HU215606B - Eljárás új 2-(szubsztituált alkil)-3-karboxi-karbapenem-karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó antibiotikus hatású gyógyászati készítmények előállítására - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás új, antibiőtikűs (I) általánős képletű 2-(szűbsztitűált alkil)-3-karbőxi-karbapenem-származékők – a képletben R1 jelentése hidrőxilcsőpőrttal szűbsztitűált, egyenes vagy elágazó láncúalkilcsőpőrt vagy trialkil-szilil-őxi-alkil-csőpőrt; R3 jelentése hidrőgénatőm; halőgén-alkenil-csőpőrt, difenil-alkil-csőpőrtvagy őlyan fenil-alkil-csőpőrt, amely fenilrészén nitrő- vagyalkőxicsőpőrttal helyettesített; X jelentése hidrőgén-, flűőr-, klór-, bróm- vagy jódatőm, és Y jelentése mőnőhalőgén-fenil-karbőnil-, alkőxi-karbőnil- vagy őlyanfenil-szűlfőnil-csőpőrt, amely fenilrészén helyettesítve lehet 1 vagy2 halőgénatőmmal vagy triflűőr-metil-, alkőxi-, alkan il-aminő- vagyalkilcsőpőrttal – előállítására. ŕ

Description

X jelentése hidrogén-, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, és

Y jelentése monohalogén-fenil-karbonil-, alkoxikarbonil- vagy olyan fenil-szulfonil-csoport, amely fenilrészén helyettesítve lehet 1 vagy 2 halogénatommal vagy trifluor-metil-, alkoxi-, alkanoilamino- vagy alkilcsoporttal előállítására.

X

Y (I)

A leírás terjedelme 34 oldal (ezen belül 14 lap ábra)

HU 215 606 B

HU 215 606 Β

A találmány tárgya eljárás új I általános képletű 2(szubsztituált alkil)-3-karboxi-karbapenem-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó, antibiotikus hatású gyógyászati készítmények előállítására.

Ismeretes, hogy a 2-(szubsztituált alkil)-3-karboxikarbapenem-származékok hatékony antibiotikumok, így például Salzmann T. N. és munkatársai a „Research Advances in the Chemistry of β-Lactam Antibiotics” című könyvükben (megjelent Bentley, P. H. és Southgate R. szerkesztésében a Royal Society of Chemistry kiadásában 1989-ben) a 171-189. oldalakon ismertetnek ilyen típusú, antibakteriális hatású karbapenemszármazékokat.

A Tetrahedron Letters, 25(52), 5989-5992 (1984) szakirodalmi helyen a Sandoz svájci cég leírja, hogy az A reakcióvázlatban bemutatott módon a 2-oxokarbapenem-3-karbonsav-észterek és trifenil-foszforánilidek között intermolekuláris Wittig-reakció megy végbe, amelynek eredményeképpen exo- és endo-termékek elegye képződik. Erre a tényre az A reakcióvázlatban az utal, hogy a szaggatott vonalak endociklusos és exociklusos kettős kötések keverékét jelentik. Az A reakcióvázlatban egyébként W jelentése ciano-, metoxikarbonil- vagy metil-karbonil-csoport, R⁷ jelentése hidrogénatom, R⁵ jelentése etil- vagy fluor-etil-csoport és R⁶ jelentése észtercsoport vagy egy kation.

A 184844 és a 265 117 számú, 1988. április 4-én publikált európai közrebocsátási iratban a 2-alkil-3karboxi-karbapenem-származékoknak Wittig-módszerrel történő előállítására ugyanilyen eljárást írnak le. E leírások értelmében XCII általános képletű vegyületek állíthatók elő - a XCII általános képletben V jelentése ciano-, -COR⁸ vagy -CO₂R⁸ általános képletű csoport, és az utóbbi két képletben R⁸ jelentése 1 -4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 7-11 szénatomot tartalmazó aralkilcsoport; R⁹ jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; R¹⁰ jelentése védőcsoporttal védett hidroxi-etil-csoport; és R¹¹ jelentése észter védőcsoport.

Mindhárom publikációban azt állítják, hogy az intermolekuláris Wittig-reakción alapuló eljárás sokkal nagyobb hozamokat biztosít, mint a B reakcióvázlatban - ebben W, R¹⁰ és R¹¹ jelentése a korábban megadott bemutatott, hagyományosan alkalmazott intramolekuláris Wittig-reakció, és ezért értelemszerűen az intermolekuláris reakción alapuló eljárást javasolják gyakorlati alkalmazásra.

Mindhárom publikációnál R⁷ és R⁹ jelentését úgy választják meg, hogy H- vagy C-szubsztitúcióra korlátoznak. Egyik reakciónál sem, azaz sem az inter-, sem az intramolekuláris Wittig-reakciónál nem fogadnak el ebben a helyzetben más szubsztituenst, így halogénatomokat, például klóratomot. Valóban, a vonatkozó szakirodalom alapos elemzése során sem található olyan publikáció, amelyben LXIII általános képletű triaril-foszforánok - ebben a képletben W¹ jelentése azonos W vagy V jelentésével, míg Z halogénatomot, azaz fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent - alkalmazását említenék, így tehát igen kevéssé valószínű, hogy 2-(halogén-alkil)3-karboxi-karbapenem-származékok előállíthatok lennének a Wittig-reakció alapján. Azonban a mi felismerésünk szerint az ilyen vegyületek előállíthatok a találmány értelmében intramolekuláris Michael-addíción és elimináción alapuló módszerrel.

Az 1983. június 20-án publikált 58-103 388 számú japán közrebocsátási iratban a C reakcióvázlatban bemutatott módon karbapenemszármazékokat állítanak elő intramolekuláris Wittig-reakció alapján. A C reakcióvázlatban B jelentése tio-, szulfinil- vagy szulfonilcsoport, A jelentése egyszeres kémiai kötés vagy egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, R¹² jelentése olyan gyűrűs amin maradéka, amely összesen 3-8 tagú gyűrűt képez, és ebben a gyűrűben oxigén-, nitrogénvagy kénatom vagy szulfinil, szulfonil- vagy karbonilcsoport lehet, továbbá a nitrogénatom szubsztituálva lehet rövid szénláncú alifás acilcsoporttal (amely adott esetben aminocsoportot, rövid szénláncú alkilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoportot vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal diszubsztituált amino-alkilén-csoportot tartalmazhat) vagy LXIV általános képletű csoporttal (ebben a képletben R¹³ jelentése hidrogénatom vagy amino- vagy rövid szénláncú alkilcsoport és R¹⁴ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport), továbbá az említett gyűrűs aminnak megfelelő maradék acil- vagy alkilszubsztituensén jelen lévő LXV általános képletű csoport (ebben a képletben R¹⁵ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport) helyettesítve lehet egy LXVI általános képletű csoporttal (ebben a képletben R¹³, R¹⁴ és R¹⁵ jelentése a korábban megadott).

A közrebocsátási iratban ismertetett találmány bejelentője, a Sankyo japán cég nem ad kitanítást vagy nem sugallja azt, hogy a LXVII és LXVIII általános képletű új, exociklusos kettős kötést tartalmazó izomerek előállíthatok lennének. A Sankyo által ismertetett gyűrűzárási módszerrel, vagyis intramolekuláris Wittig-reakcióban sem az E-, sem a Z-exo-izomerek nem állíthatók elő, csak endociklusos kettős kötést tartalmazó izomerek. Ezt a kétféle exo-izomert csak a találmány értelmében végrehajtott, Michael-addíción és elimináción alapuló módszerrel állíthatjuk elő. Ráadásul a Sankyo cég az említett közrebocsátási iratban nem ad meg in vitro antibakteriális hatástani adatokat.

A Heterocycles, 23(8), 1915-1919 (1985) szakirodalmi helyen a Sandoz svájci cég a LXIX általános képletű 2-alkil-3-karboxi-karbapenem-származékok előállítását írja le intramolekuláris Wittig-reakcióban. Nem ismertetnek azonban ezen a szakirodalmi helyen antibakteriális hatástani adatokat.

Analóg, antibakteriális hatású vegyületeket ismertetnek a 2499081 számú francia szabadalmi leírásban is. Ezeknél a vegyületeknél azonban a 3-helyzetű metiléncsoport szubsztituált fenil-tio-csoporttal és nem adott esetben szubsztituált fenil-szulfonil-csoporttal, illetve alkanoil-oxi-csoporttal és nem alkoxi-karbonilcsoporttal helyettesítettek.

Célul tűzték ki a karbapenem típusú antibiotikumok új családjának kidolgozását olyan új és általánosan alkalmazható kémiai eljárással, amely szubsztituált allil2

HU 215 606 Β azetidinon-köztitermékek Michael-addíciós és eliminációs reakcióin alapul. Az említett köztitermékek új és értékes karbapenem-prekurzoroknak tekinthetők.

Felismertük tehát, hogy az új I általános képletű 2-(szubsztituált alkil)-3-karboxi-karbapenem-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik értékes antibiotikus és β-laktamáz inhibitor hatásúak. Az I általános képletben

R¹ jelentése hidroxilcsoporttal szubsztituált, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy tri(l — 6 szénatomot tartalmazó)-alkil-szilil-oxi-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkil-csoport;

R³ jelentése hidrogénatom; halogén-(2-5 szénatomot tartalmazó)-alkenil-csoport, difenil(1-6 szénatomot tartalmazó)-alkil-csoport vagy olyan fenil-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkilcsoport, amely fenilrészén nitro- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített;

X jelentése hidrogén-, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, és

Y jelentése monohalogén-fenil-karbonil-, (1-6 szénatomot tartalmazó) alkoxi-karbonilvagy olyan fenil-szulfonil-csoport, amely fenilrészén helyettesítve van 1 vagy 2 halogénatommal vagy trifluor-metil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, (1-7 szénatomot tartalmazó) alkanoil-amino- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, a szaggatott vonalak a A²<³> vagy a Δ³<· ’) kémiai kötést jelentik.

Szakember számára érthető, hogy az I általános képlet alá tartoznak a II-VIII általános képlettel ábrázolt diasztereomerek.

Az exo-izomerek az E- és Z-formákban lehetnek, és ez az X helyettesítő jellegétől függ. Ha X jelentése hidrogénatom, akkor a V és VII általános képletek az E-izomert jelentik Y mindegyik jelentésénél. Ha viszont X jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, akkor a IV és VI általános képletek a Z-formákat jelölik, feltéve, hogy Y jelentése egyidejűleg halogénatomtól eltérő. A VIII általános képlet az E- és Z-izomerek keverékére utal.

Ha valamely I általános képletű vegyület R³-csoportján belül a hidrogénatomtól eltérő csoportot eltávolítjuk, akkor egy IX általános képletű vegyületet kapunk, mely képletben R²⁰ jelentése hidrogénatom vagy vízben oldható kation, így például - de nem ezekre korlátozottan - lítium-, nátrium- vagy káliumion. AIX általános képlet alá tartoznak a X általános képletű Δ²endo-formák, valamint a XII-XVI általános képletű exo-formák (az utóbbi szintén keverékre utal).

A találmány szerinti I általános képletű új karbapenemszármazékokat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely XVII általános képletű tri- vagy tetraszubsztituált allil-azetidinon-származékot közömbös atmoszférában egy alkalmas bázissal, így például lítium-bisz(trimetilszilil)-amiddal reagáltatjuk közömbös oldószerben -90 °C és +20 °C közötti hőmérsékleteken, optimálisan -80 °C-on. A XVII általános képletben R>, X és Y jelentése a korábban megadott, míg Q jelentése bármely alkalmas, a következőkben részletesen azonosított kilépőcsoport.

A XVII általános képletű vegyületeknél Q tehát jelenthet bármely alkalmas, az ilyen típusú reakcióknál szokásosan alkalmazott kilépőcsoportot. Néhány reprezentatív példaként utalhatunk a fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomra vagy továbbá a következő csoportok valamelyikére :

-R²¹S, -R²¹SO2, -NR²>3, -PR²·, -OCOR²¹, -OOH, -OOR²¹, -OP(O)(OPh)2, -OP(O)(OCC1₃)₂, -OSO₂Ph, -OSO₂(4-nitrofenil), -OSO₂CH₃ és CN. Ezeknél a csoportoknál R²· jelentése 1-10 szénatomot tartamazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, előnyösen 1 -6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, különösen előnyösen 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, például metil-, etil-, η-propil-, izopropil- vagy n-butil-csoport; fenilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, például benzil-, benzhidril- vagy 2-fenil-etil-csoport; adott esetben 1 -3 szubsztituenssel, éspedig például egymástól függetlenül megválasztva fluor-, klór- vagy brómatommal vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal - az utóbbi háromban R^l6-R·⁹ jelentése a korábban megadott - szubsztituált fenilcsoport.

Közelebbről a találmány szerinti új karbapenemszármazékokat előállíthatjuk például az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon.

Az 1. reakcióvázlat 1. lépésében valamely XX általános képletű propargil-azetidinon-származékot állítunk elő úgy, hogy valamely XVIII általános képletű acetoxi-azetidinon-származékot és valamely XIX általános képletű propargil-halogenidet az M jelölésű elemi fémmel érintkeztetünk egy LA általános képletű Lewis-sav jelenlétében, ahol R¹ jelentése a korábban megadott, R²² jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, M jelentése cink vagy magnézium, előnyösen cink, míg LA egy alkalmas Lewis-sav, például dietil-alumínium-klorid. A reagáltatást egy alkalmas oldószer, így például tetrahidrofurán, toluol, dietil-éter vagy dimetoxi-etán jelenlétében hajtjuk végre, előnyösen tetrahidrofuránt használunk. A XVIII általános képletű vegyületre vonatkoztatva a XIX, M és LA reagenseket előnyösen fölöslegben használjuk, éspedig mintegy 1,5-szeres moláris fölöslegben. A reakció során a koncentrációkat rendszerint 0,2-0,5 moláris tartományban tartjuk a XVIII általános képletű meghatározó reagensre vonatkoztatva.

A XVIII általános képletű acetoxi-azetidinon-származékokat és XIX általános képletű propargil-halogenideket az M fémmel és az LA Lewis-sawal 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleteken érintkeztethetjük. A XX általános képletű vegyületek előállíthatósága szempontjából az LA képletű Lewis-sav alkalmazása nem kötelező, azonban optimális hozammal akkor kapjuk a XX általános képletű vegyületeket, ha az 1. lépést egy Lewis-sav jelenlétében hatjuk végre. A reakcióidő rendszerint 2-12 óra, előnyösen 2-5 óra. A XX általános képletű reakciótermékek úgy különíthetők el, ha a reakcióelegyhez 1 óra leforgása alatt 2,5-szeres moláris feleslegben egy gyenge aromás bázist, így például piridint adunk, majd a terméket hagyományos elkülönítési

HU 215 606 Β módszerek valamelyikével, így például szűréssel, mosással, kristályosítással és kromatografálással elkülönítjük. A XX általános képletű vegyületek hozama 30-90%, előnyösen 70% körüli.

Az 1. reakcióvázlat 2. lépése során valamely XX általános képletű propargil-azetidinon-származék nitrogénatomját alkilezzük reakcióképes ecetsavszármazékkal. A XXII általános képletű vegyületek előállításához a XX és XXI általános képletű vegyületeket egy alkalmas bázis, így például lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid, lítium-hidrid vagy nátrium-hidrid jelenlétében egy alkalmas vegyes oldószerrendszerben, így például dietiléter és dimetil-formamid, toluol és dimetil-formamid vagy tetrahidroíúrán és dimetil-formamid elegyében, előnyösen az utóbbiban reagáltatjuk. A XXI általános képletű vegyületeknél R²³ jelenthet például klór-, brómvagy jódatomot vagy toluol-szulfonil-csoportot, előnyösen brómatomot.

Egy mól XX általános képletű vegyületre vonatkoztatva előnyösen a XXI általános képletű reagenst 1,2 mólnyi mennyiségben, míg a bázist 3,2 mólnyi mennyiségben használjuk. A reakciókörülményeket rendszerint úgy választjuk meg, hogy a XX általános képletű, meghatározó reagensre vonatkoztatva 0,2-0,5 moláris tartományban maradjunk. A XX és XXI általános képletű vegyületek reagáltatását a bázissal 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken közömbös atmoszférában, például nitrogén- vagy argongáz-atmoszférában 2-18 órás, előnyösen 12 órás reakcióidővel hajtjuk végre.

A XXII általános képletű reakcióterméket szokásos módszerekkel, így híg ásványi savval végzett mosással, szűréssel, vizes mosással és kristályosítással különíthetjük el. A XXII általános képletű vegyületek hozama 30-80%, előnyösen 60-70%.

Az 1. reakció vázlat 3. lépésében valamely XXII általános képletű savat valamely ΧΧΠΙ általános képletű észterszármazékká alakítunk át úgy, hogy a XXII általános képletű vegyületet valamely XXIV általános képletű alkohollal reagáltatjuk diciklohexil-karbodiimid (rövidítve : DCC) és 4-(dimetil-amino)-piridin (rövidítve: DMAP) jelenlétében, a Hassner, A. által a Tetrahedron Letters, 4475 (1978) szakirodalmi helyen általánosságban ismertetett módszer szerint eljárva. A XXIV általános képletű alkoholoknál R³ jelentése a korábban megadott. A XXIII általános képletű termékek hozama 30-95%, előnyösen 80-90%.

Az 1. reakcióvázlat 4. lépésében a XXIII általános képletű vegyületek terminális acetiléncsoportját regioszelektív és sztereospecifikus módon átalakítjuk, XXV általános képletű jód-vinil-szulfon-származékokat előállítva.

A 4. lépésnél R¹⁷ jelentése Y jelentésénél korábban megadott módon helyettesített fenilcsoport és R²⁰ jelentése hidrogénatom, vízben oldható kation vagy biológiailag lehasítható észtercsoport. A XXV általános képletű vegyületek előállítására szolgáló reakciót Truce, W. és munkatársai által a J. Org. Chem., 36(13), 1727-1733 (1971) vagy a Kobayashi, T. és munkatársai által a Chem. Lett., 1209-1212 (1987) szakirodalmi helyen ismertetett módszer szerint végezzük. A XXV általános képletű vegyületek hozama 20-88%, előnyösen 70-80%.

Az 1. reakcióvázlat 5. lépésében a XXV általános képletű vegyületeket egy alkalmas bázissal reagáltatjuk egy megfelelő oldószerben -100 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken. Bár bármely alkalmas hőmérsékleten dolgozhatunk, előnyösen -100 °C és -70 °C közötti hőmérsékleteket alkalmazunk a nemkívánatos bomlás megelőzése céljából. A végbemenő Michael addíciós-eliminációs reakció eredményeképpen XXVI és XXVII általános képletű karbapenemszármazékok képződnek.

Az 5. lépésben alkalmazott bázisokat általában szerves oldószerrel alkotott oldatuk formájában hasznosítjuk. Például a következő vegyületeket említhetjük:

- lítium-diizopropil-amid

- lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid

- nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amid

- kálium-terc-butoxilát

- dietil-amino-magnézium-bromid

- diizopropil-amino-magnézium-bromid

- lítium-dietil-amid

- Grignard-reagensek, például más alkil- (primer, szekunder és tercier) -magnézium-halogenidek

- lítium-N-metil-anilid

- metil-anilino-magnézium-bromid

- lítium-, nátrium- vagy kálium-piperidid

- lítium-, nátrium- vagy kálium-naftalenid

- lítium-, nátrium- vagy kálium-izopropoxilát

- dimetil-szulfoxid alkálifémsói

- l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU)

- l,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-én (DBN)

- alkil-lítiumok, például primer, szekunder vagy tercier lítiumszármazékok, így például n-butil-lítium, szekbutil-lítium és terc-butil-lítium és

- lítium-, nátrium- vagy kálium-hidrid.

Célszerűen alkalmazható egyéb erős bázisokat sorolnak fel a „Modem Synthetic Reactions” című könyvben (megjelent House, H. szerkesztésében a W. A. Benjámin Inc., Menlo Park, kaliforniai kiadó gondozásában 1972-ben).

A célszerűen alkalmazható oldószerek általában vízmentes aprotikus oldószerek, így például a tetrahidrofurán (rövidítve: THF), dietil-éter, dimetoxi-etán (rövidítve: DME), dimetil-formamid (rövidítve: DMF), Ν,Ν-dimetil-acetamid (rövidítve: DMA), N,N-dimetilpirrolidinon (rövidítve: DMP), 1,4-dioxán, acetonitril, etil-acetát, hexánok, pentán, heptán vagy ciklohexán.

Az oldószert olyan mennyiségben használjuk, hogy képes legyen a XXV általános képletű allil-azetidinonszármazék szolubilizálására. Általában a XXV általános képletű vegyületek 0,05-2,0 mólos oldatait használjuk a Michael addíciós-eliminációs ciklizációs reakció végrehajtására, előnyösen 0,15-0,5 mólos oldatokkal dolgozunk.

Az 1. reakcióvázlat 5. lépésében az allil-azetidinonszármazékot 1,1-3 mólekvivalens alkalmas bázissal, előnyösen 1,3 mólekvivalens lítium-bisz(trimetilszilil)-amiddal reagáltatjuk alkalmas hőmérsékleten

HU 215 606 Β

0,1-3,0 órán át, előnyösen 0,75 órán át argongázvagy nitrogéngáz-atmoszférában.

A XXVI és XXVII általános képletű reakciótermékeket úgy különítjük el, hogy a reakcióelegyhez először 2-5 mólekvivalens mennyiségben egy gyenge savat amelynek savassága pH=4-5 tartományba esik -, előnyösen ecetsavat vagy kálium-dihidrogén-foszfát vizes oldatát adjuk, majd a hőmérsékletet 0 °C-on kiegyensúlyozzuk, és ezután hagyományos elkülönítést hajtunk végre, amelybe beletartozik mosás, kristályosítás vagy kromatografálás. A XXVI és XXVII általános képletű termékek összhozama 10-70%.

A találmány oltalmi körébe tartozik az a módszer is, amellyel a XXVI általános képletű exo-karbapenemszármazékot XXVII általános képletű endo-izomerré alakítjuk. Ennek során úgy járunk el, hogy a XXVI általános képletű exo-izomert egy alkalmas tercieramin-bázissal érintkeztetjük egy alkalmas oldószerben 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten 1 -24 órán át, egy XXVII általános képletű endo-izomert kapva.

E célra aminként használhatunk például trietilamint, diizobutil-etil-amint, l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént vagy diizopropíl-etil-amínt, az utóbbi használata előnyös.

E célra oldószerként a XXV általános képletű vegyületek ciklizálásánál korábban említett oldószerek valamelyikét, előnyösen metilén-kloridot használhatunk. A XXVI általános képletű szubsztrátot rendszerint 2-4-szeres moláris fölöslegben vett aminnal érintkeztetjük elegendő oldószerben ahhoz, hogy koncentrációja 0,1-1,0 mólos legyen, optimálisan 0,3 mólos. A termék elkülönítését szokásos módon hajtjuk végre, beleértve a savas vizes oldattal, például a kálium-dihidrogén-foszfát oldatával végzett mosást és kromatografálást. A XXVII általános képletű vegyületek hozama 70-95%.

A XXVI és XXVII általános képletű vegyületeknél R¹ jelentése egymástól függetlenül a korábban felsoroltak valamelyike lehet. Előnyösen R¹ jelentése l-(tercbutil-dimetil-sziloxi)-etil- vagy l-(trimetil-sziloxi)-etilcsoport.

Az 1. reakcióvázlat 7. lépésében a XXVI általános képletű exo-karbapenem-származékok előnyös l-(tercbutil-dímetil-sziloxi)-etil-csoportját a XXVIII általános képletű exo-karbapenem-származékok 1-hidroxi-etilcsoportjává hidrolizáljuk a szakirodalomból jól ismert módon, azaz úgy, hogy a XXVI általános képletű vegyületet hidrogén-fluoriddal reagáltatjuk acetonitrilben mint oldószerben a Newton, R. F. és munkatársai által a Tetrahedron Letters, 41, 3981-3982 (1979) szakirodalmi helyen ismertetett általános módszer szerint eljárva. E lépésben a termék hozama 40-80%, előnyösen 60-70%.

Hasonló módon az 1. reakcióvázlat 8. lépésében a XXVII általános képletű endo-karbapenem-származék előnyös l-(terc-butil-dimetil-sziloxi)-etil-csoportját a XXX általános képletű endo-karbapenem-származék 1hídroxí-etil-csoportjává hidrolizáljuk tetra-n-butil-ammónium-fluoriddal végrehajtott hidrolizálás útján, a Guthikonda és munkatársai által a J. Med. Chem., 30,

871-880 (1987) szakirodalmi helyen ismertetett módszer értelmében eljárva. Ennél az eljárásnál a termék hozama 25-55%. Szakember számára érthető, hogy csak az utóbbi hidrolitikus eljárás (tetra-n-butil-ammónium-fluorid használata) ad XXX általános képletű endo-izomert XXVII általános képletű endo-izomerből. Ha a 8. lépésben a hidrogén-fluoridos módszert alkalmaznánk, akkor csak lebomlási termékeket kapnánk. A tetra-n-butil-ammónium-fluoridos módszer ugyan kielégítő mind a 7., mind a 8. lépésnél, nem olyan optimális azonban a 7. lépésnél, mint a hidrogén-fluoridos módszer.

Az 1. reakcióvázlat 9. lépésben XXX általános képletű endo-izomert állítunk elő XXVIII általános képletű exo-izomerből úgy, hogy az utóbbit egy tercier aminnal érintkeztetjük. Maga a módszer, valamint a XXX általános képletű termék elkülönítési hozama rendkívül hasonlít az 1. reakcióvázlat korábban ismertetett 6. lépésénél ismertetett módszerhez, illetve hozamhoz.

Az 1. reakcióvázlatban bemutatott eljárás egy változata lehetővé teszi további találmány szerinti karbapenemszármazékok előállítását, a 2. reakcióvázlatban bemutatott módon.

A 2. reakcióvázlat 1. lépésében valamely XXIII általános képletű propargil-azetidinon-észtert - amelynek előállítását az 1. reakcióvázlatban ismertettük - valamely XXXII általános képletű acetilén-észter-származékká - a képletben R¹ és R³, míg R¹⁶ jelentése 1 -6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - alakítunk át. Ennek során valamely XXIII általános képletű vegyület terminális acetiléncsoportját egy TM jelölésű átmeneti fémkatalizátorral, például palládium-dikloriddal, palládium-diacetáttal, palládium-bisz(trifluor-acetát)-tal vagy nikkel-dikloriddal érintkeztetjük, előnyösen palládiumdikloridot használva. Az 1. lépésben használt katalizátor mennyisége a XXIII általános képletű vegyület terminális acetiléncsoportjára vonatkoztatva 1 mol% és 10 mol% között változhat. A katalitikus ciklus végbemenetelének elősegítése céljából egy Ox jelölésű oxidálószert alkalmazunk. E célra oxidálószerként jellegzetesen használhatunk vízmentes réz(II)-sókat, így például réz(II)-acetátot vagy réz(II)-kloridot, az utóbbi előnyös. 1 mól XXIII általános képletű vegyületre vonatkoztatva az oxidálószer mennyisége rendszerint 1,5-3,5 mólekvivalens, előnyösen 2,0 mólekvivalens. Ezt a lépést egy R^l6OH általános képletű alkoholban mint oldószerben hajtjuk végre, mely alkohol azonban egyidejűleg reaktánsként szolgál. A ΧΧΙΠ általános képletű vegyület koncentrációját 0,05 és 5 mól, előnyösen 0,1 és 1 mól között választjuk meg. Ha az alkalmazott R¹⁶OH általános képletű alkohol egy szilárd anyag, akkor egy közömbös ko-oldószert alkalmazunk a kívánt koncentrációk beállítása céljából. E célra ko-oldószerként használhatunk például tetrahidrofuránt, acetonitrilt vagy dietilétert. A reagáltatást egy alkalmas puffer, így például nátrium-acetát jelenlétében hajthatjuk végre, a kiindulási acetilénszármazékra vonatkoztatva 1,5-3,5 mólekvivalensnyi mennyiségű puffért használva. A reagáltatást a leginkább célszerűen szén-monoxiddal telített oldatban, 1 atmoszféra szén-monoxid-nyomás alatt hajtjuk végre.

HU 215 606 Β

Alkalmazhatunk nagyobb szén-monoxid-nyomásokat, de ennek nincs igazi előnye. A reakcióidő 0,5 és 10 óra között változhat, jellegzetesen 1-3 óra. A termék elkülönítését szokásos módon, így mosással, szűréssel, kristályosítással vagy kromatografálással végezhetjük. A termék hozama az R¹⁶OH általános képletű alkohol jellegétől függ, és általában 20-85%, előnyösen 50-70%. Tsuji, J. és munkatársai a Tetrahedron Letters, 21, 849-851 (1980) szakirodalmi helyen olyan eljárást ismertettek, amely más típusú molekulákon ugyancsak terminális acetiléncsoport átalakítására vonatkozik az ismertetett módon. Ugyancsak ismeretesek a szakirodalomból más módszerek egy terminális acetiléncsoport átalakítására acetiléncsoportot tartalmazó észterekké. Az előzőekben ismertetett módszert azonban előnyösnek tartjuk.

A 2. reakcióvázlat 2. lépésében valamely XXXII általános képletű diészterszármazékot egy megfelelő XXXVIII általános képletű dihalogén-észterré alakítunk át úgy, hogy a XXXII általános képletű vegyületet egy LIX’ általános képletű halogénezőszerrel - amelynél X’ jelentése klór-, bróm- vagy jódatom - reagáltatjuk. A szakirodalomból az acetiléncsoport halogénezésére sokféle módszer ismert, ezen ismert módszerek közül számos alkalmazható a 2. lépés végrehajtására, ezek vonatkozásában utalunk a Patai, S. szerkesztésében megjelent „The Chemistry of the Carbon-Carbon Triple Bond” című könyv első részének 320-327. oldalaira (a könyv megjelent a J. Wiley kiadó gondozásában 1978-ban). A 2. lépés végrehajtására egy előnyös módszer abban áll, hogy a ΧΧΧΠ általános képletű acetilénszármazékot egy vízmentes réz(II)-halogeniddel és egy lítium-halogeniddel, például réz(II)-klorid és lítiumklorid keverékével vagy réz(II)-bromid és lítium-bromid keverékével érintkeztetjük egy alkalmas oldószerben, így például acetonitrilben, közömbös atmoszférában, például argongáz-atmoszférában 25 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 80 °C-on 1-16 órás, előnyösen 6-8 órás reakcióidővel. Az itt ismertetett módszer azonos azzal a módszerrel, amelyet Uemura, S. és munkatársai a J. Chem. Soc. Chem. Commun., 925-926 (1975) szakirodalmi helyen ismertetnek a találmány szerinti vegyületekkel szerkezetileg össze nem függő acetilénszármazékok halogénezésére. A termék elkülönítését szokásos módszerekkel, például szűréssel, mosással és kromatografálással végezhetjük. A termék hozama 50-90%.

A 3. reakcióvázlatban olyan szintézisutat mutatunk be, amely az 1. reakcióvázlatban ismertetett módon előállítható XXII általános képletű propargil-azetidinonszármazékot hasznosít kiindulási anyagként olyan I általános képletű karbapenemszármazékok szintézisére, amelyeknél Y jelentése -COR¹⁷ általános képletű csoport és R¹⁷ jelentése monohalogén-fenil-csoport.

A 3. reakcióvázlat 1. lépésében XLV általános képletű propargil-alkohol-származékokat állítunk elő XXII általános képletű vegyületekből úgy, hogy valamely XXII általános képletű vegyületet először egy erős bázis, így például n-butil-lítium 2 mólekvivalensnyi mennyiségével kezelünk alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban közömbös atmoszférában, például argongáz-atmoszférában -80 °C és 0 °C közötti hőmérsékleteken, előnyösen -70 °C-on. Általában a felhasznált oldószer mennyisége elegendő ahhoz, hogy a XXII általános képletű sav szolubilizálódjon, és 0,05-2 moláris, előnyösen 0,1-0,3 moláris koncentráció alakuljon ki. Az erős bázissal végzett kezelést követően az előzetesen bázissal kezelt XXII általános képletű vegyületet egy alkalmas R¹⁷CHO általános képletű aldehiddel - a képletben R¹⁷ jelentése a korábban megadott - reagáltatunk. 1 mól XXII általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1-5 mólekvivalens, előnyösen 1,2-3 mólekvivalens aldehidet használunk. A reakcióidő 0,5-5 óra, előnyösen 2-3 óra, míg a reakció-hőmérséklet -80 °C és +20 °C, előnyösen -80 °C és 0 °C között változhat. A reakció akkor válik teljessé, amikor a reakcióelegyhez közel 2-10 mólekvivalens mennyiségben egy alkalmas gyenge savat, előnyösen 2-5 mólekvivalens ecetsavat adunk. A terméket a reakcióelegyből szokásos módon, így mosással és kromatografálással különíthetjük el. A XLV általános képletű termék hozama 20-85% az alkamazott aldehidtől függően, a hozam előnyösen 50-85%.

A 3. reakcióvázlat 2. lépésében valamely XLV általános képletű vegyületet valamely XLVl általános képletű észterré alakítunk az e célra jól ismert módszerek valamelyikével. Előnyösen az 1. reakcióvázlat 3. lépése kapcsán ismertetett módszert alkalmazzuk, amikor R³ jelentése a korábban megadott.

A 3. reakcióvázlat 3. lépésében valamely (XLVl) általános képletű szekunder alkoholt egy megfelelő (XLVII) általános képletű ketonná oxidálunk. A propargil-alkoholok oxidálására propargil-ketonokká a szakirodalomból jól ismert, számos módszert imák le. Ezen ismert módszerek közül több módszer alkalmas a 3. lépés végrehajtására, így például dolgozhatunk piridinium-klór-kromáttal metilén-kloridban, bárium-permanganáttal metilén-kloridban vagy mangán-dioxiddal kloroformban. Előnyösen a 3. lépésben piridinium-klórkromátot (rövidítve: PCC) használunk metilén-kloridban. A XLVl általános képletű vegyületre vonatkoztatva 0,05-3 mólos, előnyösen 0,2-1 mólos, metilén-kloriddal készült oldatot közel 1,2-5 mólekvivalensnyi PCCvel, előnyösen 2-3 mólekvivalens PCC-vel érintkeztetünk 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken, előnyösen szobahőmérsékleten 1-24 órás, előnyösen 1 -4 órás reakcióidővel. A termék elkülönítését szokásos módon végezhetjük, így szűréssel, mosással és kromatografálással. A XLVII általános képletű termékek hozama 30-90%, előnyösen 60-90%.

A 3. reakcióvázlat 4. lépésében a XLVIII általános képletű, telítetlen diklór-keton-származékokat állítjuk elő a XLVII általános képletű vegyületekből a 2. reakcióvázlat 7. és 9-13. lépéseinél ismertetett reagensek és reakciókörülmények felhasználásával. A XLVIII általános képletű vegyületek hozama 30-70%.

A 4. reakcióvázlat 1. lépésében valamely XLIX általános képletű tetraszubsztituált allil-azetidinon-származékot intermolekuláris Michael addíciós-eliminációs reakciónak vetünk alá egy Q jelzésű nukleofilt használ6

HU 215 606 Β va, amikor egy L általános képletü vegyületet - a képletben Q, R>, R², R³, X’ és Y jelentése a korábban megadott - kapunk. Az L vegyületek előállítása során tehát valamely XLIX általános képletü dihalogénszármazékot egy Q jelölésű alkalmas nukleofillel érintkeztetünk egy alkalmas oldószerben, például acetonban, acetonitrilben, dimetoxi-etánban, dimetil-formamidban, metanolban, etanolban vagy piridinben 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, 1-24 órás reakcióidővel. Az utóbbi X’ és Q jellegétől függ. Ez a reagáltatás nem lényeges a karbapenemgyűrűt kialakító további reagáltatások végrehajtása szempontjából. Ez a lépés tehát egy lehetőség az X’-helyettesítőt egy Q-csoporttal felváltani, tekintettel arra, hogy az utóbbi jobb kilépőcsoport, mint X’. Szakember számára érhető, hogy a találmány értelmében végrehajtandó addíciós-eliminációs reakció jobb körülmények között hajtható végre a Q-kilépőcsoport szerencsés megválasztásával. Ez a javulás jelentkezhet olyan paraméterekben, mint az előállítani kívánt karbapenemszármazék megnövekedett hozama, az L általános képletü vegyület kisebb mértékű bomlása és rövidebb reakcióidő. Ezt az empirikus megfigyelést egyszerűbb rendszerekre részletesen leírja March, J. az Advanced Organic Chemistry” című könyv 3. kiadásának 295-296. oldalain (a könyv megjelent a J. Wiley kiadó gondozásában 1985-ben). így tehát az 1. lépés célja a XLIX általános képletü vegyületekből L általános képletü vegyületek előállítása, amelyek optimális reakcióképességgel bírnak a Michael addíciós-eliminációs reakcióban, és így 2-(szubsztituált alkil)-3-karboxikarbapenem-származékokat képeznek.

A 4. reakcióvázlat 2. lépésében valamely L általános képletü vegyületet egy alkalmas bázissal érintkeztetünk egy alkalmas oldószerben -100 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken. Bár bármely alkalmas hőmérsékleten dolgozhatunk, előnyösen -100 °C és -40 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk a nemkívánatos bomlás megelőzése céljából. A végbemenő Michael addíciós-eliminációs reakció különböző mennyiségekben LII-LV általános képletü karbapenemszármazékokat ad. A 2. lépésben végbemenő gyűrűzárás során a LII-LV általános képletü karbapenemszármazékok egymáshoz viszonyított arányát különböző tényezők, így például Y és X’ jelentése, a reakcióidő, a reakció-hőmérséklet, az alkalmazott bázis erőssége és a bázis fölöslegének nagysága határozza meg.

A 2. lépésben alkalmazható bázisok általában nem vizes bázisok, például utalhatunk az 1. reakció vázlat 5. lépése kapcsán ismertetett bázisokra. Hasonló módon a felhasznált oldószerek általában vízmentes, aprotikus oldószerek, közelebbről utalhatunk az 1. reakcióvázlat

5. lépése kapcsán felsorolt oldószerekre.

Az oldószert olyan mennyiségben használjuk, hogy az hatásosan szolubilizálja a kiindulási L általános képletű vegyületet. Általában a 2. reakcióvázlat 4. lépésében az L általános képletü vegyületek 0,05-2,0 mólos oldatait, előnyösen 0,15-0,5 mólos oldatait használjuk.

A kiindulási L általános képletü allil-azetidinonszármazékot 1,1-3 mólekvivalens bázissal, előnyösen

1,3 mólekvivalens lítium-bisz(trimetil-szilil)-amiddal érintkeztetjük alkalmas hőmérsékleten 0,1-3 órán át, előnyösen 0,75 órán át közömbös atmoszférában, előnyösen argongáz- vagy nitrogéngáz-atmoszférában.

Az LII-LV általános képletü reakciótermékeket 2-5 mólekvivalens olyan gyenge sav adagolása útján különítjük el, amelynek aciditása 4 és 5 közötti pH-tartományba esik. Ilyen savként megemlíthetjük az ecetsavat vagy a kálium-dihidrogén-foszfát vizes oldatát. A sav adagolása után a reakcióelegyet 0 °C-on ekvilibráljuk, majd hagyományos elkülönítési módszereket, így mosást, kristályosítást vagy kromatografálást alkalmazunk. Az LII-LV általános képletü termékek összhozama 10-70%.

A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás a Lili általános képletü (E)-exo-származék és a LIV általános képletü (E)-exo-származék és a LIV általános képletü (Z)-exo-származék mint izomerek átalakítása LV általános képletü A²-endo-izomerré. Ezt a módszert az 5. reakcióvázlatban mutatjuk be.

E reakcióvázlat értelmében úgy járunk el, hogy az Lili és LIV általános képletü exo-izomereket egy alkalmas tercieramin-bázissal reagáltatjuk alkalmas oldószerben -70 °C és +40 °C közötti hőmérsékleteken, előnyösen -70 °C és -20 °C közötti hőmérsékleteken 0,25-24 órás, előnyösen 0,25-0,75 órás reakcióidőkkel, egy LV általános képletü endo-izomert kapva.

E célra tercier aminként használhatunk tehát trietilamint, diizobutil-etil-amint, l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-ént (rövidítve: DBU) vagy 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-ént (rövidítve: DBN), az utóbbi az előnyös.

A reagáltatáshoz oldószerként alkalmazhatunk például metilén-kloridot, tetrahidrofuránt, acetonitrilt, dimetoxi-etánt vagy acetont, előnyösnek tartjuk a metilén-kloridot.

Az Lili és LIV általános képletü exo-izomereket az aminból 0,1-1,8 mólnyi fölösleggel, előnyösen 0,9 mólnyi fölösleggel reagáltatjuk elegendő oldószerben ahhoz, hogy a kiindulási anyagok koncentrációja 0,1-1 mólos, optimálisan 0,3 mólos legyen. A termék elkülönítését szokásos módon végezhetjük, például úgy, hogy vizes savval, így például kálium-dihidrogénfoszfát vizes oldatával mosást, majd kromatografálást végzünk. Az LV általános képletü termék hozama 10-95% között változhat.

A 6. reakcióvázlatban a LVI általános képletü vegyületek egyaránt jelentenek (E)- és (Z)-exo-izomer-formákat az LV általános képletü endo-izomerekkel együtt, ezekben a képletekben R¹ jelentése a korábban megadott. Előnyösen R* l-(terc-butil-dimetil-sziloxi)-etilvagy l-(trimetil-sziloxi)-etil-csoportot jelent. A 6. reakcióvázlat szerinti 1. és 2. lépésekben az ilyen típusú védőcsoportok eltávolítását bármely e célra alkalmas hagyományos módszerrel, így például a szililbázisú csoportok esetén savas hidrolízissel és a másik két említett csoportnál (amelyek a karbonátbázisú védőcsoportokhoz tartoznak) katalitikus redukálással végezhetjük. Ezek a szokásosan alkalmazott védőcsoport-eltávolítási műveletek a szakirodalomból jól ismertek, például Greene, T.

HU 215 606 Β ismerteti „Protective Groups in Organic Synthesis” című könyvének 14-71. oldalain (a könyv megjelent a J. Wiley kiadó gondozásában 1981-ben).

A 6. reakcióvázlat 1. vagy 2. lépésében végrehajtott védőcsoport-eltávolítási műveletet követően a termék elkülönítését szokásos módon, például mosással, szűréssel és kromatografálással végezhetjük. Az 1. lépésben az LVII általános képletű exo-izomer vagy a 2. lépésben az LVIII általános képletű endo-izomer hozama 20% és 85% között változik.

A 6. reakcióvázlat 3. és 4. lépései értelmében előállíthatjuk az LIX általános képletű exo-izomereket és a LX általános képletű endo-izomereket, amelyeknél R²⁰ jelentése a korábban megadott. Az R³ helyén hidrogénatomtól eltérő jelentésű csoportot az észtercsoportok eltávolítására szokásos módszerekkel, például hidrolízissel távolítjuk el. Ezt követően a termék elkülönítését szokásos módon végezhetjük, például kromatografálással és liofilizálással. Az LIX általános képletű exo-izomereknél a termékhozam 20-70%, míg a LX általános képletű endo-izomereknél 10-60%.

Miként említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek antibiotikus hatásúak. E hatás megmutatkozik az in vitro aktivitásban. Ennek vizsgálata során úgy járunk el, hogy a találmány szerinti kísér10 leti vegyület mintájából vizes oldatot készítünk, majd az oldatot táptalajjal hígítjuk. Az így kapott hígításnak meghatározzuk a minimális gátlási koncentrációját pg/ml-ben kifejezve a jelzett mikroorganizmusokkal szemben 37 °C-on egy éjszakán át történő inkubálást követően az úgynevezett kémcsőhígításos módszerrel. A kapott eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg.

1. táblázat

Karbapenemszármazékok in vitro antibakteriális aktivitása

Karbapenemszármazék	Mikroorganizmus
Ec(l)	Ec(2)	SA(1)	SA(2)	SM	EntC
minimális gátlási koncentráció: pg/ml
LXXXIX képletű vegyület (48. példa szerinti vegyület)	8	8	0,06	0,06	32	64
XCI képletű vegyület (44. példa szerinti vegyület)	128	128	64	64	128	128

Ec(l) - E. coli ATCC 25922 Ec(2) - E. coli ATCC 35218 SA(1) - Staph. aureus ATCC 29213 SA(2) - Staph. aureus ACCC 25923 SM - Ser. marcosiens Ént C - Ént. cloacae

A találmány szerinti eljárással előállított karbapenemszármazékok közül néhányat a piperacillin nemzetközi nevű penám-karbonsav-származékkal kombinációban is megvizsgálunk. Megállapítható, hogy a vizsgált vegyületek szinergista antibakteriális aktivitást mutatnak, így ez a tulajdonság jellemző a találmány szerinti eljárással előállított karbapenemszármazékok β-laktamázzal szembeni aktivitására. A kapott eredményeket a

2. táblázatban adjuk meg.

2. táblázat

Karbapenemszármazék, piperacillin, valamint a karbapenemszármazék és a piperacillin 1:1 tömegarányú kombinációjának in vitro antibakteriális aktivitása

LXXXIX képletű vegyület (48. példa szerinti vegyület)	piperacillin	LXXXIX képletű vegyület + piperacillin
minimális gátlási koncentráció (pg/ml):
E. coli-OXA-2	32	16	0,5
E. coli-OXA-4	32	8	2

LXXXIX képletű vegyület (48. példa szerinti vegyület)	piperacillin	LXXXIX képletű vegyület + piperacillin
E. coli-OXA-7	16	128	0,5
E. coli-OXA-5	32	2	0,25
Pseudomonas OXA-6	128	32	4

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a találmány értelmében gyógyászati készítményekké alakíthatjuk a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal. Ezek a gyógyászati készítmények beadhatók például parenterálisan steril injektálható oldatok formájában vagy olyan szuszpenziók formájában, amelyek 0,05-5 tömeg% szuszpendálószert tartalmaznak izotóniás közegben. A találmány szerinti eljárással előállítható készítmények 0,05-90 tömeg% hatóanyagot, gyakrabban 5-60 tömeg% hatóanyagot tartalmazhatnak.

A hatóanyag hatásos mennyisége számos tényezőtől, így például a konkrét esetben alkalmazott vegyület jelle60 gétől, a beadás módjától és a kezelendő tünet súlyossá8

HU 215 606 Β gától függ. Általában azonban kielégítő eredményeket kapunk, ha a találmány szerinti vegyületet naponta 2-100 mg/testtömegkg dózisban adjuk be, előnyösen osztott dózisokban napi 2-4-szeri beadással. A legtöbb nagy emlős esetén a napi összdózis 100-750 mg, előnyösen 100-500 mg lehet. Az intemális alkalmazásra alkalmas dózisformák 100-750 mg hatóanyagot tartalmazhatnak egy folyékony gyógyszergyártási hordozóanyaggal bensőséges keverékben. A hatóanyagnak a szervezetbe juttatását az optimális terápiás eredmény figyelembevételével végezhetjük. így például naponta beadhatunk több osztott dózist vagy a dózist arányosan csökkenthetjük a terápiás helyzet figyelembevételével. Kifejezett gyakorlati előny az, hogy a találmány szerinti hatóanyagokat beadhatjuk intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítményekhez folyékony hordozóanyagként használhatunk például steril vizet, poli(etilén-glikol)okat, nemionos felületaktív anyagokat és emészthető olajokat, például kukoricaolajat, földimogyoró-olajat vagy szezámmagolajat, a hatóanyag jellegétől és a beadás módjától függően. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítményekhez egyéb segédanyagként előnyösen használhatunk például színezékeket, konzerválószereket és antioxidánsokat, így például E-vitamint, aszkoibinsavat, BHT-t és BHA-t.

A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítményeket tehát beadhatjuk parenterálisan vagy intraperitoneálisan is. A hatóanyagok oldatait vagy szuszpenzióit elkészíthetjük vízben egy megfelelő felületaktív anyag, például hidroxi-propil-cellulóz jelenlétében. Diszperziók készíthetők glicerinnel, folyékony halmazállapotú poli(etilén-glikol)-okkal és ezek olajokkal alkotott elegyeivel is. Szokásos tárolási és felhasználási körülmények között ezek a készítmények konzerválószert tartalmaznak mikroorganizmus-szaporodás megelőzése céljából.

Az injektálásra alkalmas gyógyászati készítmények lehetnek például steril vizes oldatok vagy diszperziók és olyan steril porok, amelyekből felhasználáskor készíthetők steril injektálható oldatok vagy diszperziók. Mindegyik esetben a gyógyászati készítménynek sterilnek kell lennie és legalább olyan mértékben folyékonynak, hogy könnyen fecskendezhető legyen. A gyártás és a tárolás körülményei között stabilnak kell lenni az ilyen készítménynek, továbbá megvédve kell legyen mikroorganizmusok, például baktériumok és gombák fertőző akciójával szemben. A hordozóanyag lehet oldószer vagy diszpergáló közeg, amely például vizet, etanolt, poliolt [például glicerint, propilén-glikolt vagy folyékony poli(etilén-glikolt)-t] vagy ezek alkalmas keverékeit és növényi olajat tartalmaz.

A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.

1. példa {3S-[3Alfa(S*),4béta]}-3-{l-[[(l,l-Dimetil-etil)dimetil-szilil]-oxi]-etil}-4-(2-propinil)-2-azetidinon

Mechanikai keverővei, 1000 ml-es adagolótölcsérrel és hőmérővel felszerelt, 3 nyakú kiszárított gömblombikba bemérünk 146,6 g cinket és 1 liter tetrahidrofüránt, majd az így kapott szuszpenziót 0 °C-on argongáz-atmoszférában keverjük, miközben egy kanülön át beadagolunk 800 ml, toluollal készült 1,8 mólos dietil-alumínium-klorid-oldatot. Ezután 90 percen át adagolótölcsérrel beadagoljuk 320 g {3S-[3alfa(S*), 4béta]} -4-(acetil-oxi)-3-/1 - {[(1,1 -dimetil-etil)- dimetilszilil]-oxi}-etil/-2-azetidinon és 168 ml, toluollal készült 80%-os propargil-bromid-oldat 800 ml tetrahidrofüránnal készült elegyét, majd a reakcióelegyet 0 °C-on 2 órán át és ezután szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 0 °C-ra lehűtjük, majd 50 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 200 ml piridint. Az így kapott oldatot diklór-metánnal mosott diatómaföldön átszűrjük, majd a szűrletet vákuumban 1 liter térfogatra betöményítjük, és a kivált csapadékot diklór-metánban feloldjuk. A kapott oldatot ezután 45 perc leforgása alatt hozzáadjuk keverés közben 3 liter jeges-vizes szuszpenzióhoz, majd a keverést további 30 percen át folytatjuk. Az így kapott oldatot hidratált magnézium-szilikáton átszűijük, majd a szűrletet bepároljuk. Heptánból végzett átkristályosítás után 196,6 g (66,9%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

H-NMR (CDClj) σ: 0,078 (s, 6H), 0,877 (s, 9H),

1.23 (d, 3H), 2,05 (t, H), 2,54 (m, 2H), 2,90 (m, H),

3,86 (m, H), 4,21 (m, H), 5,98 (széles, OH).

IR(KBr): 1702, 1754 cm ·.

2. példa {3S-[3Alfa(S*),4-béta]}-3-{l-[[(l,l-Dimetil-etil)dimetil-szilil]-oxi]-etil}-2-oxo-4-(2-propinil)-lazetidin-ecetsav

Jeges fürdőben argongáz-atmoszférában 4,48 g előmosott nátrium-hidrid (50 tömeg%-os olajos diszperzió) 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját lehűtjük, majd a szuszpenzióhoz 30 perc leforgása alatt hozzáadjuk az 1. példában ismertetett módon előállított azetidinonból 10 g és 6,22 g bróm-ecetsav vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet további 20 percen át keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 16 ml vízmentes dimetil-formamidot. A jeges fürdőt ezután eltávolítjuk, majd a szuszpenziót egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a szuszpenzióhoz lassan hozzáadunk 100 ml IN vizes sósavoldatot, majd 200 ml vizet. Az így kapott vizes elegyet ezután 300-300 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot 200-200 ml vízzel kétszer és ezután 200200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal ugyancsak kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. így forró hexánból végzett átkristályosítás után 10,9 g (90,2%) mennyiségben a 86-88 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

H-NMR (CDClj) σ: 0,068 (d, 6H), 0,895 (s, 9H),

1.24 (d, 3H), 2,07 (m, H), 2,6 (m, 2H), 2,97 (m, H),

3,98 (m, H), 4,1 (q, 2H), 4,2 (m, H), 7,8 (széles,

OH).

IR(KBr): 1702, 1755 cm ·.

HU 215 606 Β

3. példa {3S-[3Alfa(S*),4béta]}-3-{l-[[(l ,1-Dimetil-etil)dimetil-szilil]-oxi]-etil}-2-oxo-4-(2-propinil)-lazetidin-ecetsav-(2-klór-2-propenil)-észter

Argongáz-atmoszférában a 2. példában ismertetett módon előállított savból 10 g 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 3,2 ml 2klór-2-propén-l-olt, 0,369 g 4-(dimetil-amino)-piridint és 7,57 g 1,3-diciklohexil-karbodiimidet. Az így kapott szuszpenziót ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott olajat feloldjuk 200 ml etil-acetátban, majd az így kapott zavaros oldatot szűrjük, és a szűrletet 100-100 ml mennyiségben vett 5 tömeg%-os vizes ecetsavoldattal, vízzel és telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk. A szerves fázist ezután vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Flash-oszlopkromatografálás (eluálószerként 10-20 tömeg%-os etil-acetátos hexánt használva) után 6,56 g (82,2%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában.

H-NMR (CDC1₃) σ: 0,07 (d, 6H), 0,867 (s, 9H), 1,25 (d, 3H), 2,05 (m, H), 2,61 (m, 2H), 2,95 (m, H),

3,96 (m, H), 4,1 (q, 2H), 4,71 (d, 2H), 5,46 (d, 2H).

A. példa {3S-[3Alfa(S*),4béta]}-3-{l-[[(l,l-Dimetil-etil)dimetil-szilil]-oxi]-etil}-2-oxo-3-(2-propinil)-l azetidin-ecetsav-(4-nitro-fenil)-metil-észter

A cím szerinti vegyületet a 3. példában ismertetett módon állítjuk elő, a 2. példa szerinti savból 11 g-ot, 150 ml tetrahidrofuránt, 7,04 g 4-nitro-benzil-alkoholt, 0,182 g 4-(dimetil-amino)-piridint és 7,04 g 1,3-diciklohexil-karbodiimidet használva. A reakcióelegyet végül flash-kromatográfiásan tisztítjuk. így 6,2 g (40%) mennyiségben fehér kristályos terméket kapunk. ‘H-NMR (CDClj) σ: 0,055 (d, 6H), 0,855 (s, 9H),

1,24 (d, 3H), 1,99 (m, H), 4,19 (m, H), 5,26 (d, 2H),

7,52 (d, 2H), 8,23 (d, 2H).

IR(KBr): 1193,1350, 1526, 1735,1761 cm .

4. példa {2R-[2Alfa[E],3béta(R*)]}-2-{3-[(2,4-Difluor-fenil)szulfonil]-3-jód-2-propenil}-3-{l-[[(l,l-dimetil-etil)etil-] dimetil-szilil]-oxi] -etil}-4-oxo-l -azetidin-ecetsav(2-klé>r-2-propenil)-észter

A 3. példában ismertetett módon előállított 2-klór-2propenil-észterből 2 g, 2,05 g 2,4-difluor-fenil-szulfinsav, 1,27 g elemi jód, 0,965 g nátrium-hidrogén-karbonát és 0,942 g nátrium-acetát 50 ml etil-acetát és 25 ml víz elegyével készült oldatát 400 wattos körtével 45 percen át besugározzuk, majd a kapott színtelen oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük. Ezután a vizes fázist elválasztjuk, majd 50-50 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot 50 ml 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-oldattal, 50-50 ml vízzel kétszer és 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és szárazra pároljuk. Flash-oszlopkromatografálás után 2,36 g (67%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában, amely állás közben megszilárdul.

H-NMR (CDClj) σ: 0,09 (d, 6H), 0,879 (s, 9H),

1.24 (d, 3H), 3,2 (m, H), 3,39 (m, 2H), 3,70 (m, H),

4,04 (q, 2H), 4,21 (m, H), 4,7 (s, 2H), 5,45 (d, 2H),

7,04 (m, 2H), 7,97 (m, H).

4A. példa {2R-[2Alfa[E], 3béta(R*)]}-2- {3-[(3,4-Dimetoxi-fenil)szulfonil]-2-jód-2-propenil}-3-{l-[[(1,1-dimetil-etil)etil]-dimetil-szilil] -oxi]-etil}-4-oxo-l-azetidin-ecetsav(2-klór-2-propenil)-észter

A cím szerinti vegyület a 4. példában ismertetett módon állítható elő, 9,25 g 3,4-dimetoxi-fenil-szulfinsavat, 6,1 g 3. példa szerinti vegyületet, 3,87 g elemi jódot, 3,84 g nátrium-hidrogén-karbonátot, 3,75 g nátrium-acetátot, 150 ml etil-acetátot és 75 ml vizet használva. A reakcióelegyet flash-kromatografálással tisztítjuk, 5,81 g (52%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva.

H-NMR (CDCI3) σ: 0,093 (d, 6H), 0,881 (s, 9H),

1,26 (d, 3H), 3,21 (m, H), 3,37 (m, H), 3,73 (m, H),

3,96 (d, 6H), 3,99 (q, 2H), 4,22 (m, H), 4,71 (s, 2H),

5,46 (d, 2H), 7,00 (d, H), 7,12 (s, H), 7,31 (d, H),

7,52 (d, H).

Cl-tömegspektrum: m/z 745 (M+NH₃)+.

4B. példa {2R-[2Alfa[E],3béta(R*)]}-3-{l-[[(l,l-Dimetil-etil)etil]-dimetil-szilil]-oxi]-etil}-2-{3-[[4-(l,l-dimetiletil)-fenil]-szulfonil}-2-jód-2-propenil-4-oxo-lazetidin-ecetsav-(2-klór-2-propenil)-észter

A cím szerinti vegyület a 4. példában ismertetett módon állítható elő, 2,97 g 4-(l,l-dimetil-etil)-fenilszulfínsavat, 2,0 g 3. példa szerinti 2-klór-2-propenilésztert, 1,27 g elemi jódot, 1,26 g nátrium-hidrogén-karbonátot, 1,23 g nátrium-acetátot, 50 ml etil-acetátot és 25 ml vizet használva. A reakcióelegyet flash-kromatografálással tisztítjuk, amikor 1,95 g (54%) mennyiségben fehér kristályos terméket kapunk.

H-NMR (CDCI3) σ: 0,091 (s, 6H), 0,88 (s, 6H),

1.25 (d, 3H), 1,36 (s, 9H), 3,20 (m, H), 3,31 (m, H),

3,91 (q, 2H), 4,21 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 5,46 (d,

2H), 7,12 (s, H), 7,59 (d, H), 7,81 (d, H).

4C. példa {2R-[2Alfa[E],3béta(R*)]}-3-{l-[[(l,l-Dimetil-etil)etil]-dimetil-szilil]-oxi]-etil}-2-[2-jód-3-(2-tienilszulfonil)-2-propenil]-4-oxo-I-azetidin-ecetsav[(4-nitro-fenil)-metil]-észter

A cím szerinti vegyületet a 4. példában ismertetett módon állítjuk elő, 6,63 g 2-tiofén-szulfinsavat, 5,13 g 3A. példa szerinti (4-nitro-fenil)-metil-észtert, 2,81 g elemi jódot, 1,87 g nátrium-hidrogén-karbonátot, 3,19 g nátrium-acetátot, 200 ml etil-acetátot és 50 ml vizet használva. A reakcióelegyet kromatográfiásan tisztítjuk, amikor 4,21 g (57%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

H-NMR (CDCI3) σ: 0,07 (d, 6H), 0,87 (s, 9H),

1,24 (d, 3H), 3,21 (m, H), 3,29 (m, H), 3,80 (m, H),

HU 215 606 Β

4,03 (q, 2H), 4,18 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 7,18 (m,

2H), 7,53 (d, 2H), 7,70 (m, H), 7,78 (m, H), 8,23 (d,

2H).

IR-spektrum (KBr): 1755 cm *.

5. példa {5R-[5Alfa,6alfa(R*)]}-3-{[(2,4-Difluor-fenil)szulfonil]-metilén}-6-{l-[[(l,l-dimetil-etil)-dimetilszilil]-oxi]-etil}-7-oxo-l-aza-biciklo[3.2.0]heptán-2karbonsav-(2-klór-2-propenil)-észter és {5R-[5Alfa, 6alfa(R*)]}-3-{[(2,4-Difluor-fenil)szulfonil]-metil}-6-{l -[[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]oxi]-etil}- 7-oxo-l-aza-biciklo[3.2.0]hept-2-én-2karbonsav-(2-klőr-2-propenil)-észter

Argongáz-atmoszférában 45 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 4,23 g 4. példa szerinti jódszulfont, majd az így kapott oldatot dietil-éter és szárazjég keverékéből képzett fürdőben -80 °C-ra lehűtjük. Az oldathoz ezután 10 perc leforgása alatt hozzáadunk

7,8 ml, tetrahidrofuránnal készült 1 mólos lítiumbisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot, majd az így kapott sárga oldatot -80 °C-on argongáz-atmoszférában

1,5 órán át keveijük, és ezután hirtelen hozzáadunk 0,53 ml ecetsavat. 5 percen át tartó keverést követően

2,1 ml 0,5 mólos vizes kálium-dihidrogén-foszfát-oldatot adagolunk, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk. Az oldatot ezután -20 °C és 0 °C közötti hőmérsékletre melegítjük, majd további 20 ml 0,5 mólos kálium-dihidrogén-foszfát-oldatot adagolunk, ezt követően pedig 75 ml etil-acetátot. A vizes fázist ezután elválasztjuk, 75-75 ml etil-acetáttal háromszor mossuk, és a mosófolyadékot a szerves fázissal elegyítjük. Az egyesített szerves fázist 75 ml vízzel és 75 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. Flash-oszlopkromatografálás (eluálószerként 20 térfogat%-os etil-acetátos hexánt használva) után 1,13 g (33%) mennyiségben endociklusos terméket és 1,8 g (52%) mennyiségben exociklusos terméket kapunk.

Ή-NMR (endo) (CDC1₃) σ: 0,071 (d, 6H), 0,879 (s,

9H), 1,24 (d, 3H), 3,23 (m, 2H), 4,25 (m, 2H),

4,56 (q, 2H), 4,62 (s, 2H), 5,36 (s, H), 5,57 (d, H),

6,94 (m, H), 7,03 (m, H), 7,89 (m, H).

Ή-NMR (exo) (CDC1₃) σ: 0,061 (d, 6H), 0,87 (s,

9H), 1,22 (d, 3H), 2,99 (m, 2H), 3,10 (m, H),

3,77 (m, H), 4,39 (m, H), 4,79 (q, 2H), 5,22 (s, H),

5,43 (d, H), 5,63 (d, H), 6,59 (s, H), 7,02 (m, 2H),

7,93 (m, H).

5A. példa {5R-[3E, 5A Ifa, 6alfa (R*)]}-3-{[(3,4-Dimetoxi-fenil)szulfonilj-metilén}-6-{l-[[(l,l-dimetil-etil)-dimetilszilil1-oxi]-etil}- 7-oxo-l-aza-biciklo[3.2.0]heptán-2karbonsav-(2-klór-2-propenil)-észter

A cím szerinti vegyületet az 5. példában ismertetett módon állítjuk elő, 5,7 g 4A. példa szerinti jód-szulfont, 60 ml vízmentes tetrahidrofuránt, 10,2 ml, tetrahidrofuránnal készült 1 molos lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot, 0,7 ml ecetsavat, valamint 2,8 ml + 26 ml 0,5 mólos kálium-dihidrogén-foszfát-oldatot használva. A reakcióelegyet kromatográfiásan tisztítjuk, amikor 3,02 g (64%) mennyiségben tiszta exociklusos terméket kapunk fehér szilárd anyagként. Ή-NMR (CDClj) σ: 0,066 (s, 6H), 0,873 (s, 9H),

1,22 (d, 3H), 2,87 (m, H), 2,94 (d, H), 2,96 (d, H),

3,76 (m, H), 3,95 (d, 6H), 4,17 (m, H), 4,70 (d, H),

4,89 (d, H), 5,30 (s, H), 5,42 (s, H), 5,73 (s, H),

6,36 (s, H), 6,98 (d, H), 7,29 (d, H), 7,5 (d, 2H). Cl-tömegspektrum: m/z 617 (M+NH₃)⁺.

5B. példa {5R-[3E,5Alfa,6alfa(R*)]}-6-{I-[[(l,l-Dimetil-etil)dimetil-szilil]-oxi]-etil}-3-{[[4-(l,l-dimetil-etil)-fenil]szulfonil]-metilén}-7-oxo-l-aza-biciklo[3.2.0]heptán2-karbonsav-(2-klé>r-2-propenil)-észter

A cím szerinti vegyületet az 5. példában ismertetett módon állítjuk elő, 6,18 g 4B. példa szerinti jódszulfont, 64 ml vízmentes tetrahidrofuránt, 11,1 ml tetrahidrofuránnal készült 1 mólos lítium-bisz(trimetilszilil)-amid-oldatot, 0,75 ml ecetsavat és 3+28,5 ml 0,5 mólos kálium-dihidrogén-foszfát-oldatot használva. A reakcióelegyet kromatográfiásan tisztítjuk, amikor

1,5 g (15%) mennyiségben tiszta exociklusos terméket kapunk fehér szilárd anyagként.

Ή-NMR (CDClj) σ: 0,062 (s, 6H), 0,871 (s, 9H),

I, 22 (d, 3H), 1,34 (s, 9H), 2,79 (m, H), 2,82 (d, H),

2,86 (d, H), 2,95 (d, H), 3,75 (m, H), 4,17 (m, H),

4,79 (q, 2H), 5,29 (s, H), 5,43 (s, H), 5,68 (s, H),

6,39 (s, H), 7,56 (d, 2H), 7,77 (d, 2H).

6. példa {5R-[5Alfa,6alfa(R*)]}-3-{[(2,4-Difluor-fenil)szulfonil]-metil}-6-( 1-hidroxi-etil)-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(2-klé>r-2propenil)-észter

Az 5. példában ismertetett módon előállított endociklusos termékből 1 g 33 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 8,7 ml tetrahidrofuránnal készült 1 mólos tetrabutil-ammóniumfluorid-oldatot és 1,5 ml ecetsavat, majd az így kapott reakcióelegyet 1 éjszakán át hűtőszekrényben tároljuk, és ezután 20 ml hideg etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist 20-20 ml hideg vízzel kétszer, 20 ml hideg 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 20 ml hideg telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk melegítés nélkül, amikor 0,80 g mennyiségben a nyers cím szerinti vegyületet kapjuk.

7. példa {5R-[3E,5Alfa,6alfa(R*)]}-3-{[(3,4-Dimetoxi-fenil)szulfonilj-metilén }-6-(I-hidroxi-etil)-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-(2-klór-2-propenil)észter

II, 6 ml acetonitrilben feloldunk az 5A. példában ismertetett módon előállított exociklusos termékből

1,2 g-ot, majd az így kapott oldatot bemérjük egy olyan polietilénpalackba, amely 4,4 ml 50 tömeg%-os vizes hidrogén-flourid-oldatot és 39 ml acetonitrilt tartalmaz.

HU 215 606 Β

Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 12-13 g szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot adagolunk addig, míg a pH-érték 7 és 8 közé áll be. A szilárd anyagokat ezután kiszűrjük, majd az acetonitrilt lehajtjuk csökkentett nyomáson. A vizes oldatot 50-50 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot 50 ml vízzel és ezután 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. így 0,568 g (60,4%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk flashoszlopkromatografálás után, eluálószerként etil-acetátot használva.

Ή-NMR (CDC1₃) σ: 1,33 (d, 3H), 1,77 (d, OH),

2,8 (m, H), 2,94 (d, H), 3,03 (d, H), 3,79 (m, H),

3,95 (d, 6H), 4,21 (m, H), 4,80 (d, 2H), 5,3 (s, H),

5,43 (s, H), 5,73 (s, H), 6,38 (s, H), 6,96 (d, H),

7,29 (s, H), 7,49 (d, H).

7A. példa {5R-[3E,5Alfa,6alfa(R*)]}-3-{[[4-(l,l-Dimetil-etil)fenil]-szulfonil]-metilén}-6-(l-hidroxi-etil)-7-oxo-laza-biciklo[3.2.0]heptém-2-karbonsav-(2-klór-2propenil)-észter

A cím szerinti vegyületet a 7. példában ismertetett módon állítjuk elő, 1,5 g 5B. példa szerinti exociklusos terméket, 15 ml acetonitrilt, 5,5 ml 50 tömeg%-os vizes hidrogén-fluorid-oldatot használva 49 ml acetonitrilben, majd fölöslegben vett nátrium-hidrogén-karbonáttal a pH-értékét 7 és 8 közé beállítva. További tisztítás nélkül 0,994 g (83%) mennyiségben különíthető el a cím szerinti vegyület.

Cl-tömegspektrum: m/z 499 (M+NH₄)⁺ és 482 (M+H)+.

8. példa {5R-[5Alfa,6alfa(R*)]}-3-{[(3,4-Dimetoxi-fenil)szulfonil]-metil}-6-(l-hidroxi-etil)-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-karbonsav-(2-klór-2-propenil)észter

A 7. példa szerinti exociklusos termékből 0,568 g és 3,4 ml diizopropil-etil-amin metilén-kloriddal készült oldatát szobahőmérsékleten 3 órán át, majd hűtőszekrényben 2 napon át keveijük, ezt követően pedig melegítés nélkül szárazra pároljuk. így 0,363 g (64%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk flashoszlopkromatografálás után, eluálószerként hideg etilacetátot használva.

8A. példa {5R-[5Alfa,6alfa(R*)]}-3-{[[4-(l,!-Dimetil-etil)-fenil]szulfonil]-metil}-6-(l-hidroxi-etil)-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-karbonsav-(2-klé>r-2-propenil)észter

A cím szerinti vegyület a 8. példában ismertetett módon állítható elő, 0,97 g 7A. példa szerinti exociklusos terméket, 5,8 ml diizopropil-etil-amint és 6,8 ml metilén-kloridot használva. További tisztítás nélkül végzett elkülönítés után 0,66 g (68%) mennyiségű terméket kapunk.

9. példa {5R-[5Alfa,6alfa(R*)]}-3-{[(2,4-Difluor-fenil)szulfonil]-metil}-6-(l-hidroxi-etil)-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-karbonsav-monokáliumsé>

Argongáz-atmoszférában 0,80 g 6. példa szerinti vegyület 10 ml etil-acetát és 10 ml metilén-klorid elegyével készült oldatához hozzáadunk 0,040 g trifenilfoszfint, 13,3 ml etil-acetáttal készült 0,13 mólos kálium-2-etil-hexanoát-oldatot és 0,066 g tetrakisz(trifenilfoszfin)-palládium-katalizátort. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük, majd melegítés nélkül szárazra pároljuk. Ezután fordított fázisú vékonyréteg-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, futtatószerként víz és etanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. így 0,0655 g (20,7%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Ή-NMR (D₂O) σ: 1,27 (d, 3H), 3,09 (m, 2H),

3,41 (m, H), 4,20 (m, 2H), 4,64 (d, H), 4,95 (d, 2H),

7,21 (m, 2H), 7,90 (m, H).

9A. példa {5R-[5Alfa,6alfa(R*)]}-3-{[(3,4-Dimetoxi-fenil)szulfonil]-metil}-6-(l-hidroxi-etil)-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-karbonsav-monokáliumsé>

A cím szerinti vegyületet a 9. példában ismertetett módon állíthatjuk elő, 0,366 g 8. példa szerinti endociklusos terméket, 4,5 ml etil-acetátot, 4,5 ml metilénkloridot, 0,027 g trifenil-foszfint, 0,237 g kálium-2-etilhexanoátot és 0,045 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium-katalizátort használva. Fordított fázisú vékonyrétegkromatografálás (futtatószerként víz és etanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk) után 0,828 g (25%) mennyiségben a cím szerinti vegyület különíthető el. Ή-NMR (D₂O) σ: 1,26 (d, 3H), 2,97 (m, 2H),

3,33 (m, H), 3,95 (d, 6H), 4,1 (m, H), 4,2 (m, H),

4,54 (d, H), 4,91 (d, H), 7,18 (d, H), 7,36 (d, H),

7,51 (d,H).

9B. példa {5R-[5Alfa,6alfa(R*)]}-3-{[(4-(l,l-Dimetil-etil)-fenil]szulfonil]-metil}-6-(l-hidroxi-etil)-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-karbonsav-monokáliumsó

A cím szerinti vegyületet a 9. példában ismertetett módon állítjuk elő, 0,660 g 8A. példa szerinti endociklusos terméket, 8 ml etil-acetátot, 8 ml metilén-kloridot, 0,52 g trifenil-foszfint, 0,278 g kálium-2-etil-hexanoátot és 0,052 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumkatalizátort használva. Fordított fázisú vékonyrétegkromatografálás (futtatószerként víz és etanol 75:25 térfogatarányú elegyét használjuk) után 0,1194 g (20%) mennyiségben a kívánt terméket kapjuk.

Ή-NMR (D₂O) σ: 1,25 (d, 3H), 1,34 (s, 9H), 2,92 (m,

2H), 3,31 (m, H), 4,1 (m, H), 4,2 (m, H), 4,56 (d,

H), 4,9 (d, H), 7,70 (d, 2H), 7,80 (d, 2H).

10. példa {2R-[2Alfa(E),3béta(R*)J}-3-{l-[[(l ,1-Dimetil-etil)dimetil-szilil]-oxi]-etil}-2-{2-jód-3-[(4-metil-fenil)szulfonil]-2-propenil}-4-oxo-l-azetidin-ecetsav-(4metoxi-fenil)-metil-észter

HU 215 606 Β

A cím szerinti vegyületet a 4. példában ismertetett módon állítjuk elő úgy, hogy 0,87 g 23. példa szerinti p-metoxi-benzil-észter, 0,63 g nátrium-4-toluolszulfinát-dihidrát, 0,50 g elemi jód és 0,25 g nátrium-acetát 12 ml etil-acetát és 6 ml víz elegyével készült oldatát 300 W-os körtével 45 percen át besugározzuk. Tisztítás után 1,04 g (73%) mennyiségben a kívánt terméket kapjuk olaj alakjában.

‘H-NMR (CDC1₃) σ: 0,1 (s, 6H, 2CH₃), 0,9 (s, 9H,

3CH₃), 1,25 (d, 3H, CH₃), 2,45 (s, 3H, CH₃),

3,18 (dd, 1H, H₃), 3,25 (dd, 1H, allil-H),

3,75 (dddd, 1H, allil-H), 3,8 (s, 3H, CH₃O), 3,9 (dd,

2H, CH₂CO₂), 4,15 (m, 2H, CHOSi, H₄), 5,1 (dd,

2H, CH₂O), 6,87 (d, 2H, aromás), 7,1 (s, 1H, vinilH), 7,3 (d, 2H, aromás), 7,38 (d, 2H, aromás),

7,8 (d, 2H, aromás).

IR (önmagában) 1738, 1753 cm¹.

11. példa {5R-[5Alfa,6alfa(R*)]}-3-{[(4-Metil-fenil)-szulfonil]metil}-6-{l-[[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]etil}-7-oxo-1 -aza-biciklo[3.2.0]hept-2-én-karbonsav[(4-metoxi-fenil)-metil]-észter és {5R-[3E, 5Alfa, 6alfa(R*)]}-3- {[(4-Metil-fenil) szulfonil]-metil}-6-{l-[[(1,1 -dimetil-etilfdimetilszilil]-oxi]-etil}-7-oxo-l-aza-biciklo[3.2.0]heptán-2karbonsav-[(4-metoxi-fenil)-metil]-észter

A cím szerinti vegyületeket az 5. példában ismertetett módon állítjuk elő, 2,3 g 10. példa szerinti jód-vinil-szulfont, 25 ml vízmentes tetrahidrofüránt és

4,7 ml tetrahidrofuránnal készült 1 mólos lítiumbisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot használva. Az olaj formájában kapott termék a kétféle izomer keveréke, tömege 1,0 g flash-oszlopkromatográfiás tisztítás után.

12. példa {2R-[2Alfa, 3E, 5 alfa, 6alfa(R*)]}-6-(l-Hidroxi-etil)-3{[(4-metil-fenil)-szulfonil]-metilén}-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-[(4-metoxi-fenil)metil]-észter

All. példában ismertetett módon előállított izomer elegyből 0,450 g-os mintát feloldunk 13 ml tetrahidrofurán és 0,63 ml ecetsav elegyében, majd az így kapott oldathoz a J. Med. Chem., 30, 879 (1987) szakirodalmi helyen ismertetett módszer értelmében 3,6 ml tetrahidrofuránnal készült 1 mólos tetra-n-butil-ammónium-fluorid-oldatot adagolunk. Az itt említett szakirodalmi helyen előírt feldolgozás és tisztítás után 0,244 g (67%) mennyiségű terméket kapunk olaj formájában.

‘H-NMR (CDClj) σ: 1,3 (d, 3H, CH₃), 2,42 (s, 3H,

CH₃), 2,78 (m, 1H, allil-H), 2,9 (dd, 1H, allil-H),

3,02 (dd, 1H, H₆), 3,75 (m, 1H, H_s), 3,8 (s, 3H,

CH₃O), 4,2 (p, 1H, CHO), 5,21 (s, 2H, CH₂CO₂),

5,23 (s, 1H, H₃), 6,35 (s, 1H, vinil-H), 6,9 (d, 2H, aromás), 7,3 (d, 2H, aromás), 7,4 (d, 2H, aromás), 7,65 (d, 2H, aromás).

IR-spektrum (KBr): 3448, 3038, 2968, 1765,

1740 cm-1.

13. példa {2R-[2Alfa,3E,5alfa, 6béta(R*)]}-6-(l-Hidroxi-etil)-3{[(4-metil-fenil)-szulfonil]-metilén}-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-mononátriumsó

A J. Org. Chem., 49, 5271 (1984) szakirodalmi helyen részletesen ismertetett kísérleti körülményeket alkalmazva -50 °C-on és inertgáz-atmoszférában feloldunk 2,6 ml anizol és 1 ml metilén-klorid elegyében 0,20 g 12. példa szerinti karbapenem-észtert, majd az így kapott oldathoz 0,190 g vízmentes alumínium-kloridot adunk. A reakcióterméket nátriumsó formájában különítjük el, tömege 0,044 g (27%).

‘H-NMR (D₂O) σ: 1,27 (d, 3H, CH₃), 2,45 (s, 3H,

CH₃), 2,8 (m, 1H, allil-H), 3,0 (dd, 1H, allil-H),

3,78 (m, 1H, CH-N), 4,22 (p, 1H, CH-O), 6,62 (s,

1H, vinil-H), 7,5 (d, 2H, aromás), 7,82 (d, 2H, aromás).

IR-spektrum (KBr): 3427, 2970, 2923, 1742,

1632 cm-·.

14. példa {5R-[5Alfa, 6alfa(R*)]}-6-(l-Hidroxi-etil)-3-{[(4-metilfenil)-szulfonil]-metil}-7-oxo-l-aza-biciklo[3.2.0]hept2-én-2-karbonsav-[(4-metoxi-fenil)-metil]-észter

A cím szerinti vegyület a 8. példában ismertetett módon állítható elő, 0,283 g 12. példa szerinti karbapenemésztert 2,0 ml diizopropil-etil-aminnal reagáltatva 5 ml metilén-kloridban 16 órán át 45 °C-on. így tisztítás után 0,110 g mennyiségben (39%) a kívánt terméket kapjuk. Ή-NMR (CDC1₃) σ: 1,32 (d, 3H, CH₃), 1,8 (d, 1H,

OH), 2,4 (s, 3H, CH₃), 3,05 (dd, 1H, allil-H),

3,2 (dd, 1H, H₆), 3,3 (dd, 1H, allil-H), 3,8 (s, 2H,

OCH₃), 4,2 (m, 2H, CHN, CHO), 4,27 (d, 1H,

CHSO₂), 4,67 (d, 1H, CHSO₂), 4,96 (dd, 2H,

CH₂O), 6,8 (d, 2H, aromás), 7,35 (m, 4H, aromás),

7,7 (d, 2H, aromás).

IR-spektrum (KBr): 3440, 2967, 2839, 1779,

1715 cm-¹.

75. példa {5R-[5Alfa, 6alfa(R*)])-6-(1 -Hidroxi-etil)-3-{[(4-metilfen ilj-szulfon il/-metil}- 7-oxo-1 -aza-biciklo[3.2. OJhept2-én-2-karbonsav-mononátriumsó

A cím szerinti vegyület a 13. példában ismertetett módon állítható elő úgy, hogy 0,10 g 14. példa szerinti karbapenem-észtert hidrolizálunk. így 0,030 g (38%) mennyiségben kapjuk a kívánt terméket nátriumsó formájában.

‘H-NMR (D₂O) σ: 1,12 (d, 3H, CH₃), 2,23 (s, 3H,

CH₃), 2,93 (dd, 1H, allil-H), 3,04 (dd, 1H, allil-H),

3,35 (dd, 1H, H₆), 4,12 (m, 1H, H_s), 4,2 (p, 1H,

CHO), 4,55 (d, 1H, CHSO₂), 4,88 (d, 1H, CHSO₂),

7,43 (d, 2H, aromás), 7,75 (d, 2H, aromás). IR-spektrum (KBr): 3420,2960, 1760, 1600 cm¹.

16. példa {2R-[2Alfa(E),3béta(R*)]}-2-{3-[[4-(Acetil-amino)fenil]-szulfonil]-2-jód-2-propenil}-3- {!-[[( 1,1 -dimetiletil)-dimetil-szilil]-oxi]-etil}-4-oxo-l-azetidin-ecetsav(2-klór-2-propenil)-észter

HU 215 606 Β

A cím szerinti vegyületet a 4. példában ismertetett módon állítjuk elő, 1,4 g 3. példa szerinti 2-klórallil-észtert, 1,4 g 4-acetamido-benzol-szulfonsavat, 0,89 g jódot, 0,30 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 0,89 g nátrium-acetátot használva 20 ml etil-acetát és 10 ml víz elegyében. Tisztítás után 1,85 g (73%) mennyiségben kapjuk a kívánt terméket olaj formájában.

Ή-NMR (CDC1₃) σ: 0,09 (s, 6H, 2CH₃), 0,9 [s, 9H,

C(CH₃)₃], 1,2 (d, 3H, CH₃), 2,2 (s, 3H, CH₃),

3,2 (dd, IH, Hj), 3,35 (dd, IH, allil-H), 3,7 (dd, IH, allil-CH), 3,95 (q, 2H, CH₂CO₂), 4,22 (m, 2H, CHOSi, H₄), 4,7 (s, 2H, allil-CH₂), 5,43 (d, IH, vinil-H), 5,5 (d, IH, vinil-H), 7,1 (s, IH, vinil-H), 7,75 (d, 2H, aromás), 7,8 (d, 2H, aromás), 7,77 (széles s, IH, NH).

17. példa {5R-[3E,5Alfa, 6alfa(R*)]}-3-{[(4-Acetil-amino-fenil)szulfonil]-metilén}-6-{[[(l,l-dimetil-etil)-dimetilszilil]-oxi]-etil}- 7-oxo-l-aza-biciklo-[3.2.0]heptán-2karbonsav-(2-klór-2-propenil)-észter

A cím szerinti vegyületet az 5. példában ismertetett módon állíthatjuk elő, 1,78 g 16. példa szerinti jód-vinil-szulfont, 18 ml vízmentes tetrahidrofuránt és

5,7 ml tetrahidrofúránnal készült 1 mólos lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot használva. Tisztítás után 0,25 g (17%) mennyiségben a kívánt terméket kapjuk.

Ή-NMR (CDClj) σ: 0,1 (s, 6H, 2CH₃), 0,75 [s, 9H,

C(CH₃)₃], 1,25 (d, 3H, CH₃), 2,2 (s, 3H, CH₃),

3,2 (m, 3H, allil-CH₂ és H₆), 4,2 (m, IH, H_s), 4,5 (q,

2H, allil-CH₂), 5,35 (s, IH, vinil-H), 5,65 (s, IH, vinil-H), 7,48 (széles s, IH, NH), 7,65 (d, 2H, aromás), 7,75 (d, 2H, aromás).

18. példa {5R-[3E,5Alfa,6alfa(R*)]}-3-{[(4-Acetil-aminofenil)-szulfonil]-metilén }-6-(l-hidroxi-etil)-7-oxol-aza-biciklo[3.2,0]heptán-2-karbonsav-(2-klór-2propenil)-észter

A cím szerinti vegyületet a 6. példában ismertetett módon állítjuk elő, 0,251 g 17. példa szerinti karbapenemszármazékot, 8 ml vízmentes tetrahidrofuránt, 0,37 ml ecetsavat és 2,1 ml tetrahidrofúránnal készült 1 mólos tetra-n-butil-ammónium-fluorid-oldatot reagáltatva közömbös atmoszférában 20 °C-on 7 órán át, majd a reakcióelegyet 4 °C-on 1 éjszakán át tárolva. A reakcióelegy tisztítása után 0,115 g (57%) mennyiségben a kívánt terméket és 0,042 g mennyiségben reagálatlan kiindulási anyagot különíthetünk el.

Ή-NMR (CDC1₃) σ: 1,3 (d, 3H, CH₃), 2,2 (s, 3H,

CH₃), 2,3 (széles s, IH, OH), 3,1 (dd, IH, allil-H),

3,25 (dd, IH, H₆), 3,35 (dddd, IH, allil-H), 4,2 (m,

2H, CHO és H₅), 4,4 (dd, 2H, CH₂), 4,65 (t, 2H,

CH₂), 5,4 (d, IH, vinil-H), 5,6 (d, IH, vinil-H),

7,8 (m, 4H, aromás), 9,35 (s, IH, NH).

IR-spektrum (KBr): 3492 (OH, NH), 1811, 1729,

1640 cm >.

19. példa {5R-[5Alfa,6alfa(R*)]}-3-{[(4-Dimetoxi-fenil)szulfonil]-metilén}-6-(l-hidroxi-etil)-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-monokáliumsó

A cím szerinti vegyület a 9. példában, illetve a J. Med. Chem., 30, 879 (1987) szakirodalmi helyen ismertetett módon állítható elő, 0,105 g 18. példa szerinti hidroxietil-karbapenem-származékot, 0,013 g tetrakisz(trifenilfoszfin)-palládiumot, 0,006 g trifenil-foszfint és 0,045 g kálium-2-etil-hexanoátot használva 2 ml etil-acetát és 2 ml víz elegyében. A reakcióelegy feldolgozása után 0,040 g (41%) mennyiségben kapjuk a kívánt terméket. Ή-NMR (D₂O) σ: 1,25 (d, 3H, CH₃), 2,2 (s, 3H,

CH₃), 3,0 (dddd, 2H, allil-CH₂), 3,37 (dd, IH, H₆),

4,15 (m, 3H, CH-O, H₄ és CHSO₂), 4,52 (d, IH,

CHSO₂), 7,78 (dd, 4H, aromás).

IR-spektrum (KBr): 3418 (széles), 1760, 1687,

1591 cm 1.

20. példa {2R-[2Alfa,3béta(R*)]}-3-{l-[(1, l-Dimetil)-dimetilszilil-oxi]-etil}-2-(4-metoxi-4-oxo-2-butinil)-4-oxo-lazetidin-ecetsav-[(4-nitro-fenil)-metil]-észter ml, metanollal készült és a 3A. példa szerinti észterből 2,5 g-ot tartalmazó oldathoz hozzáadunk 0,1 g palládium-kloridot, 1,6 g vízmentes réz(I)-kloridot és 1,1 g nátrium-acetátot, majd a reakcióelegyet szén-monoxidot használva háromszor gázmentesítjük. Ezután a reakcióedényre felszerelünk közel 300 ml gáz halmazállapotú szén-monoxidot tartalmazó ballont. Ezt követően ezt a szén-monoxid-atmoszféra alatt álló reakcióelegyet addig keverjük, míg zöld színe feketére változik. Az ekkor elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a kiindulási acetilénszármazék teljes mennyisége elfogyott. A reakcióelegyet ekkor jeges víz és dietil-éter elegyébe öntjük. Vizes feldolgozás, majd flash-oszlopkromatografálás útján végzett tisztítás után 2,0 g (71%) mennyiségben 55 °C hőmérsékletű, színtelen kristályos anyag különíthető el. Ή-NMR (CDClj) σ:0,01 (s, 3H, CH₃), 0,04 (s, 3H,

CH₃), 0,84 (s, 9H, t-Bu), 1,24 (d, 3H, CH₃), 2,7 (m,

2H, propargil-CH₂), 2,9 (dd, IH, H₃), 3,73 (s, 3H,

OCH₃), 4,0 (m, IH, H₄), 4,13 (dd, 2H, CH₂), 4,3 (m,

IH, CH-O-Si), 5,25 (s, 2H, benzil-CH₂), 7,53 (d,

2H, aromás), 8,25 (d, 2H, aromás).

Elemzési eredmények a C₂₅H₃₄N₂O₈Si képlet alapján: számított: C%=57,90, H%=6,61, N%=5,40;

talált: C%=57,57, H%=6,56, N%=5,35.

21. példa {2R-[2Alfa(E),3béta(R*)]}-2-(2,3-Diklór-4-metoxi-4oxo-2-butenil)-3-{l-[[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]oxi]-etil}-4-oxo-l-azetidin-ecetsav-[(4-nitro-fenil)metilj-észter

A 20. példában ismertetett módon előállított metilészterből 0,11 g, 0,54 g réz(I)-klorid, 0,16 g lítium-klorid és 6 ml acetonitril keverékét 80 °C-on tartjuk addig, míg a kiindulási metil-észter teljes mennyisége elfogy (ezt vékonyréteg-kromatográfiás elemzéssel állapítjuk meg). Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd diató14

HU 215 606 Β maföldön átszűrjük a szilárd anyag teljes mennyiségének eltávolítására. Ezután a szűrlethez dietil-étert és vizet adunk, majd vizes feldolgozást végzünk. Flashoszlopkromatografálással végzett tisztítás után 0,086 g (73%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 73-75 °C olvadáspontú, színtelen csapadék alakjában. Ή-NMR (CDClj) σ: 0,05 (s, 3H, CH₃), 0,07 (s, 3H,

CH₃), 0,85 [s, 9H, C(CH₃)₃], 1,25 (d, 3H, CH₃),

3,1 (m, 2H, allil-CH₂), 3,03 (dd, 1H, H₃), 3,85 (s,

3H, CH₃O), 4,05 (AB-kvartett, 2H, CH₂), 4,2 (m,

2H, CH-O, H₄), 5,25 (s, 2H, CH₂CO₂), 7,5 (d, 2H, aromás), 8,25 (d, 2H, aromás).

Elemzési eredmények a C₂₅H₃₄Cl₂N₂O₈Si képlet alapján: számított: C%=50,93, H%=5,81, N%=4,75,

Cl%=12,03;

talált: C%=51,34, H%=5,76, N%=4,65

C1%=11,97.

22. példa {2S-[3Alfa(S*),4béta]}-3-{l-[[(l,l-Dimetil-etil)dimetil-szilil]-oxi]-etil}-2-oxo-4-(2-propinil)-lazetidin-ecetsav-[(4-metoxi-fenil)-metil/-észter

Argongáz-atmoszférában -20 °C-on keverés közben 0,164 g előmosott ntárium-hidrid (60 tömeg%-os olajos diszperzió) 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hozzáadjuk 1,0 g 1. példa szerinti azetidinonszármazék 6 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 10 percen át keveijük, és ezután hozzáadjuk -20 °C-on 1,065 g (4-metoxi-feníl)-metil-bróm-acetát vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 17 órán át keverjük, majd 1 ml jégecet és 9 ml víz elegyéből 2 ml-t adagolunk a pH értékének 4-re való beállításához. Ezután a reakcióelegyet tört jégre öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk többször. Az egyesített extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A kapott olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá. így 0,799 g (48%) mennyiségben az 54-57 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C₂₄H₃₅NO₅Si képlet (molekulatömeg : 445,6) alapján:

számított: C%=64,69, H%=7,92, N%=3,14,

Si%=6,30;

talált: C%=64,37, H%=7,78, N%=3,04,

Si%=6,29.

Ή-NMR (CDClj) σ:0,041 (s, 3H, CH₃-Si), 0,063 (s,

3H, CH₃-Si), 0,856 [s, 9H, (CH₃)₃-C], 1,24 (d, 3H,

CH₃CH), 1,97 (m, 1H, C = CH), 2,56 (m, 2H,

CH₂-C = O), 2,92 (m, 1H, O = C-CH-CH-N),

3,81 (s, 3H, CHj-O), 3,92 (m, 1H, O=C-CHCH-N), 4,05 (dd, 2H, N-CH₂), 4,16 (m, 1H,

CH₃O-O-CH), 7,29 (d, 2H, CH₃-O-C-CH-CH). IR-spektrum (KBr): 1734, 1758 cm '.

23. példa {2R-[2Alfa(E),3béta(R*)]}-3-{l-[[(l,l-Dimetil-etil)dimetil-szilil]-oxi]-etil}-2-[2-jód-3-(fenil-szulfonil)-2propenil]-4-oxo-l-azetidin-ecetsav-[(4-metoxi-fenil)metil]-észter

A cím szerinti vegyület a 4. példában ismertetett módon állítható elő, 3,94 g 22. példa szerinti terméket, 2,18 g nátrium-benzol-szulfínátot, 2,24 g jódot és 1,45 g nátrium-acetátot használva. A reakcióelegy kromatográfiás tisztítása után 5,29 g (84%) mennyiségben kapjuk a kívánt terméket halványsárga olaj formájában. Ή-NMR (CDC1₃) σ: 0,070 (s, 3H, CH₃-Si), 0,078 (s,

3H, CH₃-Si), 0,873 [s, 9H, (CH₃)₃-C), 1,23 (d,

3H, CH₃CH), 3,17 (m, 1H, O=C-CH-CH-N),

3,30 (dd, 1H, CHCH₂-C = C), 3,71 (dd, 1H,

CH-CH₂-C=C), 3,76 (s, 1H, N-CH₂), 3,80 (d,

3H, OCH₃), 3,94 (s, 1H, NCH₂), 4,17 (m, 1H,

O=C-C-CH-CH-N), 4,17 (m, 1H, CH₃CH-O),

5,08 (2d, 2H, O-CH₂-<t>), 6,87 (d, 2H,

CH₃O-C-CH), 7,10 (s, 1H, CH-SO₂), 7,29 (d, 2H, CH₃-O-C-CH-CH), 7,59 (t, 2H,

S-CH-CH-CH), 7,68 (t, 1H, S-CH-CH-CH),

7,90 (d, 2H, S-CH-CH).

IR-spektrum (önmagában): 1742, 1761 cm '. Cl-tömegspektrum: m/z 714 (M + H)+ és 732 (M+NH₄)+.

24. példa {2R-[2Alfa(Z),3béta(R*)]}-3-{l-[[(l,l-Dimetil-etil)dimetil-szilil]-oxi]-etil}-2- {2-jód-3-[[4-(trifluor-metil)fenil]-szulfonil]-2-propenil}-4-oxo-l-azetidin-ecetsav[(4-nitro-fenil)-metil]-észter

A cím szerinti vegyületet a 4. példában ismertetett módon állítjuk elő, 4,6 g 3A. példa szerinti 4-nitro-benzil-észtert, 4,2 g 4-(trifluor-metil)-benzolszulfínsavat,

1,5 g nátrium-acetátot, 0,84 g nátrium-hidrogén-karbonátot, 2,0 g jódot, 75 ml etil-acetátot és 35 ml vizet használva. A reakcióelegyet kromatográfiásan tisztítjuk, amikor 7,7 g (95%) mennyiségben a kívánt terméket kapjuk. Ή-NMR (CDC1₃) σ: 0,067 (d, 6H), 0,087 (s, 9H),

3,25 (t, 1H), 4,21-4,23 (m, 2H), 3,76 (q, 1H),

4,04-4,17 (m, 2H), 4,21-4,23 (m, 2H), 5,27 (s,

2H), 7,08 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,87 (d, 2H),

8,03 (d, 2H), 8,21 (d, 2H).

IR-spektrum: 1760 cm ' (széles).

25. példa {5R-[3E,5Alfa,6alfa(R*)]}-6-{l-[[(l,l-Dimetil-etil)dimetil-szilil]-oxi]-etil}- 7-oxo-3- {[[4-(trifluor-metil)fenil]-szulfonil]-metilén}-l-aza-biciklo[3.2.0]heptán2-karbonsav-[(4-nitro-fenil)-metil]-észter

A cím szerinti vegyületet az 5. példában ismertetett módon állítjuk elő, 7,0 g 24. példa szerinti vegyületet, 75 ml vízmentes tetrahidrofuránt, 11,3 ml 1 mólos lítiumbisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot, 0,94 ml ecetsavat,

12,2 ml kálium-dihidrogén-foszfátot és 180 ml etil-acetátot használva. A reakcióelegyből 6,2 g (93%) mennyiségben az exociklusos és endociklusos termékek elegye különíthető el. Ebből 2 g-ot kromatográfiás tisztításnak vetünk alá, amikor 0,15 g (9%>) mennyiségben az exociklusos terméket kapjuk színtelen kristályok alakjában. Az exociklusos és endociklusos termékek keverékéből 1,5 got felhasználunk a 31. példában kiindulási anyagként. •H-NMR (CDC1₃) σ: 0,07 (d, 6H), 0,88 (s, 9H),

1,24 (d, 3H), 2,99 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 4,20 (t,

HU 215 606 Β

2H), 5,27 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 6,37 (s, 1H), 7,67 (d,

2H), 7,82 (d, 2H), 7,94 (d, 2H), 8,2 (d, 2H). IR-spektrum: 1773, 1750 cm¹.

26. példa {5R-[5Alfa,6alfa(R*)]}-6-{l-[[(l ,1-Dimetil-etil)dimetil-szilil]-oxi]-etil}-7-oxo-3-{[[4-(trifluor-metil)fenil]-szulfonil] -metil}-I-aza-biciklo[3.2.0]hept-2-én2-karbonsav-[(4-nitro-fenil)-metil]-észter

A 25. példa szerinti keverékből 1,1 g 60 ml metilénkloriddal készült oldatához 5 °C-on hozzáadunk 5 ml diizopropil-etil-amint, majd ugyanezen a hőmérsékleten a kapott reakcióelegyet 2 napon át állni hagyjuk. A reakcióelegy ezután végrehajtott bepárlásakor 1,0 g (90%) mennyiségben a kívánt endociklusos terméket kapjuk. Ή-NMR (CDClj) σ: 0,06-0,08 (d, 6H), 8,5 (s, 9H),

1,25 (d, 3H), 3,22-3,25 (m, 2H), 4,25 (m, 2H),

4,36 (d, 1H), 4,69 (d, 1H), 4,97 (d, 1H), 5,11 (d,

2H), 7,26 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 8,18 (d, 2H),

8,21 (d, 2H).

IR-spektrum: 1773, 1720 cm¹.

27. példa {5R-[5Alfa,6alfa(R*)]}-6-(l -Hidroxi-etil)-7-oxo-3{[[4-(trifluor-metil)-fenil]-szulfonil]-metil}-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-[(4-nitro-fenil)metil]-észter

A cím szerinti vegyület a 6. példában ismertetett módon állítható elő, 0,62 g 31. példa szerinti terméket, 18 ml vízmentes tetrahidrofuránt, 0,79 ml jégecetet és 4,6 ml 1 mólos tetra-n-butil-ammónium-fluoridot használva. A reakcióelegy feldolgozásakor 0,57 g (100%) mennyiségben kapjuk a kívánt terméket, amelyet további tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználunk a 33. példában.

28. példa {5R-[5A Ifa, 6alfa(R*j]}-6-(l -Hidroxi-etil)-7-oxo-3{[[4-(trifluor-metil)-fenil]-szulfonil]-metil}-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-mononátriumsó

0,57 g 27. példa szerinti termék, 20 ml dioxán, 5 ml víz, 0,078 g nátrium-hidrogén-karbonát és 0,150 g palládium-hidroxid keverékét Parr-féle berendezésben 1,45:10⁵ Pa nyomáson 1 órán át hidrogénezzük, majd a reakcióelegyet diatómaföld-szűrőrétegen átszűrjük, és a réteget vízzel és dietil-éterrel mossuk. A vizes fázist ezután 20 ml dietil-éterrel, majd 20-20 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk, ezt követően pedig diatómaföld-szűrőrétegen átszűrjük és liofilizáljuk. így 0,255 g mennyiségben halványsárga csapadékot kapunk. Ezt azután fordított fázisú kromatografálással tisztítjuk, amikor 0,020 g mennyiségben a kívánt terméket kapjuk fehér szilárd anyag formájában.

Ή-NMR (D₂O) σ: 1,27 (t, 3H), 2,45 (m, 2H),

2,78 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,48 (m, 3H), 7,82 (d,

2H), 8,06 (d, 2H).

29. példa {2R-[2Alfa(E),3béta(R*)J)-2-(2,3-Diklór-4-metoxi-4oxo-2-butenil)-3-(l -hidroxi-etil)-4-oxo-l-azetidinecetsav-[(4-nitro-fenil)-metil]-észter

5,6 g 20. példa szerinti termék, 29,0 g réz(I)-klorid és 9,16 g lítium-klorid 300 ml acetonitrillel készült elegyét levegőtlenítjük, majd argongáz-atmoszférában 80-85 °C-on 24 órán át melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot etil-acetát és víz elegyével extraháljuk, ezután vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. A kapott gyantát flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán elegyét használva. így 1,54 g (30%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Ή-NMR σ: 1,28 (d, 3H), 2,15 (d, 1H), 3,10 (m, 3H),

3,86 (s, 3H), 3,89 (d, 1H), 4,28 (m, 3H), 5,27 (s,

2H), 7,58 (d, 2H), 8,2 (d, 2H).

Cl-tömegspektrum: m/z 492 (M+NH₄)+.

Az oszlopból további frakciók különíthetők el, ezeket az alábbiakban azonosítjuk:

a) 2,9 g (45,5%) {2R-[2alfa(E),3(3R*)]}-2-(2,3diklór-4-metoxi-4-oxo-2-butenil)-3- {1 -[[(1,1 -dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-etil} -4-oxo-1 -azetidinecetsav-[(4-nitro-fenil)-metil]-észter.

•H-NMR (CDC1₃) σ: 0,05 (d, 6H), 0,85 (s, 9H),

1.22 (d, 3H), 3,09 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,1 (m, 4H), 5,26 (s, 2H), 7,5 (d, 2H), 8,2 (d, 2H).

Cl-tömegspektrum: m/z 606 (M+NH₄)+.

b) 0,544 g (8,5%) {2R-[2alfa(E),3béta(R*)]}-2-(2,3diklór-4-metoxi-4-oxo-2-butenil)-3- {1 -[[(1,1 -dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-etil} -4-oxo-1 -azetidinecetsav-[(4-nitro-fenil)-metil]-észter.

Cl-tömegspektrum: m/z(M+NH₄)+ és

c) 0,212 g (4%) {2R-[2alfa(E),3béta(R*)]}-2-(2,3diklór-4-metoxi-4-oxo-2-butenil)-3- {1 -[[(1,1 -dimet il-etil)-dimetí 1 - szi 1 i 1 ]-oxi]-éti 1} -4-oxo-1 -azetidinecetsav-[(4-nitro-fenil)-metil]-észter.

Cl-tömegspektrum: m/z 492 (M+NH₄)+.

30. példa {2R-[2Alfa(E),3béta(R*)]}-2-(2,3-Diklór-4-metoxi-4oxo-2-butenil)-4-oxo-3-{l-[[(fenil-metoxi)-karbonil]oxi]-etil}-l-azetidin-ecetsav-[(4-nitro-fenil)-metil]észter

Argongáz-atmoszférában hűtés közben 1,19 g 29. példa szerinti termék 20 ml metilén-kloriddal készült, levegőtlenített oldatához hozzáadunk 0,478 g klór-hangyasav-benzil-észtert és 0,342 g 4-(dimetil-amino)-piridint, majd az így kapott reakcióelegyet 0-5 °C-on tartjuk a teljes reakciósor során. 1 óra, illetve 4 óra elteltével további 0,478 g klór-hangyasav-benzil-észtert és 0,342 g 4-(dimetil-amino)-piridint adagolunk, és a reakcióelegyet további 2 órán át állni hagyjuk (összidő: 6 óra). Ezt követően a reakcióelegyet 40 ml metilénkloriddal hígítjuk, majd 0,5 mólos kálium-hidrogénfoszfát-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk. Ezután a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szüljük, és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 1,06 g (70%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

•H-NMR (CDC1₃) σ: 1,43 (d, 2H), 3,02 (m, 2H),

3.22 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,1 (q, 2H), 5,13 (d,

HU 215 606 Β

2H), 5,17 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 7,35 (s, 5H), 7,50 (d,

2H), 8,22 (d, 2H).

Cl-tömegspektrum: m/z 626 (M+NH₄)+.

31. példa {2R-[2Alfa,3(Z),5alfa,6alfa(R*)]}-3-(I-Klór-2-metoxi2- oxo-etilidén)-7-oxo-6-{l-[[(fenil-metoxi)-karbonil]oxi]-etil}-l-aza-biciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav[(4-nitro-fenil)-metil]-észter

Argongáz-atmoszférában -78 °C-on 0,117 g 30. példa szerinti termék 3 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 0,2 ml 1 mólos lítiumbisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot, majd az így kapott elegyet -78 °C-on 90 percen át állni hagyjuk, és ezután 0,035 ml jégecetet adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyhez 1 ml 0,5 mólos kálium-hidrogén-foszfátoldatot adunk, majd 20 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist ezután vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán elegyét használva. így 0,020 (18%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

•H-NMR (CDC1₃) σ: 1,4 (d, 3H), 2,75 (m, 1H),

3,23 (dd, 1H), 3,35 (dd, 1H), 3,75 (s, 3H),

3,85 (m, 1H), 4,97 (d, 1H), 5,14 (m, 1H), 5,17 (s,

2H), 5,32 (s, 2H), 7,35 (s, 5H), 7,6 (d, 2H), 8,25 (d,

2H).

32. példa {2R-[2Alfa,3(R* vagy S*),5alfa,6alfa(R*)]}-a-Klór-2{[(4-nitro-fenil)-metoxi] -karbonil}- 7-oxo-6- {l-[[(fenilmetoxi)-karbonil]-oxi]-etil}-l-aza-biciklo[3.2. OJhept3- én-(ecetsav-metil)-észter

A cím szerinti vegyületet a 31. példában ismertetett módon állítjuk elő, 0,45 g 30. példa szerinti terméket, 5 ml tetrahidrofuránt, 1,6 ml 1 mólos nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot, 0,2 ml jégecetet, 10 ml 0,5 mólos kálium-hidrogén-foszfát-oldatot és 20 ml etil-acetátot használva. A reakcióelegyet végül flashkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, 0,165 g (39%) mennyiségben a kívánt terméket kapva.

33. példa {2R-[2Alfa,3(R* vagy S*),5alfa,6alfa(R*)]}-3-(lKlór-2-metoxi-2-oxo-etilidén)-7-oxo-6-{l -[[(fenilmetoxi)-karbonil]-oxi]-etil}-l-aza-biciklo[3.2.0] heptán-2-karbonsav-[(4-nitro-fenil)-metil]-észter

A cím szerinti vegyületet a 31. példában ismertetett módon állítjuk elő, 0,165 g 32. példa szerinti terméket, 0,041 g (40 μΐ) l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént és 20 ml dietil-étert használva. A szerves fázist vákuumban bepároljuk, amikor 0,140 g (85%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér hab formájában.

•H-NMR (CDClj) σ: 1,4 (d, 3H), 2,8 (m, 1H),

3,25 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,0 (m, 1H), 5,15 (m,

1H), 5,17 (s, 2H), 5,28 (d, 2H), 5,68 (d, 1H), 7,4 (s,

5H), 7,5 (d, 2H), 8,25 (d, 2H).

34. példa {2R-[2Alfa,3(R* vagy S*),5alfa,6alfa(R*)]}-3-(lKlór-2-metoxi-2-oxo-etilidén)-6-(l-hidroxi-etil)-7oxo-1 -aza-biciklo[3,2.0]heptán-2-karbonsav-mononátriumsó

A cím szerinti vegyületet a 28. példában ismertetett módon állíthatjuk elő, 0,134 g 33. példa szerinti terméket, 0,050 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium-hidroxid-katalizátort, 0,021 g nátriumhidrogén-karbonátot, 2,5 ml dioxánt és 2,5 ml vizet használva, illetve a redukálást 1 órán át 2,76-10⁵ Pa hidrogéngáznyomáson végezve. A vizes fázist fordított fázisú kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként víz és etanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A vizes extraktum liofilizálásakor 0,020 g mennyiségben kapjuk a cím szerinti vegyületet.

•H-NMR (D₂O) σ: 1,38 (d, 3H), 3,10 (m, 1H),

3,36 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,13 (m, 1H), 4,33 (m,

2H), 5,52 (s, 1H).

35. példa (2R-[2Alfa(E), 3béta(R*)]}-3- {l-[[(l,l-Dimetil-etil)dimetil-szilil]-oxi]-etil}-2-{3-[(4-fluor-fenil)szulfonil]-2-jód-2-propenil}-4-oxo-l-azetidin-ecetsav[(4-nitro-fenil)-metil]-észter

A 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 1,1 g 3A. példa szerinti, terminális végcsoportot tartalmazó vegyületet 0,61 g elemi jóddal és 1,05 g nátrium-4-fluor-fenil-szulfináttal reagáltatunk, amikor vizes feldolgozás és tisztítás után 1,45 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

•H-NMR (CDClj) σ: 0,07 (s, 3H, CH₃), 0,08 (s, 3H,

CH₃), 0,87 (s, 9H, CH₃), 1,25 (d, 3H, CH₃),

3,22 (dd, 1H, H₃), 3,35 (dd, 1H, allil-CH), 3,8 (dd,

1H, allil-CH), 4,05 (dd, 2H, CH₂CO₂), 4,2 (m, 2H,

H₄ + CHOSi), 5,25 (s, 2H, CH₂O), 7,25 (t, 2H, aromás), 7,5 (d, 2H, aromás), 7,9 (dd, 2H, aromás),

8.2 (d, 2H, aromás).

IR-spektrum (önmagában): 1760 cm ·.

36. példa {2R-[2Alfa,3(E),5alfa,6alfa(R*)]}-3-[(4-Fluor-fenil)szulfonil]-metilén-6- {1-[[(1,1 -dimetil-etil)-dimetilszilil]-oxi]-etil}-7-oxo-l-aza-biciklo[3.2.0]heptán-2karbonsav-[(4-nitro-fenil)-metil]-észter

Az 5A. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 1,4 g 35. példa szerinti jód-vinil-szulfon-származékot 1,3 mólekvivalens lítium-bisz(trimetil-szilil)-amiddal reagáltatunk -78 °C-on 1 órán át, amikor 0,675 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

•H-NMR (CDClj) σ: 0,08 (s, 6H, 2CH₃), 0,88 (s, 9H,

3CH₃), 1,23 (d, 3H, CH₃), 2,6-3,0 (m, 3H, H₆+

2H,), 3,8 (m, 1H, H₅), 4,2 (p, 1H, CHOSi), 5,25 (s,

1H, H₃), 5,4 (s, 2H, CH₂O), 6,35 (s, 1H, vinil),

7.2 (t, 2H, aromás), 7,68 (d, 2H, aromás), 7,8 (dd,

2H, aromás), 8,2 (d, 2H, aromás).

IR(KBr): 1765, 1745 cm ·.

HU 215 606 Β

37. példa {5R-[5Alfa,6alfa(R*)]}-3-[(4-Fluor-fenil)-szulfonil]metil-6-(l-hidroxi-etil)-7-oxo-l-aza-biciklo[3.2.0]hept2-én-2-karbonsav-[(4-nitro-fenil)-metil]-észter

A 7. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 0,25 g 36. példa szerinti exociklusos karbapenemszármazékot acetonitrilben oldott hidrogén-fluoriddal reagáltatunk, amikor a megfelelő exo-6-(l-hidroxietil)-származékot kapjuk, amelyet azután a 8. példában ismertetett módon diizopropil-etil-aminnal izomerizációnak vetünk alá. így 0,138 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

’H-NMR (CDClj) σ: 1,35 (d, 3H, CH₃), 3,15 (dd, 1H,

H,), 3,3 (dd, 1H, H₆), 3,35 (dd, 1H, Hj), 4,3 (m, 2H,

H₅ és CHO), 4,52 (dd, 2H, CH₂S), 5,15 (dd, 2H,

CH₂O), 7,15 (t, 2H, aromás), 7,55 (d, 2H, aromás),

7,85 (dd, 2H, aromás), 8,23 (d, 2H, aromás). IR(KBr): 3534, 1782, 1717 cm ’.

38. példa {5R-[5Alfa,6alfa(R*)]}-3-[(Fluor-fenil)-szulfonil]metil-6-(l-hidroxi-etil)-7-oxo-l-aza-biciklo[3.2.0]hept2-én-2-karbonsav-mononátriumsó

A 28. példában ismertetett módon 0,173 g 37. példa szerinti karbapenemszármazékot 1,86· 10⁷ Pa hidrogéngáznyomáson 0,059 g palládium-hidroxid mint katalizátor jelenlétében 0,75 órán át hidrogénezünk, amikor 0,12 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. ’H-NMR (D₂O) σ: 1,23 (d, 3H, CH₃), 3,05 (dddd, 2H, allil, CH₂), 3,4 (dd, 1H, H₆), 4,17 (m, 2H, CHO és

H₅), 4,65 (dd, 2H, CH₂S), 7,4 (t, 2H, aromás),

7,4 (dd, 2H, aromás).

IR (KBr): 3370 (széles, 1740, 1667,1600 cm '.

39. példa {2R-[2Alfa,3béta(R*)]}-2-[4-(4-Bróm-fenil)-4-hidroxi2-butinil]-3-{l -[[(1, l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi}4-oxo-l-azetidin-ecetsav-(difenil-metil)-észter

Argongáz-atmoszférában -78 °C-on 0,3 g 2. példa szerinti termék 4,5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben cseppenként 1,2 ml

1,6 mólos n-butil-lítium-oldatot adunk, majd 1 óra elteltével beadagoljuk 0,205 g p-bróm-benzaldehid 0,4 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután -78 °C-on 45 percen át keverjük, majd a hűtőfurdőt -50 °C-ra felmelegedni hagyjuk, ezt követően pedig a reakcióelegyhez 1 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk. A hűtőfurdőt ezután eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet etil-acetáttal, vízzel és 0,05 ml jégecettel hígítjuk. Intenzív keverés után a reakcióelegyet megosztjuk, majd a szerves fázist vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szüljük, és vákuumban bepároljuk.

A kapott nyers terméket feloldjuk 3 ml tetrahidrofuránban, majd az oldathoz 0,18 g szilárd difenil-diazometánt adunk. Miután a nitrogéngáz fejlődésének látható jelei megszűnnek, a reakcióelegyet 45 percen át 60 °C-on tartjuk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre visszahűtjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 20 térfogat% hexánt tartalmazó etil-acetátot használva. így 0,174 g (28%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. ’H-NMR (CDC1₃) σ: 0,03 (d, 6H), 0,82 (s, 9H),

1,2 (d, 3H), 2,4-2,65 (m, 3H), 2,85 (m, 1H), 3,9 (m,

1H), 4,1 (m, 3H), 5,18 (m, 1H), 6,9 (d, 1H),

7,2-7,4 (m, 14H).

40. példa {2R-[2Alfa,3béta(R*)]}-2-[4-(4-Bróm-fenil)-4-oxo-2butinil]-3-{l -[[(1 ,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]etil}-4-oxo-l-azetidin-ecetsav-(difenil-metil)-észter

0,106 g 39. példa szerinti termék 5 ml metilén-kloriddal készült oldatához 1 g diatómaföldet, majd 0,104 g piridinium-kromátot adunk. 15 órát tartó keverést követően a reakcióelegyet 3 ml 50 térfogat% hexánt tartalmazó etil-acetáttal hígítjuk, majd szilikagélen átszűrjük, a szilikagélt az említett oldószereleggyel, ezt követően pedig etil-acetáttal átöblítve. A szűrletet végül vákuumban bepároljuk, amikor 0,087 g (80%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olajos hab formájában.

’H-NMR (CDC1₃) σ: 0,05 (d, 6H), 0,85 (s, 9H),

1,25 (d, 3H), 2,88 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 4,08 (m,

1H), 4,18 (s, 2H), 4,2 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,3 (m,

10H), 7,6 (d, 2H), 7,9 (d, 2H).

41. példa {2R-[2Alfa(E),3béta(R*)]}-2-[4-(4-Bróm-fenil)-2-jód4-oxo-2-butenil]-3-ll-[[(l,l-dimetil-etil)-dimetilszilil]-oxi]-etil}-4-oxo-l-azetidin-ecetsav-(difenilmetil)-észter

Argongáz-atmoszférában -78 °C-on 0,087 g 40. példa szerinti termék 2 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0,037 ml trimetil-szilil-jodidot adunk, majd 20 perc elteltével a reakcióelegyhez hirtelen 1 ml 50 térfogat% dietil-étert tartalmazó vizet adunk. Ezt követően a reakcióelegyet metilén-klorid és víz elegyével hígítjuk, majd a fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist ezt követően vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 0,059 g (57%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga hab formájában. ’H-NMR (CDC1₃) σ: 0,08 (d, 6H), 0,85 (s, 9H),

1,25 (d, 3H), 2,95 (m, 1H), 3,0-3,2 (m, 2H), 4,1 (q,

2H), 4,18-4,3 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,3 (m, 10H),

7,6 (d, 2H), 7,75 (d, 2H).

42. példa {5R-[5Alfa, 6alfa(R*)]}-3-[2-(4-Bróm-fenil)-2-oxoetil]-6- {1 -[[(1,1 -dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-etil}7-oxo-l-aza-biciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav(difenil-metil)-észter

Argongáz-atmoszférában -78 °C-on 0,059 g 41. példa szerinti termék 2 ml tetrahidrofuránnal készült ol18

HU 215 606 Β datához hozzáadunk 0,088 ml 1 mólos lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, majd 15 perc elteltével további 0,073 ml ilyen oldatot. Ezt követően a reakcióelegyet 15 percen át -78 °C-on keverjük, majd hirtelen telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, etil-acetáttal hígítjuk, ezt követően pedig vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 10 térfogat% hexánt tartalmazó etil-acetátot használva, így 0,010 g (20%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely egy biciklusos endociklusos termék. •H-NMR (CDClj) σ: 0,1 (d, 6H), 0,9 (s, 9H), 1,25 (d,

3H), 2,82-3,05 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 4,15 (d, 1H),

4,25 (m, 2H), 4,5 (d, 1H), 6,85 (s, 1H),

7,2-7,45 (m, 8H), 7,55 (m, 4H), 7,8 (d, 2H).

IR (önmagában): 1776,1711 cm-¹.

Claims (3)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (I) általános képletű 2-(szubsztituált alkil)-3-karboxi-karbapenem-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik - az (I) általános képletben R¹ jelentése hidroxilcsoporttal szubsztituált, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy tri(l-6 szénatomot tartalmazó)alkilszilil-oxi-( 1 -6 szénatomot tartalmazó)alkil-csoport;

   R³ jelentése hidrogénatom; halogén-(2-5 szénatomot tartalmazó)alkenil-csoport, difenil-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkil-csoport vagy olyan fenil-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkil-csoport, amely fenilrészén nitro- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített;

   X jelentése hidrogén-, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, és

   Y jelentése monohalogén-fenil-karbonil-, (1 -6 szénatomot tartalmazó)-alkoxi-karbonil- vagy olyan fenilszulfonil-csoport, amely fenilrészén helyettesítve van 1 vagy 2 halogénatommal vagy trifluor-metil-, 1 -6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, (1-7 szénatomot tartalmazó)-alkanoil-amino- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal; a szaggatott vonalak a Δ²<³) vagy a Δ³0 ’) kémiai kötést jelentik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (XVII) általános képletű vegyületet a képletben R¹, Y és X jelentése a tárgyi körben megadott, R³ jelentése a hidrogénatom kivételével a tárgyi körben megadott, és Q kilépőcsoportot jelent - közömbös, szerves, aprotikus oldószerben egy bázis szerves oldószeres oldatával reagáltatunk, célszerűen -90 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten, majd az így nyert (I) általános képletű vegyületen kívánt esetben a következő lépések közül egyet vagy többet végrehajtunk:

   i) gyógyászatilag elfogadható sót képzünk savból vagy észterből; vagy ii) R¹ helyén trialkil-szilil-oxi-alkil-csoportot hordozó vegyületet R¹ helyén hidroxi-alkil-csoportot hordozó vegyületté alakítunk; és/vagy iii) a Δ²- és A³0’)-izomereket elválasztjuk egymástól; és/vagy iv) R³ jelentésén belül észterből savat képzünk; és/vagy

   v) egy A³0’)-izomert Δ²-izomerré alakítunk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet körébe eső következő vegyületek előállítására:

   {5R-[5Alfa,6alfa(R*)]}-3-{[(2,4-difluor-fenil)szulfonilj-metilén} -6- {1 -[[(1,1 -dimetil-etil)-dimetilszilil]-oxi]-etil}-7-oxo-l-aza-biciklo[3.2.0]-heptán-2karbonsav-2-klór-2-propenil-észter;

   {5R-[5 Alfa,6alfa(R*)]} -3- {[(2,4-difluor-fenil)szulfonil]-metil} -6- {1 - [[(1,1 -dimetil-etil)-dimetilszilil]-oxi]-etil} -7-oxo-1 -aza-biciklo[3,2.0]-hept-2-én2-karbonsav-2-klór-2-propenil-észter;

   {5R-[3E,5Alfa,6alfa(R*)]}-3-{[(3,4-dimetoxifenil)-szulfonil]-metilén} -6- {1 -[ [(1,1 -dimetil-etil)dimetil-szilil]-oxi]-etil}-7-oxo-l-aza-biciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-2-klór-2-propenil-észter;

   {5R-[3E,5Alfa,6alfa(R*)]}-6- {1 -[[(1,1-dimetiletil)-dimetil-szi lil]-oxi]-etil}-3 - {[[4-( 1,1 -dimetil-etil)fenil]-szulfonil]-metilén}-7-oxo-l-aza-biciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-2-klór-2-propenil-észter;

   (5R-[5Alfa,6alfa(R*)] }-3- {[(2,4-difluor-fenil)szulfonilj-metil} -6-( 1 -hidroxi-etil)-7-oxo-1 -azabiciklo[3.2.0]-hept-2-én-karbonsav-2-klór-2-propenilészter;

   {5R-[3E,5 Alfa,6alfa(R*)]} -3- {[[3,4-dimetoxifenil)-szulfonil]-metilén]-6-( 1 -hidroxi-etil)-7-oxo-1 aza-biciklo-[3.2.0]heptán-2-karbonsav-2-klór-2propenil-észter;

   {5R- [5 Alfa,6alfa(R*)]} -3 - {[[4-( 1,1 -dimetil-éti 1)fenil]-szulfonil]-metilén}-6-( 1 -hidroxi-etil)-7-oxo-1 aza-biciklo[3.2.0]-heptán-2-karbonsav-2-klór-2propenil-észter;

   {5R- [5 Alfa,6alfa(R*)]} -3 - {[(3,4-dimetoxi-fenil)szulfonil]-metil} -6-( 1 -hidroxi-etil)-7-oxo-1 -azabiciklo[3.2.0]-hept-2-én-karbonsav-2-klór-2-propenilészter;

   {5R-[5 Alfa,6alfa(R*)]} -3- {[[4-( 1,1 -dimetil-etil)fenil]-szulfonil]-metil}-6-( 1 -hidroxi-etil)-7-oxo-1 -azabiciklo[3.2.0]-hept-2-én-karbonsav-2-klór-2-propenilészter;

   {5R-[5 Alfa,6alfa(R*)]} -3- {[(2,4-difluor-fenil)szulfonil]-metil} -6-( 1 -hidroxi-etil)-7-oxo-1 -azabiciklo[3.2.0]-hept-2-én-karbonsav-monokáliumsó;

   {5R- [5 Alfa,6alfa(R*)]} -3- {[(3,4-dimetoxi-fenil)szulfonilj-metil} -6-( 1 -hidroxi-etil)-7-oxo-1 -azabiciklo[3.2.0]-hept-2-én-karbonsav-monokáliumsó;

   {5R-[5 Alfa,6alfa(R*)]} -3- {[[4-( 1,1 dimetil-etil)fenil]-szulfonil]-metil} -6-( 1 -hidroxi-etil)-7-oxo-1 -azabiciklo[3.2.0]-hept-2-én-karbonsav-monokáliumsó;

   {5R-[5 Alfa,6alfa(R*)]} -3- {[(4-metil-fenil)szulfonilj-metil} -6- {1- [[(1,1 -dimetil-etil)-dimetilszilil]-oxi]-etil} -7-oxo-1 -aza-biciklo[3.2.0]-hept-2-énkarbonsav-(4-metoxi-fenil)-metil-észter;

   {5R- [5 Alfa,6alfa(R*)]} -3- {[(4-metil-fenil)szulfonilj-metil} -6- {1 -[[(1,1 -dimetil-etil)-dimetilszilil]-oxi]-etil}-7-oxo-l-aza-biciklo[3.2.0]-heptán-2karbonsav-(4-metoxi-fenil)-metil-észter;

   HU 215 606 Β {2R-[2Alfa,3E,5alfa,6alfa(R*)]}-6-(l-hidroxi-etil)3- {[(4-metil-fenil)-szulfonil]-metilén}-7-oxo-1 -azabiciklo [3.2 .Ojheptán-1 -karbonsav-(4-metoxi-fenil)-metil-észter;

   {2R- [2Alfa,3E,5alfa,6béta(R*)]} -6-( 1 -hidroxi-etil)3- {[(4-metil-fenil)-szulfonil]-metilén} -7-oxo-1 -azabiciklo[3.2.0]heptán-1 -karbonsav-mononátriumsó;

   {5R-[5 Alfa,6alfa(R*)]}-6-( 1 -hidroxi-etil)-3- {[(4metil-fenil)-szulfonil]-metil}-7-oxo-l-aza-biciklo [3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(4-metoxi-fenil)-metilészter;

   {5R-[5Alfa,6alfa(R*)]}-6-(l-hidroxi-etil)-3-{[(4metil-fenil)-szulfonil]-metil}-7-oxo-l-aza-biciklo [3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-mononátriumsó;

   {5R-[3E,5Alfa,6alfa(R*)]}-3-{[(4acetamido-fenil)szulfonil]-metilén} -6-( 1 -hidroxi-etil)-7-oxo-l -azabiciklo[3.2.0]heptén-2-karbonsav-2-klór-2-propenilészter;

   {5R-[5Alfa,6alfa(R*)]}-3-{[(4-acetamido-fenil)szulfonil]-metilén}-6-( 1 -hidroxi-etil)-7-oxo-1 -azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-monokáliumsó;

   [5R-[3(E),5 Alfa,6alfa(R*)]} -6- {1 -[[(1,1 -dimetiletil)-dimetil-szilil]-oxi]-etil}-7-oxo-3-{[[4-(trifluormetil)-fenil]-szulfonil]-metilén}-l-aza-biciklo [3.2.0]heptán-2-karbonsav-(4-nitro-fenil)-metil-észter;

   {5R-[5 Alfa,6alfa(R*)]} -6- {1 -[[(1,1 -dimetil-etil)dimetil-szili 1 ] -oxi] -etil} -7-oxo-3 - {[[4-(trifluor-metil)fenil]-szulfonil]-metil} -1 -aza-biciklo[3.2.0]hept-2-én2-karbonsav-(4-nitro-fenil)-metil-észter;

   {5R-[5 Alfa,6alfa(R*)]} -6-( 1 -hidroxi-etil)-7-oxo-3{[[4-(trifluor-metil)-fenil]-szulfonil]-metil} -1 -azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(4-nitro-fenil)metil-észter;

   {5R-[5Alfa,6alfa(R*)]}-6-(l-hidroxi-etil)-7-oxo-3{[[4-(trifluor-metil)-fenil]-szulfonil]-metil}-l-azabiciklo [3.2,0]hept-2-én-2-karbonsav-mononátriumsó;

   {2R-[2Alfa,3(Z),5alfa,6alfa(R*)]} -3-( 1 -klór-2metoxi-2-oxo-etilidén)-7-oxo-6- {1 - [[(fenil-metoxi)karbonil]-oxi]-etil}-l-aza-biciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-(4-nitro-fenil)-metil-észter;

   {2R-[2Alfa,3(R* vagy S*),5alfa,6alfa(R*)]}-aklór-2-[(4-nitro-fenil)-karbonil]-7-oxo-6- {1 -[[(fenilmetoxi)-karbonil]-oxi]-etil}-l-aza-biciklo[3.2.0]hept3-én-3-ecetsav-metil-észter;

   {2R-[2Alfa,3(R* vagy S*),5alfa,6alfa(R*)]}-3-(lklór-2-metoxi-2-oxo-etilidén)-7-oxo-6- {[(fenil-metoxi)-karbonil]-oxi]-etil}-l-aza-biciklo[3.2.0]heptán-2karbonsav-(4-nitro-fenil)-metil-észter;

   {2R-[2Alfa,3(R* vagy S*),5alfa,6alfa(R*)]}-3(1 -klór-2-metoxi-2-oxo-etilidén)-6-( 1 -hidroxi-etil)-7 oxo-l-aza-biciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-mononátriumsó;

   {2R-[2Alfa,3(E),5alfa,6alfa(R*)]}-3-[(4-fluorfenil)-szulfonil] -metilén-6- {1 -[(1,1 -dimetil-etil)dimetil-oxi]-etil} -7-oxo-1 -aza-biciklo[3.2,0]heptán-2karbonsav-(4-nitro-fenil)-metil-észter;

   {5R-[5Alfa,6alfa(R*)]}-3-[(4-fluor-fenil)szulfonil]-metil-6-(l-hidroxi-etil)-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(4-nitro-fenil)metil-észter;

   [5R-[5Alfa,6alfa(R*)]}-3-[(fluor-fenil)-szulfonil]metil-6-( 1 -hidroxi-etil)-7-oxo-1 -aza-biciklo[3.2.Ojhept2-én-2-karbonsav-mononátriumsó;

   {5R-[5Alfa,6alfa(R*)]}-3-[2-(4-bróm-feníl)-2-oxoetil]-6 - {1 - [[(1,1 -dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-etil} 7-oxo-l-aza-biciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsavdifenil-metil-észter; azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk.
3. 3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben R¹, R³, X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük, és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.