| EP0399291B1 (de) | 1994-07-20 |
| EP0399291A3 (de) | 1991-03-06 |
| KR100210214B1 (ko) | 1999-07-15 |
| DD297961A5 (de) | 1992-01-30 |
| IL94465A (en) | 1994-07-31 |
| PT94105B (pt) | 1996-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU215833B (hu) | Szubsztituált (kinolin-2-il-metoxi)-fenil-acil-szulfonamidok és -ciánamidok, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás ezek előállítására | |
| JP3176365B2 (ja) | ベンゼンスルホンアミド誘導体 | |
| IL114171A (en) | Arylsulfonamido- substituted hydroxamic acids parmaceutical compositions containing them and process for their preparation | |
| HU211570A9 (en) | Substituted 4-(quinolin-2-yl-methoxy)phenylacetic acid derivatives | |
| HU226645B1 (en) | Certain cyclic thio substituted acylaminoacid amide derivatives | |
| JPH0592957A (ja) | ２−置換キノリン類、それらの製造方法、並びに薬剤におけるそれらの使用 | |
| US5179106A (en) | Substituted n-(quinolin-2-yl-methoxy) benzyl-sulphonylurea leukotriene synthesis inhibitors | |
| HU208960B (en) | Process for producing disubstituted (quinolin-2-yl-methoxy)-phenylacetic acid derivatives | |
| US5192771A (en) | (quinolin-2-yl-methoxy)phenylacetic acid derivatives containing cyclic substituents | |
| AU660742B2 (en) | Thiazolyl-substituted quinolylmethoxphenylacetic acid derivatives | |
| US5266578A (en) | Heterocyclically substituted quinolylmethoxy-phenylacetamides | |
| SK86593A3 (en) | Substituted quinol-2-yl-methoxy-phenylacetic acid derivatives | |
| JPH02273661A (ja) | 置換（キノリン―２―イル―メトキシ）フエニル―ｎ，ｎ’―スルホニル尿素類、それらの調製方法および薬物におけるそれらの使用 | |
| RU2103261C1 (ru) | Изобутилзамещенные амиды метансульфонилхинолилметоксифенилциклоалкилуксусной кислоты или их фармацевтически приемлемые соли | |
| CZ109593A3 (en) | Substituted derivatives of (benzothiazolyl- and quinoxalyl-methoxy) phenylacetic acid | |
| US5391747A (en) | Substituted (quinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acyl-sulphon-amides and -cyanamides, processes for their preparation and their use in medicaments | |
| JP4717305B2 (ja) | ベンズイミダゾール化合物及びこれを含む医薬 | |
| JPH03145467A (ja) | 置換（キノリン―２―イル―メトキシ）フエニル―カルボニル尿素 | |
| KR100503157B1 (ko) | 벤젠설폰아미드 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을함유하는 약제 조성물 | |
| HU196751B (en) | Process for production of derivatives of 4-phenil-prophilindole | |
| JPH09249628A (ja) | フェノール誘導体 | |
| JPH0641051A (ja) | フェノキシ酢酸誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |